DE4329529A1 - Intrinsic-Factor-Meerrettich-Peroxidase- Konjugate und Verfahren zur Erhöhung der Stabilität derselben - Google Patents

Intrinsic-Factor-Meerrettich-Peroxidase- Konjugate und Verfahren zur Erhöhung der Stabilität derselben

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Description

Die Entwicklung von Assays für Serum-Gehalte von Vitamin B12 hat sich als eine außerordentliche Herausforderung erwiesen. Die Gründe hierfür sind in erster Linie die erforderliche hohe Emp­ findlichkeit auf dem Pikogramm-Niveau sowie die Tatsache, daß normales Serum endogene B12-Binder enthält. Diese Binder müssen behandelt werden, um das B12 vor dem Assay freizusetzen; eine solche Behandlung ist ziemlich rauh und erfordert im allgemeinen zu ihrer Durchführung einen getrennten Schritt. Im allgemeinen umfaßt die Behandlung entweder das Erhitzen auf höhere Tempera­ turen (100°C), im allgemeinen als "boil"-Assays bezeichnet, oder den Einsatz starker chemischer Mittel, "no-boil"-Assays. Ein Beispiel für einen "no-boil"-Assay wird in dem US-Patent 4 300 907 von Mansbach et al. aufgezeigt.
Wegen dieser Erfordernisse sind bis in die jüngste Zeit prak­ tisch alle technisch verfügbaren Assays auf B12 Radioassays, die ein mit einem radioaktiven Isotop markiertes bindendes Protein für den Nachweis benutzen. Eine Anzahl anderer Formate ist in der Literatur diskutiert worden, darunter die Verwendung von chemilumineszierenden {Clin. Chem. Band 35, Nr. 6, S. 1194, Abstract Nr. 609 (1989)}, fluoreszierenden {Clin. Chem. Band 37, Nr. 6, S. 978, Abstract Nr. 326 (1991)} und farbmarkierten (er­ hältlich von Ciba Corning) B12-Detektoren. Diese Assays benutzen Mikroperlen, die mit B12-bindendem Protein beschichtet sind, für den Nachweis und sind als solche nicht mit vielen automatisier­ ten Nachweisverfahren kompatibel.
Daneben wurde über enzym-verknüpfte Assays unter Einsatz von alkalischer Phosphatase {Clin. Chem. Band 38, Nr. 6, S. 1095, Abstract Nr. 0691 (1992)} und β-Galactosidase {Clin. Chem. Band 33, Nr. 6, S. 963, Abstract Nr. 403 (1989)} berichtet; beide dieser Enzyme sind jedoch recht groß. Da die für kompetitive Immunoassays erforderliche Zeit in starkem Maße von der Diffu­ sionsgeschwindigkeit abhängt und da die Diffusionsgeschwindig­ keit der Kubikwurzel des Molekulargewichts annähernd umgekehrt proportional ist, ist der Nutzwert dieser Formate in solchen Assays begrenzt.
Die vorliegende Erfindung stellt einen nicht-isotopischen kompe­ titiven Assay für Vitamin B12 (B12) dar. Der Assay benutzt, kurz gesagt, den mit Meerrettich-Peroxidase (HRP) markierten Intrin­ sic-Factor (IF). Die HRP kann mit dem IF durch Kupplung über heterobifunktionelle Vernetzungsmittel konjugiert werden.
Dieses Verfahren erlaubt, wie gefunden wurde, die Bildung des IF/HRP-Konjugats, ohne die B12-Bindungszentren an dem IF schäd­ lich zu beeinflussen. Somit können diese Konjugate in Assays auf B12 eingesetzt werden. Weiterhin können, da der IF mit HRP markiert ist, die Assays auf automatisierten Geräten durchge­ führt werden, die dafür eingerichtet sind, das durch die HRP/Substrat-Reaktion erzeugte Signal auszunutzen. Da die Methode außerdem erlaubt, relativ große Mengen HRP mit dem IF zu konjugieren (d. h. ein hohes Verhältnis HRP/IF ermöglicht), ist auch das erzeugte Signal hoch, was die Empfindlichkeit des Assays steigert.
Zusätzlich wird ein Verfahren zur Stabilisierung der resultie­ renden Konjugate durch eine Vorbehandlung mit N-Ethylmaleinimid offenbart. Die Stabilisierung erlaubt die Aufbewahrung der Kon­ jugate über längere Zeiträume.
Die Assays der vorliegenden Erfindung machen sich die wohl­ bekannte Bindungsaffinität des Intrinsic-Factors (IF) für Vitamin B12 (B12) zunutze. In einem bevorzugten Format des kom­ petitiven Assays wird, kurz gesagt, die (flüssige) Probe (die B12 enthalten kann) mit IF, der mit Meerrettich-Peroxidase (HRP) konjugiert ist, vermischt und reagieren gelassen. Ein aliquoter Anteil dieser Mischung wird dann mit einer festen Phase, die gebundenes B12 enthält, in Berührung gebracht. Anschließend wird die flüssige Phase von der festen Phase getrennt, wobei jeg­ liches an das Festphasen-B12 gebundene IF/HRP zurückgelassen wird; etwaiges an Proben-B12 gebundene IF/HRP verbleibt in der Flüssigkeit. Die Menge des IF/HRP-Konjugats in der Probe kann durch Zugabe von HRP-Substrat und Messung des Reaktionsprodukts gemessen werden. Dieses steht in direkter Beziehung zu der Menge B12 in der Probe. Alternativ würde die Aktivität des gebundenen IF/HRP-Konjugats bestimmt werden, um B12 in der Probe indirekt zu ermitteln.
Das benutzte Substrat ist irgendeines, das der HRP-Reaktion zu­ gänglich ist; zu bevorzugten Substraten zählen Tetramethylbenzi­ din, o-Phenylendiamin, Luminol/Iodphenol und Tyramin.
Die Kupplung des HRP an den IF ist ein kritisches Erfordernis dieses Assays. Da viele Kupplungsverfahren die Behandlung mit Chemikalien erfordern, die den IF und/oder die HRP zu schädigen vermögen, muß die Behandlung genügend mild sein, um zu gestat­ ten, daß diese beiden Komponenten unbeeinflußt bleiben, jedoch genügend stark, um die Bildung eines Konjugats zu erlauben, das unter den Bedingungen der Aufbewahrung und/oder des Assays nicht dissoziiert.
In einer solchen Verfahrensweise kann die HRP mit dem IF über heterobifunktionelles Succinimidyl-4-(p-maleinimidophenyl)-buty­ rat (SMPB) und N-Succinimidyl-5-acetylthioacetat (SATA) konju­ giert werden. Die Verwendung und die Herstellung von HRP-Konju­ gaten unter Einsatz von SATA werden bei Duncan et al., Anal. Biochem. 132, Seiten 68-73 (1983) beschrieben, und die Verwen­ dung von SMPB zur Kupplung von Antikörpern wird bei Teale et al., J. Mol. Cell Immunol 2, Seiten 283-292 (1986) und Yoshitake et al., Anal. Letters 15, Seiten 147-160 (1982) beschrieben; auf sämtliche dieser drei Literaturstellen wird hierin ausdrücklich Bezug genommen.
In getrennten Prozessen werden, kurz gesagt, SATA mit HRP und SMPB mit IF umgesetzt. Das SATA-HRP wird dann mit dem SMPB-IF zur Bildung eines HRP-SATA-SMPB-IF-Konjugats umgesetzt. Im ein­ zelnen wird HRP in einem ein chelatbildendes Mittel, vorzugs­ weise 1 mM EDTA, enthaltenden wäßrigen Puffer, vorzugsweise mit Phosphat gepufferter Kochsalz-Lösung, gelöst. Die Konzentration der HRP in dem Puffer beträgt 1 bis 50 g/l, vorzugsweise 5 bis 25 g/l und mehr bevorzugt 10 bis 15 g/l. Diese Lösung wird mit 150 bis 350 mM, vorzugsweise 200 bis 300 mM, SATA in Dimethyl­ formamid (DMF) in einem SATA/HRP-Verhältnis (mol/mol) von 3 bis 10 : 1, vorzugsweise von 4 bis 6 : 1, vermischt. Das unumgesetz­ te SATA wird anschließend entfernt, und das resultierende Konju­ gat wird durch Zugabe einer Lösung eines Desacetylierungsmit­ tels, vorzugsweise Hydroxylaminhydrochlorid, mit einer Rate von 10 µl einer 50 mM Lösung pro 1 mg SATA-HRP desacetyliert.
Das SMPB-IF-Konjugat wird hergestellt durch Auflösen von SMPB in dem gleichen Lösungsmittel wie das SATA in einer Konzentration von 5 bis 35 mM, vorzugsweise von 20 bis 30 mM; diese Lösung wird dann mit 0,1 bis 1 g/l, vorzugsweise 0,3 bis 0,7 g/l, IF, gelöst in dem gleichen Puffer wie die HRP, in einem Verhältnis SMPB : IF von 50 bis 250 : 1, vorzugsweise von 75 bis 125 : 1, umgesetzt. Die Reaktion läuft bei Umgebungstemperatur ab, und das unumgesetzte SMPB wird anschließend entfernt.
Das resultierende SMPB-IF-Konjugat wird mit dem desacylierten SATA-HRP durch tropfenweise Zugabe des desacetylierten SATA-HRP zu einem abschließenden Verhältnis HRP : IF von 10 bis 30 : 1, vorzugsweise von 15 bis 25 : 1, umgesetzt. Das Produkt wird dann gegen den gleichen Puffer dialysiert, und Glycerin oder ein geeignetes Verdünnungsmittel wird hinzugefügt, um die Aufbewah­ rung zu erleichtern.
In einer weiteren Modifikation der obigen Arbeitsweise kann die Stabilität der resultierenden Konjugate durch eine Vorbehandlung des IF mit N-Ethylmaleinimid (NEM) erhöht werden. Eine solche Behandlung wird normalerweise angewandt, um vor derartigen Re­ aktionen freie Sulfhydryl-Gruppen zu blockieren, die dazu neigen würden, durch SMPB verknüpfte Protein-Dimere zu bilden. Da eine derartige Bildung bei IF jedoch nicht in nennenswerter Größen­ ordnung beobachtet wird und da IF keine freien Sulfhydryle be­ sitzt, ist die den Konjugaten verliehene Stabilisierung recht überraschend.
Zur Durchführung einer Vorbehandlung wird NEM in dem gleichen Lösungsmittel wie der IF zu einer Konzentration von 1 bis 2 mg/ml, vorzugsweise von 1,3 bis 1,5 mg/ml, gelöst. Die er­ haltene Lösung wird mit der IF-Lösung in einem Verhältnis NEM : IF von 50 : 1 bis 200 : 1, vorzugsweise von 75 : 1 bis 150 : 1 und mehr bevorzugt von 100 : 1, vermischt; die gesamte Mischung wird gegen Lichteinwirkung abgeschirmt und 60 min bei 25°C bis 35°C reagieren gelassen. Unmittelbar danach wird die SMPB-Lösung zu der Mischung hinzugefügt, und das SMPB-IF-Kon­ jugat wird gebildet, wie oben beschrieben ist; NEM wird an­ schließend durch irgendein zweckmäßiges Mittel entfernt, vor­ zugsweise durch entsalzende Chromatographie, und das Konjugat ist gebrauchsfertig.
Jedes der obigen Konjugate kann in dem obenbeschriebenen kompe­ titiven Assay auf Vitamin B12 benutzt werden. Die vorstehenden Arbeitsweisen sind besonders geeignet für die Herstellung von HRP-IF-Konjugaten, da sie den Einsatz des kostspieligen IF da­ durch auf ein Minimum senken, daß sie einen Überschuß an HRP (oder SATA-HRP und SMPB) verwenden, um sicherzustellen, daß die Gesamtmenge IF umgesetzt wird; außerdem lassen sie die HRP und den IF relativ intakt und funktionell unbeeinflußt.
Weiterhin ist die obige Assay-Arbeitsweise unter Verwendung von HRP-IF-Konjugaten aufgrund der Tatsache, daß die HRP-Aktivität gemessen wird, besonders geeignet für den Einsatz in automatisch arbeitenden Assay-Geräten wie dem AFFINITY®-Analysator, der von Becton, Dickinson and Company hergestellt und vertrieben wird. Da viele Assays so formatiert werden können, daß sie HRP als Nachweis-Substanz oder Detektor verwenden, wird die Vielseitig­ keit eines solchen Assays und damit eines solchen Geräts ver­ größert.
Beispiele
Die folgenden Beispiele erläutern bestimmte bevorzugte Ausfüh­ rungsformen der vorliegenden Erfindung, sind jedoch nicht als eine Erläuterung sämtlicher Ausführungsformen aufzufassen.
Beispiel 1 Herstellung von HRP-SATA-SMPB-IF
HRP wurde in mit Phosphat gepufferter Kochsalz-Lösung, die 1 mM EDTA enthielt, (PBS/EDTA) zu einer Konzentration von 12 mg/ml gelöst. Gleichzeitig wurde N-Succinylimidyl-S-acetylthioacetat (SATA) in Dimethylformamid (DMF) zu einer Konzentration von 240 mM gelöst. Diese Lösungen wurden anschließend in einem Verhältnis SATA : HRP (3) von 4,8 : 1 vermischt und 15 min bei 20°C bis 25°C inkubiert. Dann wurde unumgesetztes SATA durch Dialyse gegen PBS/EDTA entfernt.
Die resultierenden SATA-HRP-Konjugate wurden dann durch Zusatz von 10 µl 50 mM Hydroxylaminhydrochlorid in PBS/EDTA (pH 7,5) pro 1 mg SATA-HRP desacetyliert und unter Lichtabschirmung 3 h bei 20°C bis 25°C reagieren gelassen.
Gleichzeitig mit der Desacetylierung wurde Succinimidyl-4-(p- maleinimidophenyl)butyrat (SMPB) in DMF zu einer Konzentration von 22,8 mM gelöst; die resultierende Lösung wurde mit einer Lösung von 0,5 mg/ml IF in PBS-EDTA in einem Verhältnis SMPB : IF (mol : mol) von 100 : 1 vermischt. Dieses System wurde unter Lichtabschirmung 30 min bei 20°C bis 25°C inkubiert, wonach das unumgesetzte SMPB durch entsalzende Chromatographie entfernt wurde.
Das resultierende SMPB-IF-Konjugat wurde dann mit dem desacety­ lierten SATA-HRP in einem Verhältnis HRP : IF (mol : mol) von 20 : 1 vermischt und 2 h unter Lichtabschirmung bei 20°C bis 25°C umgesetzt. Das resultierende Konjugat wurde dann 24 h unter Lichtabschirmung bei 2°C bis 8°C dialysiert. Die resul­ tierenden Lösungen wurden mit einem gleichen Volumen Glycerin vermischt und bei -18°C bis -22°C aufbewahrt.
Beispiel 2 Herstellung von stabilisierten HRP-SATA-SMPB-IF-Konjugaten
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch mit der Abänderung, daß vor der Konjugation mit SMPB der IF mit N- Methylmaleinimid (NEM) umgesetzt wurde. Das NEM wurde in PBS/EDTA in einer Konzentration von 1,43 mg/ml gelöst und mit der Lösung von 0,5 mg/ml IF in einem Stoffmengen-Verhältnis ("Mol-Verhältnis") NEM/IF von 100 : 1 vermischt. Die Mischung wurde unter Lichtabschirmung 1 h bei 20°C bis 25°C reagieren gelassen. Nach der Reaktion wurde unumgesetztes NEM durch ent­ salzende Chromatographie entfernt, und das resultierende IF wurde verwendet wie in Beispiel 1.
Beispiel 3 Stabilität der Konjugate
Zur Beurteilung der Stabilität der in den Beispielen 1 und 2 hergestellten Konjugate wurden Mengen von beiden über wechselnde Zeitspannen aufbewahrt und mit Hilfe eines kompetitiven Assays auf ihre Aktivität untersucht, worin gebundenes B12 in einem beschichteten Rohr mit freiem B12 um IF-HRP in Wettbewerb tritt. Die gesamte Menge des mit der Probe (freiem) B12 reagierenden HRP wird aus dem Rohr entfernt, und die B12-Konzentration wird durch überwachen der in dem Rohr verbleibenden HRP-Aktivität bestimmt.
Die Ergebnisse sind nachstehend angegeben:
Wie ersichtlich ist, lieferten die frischen Konjugate dieselben Ergebnisse, was demonstriert, daß das NEM keine Wirkung auf den frischen IF ausübt. Dies ist im Einklang mit der Abwesenheit freier Sulfhydryl-Gruppen in IF. Die Konjugate des Beispiels 2 sind jedoch weit stabiler bei längerer Aufbewahrung bei höherer Temperatur, was den stabilisierenden Effekt der NEM-Behandlung anzeigt.

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung von Intrinsic-Factor/Meerrettich- Peroxidase-Konjugaten, umfassend
  • i) die Umsetzung von Meerrettich-Peroxidase (HRP) mit N-Succinylimidyl-5-acetylthioacetat (SATA) zur Bil­ dung eines SATA-HRP-Produkts und anschließend die Desacetylierung des Produkts zur Bildung eines des­ acetylierten SATA-HRP-Produkts;
  • ii) die Umsetzung des Intrinsic-Factors (IF) mit Succin­ imidyl-4-(p-maleinimidophenyl)butyrat (SMPB) zur Bil­ dung eines SMPB-IF-Produkts;
  • iii) das Vermischen des SMPB-IF-Produkts mit dem desacety­ lierten SATA-HRP-Produkt zur Bildung eines HRP-SATA- SMPB-IF-Konjugats; und
  • iv) anschließend das Konzentrieren des Konjugats.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das SATA-HRP-Produkt durch Umsetzung von SATA und HRP in einem Verhältnis SATA/HRP (mol : mol) von 3 bis 10/1 hergestellt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das SATA-HRP-Produkt durch Zusatz von Hydroxylaminhydrochlorid desacetyliert wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das HRP-SATA-SMPB-IF-Konjugat durch Umsetzung des desacetylier­ ten SATA-HRP-Produkts mit dem SMPB-IF-Produkt in einem Ver­ hältnis HRP/IF (mol : mol) von 10 bis 30/1 hergestellt wird.
5. Verfahren zur Herstellung eines stabilisierten HRP-SATA- SMPB-IF-Konjugats, umfassend
  • i) das Vermischen des Intrinsic-Factors (IF) mit N- Ethylmaleinimid (NEM) zur Bildung eines NEM/IF- Produkts;
  • ii) die Umsetzung des NEM/IF-Produkts mit Succinimidyl-4- (p-maleinimidophenyl)butyrat (SMPB) zur Bildung eines SMPB-IF-Produkts;
  • iii) die Umsetzung von Meerrettich-Peroxidase (HRP) mit N-Succinylimidyl-5-acetylthioacetat (SATA) zur Bil­ dung eines SATA-HRP-Produkts und anschließend die Desacetylierung des Produkts zur Bildung eines des­ acetylierten SATA-HRP-Produkts;
  • iv) das Vermischen des SMPB-IF-Produkts mit dem desacety­ lierten SATA-HRP-Produkt zur Bildung eines HRP-SATA- SMPB-IF-Konjugats; und
  • v) anschließend das Konzentrieren des Konjugats.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das NEM/IF-Produkt durch Umsetzung von NEM mit IF in einem Ver­ hältnis NEM/IF (mol : mol) von 50 bis 200/1 hergestellt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das SATA-HRP-Produkt durch Umsetzung von SATA und HRP in einem Verhältnis SATA/HRP (mol : mol) von 3 bis 10/1 hergestellt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das SATA-HRP-Produkt durch Zusatz von Hydroxylaminhydrochlorid desacetyliert wird.
9. Kit für den kompetitiven Assay auf Vitamin B12 unter Ver­ wendung eines mit Meerrettich-Peroxidase markierten Intrin­ sic-Factor-Nachweismittels, dadurch gekennzeichnet, daß als Nachweismittel das gemäß Anspruch 1 hergestellte HRP-SATA- SMPB-IF-Konjugat enthalten ist.
10. Kit für den kompetitiven Assay auf Vitamin B12 unter Ver­ wendung eines mit Meerrettich-Peroxidase markierten Intrin­ sic-Factor-Nachweismittels, dadurch gekennzeichnet, daß als Nachweismittel das gemäß Anspruch 5 hergestellte HRP-SATA- SMPB-IF-Konjugat enthalten ist.
DE4329529A 1992-09-04 1993-09-02 Intrinsic-Factor-Meerrettich-Peroxidase- Konjugate und Verfahren zur Erhöhung der Stabilität derselben Withdrawn DE4329529A1 (de)

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