TW201311686A - 作為ｊａｋ抑制劑之吖丁啶基苯基、吡啶基或吡□基羧醯胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供吖丁啶基苯基、吡啶基或吡嗪基羧醯胺衍生物，以及其組合物及用法，其調節Janus激酶(JAKs)活性，且適用於治療與JAK活性相關的疾病，包括例如發炎疾病、自體免疫疾病、癌症及其他疾病。

Description

作為JAK抑制劑之吖丁啶基苯基、吡啶基或吡 基羧醯胺衍生物
本發明提供吖丁啶基苯基、吡啶基或吡嗪基羧醯胺衍生物，以及其組合物及用法，該等衍生物可抑制Janus激酶(JAK)之活性且適於治療與JAK活性相關之疾病(例如，包括：發炎性疾病、自體免疫疾病、癌症及其他疾病)。
本申請案主張於2011年6月20日申請之美國臨時申請案第61/498,942號以及於2012年1月26日申請之美國臨時申請案第61/591,094號之優先權，各者之全文以引用之方式併入本文。
蛋白激酶(PK)可調節不同的生物過程，尤其地，該等生物過程包括細胞生長、存活、分化、器官形成、形態發生、新血管生成、組織修補，及再生。蛋白激酶亦於人類疾病(包括癌症)之宿主中扮演特定的角色。細胞激素、低分子量多肽或醣蛋白可調節與敗血症宿主發炎反應有關之許多路徑。細胞激素影響細胞分化、增生及活化，且可同時調節前發炎及抗發炎反應而使宿主對病原體發揮適宜作用。寬範圍細胞激素之訊號傳導涉及蛋白酪胺酸激酶之Janus激酶家族(JAK)及訊號傳導子及轉錄活化子(STAT)。有4種已知的哺乳動物JAK：JAK1(Janus激酶-1)、JAK2、JAK3(亦稱為Janus激酶，白血球；JAKL；及L-JAK)，及TYK2(蛋白-酪胺酸激酶2)。
受細胞激素刺激之免疫及發炎反應造成疾病病理：諸如 由免疫系統之抑制引起嚴重複合型免疫缺乏症(SCID)病理，然而，過度活動或免疫異常/發炎反應造成自體免疫疾病病理(例如，哮喘、全身性紅斑狼瘡、甲狀腺炎、心肌炎)及諸如硬皮病及骨關節炎之疾病(Ortmann,R.A.,T.Cheng等人(2000)Arthritis Res 2(1)：16-32)。
JAK表現之缺乏與許多疾病狀況相關聯。例如，JAK1-/-小鼠出生時矮小、無法照料，及在週產期死亡(Rodig,S.J.,M.A.Meraz，等人(1998)Cell 93(3)：373-83)。JAK2-/-小鼠胚胎貧血且死於交配後的約第12.5天，歸因於缺乏定向紅血球生成之故。
咸信此JAK/STAT路徑(及特定言之係指所有4種JAK)針對哮喘反應之病理、慢性阻塞性肺病、支氣管炎及下呼吸道之其他相關發炎性疾病發揮一定的作用。藉由JAK發送訊號之多種細胞激素相關聯於上呼吸道之發炎性疾病/病況，諸如無論有無習知過敏反應會影響鼻及竇之彼等(諸如，鼻炎及竇炎)。該JAK/STAT路徑亦包涵眼及慢性過敏反應之發炎性疾病/病況。
可藉由細胞激素刺激(例如IL-6或GM-CSF)或藉由減少諸如SOCS(抑制物或細胞激素訊號傳導)或PIAS(活化STAT之蛋白抑制劑)之JAK訊號傳導之內源性抑制物活化癌症相關之JAK/STAT(Boudny,V.與Kovarik,J.，Neoplasm.49：349-355,2002)。STAT訊號傳導之活化，以及JAK下游之其他路徑(例如，Akt)與許多癌症類型之不良預後有關(Bowman,T.等人Oncogene 19：2474-2488,2000)。提高藉 由JAK/STAT傳導訊號之循環細胞激素之水平針對於惡病質及/或慢性疲勞中扮演因果角色。因此，JAK抑制可基於擴大超出潛力抗瘤活性原因對癌症患者具有益效果。
JAK2酪胺酸激酶可針對罹患骨髓增殖性疾病(例如，真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)、合併骨髓纖維化之骨髓化生(MMM))之患者具有益效果(Levin等人，Cancer Cell，第7卷，2005：387-397)。針對JAK2V617F激酶之抑制作用使得造血細胞增生減少，顯示JAK2針對於罹患PV、ET及MMM之患者作為藥理學抑制用之潛力標的。
JAK之抑制可有益於罹患皮膚免疫疾病(諸如銀屑病)及皮膚敏感之患者。咸信銀屑病之保養取決於多種趨化激素及生長因子除外之許多發炎性細胞激素(JCI，113：1664-1675)，其中之許多係藉由JAK傳導訊號(Adv Pharmacol.2000；47：113-74)。
因此，持續需要可抑制諸如JAK之激酶之新穎或改良試劑用於發展旨在增強或抑制該等免疫及發炎反應路徑(諸如器官移植用免疫抑制劑)之新穎及更有效的藥品，以及預防及治療自體免疫疾病、與過度活動發炎反應有關的疾病(例如，濕疹)、過敏症、癌症(例如，前列腺、白血病、多發性骨髓瘤)及由其他療法引起之一些免疫反應(例如，皮疹或接觸性皮膚炎或腹瀉)之藥劑。本發明之該等化合物以及其述於本文中之組合物及方法係針對該等需求及其他目標方向的。
本發明尤其提供式I化合物： 或其醫藥可接受之鹽；其中該等變數界定於下文。
本發明另外提供含有式I化合物或其醫藥可接受之鹽及醫藥可接受之載劑之組合物。
本發明又提供調節JAK1活性之方法，該方法包括使JAK1與式I化合物或其醫藥可接受之鹽接觸。
本發明另外提供在患者中治療與激酶表現或活性異常相關聯之疾病或病症之方法，該方法係藉由對患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥可接受之鹽。
本發明另外提供在有需要之患者中治療自體免疫疾病、癌症、骨髓增殖性疾病、發炎性疾病、骨骼再吸收疾病或器官移植排斥之方法，該方法包括對該患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥可接受之鹽。
本發明亦提供式I化合物或其醫藥可接受之鹽，如本文所述用於治療自體免疫疾病、癌症、骨髓增殖性疾病、發炎性疾病、骨骼再吸收疾病或器官移植排斥。
本發明又提供如本文所述之式I化合物或其醫藥可接受之鹽，其適用於調節JAK1。
本發明亦提供如本文所述之式I化合物或其醫藥可接受之鹽於製備適用於調節JAK1之方法中之藥物之用途。
本發明之一或多個實施例之細節述於以下發明說明中。可自該等發明說明及申請專利範圍明瞭本發明之其他特徵、目標及優點。
本發明尤其提供一種式I化合物： 或其醫藥可接受之鹽；其中：X為N或CR4；W為N或CR6；Y為N或CR7；R1為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、4至6員雜環烷基或4至6員雜環烷基-C1-3烷基；其中該等C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、4至6員雜環烷基及4至6員雜環烷基-C1-3烷基各可視需要經獨立選自氟、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-CF3、C1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-3烷基)、 -S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2(C3-6環烷基)、-C(O)(C3-6環烷基)及-C(O)(C1-3烷基)之1、2或3個取代基取代；R2為H或C1-3烷基；其中該C1-3烷基可視需要經獨立選自氟、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-CF3、NH2、-NH(C1-3烷基)及-N(C1-3烷基)2之1、2或3個取代基取代；或R1及R2與彼等所連接之氮原子共同形成4-、5-或6-員雜環烷基環；該環可視需要經獨立選自氟、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2及-CH2CN之1、2或3個取代基取代；R3為H、F、Cl、-CN、C1-3烷基、-OCF3、-CF3或-O(C1-3烷基)；R4為H、F、Cl、-CN、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)；R5為H、F、Cl、-CN、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)；R6為H、F、Cl、-CN或C1-3烷基；及R7為H、F、Cl、-CN、C1-3烷基、-CH2CN、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)NH(C1-3烷基)或-C(O)NH2。
於一些實施例中，Y為N。
於一些實施例中，Y為CR7。
於一些實施例中，R7為H。
於一些實施例中，X為N。
於一些實施例中，X為CR4。
於一些實施例中，R4為H或F。
於一些實施例中，W為N。
於一些實施例中，W為CR6。
於一些實施例中，R6為H、F或Cl。
於一些實施例中，R5為H或F。
於一些實施例中，R6為H或F。
於一些實施例中，R6為H。
於一些實施例中，R2為H或甲基。
於一些實施例中，R2為H。
於一些實施例中，R2為甲基。
於一些實施例中，R1為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、5至6員雜環烷基或5至6員雜環烷基-C1-3烷基，其中該等C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、5至6員雜環烷基及5至6員雜環烷基-C1-3烷基各可視需要經獨立選自氟、-CF3及甲基之1、2或3個取代基取代。
於一些實施例中，R1為異丙基、乙基、1-甲基丙基、2,2,2-三氟-1-甲基乙基、1-環丙基乙基、1-環己基乙基、環丙基、1-三氟甲基環丙基、3,3-二氟環丁基、1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、1-環丙基-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟乙基或2,2-二氟乙基。
於一些實施例中，R1為異丙基、乙基、1-甲基丙基、2,2,2-三氟-1-甲基乙基、1-環丙基乙基、1-環己基乙基、環丙基、1-三氟甲基環丙基、3,3-二氟環丁基或1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基。
於一些實施例中，R1為異丙基。
於一些實施例中，R1為乙基。
於一些實施例中，R1為1-甲基丙基。
於一些實施例中，R1為2,2,2-三氟-1-甲基乙基。
於一些實施例中，R1為1-三氟甲基環丙基。
於一些實施例中，R1為1-環丙基-2,2,2-三氟乙基。
於一些實施例中，R1為2,2,2-三氟乙基。
於一些實施例中，R1為2,2-二氟乙基。
於一實施例(a)中：X為N或CR4；W為N或CR6；Y為N或CR7；R1為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、4至6員雜環烷基或4至6員雜環烷基-C1-3烷基；其中該等C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、4至6員雜環烷基或4至6員雜環烷基-C1-3烷基各可視需要經獨立選自氟、OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-CF3、C1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-3烷基)、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2(C3-6環烷基)、-C(O)(C3-6環烷基)及-C(O)(C1-3烷基)之1、2或3個取代基取代；R2為H或C1-3烷基；其中該C1-3烷基可視需要經獨立選自氟、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-CF3、NH2、-NH(C1-3烷基)及-N(C1-3烷基)2之1、2或3個取代基取代；或R3為H、F、Cl、-CN、C1-3烷基、-OCF3、-CF3或-O(C1-3烷基)； R4為H、F、Cl、-CN、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)；R5為H、F、Cl、-CN、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)；R6為H、F、Cl、-CN或C1-3烷基；及R7為H、F、Cl、-CN、C1-3烷基或-CH2CN。
於另一實施例(b)中：X為N或CR4；W為N或CR6；Y為N為CR7；R1為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、5至6員雜環烷基或5至6員雜環烷基-C1-3烷基，其中該等C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、4至6員雜環烷基或4至6員雜環烷基-C1-3烷基各可視需要經獨立選自氟、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-CF3、C1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)及-N(C1-3烷基)2之1、2或3個取代基取代；R2為H或甲基；R3為H、F、Cl或甲基；R4為H、F、Cl或甲基；R5為H、F、Cl或甲基；R6為H、F、Cl或甲基；及R7為H。
於另一實施例(c)中：X為N或CR4；W為N或CR6；Y為N或CR7； R1為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、5至6員雜環烷基或5至6員雜環烷基-C1-3烷基，其中該等C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、4至6員雜環烷基或4至6員雜環烷基-C1-3烷基各可視需要經獨立選自氟、-CF3及甲基之1、2或3個取代基取代；R2為H或甲基；R3為H、F或Cl；R4為H或F；R5為H或F；R6為H；及R7為H。
於一些實施例中，該化合物為式II化合物： 或其醫藥可接受之鹽。
於一些實施例中，該化合物為式III化合物： 或其醫藥可接受之鹽。
於一些實施例中，該化合物為式IV化合物： 或其醫藥可接受之鹽。
於一些實施例中，該化合物為式IIa化合物： 或其醫藥可接受之鹽。
於一些實施例中，該化合物為式IIb化合物： 或其醫藥可接受之鹽。
於一些實施例中，該化合物為式IIIa化合物： 或其醫藥可接受之鹽。
於一些實施例中，該化合物為式IIIb化合物： 或其醫藥可接受之鹽。
於一些實施例中，該化合物為式IVa化合物： 或其醫藥可接受之鹽。
於一些實施例中，該化合物為式IVb化合物： 或其醫藥可接受之鹽。
於一些實施例中，該化合物具有式II，其中Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6係如實施例(a)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式III，其中Y、R1、R2、R3、R5、R6係如實施例(a)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式IV，其中Y、R1、R2、R3及R5係如實施例(a)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式II，其中Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6係如實施例(b)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式III，其中Y、R1、R2、R3、R5、R6係如實施例(b)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式IV，其中Y、R1、R2、R3及R5係如實施例(b)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式II，其中Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6係如實施例(c)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式III，其中Y、R1、R2、R3、R5、R6係如實施例(c)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式IV，其中Y、R1、R2、R3及R5係如實施例(c)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式IIa，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6係如實施例(a)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式IIa，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6係如實施例(b)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式IIa，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6係如實施例(c)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式IIIa，其中R1、R2、R3、R5、R6係如實施例(a)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式IIIa，其中R1、R2、R3、R5、R6係如實施例(b)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式IIIa，其中R1、R2、R3、R5、R6係如實施例(c)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式IVa，其中R1、R2、R3及R5係如實施例(a)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式IVa，其中R1、R2、R3及R5係如實施例(b)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式IVa，其中R1、R2、R3及R5係如實施例(c)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式IIb，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6係如實施例(a)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式IIb，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6係如實施例(b)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式IIb，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6係如實施例(c)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式IIIb，其中R1、R2、R3、R5、R6係如實施例(a)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式IIIb，其中R1、R2、R3、R5、R6係如實施例(b)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式IIIb，其中R1、R2、R3、R5、R6係如實施例(c)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式IVa，其中R1、R2、R3及R5係如實施例(a)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式IVa，其中R1、R2、R3及R5係如實施例(b)中所定義。
於一些實施例中，該化合物具有式IVa，其中R1、R2、R3及R5係如實施例(c)中所定義。
於一些實施例中，該化合物選自下列：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基苯甲醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡啶-2-羧醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟-N-異丙基苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-1-環丙基乙基]-3-氟苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H- 吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-3-氟苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2,5-二氟-N-異丙基苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-環丙基-3-氟-N-甲基苯甲醯胺；5-氯-4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2-氟-N-異丙基苯甲醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基吡啶-2-羧醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡啶-2-羧醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-羧醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2-氟-N-異丙基苯甲醯胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環己基乙基]-2-氟苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[1-(三氟甲基)環丙基]吡啶-2-羧醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-羧醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-1-環丙基乙基]-2,5-二氟苯甲醯胺；5-氯-4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-1-環丙基乙基]-2-氟苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2-氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H- 吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-乙基吡啶-2-羧醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-1-甲基丙基]苯甲醯胺；及4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)苯甲醯胺；或其醫藥可接受之鹽。
於一些實施例中，該化合物選自下列：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟-N-異丙基苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2,5-二氟-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]吡嗪-2-羧醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H- 吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]吡嗪-2-羧醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶基-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]吡嗪-2-羧醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[1-(三氟甲基)環丙基]吡嗪-2-羧醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-羧醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]吡嗪-2-羧醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)吡嗪-2-羧醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-1-環丙基乙基]-2-氟苯甲 醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[1-(三氟甲基)環丙基]吡啶-2-羧醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡嗪-2-羧醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]吡嗪-2-羧醯胺；或其醫藥可接受之鹽。
此外應明瞭，為了清晰起見，述於不同實施例之內容中之本發明之一些特徵亦可以組合形式提供於單實施例中(儘管該等實施例欲似乎以多項複屬形式書寫組合)。相反地，為了簡潔起見，述於單實施例之內容中之本發明之不同特徵亦可分開或以任何適宜次組合形式提供。
於該說明書之不同位置，以群組或範圍形式揭示本發明化合物之取代基。明確言之希望本發明包括該等群組及範圍之成員之各個及每個個別次組合。例如，明確言之希望術語「C1-6烷基」個別地揭示甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。
術語「n-員」(其中n為整數)通常描述其中成環原子數為n之部分中之成環原子的數量。例如，哌啶基為6-員雜環烷基環之一實例，吡唑基為5-員雜芳基環之一實例，吡啶基為6-員雜芳基環之一實例，及1,2,3,4-四氫-萘為10-員環 烷基之一實例。
對於其中變數出現不止一次之本發明化合物，各變數可獨立選自限定該變數之群組之不同部分。例如，在論述結構具有同時存於該化合物上之兩個R基團之情況下，此兩個R基團可表示獨立選自針對R所限定之基團之不同部分。於另一實例中，當視需要之多取代基表示呈以下形式時： 應理解取代基R可出現於該環上p次，及R可在各次出現時為不同的部分。應明瞭各R基團可置換連接至環原子之任何氫原子，包括(CH2)n氫原子中之一或兩者。此外，於以上實例中，應限定變數Q包括氫，諸如當Q稱為CH2、NH等時，以上實例中任何諸如R之漂浮取代基可置換Q變數之氫以及該環任何其他不可變組份中之氫。
如本文所用，慣用語「可視需要經取代」意指未經取代或經取代。如本文所用，術語「經取代」意指移去及經由取代基置換的氫原子。咸應明瞭於特定原子之處之取代係受價數限制。
如本文所用，單獨或以與其他術語組合之形式使用之術語「Cn-m烷基」係指可為直鏈或支鏈之飽和烴基，其具有n至m個碳原子。於一些實施例中，該烷基含有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等。
如本文所用，單獨或以與其他術語組合使用之「鹵基」或「鹵原子」包括氟、氯、溴及碘。
如本文所用，單獨或以與其他術語組合使用之術語「Cn-m鹵烷基」係指具有可相同或可不同之至多{2(n至m)+1}鹵原子之Cn-m烷基。於一些實施例中，該等鹵原子為氟原子。於一些實施例中，該烷基具有1至6個或1至4個碳原子。鹵烷基之實例包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。於一些實施例中，該鹵烷基為氟烷基。
如本文所用，單獨或以與其他術語組合使用之術語「Cn-m環烷基」係指包括環化烷基及烯基之非芳香環烴，且其具有n至m個環成員碳原子。環烷基可包括單-或雙環(例如，具有兩個稠合或橋接環)環系統。環烷基之一或多個成環碳原子可視需要經側氧基取代。環烷基亦包括環亞烷基。於一些實施例中，該環烷基具有3、4、5或6個環成員。於一些實施例中，該環烷基具有3至6個環成員、3至5個環成員，或3至4個環成員。於一些實施例中，該環烷基為單環。於一些實施例中，該環烷基為單環或雙環。於一些實施例中，該環烷基為C3-6單環狀環烷基。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、降莰基、降蒎基、二環[2.1.1]己基、二環[1.1.1]戊基等。
如本文所用，單獨或以與其他術語組合使用之術語 「Cn-m環烷基-Co-p烷基」係指式-伸烷基-環烷基之群組，其中該環烷基部分具有n至m個碳原子及該伸烷基部分具有o至p個碳原子。於一些實施例中，該伸烷基部分具有1至3個、1至2個，或1個碳原子。於一些實施例中，該伸烷基部分為伸甲基或伸乙基。於一些實施例中，該伸烷基部分為伸甲基。於一些實施例中，該環烷基部分具有3至6個環成員、3至5個環成員、3至4個環成員，或3個環成員。於一些實施例中，該環烷基為單環或雙環。於一些實施例中，該環烷基部分為單環。於一些實施例中，該環烷基部分為C3-6單環狀環烷基。
如本文所用，單獨或以與其他術語組合形式使用之術語「4至6員雜環烷基」係指可視需要含有一或多個伸烯基作為環結構之部分之非芳香環或環系統，其具有至少一個獨立選自氮、硫、氧及磷之雜原子環成員，及其具有4、5或6個環成員。雜環烷基可包括單-或雙環(例如，具有兩個稠合或橋接環)環系統。於一些實施例中，該雜環烷基為具有獨立選自氮、硫及氧之1、2或3個雜原子之單環基團。於一些實施例中，該雜環烷基為4-至6-員環、5-至6-員環、6-員環、5-員環或4-員環。雜環烷基之該(等)環中之一或多個碳原子或雜原子可經氧化形成羰基、N-氧化物或磺醯基(或其他氧化鍵)，或氮原子可進行四級銨化。雜環烷基之實例包括吖丁啶、吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉及哌喃。於一些實施例中，該4至6員雜環烷基為吖丁啶、吡咯啶或哌啶。
如本文所用，單獨或以與其他術語組合使用之術語「4至6員雜環烷基-Cn-m烷基」係指式-伸烷基-雜環烷基之群組，其中該雜環烷基部分具有4、5或6個環成員及該伸烷基部分具有n至m個碳原子。於一些實施例中，該伸烷基部分具有1至3個、1至2個或1個碳原子。於一些實施例中，該伸烷基部分為伸甲基。於一些實施例中，該雜環烷基部分具有4至6個環成員、5至6個環成員或5個環成員。於一些實施例中，該雜環烷基為單環或雙環。於一些實施例中，該雜環烷基部分為單環。於一些實施例中，該雜環烷基部分為4至6員單環狀雜環烷基。
如本文所用，出現在部分之名稱前面之術語「雙環」指示該部分具有兩個稠合環。
如本文所用，出現在部分之名稱前面之術語「單環」指示該部分具有單環。
述於本文中之該等化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立構中心)。除非另外指明，否則，計劃係指諸如鏡像異構體及非對映異構體之所有立體異構體。含有經非對稱取代之碳原子之本發明化合物可分離成光學活性或外消旋形式。相關技藝界熟知關於如何藉由光學無活性起始物質製備光學活性形式之方法，諸如藉由解析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵等之許多幾何異構體亦可存於本文所述化合物中，且本發明包涵所有該等穩定異構體。論述本發明該等化合物之順式及反式幾何異構體且可作為異構體之混合物或分離之異構體形式進行 分離。
可藉由悉知於相關技藝界之許多方法中之任何方法進行化合物之外消旋混合物之解析。一實例方法包括使用為光學活性成鹽有機酸之對掌性解析酸進行部分再結晶。適用於部分再結晶方法之解析劑為例如光學活性酸(諸如酒石酸、二乙醯酒石酸、二苯甲醯酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸之D及L形式)或各種不同光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)。適用於部分再結晶方法之其他解析劑包括α-甲基苄基胺(例如，S及R形式，或非對映異構體純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼(norephedrine)、麻黃鹼(ephedrine)、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及類似之立體異構體純形式。
外消旋混合物之解析亦可藉由在填充光學活性解析劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上洗脫進行。可由熟習此項相關技藝者決定適宜之洗脫溶劑組合物。本發明之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式起因於單鍵與相鄰雙鍵變換以及質子伴隨遷移。互變異構形式包括為具有相同實驗式及總電荷之異構體質子化狀態之質子移變互變異構體。質子移變互變異構體之實例包括酮-烯醇對、醯胺-醯亞胺酸對、醯亞胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對，及其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置之環形形式，例如1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H-1,2,4-三唑、1H-及2H-吲哚及1H-及2H-吡唑。互變異構形式可平衡或經由適宜取代而在空間上鎖定呈一種形式。
本發明之化合物亦可包括中間物或最終化合物中所出現之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子數然不同質量數之彼等原子。例如，氫之同位素包括氚及氘。於一些實施例中，式I之吖丁啶環中之1、2或3個CH2基團係藉由CHD或CD2基團置換。於一些實施例中，式I之哌啶環中之1、2或3個CH2或CH基團分別係藉由CHD、CD2或CD基團置換。於一些實施例中，式I之哌啶環中之1、2、3、4或5個CH2或CH基團分別係藉由CHD、CD2或CD基團置換。
本文所用術語「化合物」意欲包括所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及所述結構之同位素。可發現所有化合物及其醫藥可接受之鹽連同諸如水及溶劑之其他物質(例如，水合物及溶劑合物)或可進行分離。
於一些實施例中，實質分離本發明之該等化合物或其鹽。所謂「實質分離」意指該化合物係至少部分或實質分離於其中形成或偵測到該化合物之環境。部分分離可包括(例如)富含於本發明之該等化合物之組合物。基本分離可包括含有本發明化合物或其鹽之重量之至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%，或至少約99%之組合物。分離化合物及其鹽之方法為相關技藝中之慣常程序。
本文使用之慣用語「醫藥可接受」涉及在合理範圍的醫療判斷下適用於接觸人類及動物之組織而無過度毒性、刺激、過敏反應或程度相當於合理效益/風險比之其他問題 或併發症之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
相關技藝中明瞭本文所用之該等用語「環境溫度」及「室溫」，及一般而言係指溫度(例如反應溫度)，其約為其中進行反應之空間之溫度(例如，約20℃至約30℃之溫度)。
本發明亦包括述於本文中之該等化合物之醫藥可接受之鹽。如本文所用，「醫藥可接受之鹽」係指其中母化合物係藉由將現有酸或鹼部分轉化成其鹽形式而被改質之所揭示化合物之衍生物。醫藥可接受之鹽之實例包括(但不限於)諸如胺之鹼性基團之無機或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性基團之鹼性或有機鹽；及類似者。本發明之該等醫藥可接受之鹽包括例如藉由非毒性無機或有機酸形成之母化合物之非毒性鹽。本發明之該等醫藥可接受之鹽可以習知化學方法藉由含鹼性或酸性部分之母化合物合成。大致上，該等鹽可藉由使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之在水或有機溶劑或此兩者之混合物中之適宜鹼或酸反應製得；一般而言，較佳為非水性介質，例如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)。適宜鹽之列表可參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418及Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)，其中各者之全文係以引用的方式併入本文中。於一些實施例中，述於本文中之化合物包括N-氧化物形式。
合成
包括其鹽及N-氧化物之本發明化合物可採用已知有機合成技術製得且可依據許多可能合成途徑中之任何途徑，諸如以下流程圖中之彼等合成。製備本發明化合物之反應可在可由熟習有機合成相關技藝者輕易選擇之適宜溶劑中進行。適宜之溶劑可於反應進行之該等溫度(例如，可自溶劑凝固溫度至溶劑沸點溫度變化之溫度)下與起始物資(反應物)、中間物或產物實質不發生反應。特定的反應可於一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行。根據特定的反應步驟，熟習此項相關技藝者可選擇針對特定反應步驟之適宜溶劑。
本發明之化合物之製法可涉及不同化學基團之保護及保護基脫去。可由熟習此項相關技藝者輕易確定對保護及保護基脫去之需求及對適宜保護基之選擇。保護基之化學性質可參見例如Wuts與Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley & Sons：New Jersey,(2007)，其全文以引用的方式併入本文中。
可依據悉知於相關技藝中之任何適宜方法監測反應。例如，可藉由諸如核磁共振光譜法(例如，1H或13C)、紅外光譜法、分光光度測定法(例如，UV-可見)、質譜分析法之光譜方法，或藉由諸如高效液體層析(HPLC)或薄層層析(TLC)之層析法監測產物之生成。
可依據概述於流程圖1中之程序製得一系列芳基醯胺衍生物13(Y可為N、CH或CR7；W可為N或CR6，及X可為N或CR4)。經保護之雜二環化合物2可藉由在於DMF中之適宜 鹼(諸如NaH)存在下使對應雜二環化合物1與(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(SEMC1)反應獲得。雜二環化合物2與適宜酸3進行鈴木偶聯(Suzuki coupling)製得對應化合物4。化合物4中之保護基(PG)可藉由在PG=Cbz之情況下於碳載鈀存在下氫化或藉由在PG=Boc之情況下經由在諸如(但不限於)二氯甲烷(DCM)、甲醇、二噁烷或兩種溶劑之組合之適宜溶劑中之諸如(但不限於)三氟乙酸(TFA)或HCl之酸或在熱甲醇中之諸如碳酸鈉或碳酸鉀之鹼處理移去，得到化合物5。5與α,β-不飽和腈6之麥可加成反應(Michael addition)可得到加成物7。移去7中之Boc基團得到胺衍生物8，該衍生物可藉由在諸如(但不限於)BINAP[2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'聯二萘]、Tol-BINAP[2,2'-雙(二-對甲苯膦基)-1,1'聯二萘]、氧雜蒽膦(Xanthpos)[4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃]之適宜觸媒存在下，與鹵代芳基酸酯9反應轉化成對應芳基酯10。該芳基酯10可藉由使用諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀之鹼水解成對應酸11。該酸11與適宜胺之偶聯可藉由使用諸如(但不限於)BOP、PyOP、HATU、HBTU、EDC或CDI之偶聯劑獲得芳基醯胺12。移去12中之保護基SEM獲得芳基醯胺衍生物13可經由諸如BE3或TFA之酸處理接著經由諸如乙二胺或氨之胺處理實現。
選擇性地，芳基醯胺衍生物13可依據概述於流程圖2中之程序製得。芳族酸14可簡便地藉由使用諸如BOP、PyOP、HATU、HBTU、EDC或CDI之醯胺偶聯劑轉化成對應醯胺15。8與醯胺15進行芳族胺化製得12，可類似如上在諸如(但不限於)BINAP[2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯二 萘]、Tol-BINAP[2,2'-雙(二-對甲苯基膦基)-1,1'聯二萘]、氧雜蒽膦[4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基苯并哌喃]之適宜觸媒存在下所述之彼等實現。移去12中之保護基SEM可得到如上所述之芳基醯胺13。
可依據概述於流程圖3中之方法製得一系列芳基酯衍生物10。以3-羥基吖丁啶置換9中之離去基Hal(Hal可為鹵素、OTs或OTf)得到化合物16，可於熱條件下在諸如碳酸鉀、碳酸銫或碳酸鈉之鹼存在之諸如(但不限於)DMSO、二噁烷、DMF或NMP之適宜溶劑中；或於銅催化烏爾曼型N-芳基化反應條件下藉由使用碘化銅(I)及碳酸鉀；或於鈀催化C-N鍵形成反應條件下使用氧雜蒽膦[4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃]、BINAP[2,2'-雙(二苯基膦基)- 1,1'-聯萘基]或P(鄰甲苯基)3[三(鄰甲苯基)膦]作為配位基及碳酸鉀或碳酸銫或第三丁醇鉀作為鹼實現。α,β-不飽和腈18可藉由氰基甲基膦酸二乙酯與可藉由16之斯文氧化反應(Swern oxidation)獲得之酮17進行維蒂希反應(Wittig's reaction)獲得。5與α,β-不飽和腈18之麥可加成反應可得到加成物10。
類似地，可依據概述於流程圖4中之程序製得一系列芳基醯胺衍生物12。該芳基酯16可藉由使用諸如氫.氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀之鹼水解成對應酸19。該酸19可藉由在諸如(但不限於)BOP、PyOP、HATU、HBTU、EDC或CDI之適宜偶聯劑存在下與適宜胺反應轉變成芳基醯胺 20。20之斯文氧化反應可製得可藉由與氰基甲基膦酸二乙酯進行維蒂希反應轉化成α,β-不飽和腈22之對應酮21。5與α,β-不飽和腈21之麥可加成反應可得到加成物12。
方法
本發明之化合物為JAK抑制劑，及本發明化合物之大多數為JAK1選擇性抑制劑。JAK1選擇性抑制劑為優先其他Janus激酶抑制JAK1活性之化合物。例如，本發明之化合物可優先JAK2、JAK3及TYK2中之一或多者抑制JAK1。於一些實施例中，該等化合物如在1 mM ATP下測得IC50時所計算(例如，參見實例A)優先JAK2抑制JAK1(例如，具 有JAK1/JAK2 IC50比>1)。於一些實施例中，如在1 mM ATP下測得IC50時所計算，該等化合物針對JAK1之選擇性較JAK2高出約10倍。於一些實施例中，如在1 mM ATP下測得IC50時所計算，該等化合物針對JAK1之選擇性較JAK2高出約15倍。於一些實施例中，如在1 mM ATP下測得IC50時所計算，該等化合物針對JAK1之選擇性較JAK2高出約20倍。
JAK1在許多異常調節時可導致或造成病況之細胞激素及生長因子訊號傳導路徑中扮演中樞性角色。例如，為其中已顯示具有有害效果之疾病之類風濕性關節炎中，IL-6含量提高(Fonesca,J.E.等人，Autoimmunity Reviews,8：538-42,2009)。因為預期IL-6訊號至少部分地直接藉由JAK1或間接藉由JAK1抑制對抗IL-6可提供臨床效果(Guschin,D.,N.等人Embo J 14：1421,1995；Smolen,J.S.等人Lancet 371：987,2008)。此外，於一些癌症中，JAK1發生突變從而導致組成非所欲之腫瘤細胞生長及存活(Mullighan CG,Proc Natl Acad Sci U S A.106：9414-8,2009；Flex E.等人J Exp Med.205：751-8,2008)。於其他自體免疫疾病及癌症中，活化JAK1之發炎性細胞激素之全身性含量提高亦可造成疾病及/或相關症狀。因此，患有該等疾病之患者可受益於JAK1抑制。JAK1之選擇性抑制劑可極為有效同時避免抑制其他JAK激酶之不必要及潛在非所欲效果。
相對於其他JAK激酶，JAK1之選擇性抑制劑可具有優於 選擇性較小之抑制劑之治療優點。相對於抗JAK2之選擇性，許多重要的細胞激素及生長因子係藉由包括(例如)紅血球生成素(Epo)及血小板生成素(Tpo)之JAK2傳送訊號(ParganasE等人Cell.93：385-95,1998)。Epo為產生紅血球之主要生長因子；因此少量的Epo-依賴性訊號傳導可導致紅血球數量減少及貧血(Kaushansky K,NEJM 354：2034-45,2006)。為JAK2-依賴性生長因子之另一實例之Tpo在控制巨核細胞(由其產生血小板之細胞)之增生及成熟中扮演中樞性角色(Kaushansky K,NEJM 354：2034-45,2006)。因此，Tpo訊號傳導減少使得巨核細胞數量減少(巨核球缺乏症)及循環血小板計數減少(血小板缺乏症)。此點可引起非所欲及/或無法控制的出血。亦可希望對諸如JAK3及Tyk2之其他JAK之抑制減少，因為已顯示缺乏該等激酶之功能性變型的人類可罹患諸如嚴重複合型免疫缺乏症或高免疫球蛋白E症候群之許多疾病(Minegishi,Y，等人Immunity 25：745-55,2006；Macchi P等人Nature.377：65-8,1995)。因此，對其他JAK具有減小之親和力之JAK1抑制劑可相對於與免疫抑制、貧血及血小板缺乏症有關之副作用之減小具有優於選擇性較小之抑制劑之許多優點。
本發明之另一態樣係有關於藉由對需要該治療之個體投與治療有效量或劑量之本發明化合物或其醫藥組合物治療個體(例如，患者)之JAK-相關聯疾病或病症之方法。JAK-相關聯疾病可包括直接或間接關聯JAK之表現或活性(包括過度表現及/或異常活性水平)之任何疾病、病症或病況。 JAK-相關聯疾病亦可包括可藉由調節JAK活性預防、改良或治癒之任何疾病、病症或病況。
JAK相關聯疾病之實例包括與包括(例如)器官移植排斥之免疫系統有關之疾病(例如，同種異體移植排斥及移植物抗宿主疾病)。
JAK相關聯疾病之其他實例包括自體免疫疾病，諸如多發性硬化症、類風濕性關節炎、幼年型關節炎、銀屑病關節炎、第I型糖尿病、狼瘡、銀屑病、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、重症肌無力症、免疫球蛋白腎病、心肌炎、自體免疫性甲狀腺疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)等。於一些實施例中，該自體免疫疾病為諸如尋常天疱瘡(PV)或大皰性類天皰瘡(BP)之自體免疫水泡樣皮膚疾病。
JAK相關聯疾病之其他實例包括過敏病況，諸如哮喘、食物過敏、濕疹性皮膚炎、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎(異位性濕疹)及鼻炎。JAK相關聯疾病之其他實例包括病毒性疾病，諸如艾伯斯坦巴爾病毒(Epstein Barr Virus)(EBV)、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV 1、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)及人乳頭瘤病毒(HPV)。
JAK相關聯疾病之其他實例包括與軟骨更新相關聯之疾病，例如，痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、痛性營養不良症、Tietze症候群、肋骨關節病、地方性變形性骨關節炎、Mseleni病、Handigodu病、起因於纖維肌痛症之退化、全 身性紅斑狼瘡、硬皮病或僵直性脊椎炎。
JAK相關聯疾病之其他實例包括先天性軟骨畸形，包括遺傳性軟骨溶解症、軟骨發育不全及假性軟骨發育不全(例如，小耳症、內生耳(enotia)及幹骺端軟骨發育不良)。
JAK相關聯疾病或病況之其他實例包括皮膚病症，諸如銀屑病(例如，尋常型銀屑病)、異位性皮膚炎、皮膚疹子、皮膚刺激、皮膚敏感(例如接觸性皮膚炎或過敏性接觸性皮膚炎)。例如，含特定物質之一些藥品在局部施用時可引起皮膚敏感。於一些實施例中，共同投與或按順序投與連同引起非所要敏感之藥劑之本發明之至少一種JAK抑制劑可有助於治療該非所要的敏感或皮膚炎。於一些實施例中，該皮膚病係藉由局部投與本發明之至少一種JAK抑制劑進行治療。
於其他實施例中，該等JAK相關聯疾病為包括特徵為下列之癌症：實體腫瘤(例如，前列腺癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭及頸之癌、甲狀腺癌、神經膠母細胞瘤、卡波西氏肉瘤、卡所門氏病、子宮平滑肌肉瘤、黑素瘤等)、血液學癌(例如，淋巴瘤、諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)之白血病、急性骨髓性白血病(AML)或多發性骨髓瘤)，及諸如皮膚T-細胞淋巴瘤(CTCL)及皮膚B-細胞淋巴瘤之皮膚癌。CTCL之實例包括Sezary症候群及蕈狀肉芽腫(mycosis fungoides)。
於一些實施例中，如本文所述之JAK抑制劑或與其他諸如全文以引用方式併入本文中之美國序號11/637,545中所 報導之JAK抑制劑組合，可用以治療發炎相關聯癌症。於一些實施例中，該癌症係與發炎性腸病相關。於一些實施例中，該發炎性腸病為潰瘍性結腸炎。於一些實施例中，該發炎性腸病為克羅恩氏病。於一些實施例中，該發炎相關聯癌症為結腸炎相關聯癌症。於一些實施例中，該發炎相關聯癌症為結腸癌或結腸直腸癌。於一些實施例中，該癌症為胃癌、胃腸癌瘤、胃腸道基質瘤(GIST)、腺癌、小腸癌或直腸癌。
JAK相關聯疾病可另外包括特徵表示如下之彼等：JAK2突變體，諸如在假激酶域中具有至少一個突變之突變體(例如，JAK2V617F)；JAK2突變體，其在假激酶域之外具有至少一個突變；JAK1突變體；JAK3突變體；紅血球生成素受體(EPOR)突變體；或CRLF2之失調表現。
JAK相關聯疾病可另外包括骨髓增殖性疾病(MPD)，諸如真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)、原發性骨髓纖維化(PMF)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、嗜伊紅血球增多症候群(HES)、全身性肥大細胞病(SMCD)等。於一些實施例中，該骨髓增殖性疾病為骨髓纖維化(例如，原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)或原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF))。於一些實施例中，該骨髓增殖性疾病為骨髓纖維化合併骨髓化生(MMM)。於一些實施例中，該骨髓增殖性疾病為原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)。於一些實施例中， 該骨髓增殖性疾病為真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)。
本發明另外提供藉由投與含有本發明化合物之局部用調配物治療銀屑病或其他皮膚疾病之方法。
於一些實施例中，述於本文中之JAK抑制劑可用以治療肺動脈高血壓。
本發明另外提供一種藉由投與本發明之化合物治療其他藥品之皮膚副作用。例如，許多藥劑引起可顯示為痤瘡狀疹或相關聯皮膚炎之不為人所期望的過敏反應。具有該等令人不悅的副作用之實例藥劑包括抗癌藥，諸如吉非替尼(gefitinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、厄洛替尼(erlotinib)等。本發明之該等化合物可與具有令人不悅的皮膚副作用之藥劑組合(例如，同時或依序)以全身或局部方式(例如，局部在罹患皮膚炎之處的附近)投與。於一些實施例中，本發明之化合物可連同一或多種其他藥品一起以局部方式進行投與，其中此等其他藥品在本發明之化合物不存在下以局部方式施用時會引發接觸性皮膚炎、過敏性接觸敏感或類似皮膚疾病。因此，本發明之組合物包括含有本發明之化合物及可引發皮膚炎、皮膚疾病或相關聯副作用之另一藥劑之局部用調配物。
其他JAK相關聯疾病包括發炎及發炎性疾病。發炎性疾病之實例包括類肉瘤病、眼之發炎性疾病(例如，虹膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎、結膜炎或相關聯疾病)、呼吸道之發炎性疾病(例如，包括鼻及竇之上呼吸道，諸如鼻炎 或竇炎，或下呼吸道，包括支氣管炎、慢性阻塞性肺病等)、諸如心肌炎之發炎性心肌病及其他發炎性疾病。於一些實施例中，眼之該發炎疾病為瞼炎。
述於本文中之該等JAK抑制劑可另外用以治療缺血性再灌注損傷或與諸如中風或心跳停止之發炎性缺血性事件相關聯之疾病或病況。述於本文中之該等JAK抑制劑可另外用以治療內毒素所驅動之病況(例如，繞道手術後引起併發症或慢性內毒素狀態引起慢性心臟衰竭)。述於本文中之該等JAK抑制劑可另外用以治療厭食、惡病質或諸如起因或相關於癌症之疲勞。述於本文中之該等JAK抑制劑可另外用以治療再狹窄症、硬化性皮膚炎或纖維化。述於本文中之該等JAK抑制劑可另外用以治療與諸如(例如)糖尿病性視網膜病變、癌症或神經退化之缺氧或星形膠質細胞增生相關聯之病況。參見：例如，Dudley,A.C.等人Biochem.J.2005,390(Pt 2)：427-36及Sriram,K.等人J.Biol.Chem.2004,279(19)：19936-47.Epub 2004年3月2日，此兩案之全文均以引用的方式併入本文中。述於本文中之該等JAK抑制劑可用以治療阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)。
述於本文中之該等JAK抑制劑可另外用以治療其他諸如全身性發炎性反應症候群(SIRS)及敗血性休克之發炎性疾病。
述於本文中之該等JAK抑制劑可另外用以治療痛風及因例如良性前列腺肥大或良性前列腺增生所引起之前列腺尺 寸之增加。
其他JAK相關聯疾病包括諸如骨質疏鬆症、骨關節炎之骨骼再吸收疾病。骨骼再吸收亦可與其他諸如荷爾蒙失衡及/或荷爾蒙治療、自體免疫疾病(例如，骨質類肉瘤病)，或癌症(例如，骨髓瘤)之病況相關聯。歸因於JAK抑制劑之故之骨骼再吸收可減小約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。
於一些實施例中，述於本文中之JAK抑制劑可另外用以治療乾眼病。如本文所用，「乾眼病」意欲包括概述於乾眼研討會(DEWS)最新官方報告中之該等疾病狀態，該研討會定義乾眼為「導致不適、視覺障礙及淚膜不穩定而可損傷眼表面之症狀之淚液及眼表皮多因子病。其伴隨淚膜滲透壓增加及眼表面發炎。」Lemp，「乾眼病之定義及歸類：國際乾眼研討會之定義及歸類分會報告」，The Ocular Surface,5(2),75-922007年4月，其全文以引用的方式併入本文中。於一些實施例中，乾眼病選自淚液缺乏型乾眼(ADDE)或蒸發過強型乾眼症或其適宜組合。於一些實施例中，該乾眼病為休格倫氏症候群乾眼(Sjogren syndrome dry eye)(SSDE)。於一些實施例中，該乾眼病為非休格倫氏症候群乾眼(NSSDE)。
於另一態樣中，本發明提供一種治療結膜炎、葡萄膜炎(包括慢性葡萄膜炎)、脈絡膜炎、視網膜炎、睫狀體炎、鞏膜炎、表層鞏膜炎或虹膜炎；治療與角膜移植、LASIK(雷射輔助原位角膜磨鑲術)、屈光性角膜切削術或 LASEK(雷射輔助上皮下角膜磨鑲術)相關之發炎或疼痛；抑制與角膜移植、LASIK、屈光性角膜切削術或LASEK相關之視敏度耗損；或針對需要其之患者抑制移植排斥之方法，該方法包括對患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥可接受之鹽。
另外，本發明之該等化合物或與其他諸如全文以引用方式併入本文中之美國序號11/637,545中所報告之JAK抑制劑組合可用以治療與病毒感染相關聯之呼吸功能不全或衰竭(諸如流行性感冒及SARS)。
於一些實施例中，本發明提供一種適用於治療本文所述任何疾病或病症之方法中之如本文任一實施例中所述之化合物或其醫藥可接受之鹽。於一些實施例中，本發明提供一種如本文任一實施例中所述之化合物或其醫藥可接受之鹽於製造適用於治療本文所述任何疾病或病症之方法中之藥物的用途。
於一些實施例中，本發明提供一種適用於調節JAK1之方法中之如本文任一實施例中所述之化合物或其醫藥可接受之鹽。於一些實施例中，本發明亦提供一種如本文任一實施例中所述之化合物或其醫藥可接受之鹽於製造適用於調節JAK1之方法中之藥物之用途。
如本文所用，術語「接觸」係指使體外系統或體內系統中之指定部分在一起。例如，使JAK與本發明之化合物「接觸」包括對具有JAK之個體或患者(諸如人)投與本發明之化合物，以及，例如將本發明之化合物引入包括含 JAK之細胞或純化製劑之樣本中。
如本文所用，可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳係小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬，或靈長類動物及最佳係人類。
如本文所用，慣用語「治療有效量」係指企圖由研究者、獸醫、醫院醫生或其他醫師對組織、系統、動物、個體或人類引發生物或藥物反應之活性化合物或藥劑的用量。於一些實施例中，該治療有效量為約5 mg至約1000 mg，或為約10 mg至約500 mg。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指以下中之一或多者：(1)抑制疾病；例如，針對經歷或顯示疾病、病況或病症之病理或病症的個體抑制疾病、病況或病症(即，阻止病理及/或病症進一步發展)；及(2)改善疾病；例如，針對經歷或顯示疾病、病況或病症之病理或病症的個體改善疾病、病況或病症(即，逆轉病理及/或病症)，諸如減輕疾病的嚴重度。於一實施例中，治療(treating)或治療(treatment)包括預防疾病；例如，針對可能傾向罹患疾病、病況或病症然尚未經歷或顯示該疾病之病理或病症的個體預防疾病、病況或病症。
組合療法
諸如(例如)化學治療劑、消炎藥、類固醇、免疫抑制劑，以及諸如(例如)其等述於全文以引用方式併入本文中之WO 2006/056399中所述者之Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK 激酶抑制劑或其他藥劑之一或多種其他藥劑可與本文所述用於治療JAK相關聯疾病、病症或病況之化合物組合使用。此一或多種其他藥劑可同時或依序投與患者。
化學治療劑之實例包括蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米(bortezomib))、沙利度胺(thalidomide)、內夫立米(revlimid)及諸如美法侖(melphalan)、阿黴素(doxorubicin)、環磷醯胺、長春新鹼(vincristine)、依託泊苷(etoposide)、卡莫司汀(carmustine)等之DNA損害性藥劑。
類固醇之實例包括皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone)或強的松(prednisone)。Bcr-Abl抑制劑之實例包括屬於美國專利案第5,521,184號、WO 04/005281及美國序號60/578,491中所揭示上位及下位之化合物及其醫藥可接受之鹽，該等專利案之全文均以引用的方式併入本文中。
適宜Flt-3抑制劑之實例包括如WO 03/037347、WO 03/099771及WO 04/046120中所揭示之化合物及其醫藥可接受之鹽，其全文均以引用的方式併入本文中。
適宜RAF抑制劑之實例包括如WO 00/09495及WO 05/028444中所揭示之化合物及其醫藥可接受之鹽，此兩專利案之全文係以引用的方式併入本文中。
適宜FAK抑制劑之實例包括如WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595及WO 01/014402中所揭示之化合物及其醫藥可 接受之鹽，其全文均以引用的方式併入本文中。
於一些實施例中，本發明化合物中之一或多者可與一或多種包括伊馬替尼(imatinib)之其他激酶抑制劑組合使用，特定言之適用於治療對伊馬替尼或其他激酶抑制劑具有抗性之患者。
於一些實施例中，本發明之一或多種JAK抑制劑可與治療癌症(諸如多發性骨髓瘤)之化療劑組合使用，且相較對單獨化療劑之反應而言可增進治療反應而不會加重其毒性效應。例如，用於治療多發性骨髓瘤之其他藥劑之實例可包括(但不限於)美法侖、美法侖加強的松[MP]、阿黴素、地塞米松及維卡德(Velcade)(硼替佐米)。用於治療多發性骨髓瘤之其他額外藥劑包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制劑。加成或協同效應乃將本發明之JAK抑制劑與額外藥劑組合之理想結果。此外，多發性骨髓瘤細胞對藥劑(諸如地塞米松)之抗性可在利用本發明之JAK抑制劑治療時具逆轉性。該等藥劑可與本發明化合物組合呈單一或連續劑型，或該等藥劑可以不同劑型同時或依序投與。
於一些實施例中，諸如地塞米松之腎上腺皮質類固醇係與至少一種JAK抑制劑組合投與患者，其中地塞米松係以間歇方式投與，與連續方式相反。
於一些其他實施例中，本發明之一或多種JAK抑制劑與其他治療劑之組合可在骨髓移植或幹細胞移植之前、期間及/或之後投與患者。
於一些實施例中，該額外治療劑為醋酸氟輕鬆 (fluocinolone acetonide)(Retisert®)或瑞美松隆(rimexolone)(AL-2178,Vexol,Alcon)。
於一些實施例中，該額外治療劑為環孢黴素(cyclosporine)(Restasis®)。
於一些實施例中，該額外治療劑為腎上腺皮質類固醇。於一些實施例中，該腎上腺皮質類固醇為曲安西隴(triamcinolone)、地塞米松、氟欣諾隆(fluocinolone)、皮質酮(cortisone)、脫氫皮質醇(prednisolone)或富眼能(flumetholone)。
於一些實施例中，該額外治療劑係選自DehydrexTM(Holles Labs)、株卡賽辛(Civamide)(Opko)、透明質酸鈉(Vismed，Lantibio/TRB Chemedia)、環孢黴素(ST-603,Sirion Therapeutics)、ARG101(T)(睪固酮(testosterone)，Argentis)、AGR1012(P)(Argentis)、依卡倍特鈉(ecabet sodium)(Senju-Ista)、吉法酯(gefarnate)(Santen)、15-(s)-羥基二十碳四烯酸(15(S)-HETE)、西維美林(cevilemine)、多西環素(doxycycline)(ALTY-0501,Alacrity)、米諾環素(minocycline)、iDestrinTM(NP50301,Nascent Pharmaceuticals)、環孢黴素A(Nova22007,Novagali)、氧四環黴素(oxytetracycline)(Duramycin,MOLI1901,Lantibio)、CF101(2S,3S,4R,5R)-3,4-二羥基-5-[6-[(3-碘苯基)甲基胺基]嘌呤-9-基]-N-甲基-氧雜戊環-2-胺甲醯(Can-Fite Biopharma)、伏環孢素(voclosporin)(LX212或LX214，Lux Biosciences)、ARG103(Agentis)、RX-10045(人造解析劑類 似物，Resolvyx)、DYN15(Dyanmis Therapeutics)、來格列酮(rivoglitazone)(DE011,Daiichi Sanko)、TB4(RegeneRx)、OPH-01(Ophtalmis Monaco)、PCS101(Pericor Science)、REV1-31(Evolutec)、拉克汀(Lacritin)(Senju)、瑞巴派特(rebamipide)(Otsuka-Novartis)、OT-551(Othera)、PAI-2(University of Pennsylvania及Temple University)、毛果芸香素(pilocarpine)、他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)(AMS981,Novartis)、依碳氯替潑諾(loteprednol etabonate)、利妥昔單抗(rituximab)、地夸磷索四鈉(diquafosol tetrasodium)(INS365,Inspire)、KLS-0611(Kissei Pharmaceuticals)、去氫表雄固酮(dehydroepiandrosterone)、阿那白滯素(anakinra)、依法利柱單抗(efalizumab)、麥考酚酸鈉(mycophenolate sodium)、伊那西普(etanercept)(Embrel®)、羥基氯喹、NGX267(TorreyPines Therapeutics)、安挺樂(actemra)、吉西他濱(gemcitabine)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、L-天冬醯胺酸酶或沙利度胺。
於一些實施例中，該額外治療劑為諸如(例如)述於全文以引用方式併入本文之WO 2006/056399中之彼等之抗血管生成劑、膽鹼能促效劑、TRP-1受體調節劑、鈣離子通道阻斷劑、促黏液分泌劑、MUC1刺激劑、鈣調磷酸酶抑制劑、腎上腺皮質類固醇、P2Y2受體促效劑、蕈毒鹼受體促效劑、mTOR抑制劑、另一JAK抑制劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、Flt-3激酶抑制劑、RAF激酶抑制劑及FAK激酶抑制 劑。於一些實施例中，該額外治療劑為四環素衍生物(例如，米諾環素或多西環素(doxycline))。於一些實施例中，該額外治療劑係結合於FKBP12。
於一些實施例中，該額外治療劑為烷基化劑或DNA交聯劑；抗代謝物/脫甲基化劑(例如，5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)或阿札胞苷(azacitidine))；抗激素療法(例如，激素受體拮抗劑、SERM或芳香化酶抑制劑)；有絲分裂抑制劑(例如，長春新鹼或太平洋紫杉醇(paclitaxel))；拓撲異構酶(topoisomerase)(I或II)抑制劑(例如，米托蒽醌(mitoxantrone)及伊立替康(irinotecan))；細胞凋亡誘導劑(例如，ABT-737)；核酸療法(例如，反義或RNAi)；核受體配體(例如，促效劑及/或拮抗劑：全反式視黃酸或貝沙羅汀(bexarotene))；表觀遺傳靶向試劑，諸如組蛋白脫乙醯酶抑制劑(例如伏立諾他(vorinostat))、低甲基化劑(例如，地西他濱(decitabine))；蛋白質穩定性之調節劑，諸如Hsp90抑制劑、泛素及/或類泛素結合或去結合分子；或EGFR抑制劑(厄洛替尼(erlotinib))。
於一些實施例中，該(等)額外治療劑為緩和劑滴眼液(亦稱為「人工淚液」)，其包括(但不限於)含聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、甘油、聚乙二醇(例如PEG400)或羧甲基纖維素之組合物。人工淚液可經補償潤濕及潤滑淚膜能力之減小來幫助治療乾眼。於一些實施例中，該額外治療劑為黏液溶解藥，諸如N-乙醯基-半胱胺酸，其可與黏蛋白交互作用及因此減小淚膜之黏度。
於一些實施例中，該額外治療劑包括抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、麻醉劑、包括類固醇及非類固醇消炎藥之消炎藥及抗過敏性劑。適宜藥物之實例包括胺基糖苷，諸如丁胺卡那黴素(amikacin)、健大黴素(gentamycin)、妥布黴素(tobramycin)、鏈黴素(streptomycin)、奈替米星(netilmycin)及康黴素(kanamycin)；氟喹諾酮(fluoroquinolones)，諸如環丙沙星(ciprofloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)及依諾沙星(enoxacin)；萘啶(naphthyridine)；磺醯胺；多黏菌素；氯黴素；新黴素；巴龍黴素(paramomycin)；腸黏菌素(colistimethate)；桿菌肽(bacitracin)；萬古黴素(vancomycin)；四環素；利福平(rifampin)及其衍生物(「立泛黴素(rifampin)」)；環絲胺酸；β-內醯胺；頭孢菌素；兩性黴素；氟康唑(fluconazole)；氟胞嘧啶；納他黴素(natamycin)；咪康唑(miconazole)；酮康唑(ketoconazole)；腎上腺皮質類固醇；雙氯芬酸(diclofenac)；氟比洛芬(flurbiprofen)；克多炎(ketorolac)；舒洛芬(suprofen)；色甘酸(cromolyn)；洛度沙胺(lodoxamide)；左卡巴斯汀(levocabastin)；萘甲唑啉(naphazoline)；安他唑啉(antazoline)；非尼拉敏(pheniramine)；或氮雜內酯類(azalide)抗生素。
於一些實施例中，該額外治療劑為一或多種Pim激酶之抑制劑。本發明之方法及組合物中之第二治療劑可為任何 活性劑，諸如化學化合物或大分子或生物聚合物，其可抑制諸如Pim-1、Pim-2或Pim-3之至少一種Pim激酶。於一些實施例中，該Pim抑制劑係抑制Pim-1。於一些實施例中，該Pim抑制劑係抑制Pim-2。於一些實施例中，該Pim抑制劑係抑制Pim-3。於一些實施例中，該Pim抑制劑係抑制Pim-1、Pim-2及Pim-3。於一些實施例中，該Pim抑制劑之選擇性就一或多種Pim而言優於其他激酶。於其他實施例中，該Pim抑制劑為Pim-1之選擇性抑制劑優於Pim-2及Pim-3。於其他實施例中，該Pim抑制劑為Pim-2之選擇性抑制劑優於Pim-1及Pim-3。又於其他實施例中，該Pim抑制劑為Pim-3之選擇性抑制劑優於Pim-1及Pim-2。
選擇性Pim抑制劑一般而言抑制該Pim抑制劑所選擇之Pim激酶標的物，相較於該Pim抑制劑不會選擇之標的物而言，效力更高。於一些實施例中，選擇性可為至少約2倍、至少約3倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約20倍、至少約50倍，或至少約100倍。效力可經由一或多個諸如以下提供於實例中之該等試驗之體外試驗測得。
Pim激酶抑制劑之實例包括述於美國專利案第7,750,007號、WO 2011/057784、WO 2011/029802、WO 2010/026121、WO 2010/026122、WO 2010/026124、WO 2010/022081、WO 2010/022076、WO 2010/001169、WO 2010/000978、WO 2009/064486、WO 2009/109576、WO 2008/106692、WO 2008/124323(US 2010/029633)、WO 2008/082840(US 2008/161578)、WO 2008/082839(美國專利申請 公開案第2008/161559號)、WO 2008/058126(美國專利案第7,750,007號)及WO 2008/022164(美國專利申請公開案第2010/210627號)中之化合物，各案之全文係以引用的方式併入本文中。
醫藥調配物及劑型
當用為藥品時，本發明之該等化合物可以醫藥組合物之形式投與。該等組合物可以習知於醫藥技藝中之方式製得，且可經多種途徑投與，取決於要求局部還是全身處理及待處理之區域。投藥可為局部的(包括經皮、表皮、經眼，及至黏膜者，包括鼻內、陰道及直腸傳送)、肺(例如，經吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內)，口服或非經腸。非經腸投與包括靜脈內投與、動脈內投與、皮下注射、腹膜內肌肉內投與或注射或輸注；或顱內投與，例如，鞘內或室內投與。非經腸投與可呈單次輸注劑量之形式，或可為：例如，藉由連續灌注幫浦。適用於局部投藥之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼布、軟膏、乳劑、霜劑、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉末。可能需要或要求習知醫藥載劑，水性、粉末或油性基質，增稠劑等。
本發明亦包括含有作為活性成分之本發明化合物或其醫藥可接受之鹽與一或多種醫藥可接受載劑(賦形劑)組合之醫藥組合物。於一些實施例中，該組合物適用於局部投與。在製備本發明之組合物中，通常將活性成分與賦形劑混合，利用賦形劑稀釋或囊封於此種呈例如膠囊、藥囊 (sachet)、紙或其他容器形式之載劑內。當賦形劑係充作稀釋劑時，其可為固態、半固態或液態物質，係充作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，該等組合物可呈含有例如至多10重量%活性化合物之錠劑、丸劑、粉末、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、水乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(固態或於液態介質中)、軟膏、軟及硬質明膠膠囊、栓劑、無菌可注射液及無菌封裝粉末之形式。
於製備調配物中，活性化合物可在與其他成分組合之前經研磨而具有適宜粒度。假若該活性化合物實質上係不溶的，可將其研磨至小於200網目之粒度。假若該活性化合物實質上係水溶性的，可藉由研磨調節粒度，例如，為約40網目，以實質均勻地分佈於調配物中。
本發明之該等化合物可採用諸如溼式研磨之悉知研磨程序進行研磨獲得適於形成錠劑及其他調配物類型之粒度。可例如參見國際申請案第WO 2002/000196號藉由悉知於相關技藝中之方法製得本發明化合物之經細分散(奈米顆粒)之製劑。
適宜賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、澱粉、金合歡膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。該等調配物可另外包含：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及矯味劑。本發明之組合物可經調配以在利用此技 藝中已知程序投與患者之後快速、持續或延遲釋放活性成分。
於一些實施例中，該醫藥組合物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文所述化合物或其醫藥可接受之鹽。於一些實施例中，該矽化微晶纖維素含有約98%微晶纖維素及約2%二氧化矽(w/w)。
於一些實施例中，該組合物為持續釋放型組合物，包含至少一種本文所述化合物或其醫藥可接受之鹽及至少一種醫藥可接受之載劑。於一些實施例中，該組合物包含至少一種本文所述化合物或其醫藥可接受之鹽及至少一種選自微晶纖維素、乳糖單水合物、羥丙基甲基纖維素及聚環氧乙烷之組份。於一些實施例中，該組合物包含至少一種本文所述化合物或其醫藥可接受之鹽，及微晶纖維素、乳糖單水合物及羥丙基甲基纖維素。於一些實施例中，該組合物包含至少一種本文所述化合物或其醫藥可接受之鹽，及微晶纖維素、乳糖單水合物及聚環氧乙烷。於一些實施例中，該組合物另外包含硬脂酸鎂或二氧化矽。於一些實施例中，該微晶纖維素為Avicel PH102TM。於一些實施例中，該乳糖單水合物為Fast-flo 316TM。於一些實施例中，該羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M(例如Methocel K4 M PremierTM)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV(例如Methocel K00LVTM)。於一些實施例中，該聚環氧乙烷為聚環氧乙烷WSR 1105(例如Polyox WSR 1105TM)。
於一些實施例中，採用溼式造粒製程來生產組合物。於一些實施例中，採用乾式造粒製程來生產組合物。
該等組合物可經調配呈單位劑型，各劑量包含約5至約1,000 mg(1 g)，更通常約100 mg至約500 mg之活性成分。於一些實施例中，各劑量包含約10 mg活性成分。於一些實施例中，各劑量包含約50 mg活性成分。於一些實施例中，各劑量包含約25 mg活性成分。術語「單位劑型」係指適於以單一劑量用於人類個體及其他哺乳動物之離散型物理單位，各單位含有與適宜醫藥賦形劑組合之計算可產生所預期療效之預定量活性物質。
於一些實施例中，本發明之該等組合物含有約5 mg至約50 mg活性成分。熟習此項相關技藝者應明瞭此點體現化合物或組合物含有約5 mg至約10 mg、約10 mg至約15 mg、約15 mg至約20 mg、約20 mg至約25 mg、約25 mg至約30 mg、約30 mg至約35 mg、約35 mg至約40 mg、約40 mg至約45 mg，或約45 mg至約50 mg之活性成分。
於一些實施例中，本發明之該等組合物包含約50 mg至約500 mg活性成分。熟習此項相關技藝者應明瞭此點體現化合物或組合物包含約50 mg至約100 mg、約100 mg至約150 mg、約150 mg至約200 mg、約200 mg至約250 mg、約250 mg至約300 mg、約350 mg至約400 mg，或約450 mg至約500 mg之活性成分。
於一些實施例中，本發明之該等組合物含有約500 mg至約1,000 mg活性成分。熟習此項相關技藝者應明瞭此點體 現化合物或組合物包含約500 mg至約550 mg、約550 mg至約600 mg、約600 mg至約650 mg、約650 mg至約700 mg、約700 mg至約750 mg、約750 mg至約800 mg、約800 mg至約850 mg、約850 mg至約900 mg、約900 mg至約950 mg，或約950 mg至約1,000 mg之活性成分。
該活性化合物可於寬劑量範圍內具有效性且通常以醫藥有效量投與。然而，咸應明瞭，實際所投與化合物的量通常可由醫師根據相關情況(包括待治療之病況、所選擇的投藥途徑、所投與之實際化合物、個別患者的年齡，體重，及反應，患者症狀的嚴重度等)來決定。
就製備諸如錠劑之固體組合物而言，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合形成包含本發明化合物之均質混合物之固體預調配組合物。當提及該等預調配組合物為均質之情況下，該活性成分通常均勻分散於組合物中以使得該組合物可輕易細分為諸如錠劑、丸劑及膠囊之等效單位劑型。該固體預調配物然後係細分為以上所述含有例如約0.1至約1000 mg本發明活性成分之類型之單位劑型。
本發明之錠劑或丸劑可經塗覆或者以其他方式複合而提供給予長時間作用之優點之劑型。例如，錠劑或丸劑可包括內部劑量及外部劑量組份，後者呈封裝遍及於前者之形式。此兩種組份可藉由足以防止於胃中崩解及可使內部組份完整經過進入十二指腸或延遲釋放之腸衣分隔開。多種物質可用於該等腸衣或包衣，該等物質包含多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之物質之混合 物。
其中可併入本發明之化合物及組合物以口服或注射投與之液體形式包括水溶液、經適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液，及調味水乳液，其含有諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或落花生油之食用油以及酏劑及類似醫藥媒劑。
適於吸入或吹入之組合物包括在醫藥可接受水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，及粉末。該等液體或固體組合物可含有如前述之適宜醫藥可接受之賦形劑。於一些實施例中，該等組合物可經口或鼻呼吸途徑投與發揮局部或全身效果。其中組合物可利用惰性氣體霧化。可直接自霧化裝置呼吸經霧化之溶液或可將霧化裝置連接至面罩帷罩或間續性正壓呼吸機器。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適宜方式傳送調配物之裝置經口或經鼻投與。
局部用調配物可包含一或多種習知載劑。於一些實施例中，軟膏可包含水及一或多種選自例如液體石蠟、烷基聚氧乙烯醚、丙二醇、白凡士林(white Vaseline)等之疏水性載劑。霜劑之載體組合物可基於水與甘油及一或多種例如甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及鯨蠟硬脂醇之其他組份組合。凝膠可使用異丙醇及水，適宜與諸如(例如)甘油、羥乙基纖維素等之其他組份組合予以調配。於一些實施例中，局部用調配物含有至少約0.1、至少約0.25、至少約0.5、至少約1、至少約2，或至少約5重量%之本發明化合物。該等局部用調配物可適宜地封裝於管內，例如，100 g局部用調配物可視需要與治療例如銀屑病或其他皮 膚病況之所選擇適應症之使用說明配合。
投與患者之化合物或組合物的量欲根據所投與物、投藥之目的(諸如預防或治療)、患者之狀態，投藥方式等改變。於治療應用中，組合物可以足以治癒或至少部分地制止疾病及其併發症之症狀的量投與早已患病之患者。有效劑量取決於所治療之病況以及由主治醫師根據諸如疾病嚴重度、患者的年齡、體重及一般健康狀態等因素之判斷。
對患者所投與之該等組合物可呈上述醫藥組合物之形式。該等組合物可藉由習知滅菌技術滅菌，或可進行無菌過濾。水溶液可針對於作為何種用途進行封裝，或凍乾，該凍乾製劑係在投與之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH通常介於3至11，更佳5至9及最佳7至8之間。應明瞭前述賦形劑、載劑或穩定劑之特定用途可生成醫藥鹽。
本發明化合物之治療劑量可根據例如達到治療效果之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康狀態及病況，及開立處方醫師之判斷而變化。本發明化合物於醫藥組合物中之比例或濃度可根據包括劑量，化學特性(例如，疏水性)，及投藥途徑之許多因素而變化。例如，本發明之該等化合物可以生理緩衝劑水溶液中含有約0.1至約10% w/v化合物之適於非經腸投與之形式提供。一些習知劑量範圍為約1 μg/kg體重/日至約1 g/kg體重/日。於一些實施例中，劑量範圍為約0.01 mg/kg體重/日至約100 mg/kg體重/日。該劑量極有可能取決於例如疾病或病症進展之類型及程度、特定患者之總體健康狀態、所選用化合物之相對生 物效用、賦形劑之調配物，及其投藥途徑之變數。可從源自體外或動物模式測試系統之劑量-反應曲線外推得到有效劑量。
本發明之該等組合物可另外包含一或多種額外藥劑，諸如化療劑、類固醇、抗發炎化合物或免疫抑制劑，其實例列於上文中。
於一些實施例中，該化合物或其醫藥可接受之鹽係投與作為眼用組合物。因此，於一些實施例中，該等方法包括投與該化合物或其醫藥可接受之鹽及眼科可接受之載劑。於一些實施例中，該眼用組合物為液態組合物、半固態組合物、插入件、薄膜、微粒或奈米顆粒。
於一些實施例中，該眼用組合物為液態組合物。於一些實施例中，該眼用組合物為半固態組合物。於一些實施例中，該眼用組合物為局部用組合物。該等局部用組合物包括(但不限於)液態及半固態組合物。於一些實施例中，該眼用組合物為局部用組合物。於一些實施例中，該局部用組合物包括水溶液、水性懸浮液、軟膏或凝膠。於一些實施例中，該眼用組合物係經局部施用至眼之前部、位於上眼皮下方，於下眼皮上及位於陷凹(cul-de-sac)中。於一些實施例中，該眼用組合物係經滅菌。滅菌可藉由悉知技術例如無菌過濾溶液或藉由在即用型安親中加熱溶液實現。本發明之該等眼用組合物可另外包含適用於製備眼用調配物之醫藥賦形劑。該等賦形劑之實例為防腐劑、緩衝劑、螯合劑、抗氧化劑及調節滲透壓之鹽。
如本文所用，術語「眼科可接受之載劑」係指可包含並釋放化合物或其醫藥可接受之鹽及與眼相容之任何物質。於一些實施例中，該眼科可接受之載劑為水或水性溶液或懸浮液，然亦包括諸如用以製造軟膏之油及諸如用於眼插入件中之聚合物基質。於一些實施例中，該組合物可為含有該化合物或其醫藥可接受之鹽之水性懸浮液。同時含有軟膏及懸浮液之液態眼用組合物可具有適於選定投藥途徑之黏度。於一些實施例中，該眼用組合物具有介於約1,000至約30,000厘泊範圍內之黏度。
於一些實施例中，該等眼用組合物可另外包含以下中之一或多者：表面活性劑、佐劑、緩衝劑、抗氧化劑、張力調節劑、防腐劑(例如，EDTA、BAK(氯化苄烷銨)、亞氯酸鈉、過硼酸鈉、聚季胺鹽-1)、增稠劑或黏度改良劑(例如，羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、二醇400、丙二醇羥甲基纖維素、羥丙基-瓜爾膠、透明質酸及羥丙基纖維素)及類似物。於調配物中之添加劑可包括(但不限於)氯化鈉、碳酸氫鈉、山梨酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯己啶(chlorhexidine)、蓖麻油及過硼酸鈉。
水性眼用組合物(溶液或懸浮液)一般不含生理或眼科上有害成分。於一些實施例中，將純化或去離子水用於組合物中。pH可藉由添加任何生理或眼科可接受之pH調節酸、鹼或緩衝劑調節至約5.0至8.5範圍內。酸之眼科可接受實例包括乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸及類 似物，及鹼之實例包括氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉、緩血酸胺、三羥甲基胺基甲烷及類似物。鹽及緩衝劑包括檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉、氯化銨及前述酸與鹼之混合物。
於一些實施例中，該等方法涉及建立或提供與眼外表面接觸之治療劑儲存庫。儲存庫係指不會因眼淚或其他眼部清除機構被快速移去之治療劑之來源。此等係在單次施用時使得存於眼外表面上之流體中之治療劑維持持續高濃度。在不希望受到任何理論的約束下，咸信吸收及滲透可能取決於已溶藥物之濃度及外部組織與含藥物流體接觸之持續時間。由於藥物係經由眼液清除及/或吸收進入眼組織而移去，應自儲存庫提供(例如溶解)更多的藥物至補充眼液中。因此，儲存庫之使用可更易有利於眼組織負載更多不溶性治療劑。於一些實施例中，該儲存庫可維持至多8小時或更久。於一些實施例中，該等眼用儲存庫形式包括(但不限於)水性聚合懸浮液、軟膏及固體插入件。
於一些實施例中，該眼用組合物為軟膏或凝膠。於一些實施例中，該眼用組合物為以油為基質之傳送媒劑。於一些實施例中，該組合物包含其中添加活性成分(通常為0.1至2%)及賦形劑之石油或羊毛脂基質。常見基質可包括(但不限於)礦物油、石蠟脂及其組合。於一些實施例中，軟膏係以條帶形式施用至下眼皮上。
於一些實施例中，該眼用組合物為眼用插入件。於一些實施例中，該眼用插入件為生物惰性、柔軟、具生物可侵 蝕性、具黏彈性、對於暴露至治療劑後之滅菌而言具有穩定性、對空氣傳播細菌之感染具有抗性、生物可侵蝕性、生物相容性，及/或黏彈性。於一些實施例中，該插入件包括眼科可接受之基質(例如，聚合物基質)。該基質通常為聚合物及該治療劑大體分散於其中或與聚合物基質結合。於一些實施例中，該治療劑可藉由溶解或水解共價鍵自基質緩慢釋出。於一些實施例中，該聚合物具生物可侵蝕性(可溶性)及其溶解速率可控制分散其中之治療劑之釋放速率。於另一形式中，該聚合物基質為分解(諸如經水解)藉此釋放出與其結合或分散於其中之治療劑之生物可降解聚合物。於其他實施例中，該基質及治療劑可藉由額外聚合物塗層環繞以進一步控制釋放。於一些實施例中，該插入件包括生物可降解聚合物，諸如聚己酸內酯(PCL)、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氰基丙烯酸烷酯、聚胺基甲酸酯、耐綸或聚(dl-交酯-共-乙交酯)(PLGA)或該等任一者之共聚物。於一些實施例中，該治療劑係在聚合之前分散於基質材料或分散於用以製造基質材料之單體組合物中。於一些實施例中，治療劑的量為約0.1至約50%，或約2至約20%。於其他實施例中，使用該生物可降解或生物可侵蝕性聚合物基質，因而不一定得將廢插入件移去。由於該生物可降解或生物可侵蝕性聚合物會降解或溶解，因此治療劑被釋放出來。
於其他實施例中，該眼用插入件包括聚合物，包括(但不限於)述於Wagh等人，「Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems」，Asian J.Pharm.，第12至17頁(2008年1月)中之聚合物，其全文係以引用的方式併入本文中。於一些實施例中，該插入件包括選自聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯聚合物或共聚物(例如，獲自Rohm或Degussa之聚合物之Eudragit®家族)、羥甲基纖維素、聚丙烯酸、聚(醯胺基胺)樹枝狀聚合物、聚(二甲基矽氧烷)、聚環氧乙烷、聚(交酯-共-乙交酯)、聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯醇)或聚(富馬酸丙二酯)之聚合物。於一些實施例中，該插入件包括Gelfoam® R。於一些實施例中，該插入件為450 kDa之聚丙烯酸-半胱胺酸結合物。
於一些實施例中，該眼用組合物為眼用薄膜。適用於該等薄膜之聚合物包括(但不限於)述於Wagh等人(同上)中之聚合物。於一些實施例中，該薄膜為軟性隱形眼鏡，諸如藉由乙二醇二甲基丙烯酸酯交聯之N,N-二乙基丙烯醯胺與甲基丙烯酸之共聚物製得者。
於一些實施例中，該眼用組合物包括微球體或奈米顆粒。於一些實施例中，該等微球體包括明膠。於一些實施例中，該等微球體係經玻璃體內或經視網膜下注射至眼後部、脈絡膜間隙中、鞏膜中。於一些實施例中，該等微球體或奈米顆粒包括聚合物，包括(但不限於)述於Wagh等人(同上)中之聚合物，其全文係以引用的方式併入本文中。於一些實施例中，該聚合物為甲殼素、諸如聚丙烯酸之聚羧酸、白蛋白顆粒、透明質酸酯、聚衣康酸、聚(丁基)氰 基丙烯酸酯、聚己酸內酯、聚(異丁基)己內酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)或聚(乳酸)。於一些實施例中，該等微球體或奈米顆粒包括實心脂質顆粒。
於一些實施例中，該眼用組合物包括離子交換樹脂。於一些實施例中，該離子交換樹脂為無機沸石或合成有機樹脂。於一些實施例中，該離子交換樹脂包括(但不限於)述於Wagh等人(同上)中之離子交換樹脂，其全文係以引用的方式併入本文中。於一些實施例中，該離子交換樹脂為經部分中和之聚丙烯酸。
於一些實施例中，該眼用組合物為水性聚合懸浮液。於一些實施例中，該治療劑或聚合懸浮劑係懸浮於水性介質中。於一些實施例中，該等水性聚合懸浮液可經調配使得彼等在投與眼之前維持與眼中相同或實質相同之黏度。於一些實施例中，其等可經調配致使膠凝化於接觸淚液時即刻增強。
標記化合物及分析方法
本發明之另一態樣係有關於不但在成像技術而且同時在體外及體內試驗中，適用於局部化及量化組織樣本(包括人類)中之JAK，及適於藉由抑制標記化合物之結合鑑別JAK配體之本發明標記化合物(經放射性標記，經螢光標記等)。因此，本發明包括包含該等經標記化合物之JAK檢測。
本發明另外包括本發明之經同位素標記化合物。「同位素」或「經放射性標記」化合物為本發明之化合物，其中 一或多個原子係經具有不同於通常於自然界(即，自然生成)所見原子質量或質量數之原子質量或質量數之原子置換或取代。可併入本發明化合物中之適宜放射性核種包括(但不限於)3H(亦以T稱謂氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及131I。併入瞬時放射性標記化合物中之放射性核種取決於該放射性標記化合物之特定應用。例如，對於體外JAK標記及競爭試驗，一般併有3H、14C、82Br、125I、131I或35S之化合物最有用。對於放射成像應用，一般而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br最為有用。
應明瞭「經放射性標記」或「經標記化合物」為已併有至少一種放射性核種之化合物。於一些實施例中，該放射性核種係選自由3H、14C、125I、35S及82Br組成之群。於一些實施例中，該化合物併有1個、2個或3個氘原子。
本發明可另外包括將放射性同位素併入本發明化合物中之合成法。用於將放射性同位素併入有機化合物中之合成法習知於相關技藝中，且熟習此項相關技藝者可輕易明瞭適用於本發明之該等化合物之方法。
本發明之經標記化合物可用於在篩選試驗中鑑定/評估化合物。例如，最近所合成或鑑定之經標記化合物(即，測試化合物)可經由追蹤標記監測其在與JAK接觸時之濃度變化來評估其結合JAK之能力。例如，可針對測試化合物(經標記)評估其減小另一種已知結合至JAK之化合物(即， 標準化合物)之結合力之能力。因此，測試化合物與該標準化合物競爭結合至JAK之能力直接與其結合親和力相關聯。相反地，於一些其他篩選試驗中，標準化合物係經標記的然測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物之濃度以評估該標準化合物與該測試化合物之間之競爭，因而確定該測試化合物之相對結合親和力。
套組
本發明亦包括適用於例如治療或預防JAK相關聯疾病或病症(諸如癌症)之醫藥套組，其包括一或多個含有含治療有效量本發明化合物之醫藥組合物之容器。若需要，該等套組可另外包括各種不同習知醫藥套組組份之一或多者，諸如：例如，含一或多種醫藥可接受之載劑之容器，額外容器等，此等可為熟習相關技藝者輕易明瞭。該套組中亦可包括不論以插入頁形式還是以標籤形式之使用說明，該使用說明指示欲投與組份的量、投藥指導，及/或針對混合該等組份之指導。
現將更詳細地以特定實例方式來說明本發明。為了例示目的而提供以下實例，然用意並不在以任何方式限制本發明。熟習此項相關技藝者可輕易明瞭可改變或修正以得到基本上相同結果之許多非關鍵性參數。已發現該等實例之化合物為根據至少一個下述試驗之JAK抑制劑。
實例
下文提供本發明化合物之實驗程序。所製得化合物中之一些化合物之開放獲取製備型LC-MS純化係於Waters質量 導向式分餾系統上進行。已在文獻中具體陳述運行該等系統之基本設備設置、方案及控制軟體。參見例如，「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」，K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」，K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003)；及「Preparative LC-MS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」，K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004)。所分離之該等化合物通常係於以下條件進行純度的分析級液相層析儀質譜法(LCMS)：儀器；Agilent 1100系列，LC/MSD，管柱：Waters SunfireTM C18 5 μm，2.1×5.0 mm，緩衝劑：移動相A：0.025%之在水中之TFA及移動相B：0.025%之在乙腈中之TFA；B在3分鐘內之2%至80%梯度，流速為1.5 mL/分鐘。
所製得化合物中之一些化合物亦可基於製備級規模藉由指示於實例中之逆相高效液相層析法(RP-HPLC)與MS檢測器或急驟層析法(矽膠)分離。習知的製備型逆相高效液相層析法(RP-HPLC)管柱條件如下：pH=2純化：Waters SunfireTM C18 5 μm，19×100 mm管柱，利用移動相A：0.1%之在水中之TFA(三氟乙酸)及移動相B：0.1%之在乙腈中之TFA洗脫；流速為30 mL/分鐘， 採用述於文獻中之化合物特定方法最優化方案[參見「Preparative LCMS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」，K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]最優化各化合物之分離梯度。通常，配合30×100 mm管柱使用之流速為60 mL/分鐘。
pH=10純化：Waters XBridge C18 5 μm，19×100 mm管柱，利用移動相A：0.15%之在水中之NH4OH及移動相B：0.15%之在乙腈中之NH4OH洗脫；流速為30 mL/分鐘，採用述於文獻中之化合物特定方法最優化方案[參見「Preparative LCMS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」，K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]最優化各化合物之分離梯度。通常地，配合30×100 mm管柱使用之流速為60 mL/分鐘。
實例1. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基苯甲醯胺
步驟1：4-(3-羥基吖丁啶-1-基)苯甲酸乙酯
於180℃下，將在二甲亞碸(4 mL)中之4-氟苯甲酸乙酯(0.841 g,5.00 mmol,Aldrich：Cat編號102644)、鹽酸吖丁啶-3-醇(0.438 g,4.00 mmol,Aldrich：Cat編號680079)及碳酸鉀(1.38 g,9.98 mmol)之混合物加熱2小時。於冷卻之後，利用乙酸乙酯(50 mL)稀釋該混合物，然後利用水及鹽水洗滌。有機層係經過MgSO4乾燥，過濾，然後於減壓下濃縮。依據急驟層析法利用在己烷中之乙酸乙酯(0至50%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(0.643 g,72.6%)。LCMS(M+H)+：m/z=222.1。
步驟2：4-(3-羥基吖丁啶-1-基)苯甲酸
於40℃下，將在水(4 mL)、甲醇(3 mL)及THF(6 mL)中之1-[4-(3-羥基吖丁啶-1-基)苯基]-2-甲氧基乙酮(1.33 g,6.00 mmol)與單水合氫氧化鋰(504 mg,12.0 mmol)之混合物攪拌過夜。利用3 N HCl水溶液(~4 mL)中和該混合物至pH達約7，利用乙酸乙酯萃取，經過Na2SO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮得到無需進一步純化而直接用於下一步反應步驟中之粗產物(1.10 g,94.9%)。LCMS(M+H)+：m/z=194.1。
步驟3：4-(3-羥基吖丁啶-1-基)-N-異丙基苯甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(三甲胺基)鏻(4.64 g, 10.5 mmol,Aldrich：Cat編號226084)添加至在二氯甲烷(10 mL)中之4-(3-羥基吖丁啶-1-基)苯甲酸(1.93 g,10.0 mmol)、2-丙胺(4.26 mL,50.0 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.88 g,30.0 mmol)之混合物中。於室溫下使該混合物攪拌2小時，然後利用DCM稀釋。使用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌該混合物，經過Na2SO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。依據急驟層析法利用在己烷中之乙酸乙酯(梯度：0至50%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(2.21 g,94.3%)。LCMS(M+H)+：m/z=235.1。
步驟4：N-異丙基-4-(3-側氧基吖丁啶-1-基)苯甲醯胺
往已冷卻(-78℃)之草醯氯(1.05 mL,12.4 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中之溶液逐滴添加二甲亞碸(1.71 mL,24.1 mmol)。於-78℃下使該混合物攪拌10分鐘。然後添加4-(3-羥基吖丁啶-1-基)-N-異丙基苯甲醯胺(1.72 g,7.34 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之懸浮液。於-78℃下使該混合物攪拌1小時，然後添加三乙胺(7.04 mL,50.5 mmol)。再於-78℃下使該混合物攪拌1.5小時。該混合物用NaHCO3水溶液及鹽水洗，經Na2SO4乾燥，過濾，於減壓下濃縮。以醚洗滌沉澱物且藉由過濾收集，獲得無需進一步純化而直接用於下一步反應步驟中之所預期產物(1.32 g,77%)。LCMS(M+H)+：m/z=233.1。
步驟5：4-[3-(氰基亞甲基)吖丁啶-1-基]-N-異丙基苯甲醯胺
在10分鐘內且於-6至0℃下，往已冷卻(於-6至0℃下)之1.0 M第三丁醇鉀在四氫呋喃(7.10 mL,7.10 mmol)中之溶液逐滴添加氰基甲基膦酸二乙酯(1.20 mL,7.43 mmol,Aldrich：Cat編號D91705)在四氫呋喃(10.0 mL)中之溶液。使反應升溫且於室溫下攪拌1小時。於-6℃下使該反應混合物再冷卻。然後在10分鐘內往該反應混合物添加N-異丙基-4-(3-側氧基吖丁啶-1-基)苯甲醯胺(1.30 g,5.60 mmol)在四氫呋喃(10.0 mL)中之溶液。於該時間段，該反應混合物之溫度係介於-5至0℃之間。允使該反應回升至室溫且攪拌3小時。藉由矽膠墊過濾該反應混合物繼而利用乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液，然後以醚處理殘餘物。藉由過濾收集所產生的沉澱物而得到0.60 g所預期產物。於減壓下濃縮母液。依據急驟層析法利用在己烷中之乙酸乙酯(梯度：30至80%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(0.21 g)，產物總量為0.81 g(57%)。LCMS(M+H)+：m/z=256.1。
步驟6：4-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.0 g,0.0508 mol,Aldrich：Cat編號703451)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中且於氮氣下冷卻至0℃。分批添加氫化鈉(3.00 g，0.0750 mol，60%之在礦物油中之分散液)。使反應攪拌10分鐘。將[β-(三甲基矽烷基)乙氧基]氯代甲烷(10.8 mL,0.0609 mol,Aldrich：Cat編號238902)慢慢添加至該反應混合物，於0℃下攪拌45分鐘且允許升至室溫。於減壓下移除溶劑。利用乙酸乙酯(100 mL)稀釋殘餘物，然後利用水及鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。依據急驟層析法利用在己烷中之乙酸乙酯(0至25%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(16.04 g,96.6%)。LCMS(M+H)+：m/z=327.0/329.0。
步驟7：4-(1H-吡唑-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
於110℃下，使在1,4-二噁烷(16.0 mL)及水(8.0 mL)中之4-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.63 g,4.98 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯(1.61 g,5.48 mmol, Aldrich：Cat編號632732)、肆(三苯基膦)鈀(0)(288 mg,0.249 mmol)及碳酸鈉(1.58 g,14.9 mmol)之混合物攪拌2小時。於冷卻之後，利用乙酸乙酯稀釋混合物，然後以水及鹽水洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。以醚處理殘餘物，過濾然後利用醚洗滌得到無需進一步純化而直接用於下一步反應步驟之所預期產物(1.08 g,69%)。LCMS(M+H)+：m/z=315.1。
步驟8：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基苯甲醯胺
於50℃下將在乙腈(8 mL,200 mmol)中之4-(1H-吡唑-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.811 g,2.58 mmol)、4-[3-(氰基亞甲基)吖丁啶-1-基]-N-異丙基苯甲醯胺(0.625 g,2.45 mmol)及1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(190 μL,1.3 mmol)之混合物加熱1小時。於冷卻之後，於減壓下移除溶劑。利用二氯甲烷稀釋殘餘物，藉由0.5 N HCl水溶液中和達到約pH 7。使用鹽水洗滌有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮獲 得無需進一步純化而直接用於下一步反應步驟之所預期產物(1.40 g,84.3%)。LCMS(M+H)+：m/z=570.3。
步驟9：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基苯甲醯胺
將4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基苯甲醯胺溶解於二氯甲烷(5 mL)中。往該溶液添加三氟乙酸(TFA)(2.5 mL)。於室溫下使該混合物攪拌1小時。於減壓下除去揮發物。將殘餘物溶解於甲醇(10 mL)中。往該溶液添加乙二胺(1 mL)。於室溫下使該混合物攪拌4小時，然後藉由RP-HPLC(pH=10)純化而得到所預期產物(0.415 g)。LCMS(M+H)+：m/z=440.1。藉由自丙酮-醚再結晶得到高純度(99.6%)產物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.57(s,1H),8.31(d,J=4.9 Hz,1H),8.15(s,1H),8.11(s,1H),7.70(m,2H),7.39(d,J=3.4 Hz,1H),7.18(d,J=4.9 Hz,1H),6.70(d,J=3.4 Hz,1H),6.55(m,2H),5.79(d,J=7.8 Hz,1H),4.47(d,J=8.3 Hz,2H),4.38(d,J=8.3 Hz,2H),4.27(m,1H),3.45(s,2H),1.25(d,J=6.7 Hz,6H)。
實例2. 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡啶-2-羧醯胺
步驟1：5-溴-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡啶-2-羧醯胺
將(1S)-1-環丙基乙胺(0.50 mL,5.4 mmol,Alfa Aesar：Cat編號H27499)添加至5-溴吡啶-2-羧酸(1.0 g,5.0 mmol,Alfa Aesar：Cat編號B25675)於二氯甲烷(30.0 mL)中之混合物，接著添加六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)鏻(2.4 g,5.4 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.7 mL,9.9 mmol)。於室溫下使反應混合物攪拌過夜。利用Na2CO3水溶液處理反應混合物，然後藉由二氯甲烷(3×20 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。依據急驟層析法利用在己烷中之乙酸乙酯(0至15%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物。LCMS(M+H)+：m/z=269.0/271.0。
步驟2：3-(氰基亞甲基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
往0℃下之1.0 M第三丁醇鉀在四氫呋喃(30.7 mL,0.0307 mol)中之溶液逐滴添加氰基甲基膦酸二乙酯(5.20 mL,0.0322 mol)在四氫呋喃(39.12 mL)中之溶液。使反應升至室溫然後再於0℃下進行冷卻。往該反應混合物添加3-側氧基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(5.0 g,0.029 mol,Aldrich：Cat編號696315)在四氫呋喃(7.82 mL)中之溶液。允使該反應升至室溫且攪拌過夜。在利用水淬滅之後，藉由乙酸乙酯萃取該混合物。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥然後於減壓下蒸發。依據急驟層析法利用在己烷中之乙酸乙酯(0至70%)基於矽膠管柱純化粗混合物而得到所預期產物(5.40 g,95%)。LCMS(M+Na)+：m/z=217.1。
步驟3：3-(氰基甲基)-3-[4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
於50℃下，將在乙腈(4.0 mL)中之4-(1H-吡唑-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.527 g,1.68 mmol)、3-(氰基亞甲基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(0.358 g,1.84 mmol)及1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一烷-7-烯(135 μL,0.903 mmol)之混合物加熱1小時。在冷卻之後，於減壓下移除溶劑。利用乙酸乙酯稀釋殘餘物，藉由0.5 N HCl水溶液中和，鹽水洗滌，經過Na2SO4乾燥，過 濾然後於減壓下濃縮得到無需進一步純化而直接用於下一步反應步驟之所預期產物(0.85 g，定量)。LCMS(M+H)+：m/z=509.3。
步驟4：{3-[4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈
將3-(氰基甲基)-3-[4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(0.85 g,1.7 mmol)溶解於乙酸乙酯(2 mL)中。往該溶液添加4.0 M之在1,4-二噁烷(2.0 mL,8.0 mmol)中之鹽酸。於室溫下使該混合物攪拌3小時。添加醚，離心該混合物，然後倒去溶劑。於真空下乾燥殘餘物得到無需進一步純化而直接用於下一步反應步驟之如HCl鹽之所預期產物。LCMS(M+H)+：m/z=409.2。
步驟5：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡啶-2-羧醯胺
於N2下將2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(91.1 mg,0.146 mmol,Aldrich：Cat編號481084)添加至在甲苯(10 mL)中之{3-[4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈鹽酸鹽(0.445 g,1.00 mmol)、5-溴-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡啶-2-羧醯胺(0.273 g,1.01 mmol)及碳酸銫(0.971 g,2.98 mmol)之混合物中，接著添加乙酸鈀(32.2 mg,0.143 mmol)。於120℃下使反應混合物攪拌過夜。利用NaHCO3水溶液處理該反應混合物，然後藉由乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。依據急驟層析法利用在己烷中之乙酸乙酯(0至70%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(0.350 g,58.6%)。LCMS(M+H)+：m/z=597.3。
步驟6：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡啶-2-羧醯胺
將5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡啶-2-羧醯胺(0.350 g,0.75 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中。往該溶液添加TFA(1.5 mL)。於室溫下使該混合物攪拌2小時。於減壓下蒸發揮發物。將殘餘物溶解於甲醇(5 mL)中，然後添加乙二胺(1.0 mL)。於室溫下使該混合物攪拌過夜，然後藉由RP-HPLC(pH=10)純化而得到所預期產物。LCMS(M+H)+：m/z=467.3。
實例3. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟-N-異丙基苯甲醯胺
步驟1：4-溴-3-氟-N-異丙基苯甲醯胺
將2-丙胺(1.2 mL,14 mmol)添加至4-溴-3-氟苯甲酸(2.09 g,9.54 mmol,Alfa Aesar：Cat編號B25475)於二氯甲烷(52.2 mL,815 mmol)中之混合物，接著添加六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)-鏻(4.6 g,10.mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.3 mL,19 mmol)。於室溫下使反應混合物攪拌過夜。利用NaHCO3水溶液處理該反應混合物，然後藉由二氯甲烷(3×20 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。依據急驟層析法利用在己烷中之乙酸乙酯(0至20%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(2.28 g,91.8%)。LCMS(M+H)+：m/z=260.0/262.0。
步驟2：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟-N-異丙基苯甲醯胺
於N2下將2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(0.32 g,0.52 mmol)添加至在甲苯(120 mL)中之{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈二鹽酸鹽(2.50 g,5.18 mmol)(參見WO 2009/114512)、4-溴-3-氟-N-異丙基苯甲醯胺(1.6 g,6.2 mmol)及碳酸銫(5.1 g,16 mmol)之混合物，接著添加乙酸鈀(0.12 g,0.52 mmol)。於120℃下使該反應混合物攪拌5小時。在該反應混合物已冷卻至室溫之後，使有機層與固形物分離。將該固形物溶解於水(50 mL)中，藉由乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾，然後於減壓下濃縮。藉由急驟層析法利用在二氯甲烷中之乙酸乙酯(0至40%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(2.20 g,72.1%)。LCMS(M+H)+：m/z=589.3。
步驟3：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟-N-異丙基苯甲醯胺
於0℃、N2下，將三氟化硼合乙醚(2.0 mL,16 mmol)添加至在乙腈(30.0 mL)中之4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟-N-異丙基苯甲醯胺(2.20 g,3.74 mmol)之溶液。於室溫下使反應混合物攪拌過夜。使該反應冷卻至0℃，添加水(5 mL)。於室溫下攪拌30分鐘之後，於0℃下，在5分鐘內慢慢添加在水(9 mL,50 mmol)中之5.0 M氫氧化銨。然後於室溫下使該反應混合物攪拌過夜。利用NaHCO3水溶液處理該反應混合物，然後藉由乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之MeOH(0至5%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(1.50 g,63%)，所預期產物藉由自丙酮再結晶進一步純化得到純產物(1.25 g，純度：99.96%)。然後將該產物轉化成TFA鹽。LCMS(M+H)+：m/z=459.2。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.73(s,1H),9.11(s,1H),8.85(s,1H),8.57(s,1H),8.03(d,J=8.0 Hz,1H),7.81(t,J=2.5 Hz,1H),7.64(s,1H),7.60(t,J=2.5 Hz,1H),7.27(d,J=2.5 Hz,1H),6.72(t,J=9.0 Hz,1H),4.66(d,J=7.0 Hz,2H),4.41(d,J=7.0 Hz,2H),4.04(m,1H),3.73(s,2H),1.12(d,J=6.5 Hz,6H)。
實例4. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-1-環丙基乙基]-3- 氟苯甲醯胺
步驟1：4-溴-N-[(1R)-1-環丙基乙基]-3-氟苯甲醯胺
將N,N-二異丙基乙胺(0.92 mL,5.3 mmol)添加至在二氯甲烷(5.8 mL,91 mmol)中之4-溴-3-氟苯甲酸(0.58 g,2.6 mmol)、(1R)-1-環丙基乙胺(0.27 mL,2.9 mmol,Alfa Aesar：Cat編號H26902)及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)-鏻(1.3 g,2.9 mmol)之混合物。於室溫下使該反應混合物攪拌30分鐘，利用NaHCO3水溶液處理，然後藉由二氯甲烷(3×20 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。依據急驟層析法利用在己烷中之乙酸乙酯(0至10%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(0.71 g,94%)。LCMS(M+H)+：m/z=286.0/288.0。
步驟2：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-1-環丙基乙基]-3-氟苯甲醯胺
此化合物係藉由採用類似彼等針對實例3，步驟2至3之合成所述程序自{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈二鹽酸鹽及4-溴-N-[(1R)-1-環丙基乙基]-3-氟苯甲 醯胺(獲自步驟1，如上)開始製得有如TFA鹽。LCMS(M+H)+：m/z=485.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.67(s,1H),9.01(s,1H),8.88(s,1H),8.46(s,1H),8.03(d,J=8.0 Hz,1H),7.71(t,J=2.5 Hz,1H),7.52(s,1H),7.48(s,1H),7.17(d,J=2.5 Hz,1H),6.61(t,J=8.4 Hz,1H),4.53(d,J=8.0 Hz,2H),4.28(d,J=8.0 Hz,2H),3.63(s,2H),3.28(m,1H),1.04(d,J=6.5 Hz,6H),0.82(m,1H),0.30(m,1H),0.20(m,1H),0.06(m,1H),0.01(m,1H)。
實例5. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-3-氟苯甲醯胺
步驟1：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟苯甲酸甲酯
於N2下，將2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(0.11 g,0.18 mmol)添加至在甲苯(25.0 mL)中之{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈二鹽酸鹽(0.86 g,1.8 mmol)、4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(0.50 g,2.1 mmol,Combi-Blocks：Cat編號CA-4107)及碳酸銫(1.7 g,5.4 mmol)之混合物，接著添加乙酸鈀(0.040 g,0.18 mmol)。於120℃下使該反應混合物攪拌5小時。利用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，過濾，然後於減壓下濃縮得到無需進一步純化而直接用於下一步反應步驟之所預期粗產物(1.06 g)。LCMS(M+H)+：m/z=562.3。
步驟2：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟苯甲酸
將單水合氫氧化鋰(0.21 g,5.0 mmol)添加至在甲醇(15.0 mL)及水(3.0 mL)中之4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟苯甲酸甲酯(1.06 g)之混合物。於40℃下使該反應混合物攪拌過夜。利用HCl水溶液(1.00 N)將該混合物調節至pH 3，然後於減壓下濃縮以移除甲 醇。過濾出所產生的固形物且利用水洗滌，然後於減壓下乾燥得到無需進一步純化而直接用於下一步反應步驟之粗產物(0.95 g)。LCMS(M+H)+：m/z=548.3。
步驟3：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-3-氟苯甲醯胺
將在二氯甲烷(1.0 mL)中之4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟苯甲酸(20.0 mg,0.0365 mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)鏻(19 mg,0.044 mmol)之混合物添加至在二氯甲烷(0.6 mL)中之(1S)-1-環丙基乙胺(4.7 mg,0.055 mmol)及三乙胺(15 μL,0.11 mmol)之混合物。於室溫下使該反應混合物攪拌過夜。利用NaHCO3水溶液處理該反應混合物，然後藉由二氯甲烷(2×2 mL)萃取。使用水(1 mL)洗滌已合併的有機層，濃縮且於減壓下乾燥。利用二氯甲烷(1.3 mL)及三氟乙酸(0.6 mL)處理殘餘物，然後於室溫下攪拌1.5小時。於減壓下濃縮該混合物。將殘餘物溶解於甲醇(1.3 mL)中。添加乙二胺(0.086 mL,1.3 mmol)。於室溫下使該反應混合物攪拌2小時，然後藉由RP-HPLC(pH=10)純化(其等條件已述及於該等實例之前)而得到所預期產物。LCMS(M+H)+：m/z=485.2。
實例6. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2,5-二氟-N-異丙基苯甲 醯胺
此化合物係藉由採用類似彼等針對實例3，步驟1至3之合成所述程序自4-氯-2,5-二氟苯甲酸(Aldrich：Cat編號443824)、2-丙胺及{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈二鹽酸鹽開始製得。LCMS(M+H)+：m/z=477.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.61(s,1H),9.08(s,1H),8.84(s,1H),8.57(s,1H),7.80(m,2H),7.37(dd,J=13.0,7.0 Hz,1H),7.23(m,1H),6.63(dd,J=13.0,8.0 Hz,1H),4.51(d,J=9.0 Hz,2H),4.42(d,J=9.0 Hz,2H),3.78(s,2H),4.03(m,1H),1.13(d,J=6.5 Hz,6H)。
實例7. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-環丙基-3-氟-N-甲基苯甲醯胺
此化合物係藉由採用類似彼等針對實例3，步驟1至3之合成所述程序自4-溴-3-氟苯甲酸、N-甲基環丙胺鹽酸鹽 (J&W PharmLab：Cat編號20-0433S)及{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈二鹽酸鹽開始製得。LCMS(M+H)+：m/z=471.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)：δ 12.83(s,1H),9.17(s,1H),8.91(s,1H),8.60(s,1H),7.85(s,1H),7.33(m,3H),6.71(t,J=9.0 Hz,1H),4.66(d,J=8.0 Hz,2H),4.41(d,J=8.0 Hz,2H),3.79(s,2H),2.97(m,1H),2.93(s,3H),0.59(m,2H),0.42(m,2H)。
實例8. 5-氯-4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2-氟-N-異丙基苯甲醯胺
此化合物係藉由採用類似彼等針對實例3，步驟1至3之合成所述程序自4,5-二氯-2-氟苯甲酸(Ark Pharm,Inc.,Cat編號：AK-29091)、2-丙胺及{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈二鹽酸鹽開始製得。LCMS(M+H)+：m/z=493.2/495.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.65(s,1H),9.09(s,1H),8.85(s,1H),8.56(s,1H),7.86(dd,J=8.0,2.5 Hz,1H),7.78(m,1H),7.52(d,J=7.0 Hz,1H),7.23(m,1H),6.64(d,J=12.0 Hz,1H),4.77(d,J=9.0 Hz, 2H),4.51(d,J=9.0 Hz,2H),3.75(s,2H),4.00(m,1H),1.12(d,J=6.5 Hz,6H)。
實例9. 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基吡啶-2-羧醯胺
此化合物係藉由採用類似彼等針對實例3，步驟1至3之合成所述程序自5-溴吡啶-2-羧酸、2-丙胺及{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈二鹽酸鹽開始製得。LCMS(M+H)+：m/z=442.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.82(s,1H),9.12(s,1H),8.88(s,1H),8.59(s,1H),8.12(d,J=8.0 Hz,1H),7.94(d,J=2.5 Hz,1H),7.86(d,J=8.0 Hz,1H),7.83(m,1H),7.28(m,1H),7.10(dd,J=8.0,3.0 Hz,1H),4.66(d,J=8.0 Hz,2H),4.41(d,J=8.0 Hz,2H),3.78(s,2H),4.05(m,1H),1.16(d,J=6.5 Hz,6H)。
實例10. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺
步驟1：4-溴-3-氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺
將(2S)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽(0.068 g,0.46 mmol)(ACS Scientific Inc.，Cat編號2-01-6)添加至在二氯甲烷(2.50 mL)中之4-溴-3-氟苯甲酸(0.100 g,0.457 mmol)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(0.26 g,0.68 mmol)之混合物，接著添加N,N-二異丙基乙胺(0.16 mL,0.91 mmol)。於室溫下使反應混合物攪拌過夜。利用NaHCO3水溶液處理該反應混合物，然後藉由二氯甲烷(3×20 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。依據急驟層析法利用在己烷中之乙酸乙酯(0至20%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所期望產物。LCMS(M+H)+：m/z=314.0/316.0。
步驟2：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺
此化合物係藉由採用類似彼等針對實例3，步驟2至3之合成所述程序自{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3- 基}乙腈二鹽酸鹽及4-溴-3-氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺(獲自步驟1，如上)開始製得有如TFA鹽。LCMS(M+H)+：m/z=513.2。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.64(s,1H),9.08(s,1H),8.83(s,1H),8.61(d,J=8.5 Hz,1H),8.57(s,1H),7.79(m,1H),7.70(s,1H),7.66(m,1H),7.23(d,J=2.3 Hz,1H),6.76(t,J=8.5 Hz,1H),4.80(m,1H),4.68(d,J=8.0 Hz,2H),4.53(d,J=8.0 Hz,2H),3.76(s,2H),1.32(d,J=7.0 Hz,3H)。
實例11. 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡啶-2-羧醯胺
此化合物係藉由採用類似彼等針對實例3，步驟2至3之合成所述程序自5-溴-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡啶-2-羧醯胺(實例2，步驟1)及{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈二鹽酸鹽開始製得。LCMS(M+H)+：m/z=468.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.60(s,1H),9.14(s,1H),8.90(s,1H),8.60(s,1H),8.26(d,J=8.0 Hz,1H),7.97(d,J=3.0 Hz,1H),7.88(d,J=8.0 Hz,1H),7.84(m,1H), 7.28(m,1H),7.12(dd,J=8.0,3.0 Hz,1H),4.68(d,J=8.0 Hz,2H),4.43(d,J=8.0 Hz,2H),3.80(s,2H),3.39(m,1H),1.12(t,J=7.0 Hz,3H),1.05(m,1H),0.45(m,1H),0.38(m,1H),0.22(m,1H)。
實例12. 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-羧醯胺
步驟1：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}吡啶-2-羧酸甲酯
將在甲苯(120 mL)中之2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(660 mg,1.1 mmol)、{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈鹽酸鹽(4.76 g,10.7 mmol)、5-溴吡啶甲酸甲酯(3.00 g,13.9 mmol)、乙酸鈀(240 mg,1.1 mmol)及碳酸銫 (10 g,32 mmol)之混合物除氣繼而再經氮氣充氣3次。於100℃下使反應混合物攪拌過夜。冷卻之後，利用水淬滅該反應混合物，然後藉由乙酸乙酯萃取(3×50 mL)。利用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之MeOH(0至5%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(3.70 g,63.6%)。LCMS(M+H)+：m/z=545.3。
步驟2：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}吡啶-2-羧酸
於室溫下使在甲醇(10.0 mL)及水(5.0 mL)中之單水合氫氧化鋰(0.87 g,21 mmol)及5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}吡啶-2-羧酸甲酯(3.70 g,6.79 mmol)之混合物攪拌過夜。利用HCl水溶液(1.0 N)調節該混合物至pH 3，然後於減壓下濃縮以移除甲醇。過濾出所形成的固形物且利用水洗滌，然後於減壓下乾燥而得到粗產物。LCMS(M+H)+：m/z=531.1。
步驟3：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-羧醯胺
於室溫下，使在二氯甲烷(2 mL)中之六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)鏻(60.0 mg,0.14 mmol)、5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}吡啶-2-羧 酸(48.4 mg,0.0913 mmol)、3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽(20.mg,0.14 mmol,Molbridge：Cat編號MB00001399)及N,N-二異丙基乙胺(64 μL,0.36 mmol)之混合物攪拌過夜。利用NaHCO3水溶液處理反應混合物，然後藉由二氯甲烷(2×2 mL)萃取。使用水(1 mL)洗滌已合併的有機層，於減壓下濃縮並乾燥。將殘餘物溶解於二氯甲烷(1 mL)及三氟乙酸(0.5 mL)中。於室溫下使混合物攪拌1.5小時，然後於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(2.5 mL)中。添加乙二胺(0.21 mL,3.2 mmol)。於室溫下使該反應混合物攪拌2小時，然後藉由RP-HPLC(pH=10)純化而得到所預期產物。LCMS(M+H)+：m/z=490.1。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.50(br,1H),9.01(s,1H),8.93(d,J=7.8 Hz,1H),8.76(s,1H),8.50(s,1H),7.89(d,J=2.7 Hz,1H),7.81(d,J=8.6 Hz,1H),7.70(dd,J=3.4,2.5 Hz,1H),7.15(dd,J=3.5,1.5 Hz,1H),7.04(dd,J=8.6,2.8 Hz,1H),4.63(d,J=9.0 Hz,2H),4.36(d,J=8.9 Hz,2H),4.23(m,1H),3.73(s,2H),2.80(m,4H)。
實例13. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基苯甲醯胺
步驟1：4-溴-N-異丙基苯甲醯胺
藉由微波照射在100℃加熱4-溴苯甲酸(4.00 g,19.9 mmol,Aldrich：Cat編號108510)及亞硫醯氯(10.0 mL,137 mmol)之溶液1小時，使得非均質溶液轉變為均質溶液。以真空方式移去揮發物繼而使用無水乙腈共沸洗滌殘餘物數次(20 mL×4)以移去過量的亞硫醯氯。將殘餘物溶解於無水二氯甲烷(40 mL)中且在添加2-丙胺(8.0 mL,94 mmol,純度99.5% Aldrich[75-31-0])之前冷卻至0℃。1小時後，使用二氯甲烷(20 mL)稀釋反應混合物，然後藉由H2O(5 mL)淬滅。進行層之分離繼而使用H2O(1×5 mL)、飽和NaHCO3(1×5 mL)、H2O(1×5 mL)、1 N HCl(3×5 mL)、H2O(1×5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌有機層。該有機層係經過Na2SO4乾燥，過濾，然以真空方式濃縮得到無需進一步純化而直接用於下一步步驟之所預期產物(4.50 g，產率93%)。LCMS(M+H)+：m/z=242/244。
步驟2：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基苯甲醯胺
將在甲苯(22 mL)中之4-溴-N-異丙基苯甲醯胺(1.82 g,7.52 mmol)、{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈鹽酸鹽(2.23 g,5.00 mmol)、乙酸鈀(78 mg,0.35 mmol,Aldrich[3375-31-3])、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯膦)(405 mg,0.700 mmol,Aldrich[161265-03-8])及碳酸銫(3.03 g,9.30 mmol)之混合物脫氣且於105℃在密封瓶中加熱2天之前利用N2(g)沖洗數次。在冷卻至室溫時即刻藉由矽藻土墊過濾反應混合物，以真空方式濃縮然後依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之MeOH(0至5%)洗脫基於矽膠管柱純化而得到所預期產物(1.74 g，產率61%)。LCMS(M+H)+：m/z=571.3。
步驟3：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基苯甲醯胺
將4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基苯甲醯胺(1.74 g,3.05 mmol)溶解於二氯甲烷(5.0 mL)及三氟乙酸(5.0 mL,26 mmol)且於室溫下攪拌。4小時後，LC/MS資料顯示反應完全且生成所預期產物(LCMS(M+H)+：m/z=471.3)。以真空方式移去揮發物繼而使用乙腈共沸洗滌殘餘物數次(4×10 mL)以移除過量的TFA。將殘餘物溶解於甲醇(15 mL)中然後往此添加14.8 M之在H2O(3.0 mL,44 mmol)及乙二胺(0.10 mL,1.5 mmol)中之氫氧化銨，接著於室溫下使所得溶液攪拌3小時而得到 所預期產物。進一步藉由添加H2O(15 mL)沉澱出為白色固體的產物然後在注入水(60 mL)中之前使該非均質溶液攪拌30分鐘。過濾除去沉澱物，使用水(2×10 mL)洗滌，然後於高度真空下乾燥而得到所預期產物(1.05 g，產率78%)。LCMS(M+H)+：m/z=441.1。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.78(s,1H),8.66(s,1H),8.42(s,1H),7.99(d,J=8.0 Hz,1H),7.75(d,J=8.5 Hz,2H),7.50(d,J=4.0 Hz,1H),7.00(d,J=4.0 Hz,1H),6.64(t,J=8.5 Hz,2H),4.55(d,J=8.0 Hz,2H),4.40(d,J=8.0 Hz,2H),4.19(m,1H),3.62(s,2H),1.22(d,J=7.0 Hz,6H)。
實例14. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2-氟-N-異丙基苯甲醯胺
步驟1：4-溴-2-氟-N-異丙基苯甲醯胺
使在二氯甲烷(20.mL)中之4-溴-2-氟苯甲酸(1.50 g,6.85 mmol,Combi-Blocks：Cat編號CA-4096)、六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(2.86 g,7.53 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.4 mL,14 mmol)之溶液攪拌10分鐘。然後添加2-丙胺(2.3 mL,27 mmol)且持續攪拌1.5小時，LC/MS資料顯示主要反應組份為所預期產物。 使用二氯甲烷(40 mL)及H2O(3 mL)稀釋反應混合物。進行層之分離且使用水(3×3 mL)及1 N HCl(3×3 mL)洗滌有機層。藉由二氯甲烷(5 mL)萃取已合併的水相。使用鹽水(3 mL)洗滌已合併的有機層，經過Na2SO4乾燥，過濾然後以真空方式濃縮。依據急驟層析法利用在己烷中之乙酸乙酯(0至15%)洗脫基於矽膠管柱純化粗產物而得到所預期產物。LCMS(M+H)+：m/z=260.0/262.0。
步驟2：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2-氟-N-異丙基苯甲醯胺
將在甲苯(20 mL,200 mmol)中之{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈[1.0]-鹽酸鹽(1.71 g,3.84 mmol)、碳酸銫(2.6 g,8.1 mmol)、乙酸鈀(94 mg,0.42 mmol)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯膦)(470 mg,0.81 mmol)及4-溴-2-氟-N-異丙基苯甲醯胺(1.00 g,3.84 mmol)之混合物脫氣，使用N2(g)沖洗三次，然後加熱至100℃過夜。在冷卻至室溫時，即刻藉由矽藻土墊過濾粗 反應混合物繼而使用乙酸乙酯(5×10 mL)洗滌無機物。以真空方式濃縮濾液且依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之甲醇(0至5%)洗脫基於矽膠管柱純化而得到所預期產物(1.6 g，產率70%)。LCMS(M+H)+：m/z=589.3。
步驟3：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2-氟-N-異丙基苯甲醯胺
將4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2-氟-N-異丙基苯甲醯胺(0.7 g,1.19 mmol)溶解於二氯甲烷(5.0 mL)中且往此添加三氟乙酸(5.0 mL)然後於室溫下使該溶液攪拌1小時。LC/MS資料顯示主要反應組份為所預期產物(LCMS(M+H)+：m/z=489.2)。以真空方式移去揮發物且使用乙腈(3×10 mL)共沸洗滌殘餘物。將所得殘餘物溶解於甲醇(4 mL)中接著添加乙二胺(400 μL)及氫氧化銨(1.2 mL)。於室溫下攪拌2小時之後，LC/MS資料顯示主要反應組份為所預期產物。藉由RP-HPLC(pH=2)純化粗反應混合物得到有如TFA鹽之所預期產物。LCMS(M+H)+：m/z=459.2。1H NMR(500 MHz,CD3OD)：δ 9.09(s,1H),8.90(s,1H),8.56(s,1H),7.85(d,J=3.7 Hz,1H),7.66(t,J=8.5 Hz,1H),7.33(d,J=3.8 Hz,1H),6.47(dd,J=8.6,2.2 Hz,1H),6.39(dd,J=13.5,2.2 Hz,1H),4.61(d,J=8.8 Hz,2H),4.44(d,J=8.8 Hz,2H),4.22-4.13(m,1H),3.68(s,2H),1.23(d,J=6.6 Hz,6H)。
實例15. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環己基乙基]-2-氟苯甲醯胺
步驟1：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2-氟苯甲酸甲酯
將在無水甲苯(20 mL)中之{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈二鹽酸鹽(1.8 g,3.7 mmol)、4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(1.00 g,4.29 mmol)(Combi-Blocks：Cat編號CA-4291)、碳酸銫(3.6 g,11 mmol)、乙酸鈀(0.10 g,0.44 mmol)及9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯膦)(0.54 g,0.93 mmol)之混合物除氣且利用氮氣沖洗數次，然後於90℃在密封瓶中加熱並攪拌歷時14小時。在冷卻至室溫時，即刻藉由矽藻土墊過濾反應混合物，以真空 方式濃縮然後依據急驟層析法利用己烷-乙酸乙酯基於矽膠管柱純化而得到所預期產物(1.72 g，產率82%)。LCMS(M+H)+：m/z=562.2。
步驟2：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2-氟苯甲酸
往4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2-氟苯甲酸甲酯(1.22 g,2.17 mmol)在四氫呋喃(10 mL)之溶液添加氫氧化鋰(0.21 g,8.8 mmol)在水(9.8 mL)中之溶液。然後於35℃下使該反應混合物攪拌24小時。利用水(5 mL)稀釋該反應混合物且使用1 N HCl調節pH至~4，藉由乙酸乙酯萃取。使用水(1×)、鹽水(1×)洗滌有機部分，經過無水硫酸鈉乾燥，過濾然後以真空方式濃縮。接著，藉由二氯甲烷-甲醇(95：5)濕磨固形物，過濾而得到所預期產物(0.917 g,77.1%)。LCMS(M+H)+：m/z=562.2。
步驟3：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環己基乙基]-2-氟苯甲醯胺
於60℃下，使在無水1,2-二氯乙烷(0.501 mL)中之4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2-氟苯甲酸(0.015 g,0.027 mmol)、六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(0.016 g,0.042 mmol)及(1S)-1-環己基乙胺(0.0080 mL,0.055 mmol,Aldrich：Cat編號336513)(並非全部呈溶液形式)攪拌30分鐘，然後於室溫下攪拌14小時(全部呈溶液形式)。LC/MS資料顯示反應完全且生成所預期產物。該產物係在無需進一步純化下加以使用的。LCMS(M+H)+：m/z=657.3。
步驟4：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環己基乙基]-2-氟苯甲醯胺
往在1,2-二氯乙烷(0.5 mL)中之以上反應混合物添加三氟乙酸(0.200 mL)且攪拌1.5小時。以真空方式移除揮發物繼而利用乙腈(3×)共沸洗滌殘餘物。使所得殘餘物再溶於甲醇(0.500 mL)中，添加乙二胺(0.049 mL,0.74 mmol)且攪拌40分鐘，於減壓下濃縮。然後藉由LC/MS(pH=2)純化粗產物而得到有如TFA鹽之所預期產物(0.009 g，產率40%)。LCMS(M+H)+：m/z=527.2。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.36(s,1H),8.98(s,1H),8.76(s,1H),8.50(s,1H),7.71-7.65(m,1H),7.51(t,J=8.5 Hz,1H),7.48(dd,J=8.5,4.3 Hz,1H),7.14(d,J=1.9 Hz,1H),6.43(s,1H),6.41(dd,J=4.8,2.0 Hz,1H),4.57(d,J=8.8 Hz,2H),4.31(d,J=8.8 Hz,2H),3.84-3.76(m,1H),3.75(s,2H),1.77-1.65(m,4H),1.60(d,J=11.4 Hz,1H),1.44-1.30(m,1H),1.23-1.08(m,3H),1.06(d,J=6.8 Hz,3H),0.88-0.99(m,2H)。
實例16. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺
此化合物係藉由採用類似彼等針對實例5，步驟3之合成所述程序自4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟苯甲酸及(2R)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽開始製得。LCMS(M+H)+：m/z=513.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.66(br,1H),9.11(s,1H),8.86(s,1H),8.64(d,J=8.9 Hz,1H),8.58(s,1H),7.80(br,1H),7.71(s,1H),7.69(dd,J=4.0,1.6 Hz,1H),7,26(br,1H),6.78(t,J=8.7 Hz,1H),4.89-4.78(m,1H),4.71(d,J=7.7 Hz,2H),4.45(dd,J=9.4,1.8 Hz,2H),3.78(s,2H),1.35(d,J=7.0 Hz,3H)。
實例17. 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[1-(三氟甲基)環丙基]吡啶-2-羧醯胺
此化合物係藉由採用類似彼等針對實例12，步驟3之合成所述程序自5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}吡啶-2-羧酸(實例12，步驟2)及1-(三氟甲基)環丙胺(Oakwood Products,Inc.,Cat編號：038175)開始製得。LCMS(M+H)+：m/z=508.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.69(br,1H),9.12(s,1H),9.11(d,J=2.9 Hz,1H),8.87(s,1H),8.59(s,1H),7.95(d,J=2.7 Hz,1H),7.89(d,J=8.6 Hz,1H),7.84-7.80(br,1H),7.26(dd,J=2.1,1.3 Hz,1H),7.11(dd,J=8.7,2.8 Hz,1H),4.70(d,J=9.1 Hz,2H),4.44(d,J=9.2 Hz,2H),3.80(s,2H),1.28(m,2H),1.17(m,2H)。
實例18. 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-羧醯胺
步驟1：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁 啶-1-基}吡嗪-2-羧酸甲酯
於氮氣下，將(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(0.065 g,0.10 mmol)添加至在甲苯(15.0 mL)中之{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈二鹽酸鹽(0.50 g,1.0 mmol)、5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(0.18 g,1.0 mmol)(Ark Pharm,Inc.,Cat編號：AK-23920)及碳酸銫(1.0 g,3.1 mmol)之混合物，接著添加乙酸鈀(0.023 g,0.10 mmol)。於120℃下使該反應混合物攪拌3小時。在冷卻至室溫之後，藉由矽藻土墊過濾該反應混合物，利用乙酸乙酯洗滌。於減壓下濃縮濾液。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之乙酸乙酯(0至70%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(0.31 g,55%)。LCMS(M+H)+：m/z=546.3。
步驟2：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}吡嗪-2-羧酸
於30℃下使在甲醇(6.0 mL)及水(2.5 mL)中之5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基}-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}吡嗪-2-羧酸甲酯(0.31 g,0.57 mmol)、單水合氫氧化鋰(0.060 g,1.4 mmol)之混合物攪拌過夜。利用HCl水溶液調節混合物至pH=4，然後於減壓下濃縮以移除MeOH。過濾出所得固形物，利用水及醚洗滌，然後以真空方式乾燥而得到所預期產物(0.25 g,83%)。LCMS(M+H)+：m/z=532.3。
步驟3：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-羧醯胺
將三乙胺(15 μL,0.11 mmol)添加至在二氯甲烷(1.3 mL)中之5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}吡嗪-2-羧酸(19.4 mg,0.0365 mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)鏻(19 mg,0.044 mmol)及2-丙胺(3.2 mg,0.055 mmol)之混合物。於室溫下使反應混合物攪拌過夜。利用NaHCO3水溶液處理該反應混合物，然後藉由二氯甲烷(2×2 mL)萃取。使用水(1 mL)洗滌已合併的有機層然後於減壓下濃縮。殘餘物係在無需進一步純化下用於下一步步驟。LCMS(M+H)+：m/z=573.3。
將二氯甲烷(1.3 mL)及三氟乙酸(0.6 mL)添加至以上中間物。於室溫下使反應混合物攪拌1.5小時。於減壓下濃縮該混合物。將殘餘物溶解於甲醇(1.3 mL)中。往該溶液添加乙二胺(0.086 mL)。於室溫下使該反應混合物攪拌2小時，然後藉由RP-HPLC(pH=10)純化而得到所預期產物。LCMS(M+H)+：m/z=443.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)： δ 12.15(br,1H),8.97(s,1H),8.68(s,1H),8.63(d,J=1.2 Hz,1H),8.46(s,1H),8.12(d,=8.4 Hz,1H),7.97(d,J=1.2 Hz,1H),7.60(dd,J=3.3,2.4 Hz,1H),7.07(dd,J=3.4,1.7 Hz,1H),4.81(d,J=9.8 Hz,2H),4.53(d,J=9.6 Hz,2H),4.13-4.02(m,1H),3.78(s,2H),1.14(d,J=6.8 Hz,6H)。
實例19. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺雙(三氟乙酸酯)
步驟1：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}苯甲酸甲酯
將在無水甲苯(3 mL)中之{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈二鹽酸鹽(0.250 g,0.518 mmol)、4-溴苯甲酸甲酯(0.13 g,0.60 mmol,Aldrich：Cat編號407593)、碳酸 銫(0.39 g,1.2 mmol)、乙酸鈀(0.014 g,0.060 mmol)、9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯膦)(0.070 g,0.12 mmol)之混合物除氣且利用氮氣沖洗數次，然後於100℃在密封管中加熱並攪拌歷時14小時。在冷卻至室溫時，即刻藉由矽藻土墊過濾反應混合物。使用水(1×)、鹽水(1×)洗滌濾液，經過硫酸鈉乾燥，過濾然後以真空方式濃縮。依據急驟層析法利用在己烷中之乙酸乙酯基於矽膠管柱純化粗產物而得到所預期產物(0.240 g,87%)。LCMS(M+H)+：m/z=544.2。
步驟2：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}苯甲酸
往在四氫呋喃(8 mL)中之4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}苯甲酸甲酯(0.9 g,2 mmol)之溶液添加在水(7.4 mL)中之氫氧化鋰(0.16 g,6.7 mmol)之溶液。然後使反應混合物於35℃下攪拌。藉由LC/MS監測反應進展。於46小時之後，LC/MS資料顯示該反應之主要組份為所預期產物LCMS m/z=530.2。利用水(5 mL)稀釋反應混合物，藉由1N HCl調節pH至~4，然後藉由乙酸乙酯萃取。接著，利用水(1×)、鹽水(1×)洗滌有機部分，經過硫酸鈉乾燥然後以真空方式濃縮。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之甲醇基於矽膠管柱純化粗產物而得到所預期產物(0.450 g,50%)。LCMS(M+H)+：m/z=530.2。
步驟3：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)]苯甲醯胺
4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}苯甲酸(0.100 g,0.189 mmol)、六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(0.11 g,0.29 mmol)、(2S)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽(0.042 g,0.28 mmol)(ACS Scientific Inc.,Cat編號2-01-6)及N,N-二異丙基乙胺(0.13 mL,0.76 mmol)於無水1,2-二氯乙烷(3 mL)中之混合物於60℃加熱15分鐘以溶解所有試劑，然後於環境溫度攪拌過夜。於真空中移去揮發物，且使殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。有機部份用鹽水洗，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗產物以急驟層析法於矽膠管柱上用在己烷中之乙酸乙酯(0至60%)純化，得到所欲中間物(0.080 g)。使該中間物溶於二氯甲烷(3 mL)中，於其中添加三氟乙酸(1.3 mL)。於環境溫度攪拌1.5小時之後，於真空中移去揮發物。殘餘物溶於甲醇(1.6 mL)中，接著添加乙二胺(0.2 mL,4 mmol)。於環境溫度攪拌1小時之後，於真空中移去揮發物，且藉由RP-HPLC(pH=2)純化粗產物，得到所欲產物(0.034 g)呈TFA鹽。LCMS(M+H)+：m/z=495.2。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.47(bs,1H),9.00(s,1H),8.77(s,1H),8.50(s,1H),8.48(d,J=8.5 Hz,1H),7.81(d,J=8.8 Hz,2H),7.67(m,1H),7.15(m,1H),6.61(d,J=8.8 Hz, 2H),4.82(m,1H),4.59(d,J=8.5 Hz,2H),4.33(d,J=8.5 Hz,2H),3.76(s,2H),1.33(d,J=7.0 Hz,3H)。
實例20. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]苯甲醯胺
此化合物係藉由採用類似彼等針對實例19，步驟3之合成所述程序自4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}苯甲酸及1-(1-甲基哌啶-4-基)乙胺(ChemBridge：Cat編號4019769)開始製得有如TFA鹽。LCMS(M+H)+：m/z=524.3。
實例21. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-1-環丙基乙基]-2,5-二氟苯甲醯胺
步驟1：4-氯-N-[(1R)-1-環丙基乙基]-2,5-二氟苯甲醯胺
將草醯氯(250.0 μL,2.954 mmol)添加至4-氯-2,5-二氟苯甲酸(0.0578 g,0.300 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液，接著添加15 μL DMF。於室溫下使混合物攪拌1小時。於減壓下移去揮發物。使用二氯甲烷(5 mL)稀釋殘餘物。往該溶液添加在水(1 mL)中之碳酸鉀(82.9 mg,0.600 mmol)，及(1R)-1-環丙基乙胺(41.6 μL,0.450 mmol)。於室溫下，使混合物攪拌30分鐘，然後藉由DCM稀釋，利用水及鹽水洗滌。經過MgSO4乾燥有機層，過濾然後於減壓下濃縮得到無需進一步純化而直接用於下一步反應步驟之所預期產物(0.075 g,96%)。LCMS(M+H)+：m/z=260.0。
步驟2：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-1-環丙基乙基]-2,5-二氟苯甲醯胺
於105℃下，使在甲苯(20 mL,200 mmol)中之{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈二鹽酸鹽(1.0 g,2.1 mmol)、4-氯-N-[(1R)-1-環丙基乙基]-2,5-二氟苯甲醯胺(0.54 g,2.1 mmol)、碳酸銫(2.0 g,6.2 mmol)、(R)-(+)- 2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(0.13 g,0.21 mmol)及乙酸鈀(0.046 g,0.21 mmol)之混合物攪拌過夜。在反應混合物冷卻至室溫之後，藉由矽藻土過濾除去固形物，使用乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之乙酸乙酯(0至60%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(0.48 g,36%)。LCMS(M+H)+：m/z=633.3。
步驟3：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-1-環丙基乙基]-2,5-二氟苯甲醯胺
將4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-1-環丙基乙基]-2,5-二氟苯甲醯胺(0.48 g)溶解於三氟乙酸(3 mL,40 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液。於室溫下使該溶液攪拌1.5小時。該溶液係於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(5 mL)中。往該溶液添加乙二胺(3 mL)。於室溫下使該混合物攪拌2小時。在濃縮之後，依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之甲醇(0至10%)基於矽膠管柱純化粗製物質而得到所預期產物(245 mg,24%)。LCMS(M+H)+：m/z=503.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.60(s,1H),9.08(s,1H),8.85(s,1H),8.57(s,1H),7.84(dd,J=8.0,4.0 Hz,1H),7.78(m,1H),7.36(dd,J=13.0,7.0 Hz,1H),7.23(m,1H),6.64(dd,J=13.0,7.0 Hz,1H),4.70(d,J=8.0 Hz,2H),4.45(d,J=8.0 Hz,2H),3.78(s,2H),3.43(m,1H),1.09(d,J=6.5 Hz,6H),0.97(m, 1H),0.43(m,1H),0.37(m,1H),0.28(m,1H),0.19(m,1H)。
實例22. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2-氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺
往在1,2-二氯乙烷(0.5 mL)之4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2-氟苯甲酸(25 mg,0.046 mmol)(實例15，步驟2)及N,N-二異丙基乙胺(24 μL,0.14 mmol)之溶液依序添加六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(26 mg,0.068 mmol)及(2S)-1,1,1-三氟丙-2-胺(12 mg,0.11 mmol)。在環境溫度下攪拌1.5小時之後，將三氟乙酸(0.5 mL)添加至反應混合物且持續攪拌1小時。以真空方式移去揮發物然後使用乙腈(3×3 mL)共沸洗滌殘餘物。將所得殘餘物溶解於甲醇(1 mL)中繼而往此添加氫氧化銨(0.1 mL)及乙二胺(0.020 mL)且於環境溫度下使反應混合物攪拌1小時。粗製反應混合物接受RP-HPLC而得到所預期產物。LCMS(M+H)+：m/z=513.1。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)：δ 12.64(s,1H),9.06(s,1H),8.85(s,1H),8.56(s,1H),8.33(dd,J=8.9,1.8 Hz,1H),7.79(s,1H),7.52(t,J=8.5 Hz,1H),7.23(s,1H),6.47(s,1H),6.45-6.42(m,1H),4.83-4.75(m,1H),4.59(dd,J=8.9,1.7 Hz,2H),4.34(d,J=8.9 Hz,2H),3.77(s,2H),1.31(d,J=7.1 Hz,3H)。
實例23. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺雙(三氟乙酸酯)
於55℃下，使在無水1,2-二氯乙烷(3.35 mL)中之4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}苯甲酸(0.100 g,0.189 mmol)(實例19，步驟2)、六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(0.11 g,0.29 mmol)、(2R)-1,1,1-三氟丙-2-胺(0.043 g,0.38 mmol)(SynQuest，目錄編號PN 3130-7-R1)及N,N-二異丙基乙胺(0.13 mL,0.75 mmol)之混合物攪拌30分鐘以溶解該等試劑。在溶液變均勻之後，於環境溫度下使反應攪拌過夜。使反應混合物分配在水與乙酸乙酯之間。使用水、鹽水洗滌有機部份，經過硫酸鈉乾燥，過濾，然後以真空方式濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(2.6 mL)中繼而往此添加三氟乙酸(1.3 mL)且使所得溶液攪拌1.5小時。以真空方式移 去揮發物然後將殘餘物溶解於甲醇(3.2 mL)中接著添加乙二胺(0.4 mL)。於環境溫度下攪拌1小時之後，以真空方式移去揮發物。藉由RP-HPLC(pH=2)純化殘餘物而得到有如TFA鹽之所預期產物(0.080 g)。LCMS(M+H)+：m/z=495.2。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ 12.5(bs,1H),9.05(s,1H),8.83(s,1H),8.55(s,1H),8.49(d,J=8.8 Hz,1H),7.82(d,J=8.8 Hz,2H),7.75(s,1H),7.21(s,1H),6.62(d,J=8.8 Hz,2H),4.7-4.9(m,1H),4.58(d,J=8.7 Hz,2H),4.34(d,J=8.7 Hz,2H),3.77(s,2H),1.33(d,J=7.1 Hz,3H)。
實例24. 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-乙基吡啶-2-羧醯胺
此化合物係藉由採用類似彼等針對實例3，步驟1至3之合成所述程序自5-溴吡啶-2-羧酸、乙胺(2.0 M，在四氫呋喃溶液中)及{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈二鹽酸鹽開始製得。LCMS(M+H)+：m/z=428.2。
實例25. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-1-甲基丙基]苯甲醯胺雙(三氟乙酸酯)
此化合物係藉由採用類似彼等針對實例19，步驟3之合成所述程序自4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}苯甲酸及(2R)-丁-2-胺(Aldrich：Cat編號296651)開始製得有如TFA鹽。LCMS(M+H)+：m/z=455.2。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ 12.36(s,1H),8.99(s,1H),8.76(s,1H),8.50(s,1H),7.81(d,J=8.2 Hz,1H),7.76(d,J=8.7 Hz,2H),7.68(dd,J=3.3,2.5 Hz,1H),7.14(dd,J=3.4,1.5 Hz,1H),6.59(d,J=8.7 Hz,2H),4.55(s,2H),4.30(d,J=8.6 Hz,2H),3.89(m,1H),3.75(s,2H),1.58-1.39(m,2H),1.10(d,J=6.6 Hz,3H),0.84(t,J=7.4 Hz,3H)。
實例26. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)苯甲醯胺
此化合物係藉由採用類似彼等針對實例19，步驟3之合 成所述程序自4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}苯甲酸及1-甲基-2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(SynQuest Labs：Cat編號93130-7-08)開始製得有如TFA鹽。LCMS(M+H)+：m/z=495.2。
實例27. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟-N-異丙基苯甲醯胺
步驟1：3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
於N2(g)、100℃下，使在1,4-二噁烷(100 mL)及水(50 mL)中之4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.1 g,5.7 mmol)、3-(氰基甲基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(2.00 g,5.15 mmol)(實例40，步驟1)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.30 g,0.26 mmol)及碳酸鈉(1.64 g,15.4 mmol)之混合物攪拌過夜。藉由乙酸乙酯(3×20 mL)萃取反應混合物。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮直到留存5 mL溶劑。藉由過濾收集所得沉澱物(0.90 g)且使用醚洗滌。於減壓下進一步濃縮濾液至為約3 mL之體積。過濾所 產生的沉澱物，然後使用醚洗滌得到另一份產物(0.50 g)。再於減壓下濃縮濾液。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之甲醇(0至5%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到另一份所預期產物(0.55 g)。產物的總量為1.95 g(產率：92.3%)。LCMS(M+H)+：m/z=379.1。
步驟2：{3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈
將三氟乙酸(7.0 mL)添加至在二氯甲烷(7.0 mL)中之3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(0.90 g,2.4 mmol)。於30℃下使反應混合物攪拌2小時。於減壓下移去揮發物得到無需進一步純化而直接用於下一步反應步驟之有如TFA鹽之所預期產物(定量)。LCMS(M+H)+：m/z=279.1。
步驟3：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟苯甲酸甲酯
將N,N-二異丙基乙胺(1.6 mL,9.5 mmol)添加至在N-甲基吡咯啶酮(NMP)(5.0 mL)中之{3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈TFA鹽(2.4 mmol)及3,4-二氟苯甲酸甲酯(0.41 g,2.4 mmol)(Aldrich,Cat編號：594717)。於130℃下使反應混合物攪拌過夜。利用飽和NaHCO3水溶液處理該反應混合物，使用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之甲醇(0至5%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所 預期產物(0.34 g,33%)。LCMS(M+H)+：m/z=431.1。
步驟4：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟苯甲酸
將單水合氫氧化鋰(83 mg,2.0 mmol)添加至4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟苯甲酸甲酯(0.34 g,0.79 mmol)於甲醇(2.0 mL)、水(1.0 mL)及THF(2.0 mL)中之混合物。於35℃下使反應混合物攪拌過夜，然後利用1.0 N HCl水溶液調節至pH=5，接著於減壓下濃縮以移除甲醇及THF。過濾出所產生的沉澱物，使用水及醚洗滌，然後以真空方式乾燥得到無需進一步純化而直接用於下一步反應步驟之所預期產物(0.17 g,52%)。LCMS(M+H)+：m/z=417.1。
步驟5：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟-N-異丙基苯甲醯胺
將N,N-二異丙基乙胺(63 μL,0.36 mmol)添加至在二氯甲烷(10 mL)中之4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟苯甲酸(50.0 mg,0.120 mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)鏻(64 mg,0.14 mmol)及2-丙胺(11 mg,0.18 mmol)之混合物。於室溫下使該反應混合物攪拌過夜。使用NaHCO3水溶液處理該反應混合物，然後藉由二氯甲烷(2×10 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。藉由RP-HPLC(pH=10)純化殘餘物而得到所預期產物。LCMS(M+H)+：m/z=458.1。
實例28. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺
步驟1：4-氯-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺
於0℃下將4-氯-2,5-二氟苯甲醯氯(29.6 mg,0.140 mmol)(Oakwood,Cat編號：001628)添加至在二氯甲烷(4.0 mL)中之(2S)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽(20.0 mg,0.134 mmol)(SynQuest Lab,Cat編號：3130-7-S1)及二異丙基乙胺(58 μL,0.33 mmol)之混合物。於室溫下使該反應混合物攪拌30分鐘，使用飽和NaHCO3水溶液處理，然後藉由二氯甲烷(3×10 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮得到無需進一步純化而直接用於下一步反應步驟之所預期產物。LCMS(M+H)+：m/z=288.0/290.0。
步驟2：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺
於N2條件下，將(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(8.3 mg,0.013 mmol)添加至在甲苯(4.0 mL)中之{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈二鹽酸鹽(65 mg,0.13 mmol)、4-氯-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺(0.14 mmol)及碳酸銫(0.13 g,0.40 mmol)之混合物，接著添加乙酸鈀(3.0 mg,0.013 mmol)。於130℃下使反應混合物攪拌5小時。使該反應混合物冷卻至室溫之後，使用水處理該混合物，然後藉由乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有幾層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮得到無需進一步純化而直接用於下一步反應步驟之粗產物。LCMS(M+H)+：m/z=661.2。
步驟3：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺
於N2、0℃下，將三氟化硼合乙醚(0.051 mL,0.40 mmol)添加至在乙腈(1.0 mL)中之4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺之溶液。於室溫下使反應混合物攪拌3小時。(LCMS(M+H)+：m/z=561.3)。然後使該混合物冷卻至0℃，添加水(0.13 mL)。30分鐘後，於0℃下，在5分鐘內慢慢添加5.0 M之在水(0.2 mL,1 mmol)中之氫氧化銨。於室溫下使該反應混合物攪拌過夜，然後藉由RP- HPLC(pH=10)純化而得到所預期產物。LCMS(M+H)+：m/z=531.0。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 12.62(br,1H),9.07(s,1H),8.84(s,1H),8.55(s,1H),8.51(dd,J=8.8,1.2 Hz,1H),7.78(br,1H),7.35(dd,J=12.6,6.5 Hz,1H),7.23(d,J=1.9 Hz,1H),6.65(dd,J=11.9,7.3 Hz,1H),4.76(m,1H),4.70(d,J=9.3 Hz,2H),4.44(d,J=9.2 Hz,2H),3.76(s,2H),1.30(d,J=7.1 Hz,3H)。
實例29. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2,5-二氟-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺
步驟1：4-氯-2,5-二氟-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺
於0℃下，將4-氯-2,5-二氟苯甲醯氯(29.6 mg,0.140 mmol)(Oakwood,Cat編號：001628)添加至(2R)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽(20.0 mg,0.134 mmol)(SynQuest Lab,Cat編號：3130-7-R1)於二氯甲烷(4.0 mL)中之溶液。於室溫下使反應混合物攪拌30分鐘，然後利用飽和NaHCO3水溶液處理，接著藉由二氯甲烷萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下乾燥得到無需 進一步純化而直接用於下一步反應步驟中之所預期產物。LCMS(M+H)+：m/z=288.0/289.9。
步驟2：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2,5-二氟-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺
於N2下，將(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(8.3 mg,0.013 mmol)添加至在甲苯(4.0 mL)中之{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈二鹽酸鹽(65 mg,0.13 mmol)、4-氯-2,5-二氟-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺(0.14 mmol)及碳酸銫(0.13 g,0.40 mmol)之混合物，接著添加乙酸鈀(3.0 mg,0.013 mmol)。於130℃下使反應混合物攪拌5小時。在該反應混合物冷卻至室溫之後，使用水處理該混合物，然後藉由乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮得到無需進一步純化而直接用於下一步反應步驟之粗產物。LCMS(M+H)+：m/z=661.3。
步驟3：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2,5-二氟-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺
於N2、0℃下，將三氟化硼合乙醚(0.051 mL,0.40 mmol)添加至以上中間物於乙腈(1.0 mL)中之溶液。於室溫下使反應混合物攪拌3小時。LCMS(M+H)+：m/z=561.2。然後 使該混合物冷卻至0℃，添加水(0.13 mL)。30分鐘之後，於0℃，在5分鐘內慢慢添加5.0 M之在水(0.2 mL,1 mmol)中之氫氧化銨。然後於室溫下使該反應混合物攪拌過夜。藉由RP-HPLC(pH=10)純化該混合物而得到所預期產物。LCMS(M+H)+：m/z=531.2。
實例30. 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]吡嗪-2-羧醯胺
步驟1：5-氯-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]吡嗪-2-羧醯胺
將N,N-二異丙基乙胺(1.3 mL,7.5 mmol)添加至在二氯甲烷(10 mL)中之5-氯吡嗪-2-羧酸(0.40 g,2.5 mmol)(Matrix,Cat編號：054028)、六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(1.0 g,2.8 mmol)及(2R)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽(0.38 g,2.5 mmol)之混合物。於室溫下使該反應混合物攪拌過夜。使用飽和NaHCO3水溶液處理該反應混合物，然後藉由乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。依據急驟層析法利用在己烷中之乙酸乙酯(0至20%) 基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(0.64 g,76%)。LCMS(M+H)+：m/z=253.9/255.9。
步驟2：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]吡嗪-2-羧醯胺
將N,N-二異丙基乙胺(0.11 mL,0.62 mmol)添加至在NMP(2.0 mL)中之{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈二鹽酸鹽(110 mg,0.22 mmol)及5-氯-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]吡嗪-2-羧醯胺(52 mg,0.21 mmol)之混合物。於125℃下使該反應混合物攪拌2小時。使用飽和NaHCO3水溶液處理該反應混合物，然後藉由二氯甲烷(3×20 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之乙酸乙酯(0至70%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物。LCMS(M+H)+：m/z=627.2。
步驟3：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]吡嗪-2-羧醯胺
於N2、0℃下，將三氟化硼合乙醚(0.078 mL,0.62 mmol)添加至5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]吡嗪-2-羧醯胺於乙腈(4.0 mL)中之溶液。於室溫下使反應混合物攪拌3小 時。[LCMS(M+H)+：m/z=527.2]。使該混合物冷卻至0℃，添加水(1.6 mL)。30分鐘後，於0℃下，在5分鐘內慢慢添加5.0 M之在水(0.38 mL,1.9 mmol)中之氫氧化銨。然後於室溫下使該反應混合物攪拌過夜。使用飽和NaHCO3水溶液處理該混合物，藉由乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之甲醇(0至5%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(60 mg,58%)。LCMS(M+H)+：m/z=497.1。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.73(br,1H),9.13(s,1H),8.87(s,1H),8.83(d,J=9.2 Hz,1H),8.68(d,J=1.4 Hz,1H),8.58(s,1H),8.02(d,J=1.4 Hz,1H),7.82(dd,J=3.1,2.2 Hz,1H),7.27(dd,J=3.3,1.3 Hz,1H),4.83(d,J=9.8 Hz,2H),4.81(m,1H),4.58(d,J=9.9 Hz,2H),3.80(s,2H),1.36(d,J=7.1 Hz,3H)。
實例31. 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]吡嗪-2-羧醯胺
步驟1：5-氯-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]吡嗪-2-羧 醯胺
將N,N-二異丙基乙胺(1.3 mL,7.5 mmol)添加至在二氯甲烷(10 mL)中之5-氯吡嗪-2-羧酸(0.40 g,2.5 mmol)、六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(1.0 g,2.8 mmol)及(2S)-1,1,1-三氟丙-2-胺(0.28 g,2.5 mmol)(Oakwood：Cat編號44272)之混合物。於室溫下使反應混合物攪拌過夜。使用飽和NaHCO3水溶液處理該反應混合物，然後藉由乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。依據急驟層析法利用在己烷中之乙酸乙酯(0至15%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(0.64 g,73%)。LCMS(M+H)+：m/z=253.9/255.9。
步驟2：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]吡嗪-2-羧醯胺
將N,N-二異丙基乙胺(0.11 mL,0.62 mmol)添加至在NMP(3.0 mL)中之{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈二鹽酸鹽(110 mg,0.22 mmol)及5-氯-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]吡嗪-2-羧醯胺(52 mg,0.21 mmol)之混合物。於120℃下使反應混合物攪拌2小時。利用飽和NaHCO3水溶液處理該反應混合物，然後藉由二氯甲烷(3×20 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。依據急驟層析法利 用在二氯甲烷中之乙酸乙酯(0至65%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(100 mg,73%)。LCMS(M+H)+：m/z=627.2。
步驟3：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]吡嗪-2-羧醯胺
於N2、0℃下，將三氟化硼合乙醚(0.078 mL,0.62 mmol)添加至5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]吡嗪-2-羧醯胺於乙腈(4.0 mL)中之溶液。於室溫下使反應混合物攪拌3小時。(LCMS(M+H)+：m/z=527.2)。使該混合物冷卻至0℃，添加水(1.6 mL)。30分鐘後，於0℃，在5分鐘內慢慢添加5.0 M之在水(0.38 mL,1.9 mmol)中之氫氧化銨。然後於室溫下使該反應混合物攪拌過夜。使用飽和NaHCO3水溶液處理該混合物，藉由乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之甲醇(0至5%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(52 mg,51%)。LCMS(M+H)+：m/z=497.1。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.60(br,1H),9.09(s,1H),8.84(d,J=8.8 Hz,1H),8.83(s,1H),8.69(d,J=1.4 Hz,1H),8.56(s,1H),8.02(d,J=1.4 Hz,1H),7.77(br,1H),7.23(br,1H),4.84(d,J=9.9 Hz,2H),4.80(m,1H),4.57(d,J=9.9 Hz,2H), 3.80(s,2H),1.36(d,J=7.1 Hz,3H)。
實例32. 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]吡嗪-2-羧醯胺
步驟1：5-氟-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]吡嗪-2-羧醯胺
將N,N-二異丙基乙胺(1.3 mL,7.5 mmol)添加至在二氯甲烷(10 mL)中之5-氯吡嗪-2-羧酸(0.40 g,2.5 mmol)、六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(1.0 g,2.8 mmol)及(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(0.44 g,2.5 mmol)(ASIBA Pharmatech,Cat編號：70092-HCl)之混合物。於室溫下使反應混合物攪拌過夜。使用飽和NaHCO3水溶液處理該混合物，然後藉由乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。依據急驟層析法利用在己烷中之乙酸乙酯(0至20%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(0.51 g,72%)。LCMS(M+H)+：m/z=280.0/282.0。
步驟2：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧 基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]吡嗪-2-羧醯胺
將N,N-二異丙基乙胺(0.11 mL,0.62 mmol)添加至在NMP(2.0 mL)中之{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈二鹽酸鹽(110 mg,0.22 mmol)及5-氯-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]吡嗪-2-羧醯胺(58 mg,0.21 mmol)之混合物。於125℃下使反應混合物攪拌2小時。使用飽和NaHCO3水溶液處理該反應混合物，然後藉由二氯甲烷(3×20 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之乙酸乙酯(0至65%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(80 mg,59%)。LCMS(M+H)+：m/z=653.2。
步驟3：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]吡嗪-2-羧醯胺
於N2、0℃下，將三氟化硼合乙醚(0.078 mL,0.62 mmol)添加至5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]吡嗪-2-羧醯胺於乙腈(4.0 mL)中之溶液。於室溫下使反應混合物攪拌3小時。LCMS(M+H)+：m/z=553.2。使該混合物冷卻至0℃，然後添加水(1.6 mL)。30分鐘後，於0℃下，在5分鐘內慢 慢添加5.0 M之在水(0.38 mL)中之氫氧化銨。然後於室溫下使該反應混合物攪拌過夜。使用飽和NaHCO3水溶液處理該反應混合物，然後藉由乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之甲醇(0至5%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物。LCMS(M+H)+：m/z=523.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.53(br,1H),8.94(s,1H),8.79(d,J=9.3 Hz,1H),8.68(s,1H),8.51(d,J=1.4,1H),8.40(s,1H),7.86(d,J=1.4 Hz,1H),7.63(dd,J=3.1,2.3 Hz,1H),7.08(dd,J=3.3,1.4 Hz,1H),4.66(d,J=9.9 Hz,2H),4.40(d,J=10.0 Hz,2H),3.82(m,1H),3.63(s,2H),1.22(m,1H),0.48(m,1H),0.38(m,1H),0.30(m,1H),0.02(m,1H)。
實例33. 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[1-(三氟甲基)環丙基]吡嗪-2-羧醯胺
步驟1：5-氯-N-[1-(三氟甲基)環丙基]吡嗪-2-羧醯胺
將N,N-二異丙基乙胺(1.3 mL,7.5 mmol)添加至在二氯甲烷(10 mL)中之5-氯吡嗪-2-羧酸(0.40 g,2.5 mmol)、六氟磷 酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(1.0 g,2.8 mmol)及1-(三氟甲基)環丙胺(0.32 g,2.5 mmol)(Oakwood,Cat編號：038175)之混合物。於室溫下使反應混合物攪拌過夜。使用飽和NaHCO3水溶液處理該反應混合物，然後藉由乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。依據急驟層析法利用在己烷中之乙酸乙酯(0至20%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(0.41 g,67%)。LCMS(M+H)+：m/z=266.0/267.9。
步驟2：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[1-(三氟甲基)環丙基]吡嗪-2-羧醯胺
將N,N-二異丙基乙胺(0.71 mL,4.1 mmol)添加至在NMP(5.0 mL)中之{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈二鹽酸鹽(0.70 g,1.4 mmol)及5-氯-N-[1-(三氟甲基)環丙基]吡嗪-2-羧醯胺(0.36 g,1.4 mmol)之混合物。於125℃下使反應混合物攪拌2小時。利用飽和NaHCO3水溶液處理該反應混合物，然後藉由二氯甲烷(3×20 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下乾燥。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之乙酸乙酯(0至80%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(0.90 g)。LCMS(M+H)+：m/z=639.2。
步驟3：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[1-(三氟甲基)環丙基]吡嗪-2-羧醯胺
於N2、0℃下，將三氟化硼合乙醚(0.52 mL,4.1 mmol)添加至在乙腈(20 mL)中之5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[1-(三氟甲基)環丙基]吡嗪-2-羧醯胺(0.90 g)之溶液。於室溫下使反應混合物攪拌4小時。LCMS(M+H)+：m/z=539.2。使該混合物冷卻至0℃，添加水(10.mL)。30分鐘之後，於0℃下，在5分鐘內慢慢添加5.0 M之在水(2.5 mL)中之氫氧化銨。於室溫下使該反應混合物攪拌過夜。使用飽和NaHCO3水溶液處理該反應混合物，藉由乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之甲醇(0至5%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(0.69 g,63%)。LCMS(M+H)+：m/z=509.0。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.71(br,1H),9.16(s,1H),9.13(s,1H),8.88(s,1H),8.68(d,J=1.2 Hz,1H),8.60(s,1H),8.02(d,J=1.2 Hz,1H),7.83(dd,J=3.2,2.5 Hz,1H),7.28(dd,J=3.4,1.4 Hz,1H),4.85(d,J=9.8 Hz,2H),4.59(d,J=10.0 Hz,2H),3.82(s,2H),1.29(m,2H),1.17(m,2H)。
實例34. 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-羧醯胺
步驟1：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}吡嗪-2-羧酸甲酯
將N,N-二異丙基乙胺(1.0 mL,6.0 mmol)添加至在1,4-二噁烷(15 mL)中之{3-[4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈二鹽酸鹽(0.96 g,2.0 mmol)及5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(0.34 g,2.0 mmol)之混合物。於120℃下使反應混合物攪拌過夜。利用飽和NaHCO3水溶液處理該混合物，然後藉由二氯甲烷(3×20 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。依據急驟層析法利用在己烷中之乙酸乙酯(0至60%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(0.13 g,12%)。LCMS(M+H)+：m/z=545.2。
步驟2：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}吡嗪-2-羧酸
於40℃下使5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基] 吖丁啶-1-基}吡嗪-2-羧酸甲酯(0.13 g,0.24 mmol)、在甲醇(4.0 mL)中之單水合氫氧化鋰(0.025 g,0.60 mmol)、THF(2.0 mL)及水(1.0 mL)之反應混合物攪拌3小時。使用2.0 N HCl水溶液調節混合物至pH=4，然後於減壓下濃縮以移去MeOH及THF。過濾所產生的沉澱物，使用水及醚洗滌，然後以真空方式乾燥而得到所預期產物(0.100 g,79%)。LCMS(M+H)+：m/z=531.4。
步驟3：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-羧醯胺
將N,N-二異丙基乙胺(19 μL,0.11 mmol)添加至在DMF(1.0 mL)中之5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}吡嗪-2-羧酸(19.4 mg,0.0365 mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)鏻(19 mg,0.044 mmol)及2-丙胺(3.2 mg,0.055 mmol)之混合物。於室溫下使反應混合物攪拌過夜。利用飽和NaHCO3水溶液處理該反應混合物，然後藉由二氯甲烷(3×20 mL)萃取。使用鹽水洗滌已合併的有機層，經過MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。使用二氯甲烷(1.3 mL)及TFA(1.3 mL)處理殘餘物。於室溫下使該混合物攪拌1.5小時，然後於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(1.3 mL)中，然後使用乙二胺(0.086 mL,1.3 mmol)處理。於室溫下使所得混合物攪拌2小時，然後藉由RP-HPLC(pH=10)純化而得到所預期產物。LCMS(M+H)+：m/z=442.1。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)：δ 12.19(br,1H),8.99(s,1H),8.66(d,J=1.4 Hz,1H),8.47(s,1H),8.32(d,J=5.7 Hz,1H),8.14(d,J=8.4 Hz,1H),8.00(d,J=1.4 Hz,1H),7.67(dd,J=3.2,2.7 Hz,1H),7.54(d,J=5.5 Hz,1H),7.09(dd,J=3.5,2.7 Hz),4.82(d,J=10.0 Hz,2H),4.56(d,J=10.0 Hz,2H),4.10(m,1H),3.79(s,2H),1.17(d,J=6.4 Hz,6H)。
實例35. 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]吡嗪-2-羧醯胺
此化合物係藉由採用類似彼等針對實例34，步驟3之合成所述程序自5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}吡嗪-2-羧酸及(2S)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽開始製得。LCMS(M+H)+：m/z=496.1。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 12.23(br,1H),8.99(s,1H),8.83(d,J=9.3 Hz,1H),8.69(d,J=1.4 Hz,1H),8.47(s,1H),8.32(d,J=5.6 Hz,1H),8.02(d,J=1.4 Hz,1H),7.67(dd,J=3.3,2.6 Hz,1H),7.55(d,J=5.5 Hz,1H),7.09(dd,J=3.4,1.7 Hz),4.83(d,J=10.0 Hz,2H),4.80(m,1H),4.57(d,J=9.6 Hz,2H), 3.78(s,2H),1.36(d,J=7.2 Hz,3H)。
實例36. 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)吡嗪-2-羧醯胺
此化合物係採用類似彼等針對實例34，步驟3之合成所述程序自5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}吡嗪-2-羧酸及2,2,2-三氟乙胺開始製得。LCMS(M+H)+：m/z=482.1。
實例37. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟苯甲醯胺
步驟1：4-氯-N-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟苯甲醯胺
添加在二氯乙烷(2 mL)中之2,2-二氟乙胺(538 mg,6.64 mmol)之溶液之前，於室溫下，使在1,2-二氯乙烷(20 mL)中之4-氯-2,5-二氟苯甲酸(1.28 g,6.64 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(3.5 mL,20 mmol)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(3.07 g,8.07 mmol)之溶液攪拌10分鐘。於室溫下使所得溶液攪拌1小時。LCMS資料顯示主要反應組份為所預期產物。於減壓下濃縮粗反應混合物。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之甲醇(0至10%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物。LCMS(M+H)+：m/z=256.0。
步驟2：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟苯甲醯胺
將在甲苯(25 mL)中之4-氯-N-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟苯甲醯胺(0.907 g,3.55 mmol)、{3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈HCl鹽(1.57 g,3.52 mmol)、乙酸鈀(55 mg,0.24 mmol)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯膦)(285 mg,0.493 mmol)及碳酸銫(2.16 g,6.63 mmol)之溶液脫氣且在加熱至105℃之前利用N2(g)沖洗數次並攪拌維持3天。LCMS資料顯示~50%之起始物質轉化為所預期產物。為使該反應完成，添加4-氯-N-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟苯甲醯胺(353 mg)、乙酸鈀(58 mg)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯膦)(274 mg)及碳酸銫 (550 mg)之第二等分試樣且於105℃下持續攪拌過夜。LCMS資料未顯示有效之增進。藉由矽藻土墊過濾粗反應混合物且使用乙酸乙酯徹底洗滌無機物。於減壓下濃縮濾液及依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之甲醇(0至15%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(0.789 g)。
將以上純產物溶解於二氯甲烷(10 mL)中且利用三氟乙酸(10 mL)處理。於環境溫度下使混合物攪拌2.5小時。於減壓下移去揮發物然後利用乙腈(3×10 mL)共沸洗滌殘餘物。將所得殘餘物溶解於甲醇(20 mL)中且利用NH4OH水溶液(2 mL)處理。於環境溫度下使反應混合物攪拌2小時。以真空方式濃縮粗反應混合物且使用在二氯甲烷中之甲醇(0-15%)基於矽膠管柱接受急驟層析法而得到所預期產物(229 mg)。將該產物溶解於乙腈(15 mL)中且在添加三氟乙酸(0.2 mL)之前冷卻至0℃。使該反應混合物升至環境溫度同時維持攪拌歷時30分鐘。添加水(10 mL)然後冷凍該溶液且經過凍乾而得到有如對應三氟乙酸鹽之所預期產物。LCMS(M+H)+：m/z=499.4。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ 12.73(s,1H),9.11(s,1H),8.88(s,1H),8.58(s,1H),8.26(q,J=5.7 Hz,1H),7,84-7.79(m,1H),7.43(dd,J=12.7,6.5 Hz,1H),7.27(d,J=2.0 Hz,1H),6.65(dd,J=12.3,7.3 Hz,1H),6.09(tt,J=56.1,4.1 Hz,1H),4.72(d,J=8.8 Hz,2H),4.47(d,J=7.8 Hz,2H),3.76(s,2H),3.64(tt,J=15.4,4.4 Hz,2H)。
實例38. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]苯甲醯胺
往含有(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺HCl鹽(130 mg,0.74 mmol)(ASIBA Pharmatech,Cat編號：70092-HCl)並配備磁力攪拌棒之經爐乾燥之瓶加入無水1,2-二氯乙烷(0.5 mL)，接著加入N,N-二異丙基乙胺(140 μL,0.83 mmol)。在添加2.0 M之在甲苯(180 μL,0.37 mmol)中之三甲基鋁之前，利用N2(g)沖洗反應瓶並密封。於室溫下攪拌20分鐘之後，添加在1,2-二氯乙烷(1.0 mL)中之4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}苯甲酸甲酯(100.mg,0.184 mmol)(實例19，步驟1)之溶液且於65℃下加熱該反應混合物並攪拌維持16小時。LCMS資料顯示該反應完成率為~50%。添加第二等分體積之在1,2-二氯乙烷(0.5 mL)中之(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺HCl鹽(130 mg)、N,N-二異丙基乙胺(140 μL)及2.0 M之在甲苯(180 μL)中之三甲基鋁之預攪拌溶液且持續攪拌4小時。LC/MS資料顯示反應完全。在冷卻至室溫時，即刻使用二氯甲烷(4 mL)稀釋該反應混合物且將DOWEX 50WX8-400離子交換樹脂 小心地添加至該反應混合物。於室溫下攪拌30分鐘之後，過濾除去無機物且利用二氯甲烷徹底洗滌。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之甲醇(0至10%)基於矽膠管柱純化粗反應混合物而得到所預期產物(90 mg，產率75%)。將該純產物溶解於二氯甲烷(2 mL)與三氟乙酸(2 mL)中繼而於室溫下攪拌1小時。於減壓下移去揮發物接著利用乙腈(3×3 mL)共沸洗滌殘餘物。將所得殘餘物溶解於甲醇(3 mL)中，然後添加NH4OH水溶液(200 μL)及乙二胺(50 μL)且於室溫下使該反應混合物攪拌1小時。該粗反應混合物接受RP-HPLC(pH=2)而得到呈白色固體之有如對應三氟乙酸鹽之所預期產物。LCMS(M+H)+：m/z=521.2。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.48(s,1H),9.03(s,1H),8.80(s,1H),8.66(d,J=8.9 Hz,1H),8.53(s,1H),7.84(d,J=8.7 Hz,2H),7.73(s,1H),7.18(s,1H),6.62(d,J=8.7 Hz,2H),4.58(d,J=8.7 Hz,2H),4.33(d,J=8.7 Hz,2H),4.08(dt,J=17.3,8.6 Hz,1H),3.76(s,2H),1.30-1.19(m,1H),0.68(dt,J=12.4,5.6 Hz,1H),0.51(q,J=7.8,6.8 Hz,2H),0.29-0.23(m,1H)。
實例39. 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-1-環丙基乙基]-2-氟苯甲醯胺
藉由注射器往經N2(g)沖洗並包含在1,2-二氯乙烷(2 mL)中之(1R)-1-環丙基乙胺(150 μL,1.62 mmol)(Alfa Aesar H26902批次10151885，CAS 6240-96-9,98% ee)之溶液之密封瓶添加2.0 M之在甲苯(0.800 mL,1.60 mmol)中之三甲基鋁且於室溫下使所得溶液攪拌30分鐘。藉由注射器逐滴添加在1,2-二氯乙烷(3 mL)中之4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2-氟苯甲酸甲酯(300.mg,0.534 mmol)(實例15，步驟1)之溶液。將該溶液加熱至70℃且攪拌維持16小時。LCMS資料顯示~60%之起始物質轉化成所預期產物。為使該反應完全，於室溫下藉由注射器往反應混合物添加在1,2-二氯乙烷(2 mL)中之(1R)-1-環丙基乙胺(150 μL)及2.0 M之在甲苯(800 μL)中之三甲基鋁之預攪拌溶液。然後將該反應混合物加熱至70℃且攪拌維持16小時。LCMS資料顯示大多數起始物質轉化成所預期產物。在冷卻至室溫時，即刻利用二氯甲烷(5 mL)稀釋該反應混合物繼而小心地添加DOWEX 50WX8-400離子交換樹脂並使該反應混合物攪拌30分鐘。過濾除去無機物然後利用二氯甲烷徹底洗滌。於減壓下濃縮濾液及依據急驟 層析法利用在二氯甲烷中之甲醇(0至5%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(100 mg)。將該產物溶解於二氯甲烷(4 mL)與TFA(4 mL)中且於室溫下攪拌1.5小時。於減壓下移去揮發物然後利用乙腈(3×3 mL)共沸洗滌殘餘物。將所得殘餘物溶解於甲醇(4 mL)中然後添加NH4OH水溶液(1 mL)且於室溫下使該反應混合物攪拌1小時。於減壓下濃縮粗反應混合物且利用在二氯甲烷中之甲醇(0至10%)基於矽膠管柱經過急驟層析法而得到所預期產物。將該產物溶解於乙腈(15 mL)中且在添加三氟乙酸(0.08 mL)之前冷卻至0℃。使該反應混合物升至環境溫度同時攪拌維持30分鐘。添加水(10 mL)然後冷凍該溶液且經過凍乾而得到呈白色固體之有如對應三氟乙酸鹽之所預期產物。LCMS(M+H)+：m/z=485.5。1H NMR(500 MHz,CD3OD)：δ 9.02(s,1H),8.85(s,1H),8.53(s,1H),7.78(d,J=3.7 Hz,1H),7.67(t,J=8.5 Hz,1H),7.26(d,J=3.7 Hz,1H),6.47(dd,J=8.6,2.0 Hz,1H),6.40(dd,J=13.5,1.9 Hz,1H),4.61(d,J=8.7 Hz,2H),4.44(d,J=8.7 Hz,2H),3.67(s,2H),3.51(p,J=6.8 Hz,1H),1.29(d,J=6.7 Hz,3H),0.98(ddt,J=13.2,8.3,4.2 Hz,1H),0.54(td,J=8.4,4.5 Hz,1H),0.47(tt,J=8.9,5.3 Hz,1H),0.37(dq,J=9.8,5.0 Hz,1H),0.26(dq,J=9.5,4.9 Hz,1H)。
實例40. 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[1-(三氟甲基)環丙基]吡啶-2-羧醯胺
步驟1：3-(氰基甲基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
於50℃下，使在乙腈(3 mL)中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(2.0 g,10.mmol)、3-(氰基亞甲基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(2.0 g,10.mmol)(實例2，步驟2)及1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(1 mL,7 mmol)之混合物攪拌過夜。在冷卻之後，於減壓下濃縮該混合物。依據急驟層析法利用在己烷中之乙酸乙酯(0至50%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(定量)。LCMS(M+Na)+：m/z=411.2；(M-C4H9)+：m/z=333.1。
步驟2：3-(氰基甲基)-3-[4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯
將在1,4-二噁烷(6 mL)及水(0.9 mL)中之4-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0 g,3.0 mmol)、3-(氰基甲基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(1.2 g,3.0 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(200 mg,0.2 mmol)及碳酸銫(3.0 g,9.2 mmol)之混合物脫氣並密封。於90℃下使其攪 拌2小時。在冷卻之後，其在減壓下進行濃縮。依據急驟層析法利用在己烷中之乙酸乙酯(0至50%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(1.6 g)。LCMS(M+H)+：m/z=509.3。
步驟3：{3-[4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈
往在二氯甲烷(10 mL)中之3-(氰基甲基)-3-[4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(1.6 g)之溶液添加4.0 M之在二噁烷(20 mL)中之鹽酸溶液。於室溫下使該混合物攪拌過夜。然後其在減壓下進行濃縮而得到有如HCl鹽之所預期化合物(1.5 g)。LCMS(M+H)+：m/z=409.2。
步驟4：5-溴-N-[1-(三氟甲基)環丙基]吡啶-2-羧醯胺
於室溫下，使在二氯甲烷(1 mL)中之5-溴吡啶-2-羧酸(150 mg,0.74 mmol)、1-(三氟甲基)環丙胺(93 mg,0.74 mmol)(Oakwood,Cat編號：038175)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)鏻(345 mg,0.780 mmol)及三乙胺(310 μL,2.2 mmol)之混合物攪拌3小時。於減壓下濃縮該混合物。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之甲醇(0至5%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(124 mg)。LCMS(M+H)+：m/z=309.0。
步驟5：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[1-(三氟甲基)環丙基]吡啶-2-羧醯胺
於105℃下，使在甲苯(1 mL)中之{3-[4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈HCl鹽(40 mg,0.08 mmol)、5-溴-N-[1-(三氟甲基)環丙基]吡啶-2-羧醯胺(26 mg,0.083 mmol)、碳酸銫(81 mg,0.25 mmol)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(5.2 mg,0.0083 mmol)及乙酸鈀(1.9 mg,0.0083 mmol)之混合物攪拌過夜。在反應混合物冷卻至室溫之後，分離出固形物，然後使用乙酸乙酯洗滌2次。於減壓下濃縮已合併的有機溶液。將殘餘物溶解於在二氯甲烷(1：1，1 mL)中之三氟乙酸(1 mL)之溶液中。於室溫下攪拌1.5小時之後，於減壓下濃縮該混合物。將殘餘物溶解於甲醇(1 mL)中。往該溶液添加乙二胺(0.6 mL)。於室溫下使該混合物攪拌2小時。利用RP-HPLC(pH=2)純化該產物得到有如TFA鹽之所預期產物(3.4 mg)。LCMS(M+H)+：m/z=507.2。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)：δ 11.98(s,1H),9.04(s,1H),8.89(s,1H),8.39(s,1H),8.26(d,J=5.3 Hz,1H),7.93(d,J=2.6 Hz,1H),7.88(d,J=8.6 Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.45(d,J=5.3 Hz,1H),7.09(dd,J=8.5,2.7 Hz,1H),6.99(dd,J=3.2,1.4 Hz,1H),4.68(d,J=8.9 Hz,2H),4.42(d,J=8.9 Hz,2H),3.75(s,2H),1.32-1.23(m,2H),1.22-1.12(m,2H)。
實例41. 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡嗪-2-羧醯胺
步驟1：5-氯-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡嗪-2-羧醯胺
於室溫下使在二氯甲烷(5 mL)中之5-氯吡嗪-2-羧酸(0.5 g,3 mmol)、(1S)-1-環丙基乙胺(0.30 g,3.5 mmol)、六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(1.8 g,4.7 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.6 mL,9.5 mmol)之混合物攪拌過夜(22小時)。於減壓下濃縮該混合物。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之甲醇(0至5%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(0.54 g)。LCMS(M+H)+：m/z=226.1。
步驟2：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡嗪-2-羧醯胺
於120℃下，在密封瓶中，使在N,N-二異丙基乙胺(0.7 mL,4 mmol)中之{3-[4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈HCl鹽(200 mg,0.4 mmol)(實例40，步驟3)、5-氯-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡嗪-2-羧醯胺(100 mg,0.46 mmol)之混合物攪拌1.5小時。冷卻之後，其在減壓下進行濃縮。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之甲醇(0至5%)基 於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(0.23 g)。
步驟3：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡嗪-2-羧醯胺
將5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡嗪-2-羧醯胺(0.23 g)溶解於三氟乙酸(2 mL)及二氯甲烷(2 mL)之溶液中。於室溫下使該混合物攪拌2小時，然後於減壓下濃縮至乾燥。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之甲醇(0至5%)基於矽膠管柱純化殘餘物得到已溶於甲醇(3.0 mL)中之中間物。往該溶液添加乙二胺(1.0 mL)。於室溫下使該混合物攪拌2小時。於減壓下濃縮該混合物。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之甲醇(0至5%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(0.13 g)。LCMS(M+H)+：m/z=468.5。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.13(s,1H),8.96(s,1H),8.65(d,J=1.3 Hz,1H),8.44(s,1H),8.30(d,J=5.5 Hz,1H),8.20(d,J=8.7 Hz,1H),8.00(d,J=1.3 Hz,1H),7.67-7.61(m,1H),7.52(d,J=5.5 Hz,1H),7.09-7.04(m,1H),4.82(d,J=9.7 Hz,2H),4.56(d,J=9.7 Hz,2H),3.77(s,2H),3.50-3.28(m,1H),1.22(d,J=6.7 Hz,3H),1.15-0.98(m,1H),0.49-0.39(m,1H),0.39-0.30(m,1H),0.29-0.22(m,1H),0.22-0.15(m,1H)。
實例42. 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4- 基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]吡嗪-2-羧醯胺
步驟1：{3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈
於室溫下，使在二氯甲烷(15 mL)中之3-(氰基甲基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(1.5 g,3.9 mmol)(實例40，步驟1)與4.0 M之在二噁烷(3.9 mL)中之鹽酸之混合物攪拌超過一個週末時間。利用三乙胺(1 mL)處理該混合物，然後於減壓下移去揮發物。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之甲醇(0至5%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(0.95 g,85%)。LCMS(M+H)+：m/z=289.2。
步驟2：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}吡嗪-2-羧酸甲酯
於100℃下，使在甲苯(5 mL)中之{3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-3-基}乙腈HCl鹽(400.mg,1.23 mmol)、5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(223 mg,1.29 mmol)、碳酸銫(800 mg,2.5 mmol)、乙酸鈀(28 mg, 0.12 mmol)及(S)-(-)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(150 mg,0.25 mmol)之混合物攪拌3小時。在反應混合物冷卻至室溫之後，分離出固形物，然後利用乙酸乙酯洗滌2次。於減壓下濃縮濾液。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之甲醇(0至5%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(0.28 g)。LCMS(M+H)+：m/z=425.2。
步驟3：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}吡嗪-2-羧酸甲酯
將在水(0.5 mL)與1,4-二噁烷(1 mL)之溶液中之5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}吡嗪-2-羧酸甲酯(0.28 g,0.66 mmol)、4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.14 g,0.72 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.04 g,0.03 mmol)及碳酸氫鈉(0.28 g,3.3 mmol)之混合物脫氣一段時間並密封。於85℃下使該混合物攪拌3小時。在冷卻之後，利用乙酸乙酯稀釋該混合物。使用水及鹽水洗滌有機溶液，經過Na2SO4乾燥。於過濾之後，在減壓下濃縮濾液。依據急驟層析法利用在二氯甲烷中之甲醇(0至5%)基於矽膠管柱純化殘餘物而得到所預期產物(0.15 g)。LCMS(M+H)+：m/z=415.2。
步驟4：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}吡嗪-2-羧酸
於室溫下，使在甲醇(3 mL)及水(1 mL)中之5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}吡嗪-2-羧酸甲酯(0.15 g,0.36 mmol)及單水合氫 氧化鋰(46 mg,1.1 mmol)之混合物攪拌2小時。於減壓下濃縮該混合物得到無需進一步純化而直接用於下一步反應步驟之所預期產物(定量)。
步驟5：5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]吡嗪-2-羧醯胺
於室溫下，使在N,N-二甲基甲醯胺(0.3 mL)中之5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}吡嗪-2-羧酸(10 mg,0.02 mmol)、(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺HCl鹽(6.6 mg,0.037 mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)鏻(12 mg,0.027 mmol)及三乙胺(16 μL,0.11 mmol)之混合物攪拌3小時。利用甲醇稀釋該混合物，藉由RP-HPLC(pH=2)純化而得到有如TFA鹽之所預期產物(2.9 mg)。LCMS(M+H)+：m/z=522.4。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.01(s,1H),8.92(s,1H),8.90(d,J=9.4 Hz,1H),8.69(d,J=1.1 Hz,1H),8.41(s,1H),8.27(d,J=5.3 Hz,1H),8.04(d,J=1.0 Hz,1H),7.65-7.57(m,1H),7.46(d,J=5.3 Hz,1H),7.01(s,1H),4.84(d,J=9.8 Hz,2H),4.58(d,J=9.8 Hz,2H),4.10-3.97(m,1H),3.78(s,2H),1.46-1.33(m,1H),0.73-0.61(m,1H),0.61-0.53(m,1H),0.53-0.44(m,1H),0.27-0.17(m,1H)。
實例A：體外JAK激酶分析
依據以下述於Park等人，Analytical Biochemistry 1999， 269，第94至104頁中之體外分析法檢測本文化合物對JAK標的物之抑制活性。利用昆蟲細胞中之桿狀病毒表現人類JAK1(胺基酸837至1142)、JAK2(胺基酸828至1132)及JAK3(胺基酸781至1124)中具有N-端His標記之催化結構域繼而純化。藉由測量生物素標記肽之磷酸化分析JAK1、JAK2或JAK3之催化活性。依均相時間分辨螢光法(HTRF)偵測磷酸化之肽。對存於含有酵素、ATP及500 nM肽在50 mM Tris(pH 7.8)緩衝劑(含100 mM NaCl、5 mM DTT及0.1 mg/mL(0.01%)BSA)中之40 μL反應物中的各種激酶測量化合物之IC50。對於1 mM IC50測量，該等反應物中之ATP濃度為1 mM。該等反應係於室溫下進行歷時1小時然後藉由20 μL之在分析緩衝劑(Perkin Elmer,Boston,MA)中之45 mM EDTA、300 nM SA-APC、6 nM Eu-Py20停止。與銪標記之抗體結合耗時40分鐘且於融合板讀取儀(Perkin Elmer,Boston,MA)上測得HTRF訊號。參見表1與該等實例之化合物相關之資料。
實例B：細胞分析
依賴於細胞激素及因此進行JAK/STAT訊號傳導以供生長之癌細胞系可以6000個細胞/孔(96孔板規格)接種於RPMI 1640、10%FBS及1 nG/mL適宜細胞激素中。化合物可添加至該等含DMSO/介質(最終濃度0.2% DMSO)之細胞且於37℃、5% CO2下培養72小時。使用CellTiter-Glo螢光細胞活性檢測(Promega)接著進行TopCount(Perkin Elmer, Boston,MA)定量來評估化合物對細胞活性的效應。以類似的方式利用非JAK驅動之細胞系測量潛在化合物脫靶效應，且分析讀數相同。所有實驗通常重複兩次。
以上細胞系亦可用以檢測化合物對JAK激酶或諸如STAT蛋白、Akt、Shp2或Erk之潛在下游受質磷酸化之效應。可在細胞激素過夜飢餓之後，接著使用化合物短暫預培養(2小時或更短)且以細胞激素刺激約1小時或更短進行該等實驗。然後自細胞萃取蛋白質且依據熟習此項相關技藝者熟悉的技術(包括使用可區分磷酸化與全蛋白之抗體之西方墨點分析(Western blotting)或ELISA)加以分析。該等實驗可利用正常或癌細胞來檢測化合物對於腫瘤細胞存活生物學或發炎性疾病介體之活性。例如，就後者而言，諸如IL-6、IL-12、IL-23或IFN之細胞激素可用以刺激JAK活化從而導致磷酸化發生於一或多種STAT蛋白且可能發生在轉錄型態中(藉由陣列或qPCR技術評估)或產生及/或分泌出蛋白質(諸如IL-17)。可採用熟習此項相關技藝者習知之技術量測化合物抑制該等細胞激素所介導效應之能力。
亦可在被設計成評估本文化合物效力及抗突變體JAK(例如，骨髓增殖性病症中所見之JAK2V617F突變)活性之細胞模型中對本文化合物進行測試。該等實驗通常利用其中野生型或突變JAK激酶表現異常之血液譜系之細胞激素依賴細胞(例如，BaF/3)(James,C.等人Nature 434：1144-1148；Staerk,J.等人JBC 280：41893-41899)。評估指標(endpoint)包括化合物對細胞存活、增生，及JAK、STAT、Akt或Erk 蛋白磷酸化之影響。
可針對本文中之一些化合物評估其抑制T-細胞增生之活性。諸如，檢測可視為對受第二細胞激素(即，JAK)驅動之增生之檢測以及對免疫抑制或免疫活化之抑制作用之簡單檢測。以下簡要概述如何進行該等實驗。周邊血液單核細胞(PBMC)係採用Ficoll Hypaque分離法自人全血血樣獲得及T-細胞(2000份)可藉由淘析法自PBMC獲得。新鮮分離的人類T-細胞可於37℃下以2×106個細胞/ml密度保持於培養基(補充10%胎牛血清、100 U/ml青黴素、100 μg/ml鏈黴素之RPMI 1640)中至多達2天。對於IL-2刺激之細胞增生分析，首先以最終濃度為10 μg/mL之植物血球凝集素(PHA)處理T-細胞歷時72小時。一經PBS洗滌之後，即刻以6000個細胞/孔接種於96-孔板中且藉由不同濃度之化合物在含100 U/mL人類IL-2之培養基(ProSpec-Tany TechnoGene；Rehovot,Israel)中進行處理。於37℃下培養該等板歷時72小時然後使用CellTiter-Glo發光試劑遵照製造廠所提供計劃書(Promega；Madison,WI)評估增生指數。
實例C：體內抗腫瘤藥效
可以人類腫瘤異種移植模型針對免疫功能不全小鼠評估本文中之該等化合物。例如，INA-6漿細胞瘤細胞系之致瘤變異體可經皮下注射用以接種SCID小鼠(Burger,R.等人Hematol J.2：42-53,2001)。然後可將帶有腫瘤的動物隨機分成藥物或媒劑處理組接著可藉由任何多種的習知途徑(包括口服、腹膜內或使用植入型幫浦連續輸注)投與不同 劑量的化合物。使用測徑規密切注意腫瘤隨時間的生長。此外，可在針對如上(實例B)所述分析開始治療之後的任意時間點收取腫瘤樣本來評估化合物對JAK活性及下游訊號傳導路徑之影響。另外，可利用諸如K562腫瘤模型之其他習知激酶(例如，Bcr-Abl)驅動之異種移植腫瘤模型評估該(等)化合物之選擇性。
實例D：鼠皮膚接觸性遲發型過敏反應測試
亦可針對本文化合物檢測其於T-細胞驅動之鼠遲發型過敏反應測試模型中(抑制JAK標的物)之效力。該鼠皮膚接觸性遲發型過敏(DTH)反應可視為臨床接觸性皮膚炎及其他T-淋巴細胞介導之皮膚免疫病症(諸如銀屑病)(Immunol Today.1998年1月；19(1)：37-44)之有效模型。鼠DTH與銀屑病共同具有多種特徵，包括免疫浸潤、發炎性細胞激素伴隨增多，及角質細胞增生過度。此外，在臨床上可有效治療銀屑病之藥劑之許多類別亦為小鼠DTH反應之有效抑制劑(Agents Actions.1993年1月；38(1-2)：116-21)。
在第0天及第1天，藉由對Balb/c小鼠剃毛腹部局部施用抗原2,4，二硝基-氟代苯(DNFB)致敏Balb/c小鼠。在第5天，使用工程測微計測量耳的厚度。記錄該測量值並用為基線。然後藉由局部施用總計20 μL(10 μL於內耳廓及10 μL於外耳廓)濃度為0.2%之DNFB對動物的兩隻耳朵攻毒。在攻毒後的24至72小時，再測量耳朵。在致敏及攻毒時期(第-1天至第7天)或在攻毒時期(通常地，第4天至第7天的下午)之前或期間，利用該等測試化合物進行處理。以全 身方式或者以局部方式(局部施用該處理於兩隻耳朵)給予該等測試化合物(具不同濃度)之處理。以相較未處理之情境耳朵膨脹有所減輕表示該等測試化合物之效力。認為化合物引起減輕20%或更多係有效的。於一些實驗中，只對該等小鼠攻毒然不進行致敏(陰性對照組)。
可藉由免疫組織化學分析證實該等測試化合物之抑制效應(抑制JAK-STAT路徑之活化)。活化該(等)JAK-STAT路徑導致功能性轉錄因子形成及轉位。此外，免疫細胞之流入及角質細胞增生之增多亦會使得可研究及量化耳朵獨特表現形態發生變化。使經福馬林固定及嵌入石蠟之耳部分(於DTH模型之攻毒時期之後收取)接受使用與磷酸化STAT3特異性交互作用之抗體(純系58E12，Cell Signaling Technologies)進行免疫組織化學分析。在DTH模型中利用測試化合物、媒劑或地塞米松(銀屑病之臨床有效療法)處理小鼠耳朵，或不進行任何處理供比較。測試化合物及地塞米松可引起在定性及定量上類似的轉錄變化，且測試化合物及地塞米松均可使得浸潤細胞的數量減少。以全身方式及以局部方式投與該等測試化合物皆可產生抑制效應，即，使得浸潤細胞的數量減少及轉錄變化受到抑制。
實例E：體內抗發炎活性
可於被設計成複製單一或併發發炎反應之嚙齒動物或非嚙齒動物模型中評估本文之化合物。例如，關節炎之嚙齒動物模型可用以評估以預防或治療給藥之化合物之治療效力。該等模型包括(但不限於)小鼠或大鼠膠原蛋白誘發性 關節炎、大鼠佐劑誘發性關節炎，及膠原蛋白抗體誘發性關節炎。包括(但不限於)多發性硬化症、第I型糖尿病、葡萄膜視網膜炎、甲狀腺炎、重症肌無力症、免疫球蛋白腎病、心肌炎、氣道致敏(哮喘)、狼瘡或結腸炎之自體免疫疾病亦可用以評估本文化合物之治療效力。於研究社群中完整確立該等模型且為熟習此項相關技藝者所熟悉(Current Protocols in Immunology，第3卷，Coligan,J.E.等人，Wiley Press.；Methods in Molecular Biology：第225卷，Inflammation Protocols.，Winyard,P.G.與Willoughby,D.A.，Humana Press,2003)。
實例F：用於治療乾眼、葡萄膜炎及結膜炎之動物模型
可在熟習此項相關技藝者悉知乾眼之一或多種臨床前模型，包括(但不限於)兔刀豆蛋白A(ConA)淚腺模型、東莨菪鹼小鼠模型(皮下或經皮)、Botulinumn小鼠淚腺模型，或導致眼腺功能障礙之許多自發嚙齒動物自體免疫模型(例如，NOD-SCID、MRL/lpr或NZB/NZW)中之任何模型來評估藥劑(Barabino等人，Experimental Eye Research 2004,79,613-621及Schrader等人，Developmental Opthalmology,Karger 2008,41,298-312，其全文各以引用的方式併入本文中)。該等模型中之評估指標可包括該等眼腺及眼(角膜等)之組織病理及可能之測量淚液產出之習知Schirmer測試或其修改版本(Barabiro等人)。可在可測得疾病發生之前或之後開始經由多種投藥途徑(例如，全身或局部)投藥來評估活性。
可在熟習此項相關技藝者習知之一或多種葡萄膜炎臨床前模型來評估藥劑。該等模型包括(但不限於)實驗自體免疫葡萄膜炎(EAU)及內毒素誘發性葡萄膜炎(EIU)之模型。EAU實驗可針對兔、大鼠或小鼠進行且可涉及被動或主動免疫接種。例如，許多視網膜抗原中之任何視網膜抗原可用以致使動物對相關免疫原過敏，此後，可經眼以該抗原對動物進行攻毒。該EIU模型較為急性且涉及局部或全身投與亞致死劑量之脂多糖。EIU及EAU模型之評估指標咸可尤其包括眼底檢查(fundoscopic exam)、組織病理。Smith等人評論該等模型(Immunology and Cell Biology 1998,76,497-512，其全文係以引用的方式併入本文中)。可在可測得疾病發生之前或之後開始經由多種投藥途徑(例如全身或局部)投藥來評估活性。以上所列出的一些模型亦可發展出鞏膜炎/表層鞏膜炎、脈絡膜炎、睫狀體炎或虹膜炎及因此適用於研究化合物對於治療性治療該等疾病之潛力活性。
亦可在熟習此項相關技藝者悉知之一或多種臨床前結膜炎模型來評估藥劑。該等模型包括(但不限於)使用天竺鼠、大鼠或小鼠之嚙齒動物模型。該等天竺鼠模型包括彼等利用主動或被動免疫接種及/或以諸如卵清蛋白之抗原或豬草(ragweed)免疫攻毒之方案(評論於Groneberg,D.A.等人，Allergy 2003,58，第1101至1113頁，其全文係以引用的方式併入本文中)之模型。大鼠及小鼠模型之大體設計類似於天竺鼠之設計(亦由Groneberg評論)。可在可測得 疾病存在之前或之後開始經由多種投藥途徑(例如，全身或局部)投藥來評估活性。該等研究之評估指標可包括：例如，眼組織(諸如結膜)之組織學、免疫學、生化學或分子學分析。
實例G：體內對骨骼之保護
可在熟習此項相關技藝者所熟知骨量減少、骨質疏鬆症或骨骼再吸收之多種臨床前模型中評估化合物。例如，切去卵巢的嚙齒動物可用以評估化合物影響骨骼再塑及/或密度之標記及標誌之能力(W.S.S.Jee與W.Yao，J Musculoskel.Nueron.Interact.,2001,1(3)，第193至207頁，其全文係以引用的方式併入本文中)。或者，可在治療(例如，糖皮質激素)誘發性骨量減少之模型(Yao等人Arthritis and Rheumatism,2008,58(6)，第3485至3497頁；及id.58(11)，第1674至1686頁，此兩者之全文係以引用的方式併入本文中)中針對於對照組或經化合物處理之嚙齒動物評估骨骼密度及架構。另外，化合物對骨骼再吸收及密度之效應可在上述(實例E)關節炎之嚙齒動物模型中進行評估。所有該等模型之評估指標可改變，然通常包括組織學及放射學評估以及骨骼再塑之免疫組織學及適宜生化學標誌。
除了述於本文中之彼等之外，熟習此項相關技藝者可自前述發明說明明瞭本發明之多種修改。亦希望該等修改落於隨附申請專利範圍的範疇內。包括引用於本申請案中之所有專利案、專利申請案及公開案之各參考文獻之全文係以引用的方式併入本文中。

Claims (49)

  1. 一種式I化合物： 或其醫藥可接受之鹽，其中：X為N或CR4；W為N或CR6；Y為N或CR7；R1為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、4至6員雜環烷基或4至6員雜環烷基-C1-3烷基；其中該等C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、4至6員雜環烷基及4至6員雜環烷基-C1-3烷基各視需要經1、2或3個獨立選自氟、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-CF3、C1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-3烷基)、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2(C3-6環烷基)、-C(O)(C3-6環烷基)及-C(O)(C1-3烷基)之取代基取代；R2為H或C1-3烷基；其中該C1-3烷基視需要經1、2或3個獨立選自氟、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-CF3、NH2、 -NH(C1-3烷基)及-N(C1-3烷基)2之取代基取代；或R1及R2與彼等所連接之氮原子共同形成4、5或6員雜環烷基環；該環視需要經1、2或3個獨立選自氟、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2及-CH2CN之取代基取代；R3為H、F、Cl、-CN、C1-3烷基、-OCF3、-CF3或-O(C1-3烷基)；R4為H、F、Cl、-CN、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)；R5為H、F、Cl、-CN、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)；R6為H、F、Cl、-CN或C1-3烷基；及R7為H、F、Cl、-CN、C1-3烷基、-CH2CN、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)NH(C1-3烷基)或-C(O)NH2。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中Y為N。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中Y為CR7。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中R7為H。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中X為N。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中X為CR4。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中R4為H或F。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中W為N。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中W為CR6。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中R6為H、F或Cl。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中R5為H或F。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中R6為H或F。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中R6為H。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中R2為H或甲基。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中R2為H。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中R2為甲基。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中R1為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、5至6員雜環烷基或5至6員雜環烷基-C1-3烷基，其中該等C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、5至6員雜環烷基或5至6員雜環烷基-C1-3烷基各視需要經1、2或3個獨立選自氟、-CF3及甲基之取代基取代。
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中R1為異丙基、乙基、1-甲基丙基、2,2,2-三氟-1-甲基乙基、1-環丙基乙基、1-環己基乙基、環丙基、1-三氟甲基環丙基、3,3-二氟環丁基、1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、1-環丙基-2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟乙基或2,2-二氟乙基。
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中： X為N或CR4；W為N或CR6；Y為N或CR7；R1為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、4至6員雜環烷基或4至6員雜環烷基-C1-3烷基；其中該等C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、4至6員雜環烷基或4至6員雜環烷基-C1-3烷基各視需要經1、2或3個獨立選自氟、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-CF3、C1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-3烷基)、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2(C3-6環烷基)、-C(O)(C3-6環烷基)及-C(O)(C1-3烷基)之取代基取代；R2為H或C1-3烷基；其中該C1-3烷基視需要經1、2或3個獨立選自氟、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-CF3、NH2、-NH(C1-3烷基)及-N(C1-3烷基)2之取代基取代；或R3為H、F、Cl、-CN、C1-3烷基、-OCF3、-CF3或-O(C1-3烷基)；R4為H、F、Cl、-CN、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)；R5為H、F、Cl、-CN、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)；R6為H、F、Cl、-CN或C1-3烷基；及R7為H、F、Cl、-CN、C1-3烷基或-CH2CN。
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中：X為N或CR4； W為N或CR6；Y為N或CR7；R1為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、5至6員雜環烷基或5至6員雜環烷基-C1-3烷基，其中該等C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、4至6員雜環烷基或4至6員雜環烷基-C1-3烷基各視需要經1、2或3個獨立選自氟、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-CF3、C1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)及-N(C1-3烷基)2之取代基取代；R2為H或甲基；R3為H、F、Cl或甲基；R4為H、F、Cl或甲基；R5為H、F、Cl或甲基；R6為H、F、Cl或甲基；及R7為H。
  21. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中：X為N或CR4；W為N或CR6；Y為N或CR7；R1為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、5至6員雜環烷基或5至6員雜環烷基-C1-3烷基，其中該等C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、4至6員雜環烷基或4至6員雜環烷基-C1-3烷基各視需要經1、2或3個獨立選自氟、-CF3及甲基之取代基取代； R2為H或甲基；R3為H、F或Cl；R4為H或F；R5為H或F；R6為H；及R7為H。
  22. 如請求項1之化合物，其具有式II： 或其醫藥可接受之鹽。
  23. 如請求項1之化合物，其具有式III： 或其醫藥可接受之鹽。
  24. 如請求項1之化合物，其具有式IV： 或其醫藥可接受之鹽。
  25. 如請求項1之化合物，其具有式IIa： 或其醫藥可接受之鹽。
  26. 如請求項1之化合物，其具有式IIb： 或其醫藥可接受之鹽。
  27. 如請求項1之化合物，其具有式IIIa： 或其醫藥可接受之鹽。
  28. 如請求項1之化合物，其具有式IIIb： 或其醫藥可接受之鹽。
  29. 如請求項1之化合物，其具有式IVa： 或其醫藥可接受之鹽。
  30. 如請求項1之化合物，其具有式IVb： 或其醫藥可接受之鹽。
  31. 如請求項1之化合物，其選自下列：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基苯甲醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡啶-2-羧醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟-N-異丙基苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-1-環丙基乙基]-3-氟苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-3-氟苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2,5-二氟-N-異丙基苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)- 1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-環丙基-3-氟-N-甲基苯甲醯胺；5-氯-4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2-氟-N-異丙基苯甲醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基吡啶-2-羧醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡啶-2-羧醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-羧醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2-氟-N-異丙基苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環己基乙基]-2-氟苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)- 1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[1-(三氟甲基)環丙基]吡啶-2-羧醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-羧醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-1-環丙基乙基]-2,5-二氟苯甲醯胺；5-氯-4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-1-環丙基乙基]-2-氟苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2-氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-乙基吡啶-2-羧醯胺； 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-1-甲基丙基]苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-3-氟-N-異丙基苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-2,5-二氟-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]吡嗪-2-羧醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]吡嗪-2-羧醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]吡嗪-2-羧醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)- 1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[1-(三氟甲基)環丙基]吡嗪-2-羧醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-羧醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]吡嗪-2-羧醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)吡嗪-2-羧醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]苯甲醯胺；4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1R)-1-環丙基乙基]-2-氟苯甲醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[1-(三氟甲基)環丙基]吡啶-2-羧醯胺；5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基乙基]吡嗪- 2-羧醯胺；及5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖丁啶-1-基}-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]吡嗪-2-羧醯胺；或其醫藥可接受之鹽。
  32. 一種組合物，其包含如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥可接受之鹽及醫藥可接受之載劑。
  33. 一種體外抑制JAK1活性之方法，該方法包含使JAK1與如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥可接受之鹽接觸。
  34. 一種如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥可接受之鹽於製造抑制JAK1活性之藥物之用途。
  35. 如請求項34之用途，其中該化合物或其醫藥可接受之鹽對JAK1之選擇性優於JAK2。
  36. 一種如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥可接受之鹽之用途，其係用於製造用於治療有需要之患者自體免疫疾病、癌症、骨髓增殖性疾病、發炎疾病、骨骼再吸收疾病或器官移植排斥之藥物。
  37. 如請求項36之用途，其中該自體免疫疾病為皮膚疾病、多發性硬化症、類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、幼年型關節炎、第I型糖尿病、狼瘡、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、重症肌無力症、免疫球蛋白腎病、心肌炎或自體免疫性甲狀腺疾病。
  38. 如請求項36之用途，其中該自體免疫疾病為類風濕性關 節炎。
  39. 如請求項36之用途，其中該自體免疫疾病為皮膚疾病。
  40. 如請求項39之用途，其中該皮膚疾病為異位性皮膚炎、銀屑病、皮膚敏感、皮膚刺激、皮膚疹子、接觸性皮膚炎或過敏性接觸敏感。
  41. 如請求項36之用途，其中該癌症為實體腫瘤。
  42. 如請求項36之用途，其中該癌症為前列腺癌、腎癌、肝癌、乳癌、肺癌、甲狀腺癌、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、卡所門氏(Castleman's)病或胰腺癌。
  43. 如請求項36之用途，其中該癌症為淋巴瘤、白血病或多發性骨髓瘤。
  44. 如請求項36之用途，其中該骨髓增殖性疾病為真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)、原發性骨髓纖維化(PMF)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、嗜伊紅血球增多症候群(HES)、特發性骨髓纖維化(IMF)或全身性肥大細胞病(SMCD)。
  45. 如請求項36之用途，其中該骨髓增殖性疾病為骨髓纖維化。
  46. 如請求項36之用途，其中該骨髓增殖性疾病為原發性骨髓纖維化(PMF)。
  47. 如請求項36之用途，其中該骨髓增殖性疾病為真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)。
  48. 如請求項36之用途，其中該骨髓增殖性疾病為原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)。
  49. 如請求項36之用途，其中該骨骼再吸收疾病為骨質疏鬆症、骨關節炎、與荷爾蒙失衡相關之骨骼再吸收、與荷爾蒙治療相關之骨骼再吸收、與自體免疫疾病相關之骨骼再吸收或與癌症相關之骨骼再吸收。
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