TWI482968B - 暫態衰變電流測定法 - Google Patents

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Description

暫態衰變電流測定法
本發明係關於一種使用暫態衰變電化學方法來判定樣本之分析物濃度的生物感應器系統。
生物感應器提供了對諸如全血、尿液或唾液之生物流體的分析。通常，生物感應器對生物流體之樣本進行分析以判定該生物流體中諸如醇、葡萄糖、尿酸、乳酸鹽、膽固醇或膽紅素之一或多種分析物的濃度。該分析對生理異常之診斷及治療係有用的。舉例而言，糖尿病個體可使用生物感應器來判定全血中之葡萄糖含量以用於調整飲食及/或用藥。
可使用台上型、攜帶型及類似量測設備來建構生物感應器。攜帶型量測設備可為掌上型。生物感應器可經設計以分析一或多種分析物且可使用不同體積之生物流體。一些生物感應器可分析單滴全血，諸如體積為0.25微升至15微升(μL)。攜帶型量測設備之實例包括：拜耳公司(Bayer Corporation)之Ascensia Breeze及Elite儀；可自位於伊利諾伊州之Abbott Park的Abbott購得之Precision生物感應器；可自位於印第安納州之Indianapolis的Roche購得之Accucheck生物感應器；及可自位於加利福尼亞州之Milpitas的Lifescan購得之OneTouch Ultra生物感應器。台上型量測設備之實例包括：可自位於印第安納州 之West Lafayette的BAS Instruments購得之BAS 100B分析器(BAS 100B Analyzer)；可自位於德克薩斯州之Austin的CH Instruments購得之電化學工作站(ELectrochemical Workstation)；可自位於堪薩斯州之Lawrence的Cypress Systems購得之另一電化學工作站(ELectrochemical Workstation)；及可自位於新澤西州之Princeton的Princeton Research Instruments購得之EG&G Electrochemical Instrument。
生物感應器通常量測電子信號以判定生物流體之樣本中的分析物濃度。當向樣本施加一輸入信號時，分析物通常經受氧化/還原或氧化還原反應。可向樣本中添加酶或類似物質以增強氧化還原反應。輸入信號通常為諸如電流或電位之電子信號。氧化還原反應回應該輸入信號而產生輸出信號。該輸出信號通常為諸如電流或電位之電子信號，其可被量測且與生物流體中之分析物的濃度相關。
許多生物感應器包括量測設備及感應帶。感應帶可經調適以在活有機體之體外、體內或部分在體內使用。當在活有機體之體外使用時，將生物流體之樣本引入該感應帶中之樣本儲集器內。可在引入樣本之前、之後或期間將感應帶置放在量測設備中以進行分析。當在活有機體體內或部分體內時，可不斷地將感應帶浸入樣本中，或可間歇地將樣本引入該帶中。感應帶可包括部分隔離一體積之樣本或向樣本開放的儲集器。類似地，樣本可不斷地流經該帶或被中斷以進行分析。
量測設備通常具有與感應帶之電導體相連接的電連接點。該等電導體通常連接至工作電極、對立電極及/或其他電極，其延伸至樣本儲集器內。量測設備經由電連接點向感應帶之電導體施加輸入信號。電導體經由電極將該輸入信號傳遞至存在於樣本儲集器中的樣本內。分析物之氧化還原反應回應於該輸入信號而產生輸出信號。量測設備回應於該輸出信號來判定分析物濃度。
感應帶可包括與生物流體之樣本中之分析物發生反應的試劑。該等試劑可包括有助於分析物之氧化還原反應的電離劑，以及協助在分析物與導體之間轉移電子的介體或其他物質。電離劑可為氧化還原酶，諸如分析物特異酶，其催化全血樣本中之葡萄糖的氧化。該等試劑可包括將酶與介體固持在一起的黏合劑。
許多生物感應器使用電流測定方法，其中向感應帶之電導體施加具有恆定電位(電壓)之電子信號，而所量測之輸出信號為電流。因此，在電流測定系統中，可在向感應帶之工作電極及對立電極上施加恆定電位時量測電流。接著，可使用所量測之電流來判定樣本中分析物的存在及/或確定樣本中之分析物的數量。電流測定法量測可量測物質(及因此分析物)在工作電極上氧化或還原的速率。除了分析物之外，舉例而言，生物基質及介體可充當可量測物質。
隨著將輸入信號施加至感應帶的時間增加，可量測物質在工作電極上氧化或還原的速率降低。因此，在具有高 電流輸出之初始時期後，隨著不斷施加輸入信號，所記錄之來自感應帶的電流減小。此電流隨時間減小可稱作電化學衰變，且此衰變之速率可能與樣本中之可量測物質(及因此分析物)的濃度相關。電化學衰變可為暫態或柯特雷耳(Cottrell)衰變。
舉例而言，可藉由以描述一條線之方程式來表達衰變而使電化學衰變與樣本中之分析物濃度相關，該線藉由自然對數函數(ln)而使電流與時間相關。因此，可將輸出電流表達為具有指數係數之時間函數，其中負指數係數指示衰變過程。在電流輸出之初始減小之後，減小之速率可保持相對恆定或繼續波動。
美國專利第5,942,102號(“'102專利”)描述了在習知分析期間，所量測之輸出電流與時間之間的關係。在將全血樣本引入感應帶後約60秒時向該帶輸入電子信號。最初，觀察到快速遞減之電流，其後係由自對立電極至工作電極之介體的反饋而產生之相對恆定或“穩態”電流輸出。該等電極之間的較短距離所提供之介體的反饋導致電流在初始減小之後變得大體上不受時間影響。在此習知分析中，可根據藉由(1)作為時間之函數來量測電流；且接著(2)估計穩態電流而判定的介體之濃度及擴散係數來判定樣本之分析物濃度。
雖然'102專利中所描述之分析方法依賴電流衰變之穩態部分，但美國專利第6,153,069號(“'069專利”)及第6,413,411號(“'411專利”)描述了根據介體之擴散 係數來判定介體(及因此基礎分析物)之濃度的方法。此等系統經組態以提供藉由柯特雷耳方程式來描述的電流衰變速率。
電流量測展示當所量測之電流與時間之平方根成反比時的柯特雷耳衰變。可藉由下文中給定為方程式(1)之柯特雷耳方程式來描述具有柯特雷耳衰變之電流量測：
其中，i 為所量測之電流；C b 係以mol/cm3 為單位的電化學活性物質之整體濃度；A 係以cm2 為單位之電極面積；F 為96,500庫倫/當量之法拉第常數；n 係以當量/莫耳為單位所轉移之電子的數目；D 係以cm2 /sec為單位之擴散係數；且t係以秒為單位之電化學反應時間。因此，柯特雷耳方程式將電流描述為時間之指數函數，其具有為－0.5之衰變常數或指數係數。可在Bard與Faulkner的Electrochemical Methods：Fundamentals and Applications (1980)第136至145頁之第5章中找到柯特雷耳方程式及柯特雷耳特性所要求之邊界條件的進一步細節。
一經設計以根據柯特雷耳電流衰變來操作的系統需要為－0.5之衰變常數。展示出－0.5衰變常數之電化學系統暗示了存在對柯特電耳電流之要求，即，分析物已完全轉化為可量測之物質且在電流量測之前此可量測物質在樣本儲集器大體為恆定之濃度分布。'069及'411專利中進一步描 述了此等要求。
'411專利之第4欄，第39至40行揭示了使用15秒至90秒、較佳20秒至45秒之初始培育期以用於葡萄糖測試。在初始培育期及施加單一激勵輸入信號之後，可在向感應帶施加輸入信號之後2秒至30秒或較佳10秒至20秒內記錄以下所示柯特雷耳衰變之電流量測結果。在'411專利之圖7中亦描繪了對較長初始培育期的要求，其中在施加輸入信號之前允許樣本在感應帶中發生反應(培育)持續160秒。
將分析物完全轉化為可量測物質所需要的較長培育期提供：(1)使含有試劑之試劑層發生水合作用的時間；及(2)使試劑轉化為分析物的時間。舉例而言，'411專利之第4欄，第36至44行描述了具有足夠長的培育期以允許酶促反應達到完成狀態。在此培育期(在該培育期內，葡萄糖分析物被完全轉化為可量測之物質)後，儀器將已知電位加在電極上以在所得柯特雷耳電流衰變期間於特定時間量測所得擴散受限(亦即，柯特雷耳)電流。因此，在觀察到柯特雷耳衰變之前，已完成分析物轉化成可量測物質。'411專利中亦認識到，對試劑層之完全水合係柯特雷耳衰變之要求。'411專利揭示，對試劑之不完全潤濕導致系統不能遵循柯特雷耳曲線衰變，此進而導致獲得不精確之分析物濃度值。
除了延長之培育期外，柯特雷耳衰變亦要求隨著離電極表面之距離增加，樣本中之可量測物質具有大體恆定之 濃度分布。可藉由：(1)相對較大之樣本體積；及/或(2)端面平坦電極或大體平坦電極與感應帶罩之底部表面之間的相對較大之距離，來達成大體恆定之濃度分布。舉例而言，'069專利之第8欄，第40行描述了佔據提供50 μL樣本體積之樣本儲集器的工作電極，其中工作電極與罩之間的垂直距離為500 μm至2000 μm。在另一實例中，不同於'102專利中緊密間隔之電極，'411專利之第7欄，第62至66行中所描述之工作電極與對立電極之間的距離必須為至少100微米，且較佳大於100微米。
習知分析方法通常藉由要求足以允許系統具有柯特雷耳衰變之培育期、電極距離及樣本儲集器體積而延長分析樣本所需要的時間。因此，日漸需要改良之生物感應器；尤其是更快判定樣本之分析物濃度且不依賴對穩態電流值之估計的生物感應器。本發明之系統、設備及方法克服了與習知生物感應器相關聯之缺點中的至少一者。
本發明提供一種根據具有暫態衰變之輸出信號來判定生物樣本之分析物濃度的生物感應器系統。該輸出信號不與時間之平方根成反比，且因此具有大於或小於柯特電耳衰變之衰變常數的衰變常數。
在一態樣中，一種用於判定樣本中之分析物濃度的方法包括：在培育期後向該樣本施加輸入信號；回應於可量測物質之氧化還原反應產生具有暫態衰變之輸出信號；及 根據該輸出信號來判定該分析物濃度。該分析物可為葡萄糖且可將樣本引入感應帶中。該方法可包括自樣本中之分析物處或向樣本中之分析物傳送至少一電子以形成可量測物質，其可包括至少一介體。
該輸入信號可包括由鬆弛隔開之至少兩次激勵，其中該至少兩次激勵具有0.1秒至5秒之持續時間且該鬆弛之持續時間為至少0.1秒或至少0.5秒。每一次激勵及/或鬆弛持續時間可相同或不同。鬆弛中之一或多者的持續時間可為0.1秒至3秒。輸入信號可包括至少三次激勵及至少兩次鬆弛。該輸入信號可包括在5秒內應用之至少2個工作週期。
舉例而言，培育期可為0.1秒至8秒、0.1秒至6秒或0.5秒至4.75秒。培育期及施加輸入信號可在至多12秒、至多6秒或至多4秒內完成。暫態衰變可具有－0.52至－1或－0.001至－0.48之衰變常數。暫態衰變可具有至多－0.45或至多－0.35之衰變常數。判定該分析物濃度所根據之輸出信號可包括在向該樣本施加輸入信號之2秒內記錄下的電流值。可在施加該輸入信號之至多6秒、3秒或1.5秒內判定樣本之分析物濃度。
樣本可存在於由感應帶基座及罩之底部表面來界定的儲集器中，該基座距該罩之該底部表面20微米至200微米。該儲集器內之該樣本的體積可為0.25微升至10微升或0.25微升至1.5微升。儲集器可包括至少一試劑層，該至少一試劑層具有為至多20微米、小於14微米或至多5 微米之平均初始厚度。當輸入信號包括至少兩次激勵時，儲集器可包括具有至多2微米之平均初始厚度的至少一試劑層，該等激勵中之至少一者具有至多0.5秒之持續時間。儲集器可包括包含相異之擴散障壁層的至少一試劑層。
自感應帶基座至該罩之底部的儲集器高度可為至多250微米，儲集器內之樣本的體積可為至多5微升，該儲集器可包括具有為至多20微米之平均初始厚度的至少一試劑層，且培育期可為至多12秒。自感應帶基座至該罩之底部的儲集器高度可為至多150微米，儲集器內之樣本的體積可為至多3.5微升，該儲集器可包括具有一小於14微米之平均初始厚度的至少一試劑層，且培育期可為至多6秒。自感應帶基座至該罩之底部的儲集器高度可為至多100微米，儲集器內之樣本的體積可為至多3微升，該儲集器可包括具有一為至多2微米之平均初始厚度的至少一試劑層，且培育期可為至多2秒。
在另一態樣中，一種用於判定樣本中之分析物濃度的方法包括：在至多12秒之培育期後向樣本施加輸入信號；回應於可量測物質之氧化還原反應產生具有暫態衰變之輸出信號；及根據該輸出信號來判定該分析物濃度。
在另一態樣中，一種用於判定樣本中之分析物濃度的生物感應器包括：具有連接至感應器介面之處理器的量測設備；具有位於基座上之樣本介面的感應帶，該感應器介面與該樣本介面電連通，其中該樣本介面鄰近由該基座形成之儲集器；其中該處理器指示充電器在至多12秒之培 育期後向儲集器施加輸入信號；且其中該處理器根據回應於樣本中之分析物之氧化還原反應的具有暫態衰變之輸出信號來判定樣本中之分析物濃度。
儲集器可包括與該充電器電連通之至少一工作電極、位於工作電極上之具有組合DBL/試劑層的試劑層，該組合DBL/試劑層具有為約1微米至約20微米的平均初始厚度。該組合DBL/試劑層可具有為至多1微米之平均初始厚度。
在另一態樣中，一種用於判定樣本中之分析物濃度的方法包括：在至多12秒之培育期後向樣本施加輸入信號；在樣本儲集器中產生可量測物質之變化之濃度分布；回應於可量測物質之氧化還原反應產生輸出信號；及根據該輸出信號來判定分析物濃度。
在另一態樣中，一種用於判定樣本中之分析物濃度的方法包括：將該樣本引入感應帶中；在至多8秒之培育期後向該樣本施加輸入信號；回應於可量測物質之氧化還原反應產生具有暫態衰變之輸出信號；及根據該輸出信號之暫態衰變來判定該分析物濃度。該暫態衰變可係在向樣本施加輸入信號之0.5秒至5秒內或約0.5秒至約3秒內獲得之遞減電流衰變。
生物感應器系統使用無柯特雷耳衰變常數之電化學方法來判定生物樣本之分析物濃度。生物感應器系統根據具有暫態衰變之生物樣本產生輸出信號，其中該輸出信號並 非與時間之平方根成反比關係。生物感應器系統之暫態衰變輸出具有大於或小於－0.5之衰變常數，且該系統不依賴對穩態電流值之估計來判定分析物濃度。較佳地，判定分析物濃度所根據之暫態衰變不斷減小。
柯特雷耳衰變視擴散而定，且除非已將分析物完全轉化為可量測物質且在電流量測之前樣本儲集器之可量測物質為大體恆定之濃度分布，否則不會存在柯特雷耳衰變。需要相對較長之培育時間及較大之樣本體積來獲得柯特雷耳衰變。若不具備此等條件，則輸出電流將不會與時間之平方根成反比關係，且因此生物感應器將不會展示出柯特雷耳衰變所需要之－0.5衰變常數。若輸出電流不與時間之平方根成反比關係或若在輸出信號中存在除－0.5以外之衰變常數，則經設計以根據柯特雷耳衰變來操作之生物感應器將提供不精確之分析。
本發明之生物感應器系統使用暫態衰變來操作，其中觀察到小於或大於－0.5之衰變常數。可自相對較短之培育期得到暫態及因此非柯特雷耳衰變常數。亦可自相對較小之樣本儲集器體積、電極表面與感應帶之罩之間的相對較小之距離及/或與試劑層之平均初始厚度有關的相對較短之激勵而得到暫態衰變常數。
為產生具有暫態衰變或大於或小於－0.5之暫態衰變常數的輸出電流，生物感應器系統可使用12秒或12秒以下之培育期、5 μL或5 μL以下之儲集器體積、200 μm或200 μm以下之儲集器高度及/或20 μm或20 μm以下之試劑層 平均初始厚度。結合3.5 μL或3.5 μL以下之儲集器體積、150 μm或150 μm以下之儲集器高度及/或10 μm或10 μm以下之試劑層平均初始厚度來使用的較佳培育期為至多8秒、至多6秒或至多4秒。現在，結合3.0 μL或3.0 μL以下之樣本帶樣本體積、100 μm或100 μm以下之樣本帶帽隙(cap－gap)高度及/或2 μm或2 μm以下之試劑層平均初始厚度來使用的尤佳培育期為至多2秒或至多1秒。可使用其他培育期、儲集器體積、儲集器高度及試劑層厚度。
圖1A及圖1B描繪可結合生物感應器系統來使用之感應帶100。圖1A為包括感應器基座110的經裝配之感應帶100的透視圖，該感應器基座110至少部分地被包括通風口130、樣本覆蓋區域140及輸入端開口150之罩120所覆蓋。在基座110與罩120之間形成一部分封閉之樣本儲集器160(毛細隙或帽隙)。亦可使用其他感應帶設計，諸如美國專利第5,120,420號及第5,798,031號中所描述之感應帶設計。雖然圖1A至圖1B中展示一特定組態，但感應帶100可具有其他組態，包括具有額外組件之組態。
位於感應器基座110與罩120之間的儲集器160之高度可為20微米至250微米(μm)，更佳為50微米至150微米。儲集器160之體積可為0.25 μL至10 μL，較佳為0.8 μL至4 μL，且更佳為0.5 μL至1.5 μL。可使用其他高度及體積。
可藉由將用於分析之液體樣本引入開口150而將該液體轉移至儲集器160內。該液體填滿儲集器160，同時經 由通風口130排出之前所含有之空氣。儲集器160可含有協助將液體樣本保持在儲集器中的組合物(未圖示)。該等組合物之實例包括：諸如羧甲基纖維素及聚乙二醇之吸水膨脹聚合物；及諸如葡聚糖及聚丙烯醯胺之多孔聚合物基質。
圖1B描繪移除了罩120之感應帶100的頂視圖。導體170及180可在介電層190下方自開口150分別通向工作電極175及對立電極185。感應帶100可包括一個以上之工作電極。工作電極175與對立電極185可位於大體上同一平面。電極可呈另一定向。介電層190可部分覆蓋電極175、185且可由諸如絕緣聚合物之任何合適之介電材料製成。雖然展示特定電極組態，但電極可具有其他組態，包括具有額外組件之組態。
對立電極185可支援在感應帶100之工作電極175處的電化學活性。可藉由以諸如碳之惰性材料形成對立電極185且在儲集器160內包括諸如鐵氰化物之可溶氧化還原物質而向感應器系統提供用以支援工作電極175處之電化學活性的電位。對立電極185處之電位可為參考電位，該參考電位係藉由以諸如Ag/AgCl之氧化還原對形成對立電極185以提供組合之參考對立電極來達成的。氧化還原對包括化學物的具有不同氧化數之兩種共軛物質。具有較高氧化數之物質之還原會產生具有較低氧化數之物質。或者，具有較低氧化數之物質之氧化會產生具有較高氧化數之物質。感應帶100可設有第三導體及電極以向感應器系 統提供參考電位。
可將工作電極175與對立電極185隔開超過200 μm或250 μm。可將工作電極175與對立電極185隔開不足200 μm。可將工作電極175與對立電極185以其他距離隔開。
圖2A描繪了圖1B中所描繪之感應帶100的端視圖，其展示存在於儲集器160內之工作電極175及對立電極185的層結構。導體170及180可位於基座110上。其他材料可存在於導體170、180與基座110之間，因此該等導體可與或可不與基座實體接觸。導體之一部分可穿過基座之一部分。表面導體層270及280可視情況分別沉積在導體170及180上。其他材料可存在於表面導體層270、280與導體170、180之間，因此該等表面導體可與或可不與導體實體接觸。表面導體之一部分可穿過導體之一部分。表面導體層270、280可由相同材料或由不同材料製成。
形成導體170、180及表面導體層270、280之材料可包括任何電導體。導體170、180較佳包括薄層金屬印膏或金屬，諸如金、銀、鉑、鈀、銅或鎢。表面導體層270、280較佳包括碳、金、鉑、鈀或其組合。較佳電導體為非電離式的，以使得材料在樣本分析期間不經受淨氧化或淨還原。因此，若表面導體層不位於導體上，則導體較佳由諸如碳、金、鉑、鈀或其組合之非電離材料製成。
可藉由與感應帶之操作相容的任何習知方式將表面導體材料沉積在導體170、180上，包括箔沉積、化學氣相沉積、漿料沉積及類似方式。在漿料沉積之情形中，如美 國專利第5,798,031號中所描述，可將導體材料作為墨水塗覆至導體170、180上。
可分別將試劑層275及285沉積在導體170及180上。該等層由可包括黏合劑之至少一試劑組合物形成。黏合劑較佳為至少部分溶於水之聚合材料。黏合劑在被水合時可形成凝膠或凝膠狀材料。黏合劑在被水合時可結合試劑形成凝膠或凝膠狀材料。該凝膠或凝膠狀材料可抑制及/或過濾紅血球到達表面導體270及/或導體170。
適合用作黏合劑的部分溶於水之聚合材料可包括：聚(環氧乙烷)(PEO)、羧甲基纖維素(CMC)、聚乙烯醇(PVA)、羥基伸乙基纖維素(HEC)、羥基丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、乙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、諸如聚離胺酸之聚胺基酸、聚磺苯乙烯、明膠、丙烯酸、甲基丙烯酸、澱粉、其順丁烯二酸酐鹽、其衍生物及其組合。在以上黏合劑材料中，PEO、PVA、CMC及HEC較佳，其中目前而言CMC更佳。
除了黏合劑之外，試劑層275及285可包括相同或不同之試劑。當包括相同試劑時，試劑層275與285可為相同層。在一態樣中，存在於第一層275中之試劑可經選擇以結合工作電極175進行使用，而存在於第二層285中之試劑可經選擇以結合對立電極185進行使用。舉例而言，層285中之試劑可有助於電子在樣本與導體180之間流動。類似地，層275中之試劑可有助於分析物之反應。
試劑層275可包括特異用於分析物之酶系統，其可增強感應器系統對分析物之特異性，尤其在複雜之生物樣本中。醒系統可包括一或多種酶、輔因子及/或其他部分，其參與分析物之氧化還原反應。舉例而言，可使用醇氧化酶來提供對樣本中之醇之存在敏感的感應帶。該系統對於量測血液之醇濃度可係有用的。在另一實例中，可使用葡萄糖脫氫酶或葡萄糖氧化酶來提供對樣本中之葡萄糖之存在敏感的感應帶。此系統對於量測(例如)已知患有或懷疑患有糖尿病之患者的血液葡萄糖濃度可係有用的。
用於酶系統中之酶包括：醇脫氫酶、乳酸鹽脫氫酶、－羥基丁酸鹽脫氫酶、葡萄糖－6－磷酸鹽脫氫酶、葡萄糖脫氫酶、甲醛脫氫酶、蘋果酸鹽脫氫酶及3－羥類固醇脫氫酶。較佳之酶系統可不依賴氧，因此，大體不被氧所氧化。
一種用於葡萄糖感應帶中的不依賴氧之酶家族為葡萄糖脫氫酶(GDH)。使用不同之輔酶或輔因子，可藉由不同介體以不同方式來調節GDH。視與GDH之締合，諸如在FAD－GDH之情形中，可由宿主酶來緊緊固定諸如黃素腺鹼二核苷酸(flavin adenine dinucleotide,FAD)之輔因子；或可將諸如吡咯喹啉醌(pyrroloquinoline quinine,PQQ)之輔因子共價鍵聯至宿主酶，諸如PQQ－GDH之情形。可由宿主酶來固定此等酶系統之每一者中的輔因子，或可在將酶系統添加至試劑組合物之前重組輔酶及缺輔基酶。亦可將輔酶獨立添加至試劑組合物中的宿主酶中以協助宿主酶之催化功能，諸如在煙醯胺腺嘌呤二核苷酸 NAD/NADH＋ 或煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADP/NADPH＋ 之情形中。
試劑層275亦可包括介體以更有效地將分析物氧化還原反應之結果傳達至表面導體270及/或導體170。介體可基於其電化學活性而被分為兩組。一種電子轉移介體能夠在電化學反應期間攜帶一額外之電子。一種電子轉移介體之實例包括諸如1,1’二甲基二茂鐵、亞鐵氰化物與鐵氰化物及六胺釕(III)之化合物。兩電子轉移介體能夠攜帶兩個額外之電子。
兩電子介體包括有機醌及氫醌，諸如菲囉啉醌；啡噻嗪及啡噁嗪衍生物；3－(苯胺基)－3H－啡噁嗪；啡噻嗪；及7－羥基－9,9－二甲基－9H－吖啶－2－酮及其衍生物。額外之兩電子介體的實例包括美國專利第5,393,615號、第5,498,542號及第5,520,786號中所描述之電活性有機分子，其以引用方式併入本文中。其他電活性有機分子包括能夠進行氧化還原反應的缺少金屬之有機分子。電活性有機分子可充當氧化還原物質及/或充當介體。電活性有機分子之實例包括：輔酶吡咯喹啉醌(PQQ)、苯醌與萘醌、N－氧化物、亞硝基化合物、胲、咢辛、黃素(flavin)、啡嗪、啡噻嗪、靛基酚及吲達胺。
較佳之兩電子轉移介體包括3－苯亞胺基－3H－啡噻嗪(PIPT)及3－苯亞胺基－3H－啡噁嗪(PIPO)。更佳之兩電子介體包括啡噻嗪衍生物之羧酸或鹽，諸如銨鹽。目前，尤佳之兩電子介體包括：(E)－2－(3H－啡噻嗪－3－基亞胺)苯－ 1,4－二磺酸、(E)－5－(3H－啡噻嗪－3－基亞胺)間苯二甲酸、銨(E)－3－(3H－啡噻嗪－3－基亞胺)－5－羧基苯甲酸鹽及其組合。較佳之兩電子介體可具有比鐵氰化物至少低100 mV，更佳至少低150 mV的氧化還原電位。
可藉由諸如印刷、液體沉積或噴墨沉積之習知方式來沉積試劑層275、285。在一態樣中，藉由印刷來沉積該等層。在其他因素均相等之情況下，印刷刮片之角度可成反比地影響試劑層之初始厚度。舉例而言，當刮片以與基座110成大約82∘角移動時，該層可具有大約10 μm之初始厚度。類似地，當使用與基座110成大約62∘之刮片角時，可製造較厚之30 μm層。因此，較低之刮片角可提供較厚之試劑層。除了刮片角以外，諸如試劑組合物之黏度以及篩網大小及乳液組合的其他因素也可影響試劑層275、285之所得厚度。
當較薄之試劑層較佳時，可使用不同於印刷之沉積方法，諸如微量分注(micro－pipetting)、噴墨或針腳沉積(pin deposition)。此等沉積方法通常賦予具有微米或次微米厚度之乾燥試劑層，諸如1 μm至2 μm。舉例而言，針腳沉積方法可針對試劑層提供約1 μm之平均初始厚度。舉例而言，可由試劑組合物中所包括之聚合物的量來控制藉由針腳沉積而導致之試劑層的厚度，其中較高之聚合物含量提供較厚之試劑層。較薄之試劑層需要比較厚之試劑層較短的激勵持續時間來保持所要之量測效能及/或大體量測擴散障壁層(diffusion barrer layer,DBL)內之分析物。
工作電極175可包括DBL，其與試劑層275一體成形或諸如圖2A中所描繪為一相異層290。因此，DBL可作為形成在導體上之組合試劑/DBL，作為形成在導體上之相異層，或作為形成在試劑層上之相異層。當工作電極175包括相異之DBL 290時，試劑層275可存在或可不存在於DBL 290上。相反的，試劑層275可存在於允許試劑溶解在樣本中的感應帶100之任一部分上。舉例而言，試劑層275可存在於基座110上或罩120上。
DBL提供具有內體積之多孔空間，可量測物質可存在於其中且亦可自導體表面上濾除紅血球。DBL之孔隙可經選擇以使得可量測物質可擴散至DBL中，而大體上將諸如紅血球之實體上較大的樣本組分排除在外。雖然習知感應帶已使用各種材料以自工作電極之表面上濾除紅血球，DBL提供內部多孔空間以含有並隔離樣本中之可量測物質的一部分。
當試劑層275包括可溶於水之黏合劑時，該黏合劑中之在施加激勵之前未溶解在樣本中的任何部分一體成形之DBL。組合DBL/試劑層之平均初始厚度較佳小於20 μm或10 μm且更佳小於5 μm。可基於可量測物質自DBL至導體表面(諸如圖2A之導體170的表面或表面導體270的表面)之擴散速率何時變得相對恆定而針對特定激勵長度來選擇組合DBL/試劑層之所要平均初始厚度。當與0.25秒或0.25秒以下之激勵持續時間組合時，組合DBL/試劑層可具有2 μm、1 μm或1 μm以下之平均初始厚度。
相異之DBL 290可包括提供所要孔隙空間同時可部分或緩慢溶於樣本之任何材料。相異之DBL 290可包括無試劑之試劑黏合劑材料。相異之DBL 290可具有1 μm至15 μm，且更佳2 μm至5 μm之平均初始厚度。
圖2B描繪了判定諸如生物流體之樣本中之分析物濃度的生物感應器系統200之示意表示。生物感應器系統200包括執行分析方法之量測設備202及感應帶204。舉例而言，感應帶204可為如圖1A、圖1B及圖2A中所描繪之電化學感應帶。可將量測設備202建構為台上型設備、攜帶型或掌上型設備，或類似設備。量測設備202及感應帶204可實施電化學分析、光學分析、其組合或類似分析。生物感應器系統200可判定分析物濃度，包括生物樣本中之醇、葡萄糖、尿酸、乳酸鹽、膽固醇、膽紅素及其類似物的分析物濃度。雖然展示了特定組態，但生物感應器系統200可具有其他組態，包括具有額外組件之組態。
感應帶204具有形成樣本儲集器208及具有開口212之通道210的基座206。參看圖1A，通道210可與儲集器208一體成形。儲集器208及通道210可被具有通風口之罩所覆蓋。儲集器208界定部分封閉之體積(帽隙)。儲集器208可含有諸如吸水膨脹聚合物或多孔聚合物基質之組合物以協助保持液體樣本。可將試劑沉積在儲集器208及/或通道210中。試劑組合物可包括一或多種酶、黏合劑、介體及其類似物。試劑可包括用於光學系統之化學指示劑。感應帶204可具有其他組態。
感應帶204亦可具有樣本介面214。在電化學系統中，樣本介面214具有連接至諸如工作電極及對立電極之至少兩個電極的導體。可將電極沉積在形成儲集器208的基座206之表面上。樣本介面214可具有其他電極及/或導體。
量測設備202包括連接至感應器介面218及顯示器220之電路216。電路216可包括連接至信號產生器224、可選之溫度感應器226及儲存媒體228的處理器222。電路216可具有其他組態，包括具有額外組件之組態。
信號產生器224回應於處理器222向感應器介面218以提供電輸入信號。在光學系統中，可使用電輸入信號來操作或控制感應器介面218中之偵測器及光源。在電化學系統中，感應器介面218可將電輸入信號傳輸至樣本介面214以向儲集器208且從而向樣本施加該電輸入信號。
電輸入信號可為電位或電流且可恆定、可變或為其組合，諸如當藉由DC信號偏移來施加AC信號時。可作為單個脈衝或以多個脈衝、序列或循環來施加電輸入信號。信號產生器224亦可記錄來自感應器介面218之輸出信號以作為產生器－記錄器。
儲存媒體228可為磁性、光學或半導體記憶體、另一電腦可讀儲存設備或其類似物。儲存媒體228可為固定之記憶體設備或諸如記憶體卡之抽取式記憶體設備。
處理器222可使用儲存在儲存媒體228中之電腦可讀軟體碼及資料來實施分析物分析及資料處理。處理器222可回應於在感應器介面218處存在感應帶204、樣本被施 加至感應帶204、回應於使用者輸入或其類似情況來開始分析物分析。處理器222可指示信號產生器224向感應器介面218提供電輸入信號。處理器222可自溫度感應器226處接收樣本溫度(若如此配備)。
處理器222接收來自感應器介面218之輸出信號。該輸出信號係回應於樣本中之分析物的氧化還原反應而產生的。可使用光學系統、電化學系統或類似系統來產生該輸出信號。處理器222可使用相關方程式、根據一或多個輸出信號來判定樣本中之分析物的濃度。分析物分析之結果被輸出至顯示器220且可儲存在儲存媒體228中。
可以圖形方式、數學方式、其組合或類似方式來表示使分析物濃度與輸出信號相關的相關方程式。可藉由儲存在儲存媒體228中之程式號碼分配(PNA)表、另一查詢表或其類似物來表示相關方程式。可由儲存在儲存媒體228中之電腦可讀軟體程式碼來提供與分析之實施有關的指令。該碼可為目標碼或描述或控制本文中所描述之功能性的任何其他碼。來自分析物分析之資料可進行一或多種資料處理，包括處理器222中之對衰變速率、K常數、斜率、截距及/或樣本溫度之判定。
在電化學系統中，感應器介面218與樣本介面214電連通或光學連通。電連通包括在感應器介面218中之接觸點與樣本介面214中之導體之間傳送輸入及/或輸出信號。舉例而言，可無線地或藉由實體接觸來實施電連通。感應器介面218經由接觸點將電輸入信號、自信號產生器224 傳輸至樣本介面214中之連接器。感應器介面218亦經由接觸點將輸出信號自樣本傳輸至處理器222及/或信號產生器224。
光學連通包括在樣本介面202中之光學入口與感應器介面208中之偵測器之間傳送光。光學連通亦包括在樣本介面202中之光學入口與感應器介面208中之光源之間傳送光。
顯示器220可為類比式或數位式。顯示器220可為經調適以顯示讀數之LCD、LED或真空螢光顯示器。
在使用時，藉由將用於分析之液體樣本引入開口212而將該液體轉移至儲集器208內。該液體樣本流經通道210且流入儲集器208內，同時排出之前所含有之空氣。液體樣本與沉積在通道210及/或儲集器208中之試劑發生化學反應。處理器222指示信號產生器224向感應器介面218提供輸入信號。在光學系統中，感應器介面218回應於該輸入信號來操作偵測器及光源。在電化學系統中，感應器介面218經由樣本介面214將該輸入信號提供至樣本中。處理器222接收回應於樣本中之分析物之氧化還原反應而產生的輸出信號。處理器222使用一或多個相關方程式來判定樣本之分析物濃度。所判定之分析物濃度可被顯示及/或儲存以供將來參考。
圖3表示電化學分析300之流程圖，該電化學分析300係用於判定樣本312中之分析物322的存在及(視情況)濃度。在310中，將樣本312引入諸如圖1A至圖1B及圖 2A中所描繪之感應帶的感應帶314上。諸如圖2A中所描繪之275及/或285的試劑層開始溶解在樣本312中，由此允許進行反應。
在315，初始培育期317允許試劑在施加輸入信號之前與樣本312發生反應。較佳地，培育期317可為0.1秒至10秒，更佳為0.1秒至8秒或0.5秒至4秒。目前，對於培育期317而言，0.1秒至1秒係更佳的。可使用其他培育期。
在培育期317期間，在320中，存在於樣本312中之分析物322的一部分藉由氧化還原反應而被化學或生化方式氧化或還原以形成可量測物質332。可量測物質332可為經氧化或經還原之分析物322或介體。一經氧化或還原，在330中，電子便可轉移至分析物322或自分析物322轉移並轉移至可量測物質332或自可量測物質332轉移。舉例而言，介體可經由分析物322氧化而經還原以形成可量測物質332。較佳地，在培育期317期間形成之可量測物質332在培育期317期間不被電化學激勵。
在340中，可量測物質332被電化學激勵(氧化或還原)。以此方式，電子在分析物322與感應帶314之工作電極之間選擇性轉移。激勵340之持續時間可為0.1秒至5秒或0.1秒至1秒。激勵340可反覆進行。
在350中，可以時間之函數的形式記錄激勵340期間所產生之電流。若對感應帶314應用多次激勵340，則可在350中記錄由於激勵340而導致一或多種電流者。電流 可被量測設備記錄。
在360中，樣本經受鬆弛。較佳地，在鬆弛360期間不記錄電流。當應用多次激勵時，可在每一次激勵340之後進行鬆弛360。在鬆弛360期間，激勵340期間存在之電流大體上減少了至少一半，較佳減少一量級且更佳減少至零。較佳地，藉由開路或一般熟習此項技術者習知之其他方法來提供零電流狀態以提供大體零電流流動。量測設備可斷開經過感應帶314之電路以提供開路。若提供零電流狀態，則可認為鬆弛360為間歇性培育期。
鬆弛360之持續時間可為至少0.1秒或至少0.5秒。鬆弛360之持續時間可為0.1秒至3秒、0.2秒至2秒或0.5秒至1秒。可使用其他鬆弛持續時間。
在370中，可對在350中記錄之一或多種電流及時間值加以分析以判定樣本312中之分析物322的存在及/或濃度。較佳地，根據在初始應用之激勵開始之2秒或1秒內所取得的電流量測結果來判定分析物濃度。更佳地，將多次較短激勵與在初始施加之輸入信號開始之2秒、1秒或不足1秒內所取得之電流量測結果相結合以判定樣本之分析物濃度。可使用一或多個相關方程式而使所記錄之電流及時間值與樣本312中之分析物322的濃度相關。
激勵340及鬆弛360構成單一工作週期。較佳地，施加至感應帶314之輸入信號包括在獨立選擇之3秒、5秒、7秒或9秒時間週期內應用的至少2個、4個或6個工作週期。因此，自初始施加輸入信號起，電化學分析300之 激勵340及鬆弛360部分所需要的總時間可為至多3秒、至多5秒、至多7秒或至多9秒。可在1秒至3秒時間週期期間應用工作週期。可在8秒或不足8秒內應用2個至6個工作週期。可在3秒至6秒內應用2個至4個工作週期。可使用其他時間週期。
為進行連續監視(如可能結合植入式或部分植入式感應器來使用)，工作週期可不斷重複。相對於無鬆弛之方法，操作該系統所需要之能量可減少且該系統之使用壽命可延長。此外，對多個工作週期之應用可隔開較長之時間週期，諸如5分鐘或5分鐘以上。
電流測定感應器系統向電極施加電位(電壓)以激勵可量測物質，同時監視電流(安培數)。習知之電流測定感應器系統可保持激勵電位，同時不斷量測電流持續(例如)5秒至10秒。與習知方法相反，電化學分析300中所使用之輸入信號可以具有相對較短之持續時間的多次激勵及鬆弛來替代較長持續時間之連續激勵。可在2006年7月19日申請之標題為“Gated Amperometry”的WO 2007/013915中找到對作為輸入信號來應用之多個激勵及鬆弛或“選通”脈衝序列的更為詳細之描述。
當使用本發明之較短初始培育時間及/或選通輸入信號時，可導致暫態或非柯特雷耳電流衰變。不依賴於－0.5柯特雷耳衰變常數來判定樣本312中之分析物322的濃度，使得能夠使用暫態衰變在8秒或不足8秒內、4秒或不足4秒內或更佳3秒或不足3秒內完成電化學分析300。可 在2秒或不足2秒內完成電化學分析300。可在約0.5秒至約3秒內完成電化學分析300。可使用其他時間週期來完成使用暫態衰變之電化學分析300。
圖4A表示以下部電極表面402及上部罩403為界之樣本儲集器400。亦表示試劑層之虛擬上部界限105。因此，電極表面402與虛擬上部界限405之間的區域表示試劑層所含有之樣本。類似地，虛擬上部界限405與上部罩403之間的區域表示試劑層上方之樣本。x軸表示距電極表面之距離，而y軸表示由分析物之氧化還原反應產生之可量測物質的樣本濃度。該圖式略去了分隔在DBL與位於儲集器400之剩餘部分內之液體樣本之間之分析物的作用。
濃度剖線410表示在將樣本引入帶之後將立即觀察到的情況，而濃度剖線420表示在相對較長之培育期後將觀察到的情況。濃度剖線410表示暫態狀況，而濃度剖線420表示柯特雷耳狀況。在暫態濃度剖線410與柯特雷耳濃度剖線420之間可存在多個暫態。
圖4B表示當在向電極施加輸入信號之前度過培育時間t1 至t5 時之不同濃度剖線的形成。表示15秒至30秒培育期之t5 處的濃度剖線描繪了可量測物質遍及樣本的大體恆定之濃度分布，其將提供具有為－0.5之衰變常數的柯特雷耳衰變。因此，t5 線下方之面積及相關之可量測物質濃度不會實質性變化，直至離開電極表面402相對較大之距離為止。
與t5 線相反，t4 線具有1秒至12秒之培育期及樣本中之可量測物質的變化的濃度布。t4 線具有－0.30(1秒)至－0.48(12秒)之較慢暫態衰變常數。因此，t4 線下方之面積及下部之可量測物質濃度自儲集器400之電極表面402至上部罩403有著顯著變化，因此為變化的。
隨著t3 中之培育期進一步減少至0.4秒至1秒或在t2 中減少至0.1秒至0.3秒，暫態衰變常數可分別針對t3 在－0.25至－0.3之範圍內且針對t2 在－0.15至－0.25之範圍內。表示0.01秒至0.1秒培育期之t1 衰變可具有－0.15或－0.15以下之暫態衰變常數。隨著培育期自t4 至t1 減少，該等線下方之面積及儲集器400之電極表面402與上部罩403之間的相關可量測物質濃度變得愈加不同。
藉由在電極表面402上具有比儲集器400之剩餘部分中低的可量測物質之濃度(諸如圖4B之t1 至t4 變化濃度分布剖線所表示)，電流衰變之速率可慢於柯特雷耳衰變所要求之－0.5衰變常數。此較慢衰變可歸因於距電極表面402較遠的大濃度之可量測物質比可量測物質均勻分布在樣本儲集器400內的情況更快地到達電極表面。類似地，當在電極表面402上存在高於樣本儲集器400之剩餘部分中的可量測物質之濃度時，可獲得較快之衰變速率。
圖4C表示儲集器400中之可量測物質濃度與電流衰變常數之間的關係。可量測物質之濃度剖線430及440分別具有慢於及快於對應於－0.5柯特雷耳衰變常數之420的衰變速率。對於具有小於－0.5柯特雷耳衰變常數之衰變常 數(諸如－0.3)的濃度剖線430，電流衰變之速率將慢於針對柯特雷耳系統所觀察到的電流衰變速率。類似地，對於具有大於－0.5柯特雷耳衰變常數之衰變常數(諸如－0.7)的濃度剖線440，電流衰變之速率將快於針對柯特雷耳系統所觀察到的電流衰變速率。因此，與420所表示之－0.5柯特雷耳衰變常數相比，暫態衰變常數430、440反映出儲集器400中之可量測物質的不同濃度分布。
當使用較長之培育期來產生柯特雷耳衰變時，在量測激勵期間產生之可量測物質的量與在先前培育期期間產生之可量測物質的量相比較小。因此，不同於表示在施加輸入信號之前，分析物完全氧化還原轉化為可量測物質的濃度剖線420，濃度剖線430、440表示不完全之轉化。此外，可量測物質藉由對流或其他途徑而向電極擴散之速率的任何變化相對於在培育期期間產生之可量測物質的量而言亦較小。因此，較長之培育期大體上抵消了將改變－0.5柯特雷耳衰變常數的作用。
相反，當使用諸如12秒、10秒及更短之較短培育期時，在量測激勵期間產生之可量測物質的量及來自除擴散以外之方法的擴散速率之任何變化可提供慢於－0.5柯特雷耳值的實際衰變速率。可藉由以下正規化電流方程式(方程式(2))來描述此衰變過程： 其中a 為來自在培育期期間形成之可量測物質的衰變常數之部分，b 為來自在量測激勵期間形成之可量測物質的衰變常數之部分，且c 為由樣本儲集器中之可量測物質之濃度分布之變化造成的衰變常數之部分。b 及c 之負值導致所量測之可量測物質濃度增加，而b 及c 之正值導致所量測之可量測物質濃度減小。因此，若a 或b 為非零，則將導致與a 衰變值之偏差。由於以針對a 之－0.5值來提供柯特雷耳衰變，b 或c之一顯著作用提供暫態衰變常數。在方程式(2)下，項a 控制了根據濃度剖線420獲得之衰變常數，而項b 將顯著影響根據濃度剖線430及440而獲得之衰變常數，其中在完成分析物之氧化還原轉化之前施加輸入信號。
方程式(2)建立：系統之衰變常數可回應於此等基本因素中之何者在量測時影響了電流衰變而隨時間變化。舉例而言，較長之培育期使a 增加而使b 減小，因為，在培育期期間轉化為可量測物質的分析物愈多，便有愈少分析物殘留在樣本中以在激勵期間轉化為可量測物質。
分析物向可量測物質之氧化還原轉化發生在經水合之試劑層中。由於較厚之試劑層需要較長時間來水合，因此，若在試劑層水合之前施加輸入信號，則較厚之試劑層將相對於a 項提供b 項之增加。歸因於對在量測激勵期間形成之可量測物質之衰變常數(方程式(2)之b 項)的影響，在試劑層水合之前不會觀察到柯特雷耳衰變。此在'069專利之第4欄，第58至59行中認識到，其揭示了對試劑之 不完全潤濕導致系統不能遵循柯特雷耳曲線衰變，從而導致獲得不精確之分析物濃度值。因此，可根據由相對較短之初始培育期所導致的部分水合之試劑層來獲得暫態衰變常數。
包括以大體恆定濃度分布之可量測物質的感應帶儲集器可減少歸於c之對衰變常數之任何影響。若就樣本體積而言激勵持續時間過長，則c項亦可影響衰變常數，從而導致可量測物質濃度隨著距電極表面的距離增加而迅速減小。使用結合一或多次鬆弛之較短激勵或多次較短激勵可協助減小c項對衰變常數之影響。
舉例而言，'069專利描述一系統，當將160秒初始培育期與50 μL樣本儲集器相結合時，該系統提供－0.5柯特雷耳衰變常數。對於此系統，若充分縮短培育期，則方程式(2)之b 項將增加，由此提供非柯特雷耳衰變。類似地，若充分減小儲集器體積，則將由於方程式(2)之c 項的增加而導致非柯特雷耳衰變。
圖5描繪了針對含有50 mg/dL、100 mg/dL、200 mg/dL或400 mg/dL之葡萄糖之全血樣本，在變化之培育期之後，自具有約3.5 μL之儲集器體積及約250 μm之電極至罩距離的感應帶獲得之衰變常數。衰變速率隨增加之培育時間而增加；然而，在六秒培育期內未獲得為－0.5之柯特雷耳衰變常數。因此，系統在此等條件下提供暫態衰變。
以下表1提供了圖5之1秒至6秒培育期的衰變常數且提供了10秒至15秒培育期之預計常數。亦針對延長之 20秒培育期提供預計衰變常數。
在每一例子中，輸入信號包括四秒之初始激勵，隨後為具有變化之持續時間的開路類型之間歇性培育期及用以記錄電流之為期一秒的量測激勵。感應器系統在1秒至6秒的培育期中之任一期間皆未達到柯特雷耳衰變條件。即使以較低之50 mg/dL葡萄糖濃度，感應器系統仍將不能預計在12秒內達到柯特雷耳衰變條件。較佳之暫態衰變常數為－0.001至－0.48及－0.52至－1。更佳之暫態衰變常數為至多－0.45、至多0.35及至多－0.3。可使用其他暫態衰變常數。
圖6A至圖6C繪示了以0.125秒、0.5秒、1秒、2秒、4秒及6秒之初始培育期根據各具有不同之反應層平均初始厚度的三個感應帶而獲得之電流剖線。每一帶之樣本儲集器為約1 μL。圖6A曲線係根據多個具有反應層之感應帶而獲得的，該等反應層具有約15 μm至約20 μm之平均 初始厚度(“厚”)。圖6B及圖6C曲線分別係根據多個具有反應層之感應帶而獲得的，該等反應層具有10 μm至15 μm(“中等”)及1 μm至2 μm(“薄”)之平均初始厚度。可使用其他厚度。
該等圖式建立了培育時間、試劑層厚度與相關聯之層水合速率的關係。較厚之試劑層需要較長時間以使試劑層水合，且使試劑層水合所需之時間愈長，電流衰變達到連續減小之點之前的時間便愈長。根據遞減之暫態衰變而獲得的電流值可較佳用於與樣本之分析物濃度相關。
對於圖6A之厚層帶，在約4秒或4秒以上之培育期之後獲得連續遞減之電流衰變。然而，對於約2秒及不足2秒之培育期，針對厚層帶不會獲得連續遞減之電流衰變直至施加輸入信號約2秒或2秒以上為止。
對於圖6B感應帶之中等厚度試劑層，在約2秒或2秒以上之培育期之後獲得連續遞減之電流衰變。對於約1秒及不足1秒之培育期，約2秒或2秒以上之輸入信號提供連續遞減之電流衰變。
對於圖6C感應帶之薄試劑層，在約1秒或1秒以上之培育期之後獲得連續遞減之電流衰變。對於約0.5秒及不足0.5秒之培育期，約1秒或1秒以上之輸入信號提供連續遞減之電流衰變。因此，可將較薄之試劑層與較短之培育期相結合以提供較短之總分析時間，而較厚之試劑層可要求較長持續時間之培育期及/或輸入信號。
圖7A至圖7B繪示在6秒初始培育期之後獲得的40% 血容比之包括100 mg/dL或300 mg/dL葡萄糖之全血樣本的電流對時間之自然對數。樣本儲集器體積及試劑層初始平均厚度同上文之圖6A至圖6C。該等曲線係根據在10秒激勵之前5秒期間所獲得之電流值而產生的，其中方程式(2)之a 項支配了衰變常數。所觀察到之衰變常數中的每一者(ln(電流，nA)對ln(時間，秒)曲線之斜率)均不同於－0.5柯特雷耳衰變常數，具有在約－0.35至約－0.45之範圍內的暫態衰變常數。因此，即使在6秒之最長初始培育期時，仍不會觀察到柯特雷耳衰變。
圖8A至圖8C為自0.25秒之初始培育期起，隨後為包括0.5秒激勵及0.25秒鬆弛以提供0.75秒之工作週期持續時間之選通輸入信號的衰變剖線。使用具有約1 μL之樣本儲集器體積的中等試劑層感應帶及薄試劑層感應帶來分析40%血容比之包括50 mg/dL、100 mg/dL或400 mg/dL葡萄糖的全血樣本。對於薄試劑層而言，在0.75秒內(因此在第一次激勵期間)獲得可與樣本中之50 mg/dL分析物濃度相關的連續遞減之電流衰變。對於較厚之中等試劑層而言，在3秒內(因此在第三次激勵期間)獲得連續遞減之電流衰變。
圖8D係藉由描繪根據圖8A至圖8C中所描繪之薄試劑層感應帶而獲得之前三次激勵之終點電流(p1、P2、p3)來獲得的校正曲線。該圖式建立：根據本發明在0.25秒之極短培育期之後獲得的電流值可與全血樣本之實際血漿葡萄糖濃度精確相關(R2 ＝0.999)。
圖8E係藉由描繪根據圖8A至圖8C中所描繪之具有中等厚度試劑層之感應帶而獲得之激勵4、5及6之終點電流(p4、p5、p6)來獲得的校正曲線。該圖式建立：根據本發明在0.25秒之極短初始培育期及包括0.5秒激勵與0.25秒鬆弛之多個工作週期之後獲得的電流值可與全血樣本之實際血漿葡萄糖濃度精確相關(R2 ＝0.99)。
為提供對本說明書及本申請案之申請專利範圍的清晰且一致之理解，提供以下定義。
“樣本”係可含有未知量之分析物的組合物。樣本可含水，諸如全血、尿液、唾液或諸如萃取物、稀釋物、濾液或重組之沉積物的衍生物。
“培育期”係在應用激勵之前(諸如在應用第一次激勵之前)，樣本與試劑發生反應的時間長度，及/或若輸入信號包括多次激勵則在激勵之間的時間。
“可量測物質”係可在電極表面上於適當之電位下氧化或還原的任何電化學活性物質。
“氧化還原酶”有助於分析物或生物基質之氧化或還原。見(例如)Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology,Revised Edition A.D.Smith,Ed.,New York：Oxford University Press(1997)第161頁、第476頁、第477頁及第560頁。
雖然已描述了本發明之各種實施例，但一般熟習此項技藝者將顯見，在本發明之範疇內，其他實施例及實施係可能的。
藉由參看以下圖式及描述可更好地理解本發明。圖式中之組件不必按比例，而實情為，應側重於說明本發明之原理。
100‧‧‧經裝配之感應帶/感應帶
110‧‧‧感應器基座/基座
120‧‧‧罩
130‧‧‧通風口
140‧‧‧樣本覆蓋區域
150‧‧‧輸入端開口/開口
160‧‧‧部分封閉之樣本儲集器(毛細隙或帽隙)/儲集器
170‧‧‧導體
175‧‧‧工作電極
180‧‧‧導體
185‧‧‧對立電極
190‧‧‧介電層
200‧‧‧生物感應器系統
202‧‧‧量測設備
204‧‧‧感應帶
206‧‧‧基座
208‧‧‧樣本儲集器/儲集器
210‧‧‧通道
212‧‧‧開口
214‧‧‧樣本介面
216‧‧‧電路
218‧‧‧感應器介面
220‧‧‧顯示器
222‧‧‧處理器
224‧‧‧信號產生器
226‧‧‧可選之溫度感應器
228‧‧‧儲存媒體
270‧‧‧表面導體層/表面導體
275‧‧‧試劑層/第一層/層
280‧‧‧表面導體層
285‧‧‧試劑層/第二層
290‧‧‧相異層/相異DBL/DBL
300‧‧‧電化學分析
310‧‧‧樣本引入方法
312‧‧‧樣本
314‧‧‧感應帶
315‧‧‧樣本與試劑之反應
317‧‧‧培育期
320‧‧‧氧化或還原分析物
322‧‧‧分析物
330‧‧‧自分析物處或向分析物之電子轉移
332‧‧‧可量測物質
340‧‧‧激勵
350‧‧‧記錄電流
360‧‧‧鬆弛
370‧‧‧分析電流
400‧‧‧樣本儲集器
402‧‧‧下部電極表面/電極表面
403‧‧‧上部罩
405‧‧‧虛擬上部界限
410‧‧‧暫態濃度剖線
420‧‧‧柯特雷耳濃度剖線
430‧‧‧較慢之衰變濃度剖線
440‧‧‧較快之衰變濃度剖線
圖1A為經裝配之感應帶的透視圖。
圖1B為移除罩之感應帶的頂視圖。
圖2A為圖1B之感應帶的端視圖。
圖2B描繪了判定樣本中之分析物濃度的生物感應器系統之示意圖。
圖3表示用於判定樣本中之分析物之存在及/或濃度的電化學方法之流程圖。
圖4A表示以下部電極表面及上部罩為界之樣本儲集器。
圖4B表示當在施加輸入信號之前度過培育時間t1 至t5 時根據感應器系統而形成之濃度剖線。
圖4C表示儲集器中之可量測物質濃度與電流衰變速率之間的關係。
圖5描繪了針對含有50 mg/dL、100 mg/dL、200 mg/dL或400 mg/dL之葡萄糖的全血樣本，在變化之培育期之後，自工作電極處獲得之衰變速率。
圖6A至圖6C繪示了以多個初始培育期自各具有不同之反應層平均初始厚度的三個感應帶處獲得之電流剖線。
圖7A至圖7B繪示了在6秒初始培育期之後獲得的40% 血容比之包括100 mg/dL或300 mg/dL葡萄糖之全血樣本的電流對時間之自然對數。
圖8A至圖8C為自0.25秒之培育期起，隨後為具有0.5秒激勵時間及0.25秒鬆弛時間之選通輸入信號的電流衰變剖線。
圖8D係藉由描繪自圖8A至圖8C中所描繪之薄試劑層感應帶處獲得之前三次激勵之終點電流(p1、p2、p3)而獲得的校正曲線。
圖8E係藉由描繪自圖8A至圖8C中所描繪之具有中等厚度試劑層之感應帶處獲得之激勵4、5及6之終點電流(p4、p5、p6)而獲得的校正曲線。
300‧‧‧電化學分析
310‧‧‧樣本引入方法
312‧‧‧樣本
314‧‧‧感應帶
315‧‧‧樣本與試劑之反應
317‧‧‧培育期
320‧‧‧氧化或還原分析物
322‧‧‧分析物
330‧‧‧自分析物處或向分析物之電子轉移
332‧‧‧可量測物質
340‧‧‧激勵
350‧‧‧記錄電流
360‧‧‧鬆弛
370‧‧‧分析電流

Claims (25)

  1. 一種用於判定樣本中之分析物濃度的方法，其包含：將該樣本引入感應帶中；在0.1秒到至多8秒之培育期後向該樣本施加信號，其中該信號包含具有0.1秒到5秒期間之激勵；回應於可量測物質之氧化還原反應而產生具有暫態衰變之在樣本中對分析物濃度有回應之信號，其中該可量測物質係藉由樣本中部份的分析物之氧化還原反應而產生，及其中該暫態衰變並非與時間之平方根成反比關係且具有大於或小於-0.5之衰變常數；及使用相關性從該所產生之信號的該暫態衰變來判定該分析物濃度，該相關性係將該所產生之信號關聯於該樣本中之該分析物濃度。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該可量測物質包含至少一介體。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該培育期為至多6秒。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該培育期為至多4.75秒。
  5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該培育期為0.5秒至4秒。
  6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中在向該樣本施加該信號的0.5秒至5秒內獲得該暫態衰變。
  7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該暫態衰變遞減。
  8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中在向該樣本施加該信號的0.5秒至3秒內獲得該遞減之電流衰變。
  9. 如申請專利範圍第7項之方法，其中該分析物濃度係根據單次激勵所產生信號之遞減來判定的。
  10. 如申請專利範圍第1項之方法，其進一步包含在樣本儲集器中產生該可量測物質之變化濃度分布。
  11. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該培育期及該信號之施加係在至多6秒內完成。
  12. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該培育期及該信號之施加係在至多4秒內完成。
  13. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該暫態衰變具有-0.52至-1的衰變常數。
  14. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該暫態衰變具有至多-0.35之衰變常數。
  15. 如申請專利範圍第1項之方法，其中判定該分析物濃度所根據的該產生之信號包含在向該樣本施加該信號之2秒內產生的電流值。
  16. 如申請專利範圍第1項之方法，其中根據該產生之信號來判定該分析物濃度係在施加該信號之3秒內完成的。
  17. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該樣本存在於由感應帶基座及罩之底部表面所界定的儲集器中，其中該基座距該罩之該底部表面50微米至150微米， 該儲集器內之該樣本體積為至多3.5微升，且該培育期為至多6秒。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中自該感應帶基座至該罩之該底部的儲集器高度為至多100微米，該儲集器內之該樣本的體積為至多3微升，該儲集器包括具有至多2微米之平均初始厚度的至少一試劑層，且該培育期為至多2秒。
  19. 一種用於判定樣本中之分析物濃度的方法，其包含：在0.4秒至1秒的培育期之後向該樣本施加信號，該信號包括至少三次激勵，每一次激勵具有為0.1秒至5秒之持續時間；回應於可量測物質之氧化還原反應而產生具有暫態衰變之在樣本中對分析物濃度有回應之信號，該可量測物質係藉由樣本中部份的分析物之氧化還原反應而產生；及使用相關性從該所產生之信號的該暫態衰變來判定該分析物濃度，該相關性係將該所產生之信號關聯於該樣本中之該分析物濃度。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該等激勵由至少兩次鬆弛隔開，每一次鬆弛具有0.1秒至3秒之持續時間。
  21. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該所施加之信號包括在5秒內施加之至少2個工作週期。
  22. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該信號施加係在至少0.1秒且至多4秒內完成。
  23. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該暫態衰變具 有-0.52至-1之衰變常數。
  24. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該暫態衰變具有至多-0.35之衰變常數。
  25. 如申請專利範圍第19項之方法，其中判定分析物濃度之該暫態衰變係藉由向該樣本施加在約2秒內，約1秒內或更少之信號獲得。
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