JPH06153935A - 内因性因子−西洋ワサビ大根ペルオキシダーゼ結合体およびその安定性を増大させる方法 - Google Patents

内因性因子−西洋ワサビ大根ペルオキシダーゼ結合体およびその安定性を増大させる方法

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JPH06153935A JP5221269A JP22126993A JPH06153935A JP H06153935 A JPH06153935 A JP H06153935A JP 5221269 A JP5221269 A JP 5221269A JP 22126993 A JP22126993 A JP 22126993A JP H06153935 A JPH06153935 A JP H06153935A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 内因性因子−西洋ワサビ大根ペルオキシダー
ゼ結合体の製造およびその安定化に関する。 【構成】 本発明は、西洋ワサビ大根ペルオキシダーゼ
（ＨＲＰ）で標識した内因性因子（ＩＦ）を、ヘテロ二
官能性架橋剤によって結合することにより用いる、ビタ
ミンＢ１２（Ｂ１２）に関する非同位体競合的検定を提
示する。更に、得られた結合体をＮ−エチルマレイミド
での前処理によって安定化させる方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【従来の技術】ビタミンＢ１２の血清濃度の検定法を開
発することは極めて興味をそそることであることが分か
った。これは、主として、ピコグラムの濃度で必要とさ
れる高感度、更には、正常血清が内因性Ｂ１２結合剤を
含むという事実による。これらの結合剤は、検定前に処
理してＢ１２を遊離させる必要があり；この種の処理は
極めて苛酷であり、概して、それを達成するための別個
の工程を必要とする。概して、その処理は、一般的に
「加熱」検定と称する高温（１００℃）まで加熱するこ
とを用いるかまたは「非加熱」検定である強化学薬剤の
使用を含む。非加熱検定の一つの例は、マンスバック
（Ｍａｎｓｂａｃｈ）らによる米国特許第４，３００，
９０７号明細書に示されている。
【０００２】これらの必要条件ゆえに、極めて最近ま
で、Ｂ１２に関する商業的に入手可能な検定のほとんど
全部が、放射性同位体で標識した結合性タンパク質を検
出用に用いる放射分析であった。多数の他の形式が、化
学発光（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，３５巻，６号，１１９
４頁，アブストラクト＃６０９（１９８９））、蛍光
（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，３７巻，６号，９７８頁，ア
ブストラクト＃３２６（１９９１））および着色で標識
したＢ１２（チバ・コーニング（Ｃｈｉｂａ Ｃｏｒｎ
ｉｎｇ）から入手可能な）検出器の使用を含む文献で論
及されてきた。これらの検定は、検出用のＢ１２結合性
タンパク質で被覆され、そしてそのままでは多数の自動
検出法に適合することができないことがあるマイクロビ
ーズを用いる。
【０００３】更に、アルカリ性ホスファターゼ（Ｃｌｉ
ｎ．Ｃｈｅｍ．，３８巻，６号，１０９５頁，アブスト
ラクト＃０６９１（１９９２））およびＢガラクトシダ
ーゼ（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，３３巻，６号，９６３
頁，アブストラクト＃４０３（１９８７））を用いるエ
ンザイムリンクドアッセイが報告されたが；しかしなが
ら、これらの酵素は双方とも極めて大型である。競合的
免疫検定に必要な時間は拡散速度に大きく依存している
ので、そしてその拡散速度は分子量の立方根にほぼ反比
例するので、このような検定でのこれらの形式の有用性
は制限される。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ビタミンＢ
１２（Ｂ１２）に関する非同位体競合的検定を示す。簡
単に言えば、該検定は、西洋ワサビ大根ペルオキシダー
ゼ（ＨＲＰ）で標識した内因性因子（ＩＦ）を用いる。
ＨＲＰは、ヘテロ二官能性架橋剤によって結合すること
によってＩＦに対して結合することができる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】この方法は、ＩＦ上のＢ
１２結合性部位に悪影響を与えることなくＩＦ／ＨＲＰ
結合体の生成を可能にすることが分かった。したがっ
て、該結合体はＢ１２に関する検定において用いること
ができる。更に、ＩＦはＨＲＰで標識されているので、
検定は、ＨＲＰ／基質反応によって生じたシグナルを用
いるように適応された自動装置で実施することができ
る。更に、その方法は比較的多量のＨＲＰをＩＦに対し
て結合させるので（すなわち、高ＨＲＰ／ＩＦ比）、生
じたシグナルも高く、検定の感度を増大させる。
【０００６】更に、Ｎ−エチルマレイミドを用いる前処
理によって得られた結合体を安定化させる方法を開示す
る。この安定化は、長時間の結合体の貯蔵を可能にす
る。
【０００７】本発明の検定は、ビタミンＢ１２（Ｂ１
２）に対する内因性因子（ＩＦ）の周知の結合親和性を
用いる。簡単に言えば、好ましい競合的検定形式におい
て、（Ｂ１２を含むことができる）（液体）試料を、西
洋ワサビ大根ペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）に対して結合
したＩＦと混合し且つ反応させる。次に、この混合物の
アリコートを、結合したＢ１２を含む固相と接触させ
る。次に、液相を固相から分離し、固相Ｂ１２に対して
結合したＩＦ／ＨＲＰ全部を後に残し；試料Ｂ１２に対
して結合したＩＦ／ＨＲＰ全部が液体中に残る。次に、
試料中のＩＦ／ＨＲＰ結合体の量は、ＨＲＰ基質の添加
および反応生成物の測定によって測定することができ
る。これは、試料中のＢ１２の量に直接的に関係する。
或いは、結合したＩＦ／ＨＲＰ結合体の活性を決定し
て、試料中のＢ１２を間接的に確認することが考えられ
る。
【０００８】用いられる基質はいずれもＨＲＰ作用に従
うものであり；好ましい基質としては、テトラメチルベ
ンジジン、Ｏ−フェニレンジアミン、ルミノール／ヨー
ドフェノールおよびチラミンがある。
【０００９】ＨＲＰのＩＦに対する結合はこの検定の重
要な必要条件である。多数の結合方法が、ＩＦおよび／
またはＨＲＰに悪影響を与えることがある化学物質によ
る処理を必要とするので、その処理は、これらの成分双
方が変化しないままであることを可能にするように十分
に穏やかであり、更に、貯蔵および／または検定条件下
で解離することがない結合体を生成させるように十分に
強力である必要がある。
【００１０】このような方法の一つにおいて、ＨＲＰ
は、ヘテロ二官能性スクシンイミジル−４−（ｐ−マレ
イミドフェニル）ブチレート（ＳＭＰＢ）およびＮ−ス
クシンイミジル−５−アセチルチオアセテート（ＳＡＴ
Ａ）によってＩＦに対して結合することができる。ＳＡ
ＴＡを用いるＨＲＰ結合体の使用および製造はダンカン
（Ｄｕｎｃａｎ）ら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１
３２，６８〜７３頁（１９８３）に記載されており、抗
体に結合するＳＭＰＢの使用はティーレ（Ｔｅａｌｅ）
ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２，２
８３〜２９２頁（１９８６）およびヨシタケ（Ｙｏｓｈ
ｉｔａｋｅ）ら、Ａｎａｌ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１５，１
４７〜１６０頁（１９８２）に記載されており、これら
の三文献はいずれも参考として本明細書中に包含され
る。
【００１１】簡単にいえば、別個の工程においてＳＡＴ
ＡをＨＲＰと反応させ且つＳＭＰＢをＩＦと反応させ
る。次に、ＳＡＴＡ−ＨＲＰをＳＭＰＢ−ＩＦと反応さ
せてＨＲＰ−ＳＡＴＡ−ＳＭＰＢ−ＩＦ結合体を生成す
る。更に詳しくは、ＨＲＰを、キレート剤、好ましくは
１ｍＭ ＥＤＴＡが入っている水性緩衝液、好ましく
は、リン酸緩衝溶液中に溶解させる。緩衝液中のＨＲＰ
の濃度は１〜５０ｇ／ｌ、好ましくは、５〜２５ｇ／
ｌ、更に好ましくは、１０〜１５ｇ／ｌである。この溶
液と、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中１５０〜３５
０ｍＭ、好ましくは、２００〜３００ｍＭのＳＡＴＡと
を、ＳＡＴＡ−ＨＲＰ（モル／モル）比３〜１０：１、
好ましくは、４〜６：１で混合する。未反応ＳＡＴＡを
引続き除去し、得られたＳＡＴＡ−ＨＲＰ結合体を、脱
アセチル化剤、好ましくは、ヒドロキシルアミン塩酸塩
の溶液をＳＡＴＡ−ＨＲＰの１ｍｇ当り５０ｍＭを１０
μｌの比率で加えることによって脱アセチル化する。
【００１２】ＳＭＰＢ−ＩＦ結合体は、ＳＡＴＡと同一
の溶媒中にＳＭＰＢを濃度５〜３５ｍＭ、好ましくは、
２０〜３０ｍＭで溶解させることによって製造される。
これを、ＨＲＰと同一の緩衝液中に溶解したＩＦの０．
１〜１ｇ／ｌ、好ましくは、０．３〜０．７ｇ／ｌと、
ＳＭＰＢ：ＩＦ比５０〜２５０：１、好ましくは、７５
〜１２５：１で反応させる。反応は周囲温度で進行し、
そして未反応ＳＭＰＢを引続き除去する。
【００１３】得られたＳＭＰＢ−ＩＦ結合体と脱アシル
化ＳＡＴＡ−ＨＲＰ結合体とを、脱アシル化ＳＡＴＡ−
ＨＲＰを最終のＨＲＰ：ＩＦ比約１０〜３０：１、好ま
しくは、１５〜２５：１まで滴加することによって反応
させる。次に、生成物を同一緩衝液に対して透析し、そ
してグリセロールまたは適当な希釈剤を加えて貯蔵を容
易にする。
【００１４】前記の手順のもう一つの変法において、得
られた結合体の安定性は、ＩＦをＮ−エチルマレイミド
で前処理することによって増大することができる。この
ような処理は、ＳＭＰＢが結合したタンパク質ダイマー
を生成する傾向があると考えられる遊離スルフヒドリル
基をこのような反応の前にブロックするのに一般的に用
いられる。しかしながら、このような生成はＩＦに関す
るかなりの程度まで全く観察されないし、そしてＩＦは
遊離スルフヒドリルを全く有していないので、結合体に
与えられた安定化は全く意外である。
【００１５】前処理を行なうには、ＮＥＭをＩＦと同一
の溶媒中に濃度１〜２ｍｇ／ｍｌ、好ましくは、１．３
〜１．５ｍｇ／ｍｌまで溶解させる。これとＩＦ溶液と
を、ＮＥＭ：ＩＦ比５０：１〜２００：１、好ましく
は、７５：１〜１５０：１、更に好ましくは、１００：
１で混合し；完全な混合物を光から遮蔽し且つ２５〜３
０℃で６０分間反応させる。その直後に、ＳＭＰＢ溶液
を混合物に加え、ＳＭＰＢ−ＩＦ結合体を前記に記載し
たように生成し；次に、ＮＥＭを何等かの好都合な手段
によって、好ましくは、脱塩クロマトグラフィーによっ
て除去し、そして結合体を用いる用意をする。
【００１６】前記の結合体のどちらも、前記に記載のビ
タミンＢ１２に関する競合的検定で用いることができ
る。前記の手順は、それらがＨＲＰおよびＩＦを比較的
完全で且つ機能的に変化しないままであることに加え
て、ＩＦが全部反応するのを確実にするように過剰のＨ
ＲＰ（またはＳＡＴＡ−ＨＲＰおよびＳＭＰＢ）を用い
ることによって高価なＩＦの使用を最小限にするので、
ＨＲＰ−ＩＦ結合体を製造するのに特に適している。
【００１７】更に、ＨＲＰ−ＩＦ結合体を用いる前記の
検定法は、ＨＲＰ活性が測定されるという事実ゆえに、
自動検定機器、例えば、ベクトン・ディキンソン・アン
ド・カンパニー（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ
ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）によって製造され且つ市販さ
れたアフィニティー（ＡＦＦＩＮＩＴＹ）Ｒ分析器で用
いるのに特に適している。多数の検定を、トレーサーま
たは検出器としてＨＲＰを用いるように形式化すること
ができるので、このような検定の多様性、したがってこ
のような機器の多用性は増大する。
【００１８】
【実施例】下記の実施例は、本発明のある種の好ましい
実施態様を実証するが、全ての実施態様を例示するため
のものではない。
【００１９】実施例１− ＨＲＰ−ＳＡＴＡ−ＳＭＰＢ
−ＩＦの製造 ＨＲＰを、１ｍＭ ＥＤＴＡが入っているリン酸緩衝溶
液（ＰＢＳ／ＥＤＴＡ）中に濃度１２ｍｇ／ｍｌで溶解
させた。同時に、Ｎ−スクシニルイミジル−Ｓ−アセチ
ルチオアセテート（ＳＡＴＡ）をジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）中に２４０ｍＭ濃度まで溶解させた。次に、
これらの溶液を、ＳＡＴＡ：ＨＲＰ比（３）４．８：１
で混合し且つ２０〜２５℃で１５分間インキュベートし
た。次に、未反応ＳＡＴＡを、ＰＢＳ／ＥＤＴＡに対す
る透析によって除去した。
【００２０】次に、得られたＳＡＴＡ−ＨＲＰ結合体
を、ＰＢＳ／ＥＤＴＡ（ｐＨ７．５）中５０ｍＭヒドロ
キシルアミン塩酸塩をＳＡＴＡ−ＨＲＰの１ｍｇ当り１
０μｌ加えることによって脱アセチル化し、そして２０
〜２５℃で３時間反応させ、光を遮蔽した。
【００２１】脱アセチル化と同時に、スクシンイミジル
−４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチレート（ＳＭＰ
Ｂ）をＤＭＦ中に濃度２２．８ｍＭまで溶解させ、これ
を、ＰＢＳ−ＥＤＴＡ中のＩＦの０．５ｍｇ／ｍｌ溶液
と、ＳＭＰＢ：ＩＦ比（モル：モル）１００：１で混合
した。この系を２０〜２５℃で３０分間インキュベート
し、光を遮蔽した後、未反応ＳＭＰＢを脱塩クロマトグ
ラフィーによって除去した。
【００２２】次に、得られたＳＭＰＢ−ＩＦ結合体を脱
アセチル化ＳＡＴＡ−ＨＲＰとＨＲＰ：ＩＦ比（モル：
モル）２０：１で混合し且つ２０〜２５℃で２時間反応
させ、光を遮蔽した。次に、得られた結合体をＰＢＳ−
ＥＤＴＡに対して２〜８℃で２４時間透析し、光を遮蔽
した。得られた溶液を等量のグリセロールと混合し、そ
して−１８℃〜−２２℃で貯蔵した。
【００２３】実施例２− 安定化ＨＲＰ−ＳＡＴＡ−Ｓ
ＭＰＢ−ＩＦ結合体の製造 実施例１の手順を、ＳＭＰＢとの結合の前にＩＦをＮ−
エチルマレイミド（ＮＥＭ）と反応させることを除き繰
返した。ＮＥＭをＰＢＳ／ＥＤＴＡ中に濃度１．４３ｍ
ｇ／ｍｌで溶解させ且つＩＦの０．５ｍｇ／ｍｌ溶液
と、ＮＥＭ／ＩＦのモル比１００：１で混合した。混合
物を２０〜２５℃で１時間反応させ、光を遮蔽した。反
応後、未反応ＮＥＭを脱塩クロマトグラフィーによって
除去し、そして得られたＩＦを実施例１の場合と同様に
用いた。
【００２４】実施例３− 結合体の安定性 実施例１および２において製造した結合体の安定性を評
価するのに、各量を種々の時間まで貯蔵し、そして被覆
試験管中の結合したＢ１２がＩＦ−ＨＲＰに対して遊離
Ｂ１２と拮抗する競合的検定によって活性を試験した。
試料（遊離）Ｂ１２と反応するＩＦ−ＨＲＰ全部を試験
管から除去し、そしてＢ１２濃度を、試験管中に残留す
るＨＲＰ活性を監視することによって決定する。
【００２５】結果を以下に示す。
【００２６】
【表１】 示したように、新鮮な結合体は同一結果を与え、ＮＥＭ
が新鮮なＩＦに影響を与えないことが実証された。これ
は、ＩＦ中の遊離スルフヒドリル基の不存在と一致す
る。しかしながら、実施例２の結合体は、延長され且つ
更に高温の貯蔵に対してはるかに安定であり、ＮＥＭ試
料の安定効果を示している。
【００２７】本明細書中前記に示したように、本発明の
多数の修正および変更を本発明の精神および範囲から逸
脱することなく行なうことができるということは明らか
である。記載された具体的な実施態様は単に例示として
与えられており、本発明は請求の範囲によってのみ制限
される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エリカ・エイ・サリヴァン アメリカ合衆国メリーランド州21152，ス パークス，レインフラワー・パス 16− 101 (72)発明者 ディーン・ウィリアム・シュローアー アメリカ合衆国メリーランド州21157，ウ エストミンスター，レッドウッド・ドライ ブ 706

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 内因性因子／西洋ワサビ大根ペルオキシ
    ダーゼ結合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）を製造する方法
    であって、 （ｉ）西洋ワサビ大根ペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）とＮ
    −スクシニルイミジル−５−アセチルチオアセテート
    （ＳＡＴＡ）とを反応させてＳＡＴＡ−ＨＲＰ生成物を
    生成した後、該生成物を脱アセチル化して脱アセチル化
    ＳＡＴＡ−ＨＲＰ生成物を生成し； （ｉｉ）内因性因子（ＩＦ）とスクシンイミジル−４−
    （ｐ−マレイミドフェニル）ブチレート（ＳＭＰＢ）と
    を反応させてＳＭＰＢ−ＩＦ生成物を生成し； （ｉｉｉ）該ＳＭＰＢ−ＩＦ生成物と該脱アセチル化Ｓ
    ＡＴＡ−ＨＲＰ生成物とを混合してＨＲＰ−ＳＡＴＡ−
    ＳＭＰＢ−ＩＦ結合体を生成し；そして （ｉｖ）該結合体を引続き濃縮することを含む上記の方
    法。
  2. 【請求項２】 前記のＳＡＴＡ−ＨＲＰ生成物を、ＳＡ
    ＴＡおよびＨＲＰをＳＡＴＡ／ＨＲＰ（モル：モル）比
    ３〜１０／１で反応させることによって製造する請求項
    １に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記のＳＡＴＡ−ＨＲＰ生成物を、ヒド
    ロキシルアミン塩酸塩の添加によって脱アセチル化する
    請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記のＨＲＰ−ＳＡＴＡ−ＳＭＰＢ−Ｉ
    Ｆ結合体を、前記の脱アセチル化ＳＡＴＡ−ＨＲＰ生成
    物と前記のＳＭＰＢ−ＩＦ生成物とをＨＲＰ／ＩＦ（モ
    ル：モル）比１０〜３０／１で反応させることによって
    製造する請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 安定化されたＨＲＰ−ＳＡＴＡ−ＳＭＰ
    Ｂ−ＩＦ結合体を製造する方法であって、 （ｉ）内因性因子（ＩＦ）とＮ−エチルマレイミド（Ｎ
    ＥＭ）とを混合してＮＥＭ／ＩＦ生成物を生成し； （ｉｉ）該ＮＥＭ／ＩＦ生成物とスクシンイミジル−４
    −（ｐ−マレイミドフェニル）ブチレート（ＳＭＰＢ）
    とを反応させてＳＭＰＢ−ＩＦ生成物を生成し； （ｉｉｉ）西洋ワサビ大根ペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）
    とＮ−スクシニルイミジル−５−アセチルチオアセテー
    ト（ＳＡＴＡ）とを反応させてＳＡＴＡ−ＨＲＰ生成物
    を生成した後、該生成物を脱アセチル化して脱アセチル
    化ＳＡＴＡ−ＨＲＰ生成物を生成し； （ｉｖ）該ＳＭＰＢ−ＩＦ生成物と該脱アセチル化ＳＡ
    ＴＡ−ＨＲＰ生成物とを混合してＨＲＰ−ＳＡＴＡ−Ｓ
    ＭＰＢ−ＩＦ結合体を生成し；そして （ｖ）該結合体を引続き濃縮することを含む上記の方
    法。
  6. 【請求項６】 ＮＥＦ／ＩＦ生成物を、ＮＥＭとＩＦと
    をＮＥＭ／ＩＦ（モル：モル）比５０〜２００／１で反
    応させることによって製造する請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記のＳＡＴＡ−ＨＲＰ生成物を、ＳＡ
    ＴＡおよびＨＲＰをＳＡＴＡ／ＨＲＰ（モル：モル）比
    ３〜１０／１で反応させることによって製造する請求項
    ５に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記のＳＡＴＡ−ＨＲＰ生成物を、ヒド
    ロキシルアミン塩酸塩の添加によって脱アセチル化する
    請求項６に記載の方法。
  9. 【請求項９】 西洋ワサビ大根ペルオキシダーゼで標識
    した内因性因子トレーサーを用いるビタミンＢ１２の競
    合的検定用キットにおいて、改良は、該トレーサーとし
    て請求項１に記載のＨＲＰ−ＳＡＴＡ−ＳＭＰＢ−ＩＦ
    結合体を用いることを含む。
  10. 【請求項１０】 西洋ワサビ大根ペルオキシダーゼで標
    識した内因性因子トレーサーを用いるビタミンＢ１２の
    競合的検定用キットにおいて、改良は、該トレーサーと
    して請求項５に記載のＨＲＰ−ＳＡＴＡ−ＳＭＰＢ−Ｉ
    Ｆ結合体を用いることを含む。
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