TW201122480A - Diagnostic methods for determining prognosis of non-small cell lung cancer - Google Patents

Diagnostic methods for determining prognosis of non-small cell lung cancer Download PDF

Info

Publication number
TW201122480A
TW201122480A TW099136361A TW99136361A TW201122480A TW 201122480 A TW201122480 A TW 201122480A TW 099136361 A TW099136361 A TW 099136361A TW 99136361 A TW99136361 A TW 99136361A TW 201122480 A TW201122480 A TW 201122480A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
chr
protein
marker
domain
hsa
Prior art date
Application number
TW099136361A
Other languages
English (en)
Inventor
Dimitri Semizarov
Xin Lu
Ke Zhang
Rick R Lesniewski
John S Coon
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of TW201122480A publication Critical patent/TW201122480A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57423—Specifically defined cancers of lung
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/112—Disease subtyping, staging or classification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/118—Prognosis of disease development
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/178—Oligonucleotides characterized by their use miRNA, siRNA or ncRNA
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/54—Determining the risk of relapse
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/56—Staging of a disease; Further complications associated with the disease
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/60—Complex ways of combining multiple protein biomarkers for diagnosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

201122480 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於判斷患者預後之肺癌患者組織樣品之活體 外診斷檢定，且詳言之，係關於判斷早期患者，諸如診斷 患有I期或II期非小細胞肺癌之患者之預後的活體外檢定。 本申請案主張2009年10月26曰申請之美國臨時專利申請 案第61/254,968號之優先權，其揭示内容以全文引用之方 式併入本文中。 參 【先前技術】 肺癌佔2005年美國癌症死亡率之近三分之一，且大體分 為兩類：非小細胞肺癌與小細胞肺癌。在美國，非小細胞 肺癌（NSCLC)佔肺癌病例之8〇_85%。NSCLC包含三大類 型：（i)鱗狀細胞癌，其始於鱗狀細胞，該等細胞為看似魚 鱗之薄的扁平細胞，鱗狀細胞癌亦稱為表皮樣癌；（Η)大 細胞癌’其始於若干類型之大肺細胞；（iii)腺癌，其始於 作為肺泡内襯且產生諸如黏液之物質的細胞。其他不太常 見之NSCLC類型包括多形態癌（pieomorphic carcinorna)、 類癌（carcinoid tumor)及未分類癌。 NSCLC之診斷係藉由病理學家檢查諸如活檢樣品之疑罹 病組織來進行。在診斷NSCLC之後，根據患者之整體健康 狀況及年齡、症狀（諸如咳嗽及呼吸困難）之嚴重度、特定 NSCLC類型及癌症分期指定給患者疾病以預後（恢復之可 能性）。分期將腫瘤大小及腫瘤僅存在於肺中抑或已擴散 至體内他處考慮在内。隨後基於該等考慮因素為NSCLC患 151761.doc 201122480 者選擇特定治療選項，且癌症分期為治療選擇之重要組成·， 部分。雖然患有早期NSCLC之患者可潛在地藉由外科手術 切除來移除腫瘤而治癒，但目前診斷模態不能預測哪些患 者將在外科手術後復發。癌症為治癒率較低且常常致命之 疾病，其大部分治療旨在改良生命之品質及持續時間7因 為癌細胞為人類細胞，通常區別僅在於相對較小數目之遺 傳畸變或蛋白質突變的累積，故適用於殺死癌細胞之藥物 療法通常亦對許多正常人類細胞有害且在所治療患者中通 常產生顯著毒性。此外，因為癌症常常局部復發或轉移至 參 發源組織之遠端組織及器官，故知曉哪些早期癌症患者在 外科手術移除其原發性腫瘤之後需要藥物治療為至關重要 的。此對腫瘤在早期偵測到並由外科手術移除之早期 NSCLC患者、尤其I期及na期疾病患者而言為特別關鍵之 問題。抗癌藥物對該等患者之治療不足會使患者形成復發 性或轉移性疾病之比率高至不可接受，最終導致發病率及 死亡率增加。對該群體之治療過度會使不需要藥物療法之 患者遭受給予其之藥物之毒性副作用的人數高至不可接鲁 受。 美國國豕綜合癌症網（National Comprehensive Cancer Network)網際網路網站如下描述NSCLC分期。「最常用於 美國臨床實踐中描述非小細胞肺癌（NSCLC)之生長及擴散 之系統為TNM分期系統，亦稱為美國癌症聯合委員會 (American Joint Committee on Cancer ’ AJCC)系統。在 TNM分期中，組合有關腫瘤（T)、至附近淋巴結（N)中之任
S 15I761.doc 201122480 何擴散及任何遠端器官轉移 组指宕茸一)之貧sfl，且給特定TNM分 期。h使用數字°及羅馬數字㈣描述經分組之 ::係基於肺癌大小、其在肺内之擴散及位置以及 其至附近組織之擴散。在 $. 、散在TlS類別中，癌症僅存在在作為 孔襯之細胞層_。其尚未擴散至其他肺組織中。該類 別亦稱為原位癌。
「在T1類別中’癌症不大於3公分（略小於1請忖），尚 未擴散至内臟肋膜（環繞肺之膜），且不影響支氣管之主分 支。 在T2類別中，癌症具有一或多個以下特徵：⑴大於3 ⑽’（11)涉及肺之主支氣管，但距氣管（trachea/windpipe) 支進左及右主支氣管之點不小於2 cm(約3 %至4D寸）； 或（iii)已擴散至内臟肋膜。雖然癌症可能部分阻斷氣道， 但此不會引起整個肺遭破壞或形成肺炎。 在T3類別中，癌症具有一或多個以下特徵··（丨）已擴散 至胸壁、振動膜（隔開胸部與腹部之呼吸肌肉）、縱隔肋膜 (¼繞2個肺之間之空間的膜）或心包壁層（環繞心臟之囊的 膜）；（Π)涉及肺之主支氣管，且距氣管分支進入左及右主 支氣官之點小於2 cm，但不涉及該區域；或（丨⑴已生長進 入氣道中，足以引起一個肺完全遭破壞或引起整個肺形成 肺炎。 「在T4類別中，癌症具有一或多個以下特徵：（丨）已擴散 至縱隔（位於胸骨後面及心臟前面之空間）、心臟、氣管、 151761.doc 201122480 食道（連接咽喉與胃之管）、脊骨、或氣管分支進入左及右 主支氣管之點；（ii)同一肺葉中存在兩個或兩個以上獨立 腫瘤結節；或（iii)存在惡性肋膜積液，亦即環繞肺之空間 中存在含有癌細胞之流體。 「N類別視肺附近可能存在之淋巴結中哪些受癌症影響 而定。在NG類別中，癌症尚未擴散至任何淋巴結。在m 類別中，癌症已擴散至肺内之淋巴結或進入門淋巴結（位 於支氣管進入肺之區域周圍的淋巴結）。在川類別中，受 影響淋巴結僅位於癌性肺同側。在1^2類別中，癌症已擴散 至隆凸下淋巴結（氣管分支進入左及右支氣管之點周圍的 淋巴)或縱隔（位於胸骨後面及心臟前面之空間）中之淋巴 結。在Ν2類別中，受影響淋巴結位於癌性肺同側。在Ν3 類別中，癌症已擴散至任一側鎖骨附近之淋巴結，及/或 癌性肺對侧之門或縱隔淋巴結。 「Μ類別視癌症是否已轉移並擴散至任何遠端組織及器 Β而疋。在Μ0類別中，癌症未擴散至遠端。在Μ丨類別 中，癌症已擴散至一或多個遠端部位。被視為遠端之部位 包括其他肺葉、相比用於判斷癌症之N類別之淋巴結較遠 之淋巴結，及諸如肝、骨或腦之其他器官或組織。 一旦已給特定NSCLC指定T、N及Μ類別，則組合該資訊 (期分組）以將整個期指定為〇、I、π、ΠΙ4ΐν(參見表〇。 將Τ與Ν類別之各個組合組合成各期。各期鑑別具有類似 預後且以類似方式治療之腫瘤類型。如表1所說明，具有 遠端擴散之腫瘤（亦即Ml類別癌症）視為IV期，無論涉及淋 151761.doc 201122480 巴結之腫瘤大小如何。」來自NCCN網際網路網站之下表 展示NSCLC之組合類別及期數歸類.。 表1 整個期 Τ類別 N類別 M類別 0期 Tis N0 MO IA期 T1 NO MO IB期 T2 NO MO ΠΑ期 T1 N1 MO IIB期 T2 N1 MO T3 NO MO ΙΙΙΑ 期 T1 N2 MO T2 N2 MO T3 N1 MO T3 N2 MO ΙΙΙΒ 期 任何T N3 MO T4 任何N MO IV期 任何T 任何N Ml
期數較低之NSCLC患者一般具有較有利之預後及存活前 景，且該等患者一般藉由腫瘤外科手術切除來治療。然 而，即使早期患者，諸如1B期、IIA期或IIB期NSCLC患 者，亦有大百分比之該等患者會在外科手術切除後復發更 具侵襲性之疾病並死亡。目前臨床診斷方法不能足夠準確 地鑑別早期NSCLC預後以使更具侵襲性之療法針對於彼等 更可能復發之患者。需要較佳活體外診斷方法來鑑別較高 風險之早期NSCLC患者，其應接受新輔助或輔助化療或一 般接受重新評估之治療意見。 已揭示使用經螢光標記之DNA雜交探針鑑別染色體異常 的基於螢光原位雜交（FISH)之分子活體外診斷檢定，其係 用於為NSCLC患者選擇化療（PCT/US2005/018879， 「Methods for prediction of clinical outcome to epidermal 151761.doc 201122480 growth factor inhibitors by cancer patients」，M. Garcia等 人）。美國專利申請案20060063194，「Methods and probes for the detection of cancer」，L. Morrison等人，2006年 3 月 23曰公開（下文稱為「Morrison '194」）中已描述FISH檢定 作為NSCLC之初始診斷檢定，該案之揭示内容以全文引用 之方式併入本文中。Morrison '194申請案描述適用於篩選 及診斷NSCLC之多個FISH探針組，且Morrison '194中所述 之一個探針組可以LAVysionTM探針組購自Abbott Molecular，Inc.(Des Plaines, Illinois, U.S.A.)，作為由臨床 實驗室用於產生臨床診斷檢定之ASR(分析物特異性試劑） 標記。根據美國食品與藥物管理局（U.S. Food and Drug Administration)ASR標記要求，ASR標記必須不包括關於 ASR醫學效用之任何聲明。LAVysion ASR探針組包含四個 FISH探針：經SpectrumGreen綠色勞光團標記之染色體 5pl5基因座特異性探針、經SpectrumGold黃色榮光團標記 之染色體8q24基因座特異性探針、經SpectrumAqua藍色榮 光團標記之染色體6計數探針、及經SpectrumRed紅色螢光 團標記之染色體7pl2基因座特異性探針。使用LAVysion探 針組進行之研究已有描述且於例如K· Hailing等人， 「Fluorescence in situ hybridization in diagnostic cytology」， Hum. Path. (2007) 38: 1137-1144中作評論。 先前已將細胞週期素E之過度表現與肺癌不良結果相關 聯（查閱 Singhal等人，Clin. Cancer Res·，2005，11，第 3974-3986頁）。然而，已確立細胞週期素E基因座無複本 £ 151761.doc 201122480 數變化作為預測標§己物。此外，無先前NSCLC之FISH檢定 報導揭不使用FISH探針來更精確地鐘別早期nsclC、尤其 分類為IB期或II期NSCLC的預後。 【發明内容】 在一態樣中，本發明提供一種預測進行肺癌治療之患者 之疾病結果的方法’該方法包含以下步驟：a)提供患者之 測試樣品；b)測定測試樣品中癌症結果標記物之複本數； C)相對於基線複本數2比較測試樣品中癌症結果標記物之 複本數，藉此判斷測試樣品中癌症結果標記物存在或不存 在複本數變化，及d)基於測試樣品中癌症結果標記物存在 或不存在複本數變化，當與癌症結果標記物無複本數變化 之患者疾病結果的基線測量值相比時，鑑別具有不良疾病 結果風險增加之患者，其中癌症結果標記物存在複本數變 化可預測不良疾病結果。在一個實施例中，不良疾病結果 為例如以下至少一者：當與癌症結果標記物無複本數變化 φ 之患者之總存活時間相比時，總存活時間縮短；及當與癌 症結果標記物無複本數變化之患者之復發時間相比時，較 短時間復發。 在另一態樣中，本發明提供一種預測進行肺癌治療之患 者之治療結果的方法，該方法包含：a)提供患者之測試樣 扣，b)判斷測試樣品中癌症結果標記物存在或不存在複本 數變化，其中該癌症結果標記物為染色體DNA之區域，該 區域之複本數變化與不良疾病結果相關聯；及勻基於癌症 ，'’。果榇Z物存在或不存在複本數變化，當與癌症結果標記 151761.doc 201122480 物無複本數增加之患者之總存活時間相比時，判斷患者是 否具有總存活時間縮短或較短時間復發之較高風險。 在任何方法中，癌症結果標記物為例如染色體DNA之區 域，該區域之擴增引起該癌症結果標記物之複本數增加， 其中該複本數增加與不良疾病結果相關聯。該等癌症結果 標記物包括選自由以下組成之群的任一者：Chr 19，34.7 Mb-35.6 Mb ； Chr 19, 38.9-40.7 Mb ； Chr 17, 69.2-71.3 Mb ； Chr 6, 70.8-71.1 Mb ； Chr 12, 93.7 kb-1.9 Mb ； Chr II, 64.3-64.8 Mb ； Chr 19, 57.0-62.2 Mb ； Chr 6, 39.1-39.9 ·
Mb ； Chr 11, 64.8-65.7 Mb ； Chr 11, 61.4-64.3 Mb ； Chr 17, 51.5-53.2 Mb ； Chr 17, 43.5-44.9 Mb ； Chr 2, 147.6-151.1 Mb ； Chr 6, 123.7-135.6 Mb ； Chr 8, 6.9-8.8 Mb ；
Chr 2, 159.9-161.4 Mb ； Chr 2, 200.9-204.2 Mb ； Chr 6, 36.3-36.7 Mb ; Chr 2，205.9-208.1 Mb ;及 Chr 1，109.5- III. 1 Mb。在癌症結果標記物為Chr 19, 34.7 Mb-35.6 Mb 之方法中，該標記物包括編碼以下之核苷酸序列： C19orfl2 ; C19orfl2 ;細胞週期素 El ; PLEKHF1 ; POP4 ; 籲 及ZNF536。在癌症結果標記物為Chr 19，- 38.9-40.7 Mb之 方法中，該標記物包括編碼以下之核苷酸序列：ATP4A ATPase ; CHST8, DMKN FAR1，2,3 ; FXYD1，3,5,7 ; GAPDHS ; GPI ； GPR42 ； GRAMD1A ； HAMP ； HPN ； KCTD15 KIAA0355 ； KRTDAP ； LGI4 ； LSM14A ； LSR ； MAG ； PDCD2L ； SAE2 SUMOl ； SBSN ； SCN1B ； TMEM147,162 ； 1^2;\\^1?;及2顺81，30,302,599,792。在癌症結果標記物 s 151761.doc •10· 201122480 為Chr 17, 69.2-71.3 Mb之方法中，該標記物包括編碼以下 之核普酸序列：ARMC7(含犰狳重複（armadillo repeat)7)， ATP5H ATP合成酶（H+運送，粒線體F0複合物，次單元 d) ; CASKIN2(CASK相互作用蛋白 2) ; CD300A(CD300a分 子）；CD300C(CD300c 分子）；CD300E(CD300e 分子）； CD300LB(CD300分子樣家族成員 b) ; CD300LF(CD300分子 樣家族成員f) ; CDR2L(小腦退化相關蛋白2樣）； DNAI2(軸絲動力蛋白，中鏈2) ; FADS6(脂肪酸去飽和酶 域家族，成員6) ; FDXR(鐵氧還蛋白還原酶）；GALK1(半 乳糖激酶1) ; GGA3(高爾基體（golgi)相關，含γ銜接蛋白 (adaptin)耳，ARF結合蛋白）；GPR142(G蛋白偶合受體 142) ; GPRC5C(G蛋白偶合受體，家族C，組5,成員C); GRB2(生長因子受體結合蛋白2); GRIN2C(離子移變麩胺 酸受體，N-曱基-D-天冬胺酸2C) ; H3F3B(H3組蛋白，家 族3Β(Η3·3Β)) ; HN1(血液學及神經學表現1) ; ICT1(未成 熟結腸癌轉錄物1) ; ITGB4(整合素，β4) ; KCTD2(含鉀通 道四聚域2) ; KIAA0195 ; KIF19(驅動蛋白（kinesin)家族成 員19) ; LLGL2(致死巨人幼體同源物2(果蠅（Drosophila)); LOC3 88419(半乳糖凝集素-3-結合蛋白樣）；MIF4GD(含 MIF4G域）；MRPS7(粒線體核糖體蛋白S7) ; NAT9(N-乙酿 基轉移酶9);1^丁5(：(胞溶質5，,3，-核苷酸酶）；1^1^85(核孔 蛋白（nucleoporin)85 kDa) ; OTOP2(耳蝶呤（otopetrin)2); OTOP3(耳蝶呤3) ; RAB37(RAB37，RAS致癌基因家族成 員）；RECQL5(RecQ蛋白樣5) ; RPL38(核糖體蛋白L38); 151761.doc 201122480 SAP30BP(SAP30結合蛋白）；SLC16A5(溶質載體家族16， 成員5(單羧酸運送體6)) ; SLC25A19(溶質載體家族25(粒 線體焦磷酸硫胺素載體），成員19); SLC9A3R1 (溶質載體 家族9(鈉/氫交換體），成員3調控物1); SUM02(SMT3 (mif 二3 抑制因子）同源物2(釀酒酵母（S. cerevisiae))); TMEM104(跨膜蛋白 104) ; TTYH2(tweety 同源物 2(果 蠅））；UNK(unkempt同源物（果蠅））；及USH1G(尤塞氏症候 群（Usher syndrome)lG(體染色體隱性）[標記物3] »在癌症 結果標記物為Chr 6, 70.8-71.1 Mb方法中，該標記物包括 編碼以下之核苷酸序列：COL19A1(膠原蛋白，XIX型， (xl)，及COL9A1 (膠原蛋白，IX型，αΐ)[標記物4]。在癌症 結果標記物為Chr 12, 93.7-1.9 Mb之方法中，該標記物包 括編碼以下之核苷酸序列：ADIPOR2(脂聯素（adiponectin) 受體2) ; B4GALNT3(p-M-N-乙醯基-半乳糖胺基轉移酶 3) ; CACNA2D4(電壓依賴性鈣通道，α2/δ次單元4); CCDC77(含捲曲螺旋域77) ; ERC1(ELKS/RAB6相互作用 /CAST家族成員1) ; FBXL14(F盒及富白胺酸重複蛋白 14) ; HSN2(遺傳性感覺神經病變，Π型）；IQSEC3(IQ基元 及 Sec7 域 3) ; JARID1 A(jumonji，富 AT 相互作用域 1A); LRTM2(富白胺酸重複及跨膜域2) ; NINJ2(神經損傷誘導 蛋白（ninjurin)2) ; RAD52(RAD52 同源物（釀酒酵母））； SLC6A12(溶質載體家族6(神經傳遞物質運送體，甜菜鹼 /GABA)，成員12) ; SLC6A13(溶質載體家族6(神經傳遞物 質運送體，GABA)，成員13) ; WNK1(WNK離胺酸缺乏蛋 201122480 白激酶1);及WNT5B(無翅型MMTV整合位點家族，成員 5Β)[標記物5]»在癌症結果標記物為Chr 11，64.3-64.8 Mb 之方法中，該標記物包括編碼以下之核苷酸序列： ARL2(ADP核糖基化因子樣2) ; ATG2A ATG2(自體呑嗤相 關2同源物A(釀酒酵母））；BATF2(鹼性白胺酸拉鏈轉錄因 子，ATF樣 2) ; CAPN1 (的蛋白酶（calpain)l，（mu/I)大次單 元）；CDC42BPG(CDC42 結合蛋白激酶 γ(ϋΜΡΚ 樣））； CDCA5(細胞分裂週期相關5) ; EHD1(含ΕΗ域1) ; FAU(普 遍表現之費伯瑞鼠類肉瘤病毒（Finkel-Biskis-Reilly murine sarcoma virus，FBR-MuSV)) ; GPHA2(醣蛋白激素α2); MAP4K2有絲分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶2 ; ΜΕΝ1多發性内分泌瘤I ; MRPL49粒線體核糖體蛋白 L49 ; NAALADL1 Ν-乙醯基化α連接酸性二肽酶樣1 ; POLA2 聚合酶（DNA 引導），a2(70 kD 次單元）；PPP2R5B 蛋白磷酸酶2，調控次單元B'，β同功異型物；SAC3D1含 SAC3域1 ; SLC22A20溶質載體家族22，成員20 ; SNX15 分選連接蛋白（sorting nexin)15 ; SPDYC迅速同源物C(果 蠅）；SYVN1滑膜細胞凋亡抑制物1 ，滑膜蛋白 (synoviolin) ; TM7SF2跨膜7超家族成員2 ; ZFPL1鋅指蛋 白樣 1 ; ZNHIT2 鋅指，HIT 2 型；hsa-mir-192 ;及 hsa-mir-194-2 [標記物6]。在癌症結果標記物為Chr 19，57.0-62.2 Mb之方法中，該標記物包括編碼以下之核苷酸序 列：BIRC8(含桿狀病毒IAP重複8) ; BRSK1(BR絲胺酸/蘇 胺酸激酶1) ; CACNG6,7,8電壓依賴性鈣通道，γ次單元 151761.doc -13- 201122480 6,7,8 ; CCDC106 含捲曲螺旋域 106; CDC42EP5 CDC42 效應蛋白（Rho GTPase結合）5 ; CNOT3 CCR4-NOT轉錄複 合物，次單元3 ; COX6B2細胞色素c氧化酶次單元VIb多肽 2(睪丸）；DPRX分歧成對相關同源盒；EPN1 epsin 1 ; EPS8L1 EPS8樣1 ; FCAR IgA之Fc片段受體；FIZ1 FLT3相 互作用鋅指1 ; GALP甘丙胺素（galanin)樣肽；GP6醣蛋 白VI(血小板）；HSPBP1 hsp70相互作用蛋白；IL11介白 素 11 ; ISOC2 含異分支酸酶（isochorismatase)域 2 ; KIR2DL1、KIR2DL4、KIR2DS4、KIR3DL1、KIR3DL3、 KIR3DX1殺手細胞免疫球蛋白樣受體；LAIR1,2白血球 相關免疫球蛋白樣受體1,2 ; LENG1，4,8,9白血球受體團簇 (LRC)成員1，4,8,9 ; LILRA2,3,4白血球免疫球蛋白樣受 體，次家族A(含TM域），成員2,3,4 ; LILRB1，2,3,4,5白血 球免疫球蛋白樣受體，次家族B(含TM及ITIM域），成員 1，2,3,4,5 ; MYADM骨髓相關分化標記物；NAT14 N-乙醯基 轉移酶14 ; NCR1天然細胞毒性觸發受體1 ; NDUFA3 NADH 去氫酶（泛醌）1α次複合物3，9 kDa ; NLRP2,4,5,7,8,9，11,12,13 NLR家族，含比林（pyrin)域2,4,5,7,8,9，ll，12，13;OSCAR 蝕骨細胞相關免疫球蛋白樣受體；PEG3父系表現3 ; PPP1R12C蛋白磷酸酶1，調控（抑制物）次單元12C ; PPP2R1A蛋白磷酸酶2(原稱2A)，調控次單元A，α同功異 型物；PRKCG蛋白激酶 C，γ ; PRPF31 PRP31 前 mRNA加 工因子31同源物（釀酒酵母）；PTPRH蛋白酪胺酸磷酸酶， 受體Η型；RDH13視黃醇去氫酶13(全反/9-順）；RPL28核
S 151761.doc 201122480
糖體蛋白L28 ; RPS9核糖體蛋白S9 ; SAPSl SAPS域家 族，成員1 ; SUV420H2斑紋4-20抑制因子同源物2(果蠅）； SYT5突觸結合蛋白（synaptotagmin)V ; TFPT TCF3(E2A)融 合搭配物（在兒童期白血病中）；TMC4跨膜通道樣4 ; TMEM190跨膜蛋白 190 ; TMEM86B跨膜蛋白 86B ; TNNI3 肌鈣蛋白I 3型（心臟）；TNNT1肌鈣蛋白T 1型（骨胳，緩 慢）；TSEN34 tRNA剪接核酸内切酶34同源物（釀酒酵母）； TTYH1 tweety同源物1(果蠅）；U2AF2 U2小核RNA輔助因 子2 ; UBE2S泛素結合酶E2S ; VN1R2犁鼻1受體2 ; VN1R4 犁鼻1受體4 ; VSTM1 V-set及含跨膜域1 ; ZNF28，160,320,321，331，347,350,415,432,444,468,470 鋅指 蛋白 28,160,320,321，331，347,350,415,432,444,468,470 ;及 miRNA，包括 hsa-mir-643、hsa-mir-5 1 2-1、hsa-mir-5 1 2- 2、 hsa-mir-498、hsa-mir-520e、hsa-mir-515-1、hsa-mir-5 19e、hsa-mir-520f、hsa-mir-5 15-2、hsa-mir-5 19c、hsa-mir-520a、hsa-mir-526b、hsa-mir-519b、hsa-mir-525、 hsa-mir-523 、 hsa-mir-518f 、 hsa-mir-520b 、 hsa-mir-518b、hsa-mir-526a-1、hsa-mir-520c、hsa-mir-518c、hsa-mir-524、hsa-mir-517a、hsa-mir-519d、hsa-mir-521 -2、 hsa-mir-520d、hsa-mir-5 17b、hsa-mir-520g、hsa-mir-5 1 6- 3、 hsa-mir-526a-2、hsa-mir-518e、hsa-mir-518a-1、hsa- mir-5 18d 、 hsa-mir-516-4 、 hsa-mir-518a-2 、 hsa-mir- 517c、hsa-mir-520h、hsa-mir-521 -1、hsa-mir-522、hsa-mir-51 9a-1 、 hsa-mir-527 、 hsa-mir-516-1 、 hsa-mir-516- 151761.doc -15- 201122480 2、hsa-mir-519a-2、hsa-mir-371、hsa-mir-372、hsa-mir-373、hsa-mir-5 16a-1、hsa-mir-5 16a-2、hsa-mir-5 16b-1、 hsa-mir-5 16b-2、hsa-mir-517a-1、hsa-mir-5 17a-2、hsa-mir-520c-l及hsa-mir-520c-2 [標記物7]。在癌症結果標記 物為Chr 6，39.1-39.9 Mb之方法中，該標記物包括編碼以 下之核苷酸序列：C6orf64(染色體6開放閱讀框架64); DNAH8軸絲動力蛋白，重键8; GLP1R升糖素（glucagon) 樣肽1受體；KCNK16鉀通道，次家族K，成員16 ; KCNK17鉀通道，次家族K，成員17 ; KCNK5鉀通道，次 ® 家族K，成員5 ;及KIF6驅動蛋白家族成員6 [標記物8]。 在癌症結果標記物為Chr 11，64.3-65.7 Mb之方法中，該標 記物包括編碼以下之核苷酸序列：BANF1(障壁自整合因 子1) ; CATSPER1精子相關陽離子通道1 ; CCDC85B含捲 曲螺旋域85B ; CDC42EP2CDC42效應蛋白（Rho GTPase結 合）2 ; CFL1絲切蛋白（cofilin)l(非肌肉）；CST6胱抑素 (cystatin)E/M ; CTSW組織蛋白酶（cathepsin)W ; DPF2 D4 鋅及雙PHD指家族2 ; DRAP1 DR1相關蛋白1(負輔因子 ® 2α) ; EFEMP2含EGF纖連蛋白（fibulin)樣細胞外基質蛋白 2 ; EHBP1L1 EH域結合蛋白1樣1 ; FAM89B序列相似家 族89，成員B ; FIBP纖維母細胞生長因子（酸性）細胞内結 合蛋白；FOSL1 FOS樣抗原1 ; FRMD8含FERM域8 ; GAL3ST3半乳糖-3-0-磺基轉移酶3 ; HTATIP HIV-1 Tat相 互作用蛋白，60 kDa ; KCNK7鉀通道，次家族K，成員 7 ; LTBP3潛在轉化生長因子β結合蛋白3 ; MAP3K11有絲
S 151761.doc -16- 201122480 分裂原活化蛋白激酶激酶激酶11 ; MGC11102假定蛋白 MGC11102 ; MUS81 MUS81核酸内切酶同源物（釀酒酵 母）；OVOL1 ovo樣1(果蠅）；PACS1磷酸弗林蛋白酶 (phosphofurin)酸性團簇分選蛋白1 ; PCNXL3山核桃素 (pecanex)樣3(果蠅）；POLA2 聚合酶（DNA引導），a2(70 kD 次單元）；RELA v-rel網狀内皮組織增殖病毒致癌基因同源 物A ’ B細胞中κ輕鏈多肽基因強化子之核因子3，p65(禽 類）；RNASEH2C核糖核酸酶H2，次單元C ; SART1 T細胞 識別之鱗狀細胞癌抗原；SCYL1 SCY1樣1 (釀酒酵母）； SF3B2剪接因子3b，次單元2，145 kDa ; SIPA1信號誘導 增殖相關基因1 ; SLC25A45溶質載體家族25，成員45 ; SSSCA1休格爾症候群（Sjogren syndrome)/硬皮病自體抗 原1 ; TIGD3觸發轉位元件衍生3 ;及TSGA10IP睪丸特異性 10相互作用蛋白[標記物9]。在癌症結果標記物為Chr 11， 61.4-64.3 Mb之方法中，該標記物包括編碼以下之核苷酸 序列：AHNAK(AHNAK核蛋白）；ASRGL1天冬醯胺酶樣 1 ; B3GAT3 β-1,3-葡萄糖醛酸基轉移酶3(葡萄糖醛酸基轉 移酶I) ; BAD BCL2-細胞死亡拮抗劑；BEST1斑萎蛋白 (bestrophin)l ; BSCL2伯納迪利-塞普（Bernardinelli-Seip) 先天性脂肪營養不良2(seipin) ; CCDC88B含捲曲螺旋域 88B ； CHRM1膽鹼激導性受體，蕈毒鹼1 ; COX8 A細胞色 素c氧化酶次單元8A(普遍存在）；DKFZP564J0863 DKFZP564J0863 蛋白質；DKFZP566E164 DKFZP566E164 蛋白質；DNAJC4 DnaJ(Hsp40)同源物，次家族C，成員 151761.doc 17 201122480 4 ； EEF1G真核轉譯延長因子1γ ; EML3棘皮動物微管相 關蛋白樣3 ; ESRRA雌激素相關受體a ; FADS2,3脂肪酸 去飽和酶 2,3 ; FKBP2 FK506結合蛋白 2，13 kDa ; FLRT1 纖維結合蛋白（fibronectin)富白胺酸跨膜蛋白1 ; FTH1鐵 蛋白，重鏈多肽1 ; GANAB葡糖苷酶a ;中性AB ; GNG3 鳥嘌呤核苷酸結合蛋白（G蛋白），γ3 ; GPR137 G蛋白偶合 受體 137 ; HRASLS2,3,5 HRAS樣抑制因子 2,3,5 ; INCENP 内著絲點蛋白抗原135/155 kDa ; INTS5整合因子複合物 次單元5 ; KCNK4鉀通道，次家族K，成員4; LGALS12 可溶性半乳糖苷結合凝集素12(半乳糖凝集素12); MACROD1含MACRO域1 ; MARK2 MAP/微管親和力調控 激酶2 ; MGC3196假定蛋白MGC3196 ; MTA2轉移相關1 家族，成員2 ; NAT11 N-乙醯基轉移酶11 ; NRXN2轴突 蛋白（neurexin)2 ; NUDT22 nudix(核苷二磷酸連接部分X) 型基元22 ; NXF1核RNA輸出因子1 ; OTUB1泛素醛結合 OTU域1 ; PLCB3磷脂酶C，β3(磷脂醯肌醇特異性）； POLR2G聚合酶（RNA) II(DNA引導）多肽G ; PPP1R14B 蛋 白填酸酶1，調控（抑制物）次單元14B ; PRDX5過氧化氧還 蛋白（peroxiredoxin)5 ; PYGM磷酸化酶，肝糖；肌肉（麥克 阿德爾氏症候群（McArdle syndrome)，肝糖儲積症V型）； RAB3IL1 RAB3A相互作用蛋白（rabin3)樣 1 ; RARRES3 視 黃酸受體反應物（他紮羅汀（tazarotene)誘導）3 ; RASGRP2 RAS曱脒基釋放蛋白質2(鈣及DAG調控）；RCOR2 REST 輔抑制體2 ; ROM1視網膜外節膜蛋白1 ; RPS6KA4核糖體 151761.doc -18- 201122480 蛋白S6激酶’ 90 kDa，多肽4 ; RTN3 内質網蛋白 (reticulon)3 ; SCGB1A1, 1D1，1D2, 1D4, 2A1, 2A1 食道鱗 癌分泌素（secretoglobin)，家族SF1剪接因子1 ; SLC22A10, 11, 12，6，8, 9溶質載體家族22(有機陰離子/陽離子運送 體）；SLC3A2溶質載體家族3(二元及中性胺基酸運送活化 因子），成員2 ; STIP1壓力誘導之磷蛋白l(Hsp70/Hsp90組 裝蛋白）；STX5 突觸蛋白（syntaxin)5 ; TAF6L TAF6 樣 RNA聚合酶II，p300/CBP相關因子（PCAF)相關因子，65 kDa ; TRPT1 tRNA磷酸轉移酶1 ; TTC9C三十四肽重複域 9C ; TUT1 U6 snRNA特異性末端尿苷醯基轉移酶1 ; URP2 UNC-112相關蛋白2 ; UST6推定UST1樣有機陰離子運送 體；VEGFB血管内皮生長因子B; WDR74 WD重複域 74 ;及ZBTB3(鋅指及含BTB域3)[標記物10]。在癌症結果 標記物為Chr 17, 51.5-53.2 Mb之方法中，該標記物包括編 碼以下之核苷酸序列：AKAP1(A激酶（PRKA)錨定蛋白 1) ; ANKFN1(錯蛋白（ankyrin)重複及含纖維結合蛋白III型 域1) ; C17orf67染色體17開放閱讀框架67 ; COIL螺旋素 (coilin) ; DGKE 二醯基甘油激酶 ε，64 kDa ; MSI2 musashi 同源物2(果蠅）；NOG頭蛋白（noggin) ; SCPEP1絲胺酸羧基 肽酶1 ;及TRIM25含三聯基元25 [標記物11]。在癌症結果 標記物為Chr 17, 43.5-44.9 Mb之方法中，該標記物包括編 碼以下之核苦酸序歹|J · hsa-mir-10a '» hsa-mir-196a-1 ", ABI3(ABI基因家族，成員3) ; ATP5G1(ATP合成酶，H+運 送，粒線體F0複合物，次單元Cl(次單元9)) ; B4GALNT2 151761.doc •19· 201122480 β-1，4-Ν-乙醯基-半乳糖胺基轉移酶2 ; CALC0C02鈣結合 及捲曲螺旋域2 ; CBX1染色盒同源物1(ΗΡ1β同源物，果 蠅）；GIP抑胃多肽；GNGT2鳥嘌呤核苷酸結合蛋白（G蛋 白），γ轉導活性多肽2 ; ΗΟΧΒ1，2,3,4,5,6,7,8,9，13同源盒 Bl，2,3,4,5,6,7,8,9，13 ; IGF2BP1 胰島素樣生長因子 2 mRNA 結合蛋白1 ; NFE2L1核因子（紅血球系衍生2)樣1 ; NGFR 神經生長因子受體（TNFR超家族，成員16) ; PHB抗增殖 蛋白（prohibitin); PH0SPH01填酸酶，孤兒素（orphan)l ; PRAC小核蛋白PRAC ; SKAP1 src激酶相關磷蛋白1 ; SNF8 SNF8，ESCRT-II複合物次單元，同源物（釀酒酵母）； SNX11分選連接蛋白11 ; TTLL6微管蛋白酪胺酸連接酶樣 家族，成員6 ; UBE2Z(泛素結合酶E2Z);及ZNF652(鋅指 蛋白652)[標記物12]。在癌症結果標記物為(：1^2，147.6-1 5 1.1 Mb之方法中，該標記物包括編碼以下之核苷酸序 列：ACVR2A活化素（activin)A受體，IIA型；C2orf25 染色 體2開放閱讀框架25 ; EPC2多蜂房蛋白（polycomb)強化子 同源物2(果蠅）；KIF5C驅動蛋白家族成員5C ; LOCI30576 假定蛋白 LOC130576; LYPD6 含 LY6/PLAUR域 6; MBD5 甲基-CpG結合域蛋白5 ; ORC4L起點識別複合物，次單元4 樣（酵母）；及RND3 Rho家族GTPase 3 [標記物13]。在癌症 結果標記物為Chr 6，123.7-135.6 Mb之方法中，該標記物 包括編碼以下之核苷酸序列：hsa-mir-588 ; AKAP7(A激酶 (PRKA)錨定蛋白7) ; ALDH8A1醛去氫酶8家族，成員A1 ; ARG1精胺酸酶，肝臟；ARHGAP18 Rho GTPase活化蛋白 151761.doc -20- 201122480 18 ; CTGF結締組織生長因子；ECHDC1含烯醯輔酶A水合 酶域1 ; ENPP1，3外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1,3 ; EPB41L2紅血球膜蛋白帶4.1樣2 ; EYA4缺眼同源物4(果 蠅）；HDDC2含HD域2 ; HEY2 YRPW基元相關多毛/分裂增 強子2 ; HINT3組胺酸三聯體核苷酸結合蛋白3 ; KIAA1913 KIAA1913 ; LAMA2層黏連蛋白（laminin)a2(分區蛋白 (merosin)，先天性肌肉萎縮症）；MED23介體複合物次單 元23 ; MOXD1單加氧酶，DBH樣1 ; MYB v-myb成髓細胞 血症病毒致癌基因同源物（禽類）；NCOA7核受體輔活化因 子7 ; NKAIN2 Na+/K+運送ATPase相互作用 2 ; OR2A4 嗅 覺受體’家族2，次家族a，成員4 ; PTPRK蛋白酪胺酸磷 酸酶受體K型’ RNF146環指蛋白146 ; RNF217環指蛋白 217 ; RPS12核糖體蛋白S12 ; SAMD3含無菌α基元域3 ; SGK血清/糖皮質激素調控激酶；SLC2A12溶質載體家族 2(易化葡萄糖運送體），成員12; STX7突觸蛋白7 ; TAAR1，2,5,6,8,9痕量胺相關受體 1，2,5,6,8,9 ; TBPL1 ΤΒΡ 樣1 ; TCF21轉錄因子21 ; TPD52L1腫瘤蛋白D52樣1 ; TRDN三合蛋白（triadin) ; TRMT11 tRNA甲基轉移酶11同 源物（釀酒酵母）；及VNN1，2,3血管非炎性蛋白（vanin)1，2,3 [標記物14]。在癌症結果標記物為chr 8, 6.9-8.8 Mb之方法 中’該標記物包括編碼以下之核苷酸序列：CLDN23緊密 連接蛋白（claudin)23 ; DEFA5 防禦素（defensin)，α5，潘納 斯細胞（Paneth cell)特異性；DEFB103B 防禦素，β103Β ; DEFB104A防禦素 ’ β1〇4Α ; defb1〇4Bk 紫素，β1〇4Β ; 151761.doc 21 201122480 DEFB105B 防禦素，β105Β ; DEFB106A防禦素，β106Α ; DEFB106B 防禦素，β106Β ; DEFB107A防禦素，β107Α ; DEFB107B 防禦素，β107Β ; DEFB4 防禦素，β4 ; MFHAS1 惡性纖維組織細胞瘤擴增序列1 ; PRAGMIN Rnd2大鼠標 示同源物；SPAG11A精子相關抗原11A ;及SPAG11B精子 相關抗原11B [標記物15]。在癌症結果標記物為Chr 2, 159.9-161.4 Mb之方法中，該標記物包括編碼以下之核苷 酸序列：BAZ2B鄰接鋅指域之溴域，2B ; CD302 CD302 分子；ITGB6整合素，β6 ; LY75淋巴細胞抗原75 ; MARCH7(膜相關環指（C3HC4)7) ; PLA2R1(磷脂酶Α2受體 1，180 kDa);及RBMS1(RNA結合基元，單股相互作用蛋 白1)[標記物16]。在癌症結果標記物為Chr 2，200.9-204.2 Mb之方法中，該標記物包括編碼以下之核苷酸序列： ABI2 abl相互作用因子2 ; ALS2肌萎縮側索硬化2(青少 年）；ALS2CR2, 4, 7, 8，11，12，13肌萎縮側索硬化2(青少 年）染色體區域，候選物2, 4, 7, 8, 11，12，13 ; AOX1醛氧 化酶1 ; BMPR2骨形態發生蛋白受體II型（絲胺酸/蘇胺酸激 酶）；BZW1鹼性白胺酸拉鏈及W2域1 ; CASP10卡斯蛋白酶 1 0，細胞凋亡相關半胱胺酸肽酶；CASP8卡斯蛋白酶8， 細胞凋亡相關半胱胺酸肽酶；CFLAR CASP8及FADD樣細 胞凋亡調控物；CLK1 CDC樣激酶1 ; CYP20A1細胞色素 P450，家族20，次家族A，多肽1 ; FAM126B序列相似家 族126，成員B ; FZD7捲曲同源物7(果蠅）；ICA1L小島細 胞自體抗原1，69 kDa樣；KCTD18含鉀通道四聚域18 ; 151761.doc •22· 201122480 LOC26010病毒DNA聚合酶轉活化（transactivated)蛋白6 ; MPP4棕櫚醯化膜蛋白4(MAGUK p55次家族成員4); NBEAL1激酶固定蛋白（neurobeachin)樣 1 ; NDUFB3 NADH 去氫酶（泛醌）1β次複合物3，12 kDa ; NIF3L1 NIF3 NGG1 相互作用因子3樣1(裂殖酵母（S. pombe)) ; NOP5/NOP58核 仁蛋白NOP5/NOP5 8 ; ORC2L起點識別複合物，次單元2樣 (酵母）；PPIL3肽基脯胺醯異構酶（親環蛋白（cyclophilin)) 樣3 ; RAPH1 Ras相關（RalGDS/AF-6)及普列克受質蛋白 (pleckstrin)同源域1 ; SGOL2黏連素樣2(裂殖酵母）； SUMOl SMT3 (mif二3抑制因子）同源物1(釀酒酵母）； TRAK2驅動蛋白結合運輸蛋白2;及WDR12(WD重複威 12)[標記物17]。在癌症結果標記物為Chr 6，36.3-36.7 Mb 之方法中，該標記物包括編碼以下之核苷酸序列： BRPF3(含溴域及PHD指3) ; DKFZp779B1540假定蛋白 DKFZp779B1540 ; ETV7 ets 變異基因 7(TEL2致癌基因）； KCTD20含鉀通道四聚域20 ; PNPLA1含馬鈐薯塊莖儲藏蛋 白（patatin)樣磷脂酶域1 ; PXT1睪丸特異性過氧化酶體 (peroxisomal) 1 ; SFRS3剪接因子，富精胺酸/絲胺酸3;及 STK38(絲胺酸/蘇胺酸激酶38)[標記物18]。在癌症結果標 記物為Chr 2, 205.9-208.1 Mb之方法中，且包括編碼以下 之核苷酸序列：ADAM23(ADAM金屬肽酶域23) ; CPO羧 基肽酶Ο ; DYTN肌縮蛋白（dystrotelin) ; EEF1B2真核轉 譯延長因子1β2 ; FASTKD2 FAST激酶域2 ; FLJ20309假定 蛋白FLJ20309 ; GPR1 G蛋白偶合受體1 ; KLF7 Kruppel樣 151761.doc *23- 201122480 因子7(普遍存在）；MDH1B蘋果酸去氫酶IB，NAD(可溶 性）；NDUFS1 NADH去氫酶（泛醌）Fe-S蛋白質1，75 kDa(NADH輔酶Q還原酶）；NRP2神經纖毛蛋白 (neuropilin)2 ; PARD3B par-3分配缺陷3同源物B(秀麗隱桿 線蟲（C. elegans)) ; ZDBF2(鋅指，含 DBF 型 2);及 hCG_1657980 hCG1657980 [標記物19]。在癌症結果標記 物為Chr 1，105.9-111.1 Mb之方法中，該標記物包括編碼 以下之核苷酸序列：hsa-mir-197 ; AHCYL1 S-腺苷高半胱 胺酸水解酶樣1 ; ALX3無芒樣同源盒3 ; AMIGOl含Ig樣域 鲁 之黏附分子1 ; AMPD2腺苷單磷酸去胺酶2(同功異型物 L) ; ATXN7L2 ataxin 7 樣 2 ; CELSR2 鈣黏附蛋白 (cadherin)，EGF LAG七通G型受體2(紅鹤同源物，果 蠅）；CSF1群落刺激因子1(巨噬細胞）；CYB561D1含細胞 色素b-561域1 ; EPS8L3 EPS8樣3 ; FAM40A序列相似家 族40 ’成員A ; GNAI3鳥嘌呤核苷酸結合蛋白（G蛋白），α 抑制活性多肽3 ; GNAT2鳥嘌呤核苷酸結合蛋白（G蛋 白），α轉導活性多肽2; GPR61 G蛋白偶合受體61; · GSTM1，M2，M3，M4，M5麩胱甘肽s-轉移酶Ml，Μ2(肌肉），
Μ3(腦），Μ4，Μ5 ; ΗΒΧΙΡ Β型肝炎病毒X相互作用蛋白； KCNA2,3,4，10鉀電壓閘控通道，搖動器型相關次家族，成 員 2,3,4，10 ; KIAA1324 KIAA1324 ; MYBPHL肌凝蛋白結 合蛋白 Η樣；PROK1 前動力蛋白（prokineticin) 1 ; PSMA5 蛋白酶體（蛋白酶體’巨蛋白因子（macropain))次單元，α 型，5 ; PSRC1富脯胺酸/絲胺酸捲曲螺旋1 ; RBM15 RNA 15J761.doc -24-
S 201122480 結合基元蛋白15 ; SARS絲胺醯基-tRNA合成酶；SLC16A4 溶質載體家族16，成員4(單羧酸運送體5); SLC6A17溶質 載體家族6 ’成員π ; SORT1選蛋白（sortilin)l ; SYPL2突 觸素（synaptophysin)樣2 ;及UBL4B(泛素樣4B)[標記物 20] 〇 或者’在任何方法中，癌症結果標記物為例如染色體 DNA之區域’該區域之缺失引起該癌症結果標記物之複本 數損失’其中該複本數損失與不良疾病結果相關聯。該等 癌症結果標記物可選自由以下組成之群：Chr 5, 62.9-67.8 Mb ； Chr 5, 53.3-53.8 Mb ； Chr 4, 105.8-107.2 Mb ； Chr 16, 45.8-46.3 Mb ； Chr 5, 50.7-52.0 Mb ； Chr 5, 94.2-96.1 Mb ； Chr 9, 36.1-37.0 Mb ； Chr 5, 94.2-96.1 Mb ； Chrl4, 51.1-52.8 Mb ； Chr 14, 61.5-68.6 Mb ； Chr 9, 28.1 Mb ； Chr 4, 43.7-44.2 Mb ； Chr 5, 60.8-62.9 Mb ； Chr 3, 120.0-121.1 Mb ； Chr 4, 46.2-48.0 Mb ； Chr 14, 38.9-40.0 Mb ； Chr 4, 44.2-44.6 Mb ； Chr 2, 213.7-214.3 Mb ； Chrl4, 43.9-46.6 Mb ； Chr 14, 27.6-28.6 Mb ； Chr 3, 98.0-98.3 Mb ； Chrl4, 55.2-60.0 Mb ； Chrl4, 48.7-51.1 Mb ； Chr 4, 81.4- 83.2 Mb ; Chr 10，51.9-54.2 Mb ; Chr 5, 55.2-58.6 Mb ;及 Chr 5，67.8-68.5 Mb。在癌症結果標記物為chr 5，62.9- 67.8 Mb之方法中，該標記物包括編碼以下之核苷酸序 列.ADAMTS6含血小板反應蛋白（thrombospondin)l型基 元之ADAM金屬肽酶6; CD180 CD180分子；CENPK著絲 點蛋白K ; ERBB2IP erbb2相互作用蛋白；FLJ13611假定蛋 I51761.doc •25- 201122480 白FLJ13611 ; HTRl A 5-經基色胺（血清素）受體ΙΑ ; MAST4微管相關絲胺酸/蘇胺酸激酶家族成員4 ; NLN溶神 經素（neurolysin)(金屬肽酶M3家族）；P18SRP P18SRP蛋白 質；PIK3R1填S旨酿肌醇激酶’調控次早元1(ρ85α); PPWD1含肽基脯胺酿異構酶域及WD重複1 ; RGS7BP G蛋 白信號傳導7結合蛋白調控物；RNF1 80環指蛋白1 80 ; SDCCAG 10血清學確定之結腸癌抗原1 〇 ; SFRS 12剪接因 子，富精胺酸/絲胺酸12 ’ S GTB含小型畐麵酿胺酸二十四 肽重複（TPR)，β〇 ;及TRIM23含三聯基元23 [缺失標記物 1]。在癌症結果標記物為Chr 5，53·3-53.8 Mb之方法中’ 該標記物包括編碼以下之核苦酸序列：ARL15(ADP核糖基 化因子樣15) ; HSPB3(熱休克27 kDa蛋白質3);及hsa-miR-581 [缺失標記物2]。在癌症結果標記物為Chr 4，105.8-107 2 Mb之方法中’該標記物包括編碼以下之核音酸序 列：FLJ20184(假定蛋白FLJ20184); GSTCD(麵胱甘肽S-轉 移酶，含C端域）；INTS12整合因子複合物次單元12 ; KIAA1546 KIAA1546 ; MGC16169假定蛋白 MGC16169 ; NPNT(腎連蛋白（nephronectin));及PPA2 焦鱗酸酶（無 機）2 [缺失標記物3] »在癌症結果標記物為Chr 16，45.8-46.3 Mb之方法中，該標記物包括編碼以下之核苷酸序 列：ITFG1(含整合素a FG-GAP重複1)及PHKB(磷酸化酶激 酶β)[缺失標記物4]。在癌症結果標記物為Chr 5，50.7-52,0 Mb之方法中，該標記物包括編碼ISL1(ISL LIM同源盒）之 核苷酸序列[缺失標記物5]。在癌症結果標記物為Chr 5, 151761.doc • 26- 201122480 94.2-96.1 Mb之方法中，該標記物包括編碼以下之核普酸 序列：ARSK(芳基硫酸酯酶家族，成員K) ; CAST(飼蛋白 酶抑制蛋白（calpastatin)) ; ELL2(延長因子，RNA聚合酶 II，2) ; FAM81B序列相似家族81，成員B ; GLRX楚氧 還蛋白（glutaredoxin)(疏基轉移酶）；GPR150 G蛋白偶合受 體 150 ; KIAA0372 KIAA0372 ; MCTP1 多種 C2域，跨膜 1 ; PCSK1蛋白原轉化酶枯草桿菌蛋白（subtilisin)/kexin 1 型；RFESD(含 Rieske(Fe-S)域）；RHOBTB3 含 Rho相關 BTB 域3 ; SPATA9(精子發生相關9);及hsa-miR-5 83 [缺失標記 物6]。在癌症結果標記物為Chr 9，36.1-37.0 Mb之方法 中，該標記物包括編碼以下之核苷酸序列：C9orfl 9染色 體9開放閱讀框架19 ; CCIN精子骨架蛋白（calicin) ; CLTA 内涵蛋白（clathrin)，輕鏈（Lea) ; GNE葡糖胺（UDP-N-乙 醯基）-2-差向異構酶/N-乙醯甘露糖胺激酶；MELK母體胚 胎白胺酸拉鏈激酶；PAX5配對盒5 ; RECK含kazal基元之 逆向誘導富半胱胺酸蛋白；及RNF38環指蛋白38 [缺失標 記物7]。在癌症結果標記物為Chr 5, 94.2-96.1 Mb之方法 中，該標記物包括編碼以下之核苷酸序列：ARSK芳基硫 酸酯酶家族，成員K ; CAST鈣蛋白酶抑制蛋白；ELL2延 長因子，RNA聚合酶II，2 ; FAM81B序列相似家族81， 成員B ; GLRX麵氧還蛋白（巯基轉移酶）；GPR150 G蛋白 偶合受體 150 ; KIAA0372 KIAA0372 ; MCTP1 多種 C2域， 跨膜1 ; PCSK1蛋白原轉化酶枯草桿菌蛋白/kexin 1型； RFESD含 Rieske(Fe-S)域；RHOBTB3 含 Rho相關 BTB 域 3 ; 151761.doc •27· 201122480 SPATA9精子發生相關9 [缺失標記物8]。在癌症結果標記 物為Chrl4，51.1-52.8 Mb之方法中，該標記物包括編碼以 下之核苷酸序列：C14orfl66染色體14開放閱讀框架166 ; DDHD1含DDHD域 1 ; ER01L ER〇l樣（釀酒酵母）；FRMD6 含FERM域6 ; GNG2鳥嘌呤核苷酸結合蛋白（G蛋白）， γ2 ; GNPNAT1磷酸葡糖胺N-乙醯基轉移酶1 ; GPR137C G 蛋白偶合受體13 7C ; NID2巢蛋白（nid〇gen)2(骨巢蛋白 (osteonidogen)) ; PLEKHC1含普列克受質蛋白同源域，家 族C(含FERM域）成員1 ; PSMC6蛋白酶體（蛋白酶體，巨蛋 白因子）26S次單元，ATPase，6 ; PTGDR前列腺素D2受 體（DP) ; PTGER2前列腺素E受體2(EP2亞型），53 kDa ; STYX絲胺酸/蘇胺酸/酪胺酸相互作用蛋白；TXNDC16含 硫氧還蛋白域1 6 [缺失標記物9]。在癌症結果標記物為Chr 14，61.5-68.6 Mb之方法中，該標記物包括編碼以下之核苷 酸序列：ACTN1輔肌動蛋白（actinin)，αΐ ; AKAP5 A激 酶（PRKA)錨定蛋白5 ; ARG2精胺酸酶II型；ATP6V1D ATPase，H+運送，溶酶體34 kDa，VI 次單元D ; C14orf50 染色體14開放閱讀框架50 ; Cl4orf54染色體14開放閱讀框 架54 ; C14orf83染色體14開放閱讀框架83 ; CHURC1含邱 吉爾域（churchill domain)l ; EIF2S1真核轉譯起始因子 2，次單元Ια，35 kDa ; ESR2雌激素受體2(ΕΙΙβ); FLJ39779 FLJ39779蛋白質；FNTB 法呢基轉移酶 (farnesyltransferase)，CAAX盒，β ; FUT8 岩藻糖基轉移 酶（fucosyltransferase)8(a(l，6)岩藻糖基轉移酶）；GPHB5 151761.doc -28 - s 201122480 醣蛋白激素β5 ; GPHN橋連蛋白（gephyrin) ; GPX2麩胱 甘肽過氧化酶2(胃腸）；HSPA2熱休克70 kDa蛋白質2 ; KCNH5鉀電壓閘控通道，次家族H(eag相關），成員5 ; MAX MYC相關因子X ; MPP5棕櫚醯化膜蛋白5(MAGUK p55次家族成員5) ; MTHFD1亞甲基四氣葉酸去氫酶 (NADP +依賴性）1，次甲基四氫葉酸環水解酶，曱醯基四 氫葉酸合成酶）；PIGH磷脂醯肌醇聚糖錨定生物合成，Η 類；PLEK2普列克受質蛋白2 ; PLEKHG3含普列克受質 蛋白同源域，家族G(含RhoGef域）成員3 ; PLEKHH1含普 列克受質蛋白同源域，家族Η(含MyTH4域）成員1 ; PPP2R5E蛋白磷酸酶2，調控次單元Β·，ε同功異型物； RAB15 RAB15，RAS致癌基因家族成員；RAD51L1 RAD51樣1(釀酒酵母）；RDH11視黃醇去氫酶11(全反/9-順 /11-順）；RDH12視黃醇去氫酶12(全反/9-順/11-順）；RHOJ ras同源物基因家族，成員J ; SGPP1神經勒胺醇 (sphingosine)-1 -填酸磷酸酶 1 ; SPTB 血影蛋白（spectrin)， β，紅血球（包括球形紅血球症，臨床I型）；S YNE2含血影 蛋白重複，核被膜2 ; SYT16突觸結合蛋白XVI ; VTI1B 經由與t-SNARE相互作用進行囊泡運送之同源物1Β(酵 母）；WDR22 WD 重複域 22 ; WDR89 WD 重複域 89 ; ZBTB1鋅指及含BTB域1 ; ZBTB25鋅指及含BTB域25; ZFP36L1鋅指蛋白36，C3H型樣1 ; ZFYVE26鋅指，含 FYVE域26 ;及hsa-miR-625 [缺失標記物10]〇在癌症結果 標記物為Chr 9，28.1 Mb之方法中，該標記物包括編碼 151761.doc •29- 201122480 LING02(富白胺酸重複及含Ig域2)之核苷酸序列[缺失標記 物11]。在癌症結果標記物為Chr 4, 43.7-44.2 Mb之方法 中，該標記物包括編碼KCTD8(含鉀通道四聚域8)之核苷 酸序列[缺失標記物12]。在癌症結果標記物為Chr 5，60.8-62.9 Mb之方法中，該標記物包括編碼以下之核苷酸序 列：DIMT1L DIM1二曱基腺苷轉移酶1樣（釀酒酵母）； FLJ37543假定蛋白FLJ37543 ; IPOll 輸入蛋白
(importin)ll ; ISCA1L鐵硫團簇組裝體1同源物（釀酒酵 母）樣；及KIF2A驅動蛋白重鏈成員2A [缺失標記物13]。 在癌症結果標記物為Chr 3, 120.0-121.1 Mb之方法中，該 標記物包括編碼以下之核苷酸序列：ADPRH ADP-核糖基 精胺酸水解酶；B4GALT4 UDP-Gal$GlcNAc β 1，4-半乳糖 基轉移酶，多肽4 ; C3orfl染色體3開放閱讀框架1 ; C3orfl5染色體3開放閱讀框架15 ; C3orf30染色體3開放閱 讀框架30 ; CD80 CD80分子；CDGAP Cdc42 GTPase活化 蛋白；COX17 COX17細胞色素c氧化酶組裝體同源物（釀酒 酵母）；GSK3B肝糖合成酶激酶3P;IGSF11免疫球蛋白 超家族，成員 11 ; KTELC1 含 KTEL(Lys-Tyr-Glu-Leu)l ; NR1I2核受體次家族1，群I，成員2 ; PLA1A麟脂酶A1成員 A ; POPDC2含 popeye域 2 ; TMEM39A 跨膜蛋白 39A ;及 UPK1B尿路斑塊蛋白（uroplakin)lB [缺失標記物14]。在 癌症結果標記物為Chr 4，46.2-48.0 Mb之方法中，該標記 物包括編碼以下之核苷酸序列：ATP10D ATPase，V類， 10D型；CNGA1環核苷酸閘控通道al ; COMMD8含COMM 151761.doc -30·
S 201122480 域8 ; CORIN corin，絲胺酸肽酶；COX7B2細胞色素c氧化 酶次單元VIIb2 ; GABRA4 γ-胺基丁酸（GABA)A受體， a4 ; GABRB1 γ-胺基丁酸（GABA)A受體，βΐ ; NFXL1核轉 錄因子，X盒結合樣1 ; NPAL1含ΝΙΡΑ樣域1 ; TEC tec蛋白 酪胺酸激酶；及TXK TXK酪胺酸激酶[缺失標記物15]。在 癌症結果標記物為Chr 14, 38.9-40.0 Mb之方法中，該標記 物包括編碼FBX033(F盒蛋白質33)之核苷酸序列[缺失標記 物16]。在癌症結果標記物為Chr 4，44.2-44.6 Mb之方法 中，該標記物包括編碼以下之核苷酸序列：GNPDA2(葡糖 胺-6-磷酸去胺酶2) ; GUF1(GUF1 GTPase同源物（釀酒酵 母））；及YIPF7(Yipl域家族，成員7)[缺失標記物17^在 癌症結果標記物為Chr 2，213.7-214.3 Mb之方法中，該標 記物包括編碼以下之核苷酸序列：IKZF2 IKAROS家族鋅 指2(Helios);及SPAG16精子相關抗原16 [缺失標記物 18]。在癌症結果標記物為Chr 14，43.9-46.6 Mb之方法中， 該標記物包括編碼以下之核苷酸序列：C14orfl 06染色體 14開放閱讀框架106 ; C14orfl 55染色體14開放閱讀框架 155 ; C14orf28染色體14開放閱讀框架28 ; FANCM範可 尼貧血（Fanconi anemia)，互補組Μ ; FKBP3 FK506結合蛋 白 3，25 kDa ； KIAA0423 KIAA0423 ; KLHL28 kelch 樣 28(果蠅）；MDGA2 MAM域含糖基化磷脂醯肌醇錨2 ; PRPF39 PRP39前mRNA加工因子39同源物（釀酒酵母）；及 RPL10L核糖體蛋白L10樣[缺失標記物19]。在癌症結果標 記物為Chr 14，27.6-28.6 Mb之方法中，該標記物包括編碼 151761.doc • 31 - 201122480 F0XG1(叉頭盒G1)之核普酸序列[缺失標記物20]。在癌症 結果標記物為Chr 3，98.0-98.3 Mb之方法中，該標記物包 括編碼EPHA6(EPH受體A6)之核苷酸序列[缺失標記物 21] 。在癌症結果標記物為Chr 14，55.2-60.0 Mb之方法中， 該標記物包括編碼以下之核苷酸序列：ACTR10肌動蛋白 相關蛋白1 〇同源物（釀酒酵母）；ARID4A富AT相互作用域 4A(RBP1樣）；Cl4〇rfl00染色體14開放閱讀框架1〇〇 ; C14orfl01染色體14開放閱讀框架1〇1 ; C14orfl05染色體14 開放閱讀框架105 ; C14orfl〇8染色體14開放閱讀框架 108 ; C14orfl35染色體14開放閱讀框架135 ; C14orfl49染 色體14開放閱讀框架149 ; C14orf37染色體14開放閱讀框 架37 ; C14orf39染色體14開放閱讀框架39 ; DAAM1形態 發生蓬亂相關活化因子1 ; DACT1整齊β連環蛋白（catenin) 拮抗劑同源物1(有爪蟾蜍（Xenopus laevis)) ; DHRS7去氫 酶/還原酶（SDR家族）成員7 ; EXOC5泡外複合物組件5 ; GPR135 G 蛋白偶合受體 135 ; KIAA0586 KIAA0586 ; NAT12 N-乙醯基轉移酶 12 ; 〇τχ2 〇rth〇denticle 同源盒 2 ; PELI2 pellino同源物2，果蠅；ppmIA鎂依賴性蛋白磷酸 酶1A(原稱2C)，α同功異型物；PSMA3蛋白酶體（蛋白酶 體’巨蛋白因子）次單元，α型，3 ; RTN1内質網蛋白1 ; SLC35F4溶質載體家族35，成員F4 ; ΤΙΜΜ9内線粒體膜 移位酶9同源物（酵母）；及UNQ9438 TIMM [缺失標記物 22] °在癌症結果標記物為Chrl4, 48 7_511 Mb之方法中， 該標記物包括編碼以下之核苷酸序列：ABHD12B含αβ水 151761.doc •32· 201122480 解酶（abhydrolase)域12B ; ARF6 ADP核糖基化因子6 ; ATP5S ATP合成酶，H+運送，粒線體F0複合物，次單元 s(因子B) ; C14orfl04染色體14開放閱讀框架104 ; C14orfl38染色體14開放閱讀框架138 ; CDKL1細胞週期 素依賴性激酶樣1(CDC2相關激酶）；FRMD6含FERM域6 ; KLHDC1 含 kelch域 1 ; KLHDC2含 kelch域 2 ; L2HGDH L-2-羥基戊二酸去氫酶；LOC196913假定蛋白LOC 196913 ; LOC28355 1假定蛋白LOC283551 ; MAP4K5有絲分裂原活 化蛋白激酶激酶激酶激酶5 ; MGAT2甘露糖基（α-1，6-)-醣 蛋白β-1,2-Ν-乙醯基葡糖胺基轉移酶；ΝΙΝ中心體蛋白 (ninein)(GSK3B相互作用蛋白）；P0LE2聚合酶（DNA引 導），ε2(ρ59次單元）；PPIL5肽基脯胺醯異構酶（親環蛋白） 樣5 ; PYGL 肝糖磷酸化酶；肝臟（赫斯氏病（Hers disease)，肝糖儲積症VI型）；RPL36AL核糖體蛋白L36a 樣；及RPS29核糖體蛋白S29 [缺失標記物23]。在癌症結 果標記物為Chr 4，81.4-83.2 Mb之方法中，該標記物包括 編碼以下之核苷酸序列：BMP3骨形態發生蛋白3(成骨）； C4orf22染色體4開放閱讀框架22 ; FGF5纖維母細胞生長因 子5 ; PRKG2 cGMP依賴性蛋白激酶II型；及RASGEF1B RasGEF域家族，成員1B [缺失標記物24]。在癌症結果標 記物為Chr 10, 51.9-54.2 Mb之方法中，該標記物包括編碼 以下之核苷酸序列：ACF apobec- 1互補因子；AS AH2B N-醯基神經鞘胺醇醯胺水解酶（非溶酶體神經醯胺酶）2B ; CSTF2T裂解刺激因子，3·前RNA，次單元2，64 kDa，τ 151761.doc -33- 201122480 變異體；DKKl dickkopf同源物1(有爪蟾蜍）；MBL2甘露 糖結合凝集素（蛋白質C)2，可溶性（調理素缺陷）；PRKG1 cGMP依賴性蛋白激酶I型；SGMS1鞘磷脂合成酶1 ;及 hsa-miR-605 [缺失標記物25]。在癌症結果標記物為Chr 5, 55.2-58.6 Mb之方法中，該標記物包括編碼以下之核苷酸 序列：ANKRD55錨蛋白重複域55 ; C5orf29染色體5開放 閱讀框架29 ; C5orf35染色體5開放閱讀框架35 ; DKFZp686D0972 類似於RIKEN cDNA 4732495G21 基因； GPBP1富GC啟動子結合蛋白1 ; IL31RA介白素31受體 A ; IL6ST介白素6信號轉導體（gpl30，抑瘤素Μ受體）； ΜΑΡ3Κ1有絲分裂原活化蛋白激酶激酶激酶1 ; MIER3中 胚層誘導早期反應1，家族成員3; PDE4D cAMP特異性磷 酸二酯酶4D(磷酸二酯酶E3愚人同源物，果蠅）；PLK2 polo樣激酶2(果蠅）；及RAB3C RAB3C RAS致癌基因家族 成員[缺失標記物26]。在癌症結果標記物為Chr 5, 67.8· 68.5 Mb之方法中，該標記物包括編碼以下之核苷酸序 列：CCNB1(細胞週期素B1)及SLC30A5(溶質載體家族 30(辞運送體），成員5)[缺失標記物27]。 在任何方法中，測試樣品可為可能含有腫瘤細胞之組織 樣品，諸如血液樣品、腫瘤組織或疑罹病腫瘤組織、薄層 細胞學樣品、細針抽吸樣品、肺洗滌樣品、肋膜積液樣 品、新鮮冷凍組織樣品、石蠟包埋組織樣品、或由前述任 一者產生之提取物或經加工樣品。在例示性實施例中，組 織樣品為肺組織樣品或包含循環腫瘤細胞之周邊血液樣
151761.doc -34· S 201122480 品。在任何方法中，判斷步驟（b)可藉由原位雜交來進〜 原位雜交可用經螢光標記之核酸探針、至少兩個核酸^ 或狀核酸探針進行。判斷步尋)可藉由聚合_反應 酸測序檢定或核酸微陣列肢來進行。在-例示性實施例 中’肺癌為非小細胞肺癌’其可為例如鱗狀細胞癌、大： 胞癌或腺癌。在任何方法中’患者可接受化療、放射線:田 外科手術或其任何組合治療。
在另-態樣中，本發明提供-種為罹患肺癌之患者選擇 治療：方法，該方法包含以下步驟：a)提供來自患者之測 °式樣°°，其中化療劑治療為該患者之至少一個治療選項； b)測定測試樣品中癌症結果標記物之複本數；c)相對於基 線複本數2比較測試樣品中癌症結果標記物之複本數，^ 此判斷測試樣品中癌症結果標記物是否存在複本數變化： 及d)基於步驟幻中之比較，確定化療治療療程。基於步驟 0中之比較確定治療療程之步驟包括例如當癌症結果標記 物存在複本數變化時，選擇化療劑及確定化療治療頻率。 在另一態樣中，本發明提供一種將患者歸為患有抗治療 性肺癌之方法，其包含以下步驟：a)提供來自患者之測試 樣品；b)測定癌症結果標記物之複本數；c)相對於癌症結 果標記物之基線複本數2比較測試樣品中癌症結果標記物 之複本數，以判斷患者之癌症結果標記物是否存在複本數 變化；及d)基於癌症結果標記物存在複本數變化，將患者 歸為患有抗治療性肺癌。 在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包含：a)判斷 15176 丨.doc -35- 201122480 癌症結果標記物是否存在複本數變化之試劑；及b)進行測 試之說明書。判斷癌症結果標記物是否存在複本數變化之 試劑可包括例如與癌症結果標記物之至少一部分雜交的以 可偵測方式作標記之聚核苦酸。癌症結果標記物可為染色 體DNA之區域，該區域之擴增引起該癌症結果標記物之複 本數增加’其中該複本數增加與不良疾病結果相關聯。該 等癌症結果標記物可選自由以下組成之群：Chr 19，34.7 Mb-35.6 Mb ； Chr 19, 38.9-40.7 Mb ； Chr 17, 69.2-71.3 Mb ； Chr 6, 70.8-71.1 Mb ； Chr 12, 93.7 kb-1.9 Mb ； Chr H, 64.3-64.8 Mb ； Chr 19, 57.0-62.2 Mb ； Chr 6, 39.1-39.9 ； Chr 11, 64.8-65.7 Mb ； Chr 11, 61.4-64.3 Mb ； Chr 17, 51.5-53.2 Mb； Chr 17, 43.5-44.9 Mb； Chr 2, 147.6-!51.1 Mb ； Chr 6, 123.7-135.6 Mb ； Chr 8, 6.9-8.8 Mb ； Chr 2, 159.9-161.4 Mb ； Chr 2, 200.9-204.2 Mb ； Chr 6, 36.3-36.7 Mb ; Chr 2，205.9-208.1 Mb ; &Chrl，109.5-111 · 1 Mb。癌症結果標記物可為染色體DNA之區域，該區 $之缺失引起該癌症結果標記物之複本數損失，其中該複 I數損失與不良疾病結果相關聯。該等癌症結果標記物可 選自由以下組成之群：（31^5，62.9-67.8]^1);0^5，53.3-53-8 Mb ； Chr 4, 105.8-107.2 Mb ； Chr 16, 45.8-46.3 Mb ； Chr 5, 50.7-52.0 Mb ； Chr 5, 94.2-96.1 Mb ； Chr 9, 36.1-37-〇 Mb ； Chr 5, 94.2-96.1 Mb ； Chrl4, 51.1-52.8 Mb ； Chr 14> 61.5-68.6 Mb ； Chr 9, 28.1 Mb ； Chr 4, 43.7-44.2 Mb ； Chr 5, 60.8-62.9 Mb ； Chr 3, 120.0-121.1 Mb ； Chr 4, 46.2- 15176l.doc s 201122480 48.0 Mb , Chr 14, 38.9-40.0 Mb ； Chr 4, 44.2-44.6 Mb ； Chr 2, 213.7-214.3 Mb ； Chrl4, 43.9-46.6 Mb ； Chr 14, 27.6-28.6 Mb ； Chr 3, 98.0-98.3 Mb ； Chrl4, 55.2-60.0 Mb , Chrl4, 48.7-51.1 Mb ； Chr 4, 81.4-83.2 Mb ； Chr 10, 51.9-54.2 Mb ; Chr 5，55.2-58.6 Mb ;及 Chr 5, 67.8-68.5
Mb。 【實施方式】 專利或申請案文檔含有至少一個製成彩色之圖式。含彩 色圖式之本專利或專利申請公開案之複本將在提出請求並 支付必要的費用之後由智慧財產局提供。 先刚關於癌症不良結果描述的基於表現之標記物不能用 元善的臨床沴斷工具FISH量測。迄今為止，尚未鑑別出可 預測疾病結果之基因擴增/缺失。發明者已發現，某些癌 症患者之某些染色體序列的複本數發生變化。此外，發明 者已確定，複本數變化與^丨期NSCLC之較短總存活時間 或較短時間後復發在統計學上顯著相關。 因此’本發明提供判斷人類之早期非小細胞肺癌 (NSCLC)之預後的方法，其係藉由評估47種標記物中之任 一者的染色體DNA之複本數而達成。對於該等標記物中之 每一者’複本數變化與癌症不良預後相關聯。複本數變化 為1或1以上之複本數增加、或複本數損失。與2個複本之 正常基線補體相比，評估具有複本數增加或複本數損失之 患者的不良預後。使用總存活時間及多長時間後復發之量 度來判斷不良預後。本發明尤其有利於向早期NSCLC患者 151761.doc •37· 201122480 提供改良之預後資訊且能夠改良彼等處於較高癌症復發風 險下之早期NSCLC患者之療法選擇。 本發明包括判斷使用廣泛使用之TNM分期系統而歸為早 期癌症之NSCLC患者’詳言之，歸為IA期、IB期、ΠΑ期 或ΙΙΒ期（ΙΙΑ期及ΙΙΒ期統稱為Π期）2NSCLC患者之預後的 方法。可使用基於其他診斷歸類之替代NSCLC分期系統來 鑑別可由本文揭示之方法檢定組織樣品之患者。如本文所 用之早期NSCLC係指NSCLC腫瘤尚未擴散至一個以上淋巴 結，而且尚未轉移至任何其他器官。雖然早期NSCLC患者 幾乎總是藉由外科手術切除來治療，以求完全移除腫瘤， 但该等早期患者、甚至據信腫瘤完全被切除之患者仍存在 相當高的復發風險。目前診斷模態不能準確預測該等早期 癌症中哪些具有高復發風險，且因此應在切除後用輔助化 療來治療或在切除前使用新輔助化療來治療。本發明藉由 測定患者樣品中之基因複本數而提供彼等處於較高風險下 之早期患者的預後性鑑別。 因此，在一態樣中，該等方法涵蓋一種預測進行肺癌治 療之患者之疾病結果的方法。提供來自患者之生物樣品作 為測試樣品，且測定測試樣品中所選癌症結果標記物之複 本數。相對於基線複本數2比較測試樣品之複本數，藉此 判斷癌症結果標記物是否存在複本數變化。基於測試樣品 中癌症結果標記物是否存在複本數變化，當與癌症結果標 記物無複本數變化之患者之疾病結果的基線量測值相比 時，鑑別不良疾病結果之風險增加之患者。癌症結果標記 151761.doc 201122480 物存在複本數變化，亦即複本數因擴增而大於2或因缺失 =小於2 ’此預測不良疾病結果。不良疾病結果為以下至 〆一者·當與癌症結果標記物無複本數變化之患者之總存 活時間相比時，總存活時間縮短；及當與癌症結果標記物 無複本數變化之患者多長時間後復發相比時，較短時間後 復發。該等方法亦涵蓋一種預測進行肺癌治療之患者之疾 病結果的方法，在該方法中，基於癌症結果標記物是否存 _ 在複本數變化，當與癌症結果標記物無複本數變化之患者 之總存活時間相比時，判斷患者是否具有總存活時間縮短 或較短時間後復發之較高風險。 在任何方法中’癌症結果標記物可為染色體Dna之區 域，該區域之擴增引起該癌症結果標記物之複本數增加， 其中該複本數增加與不良疾病結果相關聯。該等癌症結果 標 δ 己物包括 Chr 19，34.7 Mb-35.6 Mb; Chr 19，38.9-40.7
Mb ； Chr 17, 69.2-71.3 Mb ； Chr 6, 70.8-71.1 Mb ； Chr 12, • 93.7 kb-1.9 Mb ； Chr 11, 64.3-64.8 Mb ； Chr 19, 57.0-62.2
Mb , Chr 6, 39.1-39.9 Mb ； Chr 11, 64.8-65.7 Mb ； Chr 11, 61.4-64.3 Mb； Chr 17, 51.5-53.2 Mb； Chr 17, 43.5-44.9 Mb ； Chr 2, 147.6-151.1 Mb ； Chr 6, 123.7-135.6 Mb ； Chr 8, 6.9-8.8 Mb ； Chr 2, 159.9-161.4 Mb ； Chr 2, 200.9-204.2 Mb ; Chr 6，36.3-36.7 Mb ; Chr 2, 205.9-208.1 Mb ;及 Chr 1，1〇9·5-111·1 Mb。或者，癌症結果標記物可為染色體 DNA之區域，該區域之缺失引起該癌症結果標記物之複本 數損失’其中該複本數損失與不良疾病結果相關聯。該等 151761.doc -39· 201122480 癌症結果標記物包括（：1^5，62.9-67.8]^13;(：1^5，53.3-53.8 Mb ； Chr 4, 105.8-107.2 Mb ； Chr 16, 45.8-46.3 Mb ；
Chr 5, 50.7-52.0 Mb ； Chr 5, 94.2-96.1 Mb ； Chr 9, 36.1- 37.0 Mb ； Chr 5, 94.2-96.1 Mb ； Chrl4, 51.1-52.8 Mb ； Chr 14, 61.5-68.6 Mb ； Chr 9, 28.1 Mb ； Chr 4, 43.7-44.2 Mb ；
Chr 5, 60.8-62.9 Mb ； Chr 3, 120.0-121.1 Mb ； Chr 4, 46.2- 48.0 Mb ； Chr 14, 38.9-40.0 Mb ； Chr 4, 44.2-44.6 Mb ；
Chr 2，213.7-214.3 Mb ; Chrl4, 43.9-46.6 Mb ; Chr 14， 27.6-28.6 Mb ； Chr 3, 98.0-98.3 Mb ； Chrl4, 55.2-60.0 #
Mb ; Chrl4，48.7-51.1 Mb ; Chr 4，81.4-83.2 Mb ; Chr 10， 51.9-54.2 Mb; Chr 5，55.2-58.6 Mb;及 Chr 5，67.8-68.5
Mb。 該等方法亦可應用於為罹患肺癌之患者選擇治療之問 題。舉例而言，該方法可包括基於來自患者之樣品中癌症 結果標記物是否存在複本數變化，確定化療治療療程。基 於步驟c)中之比較確定化療治療療程之步驟包括例如當癌 症結果標記物存在複本數變化時’選擇化療劑及確定化療_ 治療頻率。舉例而言，個別患者之癌症結果標記物發生不 利之複本數變化，視本文所述之標記物而定，該變化可為 複本數增加或損失，此指示抗治療性肺癌^在該等狀況 下’提供治療者可能希望考慮侵襲性強於普通化療治療療 程之…療包括使用更強化療劑或更頻繁之化療治療或 者。 ' 因此’該等方法亦可用於將患者歸為患有抗治療性肺 151761.doc £ -40. 201122480 癌。舉例而言’倘若判斷來自患者之樣品中存在複本變 化’則將患者歸為患有對進一步治療具抗性之肺癌。患者 目前可能正在進行化療、放射線、外科手術或其任何組合 治療’或目前可能正在考慮化療、放射線、外科手術治療 或其任何組合中之任一者。 舉例而言’可使用原位雜交，且更佳使用經螢光標記之 核酸探針或經螢光標記且包含核酸類似物之探針的螢光原 位雜交（FISH)來進行判斷步驟（b)。較佳使用至少兩個核酸 探針。可使用肽核酸探針。亦可藉由此項技術中已知之聚 合酶鏈反應、核酸測序檢定或核酸微陣列檢定來進行判斷 步驟（b)。 較佳對自患者獲得之適當生物樣品，較佳藉由原位雜交 來進行早期NSCLC測試。一般而言， 原位雜交包括以下步 驟.固定生物樣品，使一或多個染色體探針與經固定樣品 内所含之標靶DNA雜交，洗滌移除非特異性結合之探針， 原位雜交亦可使用於液體懸浮液中
及積測經雜交之探針。原位雜交功 之來自生物樣品之樣本細胞進行， 量術偵測。該方法較祛佶田剎田办 核普酸序列具特異性之一對探針。
使 15176 丨.doc •41 · 201122480 合蛋白質的表現。發現樣品中該等蛋白質之表現與不利結 果（不良預後）相關之異常染色體複本數樣式相結合的患者 可能適於更具侵襲性之外科手術後治療，諸如化療。 肺癌患者之生物樣品通常為組織樣品，諸如含有循環腫 瘤細胞之周邊血液樣品；或肺腫瘤組織活檢樣品或切除樣 品。其他適合之組織樣品包括例如薄層細胞學樣品、細針 抽吸樣品、肺洗務樣品、肋膜積液樣品、新鮮冷珠組織樣 品、石蠛包埋組織樣品、或由任何周邊血液樣品產生之提 取物或經加工樣品。較娃地，p 4 权住地已根據一般所接受之分期規
範，例如使用病理學分期，將樣品歸為早期癌症，例如IA 期、IB期、IIA期或IIB期中之任一者。 根據本文所述之癌症結果標記物之聚核㈣序列構築之 探針可在各種檢定方法中使用以提供各種類型之分析。舉 例而言，該等探針可用於螢光原位雜交（FISH)技術中以進 仃染色體分析（包括複本數概況分析），且用於鐘別癌症社 果標記物中之癌症特異性複本數變化。探針亦可用放射性 同位素、可直接或_測之半抗原、或螢光分子作標 记，且用於原位雜交研究以評估組織樣本或細 果標記物之複本數。 探針選擇性地結合於作為本文所述之癌症結果標記物 (亦即在某㈣體中擴增之染色體區域）之至少—部分序列 1標乾聚核苦酸序歹卜本文提供之癌症結果標記物之核普 酸序列或其任何部分可用於產生可在供測試樣品中之複本 數概況分析用之各種檢定中使用的探針。探針可自相關癌 151761.doc
S •42- 201122480 症結果標記物之保守核苷酸區域、或自相關癌症結果標記 物之非保守核苷酸區域、或包括該等區域及其部分中所含 之基因的任何部分來設計。檢定中該等優化用探針之設計 在一般技術者之技能範圍内。一般而言，當需要最大特異 性時’自非保守區域或獨特區域開發核酸探針；且當檢定 與例如多基因家族之不同成員密切相關或如小鼠及人類之 相關物種中之核苷酸區域時，自保守區域開發核酸探針。 聚合酶鏈反應（PCR)為一種擴增核酸或其混合物中所含 之所要核酸序列（標靶）的技術。在pCR中，採用過量的一 對引子以與標靶核酸之互補股雜交。使用標靶核酸作為模 板，經由聚合酶使各引子擴展。擴展產物自身變成標靶序 列’接著自原始標靶股解離。隨後使新的引子雜交並經由 聚合酶擴展，且重複該循環以使標靶序列分子之數目呈幾 何增長。PCR揭示於美國專利第4,683，195號及第4,683,2〇2 號中，其以引用之方式併入本文中。 接合酶鏈反應（LCR)為一種核酸擴增之替代方法。在 LCR中，使用包括兩個初級（第一及第二）及兩個次級（第三 及第四）探針之探針對，所有探針之使用量相對於標靶皆 為莫耳過量。第一探針與標靶股之第一區段雜交，且第二 探針與裇把股之第二區段雜交，該第一區段及該第二區段 相連以使初級探針呈5'-磷酸_3'羥基關係彼此鄰接，且促使 接合酶可使兩個探針共價融合或接合形成融合產物。另 外，第三（次級）探針可與第一探針之一部分雜交，且第四 (次級）探針可以類似鄰接方式與第二探針之一部分雜交。 151761.doc •43· 201122480 當然，若標把最初為雙股，則次級探針亦將首先與標乾互 補序列雜交。一旦初級探針之接合股與標靶股分離，其即 會與可接合形成互補的次級接合產物之第三及第四探針雜 交。重要的是’認識到接合產物與標靶或其互補序列在功 能上等效。藉由重複雜交與接合循環，達成標靶序列之擴 增。該技術更全面地描述於K. Backman於1989年6月16日 公開之EP-A-320 308及K. Backman等人於1991年7月31日 公開之EP-A-439 182中，兩者均以引用之方式併入本文 中〇 對於mRNA擴增，本發明之範疇内包括將mRNA反轉錄 至cDNA中，接著進行聚合酶鏈反應（RTpcR);或兩個步 驟使用單一酶，如美國專利第5,322,77〇號所述，該專利以 引用之方式併入本文中；或將mRNA反轉錄至cDNA中，接 著進行不對稱空隙接合酶鍵反應（RT_AGLCR)，如R L. Marshall 等人，PCR Meth〇ds _ Applicad〇ns 4 8〇 84 (1994)所述，其亦以引用之方式併入本文中。 袭感邀粲錚》適於原位雜交技術之探針分為三大類：染 色體計數探針，其與染色體區域雜交且指示是否存在染色 體；染色體臂探針，其與染色體區域雜交且指示是否存在 染色體臂；及基因座特異性探針，其㈣色體上之特異性 基因座雜交且偵測是否存在特異性基因座。當染色體探針 及其組合用於方法中時，就敏感性及/或特異性對其進行 選擇。探針組可包括任何數目之探針，例如至少2、3、 4' 5' 6' 7、8、9、1〇、15或2〇個探針。可根據此項技術 I51761.doc 201122480 中之常規程序來選擇個別探針及探針組，例如us 20060063194所述’其以全文引用之方式併入本文中。該 等選擇方法利用區別及/或組合分析來選擇適用於癌症結 果標記物之複本數概況分析之探針及探針組。 適於在本發明之原位雜交方法中用來偵測異常複本數樣 式（體細胞染色體異數性（aneUS〇my)或多染色體性
(polysomy))之探針為可與標記物序列之一部分雜交之染色 體計數探針與染色體基因座特異性探針之組合，其中各探 針經標記以與彼此相區分。如此項技術中所熟知，染色體 計數探針可與位於著絲點附近或自著絲點移除之重複序列 雜交，或可與位於染色體上任何位置之獨特序列雜交。舉 例而言，染色體計數探針可與與染色體之著絲點相關聯之 重複DNA雜交。靈長類動物染色體之著絲點含有DNA長串 聯重複序列（稱為α-衛星DNA(alpha-satellite DNA))之複雜 家族，該等重複序列包含長度約丨7丨個鹼基對之單體重複 序列^特異性染色體計數探針之一個非限制性實例為
SpectmmGreen™ CEP® 10 探針（Abb〇u M〇lecuUr，⑹，
Des Plaines，Illinois)。舉例而言，染色體19計數探針與基 因座特異性探針一起使用以偵測Chrl9, 34 7 Mb 35 6 處之複本數異常，例如判斷其中所含基因座之缺失及/或 多染色體性的狀況。基因座特異性探針與染色體上之特異 性非重複基因座雜交。適合之探針包括例如如下任何基因 之至少-部分：標記物序列包括編碼該基因之核苦酸序 列。基因座特異性探針可以例如與Vysis cEp@ 1〇 151761.doc -45 - 201122480
SpectrumGreen探針混合之探針組形式購自Abbott Molecular Inc. 〇 與者絲點DNA雜父之探針可麟自Abbott Molecular
Inc.(Des Plaines，IL)及 Molecular Probes，Inc.(Eugene， OR)。或者’可以非商業方式使用熟知技術製得探針。用 於構築DNA探針之DNA來源包括基因組DNA，經選殖之 DNA序列，諸如細菌人工染色體⑺ac)、含有一個或一部 分人類染色體以及宿主之正常染色體補體之體細胞雜交 體、及由流動式細胞測量術或顯微解剖法純化之染色體。 可經由選殖或藉由經聚合酶鏈反應（PCR)進行位點特異性 擴增來分離相關區域。參見例如Nath等人，Biotechnic
Histochem，1998, 73 (1): 6-22 ; Wheeless等人，Cytometry， 1994, 17:319-327 ;及美國專利第5,491，224號。用於製造 適用之基因座特異性探針之起始人類DNA可由以下方式獲 得：自諸如加州大學聖塔克魯茲分校（University of California Santa Cruz)所維持之人類基因組資料庫獲得基 因座之核酸序列’隨後使用彼序列以電子雜交（in siiico)方 式碎選遠如羅效韋爾公園癌症中心（Roswell park Cancer Center)或Invitrogen所維持之BAC人類DNA文庫，以鑑別 適用之BAC純系。亦可使用合成寡聚DNA探針或由核酸類 似物製成之探針（諸如肽核酸（PNA)探針）。 由本發明之探針偵測之染色體區域的大小可例如自數百 個鹼基對之短探針序列至9〇〇,〇〇〇個鹼基之大區段不等。 直接作標記之基因座特異性探針的複雜性較佳為至少 £ 151761.doc -46- 201122480 100,000個鹼基，且兮莖 咕， “專k針使用如美國專利第5,756,696 旒（以引用之方、丄 、 ^ 本文_)所揭示之未經標記阻斷核酸 避免探針之非特異性結合。亦有可能使用未經標記之合 成寡聚核酸或未經標記之核酸類似物(諸如肽核酸)作為阻 斷核酸。
染色體探針可含有當探針與染色體雜交時有助於偵測探 十之任何偵測部分。有效偵測部分包括本文所述之直接與 間接標記。可偵測標記之實例包括螢光團(亦即吸收光之 後發螢光之有機分子）、放射性同位素（例如3汴及A)及發 色團（例如產生可視覺伯測之標記物的酶標記物）。螯光團 較佳’且可直接作標記，之後藉由使用諸如切口平移 translation)、隨機引子反應（rand〇m priming)及 pCR標記之 標準技術將經標記之核苷酸併入探針中而與該核苷酸共價 連接。或者，可使用連接子轉移探針内去氧胞苷核苷酸之 胺基。隨後可使螢光團與胺基經轉移之去氧胞苷核苷酸共 價連接。參見例如Bittner等人之美國專利第5,491,224號， 其以引用之方式併入本文中。適用之探針標記技術描述於 Molecular Cytogenetics: Protocols and Applications, Y.-S. Fan 編，第2章，「Labeling Fluorescence /n Hybridization Probes for Genomic Targets」，L. Morrison 等人，第 21-40 頁， Humana Press, © 2002中’其以引用之方式併入本文中。 可用於本文所述方法中之螢光團的實例為·· 7-胺基-4-曱 基香且素-3-乙酸（AMCA)、Texas RedTM(MOlecular Probes, Inc.，Eugene, OR)、5-(及-6)-叛基-X-若丹明（rh〇damine)、 151761.doc -47- 201122480 麗絲胺若丹明B(lissamine rhodamine B)、5-(及-6)·紱基營 光素、螢光素-5-異硫氰酸酯（FITC)、7-二乙基胺基香豆 素-3-甲酸、四甲基若丹明_5_(及-6)-異硫氰酸酯、5-(及_ 6)-羧基四曱基若丹明、7-羥基香豆素-3-曱酸、6-[榮光素_ 5-(及-6)-曱醯胺基]己酸、N-(4,4-二氟-5,7·二甲基_4-硼_ 3a，4a-二氮雜-3-二環戊二烯聯苯（indacene)丙酸、曙紅_5_ 異硫氰酸醋、紅螢素（erythrosine)-5-異硫氰酸醋、5-(及_ 6)-羧基若丹明6G、及Cascade™藍乙醯基疊氮化物 (Molecular Probes, Inc.，Eugene, OR)。在較佳探針組中， 使用不同顏色之螢光團以便可清楚地觀測該組中之各染色 體探針》 雜交之後’可用螢光顯微鏡及各螢光團之適當濾光片， 或使用雙帶通或三帶通濾光片組觀測多個螢光團來觀察探 針。參見例如Bittner等人之美國專利第5,776,688號，其以 引用之方式併入本文中。任何適合之顯微鏡成像方法皆可 用於觀測雜交之探針，包括自動數位成像系統，諸如可購 自MetaSystems或Applied Imaging者。或者，可使用諸如 流動式細胞測量術之技術來檢查染色體探針之雜交樣式。 亦可例如使用生物素或地高辛（digoxygenin)以此項技術 中熟知之方式間接標記探針。然而，隨後需要次級偵測分 子或進一步加工來觀測經標記之探針。舉例而言，可由抗 生蛋白（例如抗生蛋白鏈菌素）結合於可偵測標記物（例如榮 光團）偵測經生物素標記之探針。另外，抗生蛋白可結合 於酶標記物，諸如鹼性磷酸酶或辣根過氧化酶。該等酶標 151761.doc -48- 201122480 記物可在標準比色反應中使用酶之受質來偵測。鹼性碟酸 酶之受質包括5-溴-4-氯-3-吲哚基磷酸鹽及硝基藍四嗤錯 鹽。可使用二胺基聯苯胺作為辣根過氧化酶之受質。 適用於該等方法之探針及探針組可與其他試劑一起封裝 於套組中以用於執行本文所述之方法。 教#探於.备》例示性探針組合物包含直接標記之Dna FISH探針之混合物。舉例而言，此探針組包括
SpectrumOrange探針及 Vysis SpectrumGreen探針。適合之 探針組市售可得’其預混於適合之雜交緩衝液中。 族忑裘餚。生物樣品為含有細胞或細胞物質之樣品，包 括來自患者樣品之含細胞提取物。舉例而言，肺樣品通常 為源自肺結構之細胞或細胞物質，該等肺結構包括（但不 限於）肺實質、細支氣管、支氣管（br〇nchial)、支氣管 (bronchi)及氣管。適用於偵測肺癌之生物樣品之非限制性 實例包括支氣管樣本、切除之肺組織、肺活檢樣品及痰樣 品。支氣管樣本之實例包括支氣管分泌物、洗滌液、灌洗 液、抽吸物及刷洗液。肺活檢樣品可由包括外科手術支 氣管鏡檢、細針抽吸（FNA)及經胸廓針吸活檢之方法獲 得。在-實例中’ T由肺活檢樣品製得觸摸製劑。亦可： 源自早期NSCLC患者之血液樣品的循環腫瘤細胞樣品進行 本發明較。可使用可購MmmunieQn之免疫磁性分離技 術來製備循環腫瘤細胞樣品。 可用諸如曱酸·之固定劑將细她* Μ时組織固定，隨後包埋於石壤 中。隨後使用切片機切割切片曰冷Μ ^ B L ^ 刀月且塗覆於顯微鏡載玻片上。 151761.doc -49- 201122480 可由源自舰、支氣管洗蘇液、支氣管灌洗液或痰之細胞 懸汙液、或受浸染之組織細胞製備細胞學樣本。可藉由將 細胞固定於乙醇或〒醇:乙酸令並結合細胞離心、 積法（例如 ThinPrep，Cytyc c 复月或吸移至顯微 鏡载玻片上來製備細胞學樣本。另外，生物樣品可包括積 液，例如肋膜積液、心包積液或腹膜積液。
癱交才f可使用任何合適之原位雜交方法。在原位雜 交之前’使細胞内所含之染色體探針及染色體爾各自發 生變性》若染色體探針係、以單股核酸形式製備則不需要 使探針變性。通常藉由在高阳值、熱（例如約抓至約 95°C之溫度）、諸如甲醢胺及_化四貌基錄或其組合之有 機溶劑存在下培育來發生變性。舉例而言，可藉由組合高 於70°C (例如約73。〇之溫度與含有7〇%甲酿胺及。ssc(〇3 Μ氣化鈉及0.03 μ檸檬酸鈉）之變性緩衝液而使染色體 變性。通常確立變性條件以使細胞形態得以保持。舉例而
言，可經由熱，例如藉由將探針加熱至約73t：維持約5分 鐘，使染色體探針變性。 移除變性化學劑或條件之後，在雜交條件下使探針與染 色體DNA黏接。「雜交條件」為有助於探針與標乾染色體 DNA之間黏接的條件。雜交條件視探針之濃度、鹼基組 成、複雜性及長度以及鹽濃度、溫度及培育時長而變化。 舉例而言，通常在含有1·2χ SSC、50-55%甲醯胺、雜交加 速劑（例如10%硫酸葡聚糖）及抑止非特異性雜交之未經標 記阻斷DNA的雜交緩衝液中進行原位雜交。一般而言，如 151761.doc 50· £ 201122480 上所述之雜交條件包括約25t；至約55t之溫度，及約〇5 小時至約96小時之培育時長。更特定言之，雜交可在約 3 2 C至約4 5 C下進行約2至約1 6小時。
染色體探針與標靶區域外之DNA的非特異性結合可藉由 -系列鹽溶液洗滌來移除。纟次洗滌之溫度及鹽濃度視所 要嚴格度而定。舉例而言，對於高嚴格度條件，洗滌可在 約65°C至約8(TC下使用〇.2x至約2χ ssc及約〇 1%至約 非離子型洗滌劑（諸如Nonidet P-40(NP40))來進行。可藉由 降低洗滌溫度或增加洗滌用之鹽濃度來降低嚴格度。 探針與組織樣品之雜交可手動進行，或藉助於儀器進 行’諸如ThemoBrite雜交烘箱、w 2〇〇〇處理器或 XMatrixTM加工儀器（皆購自 Abbott M〇lecular，Inc )。 .知雇苈遽。可藉由多種方法及使用多種準則來初步評估 細胞樣品。本文所述之探針及方法並不限於與特定篩選方 法一起使用。一個實例為「掃描法」，其中觀測者掃描數 百至數千個細胞以分析細胞異常性，例如以DApi濾光片 觀察。所評估之細胞數目將視樣本之細胞性而定，該細胞 性在患者與患者間不同。通常但並非一定與發育不良細胞 及贅生性細胞相關之細胞異常性包括核增大、核不規則及 異常DAPI染色（常有雜色且顏色較淺在掃描步驟中，觀 測者較佳關注於對彼等亦展現細胞異常性之細胞的染色體 異常性（如FISH所展示）之細胞評估。另外，可評估—定比 例的無明顯細胞異常性之細胞，因為在無細胞異常性之情 況下亦會發生染色體異常。該掃描法更詳細地描述= 151761.doc -51 - 201122480
Hailing等人之美國專利第6，174,681號中，其以引用之方式 併入本文中。可選擇肺癌細胞以供使用Morrison等人之美 國專利公開案2003/0087248 A1中所述之方法進行評估， 該案以引用之方式併入本文中。 亦可選擇樣本之區域以供使用習知染色劑，諸如含有蘇 木精（hematoxylin)及曙紅之染色劑進行評估。舉例而言， 病理學家可用蘇木精/曙紅染色劑對石蠟包埋樣本之切片 進行染色’由組織形態及染色樣式鑑別可能具癌性之區 域’且用氈頭墨水筆或玻璃劃線器描繪彼區域之輪廓。隨籲 後用玻璃劃線器將作標識之區域轉移至石蠛包埋樣本之連 續切片上之相應位置，且在彼載玻片上進行FISIi。隨後評 估劃線區域内細胞之FISH信號。 袭芑禮異爹之摩廢裰4’妨赉濟/»異常細胞之特徵在於存 在一或多個染色體複本數異常樣式。藉由檢查細胞中染色 體探針之雜交樣式（例如各探針之信號數）且記錄信號數來 評估患者樣品之細胞中複本數異常樣式的存在。體細胞染 色體異數性通常欲意謂整個染色體、或染色體上之基因座鲁 的異常複本數。異常複本數包括體染色體之單染色體性 (m〇nosomy)(—個複本）與零染色體性（nuUs〇my)(零複本）， 亦稱為缺失；以及多於2個複本，對於特定染色體基因 座，有時稱之為基因擴增（或者，在基因複本數超過所含 染色體之複本數的情況下，專稱為擴增）。然而，石蠟包 埋樣本（通常4·6 μηι)之切片處理可能會截短細胞核，使得 一些細胞之針對每個細胞2FISH信號數目將稍小於完整細 151761.doc -52· s 201122480 胞核中之貫際複本數。在本文所述之方法令，測定各探針 之特定FISH探針雜交信號之絕對數，隨後用於各種比率比 較。 測試樣品可包含足夠供臨床診斷之任何數目之細胞且 在較佳石蠟包埋組織樣品中，通常針對約2〇至約2〇〇個細 胞評估雜交樣式。較佳的是，每個樣品針對約4〇至約12〇 個細胞評估雜交樣式。 ^ 因此，本發明描述可解決公認之治療難題的新研究結果 (癌症結果標記物之DNA複本數變化），此係藉由提供判斷 哪些患有早期疾病之患者處於疾病復發或轉移之最高風險 下且應確定用藥物（或如放射線之替代物）療法治療以使其 長期存活之可能性達到最大的方法。繼而，本發明描述使 得特異性DNA測試能夠偵測許多癌症結果標記物中之任一 者之染色體複本數變化的研究結果。因此，當複本數變化 之測试呈陰性或存在正常複本數時’此鐘別出患者具有較 φ 低或無疾病復發或轉移風險，該等患者在初始切除腫瘤之 後無需追蹤療法。該等測試策略可顯著影響患有早期 NSCLC之患者的發病率與死亡率。本文所用之方法亦提 出，應用於其他癌症以類似地偵測與疾病進展時間及/或 總存活時間顯著相關的癌症結果標記物之DNA複本數增 加。因而，本文所述之方法有可能解決哪些早期患 者應在外科手術後接受藥物療法之問題且可廣泛影響癌症 治療決策及患者結果。 套鈕。在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包含判 151761.doc -53· 201122480 斷癌症結果標記物是否存在複本數變化之試劑。該套組包 括使用該等試劑進行測試之說明書。判斷癌症結果標記物 是否存在複本數變化之試劑可包括例如與癌症結果標記物 之至少一部分雜交的以可偵測方式作標記之聚核苷酸。聚 核苷酸（探針）可經選擇以使序列與例如癌症結果標記物之 任何部分雜交。癌症結果標記物可為染色體DNa之區域， 該區域之擴增引起該癌症結果標記物之複本數增加，其中 該複本數增加與不良疾病結果相關聯。該等癌症結果標記 物可選自由以下組成之群：Chr 19，34.7 Mb-35.6 Mb ; Chr 19, 38.9-40.7 Mb ; Chr 17, 69.2-71.3 Mb ; Chr 6, 70.8-71.1
Mb ； Chr 12, 93.7 kb-1.9 Mb ； Chr 11, 64.3-64.8 Mb ； Chr 19, 57.0-62.2 Mb ； Chr 6, 39.1-39.9 Mb ； Chr 11, 64.8-65.7 Mb ； Chr 11, 61.4-64.3 Mb ； Chr 17, 51.5-53.2 Mb ； Chr 17, 43.5-44.9 Mb ； Chr 2, 147.6-151.1 Mb ； Chr 6, 123.7-135.6 Mb ； Chr 8, 6.9-8.8 Mb ； Chr 2, 159.9-161.4 Mb ；
Chr 2，200.9-204.2 Mb ; Chr 6，36.3-36.7 Mb ; Chr 2, 205.9-208.1 Mb ;及 Chr 1，109.5-111.1 Mb。或者，癌症結 果標記物可為染色體DNA之區域，該區域之缺失引起該癌 症結果標記物之複本數損失，其中該複本數損失與不良疾 病結果相關聯。該等癌症結果標記物可選自由以下組成之 群：Chr 5，62.9-67.8 Mb ; Chr 5，53.3-53.8 Mb ; Chr 4, 105.8-107.2 Mb ； Chr 16, 45.8-46.3 Mb ； Chr 5, 50.7-52.0 Mb ； Chr 5, 94.2-96.1 Mb ； Chr 9, 36.1-37.0 Mb ； Chr 5, 94.2-96.1 Mb ； Chrl4, 51.1-52.8 Mb ； Chr 14, 61.5-68.6 151761.doc -54· 201122480 43.7-44.2 Mb ; Chr 5, 60.8 Mb ; Chr 4，46.2-48.0 Mb ;
Mb ; Chr 9，28.1 Mb ; Chr 4, 62.9 Mb ； Chr 3, 120.0-121.1
Chr 14, 38.9-40.0 Mb ； Chr 4, 44.2-44.6 Mb ； Chr 2, 213.7, 214.3 Mb ； Chrl4, 43.9-46.6 Mb ； Chr 14, 27.6-28 6 Mb · Chr 3, 98.0-98.3 Mb ； Chrl4, 55.2-60.0 Mb ； Chrl4, 48.7-51.1 Mb ； Chr 4, 81.4-83.2 Mb ； Chr l〇, 51.9-54.2 Mb ；
Chr 5’ 55.2-58.6 Mb ;及 Chr 5, 67·8_68 5 刚。因此，探針 可經選擇以使序列與例如任何所列標記物之任何部分包 括如本文別處所述之該等標記物中編碼之任何基因之任^ 部分雜交。
本發明之細節在以下實例中進—步描述，該實例不欲限 制所主張之本發明㈣。熟習此項技術者應瞭解，本發明 之變化及修改可在回顧本說明書之後顯而易知。因此，在 不脫離本發明之範疇或精神的情況下，可對本文所述之實 施例提供該等修改及變化。 實例 實例1 :分析NSCLC患者樣品 實驗方法：袭彳〃使用高密度SNP基因定型微陣列 (Affymetrix之ΐοοκ陣列組）對總計17MSINSCLC臨床註解樣 品之複本數變化進行概況分析。小心解剖所有樣品以使腫 瘤/正常組織比率達到最大且驗證組織病理學類型及期 數。僅分析具有〗期及„期樣品之患者的樣品。所有該等樣 品皆來自經外科手術切除治療而未進行任何追蹤或新辅助 化療之患者。針對各患者所收集之臨床資訊包括種族、年 151761.doc -55- 201122480 齡、出生日期、性別、臨床期、病理期、位置、外科手術 程序（SP)曰期、組織學、分化、診斷曰期、結點陽性 positivity)、吸終狀況、化療狀況、放射狀況、復發狀 況、復發日期、復發位置、多長時間後復發、最後一次追 蹤之日期、最後一次追蹤之狀況、活著/死亡、總存活時 間及死因。選擇多長時間後復發（TTR)及總存活時間（〇s) 作為結果參數。其他臨床參數（結點狀況、期數等）視為混 同變數。肺癌多長時間後復發及總存活時間自患者病歷 (chart)中獲得。 表2及表3分別提供所研究患者群組之總存活時間及總計 多長時間後復發的數字。 表2 :
OS 期 死亡 活著(經核實） 總計 la 6 25 31 lb 6 40 46 2a 0 1 1 2b 7 17 24 總計 19 83 102 表3 :
TTR 期 復發 無復發(經核實） 總計 la 10 21 31 lb 9 34 43 2a 1 0 1 2b 9 13 22 總計 29 68 97 151761.doc -56- 201122480 複本教概浞分旖。遵循製造商之說明書，使用Qiagen DNAeasy套組（Qiagen，vaiencia，CA)，將約 30 mg來自各腫 瘤之組織用於提取高分子量基因組DNA。藉由瓊脂糖凝膠 電泳檢查DNA之品質。加工250奈克DNA使之與包含
Genechip Human Mapping 100K組（Matsuzaki H, Dong S, Loi H等人 ’ Genotyping over 100,000 SNPs on a pair of oligonucleotide arrays. Nat Methods 2004; 1:109-11)陣列 (Affymetrix，lnc·，Santa Clara，CA)之兩個微陣列中之每一 者雜交’各微陣列覆蓋平均標記物間距離為23.6 kb之人類 基因組中之116,204個單核苷酸多形性（SNP)基因座。根據 製造商之推薦（www.affymetrix.com)加工微陣列。藉由比 較晶片信號與48個正常女性樣品之平均值來計算複本數。 由QC移除受正常組織污染之樣品。 旄縿才法〃使用單變數分析來檢驗以下參數作為可能存 在之混同因素：病理期、臨床期、吸菸狀況、年齡、性 別、結點狀況、組織學（腺癌相對鱗狀細胞癌）。未偵測到 顯著影響。在存活分析中，檢驗臨床期與標記物區域之相 互作用。複本數異常與期數無顯著相互作用（FDR p值 <0.05)。 結果·僅分析患有mi期疾病之患者。圖1-28各為展示 有無所選指定標記物擴增（亦即，至少為丨之複本數增加）之 患者之間的OS或TTR差異的卡本·麥爾曲線圖（KapUn_ Meier pl〇t)。圖29·6〇各為展示有無所選指定標記物缺失 (亦即，至少為丨之複本數損失）之患者之間的〇s或差 151761.doc •57· 201122480 異的卡本-麥爾曲線圖。在所有圖卜6〇中，χ軸表示時間 (天），且丫軸表示患者存活機率（對於os)或表示患者無疾病 復發之機率（對於TTR)。只要相關事件發生（對於〇s，即為 死亡，或對於TTR，即為疾病復發），曲線即跌降。在所有 圖1-60中，上方線始終展示正常基線補體為2之患者的數 據。在圓1-28中，標記物具有複本數增加之患者的數據以 紅色展示，且正常基線補體為2之患者的數據以綠色展 示。在囷29-60中，正常基線補體為2之患者的數據始終由 上方線展示’在一些圖中以綠色展示（圖29、30、35、37- 40、 43、44、47、50、55-57及60) ’且在其他圖中以紅色 展示（圖 31-3 4、36、41、42、45、46、48、49、51-54、58 及59);而標記物具有複本數損失之患者的數據在某些圖 中以藍色展示（圖 29、30、35、37-40、43、44、47、50、 55-57及60) ’且在其他圖中以綠色展示（圖31-34、36、 41、 42、45、46、48、49、51-54、58及 59)。更特定言 之’該等圖展示如下結果： 圖1為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存活 時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chrl9，34.7 Mb-35.6 Mb是否存在複本數增加來歸類。[標記物1]。經FDR調整 之p值=0.0299。1 7個樣品：3個複本；3個樣品：4個複 本；7個樣品：5個或5個以上複本。 圖2為展示患有la-na期NSCLC之78位患者群組之總存活 時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 19, 38.9-40.7 Mb 是否存在複本數增加來歸類。[標記物2]。FDR p值 151761.doc • 58 * 201122480 = 0.0085。17個樣品：3個複本；3個樣品：4個複本；4個 樣品：2 5個複本。 圖3為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存活 時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 17, 69.2-71.3 Mb 是否存在複本數增加來歸類。[標記物3]。FDR p值= 0.0304。16個樣品：3個複本；5個樣品：4個複本。 圖4為展示患有Ib-Ilb期NSCLC之71位患者群組之總存活 時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 6'，70.8-71.1 Mb 是否存在複本數增加來歸類。[標記物4]。FDR p值 = 0.0116。15個樣品：3個複本；1個樣品：4個複本；1個 樣品：2 5個複本。 圖5為展示患有Ia-IIb期NSCLC之102位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 6，70.8-71.1 Mb是否存在複本數增加來歸類。[標記物4]。FDR p值 = 0.0110。15個樣品：3個複本；1個樣品：4個複本；1個 樣品：25個複本。 圖6為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存活 時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr 12，93.7 kb-1.9 Mb是否存在複本數增加來歸類◎[標記物5] ^ FDR p值 =0.0493。5個樣品：3個複本；5個樣品：4個複本；1個樣 品：25個複本。 圖7為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時間 後復發（TTR)(天）的卡本·麥爾曲線圖’按chr 11，64.3-64.8 Mb是否存在複本數增加來歸類。[標記物6]。FDR p值 151761.doc -59· 201122480 =0.0413。9個樣品：3個複本；2個樣品：25個複本。 囷8為展示患有ia-na期NSCLC之78位患者群組之總存活 時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr 11，64.3-64.8 Mb 是否存在複本數增加來歸類。[標記物6] ^ FDR p值 =0.0040。9個樣品：3個複本；2個樣品：25個複本。 圖9為展示患有la-na期NSCLC之78位患者群組之總存活 時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr 19，57.0-62.2 Mb 是否存在複本數增加來歸類。[標記物7]。FDR p值 =0.0091。10個樣品：3個複本；3個樣品：4個複本。 圖10為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本麥爾曲線圖，按Chr 6，39.1-39.9 Mb是否存在複本數增加來歸類。[標記物8]❶FDR p值 = 0.0356。13個樣品：3個複本；1個樣品：4個複本。 囷11為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 11，64.8-65.7 Mb是否存在複本數增加來歸類。[標記物9]。FDR p 值=0.0484。5個樣品：3個複本；2個樣品：25個複本。 圓12為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 11，64.8-65.7 Mb是否存在複本數增加來歸類。[標記物9]。FDR p值 =0.0004。5個樣品：3個複本；2個樣品：25個複本。 圖13為展示患有la-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 11，61.4-64.3 Mb是否存在複本數增加來歸類。[標記物10]。FDR p值 151761.doc -60- 201122480 =0.0004。8個樣品：3個複本；1個樣品：4個複本。 圖14為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 17，51.5-53.2 Mb是否存在複本數增加來歸類。[標記物11]。FDR p值 =0.0054。8個樣品：3個複本；1個樣品：4個複本。 圖15為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 17，43.5-44.9 Mb是否存在複本數增加來歸類。[標記物12]。FDR p 值=0.0269。4個樣品：3個複本；2個樣品：4個複本。 圖16為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 17，43.5-44.9 Mb是否存在複本數增加來歸類。[標記物1 2]。FDR p值 = 0.0040。5個樣品：3個複本；2個樣品：4個複本。 圖17為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 2，147.6-151.1 Mb是否存在複本數增加來歸類。[標記物13]。FDR p值=0.02 10° 7個樣品：3個複本。 圖18為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 2，147.6-151.1 Mb是否存在複本數增加來歸類。[標記物π]。FDR p值 =0.0233。7個樣品：3個複本。 圖19為展示患有la-nb期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr 6，123.7-135.6 Mb是否存在複本數增加來歸類。[標記物14]。FDR p值 151761.doc -61 - 201122480 = 0.0377。7個樣品：3個複本。 圖20為展示患有ia-na期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 8，6.9-8.8 Mb 疋否存在複本數增加來歸類。[標記物15]。FDR p值 = 0.0166。7個樣品：3個複本。 圖21為展示患有ia-na期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 2，159.9-161.4 Mb是否存在複本數增加來歸類。[標記物16]。FDR p值=0.0013。4個樣品：3個複本；1個樣品：4個複本》 圖22為展示患有la-na期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 2，159.9-161.4 Mb是否存在複本數增加來歸類。[標記物16] ^ FDR p值 = 0.0001 〇 4個樣品：3個複本；1個樣品：4個複本。 圖23為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr 2，200.9-204.2 Mb是否存在複本數增加來歸類。[標記物17] ^ FDR p值 = 0.0398。6個樣品：3個複本。 圖24為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 6，36.3-36.7 Mb是否存在複本數增加來歸類。[標記物18] ^ FDR p值 = 0.0347。6個樣品：3個複本。 圖25為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按(^2，205.9· 208.1 Mb是否存在複本數增加來歸類。[標記物19] ^ FDr 201122480 p值=0_04。5個樣品：3個複本。 圖26為展示患有Ib-IIb期NSCLC之66位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按(：1^2，205.9-208.1 Mb是否存在複本數增加來歸類。[標記物19] » FDR p值=0.0351 ° 6個樣品__ 3個複本。 圖27為展示患有la-na期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 2, 205,9-208.1 Mb是否存在複本數增加來歸類。[標記物19]。fdR p值 =0 · 0 0 7 5。5個樣品：3個複本。 圖28為展示患有Ib-IIb期NSCLC之71位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 1，109.5-111.1 Mb是否存在複本數增加來歸類。[標記物2〇]。fdR p值 = 0.0224。5個樣品：3個複本。 圖29為展示患有la-lib期NSCLC之102位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 5，62.9-67.8 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物丨]。 FDR p值=0.0282。10個樣品中有缺失。 圖30為展示患有la-nb期NSCLC之102位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr 5，53.3-53.8 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物2]。 FDR p值=0.0409。12個樣品中有缺失。 圖31為展示患有ia_IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr 4，105.8_107.2 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物3]。 151761.doc -63- 201122480 FDR p值=0.0469。21個樣品中有缺失。 圖32為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 16，45.8-46.3 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物4]。 FDR p值=0.0039。11個樣品中有缺失。 圖33為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 5，50.7-52.0 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物5]。 FDR p值=0.0000。10個樣品中有缺失。 囷34為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 5，94.2-96.1 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物6]。 FDR p值=0.0202。7個樣品中有缺失。 圏35為展示患有Ia-IIb期NSCLC之102位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 5，94.2-96.1 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物6]。 FDR p值=0.0282。10個樣品中有缺失。 圖36為展示患有la-lla期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 9, 36.1-37.0 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物。 FDR p值=0.0468。24個樣品中有缺失。 圖37為展示患有ia-nb期NSCLC之102位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 5，94.2-96.1 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物8]。 201122480 FDR p值=0.0282。10個樣品中有缺失。 圖38為展示患有ia_IIb期NSCLC之97位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chrl4，51卜 52.8 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物 9]。FDR p值=0.0008。9個樣品中有缺失。 圖39為展示患有la-nb期NSCLC之97位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr ι4，61 5_ 68.6 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物 • 1〇]。FDR p值=0.0034。9個樣品中有缺失。 圖40為展示患有la-lib期NSCLC之97位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr 9，28 i Mb 是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物。 FDR p值=0.0270。9個樣品中有缺失。 圖41為展示患有Ia-Ila期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr七43 2 _ Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物η]。 FDR p值=0.0053。8個樣品中有缺失。 圖42為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 5 6〇 8 62 9 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物13]。 FDR p值=〇.〇121。7個樣品中有缺失。 圖43為展示患有Ia-IIb期NSCLC之102位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 5 6〇 8_62 9 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標吃物η]。 151761.doc -65- 201122480 FDR p值=0.0425。8個樣品中有缺失。 圖44為展示患有Ia-IIb期NSCLC之97位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 5, 60.8-62.9 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物 13]。FDR p值=0.0320。8個樣品中有缺失。 圓4 5為展不患有Ia-IIa期NSCLC之7 8位患者群組之總存 活時間（〇8)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按(!11^3，120.0_121.1 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物14]。 FDR p值=0.0228。8個樣品中有缺失。 圖46為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 4, 462-48 0 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物15]。 FDR p值=0.0341。8個樣品中有缺失。 圖47為展示患有Ia-IIb期NSCLC之97位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 14s 40.0 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物 16]。卩〇尺卩值=0.0451。8個樣品中有缺失。 圖48為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 4，44.2_44.6 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物17]。 FDR p值=0.0053。7個樣品中有缺失。 圖49為展示患有Ia-na期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 2,
Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物18]。 201122480 FDR p值=0.0286 » 7個樣品中有缺失。 圖50為展示患有ia_iib期NSCLC之97位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chrl4, 43.9-46_6 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物 19] 。FDR p值=〇.〇〇〇9。6個樣品中有缺失。 圖51為展不患有la-IIa期NSCLC之78位患者群纟且之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 14，27.6-28.6 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物2〇]。 FDR p值=〇.〇〇21。6個樣品中有缺失。 圖52為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 14，27.6-28.6 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物 20] 。？011?值=〇.〇1〇1。5個樣品中有缺失。 圖53為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 3, 98.0-98.3 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物21]。 FDR p值=〇_〇3 16。6個樣品中有缺失。 圖54為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr 3，98.0-98.3 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物 21] 。FDR p值=0.041 6。5個樣品中有缺失。 圖55為展示患有Ia-IIb期NSCLC之97位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖’按chr 14 55 2-60.0 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物 151761.doc -67- 201122480 22] 。FDR p值=0.0345。6個樣品中有缺失。 囷56為展示患有Ia-IIb期NSCLC之97位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chrl4，48 7_ 51.1 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物 23] 。FDR p值=0.0006。5個樣品中有缺失。 圖57為展示患有Ia-IIb期NSCLC之97位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 4，8 1 83.2 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物 24] 。FDR p值=0.0047。5個樣品中有缺失。 囷58為展示患有la-na期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr 1〇，51.9_54.2 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物25]。 FDR p值=0.0067。5個樣品中有缺失。 圖59為展不患有la-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 5，55.2-58.6 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物26]。 卩0尺？值=〇.〇13〇。5個樣品中有缺失。 圈60為展示患有ia_iib期NSCLC之102位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 5，67.8-68.5 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類。[缺失標記物27] β FDR ρ值=0.0475。5個樣品中有缺失。 由圖1-60之卡本-麥爾曲線圖可見，在Ι·π期NSCLC患者 中’指定標記物之複本數變化與短OS及/或較短TTR相關 聯。表4列出若干標記物之總存活時間數據（不同臨床期之 151761.doc -68- 201122480 間共有數據以紅色展示之標記物）。 表4 :針對 Chrl、Chr2、Chr6、Chr8、Chrll、Chrl2、 Chrl7及Chrl9上之標記物之總存活時間
期 染色體 起始位置 區段長度 FDR 擴增數 平均擴增 SNP數 la-2a 2 147604021 3513659 0.0233 7 28516132 166 2 159911944 1511940 0.0001 5 3.2498274 67 2 200924525 3320890 0.03 98 6 3.006085 79 2 205893481 2160144 0.0075 5 29990652 101 3 88399682 386599 0.0140 5 3.5534647 12 6 36255222 423122 0.0347 6 29201916 8 6 39088059 762306 0.0356 15 3.1071308 30 6 123724457 11850520 0.0377 7 2.9452862 667 8 4115551 55428 0.0126 7 28073117 19 8 6895465 1889190 0.0166 7 3.0262839 36 11 61374252 2935902 0.0004 9 3.2120357 46 11 64310154 493823 0.0040 12 3.5343537 6 11 64803977 880941 0.0004 7 3.6506583 9 12 93683 1774306 0.0493 11 3.604318 50 17 43477124 1455714 0.0219 7 3.1622542 24 17 51532820 1678229 0.0054 10 3.1730034 54 17 69173224 2131396 0.0304 23 3.1612824 32 19 32693527 387442 0.0183 18 4.0913848 8 19 33195577 113123 0.0459 22 3.841479 6 19 34722418 921516 0.0299 27 4.1530261 20 19 3 8853838 1895624 0.0085 24 3.895232 34 19 57033283 5156456 0.0091 14 3.1469281 83 lb-2b 1 109538586 1580066 0.0224 5 29805551 58 6 70761833 382704 0.0116 17 3.2107404 28 la-2b 6 70761833 382704 0.0110 24 3.0754468 28 表5列出各癌症結果標記物序列内由核苷酸序列編碼之 基因及miRNA。在任何方法中，癌症結果標記物可選自表 5所列者。彼等稱為「Ml」至「M20」之標記物各為染色 體DN A之區域，該區域之擴增引起癌症結果標記物之複本 數增加，其中該複本數增加與不良疾病結果相關聯。彼等 稱為「DM1」至「DM27」之標記物各為染色體DNA之區 域，該區域之缺失引起癌症結果標記物之複本數損失，其 中該複本數損失與不良疾病結果相關聯。 -69· 151761.doc 201122480
表5 :癌症結果標記物與相應基因及miRNA ID號 癌症結果標記物 基因及miRNA Ml Chrl9,34.7Mb-35.6Mb ； C19orfl2 ; C19orfl2 ;細胞週期素El ; PLEKHF1 ; POP4 ;及ZNF536 M2 Chr 19, 38.9-40.7 Mb ； ATP4AATPase ； CHST8, DMKN FAR1,2,3 ； FXYD1，3,5,7 ; GAPDHS ; GPI ; GPR42 ; GRAMD1A ； HAMP ； HPN ； KCTD15 KIAA0355 ； KRTDAP ； LGI4 ； LSM14A ； LSR ； MAG ； PDCD2L ； SAE2 SUMOl ； SBSN ； SCN1B ； TMEM147，162 ; USF2 ; WTIP ;及 ZNF181,30,302,599,792 M3 Chr 17,69.2-71.3 Mb ； ARMC7(含犰狳重複7) ; ATP5HATP合成酶(H+運 送，粒線體F0複合物，次單元d) ; CASKIN2(CASK 相互作用蛋白2) ; CD300A(CD300a分子）； CD300C(CD300c分子）；CD300E(CD300e分子）； CD300LB(CD300分子樣家族成員b); CD300LF(CD300分子樣家族成員f) ; CDR2L(小腦退 化相關蛋白2樣）；DNAI2(軸絲動力蛋白，中鏈2); FADS6(脂肪酸去飽和酶域家族，成員6) ; FDXR(鐵 氧還蛋白還原酶）；GALK1(半乳糖激酶1); GGA3(高爾基體相關，含γ銜接蛋白耳，ARF結合蛋 白）；GPR142(G蛋白偶合受體142) ; GPRC5C(G蛋 白偶合受體，家族C，組5，成員C) ; GRB2(生長因 子受體結合蛋白2) ; GRIN2C(離子移變麩胺酸受 體，N-甲基-D-天冬胺酸2C) ; H3F3B(H3組蛋白，家 族3B(H3.3B)) ; HN1(血液學及神經學表現1); ICT1(未成熟結腸癌轉錄物1) ; ITGB4(整合素， β4) ; KCTD2(含鉀通道四聚域2) ; KIAA0195 ; KIF19(驅動蛋白家族成員19) ; LLGL2(致死巨人幼 體同源物2(果繩）；LOC388419(半乳糖凝集素·3·結 合蛋白樣）；MIF4GD(含MIF4G域）；MRPS7(粒線體 核糖體蛋白S7) ; NAT9(N-乙醯基轉移酶9); NT5C(胞溶質5'J-核苷酸酶）；NUP85(核孔蛋白85 kDa) ; OTOP2(耳蝶呤2) ; OTOP3(耳蝶呤3); RAB37(RAB37，RAS致癌基因家族成員）； RECQL5(RecQ蛋白樣5) ; RPL38(核糖逋蛋白L38); SAP30BP(SAP30結合蛋白）；SLC16A5(溶質載體家 族16，成員5(單羧酸運送體6)) ; SLC25A19(溶質載 體家族25(粒線體焦磷酸硫胺素載體），成員19); SLC9A3R1(溶質載體家族9(鈉/氫交換體），成員3調 控物1) ; SUM02(SMT3(mif二3抑制因子)同源物 2(釀酒酵母)）；TMEM104(跨膜蛋白104); TTYH2(tweety 同源物2(果4¾)) ; UNK(unkempt 同源物 (果繩)）；及USH1G(尤塞氏症候群1G(體染色體隱性）
151761.doc • 70· S 201122480
M4 Chr 6, 70.8-71.1 Mb ； COL19A1(膠原蛋白，XIX型，al)，及COL9A1 (膠原蛋白，IX型，al) M5 Chr 12,93.7kb-1.9Mb ； ADIP〇R2(脂聯素受體2) ; B4GALNT3(p-1,4-N- £ 醯 基-半乳糖胺基轉移酶3) ; CACNA2D4(電壓依賴性 鈣通道’ α2/δ次單元4) ; CCDC77(含捲曲螺旋域 77) ; ERC1(ELKS/RAB6相互作用/CAST家族成員 1) ; FBXL14(F盒及富白胺酸重複蛋白14) ; HSN2 (遺傳性感覺神經病變，II型）；IQSEC3(IQ基元及 Sec7域3) ; JARIDlA(jumonji ’ 富AT相互作用域 1A) ; LRTM2(富白胺酸重複及跨膜域2) ; NINJ2 (神經損傷誘導蛋白2) ; RAD52(RAD52同源物(釀酒 酵母)）；SLC6A12(溶質載體家族6(神經傳遞物質運 送體’甜菜驗/GABA)，成員12) ; SLC6A13(溶質載 體家族6(神經傳遞物質運送體，GABA)，成員13); WNK1(WNK離胺酸缺乏蛋白激酶1);及WNT5B (無翅型MMTV整合位點家族，成員5B) M6 Chr 11,64.3-64.8 Mb ； ARL2(ADP核糖基化因子樣2) ; ATG2AATG2(自體 吞噬相關2同源物A(釀酒酵母)）；BATF2(鹼性白胺 酸拉鏈轉錄因子，ATF樣2) ; CAPN1 (鈣蛋白酶1， (mu/I)大次單元）；CDC42BPG(CDC42結合蛋白激酶 γ_ΡΚ樣)）；CDCA5(細胞分裂週期相關5); EHD1(含EH域1) ; FAU(普遍表現之費伯瑞鼠類肉瘤 病毒(FBR-MuSV)) ; GPHA2(醣蛋白激素a2); MAP4K2有絲分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶2 ; MEN1多發性内分泌瘤I MRPL49粒線體核糖體蛋白L49 NAALADL1 N-乙醯基化a連接酸性二肽酶樣1 POLA2聚合酶(DNA引導），a2(70 kD次單元） PPP2R5B蛋白磷酸酶2，調控次單元B1，β同功異型 物 SAC3D1 含 SAC3 域 1 SLC22A20溶質載體家族22，成員20 SNX15分選連接蛋白15 SPDYC迅速同源物C(果蠅） SYVN1滑膜細胞凋亡抑制物1，滑膜蛋白 TM7SF2跨膜7超家族成員2 ZFPL1鋅指蛋白樣1 ΖΝΗΙΤ2 鋅指，HIT 2型 hsa_mir_192 ;及 hsa-mir-194-2 M7 Chr 19, 57.0-62.2 Mb ； BIRC8(含桿狀病毒IAP重複8); BRSK1(BR絲胺酸/蘇胺酸激酶1); CACNG6,7,8電壓依賴性在弓通道，γ次單元6,7,8 CCDC106含捲曲螺旋域106 CDC42EP5CDC42 效應蛋白(RhoGTPase結合)5 151761.doc -7】· 201122480 151761.doc CNOT3 CCR4-NOT轉錄複合物，次單元j ' COX6B2細胞色素c氧化酶次單元多肽2(署丸） DPRX分歧成對相關同源盒 ) EPN1 epsin 1 EPS8L1 EPS8 樣 1 FCARIgA之Fc片段受體 FIZ1 FLT3相互作用鋅指1 GALP甘丙胺素樣肽 GP6酿蛋白VI(血小板） HSPBP1 hsp70相互作用蛋白 IL11介白素11 ISOC2含異分支酸酶域2 KIR2DL1、KIR2DL4、KIR2DS4、4 KIR3DL1、 KIR3DL3、KIR3DX1殺手細胞免疫球蛋白樣受艘 LAIR1，2白血球相關免疫球蛋白樣受體I，] LENG1，4,8,9白血球受體團簇(lr〇成員i，4,8,9 LILRA2,3,4白血球免疫球蛋白樣受體，次家族 A(含TM域），成員2,3,4 LILRB1，2,3,4,5白血球免疫球蛋白樣受體，次家族 B(含TM及ITIM域），成員 1,2,3,4,5 、 MYADM骨髓相關分化標記物 NAT14N-乙醯基轉移酶14 NCR1天然細胞毒性觸發受體1 NDUFA3NADH去氫酶(泛酿)ια次複合物3，9kDa NLRP2,4,5,7,8,9，11，12，13NLR家族，含比林域 2,4,5,7,8,9，11，12，13 OSCAR蝕骨細胞相關免疫球蛋白樣受體 PEG3父系表現3 PPP1R12C蛋白磷酸酶卜調控(抑制物)次單元12C PPP2R1A蛋白填酸酶2(原稱2A)，調控次單元A 同功異型物 PRKCG蛋白激酶C，γ PRPF31 PRP31前mRNA加工因子31同源物(釀酒酵 母） PTPRH蛋白酪胺酸磷酸酶，受體Η型 RDH13視黃醇去氫酶13(全反/9-順） RPL28核糖體蛋白L28 RPS9核糖體蛋白S9 SAPS 1 SAPS域家族，成員1 SUV420H2斑紋4-20抑制因子同源物2(果蠅） SYT5突觸結合蛋白V TFPTTCF3 (E2A)融合搭配物(在兒童期白血病中） TMC4跨膜通道樣4 TMEM190跨膜蛋白190 TMEM86B跨膜蛋白86B TNNI3肌鈣蛋白I 3型(心臟） -72- α
S 201122480
TNNT1肌鈣蛋白T1型(骨胳，緩慢） TSEN34 tRNA剪接核酸内切酶34同源物(釀酒酵母） TTYH1 tweety同源物1(果蠅） U2AF2 U2小核RNA輔助因子2 UBE2S泛素結合酶E2S VN1R2犁鼻1受體2 VN1R4犁鼻1受體4 VSTM1 V-set及含跨膜域1 ZNF28，160,320,321，331，347,350,415,432,444,468,470 辞指蛋白 28，160,320,321，331，347,350,415,432,444,46M70 ;及 miRNA，包括： hsa-mir-643、hsa_mir-512-l、hsa-mir_512-2、hsa- mir-498 ' hsa-mir-520e ' hsa-mir-515-1 ' hsa-mir- 519e、hsa-mir-520f、hsa-mir-515-2、hsa-mir-519c、 hsa-mir-520a、hsa-mir-526b、hsa-mir-519b、hsa-mir- 525、hsa-mir-523、hsa-mir-518f、hsa-mir-520b、 hsa_mir-518b、hsa-mir-526a-l、hsa-mir-520c、hsa- mir-518c、hsa-mir-524、hsa-mir-517a、hsa-mir- 519d、hsa-mir-521-2、hsa-mir-520d、hsa-mir-517b、 hsa-mir-520g、hsa-mir-516-3、hsa_mir-526a-2、hsa- mir-518e、hsa_mir-518a-l、hsa-mir-518d、hsa-mir- 516-4、hsa-mir-518a-2、hsa-mir-517c、hsa-mir- 520h、hsa-mir-521-l、hsa-mir-522、hsa-mir-519a- l、hsa_mir-527、hsa-mir-516-l、hsa-mir-516-2、hsa- mir_519a-2、hsa-mir-371、hsa-mir-372、hsa-mir- 373 ' hsa-mir-516a-l ^ hsa-mir-516a-2 ' hsa-mir- 516b-l、hsa-mir-516b-2、hsa-mir-517a-l、hsa-mir- 517a-2 ' hsa-mir-520c-l ' hsa-mir-520c-2 M8 Chr 6, 39.1-39.9 Mb ; C6orf64(染色體6開放閱讀框架64); DNAH8軸絲動力蛋白，重鏈8 GLP1R升糖素樣肽1受體 KCNK16鉀通道，次家族K，成員16 KCNK17鉀通道，次家族K，成員17 KCNK5鉀通道，次家族K，成員5 KIF6驅動蛋白家族成員6 M9 Chr 11, 64.8-65.7 Mb ； BANF1(障壁自整合因子1); CATSPER1精子相關陽離子通道1 CCDC85B含捲曲螺旋域85B CDC42EP2CDC42 效應蛋白(RhoGTPase結合)2 CFL1絲切蛋白1(非肌肉） CST6胱抑素E/M CTSW組織蛋白酶W DPF2 D4鋅及雙PHD指家族2 DRAP1 DR1相關蛋白1(負輔因子2α) 151761.doc •73- 201122480 EFEMP2含EGF纖連蛋白樣細胞外基質蛋白2---- EHBP1L1 EH域結合蛋白1樣1 FAM89B序列相似家族89，成員B FIBP纖維母細胞生長因子(酸性)細胞内結合蛋白 F0SL1 FOS樣抗原1 FRMD8 含FERM域8 GAL3ST3半乳糖-3-0-磺基轉移酶3 HTATIP (HIV-1 Tat相互作用蛋白，60奶珏 KCNK7鉀通道，次家族K，成員7 LTBP3潛在轉化生長因子β結合蛋白3 ΜΑΡ3Κ11有絲分裂原活化蛋白激酶激酶激酶i! MGC11102 假定蛋白 MGC11102 MUS81 MUS81核酸内切酶同源物(釀酒酵母） 0V0L1 ovo樣 1(果繩） PACS1磷酸弗林蛋白酶酸性團簇分選蛋白j PCNXL3山核桃素樣3(果蠅） P0LA2聚合酶(DNA引導），a2(70kD次單元） RELA v-re丨網狀内皮組織增殖病毒致癌基因同源物 A ’ B細胞中κ輕鍵多肽基因強化子之核因子3， p65(禽類） RNASEH2C核糖核酸酶H2，次單元C SART1 T細胞識別之鱗狀細胞癌抗原 SCYL1 SCY1樣1(釀酒酵母） SF3B2剪接因子3b，次單元2，145kDa SIPA1信號誘導增殖相關基因1 SLC25A45溶質載體家族25，成員45 SSSCA1休格爾症候群/硬皮病自體抗原1 TIGD3觸發轉位元件衍生3 TSGA1OIP睪丸特異性10相互作用蛋白 M10 Chr 11, 61.4-64.3 Mb ； AHNAK(AHN AK核蛋白）; ASRGL1天冬醯胺酶樣1 B3GAT3 β-1，3-葡萄糖酿酸基轉移酶3(葡萄糖搭酸基 轉移酶I) BAD BCL2-細胞死亡拮抗劑 BEST1斑萎蛋白1 BSCL2伯納迪利-塞普先天性脂肪營養不良2(seipin) CCDC88B含捲曲螺旋域88B CHRM1膽鹼激導性受體，蕈毒鹼1 0：〇乂8八細胞色素(；氧化酶次單元8八(普遍存在） DKFZP564J0863 DKFZP564J0863蛋白質 DKFZP566E164 DKFZP566E164蛋白質 DNAJC4DnaJ(Hsp40)同源物，次家族c，成員4 EEF1G真核轉譯延長因子1γ EML3棘皮動物微管相關蛋白樣3 ESRRA雌激素相關受體α 151761.doc •74- s 201122480
FADS2,3脂肪酸去飽和~~-FKBP2FK506結合蛋白2，13kDa FLRT1纖維結合蛋白富白胺酸跨膜蛋白J FTH1鐵蛋白，重鏈多肽1GANAB葡糖苦酶α ;中性AB GNG3鳥嘌呤核苷酸結合蛋白(G蛋白），γ3 GPR137G蛋白偶合受體137HRASLS2,3,5 HRAS樣抑制因子2,3,5INCENP内著絲點蛋白抗原135/15^ kDa INTS5整合因子複合物次單元5 KCNK4鉀通道，次家族K，成員4 LGALS12可溶性半乳糖發結合凝集素i2(半乳糖凝 集素12) MACROD1 含MACRO 域 1 MARK2 MAP/微管親和力調控激酶2 MGC3196假定蛋白 MGC3196 MTA2轉移相關1家族，成員2 NAT11 N-乙醯基轉移酶11 NRXN2軸突蛋白2 NUDT22 nudix(核苷二磷酸連接部分X)型基元22 NXF1核RNA輸出因子1 OTUB1泛素醛結合OTU域1 PLCB3磷脂酶C，β3(填脂醯肌醇特異性） POLR2G聚合酶(RNA) II(DNA引導)多肽G PPP1R14B蛋白磷酸酶1，調控(抑制物)次單元14b PRDX5過氧化氧還蛋白5 PYGM填酸化酶’肝糖；肌肉(麥克阿德爾氏症候 群，肝糖儲積症V型） RAB3IL1 RAB3A相互作用蛋白(rabin3)樣1 RARRES3視黃酸受體反應物(他紮羅汀誘導)3 RASGRP2 RAS甲脒基釋放蛋白質2(鈣及DAG調控) RCOR2REST輔抑制體2 ROM1視網膜外節膜蛋白1 RPS6KA4核糖體蛋白S6激酶，卯kDa，多肽4 RTN3内質網蛋白3 SCGB1A1，1D1，1D2, 1D4, 2A1, 2A1 食道鱗癌分泌 素，家族SF1剪接因子1 SLC22A10, 11，12, 6, 8, 9溶質載體家族22(有機陰離 子/陽離子運送體）；SLC3A2溶質載體家族3(二元及 中性胺基酸運送活化因子），成員2 STIP1壓力誘導之磷蛋白l(Hsp70/Hsp90組裝蛋白） STX5突觸蛋白5 TAF6LTAF6樣RNA聚合酶II，p300/CBP相關因子 (PCAF)相關因子，65kDa TRPT1 tRNA磷酸轉移酶1 _ 151761.doc -75· 201122480 TTC9C三十四肽重複域9C - TUT1 U6 snRNA特異性末端尿苷醯基轉移酶1 URP2UNC-112相關蛋白2 UST6推定UST1樣有機陰離子運送體 VEGFB血管内皮生長因子B WDR74WD重複域74 ;及 ZBTB3鋅指及含BTB域3 Mil Chr 17, 51.5-53.2 Mb ； AKAP1(A激酶(PRKA)錨定蛋白1); ANKFN1(銷蛋白重複及含纖維結合蛋白Ιπ型域 C17orf67染色體17開放閲讀框架67 ’ COIL螺旋素 DGKE二酿基甘油激酶ε，64kDa MSI2 musashi同源物2(果蠅） NOG頭蛋白 SCPEP1絲胺酸羧基肽酶1 ;及 TRIM25含三聯基元25 M12 Chr 17,43.5-44.9 Mb ； hsa-mir-10a ; hsa-mir-196a-1 ; ΑΒΙ》(ΑΒΙ 基因家 族，成員3) ; ATP5G1(ATP合成酶，H+運送，粒線 體F0複合物，次單元Cl(次單元9)); B4GALNT2 β-1，4-Ν-乙醢基-半乳糖胺基轉移酶2 CALC0C02鈣結合及捲曲螺旋域2 CBX1染色盒同源物1(ΗΡ1β同源物，果绳） GIP抑胃多肽 GNGT2鳥嘌呤核苷酸結合蛋白(G蛋白），γ轉導活 性多肽2 " ΗΟΧΒ1，2,3,4,5,6,7,8,9，13 同源盒 Bl,2,3,4,5,6,7,8,9,13 IGF2BP1胰島素樣生長因子2mRNA結合蛋白1 NFE2L1核因子(紅血球系衍生2)樣1 NGFR神經生長因子受體(TNFR超家族，成員j PHB抗增殖蛋白 PH0SPH01磷酸酶，孤兒素1 PRAC小核蛋白PRAC SKAP1 src激酶相關填蛋白1 SNF8 SNF8 ’ ESCRT-II複合物次單元，同源物(釀酒 酵母） SNX11分選連接蛋白11 TTLL6微管蛋白酪胺酸連接酶樣家族，成員6 UBE2Z(泛素結合酶E2Z);及 ZNF652(鋅指蛋白652) M13 Chr 2,147.6-151.1 Mb ； ACVR2A活化素A受趙’ IIA型；CJ2orf25染色趙2開 放閱讀框架25 u EPC2多蜂房蛋白強化子同源物2(果绳） KIF5C驅動蛋白家族成員5C LOC130576假定蛋白 LOC130576 151761.doc • 76- s 201122480
LYPD0 含 LY6/PLAUR 域 ό ~--- MBD5甲基-CpG結合域蛋白5 ORC4L起點識別複合物，次單元4樣(酵母） RND3 Rho 家族 GTPase 3 M14 Chr 6, 123.7-135.6 Mb ; hsa-mir-588 ; ' ΑΚΑΡ7(Α激酶(PRKA)錨定蛋白7); ALDH8A1醛去氫酶8家族，成員A1 ARG1精胺酸酶，肝臟 ARHGAP18 Rho GTPase活化蛋白 18 CTGF結締組織生長因子 ECHDC1含稀醯輔酶A水合晦域1 ENPP1，3外核苷酸焦填酸酶/碟酸二醋酶1，3 EPB41L2紅血球膜蛋白帶4.1樣2 ’ EYA4缺眼同源物4(果蠅） HDDC2 含 HD 域 2 HEY2 YRPW基元相關多毛/分裂增強子2 HINT3組胺酸三聯體核苷酸結合蛋白3 KIAA1913KIAA1913 LAMA2層黏連蛋白α2(分區蛋白，先天性肌肉萎縮 症） MED23介體複合物次單元23 MOXD1單加氧酶，DBH樣1 MYB v-myb成趙細胞血症病毒致癌基因同源物 (禽類） NCOA7核受體辅活化因子7 NKAIN2 Na+/K+運送 ATPase 相互作用 2 OR2A4嗅覺受體，家族2，次家族A，成員4 PTPRK蛋白酪胺酸磷酸酶受體κ型，RNF146環指蛋 白146 RNF217環指蛋白217 RPS12核糖體蛋白S12 SAMD3含無菌α基元域3 SGK血清/糖皮質激素調控激酶 SLC2A12溶質載體家族2(易化葡萄糖運送體），成員 12 STX7突觸蛋白7 了/^1，2,5,6,8,9痕量胺相關受體1，2,5,6,8,9 TBPL1 ΤΒΡ 樣 1 TCF21轉錄因子21 TPD52L1腫瘤蛋白D52樣1 TRDN三合蛋白 TRMTlltRNA甲基轉移酶11同源物(釀酒酵母）；及 VNN1，2,3(血管非炎性蛋白1,2,3) M15 Chr 8, 6.9-8.8 Mb ； CLDN23緊密連接蛋白23 ; DEFA5防禦素，α5，潘納斯細胞特異性 DEFB103B防禦素，βΐ〇3Β 151761.doc -77- 201122480
DEFB104A防禦素，βΐ〇4Α ~ DEFB104B防禦素，βΐ〇4Β DEFB105B防禦素，βΐ〇5Β DEFB106A防禦素，βΐ〇6Α DEFB106B防禦素，βΐ〇6Β DEFB107A防禦素，βΐ〇7Α DEFB107B防禦素，βΐ〇7Β DEFB4防禦素，β4 MFHAS1惡性纖維組織細胞瘤擴增序列1 PRAGMIN Rnd2大鼠標示同源物 SPAG11A精子相關抗原11A ;及 SPAG11B精子相關抗原11B M16 Chr 2,159.9-161.4 Mb ; BAZ2B鄰接鋅指域之溴域，2B ； CD302 CD302 分子 ITGB6整合素，β6 LY75淋巴細胞抗原75 MARCH7(膜相關環指(C3HC4)7); PLA2R1(磷脂酶A2受體 1，180kDa);及 RBMS1(RNA結合基元，單股相互作用蛋白n M17 Chr 2, 200.9-204.2 Mb ； ABI2 abl相互作用因子2 ~- ALS2肌萎縮側索硬化2(青少年） ALS2CR2, 4,7, 8,11，12,13肌萎縮側索硬化2(青少 年)染色體區域，候選物2,4, 7, 8,11，12,13 AOX1醛氧化酶1 BMPR2骨形態發生蛋白受體II型(絲胺酸/蘇胺酸激 酶） BZW1鹼性白胺酸拉鏈及W2域1 CASP10卡斯蛋白酶10，細胞凋亡相關半胱胺酸肽 酶 CASP8卡斯蛋白酶8 ’細胞凋亡相關半胱胺酸肽酶 CFLAR CASP8及FADD樣細胞凋亡調控物 CLK1 CDC樣激酶1 CYP20A1細胞色素P450，家族20，次家族A，多肽1 FAM126B序列相似家族126，成員B FZD7捲曲同源物7(果蠅） ICA1L小島細胞自體抗原1，69 kDa樣 KCTD18含鉀通道四聚域18 LOC26010病毒DNA聚合酶轉活化蛋白6 MPP4棕櫚酿化膜蛋白4(MAGUK p55次家族成員4) NBEAL1激酶固定蛋白樣1 NDUFB3NADH去氫酶(泛醌)1β次複合物3，12kDa NIF3L1 NIF3NGG1相互作用因子3樣1(裂殖酵母） NOP5/NOP58 核仁蛋白 NOP5/NOP58 ORC2L起點識別複合物，次單元2樣(酵母） PPIL3肽基脯胺醯異構酶(親環蛋白)樣3 151761.doc • 78 · s 201122480
RAPH1 Ras相關(RalGDS/AF-6)及普列克受質蛋白同 源域1 SGOL2黏連素樣2(裂殖酵母） SUMO 1 SMT3 (mif:3抑制因子)同源物1 (釀酒酵母） TRAK2驅動蛋白結合運輸蛋白2 ;及 WDR12 (WD重複域 12) M18 Chr 6, 36.3-36.7 Mb ； BRPF3(含溴域及PHD指3) DKFZp779B1540假定蛋白 DKFZp779B1540 ETV7 ets變異基因7(TEL2致癌基因） 1(£)丁〇20含_通道四聚域2〇 PNPLA1含馬鈴薯塊莖儲藏蛋白樣磷脂酶域j PXT1睪丸特異性過氧化酶體1 SFRS3剪接因子，富精胺酸/絲胺酸3 ;及 STK38(絲胺酸/蘇胺酸激酶38) M19 Chr 2, 205.9-208.1 Mb ; 及 ADAM23(ADAM金屬肽酶域23) ; CPO敌基肽酶 0 ； DYTN肌縮蛋白 EEF1B2真核轉譯延長因子Ιβ2 FASTKD2FAST 激酶域2 FLJ20309假定蛋白 FLJ20309 GPR1G蛋白偶合受體1 KLF7 Kruppel樣因子7(普遍存在） MDH1B蘋果酸去氫酶IB，NAD(可溶性） NDUFS1NADH去氫酶(泛酿)Fe-S蛋白質1，75 kDa(NADH輔酶Q還原酶） NRP2神經纖毛蛋白2 PARD3B par-3分配缺陷3同源物B(秀麗隱桿線蟲） ZDBF2(鋅指，含DBF型2);及 hCG 1657980 hCG1657980 M20 Chr 1，109.5-11U Mb。 hsa-mir-197 ； AHCYL1 S-腺苷高半胱胺酸水解酶樣1 ALX3無芒樣同源盒3 AMIGO 1含Ig樣域之黏附分子1 AMPD2腺苷單磷酸去胺酶2(同功異型物L) ATXN7L2 ataxin 7樣2 ' CELSR2鈣黏附蛋白，EGFLAG七通G型受體2(红组 同源物，果繩） 、’轉 CSF1群落刺激因子1(巨噬細胞） CYB561D1含細胞色素b-561域1 EPS8L3 EPS8樣3 FAM40A序列相似家族40，成員a 鳥嘌呤核苷酸結合蛋白(G蛋白），α#制活性 GNAT2鳥嘌呤核苷酸結合蛋白(G蛋白） 性多肽2 科導活 151761.doc -79- 201122480 GPR61 G蛋白偶合受趙61 GSTM1，M2，M3，M4，M5 麩胱甘肽S-轉移酶Ml， M2(肌肉)，M3(腦)，M4, M5 HBXIPB型肝炎病毒χ相互作用蛋白 KCNA2,3,4，10鉀電壓閘控通道，搖動器型相關次家 族，成員2,3,4，10 ; KIAA1324KIAA1324 MYBPHL肌凝蛋白結合蛋白Η樣 PROK1前動力蛋白1 PSMA5蛋白酶體(蛋白酶體，巨蛋白因子)次單元，α 型，5 PSRC1富脯胺酸/絲胺酸捲曲螺旋1 RBM15RNA結合基元蛋白15 S ARS絲胺醯基-tRN Α合成酶 SLC16A4溶質載體家族16，成員4(單羧酸運送體5) SLC6A17溶質載體家族6，成員17 SORT1選蛋白1 SYPL2突觸素樣2 UBL4B (泛素樣4B) DM1 Chr 5, 62.9-67.8 Mb ADAMTS6含血小板反應蛋白1型基元之ADAM金屬 肽酶6 CD180CD180 分子 CENPK著絲點蛋白K ERBB2IP erbb2相互作用蛋白 FLJ13611 假定蛋白 FLJ13611 HTR1A5-羥基色胺(血清素)受體1A MAST4微管相關絲胺酸/蘇胺酸激酶家族成員4 NLN溶神經素(金屬肽酶M3家族） P18SRPP18SRP蛋白質 PIK3R1磷酯醯肌醇-3-激酶，調控次單元Ι(ρ85α) PPWD1含肽基脯胺醯異構酶域及WD重複1 RGS7BPG蛋白信號傳導7結合蛋白調控物 RNF180環指蛋白180 SDCCAG10血清學確定之結腸癌抗原1〇 SFRS12剪接因子，富精胺酸/絲胺酸12 SGTB含小型富麩醯胺酸三十四肽重複(TPR)，β〇 ;及 TRIM23含三聯基元23 DM2 Chr 5, 53.3-53.8 Mb ARL15(ADP核糖基化因子樣15); HSPB3(熱休克 27 kDa蛋白質 3)及 hsa-miR-581 DM3 Chr 4, 105.8-107.2 Mb FLJ20184(假定蛋白 FLJ20184) GSTCD(麩胱甘肽S-轉移酶，含C端域） INTS12整合因子複合物次單元12 KIAA1546 KIAA1546 MGC16169 假定蛋白 MGC16169 NPNT腎連蛋白；及 PPA2焦磷酸酶(無機)2
151761.doc -80 * s 201122480
DM4 Chr 16,45.8-46.3 Mb ITFG1(含整合素a FG-GAP重複1)及PHKB(磷酸化福一 激酶β) DM5 Chr 5, 50.7-52.0 Mb ISL1(ISLLIM 同源盒) ~~~ DM6 Chr 5, 94.2-96.1 Mb ARSK(芳基琉酸酯梅家族，成員κ); CAST(#5蛋白酶抑制蛋白）； ELL2(延長因子，RNA聚合酶II，2); FAM81B序列相似家族81，成員β GLRX麩氧還蛋白(巯基轉移酶） GPR150 G蛋白偶合受體150 KIAA0372 KIAA0372 MCTP1多種C2域，跨膜1 PCSK1蛋白原轉化酶枯草桿菌蛋白心价i型 RFESD(含 Rieske(Fe-S)域） RHOBTB3 含 Rho 相關 BTB 域 3 SPATA9精子發生相關9 ;及 hsa-miR-583 DM7 Chr 9, 36.1-37.0 Mb C9orfl9染色體9開放閱讀框架19 CCIN精子骨架蛋白 CLTA内涵蛋白，輕鏈(Lea) GNE葡糖胺(UDP-N-乙醯基)·2·差向異構酶淋乙醯 甘露糖胺激酶 MELK母體胚胎白胺酸拉鏈激酶 PAX5配對盒5 RECK含kazal基元之逆向誘導富半胱胺酸蛋白 RNF38環指蛋白38 DM8 Chr 5, 94.2-96.1 Mb AKISK方基硫酸醋酶家族，成員κ CAST約蛋白酶抑制蛋白 ELL2延長因子，RNA聚合酶II，2 FAM81B序列相似家族81，成員β GLRX麩氧還蛋白(巯基轉移酶） GPR150 G蛋白偶合受體iso KIAA0372 KIAA0372 MCTP1多種C2域，跨膜1 PCSK1蛋白原轉化扭枯草桿菌蛋白1型 RFESD(含 Rieske(Fe-S)域） RHOBTB3 含 Rho 相關 BTB 域 3 SPATA9精子發生相關9 DM9 Chrl4, 51.1-52.8 Mb C14orfl66染色體14開放閱讀框架166---- DDHD1 含 DDHD 域 1 ER01LER01樣(釀酒酵母） FRMD6 含 FERM 域 6 GNG2鳥嘌呤核苷酸結合蛋白(G蛋白） GNPNAT1磷酸葡糖胺N-乙醯基轉移酶j GPR137C G蛋白偶合受體137C NID2巢蛋白2(骨巢蛋白） PLEKHC1含普列克受質蛋白同源域，家旌ρ 151761.doc -81 - 201122480 (含FERM域)成員1 PSMC6蛋白酶體(蛋白酶體，巨蛋白因子)26S次單 元，ATPase，6 PTGDR前列腺素D2受體(DP) PTGER2前列腺素E受體2(EP2亞型），53kDa STYX絲胺酸/蘇胺酸/酪胺酸相互作用蛋白 TXNDC16含硫氧還蛋白域16 DM10 Chr 14, 61.5-68.6 Mb ACTN1輔肌動蛋白，αΐ ΑΚΑΡ5 Α激酶(PRKA)錨定蛋白5 ARG2精胺酸酶II型 ATP6VlDATPase，H+運送，溶酶體34kDa，VI次 單元D C14orf50染色體14開放閱讀框架50 C14orf54染色趙14開放閱讀框架54 C14orf83染色體14開放閱讀框架83 CHURC1含邱吉爾域1 EIF2S1真核轉譯起始因子2，次單元ία，35kDa ESR2雌激素受體2(ERp) FLJ39779 FLJ39779蛋白質 FNTB法呢基轉移酶，CAAX盒，β FUT8岩藻糖基轉移酶8α(1，6)岩藻糖基轉移酶） GPHB5醣蛋白激素β5 GPHN橋連蛋白 GPX2麩胱甘肽過氧化酶2(胃腸） HSPA2熱休克70kDa蛋白質2 KCNH5鉀電壓閘控通道，次家族H(eag相關），成員5 MAX MYC相關因子X MPP5棕櫊醯化膜蛋白5(MAGUK p55次家族成員5) MTHFD1亞甲基四氫葉酸去氫酶(NADP+依賴 性)1，次曱基四氫葉酸環水解酶，甲醯基四氩葉酸 合成酶 PIGH鱗脂酿肌醇聚糖猫定生物合成，η類 PLEK2普列克受質蛋白2 PLEKHG3含普列克受質蛋白同源域，家族G(含 RhoGef域)成員3 PLEKHH1含普列克受質蛋白同源域，家族H(含 MyTH4域)成員1 PPP2R5E蛋白磷酸酶2 ’調控次單元β'，ε同功異型物 RAB15RAB15，RAS致癌基因家族成員 、 RAD51L1 RAD51樣1(釀酒酵母） RDH11視黃醇去氫酶11 (全反/9-順/11 -順） RDH12視黃醇去氫酶12(全反/9-順/11-順） RHOJras同源物基因家族，成員j SGPP1神經鞘胺醇-1-鱗酸峨酸酶1 SPTB血影蛋白，β，紅血球(包括球形紅血球症，臨
151761.doc • 82 - s 201122480 床I型） SYNE2含血影蛋白重複，核被膜2 SYT16突觸結合蛋白XVI VTI1Β經由與t-SNARE相互作用進行囊泡運送之间 源物1B(酵母） °』 WDR22WD重複域22 WDR89WD重複域89 ZBTB1鋅指及含BTB域1 ZBTB25鋅指及含BTB域25 ZFP36L1鋅指蛋白36，C3H型樣1 ZFYVE26鋅指，含FYVE域26 ;及 hsa-miR-625 DM11 Chr9, 28.1 Mb LING02(富白胺酸重複及含Ig域2) DM12 Chr 4, 43.7-44.2 Mb KCTD8(含鉀通道四聚域8) DM13 Chx 5, 60.8-62.9 Mb DIMT1L DIM 1二甲基腺苷轉移酶1樣(酸^酵每厂s FLJ37543假定蛋白 FLJ37543 IP011輸入蛋白11 ISCA1L鐵硫團簇組裝體1同源物(釀酒酵母)樣 KIF2A驅動蛋白重鏈成員2A DM14 Chr 3, 120.0-121.1 Mb ADPRHADP-核糖基精胺酸水解酶 -B4GALT4 UDP-Gal:PGlcNAc β 1,4-半乳糖基轉移 酶，多狀4 C3orfl染色體3開放閱讀框架1 C3orfl5染色體3開放閱讀框架15 C3orf30染色體3開放閱讀框架3〇 CD80 CD80 分子 CDGAP Cdc42 GTPase活化蛋白 COX17COX17細胞色素c氧化酶組裝體同源物(釀酒 酵母） GSK3B肝糖合成酶激酶3β IGSF11免疫球蛋白超家族，成員u KTELC1 含 KTEL(Lys-Tyr-Glu-Leu) 1 NR1I2核受體次家族1，群I，成員2 PLA1A填脂酶A1成員A POPDC2 含 popeye 域 2 TMEM39A跨膜蛋白39A ;及 UPK1B尿路斑塊蛋白1B DM15 Chr 4,46.2-48.0 Mb CLDN23緊密連接蛋白iT： -- DEFA5防禦素，α5，潘納斯細胞特異性 DEFB103B防禦素，β1〇3Β 、 DEFB104A防禦素，β1〇4Α DEFB104B 防禦素，β1〇4Β DEFB105B防禦素，β1〇5Β DEFB106A防禦素，β1〇6Α DEFB106B防禦素，βΐ〇6Β -83-
151761.doc 201122480 DEFB107A防禦素，β107Α DEFB107B 防禦素，β107Β DEFB4防禦素，β4 MFHAS1惡性纖維組織細胞瘤擴增序列1 PRAGMIN Rnd2大鼠標示同源物 SPAG11A精子相關抗原11A ;及 SPAG11B精子相關抗原11B DM16 Chr 14, 38.9-40.0 Mb FBX033(F盒蛋白質33) DM17 Chr 4, 44.2-44.6 Mb GNPDA2(葡糖胺-6-磷酸去胺酶2); GUF1(GUF1 GTPase同源物(釀酒酵母)）；及 YIPF7(Yipl域家族，成員7) DM18 Chr 2, 213.7-214.3 Mb IKZF2 IKAROS 家族鋅指 2(Helios) SPAG16精子相關抗原16 DM19 Chrl4,43.9-46.6 Mb C14orfl06染色體14開放閱讀框架106 C14orfl55染色體14開放閱讀框架155 C14orC8染色體14開放閱讀框架28 FANCM範可尼貧血，互補組Μ FKBP3 FK506結合蛋白 3，25 kDa KIAA0423 KIAA0423 KLHL28 kelch樣28(果蠅） MDGA2 MAM域含糖基化磷脂醯肌醇錨2 PRPF39 PRP39前mRNA加工因子39同源物(釀酒酵 母） RPL10L核糖體蛋白L10樣 DM20 Chr 14, 27.6-28.6 Mb F0XG1(叉頭盒G1) DM21 Chr 3, 98.0-98.3 Mb EPHA6(EPH 受體 A6) DM22 Chrl4, 55.2-60.0 Mb ACTR10肌動蛋白相關蛋白10同源物(釀酒酵母） ARID4A富AT相互作用域4A(RBP1樣） C14orf!00染色體14開放閱讀框架100 C14orfl01染色體14開放閱讀框架101 C14orfl05染色體14開放閱讀框架105 C14orfl08染色體14開放閱讀框架108 C14orfl35染色體14開放閱讀框架135 C14orfl49染色體14開放閱讀框架149 C14orf37染色體14開放閱讀框架37 C14orf39染色體14開放閱讀框架39 DAAM1形態發生蓬亂相關活化因子1 DACT1整齊β連環蛋白拮抗劑同源物1(有爪蟾蜍） DHRS7去氫酶/還原酶(SDR家族)成員7 EXOC5泡外複合物組件5 GPR135 G蛋白偶合受體135 ΚΙΑΑ0586 ΚΙΑΑ0586 ΝΑΤ12Ν-乙醯基轉移酶12 ΟΤΧ2 orthodenticle 同源盒2 PELI2 pellino同源物2(果绳）
151761.doc -84- £ 201122480
PPM1A鎂依賴性蛋白磷酸酶1A(原稱2C) ’ α同功異 型物 PSMA3蛋白酶體(蛋白酶體，巨蛋白因子)次單元，a 型，3 RTN1内質網蛋白1 SLC35F4溶質載體家族35，成員F4 TIMM9内線粒體膜移位酶9同源物(酵母） UNQ9438 TIMM DM23 Chrl4,48.7-51.1 Mb ABHD12B含αβ水解酶域12B ARF6 ADP核糖基化因子ό ATP5SATP合成酶，Η+運送，粒線趙F0複合物，次 單元s(因子Β) C14orfl04染色體14開放閱讀框架104 C14orfl38染色鱧14開放閱讀框架138 CDKL1細胞週期素依賴性激酶樣1(CDC2相關激酶） FRMD6 含 FERM 域 6 KLHDC1 含 kelch 域 1 KLHDC2 含 kelch 域 2 L2HGDH L-2-羥基戍二酸去氫酶 LOC196913假定蛋白 LOC196913 LOC283551 假定蛋白 LOC283551 MAP4K5有絲分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶5 MGAT2甘露糖基(α-I，6-)-醣蛋白β-1，2-N-乙醯基葡 糖胺基轉移酶 NIN中心體蛋白(GSK3B相互作用蛋白） POLE2聚合酶(DNA引導），ε2(ρ59次單元） PPIL5肽基脯胺醯異構酶(親環蛋白)樣5 PYGL肝糖磷酸化酶；肝臟(赫斯氏病），肝糖儲積 症VI型） RPL36AL核糖體蛋白L36a樣 RPS29核糖體蛋白S29 DM24 Chr 4, 81.4-83.2 Mb BMP3骨形態發生蛋白3(成骨) - C4orf22染色體4開放閱讀框架22 FGF5纖維母細胞生長因子5 PRKG2 cGMP依賴性蛋白激酶π型 RASGEFIBRasGEF域家族，成員 1B DM25 Chr 10, 51.9-54.2 Mb ACF apobec-Ι互補因子 ASAH2BN-醯基神經鞘胺醇醯胺水解酶(非溶酶體 神經醯胺酶)2B CSTF2T裂解刺激因子，3'前RNA，次單元2，64 kDa，T變異體 DKK1 dickkopf同源物1(有爪蟾蜍） MBL2甘露糖結合凝集素(蛋白質C)2，可溶性 素缺陷） PRKG1 cGMP依賴性蛋白激酶I型 151761.doc -85 · 201122480 SGMS1鞘磷脂合成酶1 -- hsa-miR-605 DM26 Chr 5, 55.2-58.6 Mb ANKRD55錨蛋白重複域55 C5orf29染色體5開放閱讀框架29 C5orf35染色體5開放閱讀框架35 DKFZp686D0972 類似於RIKEN CDNA4732495G21 基因 GPBP1富GC啟動子結合蛋si IL31RA介白素31受艘A IL6ST介白素6信號轉導體(即13〇，抑瘤素Μ受體） ΜΑΡ3Κ1有絲分裂原活化蛋白激酶激酶激酶1 MIER3中胚層誘導早期反應1，家族成員3 PDE4D cAMP特異性磷酸二酯酶4D(磷酸二酯酶Ε3 愚人同源物，果绳） PLK2 polo樣激酶2(果頌） RAB3C RAB3C RAS致癌基因家族成員 DM27 Chr 5, 67.8-68.5 Mb · CCNB1(細胞週期素B1)及SLC30A5(溶質載體家族 30(鋅運送體），成員5) ，使用表5中所列之相 人類基因組組裝體 表6列出各癌症結果標記物之座標 同參考數字。所有座標皆基於 hgl8(NCBI Build 36)。 表6 : 標記物ID 染色體 起始位置 終止位置 Ml chr 19 34722418 35643933 M2 chr 19 38853838 40749461 M3 chrl7 69173224 71304619 M4 chr6 70761833 71144537 M5 chrl2 93683 1867988 M6 chrll 64310154 64803976 M7 chr 19 57033283 62189738 M8 chr6 39088059 39850364 M9 chrll 64803977 65684917 M10 chrll 61374252 64310153 Mil chrl7 51532820 53211048 M12 chrl7 43477124 44932837 M13 chr2 147604021 151117679 M14 chr6 123724457 135574976 M15 chr8 6895465 8784654 M16 chr2 159911944 161423883 M17 chr2 200924525 204245414 M18 chr6 36255222 36678343 M19 chr2 205893481 208053624 151761.doc • 86 - s 201122480 M20 chrl 109538586 111118652 DM1 chr9 36056899 36988415 DM2 chr4 105818261 107238628 DM3 chr5 53264432 53790965 DM4 chrl 6 45791880 46313827 DM5 chr5 50706878 52008065 DM6 chr5 94204208 96112445 DM7 chr5 62942847 67798156 DM9 chrl 4 51108156 52752331 DM10 chrl4 61456273 68632720 DM11 chr9 28057491 28114180 DM12 chr4 43689020 44161565 DM13 chr5 60797829 62942846 DM14 chr3 119993321 121112610 DM15 chr4 46246303 47955581 DM16 chrl 4 38939630 40021400 DM17 chr4 44161566 44606114 DM18 chr2 213677020 214308243 DM19 chrl 4 43899026 46591909 DM20 chrl 4 27646449 28630571 DM21 chx3 97988751 98257089 DM22 chrl4 55249852 60045332 DM23 chrl 4 48734855 51108156 DM24 chr4 81371219 83187388 DM25 chrlO 51929419 54199330 DM26 chr5 55221121 58648144 DM27 chr5 67798156 68516077
不同於先前鑑別之預測因子（表現標籤），本文描述之生 物標記物表示DNA增加及損失（可由FISH量測之穩定事 件）。可使用FISH探針以使標記物能夠得到驗證/使用，且 該等標記物為用作臨床試驗中之分層生物標記物的強有力 之候選物。該等標記物可用於例如確定具有不同結果之疾 病之分子子群。因而，該等標記物很可能與藥物反應相關 聯。 該等數據指示使用由FISH量測之基因標記物之基因組複 本數評估及使用適當分類因子在早期NSCLC中具有預後重 要性。分類因子能夠將已用外科手術治療但未進行新輔助 151761.doc -87 - 201122480 或追蹤化療之患者以統計顯著性方式歸為有利及不利復發 之類別。目前尚無臨床活體外診斷檢定能夠如此。因此， 對早期NSCLC活檢樣本或切除之腫瘤進行的所列標記物之 FISH檢疋在與輔助療法相關之決策方面顯現價值。 實例2 :使用韓國樣品組驗證預後標記物 為驗證與低期別NSCLC患者之臨床結果相關之四十六 (46)種生物標記物，自韓國三星癌症中心（“瓜如吨Cancer
Center)收集另一組低期別NSCLC^瘤組織，以及相關臨床 結果資訊。 小心解剖所有樣品以使腫瘤/正常組織比率達到最大且 驗證組織病理學類型及期數。僅分析具有I期及Π期樣品之 心者的樣。σ。所有該等樣品皆來自經外科手術切除治療而 未進行任何追蹤或新輔助化療之患者。針料患者所收集 之臨床資机包括年齡、性別、臨床期、病理期位置、組 織于刀化、吸菸狀況、化療狀況、放射狀況、復發狀 復發曰期復發位置、腦轉移狀況、多長時間後復 發、最後一次追蹤之日肖、最後-次追蹤之狀況、活著/ 死亡 '總存活時間及死因。選擇多長時間後復發（爪）及 總存活時間(0S)作為結果參數。其他臨床參數(結點狀 況期數等）視為混同變數。肺癌多長時間後復發及總存 時門自患者病歷中獲得。表7及表8分別提供所研究患者 群組之總存活時間及總計多長時間後復發的數字。 151761.doc 201122480 表7 :
OS 期 死亡 活著(經核實） 總計 la 0 10 10 lb 22 33 55 2a 0 0 0 2b 6 2 8 總計 28 45 73 表8 :
TTR 期 復發 無復發(經核實） 總計 la 0 10 10 lb 24 31 55 2a 0 0 0 2b 6 2 8 總計 30 43 73
加工樣品，提取DNA，進行擴增且與含有906,600個以 上單核苷酸多形性（SNP)及946,000個以上探針之 Affymetrix SNP 6.0陣列（Affymetrix，Inc.，Santa Clara, CA) 雜交以偵測複本數變化，其中中值標記物間距離自1 80萬 個SNP之一端至另一端且組合之複本數標記物少於700個 驗基。根據製造商（Affymetrix)之推薦加工微陣列。藉由 與270個正常對照之HapMap組相比來計算該等腫瘤之複本 數。使用Partek軟體6.09.0310將複本數分段。 雖然驗證組之平均複本數顯示與先前訓練數據組類似之 樣式，但密度高得多，如圖61所示。圖61比較訓練數據組 與驗證數據組之間的平均複本數樣式。對訓練組（上）與測 試組（下）中所有樣品之各標記物的經對數轉換之複本數求 151761.doc -89- 201122480 平均值，其中0表示正常的2個複本，且紅色及藍色分別表 示平均複本數增加或損失。每個點表示陣列上之一個標記 物，且X軸表示按染色體1至22排列之基因組位置。 該貫例中呈現之驗證數據係基於SNp及CNV標記物之覆 蓋率為經生成並用於鑑別診斷性標記物之i 〇〇κ微陣列數據 的十八（18)倍，且因此可鑑別更小規模之複本數變化事 件。因此，替代計算各生物標記物之複本數，計算該等生 物標記物内各基因之複本數，隨後使之與患者之總存活時 間或多長時間後復發相關聯。 在八（6)種不同標記物中驗證總計六 (6 1)個基因，其 中對數秩檢驗（l〇grank test)2p值標準低於〇 〇5。該等基因 列於表9中，顯著p值以灰色陰影突出顯示。圖62162為展 示73位患者群組之總存活時間（〇s)或多長時間後復發 (TTR)(天）的卡本_麥爾曲線圖，按各曲線圖上所示之特定 基因是否存在複本數增加來歸類^同圖16Q之卡本-麥爾 曲線圖-般’ X轴表示時間（天），且丫軸表示患者存活機率 (對於os)或表示患者無疾病復發之機率（對於ttr)。只要 相關事件發生（對於Qs，即為死亡；或對於，即為疾 病復發）’曲線即跌降。當在無相關事件發生之情況下不 對患者進行追料，在水平線上作標識，表明無最後事件 之時間。藉由比較有無生物標記物之患者群體之減少，獲 得P值。 所述之最終驗證之標記物數目相對較小，此可能部分歸 因於兩個患者群體來自不同人種群。先前大量樣品在美國 151761.doc 201122480 伊利諾斯州芝加哥（Chicago，Illinois, USA)收集且包括亞 洲、高加索、非洲及拉丁美洲患者之混合，而驗證樣品在 韓國自純種亞洲群體收集。另外，兩個樣品組在不同地方 加工，第一樣品組在雅培公園（Abbott Park)且第二樣品組 在三星癌症中心加工。雖然兩個地方之樣品加工遵循相同 的建議方案，但不能完全排除潛在系統偏差。又，使用密 度相差十八（18)倍的不同版本之Affymetrix SNP陣列對兩 個樣品組進行檢定。新陣列中包括之其他探針可揭露使用 較老版本之SNP陣列不可觀測到的更詳細的複本數變化事 件。 表9 :經鑑別與NSCLC患者之臨床結果相關之生物標記物内的 驗證基因
基因符號 染色體 類型 標記物ID 事件 正常 PvalTTR PvalOS CllorGO chrll Amp 標記物10 6 67 0.0024 0.0477 ESRRA chrll Amp 標記物10 6 67 0.0024 0.0477 HSPC152 chrll Amp 標記物10 6 67 0.0024 0.0477 KCNK4 chrll Amp 標記物10 6 67 0.0024 0.0477 PRDX5 chrll Amp 標記物10 6 67 0.0024 0.0477 GPR137 chrll Amp 標記物10 5 68 0.0132 0.1138 BAD chrll Amp 標記物10 4 69 0.0232 0.0278 DNAJC4 chrll Amp 標記物10 4 69 0.0232 0.0278 FKBP2 chrll Amp 標記物10 4 69 0.0232 0.0278 NUDT22 chrll Amp 標記物10 4 69 0.0232 0.0278 PLCB3 chrll Amp 標記物10 4 69 0.0232 0.0278 PPP1R14B chrll Amp 標記物10 4 69 0.0232 0.0278 TRPT1 chrll Amp 標記物10 4 69 0.0232 0.0278 VEGFB chrll Amp 標記物10 4 69 0.0232 0.0278 FLRT1 chrll Amp 標記物10 4 69 0.1288 0.0069 FADS2 chrll Amp 標記物10 3 70 0.4208 0.0482 FADS3 chrll Amp 標記物10 3 70 0.4208 0.0482 RAB3IL1 chrll Amp 標記物10 3 70 0.4208 0.0482 AKAP1 chrl7 Amp 標記物11 3 70 Γ 0.0370 0.3782 ANKFN1 chrl7 Amp 標記物11 3 70 0.0370 : 0.3782 151761.doc -91 - 201122480 C17orf67 chrl7 Amp 標記物11 3 70 0.0370 1 0.3782 COIL chrl7 Amp 標記物11 3 70 0,0370 1 0.3782 DGKE chrl7 Amp 標記物11 3 70 0:0370 1 0.3782 MSI2 chrl7 Amp 標記物11 3 70 0.0370 1! 0.3782 MTVR2 chrl7 Amp 標記物11 3 70 0.0370 -¾ 0.3782 NOG chrl7 Amp 標記物11 3 70 0.0370 ;丨 0.3782 RNF126P1 chrl7 Amp 標記物11 3 70 0.0370 0.3782 SCPEP1 chrl7 Amp 標記物11 3 70 0.0370 0.3782 TRIM25 chrl7 Amp 標記物11 3 70 0.0370 .0.3782 MY015B chrl7 Amp 標記物3 4 69 0.0312 0.1535 SLC16A5 chrl7 Amp 標記物3 4 69 0.0342 0.1126 PACS1 chrll Amp 標記物9 2 71 0.0015 0.0004 DKFZp761E198 chrll Amp 標記物9 4 69 0.0189 0.0136 KAT5 chrll Amp 標記物9 4 69 0.0189 0.0136 LTBP3 chrll Amp 標記物9 4 69 0.0189 0.0136 MALAT1 chrll Amp 標記物9 4 69 0.0189 0.0136 RELA chrll Amp 標記物9 4 69 0.0189 0.0Ϊ36 RNASEH2C chrll Amp 標記物9 4 69 0.0189 0.013έ, SCYL1 chrll Amp 標記物9 4 69 0.0189 0.0136 EHBP1L1 chrll Amp 標記物9 5 68 0.0224 0.0004 FAM89B chrll Amp 標記物9 5 68 0.0224 0.0004 KCNK7 chrll Amp 標記物9 5 68 0.0224 ο.οοοί MAP3K11 chrll Amp 標記物9 5 68 0.0224 0.0004, PCNXL3 chrll Amp 標記物9 5 68 0.0224 -0.0004, SIPA1 chrll Amp 標記物9 5 68 .0.0224 0.0004' SSSCA1 chrll Amp 標記物9 5 68 ：0.0224 1 0.0004 CCNB1 chr5 Del 缺失標記物27 19 54 0.3161 0.0495 SLC30A5 chr5 Del 缺失標記物27 19 54 0.3161 0.0495 ARSK chr5 Del 缺失標記物6 9 64 ；0.0033 0.0135 FAM81B chr5 Del 缺失標記物6 9 64 0.0033 0.0135 GPR150 chr5 Del 缺失標記物6 9 64 0.0033 0.0135. MCTP1 chr5 Del 缺失標記物6 10 63 0.0114 * 0.0051 • ύ ' ς r. ,τ> ?:· C5orf27 chr5 Del 缺失標記物6 10 63 0.0122 0.0406 CAST chr5 Del 缺失標記物6 10 63 ! 0.0122 0.0406 GLRX chr5 Del 缺失標記物6 10 63 0.0122 0.0406 PCSK1 chr5 Del 缺失標記物6 10 63 0.0122 0.0406 RFESD chr5 Del 缺失標記物6 10 63 0.0122 0.0406 RHOBTB3 chr5 Del 缺失標記物6 10 63 0.0122 0.0406 SPATA9 chr5 Del 缺失標記物6 10 63 0.0122 0.0406 TTC37 chr5 Del 缺失標記物6 10 63 0.0193 ^ 0.0491 ELL2 chr5 Del 缺失標記物6 11 62 ! 0:0467 0.1066 應瞭解， 以上描 述欲說明而非限制 本發 明之範嘴。 本發 明之其他態樣、優點及修改在以下闡述之申請專利範圍之 151761.doc •92- s 201122480 預定範疇内。 【圖式簡單說明】 圖1為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存活 時間（OS)(天）的卡本·麥爾曲線圖，按chrl9，34.7 Mb-3 5.6 Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物。 圖2為展示患有1&_113期NSCLC之78位患者群組之總存活 時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chrl9，38.9 Mb-40.7 Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物2] 圖3為展示患有1&_11&期NSCLC之78位患者群組之總存活 時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr 17, 69.2-71.3 Mb 是否存在複本數增加來歸類；[標記物3] 圖4為展示患有ib-IIb期NSCLC之7 1位患者群組之總存活 時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr 6，70.8-71.1 Mb 是否存在複本數增加來歸類；[標記物4] 圖5為展示患有ia_IIb期NSCLC之102位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 6，70.8-71.1 Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物4] 圖6為展示患有Ia_Πa期NSCLC之78位患者群組之總存活 時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 12，93.7 kb-1.9 Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物5] 圖7為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時間 後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 11，64.3-64.8 Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物6] 圖8為展示患有ia_na期NSCLC之78位患者群組之總存活 151761.doc •93- 201122480 時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr 11，64.3-64.8 是否存在複本數增加來歸類；[標記物6] 圖9為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存活 時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 19, 57.0-62.2 是否存在複本數增加來歸類；[標記物7] 圖10為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 6，39.1-39.9 Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物8] 圖11為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 11，64.8-65.7 Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物9] 圖12為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 11，64.8-65.7 Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物9] 圖13為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 11，61.4-64.3 Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物10] 圖14為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本·麥爾曲線圖，按Chr 17，51.5-53.2 Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物11] 圈15為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 17, 43.5-44.9 Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物12] 囷16為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存
151761.doc •94- S 201122480 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 17, 43.5-44.9 Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物12] 圖17為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 2, 147.6-151·1 Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物13] 圖18為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 2，147.6-151.1 Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物13] 圖19為展示患有Ia-IIb期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 6，123.7-135.6 Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物14] 圖20為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 8, 6.9-8.8 Mb 是否存在複本數增加來歸類；[標記物15] 圖21為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 2，159.9-161.4Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物16] 圖22為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 2，159.9-161.4 Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物16] 圖23為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 2, 200.9-204.2 Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物17] 圖24為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 151761.doc -95- 201122480 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 6，36.3-36.7 Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物18] 圖25為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 2，205.9- 208.1 Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物19] 圖26為展示患有Ib-IIb期NSCLC之66位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 2，205.9- 208.1 Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物19] 圓27為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 _ 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 2，205.9-208.1 Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物19] 圖28為展示患有Ib-IIb期NSCLC之71位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 1，109.5-111.1 Mb是否存在複本數增加來歸類；[標記物20] 圖29為展示患有Ia-IIb期NSCLC之102位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 5，62.9-67.8 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物1] _ 圖30為展示患有la-nb期NSCLC之102位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr 5，53 3.8
Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物2] 圖31為展示患有la-iia期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 4，105 8_ 107 2 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物^ 圓32為展示患有la_na期NSCLC之78位患者群組之纟包存 151761.doc •96· £ 201122480 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr 16 45 8_46 3
Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物4] 圖33為展示患有Ia_IIa期NSClC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr 5，5〇 7_52.〇 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物5] 圖34為展示患有ia_IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr 5，94 2_96.1 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物6] 圖35為展示患有ia_nb期NSCLC之1 02位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr 5，94.2_96.1 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物6] 圖36為展示患有ia_na期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 9, 36.1 _3 7.0 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物7] 圖37為展示患有la-lib期NSCLC之102位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本麥爾曲線圖，按chr 5, 94.2_96.1 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物8] 圖38為展示患有la-nb期NSCLC之97位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chrl4，51.1-52.8 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物 9] 圖39為展示患有la-llb期NSCLC之97位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 14，615_ 68.6 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物 151761.doc -97- 201122480 ίο] 囷40為展示患有Ia-IIb期NSCLC之97位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 9, 28」Mb 是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物u] 圖41為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr 4，43.7_44 2 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物12] 囷42為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr 5，60.8-62 9 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物Η] 囷43為展示患有Ia-IIb期NSCLC之102位患者群組之纟φ存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 5，60 9
Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物13] 圖44為展示患有Ia-IIb期NSCLC之97位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 5，6〇 8_ 62.9 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物 13] 囷45為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之辨存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖’按Chr 3，uonu i Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物14] 圖46為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之绝存 活時間（0S)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 4，46 2_48 〇 Mb是否存在複本數彳貝失（缺失）來歸類，[缺失標記物15] 圖47為展示患有Ia-IIb期NSCLC之97位患者群組多長時 151761.doc • 98 · 201122480 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chr 14，38.9-40.0 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物 16] 圖48為展示患有1&_11&期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 4，44.2-44.6 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物17] 圖49為展示患有ia_iIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 2，213.7-214.3 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物i 8] 圖50為展不患有la-IIb期NSCLC之97位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按chrl4, 43.9_ 46.6 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物 19] 圖51為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 14, 27.6-28 ό Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物2〇] 圖52為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 14，27>6_ 28.6 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物 20] 圖53為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之辨存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 3，98.
Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物21] 圖54為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 151761.doc •99· 201122480 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖’按Chr 3，98.0. 98·3 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物 21] 囷55為展示患有Ia-IIb期NSCLC之97位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 14，55.2- 60.0 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物 22] 圖56為展示患有Ia-IIb期NSCLC之97位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chrl4，48.7- 籲 51.1 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物 23] 圖57為展示患有Ia-IIb期NSCLC之97位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 4, 81.4- 83.2 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物 24] 圓58為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 10，51.9-54.2 ^
Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物25] 圖59為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 5，55.2-58.6 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物26] 圓60為展示患有Ia-IIb期NSCLC之102位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Chr 5，67.8-68.5 Mb是否存在複本數損失（缺失）來歸類；[缺失標記物27] 151761.doc -100-
S 201122480 圖61為指示平均複本數之曲線圖，其比較使用訓練 (100K陣列）數據組及驗證（SNP 6.0陣列）數據組所獲得之平 均複本數樣式； 圖62為展示患有Ia-IIa期NSCLC之78位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按ARSK是否存在複 本數增加來歸類； 圖63為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按ARSK是否存在 ® 複本數增加來歸類； 圖64為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按C5orf27是否存在 複本數增加來歸類； 圖65為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按C5orf27是否存 在複本數增加來歸類； 圖66為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按CAST是否存在複 本數增加來歸類； 圖67為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按CAST是否存在 複本數增加來歸類； 圖68為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按ELL2是否存在 複本數增加來歸類； 151761.doc -101 - 201122480 圖69為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按FAM81B是否存在 複本數增加來歸類； 圖70為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按FAM81B是否 存在複本數增加來歸類； 圖71為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按GLRX是否存在複 本數增加來歸類； 圖72為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按GLRX是否存在 複本數增加來歸類； 圖73為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按GPR1 50是否存在 複本數增加來歸類； 圖74為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按GPR1 50是否存 在複本數增加來歸類； 圖75為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按MCTP1是否存在複 本數增加來歸類； 圖76為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按MCTP1是否存 在複本數增加來歸類；
S 151761.doc -102- 201122480 圖77為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本·麥爾曲線圖，按PCSK1是否存在複 本數增加來歸類； 圖78為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按PCSK1是否存 在複本數增加來歸類； 圖79為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按RFESD是否存在複 本數增加來歸類； 圖80為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按RFESD是否存 在複本數增加來歸類； 圖81為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按RHOBTB3是否存 在複本數增加來歸類； 圖82為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按RHOBTB3是否 存在複本數增加來歸類； 圖83為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按SPATA9是否存在 複本數增加來歸類； 圖84為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按SPATA9是否存 在複本數增加來歸類； 151761.doc • 103 - 201122480 圖85為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按TTC37是否存在複 本數增加來歸類； 圖86為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按TTC37是否存 在複本數增加來歸類； 圖87為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按CCNB1是否存在複 本數增加來歸類； 圖88為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按SLC30A5是否存在 複本數增加來歸類； 圖89為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按MY015B是否 存在複本數增加來歸類； 圖90為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按SLC16A5是否 存在複本數增加來歸類； 圖91為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按DKFZp761E198是 否存在複本數增加來歸類； 圖92為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按DKFZp761E198 是否存在複本數增加來歸類； s 151761.doc -104- 201122480 圖93為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按EHBP1L1是否存在 複本數增加來歸類； 圖94為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按EHBP1L1是否 存在複本數增加來歸類； 圖95為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按FAM89B是否存在 ®複本數增加來歸類； 圖96為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按FAM89B是否 存在複本數增加來歸類； 圖97為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按KAT5是否存在複 本數增加來歸類； ^ 圖98為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按KAT5是否存在 複本數增加來歸類； 圖99為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本·麥爾曲線圖，按KCNK7是否存在複 本數增加來歸類； 圖100為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按KCNK7是否存 在複本數增加來歸類； 151761.doc -105 - 201122480 圖101為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（O S)(天）的卡本_麥爾曲線圖’按LT B P 3疋否存在複 本數增加來歸類； 圖102為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按LTBP3是否存 在複本數增加來歸類； 圓103為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按MALAT1是否存在 複本數增加來歸類； 圖104為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按MALAT1是否 存在複本數增加來歸類； 圖105為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按MAP3K11是否存在 複本數增加來歸類； 圖106為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按MAP3K11是否 存在複本數增加來歸類； 圊107為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按PACS1是否存在複 本數增加來歸類； 圖108為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按PACS1是否存 在複本數增加來歸類；
S 151761.doc •106- 201122480 圖109為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按PCNXL3是否存在 複本數增加來歸類； 圖110為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按PCNXL3是否 存在複本數增加來歸類； 圖111為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按RELA是否存在複 本數增加來歸類； 圖112為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按RELA是否存在 複本數增加來歸類； 圖113為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按RNASEH2C是否存 在複本數增加來歸類； 圖114為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按RNASEH2C是 否存在複本數增加來歸類； 圖115為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按SCYL1是否存在複 本數增加來歸類； 圖116為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按SCYL1是否存 在複本數增加來歸類； 151761.doc -107- 201122480 圖117為展示患有13-11&期\8(：1^(：之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按SIPA1是否存在複 本數增加來歸類； 圖118為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按SIPA1是否存在 複本數增加來歸類； 圖119為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按SSSCA1是否存在 複本數增加來歸類； 圖120為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按SSSCA1是否存 在複本數增加來歸類； 圖121為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按BAD是否存在複本 數增加來歸類； 圖122為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Cllorf20是否存在 複本數增加來歸類； 圖123為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按BAD是否存在 複本數增加來歸類； 圖124為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按Cllorf20是否 存在複本數增加來歸類； £ 151761.doc -108- 201122480 圖125為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按DNAJC4是否存在 複本數增加來歸類； 圖126為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按DNAJC4是否存 在複本數增加來歸類； 圖127為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按ESRRA是否存在複 本數增加來歸類； 圖128為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按ESRRA是否存 在複本數增加來歸類； 圖129為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按FADS2是否存在複 本數增加來歸類； 圖130為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按FADS3是否存在複 本數增加來歸類； 圖131為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按FKBP2是否存在複 本數增加來歸類； 圖132為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按FKBP2是否存 在複本數增加來歸類； 151761.doc •109- 201122480 圖133為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按FLRT1是否存在複 本數增加來歸類； 圖134為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本•麥爾曲線圖，按GPR137是否存 在複本數增加來歸類； 圖135為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按HSPC152是否存在 複本數增加來歸類； 圖136為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按HSPC152是否 存在複本數增加來歸類； 圖137為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按KCNK4是否存在複 本數增加來歸類； 圖138為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按KCNK4是否存 在複本數增加來歸類； 圖139為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按NUDT22是否存在 複本數增加來歸類； 圖140為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按NUDT22是否 存在複本數增加來歸類； 151761.doc -110- £ 201122480 圖141為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按PLCB3是否存在複 本數增加來歸類； 圖142為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按PLCB3是否存 在複本數增加來歸類； 圖143為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按PPP1R14B是否存 在複本數增加來歸類； 圖144為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按PPP1R14B是否 存在複本數增加來歸類； 圖145為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按PRDX5是否存在複 本數增加來歸類； 圖146為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按PRDX5是否存 在複本數增加來歸類； 圖147為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按RAB3IL1是否存在 複本數增加來歸類； 圖148為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按TRPT1是否存在複 本數增加來歸類； 151761.doc -111 - 201122480 圖149為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按TRPT1是否存 在複本數增加來歸類； 圖150為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組之總存 活時間（OS)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按VEGFB是否存在複 本數增加來歸類； 圖151為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按VEGFB是否存 在複本數增加來歸類； 圖152為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按AKAP1是否存 在複本數增加來歸類； 圖153為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按ANKFN1是否 存在複本數增加來歸類； 圓154為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按C17orf67是否 存在複本數增加來歸類； 圖155為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按COIL是否存在 複本數增加來歸類； 圖156為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按DGKE是否存 在複本數增加來歸類； 151761.doc • 112·
S 201122480 圖157為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按MSI2是否存在 複本數增加來歸類； 圖158為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按MTVR2是否存 在複本數增加來歸類； 圖159為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按NOG是否存在 複本數增加來歸類； 圖160為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按RNF126P1是否 存在複本數增加來歸類； 圖161為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按SCPEP1是否存 在複本數增加來歸類；及 圖162為展示患有Ia-IIa期NSCLC之74位患者群組多長時 間後復發（TTR)(天）的卡本-麥爾曲線圖，按TRIM25是否存 在複本數增加來歸類。 151761.doc -113 -

Claims (1)

  1. 201122480 七、申請專利範圍： 1. 一種預測進行肺癌治療之患者之疾病結果的方法，該方 法包含以下步驟： a) 提供患者之測試樣品； b) 測定該測試樣品中癌症結果標記物之複本數； c) 相對於基線複本數2比較該測試樣品中該癌症結果標 記物之複本數，藉此判斷該測試樣品中該癌症結果標記 物存在或不存在複本數變化；及 • d)基於該測試樣品中該癌症結果標記物存在或不存在複 本數變化’當與該癌症結果標記物無複本數變化之患者 之疾病結果的基線測量值相比時，鑑別具有不良疾病結 果風險增加之患者’其中該癌症結果標記物存在複本數 變化可預測不良疾病結果。 2. 如请求項1之方法，其中該不良疾病結果為以下至少一 者.當與該癌症結果標記物無複本數變化之患者之總存 活時間相比時，總存活時間縮短；及當與該癌症結果標 鲁 記物無複本數變化之患者之總存活時間相比時，較短時 間復發。 3. 一種預測進行肺癌治療之患者之治療結果的方法，該方 法包含以下步驟： a )提供患者之測試樣品； b)判斷該測試樣品中癌症結果標記物存在或不存在複本 數變化，其中該癌症結果標記物為染色體DN A之區域， 該區域之複本數變化與不良疾病結果相關聯；及 151761.doc 201122480 C)基於該癌症結果標記物存在或不存在複本數變化，當 與該癌症結果標記物無複本數增加之患者之總存活時間 相比時’判斷該患者是否具有總存活時間縮短或較短時 間復發之較高風險。 4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該癌症結果標記物 為染色體DNA之區域，該區域之擴增引起該癌症結果標 記物之複本數增加’其中該複本數增加與不良疾病結果 相關聯。 5. 如請求項4之方法，其中該癌症結果標記物係選自由以 下組成之群：（：111'19，34.7 1^1)-35.6]^1?;(：111'19，38.9-40.7 Mb ； Chr 17, 69.2-71.3 Mb ； Chr 6, 70.8-71.1 Mb ； Chr 12, 93.7 kb-1.9 Mb ； Chr 11, 64.3-64.8 Mb ； Chr 19, 57.0-62.2 Mb ； Chr 6, 39.1-39.9 Mb ； Chr 11, 64.8-65.7 Mb，Chr 11，61.4-64.3 Mb ; Chr 17，51.5-53.2 Mb ; Chr 17, 43.5-44.9 Mb ； Chr 2, 147.6-151.1 Mb ； Chr 6, 123.7-135.6 Mb ； Chr 8, 6.9-8.8 Mb ； Chr 2, 159.9-161.4 Mb ； Chr 2, 200.9-204.2 Mb ； Chr 6, 36.3-36.7 Mb ； Chr 2, 205.9- 208.1 Mb ;及 Chr 1，109.5-111.1 Mb。 6. 如請求項4之方法’其中該癌症結果標記物為chr 19, 34·7 Mb-3 5.6 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列：€19 orfl2 ’ C19orfl2，細胞週期素 ; plekHFI ; POP4 ; 及ZNF536 [標記物1]。 7. 如請求項4之方法，其中.該癌症結果標記物為chr 19, 38.9- 40.7 Mb ’且包括編碼以下之核苷酸序列：ATp4A S 15l76I.doc 201122480 ATPase ； CHST8, DMKN FAR1,2,3 ； FXYD1,3,5,7 ； GAPDHS ； GPI ； GPR42 ； GRAMD1A ； HAMP ； HPN ； KCTD15 KIAA0355 ； KRTDAP ； LGI4 ； LSM14A ； LSR ； MAG ； PDCD2L ； SAE2 SUMOl ； SBSN ； SCN1B ； TMEM147，162 ; USF2 ; WTIP ;及 ZNF181,30，302,599,792 [標記物2]。 8.如請求項4之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 1 7, 69.2-71.3 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列： ARMC7(含犰狳重複（armadillo repeat)7); ATP5H ATP合 成酶（H+運送，粒線體F0複合物，次單元d); CASKIN2(CASK 相互作用蛋白 2) ; CD300A(CD300a 分 子）；CD300C(CD300c 分子）；CD300E(CD300e 分子）； CD300LB(CD300 分子樣家族成員 b) ; CD300LF(CD 300 分子樣家族成員f) ; CDR2L(小腦退化相關蛋白2樣）； DNAI2(車由絲（axonemal)動力蛋白（dynein)，中鏈 2); FADS6(脂肪酸去飽和酶域家族，成員6); FDXR(鐵氡還 蛋白（ferredoxin)還原酶）；GALK1(半乳糖激酶1); GGA3(高爾基體（golgi)相關，含γ銜接蛋白（adaptin)耳， ARF結合蛋白）；GPR142(G蛋白偶合受體142); GPRC5C(G蛋白偶合受體，家族C，組5，成員C); GRB2(生長因子受體結合蛋白2); GRIN 2C(離子移變 (ionotropic)麩胺酸受體，N-甲基-D-天冬胺酸2C); H3F3B(H3組蛋白，家族3B(H3.3B));HN1(血液學及神 經學表現1) ; ICT1(未成熟結腸癌轉錄物1) ; ITGB4(整合 151761.doc 201122480 素’ β4) ; KCTD2(含鉀通道四聚域2) ; KIAA0195 ; KIF19(驅動蛋白（kinesin)家族成員B) ; LLGL2(致死巨人 幼體同源物2(果蠅（Drosophila)) ; LOC388419(半乳糖凝 集素-3-結合蛋白樣）；MIF4GD(含MIF4G域）；MRPS7(粒 線體核糖體蛋白S7) ; NAT9(N-乙醯基轉移酶9); NT5C(胞溶質5’，3’-核苷酸酶）；NUP85(核孔蛋白 (nucleop0rin)85 kDa) ; OTOP2(耳蝶呤（otopetrin)2); OTOP3(耳蝶呤3) ; RAB37(RAB37，RAS致癌基因家族成 員）；RECQL5(RecQ蛋白樣5) ; RPL38(核糖體蛋白 L38) ; SAP30BP(SAP30結合蛋白）；SLC16A5(溶質載體 家族16，成員5(單羧酸運送體6)) ; SLC25A19(溶質載體 家族25(粒線體焦磷酸硫胺素載體），成員19); SLC9A3R1(溶質載體家族9(鈉/氫交換體），成員3調控物 1) ; SUM02(SMT3 (mif二3抑制因子）同源物2(釀酒酵母 (S. cerevisiae))) ; TMEM104(跨膜蛋白 104); TTYH2(tweety 同源物2(果蠅））；UNK(unkempt 同源物（果 繩））；及USH1G(尤塞氏症候群（Usher syndrome)lG(體染 色體隱性）[標記物3]。 9. 如請求項4之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 6, 70.8-71.1 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列：COL 19 A1 (膠原蛋白，XIX型’ αΐ)，及COL9A1 (膠原蛋白，lx 型，αΐ)[標記物4]。 10. 如請求項4之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 12, 93.7 kb-1.9 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列：ADIPO R2 151761.doc 201122480 (脂聯素（adiponectin)受體 2) ; B4GALNT3(p-l，4-N-乙醯 基-半乳糖胺基轉移酶3) ; CACNA2D4(電壓依賴性鈣通 道，α2/δ次單元4) ; CCDC77(含捲曲螺旋域77); ERC1(ELKS/RAB6相互作用/CAST家族成員1); FBXL14(F盒及富白胺酸重複蛋白14) ; HSN2(遺傳性感 覺神經病變，II型）；IQSEC3(IQ基元及Sec7域3); JARIDlA(jumonji，富 AT相互作用域 1A) ; LRTM2(富白 胺酸重複及跨膜域2) ; NINJ2(神經損傷誘導蛋白 (ninjurin)2) ; RAD52(RAD52 同源物（釀酒酵母））； SLC6A12(溶質載體家族6(神經傳遞物質運送體，甜菜鹼 /GABA)，成員12) ; SLC6A13(溶質載體家族6(神經傳遞 物質運送體，GABA)，成員13) ; WNK1(WNK離胺酸缺 乏蛋白激酶1);及WNT5B(無翅型MMTV整合位點家族， 成員5B)[標記物5]。 11.如請求項4之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 11， 64.3-64.8 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列： ARL2(ADP核糖基化因子樣2) ; ATG2A ATG2(自體吞嗟 相關2同源物A(釀酒酵母））；BATF2(鹼性白胺酸拉鏈轉 錄因子，ATF樣 2) ; CAPN1 (釣蛋白酶（calpain)l，（mu/I) 大次單元）；CDC42BPG(CDC42結合蛋白激酶y(DMPK 樣））；CDCA5(細胞分裂週期相關5) ; EHD1 (含EH域1); FAU(普遍表現之費伯瑞鼠類肉瘤病毒0丨111^1-8丨3以3-Reilly murine sarcoma virus 5 FBR-MuSV)) i GPHA2(§i 蛋白激素a2) ; MAP4K2(有絲分裂原活化之蛋白激酶激 151761.doc 201122480 酶激酶激酶2) ; MEN1(多發性内分泌瘤I) ; MRPL49(粒 線體核糖體蛋白L49) ; NAALADL1(N-乙醯基化α連接之 酸性二肽酶樣1) ; POLA2(聚合酶（DNA引導），a2(70 kD 次單元））；PPP2R5B(蛋白磷酸酶2，調控次單元Β·，β同 功異型物）；SAC3D1(含SAC3域1); SLC22A20(溶質載體 家族22，成員20) ; SNX15(分選連接蛋白（sorting nexin)15) ; SPDYC(迅速同源物C(果蠅））；SYVN1(滑膜 細胞〉周亡抑制物1，滑膜蛋白（synoviolin)) ; TM7SF2(跨 膜7超家族成員2) ; ZFPL1(鋅指蛋白樣1) ; ZNHIT2(鋅 指，HIT 2 型）；（hsa-mir-192);及（hsa-mir-194-2)[標記 物6]。 12_如請求項4之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 19, 57.0-62.2 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列： BIRC8(含桿狀病毒IAP重複8) ; BRSK1(BR絲胺酸/蘇胺 酸激酶1) ; CACNG6,7,8(電壓依賴性鈣通道，γ次單元 6,7,8) ; CCDC106(含捲曲螺旋域 106) ; CDC42EP5 CDC42(效應蛋白（Rho GTPase 結合）5); CNOT3 CCR4-NOT(轉錄複合物，次單元3) ; COX6B2(細胞色素c氧化 酶次單元VIb多肽2(睪丸））；DPRX(分歧成對相關同源 盒）；EPNl(epsin 1) ; EPS8L1 (EPS8 樣 1) ; FCAR(IgA 之 Fc片段受體）；FIZ1(FLT3相互作用鋅指1) ; GALP(甘丙 胺素（galanin)樣肽）；GP6(醣蛋白VI)(血小板））； HSPBPl(hsp70相互作用蛋白）；IL11(介白素11); ISOC2(含異分支酸酶（isochorismatase)域 2) ; KIR2DL1、 151761.doc 201122480 KIR2DL4、KIR2DS4、KIR3DL1 、KIR3DL3 、 KIR3DX1(殺手細胞免疫球蛋白樣受體）；LAIR1,2(白血 球相關免疫球蛋白樣受體1,2);LENG1,4,8,9(白血球受 體團簇（LRC)成員1，4,8,9) ; LILRA2,3,4(白血球免疫球蛋 白樣受體，次家族A(含TM域），成員2,3,4); LILRB1,2,3,4,5(白血球免疫球蛋白樣受體，次家族B(含 TM及ITIM域），成員1,2,3,4,5) ; MYADM(骨髓相關分化 標記物）；NAT14(N-乙醯基轉移酶14) ; NCR1(天然細胞 毒性觸發受體1) ; NDUFA3(NADH去氫酶（泛醌）1α次複合 物3，9 kDa) ; 1^1^?2,4,5,7,8,9，11，12，13(1^1^家族，含比 林（pyrin)域 2,4,5,7,8,9，11，12，13);03€八11(蝕骨細胞相關 免疫球蛋白樣受體）；PEG3(父系表現3) ; PPP1R12C(蛋 白磷酸酶1，調控（抑制物）次單元12C) ; PPP2R1A(蛋白 磷酸酶2(原稱2A)，調控次單元A，α同功異型物）； PRKCG(蛋白激酶 C，γ) ; PRPF31(PRP31 前 mRNA 加工因 φ 子31同源物（釀酒酵母））；PTPRH(蛋白酪胺酸磷酸酶， 受體Η型）；RDH13(視黃醇去氫酶13(全反/9-順））； RPL28(核糖體蛋白L28) ; RPS9(核糖體蛋白S9); 8八？81(8八？8域家族，成員1);81^42(^2(斑紋4-20抑制 因子同源物2(果蠅））；SYT5(突觸結合蛋白 (synaptotagmin)V) ; TFPT(TCF3(E2A)融合搭配物（在兒 童期白血病中））；TMC4(跨膜通道樣4) ; TMEM190(跨膜 蛋白190) ; TMEM86B(跨膜蛋白86B) ; TNNI3(肌鈣蛋白I 3型（心臟））；TNNT1(肌鈣蛋白T 1型（骨胳，緩慢））； 151761.doc 201122480 TSEN34(tRNA剪接核酸内切酶34同源物（釀酒酵母））； TTYHl(tweety 同源物 1(果蠅））；U2AF2(U2 小核 RNA輔助 因子2) ; UBE2S(泛素結合酶E2S) ; VN1R2(犁鼻1受體 2) ; VN1R4(犁鼻1受體4) ; VSTMl(V-set及含跨膜域1); ZNF28,160,320,321, 33 1，347,350,415,432,444,468,470(辞指 蛋白 28，160,320，321，331，347,350,415,432,444,468,470);及 miRNA，包括 hsa-mir_643、hsa-mir-512-l、hsa-mir-512-2、 hsa-mir -498、hsa-mir-520e、hsa-mir-515-1、hsa-mir-519e、 hsa-mir-520f、hsa-mir-515-2 ' hsa-mir-519c ' hsa-mir-520a ' hsa-mir-526b ' hsa-mir-519b ' hsa-mir-525 ' hsa-mir-523、hsa-mir-518f、hsa-mir-520b、hsa-mir-518b、hsa-mir-526a-1、hsa-mir-520c、hsa-mir-518c、hsa-mir-524、hsa-mir-517a、hsa-mir-519d、hsa-mir-521-2、hsa-mir-520d、 hsa-mir-517b、hsa-mir-520g、hsa-mir-516-3、hsa-mir-526a-2、hsa-mir-518e、hsa-mir-518a-1、hsa-mir-518d、hsa-mir-516-4、hsa-mir-518a-2、hsa-mir-517c、hsa-mir-520h、hsa-mir-521-1、hsa-mir-522、hsa-mir-519a-1、hsa-mir-527、 hsa-mir-516-1 、hsa-mir-516-2、hsa-mir-519a-2、hsa-mir-371、hsa-mir-372、hsa-mir-373、hsa-mir-516a-1、hsa-mir-516a-2、hsa-mir-5 16b-l ' hsa-mir-516b-2 ' hsa-mir-517a-1、 hsa-mir-517a-2、hsa-mir_520c-l、hsa-mir-520c-2 [標記物 7]。 13.如請求項4之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 6, 39.1-39.9 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列： 151761.doc 201122480 C6orf64(染色體6開放閱讀框架64) ; DNAH8(軸絲動力蛋 白，重鍵8) ; GLP1R(升糖素（glucagon)樣狀1受體）； KCNK16(鉀通道，次家族K，成員16) ; KCNK17(鉀通 道，次家族K，成員17) ; KCNK5(鉀通道，次家族K，成 員5) ; KIF6(驅動蛋白家族成員6)[標記物8]。 14.如請求項4之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 11， 64.8-65.7 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列： BANF1 (障壁自整合因子1) ; CATSPER1 (精子相關陽離子 通道 1) ; CCDC85B(含捲曲螺旋域85B) ; CDC42EP2CDC42 (效應蛋白（Rho GTPase結合）2) ; CFL1(絲切蛋白 (cofilin)l(非肌肉））；CST6(胱抑素（cystatin)E/M); CTSW(組織蛋白酶（cathepsin)W) ; DPF2 D4(鋅及雙 PHD 指家族2) ; DRAP1(DR1相關蛋白1(負輔因子2α)); EFEMP2(含EGF纖連蛋白（fibulin)樣細胞外基質蛋白2); EHBP1L1(EH域結合蛋白1樣1) ; FAM89B(序列相似家族 89，成員B) ; FIBP(纖維母細胞生長因子（酸性）細胞内結 合蛋白）；FOSLl(FOS樣抗原 1) ; FRMD8(含FERM域 8); GAL3ST3(半乳糖-3-0-磺基轉移酶 3); HTATIP(HIV-1 Tat 相互作用蛋白，60 kDa) ; KCNK7(鉀通道，次家族K， 成員7) ; LTBP3(潛在轉化生長因子β結合蛋白3); ΜΑΡ3Κ11(有絲分裂原活化之蛋白激酶激酶激酶11); MGC11102(假定蛋白 MGC11102) ; MUS81 MUS81(核酸 内切酶同源物（釀酒酵母））；〇VOLl(ovo樣1(果蠅））； PACS1 (碳弗林蛋白酶（phosphofurin)酸性團鎮分選蛋白 151761.doc 201122480 1); PCNXL3(山核桃素（pecanex)樣 3(果蠅））；POLA2(聚 合酶（DNA引導），α2(70 kD次單元））；RELA(v-rel網狀内 皮組織增殖病毒致癌基因同源物A，B細胞中κ輕鏈多肽 基因強化子之核因子3，p65(禽類））；RNASEH2C(核糖核 酸酶H2，次單元C) ; SART1(T細胞識別之鱗狀細胞癌抗 原）；SCYL1(SCY1樣1(釀酒酵母））；SF3B2(剪接因子 3b，次單元2，145 kDa) ; SIPA1(信號誘導增殖相關基因 1) ; SLC25A45(溶質載體家族25，成員45) ; SSSCA1(休 格爾症候群（Sjogren syndrome)/硬皮病自體抗原1); TIGD3(觸發轉位元件衍生3) ; TSGA10IP(睪丸特異性10 相互作用蛋白）[標記物9]。 15.如請求項4之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 11， 61.4-64.3 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列： AHNAK(AHNAK核蛋白）；ASRGL1(天冬酿胺酸酶樣1); B3GAT3(p_ 1，3-葡萄糖酸酸基轉移酶3(葡萄糖酿酸基轉移 酶I)) ; BAD(BCL2-細胞死亡拮抗劑）；BEST1(斑萎蛋白 (bestrophin)l) ; BSCL2(伯納迪利-塞普（Bernardinelli-Seip)先天性脂肪營養不良2 (seipin)) ; CCDC88B(含捲曲 螺旋域88B) ; CHRM1(膽鹼激導性受體，蕈毒鹼1); C0X8A(細胞色素c氧化酶次單元8A(普遍存在））； DKFZP5 64J0863(DKFZP5 64J0863 蛋白質 ） ； DKFZP5 66E164(DKFZP5 66E164 蛋白質 ） ； DNAJC4(DnaJ(Hsp40)同源物，次家族C，成員4); EEF1G(真核轉譯延長因子1γ) ; EML3(棘皮動物微管相 151761.doc -10- 201122480 關蛋白樣3) ; ESRRA(雌激素相關受體α) ; FADS2,3(脂肪 酸去飽和酶2,3) ; FKBP2(FK506結合蛋白2，13 kDa); FLRT1(纖維結合蛋白（fibronectin)富白胺酸跨膜蛋白1); FTH1(鐵蛋白，重鏈多肽1) ; GANAB(葡糖苷酶α ;中性 ΑΒ) ; GNG3(鳥嘌呤核苷酸結合蛋白（G蛋白），γ3); GPR137(G蛋白偶合受體 137) ; HRASLS2,3,5(HRAS樣抑 制因子2,3,5) ; INCENP(内著絲點蛋白抗原135/155 kDa) ; INTS5(整合因子複合物次單元5) ; KCNK4(鉀通 道’次家族K，成員4) ; LGALS12(可溶性半乳糖苷結合 凝集素12(半乳糖凝集素12)) ; MACROD1(含MACRO域 1) ; MARK2(MAP/微管親和力調控激酶2); MGC3196(假 定蛋白MGC3196) ; MTA2(轉移相關1家族，成員2); NAT11(N-乙醯基轉移酶11) ; NRXN2(軸突蛋白 (neurexin)2) ; NUDT22(nudix(核苷二填酸連接部分 X)型 基元22) ; NXF1(核RNA輸出因子1) ; OTUB1(泛素醛結 合OTU域1) ; PLCB3(磷脂酶C，β3(磷脂醯肌醇特異 性））；POLR2G(聚合酶（RNA) II(DNA 引導）多肽 G); PPP1R14B(蛋白磷酸酶1，調控（抑制物）次單元14B); PRDX5(過氧化氧還蛋白（peroxiredoxin)5) ; PYGM(峨酸 化酶，肝糖；肌肉（麥克阿德爾氏症候群（McArdle syndrome)，肝糖儲積症V型））；RAB3IL1(RAB3 A相互作 用蛋白（rabin3)樣1) ; RARRES3(視黃酸受體反應物（他紮 羅汀（tazarotene)誘導）3) ; RASGRP2(RAS甲脒基釋放蛋 白質2(鈣及DAG調控））；RCOR2 REST(輔抑制體2); 151761.doc 11 201122480 ROM1 (視網膜外節膜蛋白1) ; RPS6KA4(核糖體蛋白S6激 酶，90 kDa，多肽4) ; RTN3(内質網蛋白（reticulon)3); SCGB1A1，1D1，1D2，1D4，2A1，2A1(食道鱗癌分泌素 (secretoglobin)，家族 SF1剪接因子 1); SLC22A10，11， 12, 6，8，9(溶質載體家族22(有機陰離子/陽離子運送 體）；SLC3A2(溶質載體家族3(二元及中性胺基酸運送活 化因子），成員2) ; STIP1(壓力誘導之磷蛋白 l(Hsp70/Hsp90組裝蛋白））；STX5(突觸蛋白（syntaxin)5); TAF6L(TAF6樣RNA聚合酶II，p300/CBP相關因子 (PCAF)相關因子，65 kDa) ; TRPTl(tRNA磷酸轉移酶 1) ; TTC9C(三十四肽重複域9C) ; TUT1(U6 snRNA特異 性之末端尿苷醯基轉移酶1) ; URP2(UNC-112相關蛋白 2) ; UST6(推定UST1樣有機陰離子運送體）；VEGFB(血 管内皮生長因子B); WDR74(WD重複域74);及 ZBTB3(鋅指及含BTB域3)[標記物10] 〇 16. 如請求項4之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 1 7, 51·5·53.2 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列： AKAP1(a激酶（prkA)錨定蛋白1) ; ANKFN1(錨蛋白 (ankyrin)重複及含纖維結合蛋白in型域1) ; ci7orf67(染 色體17開放閱讀框架67) ; COIL(螺旋素（coilin)); DGKE(二酿基甘油激酶 ε，64 kDa) ; MSI2(musashi 同源 物2(果蠅））；n〇G(頭蛋白（noggin)) ; SCPEP1(絲胺酸羧 基肽酶1);及TRIM25(含三聯基元（tripartite motif-containing) 25)[標 記物 11] 。 151761.doc -12- 201122480 1 7.如請求項4之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 1 7, 43.5-44.9 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列：1^&-1^1·-10a ; hsa-mir-196a-l ; ABI3(ABI基因家族，成員 3); ATP5G1(ATP合成酶，H+運送，粒線體F0複合物，次單 元Cl(次單元9)) ; B4GALNT2(p-l，4-N-乙醯基·半乳糖胺 基轉移酶2) ; CALC0C02(鈣結合及捲曲螺旋域2); CBX1(染色盒同源物1(ΗΡ1β同源物，果蠅））；GIP(抑胃 ^ 多肽）；GNGT2(鳥嘌呤核苷酸結合蛋白（G蛋白），γ轉導 活性多肽 2) ; ΗΟΧΒ1，2,3,4,5,6,7,8,9，13(同源盒 (homeobox) Bl，2,3,4,5,6,7,8,9，13); IGF2BP1(胰島素樣 生長因子2 mRNA結合蛋白1) ; NFE2L1(核因子（紅血球 系衍生2)樣1) ; NGFR(神經生長因子受體（TNFR超家 族，成員16)) ; PHB(抗增殖蛋白（prohibitin); PH0SPH01(磷酸酶，孤兒素（orphan)l) ; PRAC(小核蛋 白 PRAC) ; SKAPl(src激酶相關磷蛋白 1) ; SNF8(SNF8， φ ESCRT-II複合物次單元，同源物（釀酒酵母））；SNX11(分 選連接蛋白11) ; TTLL6(微管蛋白酪胺酸連接酶樣家 族，成員6) ; UBE2Z(泛素結合酶E2Z);及ZNF652(鋅指 蛋白652)[標記物12]» 18.如請求項4之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 2, 147.6-15 1.1 Mb ’且包括編碼以下之核苷酸序列：ACVR 2A(活化素（activin)A受體，ΠΑ型）；C2orf25(染色體2開 放閱讀框架25)，EPC2(多蜂房蛋白（polycomb)強化子同 源物2(果蠅））；KIF5C(驅動蛋白家族成員5C); 151761.doc •13- 201122480 LOC130576 (假定蛋白 LOC130576) ; LYPD6(含 LY6/PLAUR域6) ; MBD5(甲基-CPG結合域蛋白5); ORC4L(起點識別複合物，次單元4樣（酵母））； RND3(Rho家族 GTPase 3)[標記物 13]。 19.如請求項4之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 6, 123.7-135.6 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列·· hsa· mir-588 ; AKAP7(A 激酶（PRKA)錨定蛋白 7); ALDH8A1(醛去氫酶8家族，成員Al); ARG1(精胺酸 酶，肝臟）；ARHGAP18(Rho GTPase 活化蛋白 18); CTGF(結締組織生長因子）；ECHDC1 (含烯醯輔酶A水合 酶域1) ; ENPP1，3(外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1，3); EPB41L2(紅血球膜蛋白帶4.1樣2) ; EYA4(缺眼同源物 4(果蠅））；HDDC2(含HD域2) ; HEY2(YRPW基元相關多 毛/分裂增強子2) ; HINT3(組胺酸三聯體核苷酸結合蛋白 3) ; KIAA1913 KIAA1913 ; LAMA2(層黏連蛋白 (laminin)a2(分區蛋白（merosin)，先天性肌肉萎縮症； MED23(介體複合物次單元23) ; MOXD1(單加氧酶， DBH樣1) ; MYB v-myb成髓細胞血症病毒致癌基因同源 物（禽類））；NCOA7(核受體輔活化因子7); NKAIN2(Na+/K+運送 ATPase 相互作用 2) ; OR2 A4(嗅覺 受體，家族2，次家族A，成員4) ; PTPRK(蛋白酪胺酸碟 酸酶受體K型）；RNF 146 (環指蛋白146) ; RNF217(環指 蛋白217) ; RPS12(核糖體蛋白S12) ; SAMD3(含無菌 元域3); SGK(血清/糖皮質激素調控激酶）；SLC2A12(溶 151761.doc .14- 201122480 質載體家族2(易化葡萄糖運送體），成員12); STX7(突觸 蛋白 7) ; TAAR1，2,5,6,8,9(痕量胺相關受體 1，2,5,6,8,9); TBPL1(TBP樣 1) ; TCF21(轉錄因子 21) ; TPD52L1(腫瘤 蛋白 D52 樣 1) ; TRDN(三合蛋白（triadin))； TRMTll(tRNA甲基轉移酶11同源物（釀酒酵母））；及 VNN1，2,3(血管非炎性蛋白（vanin)l，2,3)[標記物14]。 20. 如請求項4之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 8, 6.9- 8.8 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列：CLDN23(緊密 連接蛋白（claudin)23) ; DEFA5(防紫素（defensin)，α5， 潘納斯細胞（Paneth cell)特異性）；DEFB103B(防禦素， β103Β) ; DEFB104A(防禦素，β104Α) ; DEFB104B(防禦 素，β104Β) ; DEFB105B(防禦素，β105Β); DEFB106A(防禦素，β 106A) ; DEFB106B(防禦素， β106Β) ; DEFB107A(防禦素，β107Α) ; DEFB107B(防禦 素，β107Β) ; DEFB4(防禦素，β4) ; MFHAS1(惡性纖維 組織細胞瘤擴增序列1) ; PRAGMIN(Rnd2大鼠標示 (pragma)同源物）；SPAG11A(精子相關抗原11A);及 SPAG11B(精子相關抗原11B)[標記物15]。 21. 如請求項4之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 2, 15 9.9-161.4 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列：BAZ 2B(鄰接辞指域之溴域，2B) ; CD302(CD302分子）； ITGB6(整合素，β6) ; LY75(淋巴細胞抗原75); MARCH7(膜相關環指（C3HC4)7) ; PLA2R1(磷脂酶A2受 體1，180 kDa);及RBMS1(RNA結合基元，單股相互作 151761.doc 15 201122480 用蛋白1)[標記物16]。 22.如請求項4之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 2, 200·9-204_2 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列： ABI2(abl相互作用因子2) ; ALS2(肌萎縮侧索硬化2(青少 年））；ALS2CR2, 4, 7, 8，11, 12, 13(肌萎縮側索硬化 2(青 少年）染色體區域，候選物2，4, 7，8，11，12，13); AOX1(醛氧化酶1) ; BMPR2(骨形態發生蛋白受體Π型（絲 胺酸/蘇胺酸激酶））；BZW1 (鹼性白胺酸拉鏈及W2域1); CASP10(卡斯蛋白酶10，細胞凋亡相關半胱胺酸肽酶）； CASP8(卡斯蛋白酶8，細胞凋亡相關半胱胺酸肽酶）； CFLAR(CASP8及FADD樣細胞凋亡調控物）；CLK1(CDC 樣激酶1) ; CYP20A1(細胞色素P450，家族20，次家族 A ’多肽1) ; FAM126B(序列相似家族126，成員B); FZD7(捲曲同源物7(果竭））；ICA1L(小島細胞自體抗原 1，69 kDa樣）；KCTD18(含鉀通道四聚域18); LOC26010(病毒DNA聚合酶轉活化（transactivated)蛋白 6) ; MPP4(棕櫚醯化膜蛋白4(MAGUK p55次家族成員 4)) ; NBEAL1(激酶固定蛋白（neurobeachin)樣 1); NDUFB3(NADH去氫酶（泛醌）1β次複合物3，12 kDa); NIF3L1(NIF3 NGG1相互作用因子3樣1(裂殖酵母（S. pombe))) ; NOP5/NOP58(核仁蛋白 NOP5/NOP58); ORC2L(起點識別複合物，次單元2樣（酵母））；PPIL3(肽 基脯胺醯異構酶（親環蛋白（cyclophilin))樣3); RAPHl(Ras相關（RalGDS/AF-6)及普列克受質蛋白 151761.doc -16· 201122480 (pleckstrin)同源域 1) ; SGOL2(黏連素（shugoshin)樣 2(裂 殖酵母））；SUM01(SMT3 (mif二3抑制因子）同源物1(釀 酒酵母））；TRAK2(驅動蛋白結合運輸蛋白2);及 WDR12(WD重複域12)[標記物17]。 23. 如請求項4之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 6, 36.3-36.7 Mb ’且包括編碼以下之核苷酸序列： BRPF3(含溴域及PHD指3) ; DKFZp779B1540(假定蛋白 DKFZp779B1540) ; ETV7(ets 變異基因 7(TEL2 致癌基 因））；KCTD20(含鉀通道四聚域20) ; PNPLA1 (含馬鈴薯 塊莖儲藏蛋白（patatin)樣磷脂酶域1) ; PXT1(睪丸特異性 過氧化酶體（peroxisomal)l) ; SFRS3(剪接因子，富精胺 酸/絲胺酸3);及STK38(絲胺酸/蘇胺酸激酶38)[標記物 18]。 24. 如請求項4之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 2, 205.9-208.1 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列：ADAM 23(八0八1^金屬肽酶域23);€?0(羧基肽酶0);0丫丁>^(肌 縮蛋白（dystrotelin)) ; EEF1B2(真核轉譯延長因子1β2); FASTKD2(FAST 激酶域 2) ; FLJ20309(假定蛋白 FLJ20309) ; GPR1(G蛋白偶合受體 1) ; KLF7(Kruppel樣 因子7(普遍存在））；MDH1B(蘋果酸去氫酶IB，NAD(可 溶性））·，NDUFS1(NADH去氫酶（泛醌）Fe-S蛋白質1，75 kDa(NADH輔酶Q還原酶））；NRP2(神經纖毛蛋白 (neuropilin)2) ; PARD3B(par-3 分配缺陷 3 同源物 B(秀麗 隱桿線蟲（C. elegans))) ; ZDBF2(鋅指，含DBF型2);及 151761.doc 17 201122480 hCG_ 1657980(hCG1657980)[標記物 19]。 25.如請求項4之方法，其令該癌症結果標記物為Chr 1， 109.5-111.1 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列：hsa-mir-197 ; AHCYL1(S-腺苷高半胱胺酸水解酶樣1); ALX3(無芒樣同源盒3) ; AMIGOl(含Ig樣域之黏附分子 1) ; AMPD2(腺苷單磷酸去胺酶2(同功異型物L)); ATXN7L2(ataxin 7 樣 2) ; CELSR2(鈣黏附蛋白 (cadherin)，EGF LAG七通G型受體2(紅鹤同源物，果 蠅））；CSF1(群落刺激因子1(巨噬細胞））；CYB561D1(含 細胞色素 b-561 域 1) ; EPS8L3(EPS8樣 3) ; FAM40A(序列 相似家族40，成員A) ; GNAI3(鳥嘌呤核苷酸結合蛋白（G 蛋白），α抑制活性多肽3) ; GNAT2(鳥嘌呤核苷酸結合蛋 白（G蛋白），α轉導活性多肽2) ; GPR61(G蛋白偶合受體 61) ; GSTM1，M2，M3，M4，M5(麩胱甘肽 S-轉移酶 Ml， M2(肌肉），M3(腦），M4, M5) ; HBXIP(B型肝炎病毒X相互 作用蛋白）；KCNA2,3,4，10(鉀電壓閘控通道，搖動器型 相關次家族，成員 2,3,4，10) ; KIAA1324(KIAA1324); MYBPHL(肌凝蛋白結合蛋白Η樣）；PROK1(前動力蛋白 (prokineticin)l) PSMA5 (蛋白酶體（prosome，巨蛋白因 子（macropain))次單元，α型，5) ; PSRC1(富脯胺酸/絲胺 酸捲曲螺旋1) ; RBM15(RNA結合基元蛋白15); SARS(絲胺醯基-tRNA合成酶）；SLC16A4(溶質載體家族 16，成員4(單羧酸運送體5)) ; SLC6A17(溶質載體家族 6，成員 17) ; S0RT1(選蛋白（sortilin)l) ; SYPL2(突觸素 151761.doc • 18· 201122480 (synaptophysin)樣 2) ; UBL4B(泛素樣 4B)[標記物 20]。 26.如請求項1至3中任一項之方法，其中該癌症結果標記物 為染色體DNA之區域，該區域之缺失引起該癌症結果標 記物之複本數損失，其中該複本數損失與不良疾病結果 相關聯。
    27_如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物係選自由以 下組成之群：Chr 5，62.9-67.8 Mb ; Chr 5, 53.3-53.8 Mb ； Chr 4, 105.8-107.2 Mb ； Chr 16, 45.8-46.3 Mb ； Chr 5, 50.7-52.0 Mb ； Chr 5, 94.2-96.1 Mb ； Chr 9, 36.1-37.0 Mb ; Chr 5，94.2-96.1 Mb ; Chrl4，51.1-52.8 Mb ; Chr 14, 61.5-68.6 Mb ； Chr 9, 28.1 Mb ； Chr 4, 43.7-44.2 Mb ； Chr 5, 60.8-62.9 Mb ； Chr 3, 120.0-121.1 Mb ； Chr 4, 46.2-48.0 Mb ； Chr 14, 38.9-40.0 Mb ； Chr 4, 44.2-44.6 Mb ； Chr 2, 213.7-214.3 Mb ； Chrl4, 43.9-46.6 Mb ； Chr 14, 27.6-28.6 Mb ； Chr 3, 98.0-98.3 Mb ； Chrl4, 55.2-60.0 Mb ； Chrl4, 48.7-51.1 Mb ； Chr 4, 81.4-83.2 Mb ； Chr 10, 51.9-54.2 Mb ； Chr 5, 55.2-58.6 Mb ； 及 Chr 5, 67.8-68.5 Mb。 28.如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 5, 62.9-67.8 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列：ADAM TS6(含jk小板反應'蛋白（thrombospondin)l型基元之 ADAM金屬肽酶 6) ; CD180(CD180分子）；CENPK(著絲 點蛋白K) ; ERBB2IP(erbb2相互作用蛋白）；FLJ13611(假 定蛋白FLJ13611) ; HTR1A(5-羥基色胺（血清素）受體 151761.doc -19· 201122480 ΙΑ) ; MAST4(微管相關絲胺酸/蘇胺酸激酶家族成員4); NLN(溶神經素（neurolysin)(金屬肽酶M3家族））； P18SRP(P18SRP蛋白質）；PIK3R1 (磷酯醯肌醇-3-激酶， 調控次單元1(ρ85α)) ; PPWD1(含肽基脯胺醯異構酶域及 WD重複1) ; RGS7BP(G蛋白信號傳導7結合蛋白之調控 物）；RNF180(環指蛋白180) ; SDCCAG10(血清學確定之 結腸癌抗原10) ; SFRS12(剪接因子，富精胺酸厂絲胺酸 12) ; SGTB(含小型富麩醯胺酸三十四肽重複（TPR)， β0);及TRIM23(含三聯基元23)[缺失標記物1]。 29. 如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 5, 53.3-53.8 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列： ARL15(ADP核糖基化因子樣15) ; HSPB3(熱休克27 kDa 蛋白質3)及hsa-miR-581 [缺失標記物2]。 30. 如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 4, 105.8- 107.2 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列：FLJ 20184(假定蛋白FLJ20184) ; GSTCD(麩胱甘肽S-轉移 酶，含C端域）；INTS12(整合因子複合物次單元12); KIAA1546(KIAA1546) ; MGC16169(假定蛋白 MGC16169); NPNT(腎連蛋白（nephronectin));及PPA2(焦填酸酶（無 機）2)[缺失標記物3]。 3 1 ·如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 16, 45.8- 46.3 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列： ITFG1 (含整合素a FG-GAP重複1)及PHKB(磷酸化酶激酶 β)[缺失標記物4]。 151761.doc -20- 201122480 32. 如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 5, 50.7-52.0 Mb，且包括編碼ISL1(ISL LIM同源盒）之核苷 酸序列[缺失標記物5 ]。 33. 如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 5, 94.2-96.1 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列： ARSK(芳基硫酸酯酶家族，成員K) ; CAST(鈣蛋白酶抑 制蛋白（calpastatin)) ; ELL2(延長因子，RNA聚合酶II ’ 2) ; FAM81B(序列相似家族81，成員B) ; GLRX(麩氧還 蛋白（glutaredoxin)(酼基轉移酶））；GPR150(G蛋白偶合 受體 150) ; KIAA0372(KIAA0372) ; MCTP1(多種 C2域， 跨膜1) ; PCSK1(蛋白原轉化酶枯草桿菌蛋白 (subtilisin)/kexin 1 型）；RFESD(含 Rieske(Fe-S)域）； RHOBTB3(含Rho相關BTB域3) ; SPATA9(精子發生相關 9);及hsa-miR-583 [缺失標記物6]。 34. 如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 9, 36.1- 37.0 Mb ’且包括編碼以下之核苷酸序列： C9orfl9(染色體9開放閱讀框架19) ; CCIN(精子骨架蛋白 (calicin)) ; CLTA(内涵蛋白（clathrin)，輕鍵（Lea)); GNE(葡糖胺（UDP-N-乙醯基）-2-差向異構酶/N-乙醯甘露 糖胺激酶）；MELK(母體胚胎白胺酸拉鏈激酶）； PAX5(配對盒5) ; RECK(含kazal基元之逆向誘導富半胱 胺酸蛋白）；RNF38(環指蛋白38)[缺失標記物7]。 35_如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為chr 5, 94.2- 96.1 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列： 151761.doc -21 - 201122480 ARSK(芳基硫酸酯酶家族，成員Κ) ; CAST(約蛋白酶抑 制蛋白）；ELL2(延長因子，RNA聚合酶Π，2); FAM81B(序列相似家族81，成員B) ; GLRX(麵氧還蛋白 (M基轉移酶））；GPR150(G蛋白偶合受體150) ; KIAA 0372(KIAA0372) ; MCTP1(多種 C2 域，跨膜 1); PCSK1(蛋白原轉化酶枯草桿菌蛋白/kexin 1型）； RFESD(含 Rieske(Fe-S)域）；RHOBTB3(含 Rho相關 BTB域 3) ; SPATA9(精子發生相關9)[缺失標記物8]。 36.如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chrl4, 51.1-5 2.8 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列：C14orf 166(染色體14開放閱讀框架166) ; DDHD1(含DDHD域 1) ; ER01L(ER01 樣（釀酒酵母））；FRMD6(含 FERM 域 6) ; GNG2(鳥嘌呤核苷酸結合蛋白（G蛋白），γ2); GNPNAT1 (磷酸葡糖胺Ν-乙醯基轉移酶1) ; GPR137C(G 蛋白偶合受體137C) ; NID2(巢蛋白（nidogen)2(骨巢蛋白 (osteonidogen))) ; PLEKHC1(含普列克受質蛋白同源 域，家族C(含FERM域）成員1) ; PSMC6(蛋白酶體 (prosome，巨蛋白因子）26S次單元，ATPase，6); PTGDR(前列腺素D2受體（DP)) ; PTGER2(前列腺素E受 體2(EP2亞型），53 kDa) ; STYX(絲胺酸/蘇胺酸/絡胺酸 相互作用蛋白）；TXNDC16(含硫氧還蛋白域16)[缺失標 記物9]。 3 7.如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為chr 14, 61.5-68.6 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列： 151761.doc • 22- 201122480 ACTN1(辅肌動蛋白（actinin)，αΐ) ; AKAP5 (Α 激酶 (PRKA)錨定蛋白5) ; ARG2(精胺酸酶II型）； ATP6VlD(ATPase，H+運送，溶酶體34 kDa，VI次單元 D) ; C14orf50(染色體14開放閱讀框架50) ; C14orf54(染 色體14開放閱讀框架54) ; C14orf83(染色體14開放閱讀 框架 83); CHURC1(含邱吉爾域（churchill domain)l); EIF2S1(真核轉譯起始因子2，次單元Ια，35 kDa); ESR2(雌激素受體2(ERp)) ; FLJ39779(FLJ 39779蛋白質）； FUT8(岩藻糖基轉移酶（fucosyltransferase)8(a(l，6)岩藻糖 基轉移酶））；GPHB5(醣蛋白激素β5) ; GPHN(橋連蛋白 (gephyrin)) ; GPX2(麵胱甘肽過氧化酶2(胃腸））； HSPA2(熱休克70 kDa蛋白質2) ; KCNH5(鉀電壓閘控通 道，次家族H(eag相關），成員5) ; MAX MYC(相關因子 X) ; MPP5(棕櫚醯化膜蛋白5(MAGUK p55次家族成員 5)) ; MTHFD1(亞甲基四氫葉酸去氫酶（NADP+依賴 性）1，次曱基四氫葉酸環水解酶，甲醯基四氫葉酸合成 酶））；PIGH(磷脂醯肌醇聚糖錨生物合成，Η類）； PLEK2(普歹ij克受質蛋白2) ; PLEKHG3(含普歹ij克受質蛋 白同源域，家族G(含RhoGef域）成員3) ; PLEKHH1(含普 列克受質蛋白同源域，家族Η(含MyTH4域）成員1); PPP2R5E(蛋白磷酸酶2，調控次單元Β·，ε同功異型物）； RAB15(RAB15 ， RAS致癌基因家族成員）； RAD51L1(RAD51樣1(釀酒酵母））；RDH11(視黃醇去氫酶 151761.doc •23- 201122480 11(全反/9-順/11-順））；1101112(視黃醇去氫酶12(全反/9-順/11-順））；RHOJ(ras同源物基因家族’成員J); SGPP1(神經顆胺醇（sphingosine)-l-磷酸構酸酶1); SPTB(血影蛋白（spectrin)，β，紅血球（包括球形紅血球 症，臨床I型））；SYNE2(含血影蛋白重複，核被膜2); SYT16(突觸結合蛋白XVI) ; VTI1B(經由與t-SNAREs相 互作用進行囊泡運送之同源物1B(酵母））；WDR22(WD重 複域22) ; WDR89(WD重複域89) ; ZBTB1 (鋅指及含BTB 域1) ; ZBTB25(辞指及含BTB域25) ; ZFP36 L1(鋅指蛋白 36，C3H 型樣 1) ; ZFYVE26(鋅指，含 FYVE 域 26);及 hsa-miR-625 [缺失標記物 10]。 38. 如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 9, 28.1 Mb，且包括編碼LING02(富白胺酸重複及含Ig域2) 之核苷酸序列[缺失標記物11]。 39. 如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 4, 43.7- 44.2 Mb，且包括編碼KCTD8(含鉀通道四聚域8)之 核苷酸序列[缺失標記物12]。 40. 如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 5, 60.8- 62.9 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列：DIMT1L DIM1 (二甲基腺苷轉移酶1樣（釀酒酵母））；FLJ37543(假 定蛋白 FLJ37543) ; IP011(輸入蛋白（importin)ll); ISCA1L(鐵硫困簇組裝體1同源物（釀酒酵母）樣）； KIF2A(驅動蛋白重鏈成員2A)[缺失標記物13]。 41. 如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 3, 151761.doc -24- 201122480 120.0-121.1 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列： ADPRH(ADP-核糖基精胺酸水解酶）；B4GALT4(UDP-GaljGlcNAc β 1，4-半乳糖基轉移酶，多肽4) ; C3orfl (染 色體3開放閱讀框架1) ; C3orfl5(染色體3開放閱讀框架 15) ; C3orf3 0(染色體3開放閱讀框架30) ; CD80(CD80分 子）；CDGAP(Cdc42 GTPase 活 4匕蛋白）；COX17(COX17 細胞色素c氧化酶組裝體同源物（釀酒酵母））；GSK3B(肝 糖合成酶激酶3β) ; IGSF11(免疫球蛋白超家族，成員 110) ; KTELC1(含 KTEL(Lys-Tyr-Glu-Leu)l) ; NR1I2(核 受體次家族1，群I，成員2) ; PLA1 A(磷脂酶A1成員A); POPDC2(含 popeye域 2); TMEM39A(跨膜蛋白 39A);及 UPK1B(尿路斑塊蛋白（uroplakin)lB)[缺失標記物14]。 42. 如請求項26之方法’其中該癌症結果標記物為Chr 4, 46.2·48·0 Mb，且包括編碼以下之核普酸序列： ATP10D(ATPase ’ V類 ’ 10D型）；CNGA1(環核苷酸閘控 通道 al) ; COMMD8(含 COMM 域 8) ; CORIN(corin，絲胺 酸肽酶）；COX7B2(細胞色素c氧化酶次單元Vllb2); GABRA4(y-胺基丁酸（GABA)A受體，a4); GABRBl(y-胺 基丁酸（GABA)A受體，βΐ) ; NFXL1(核轉錄因子，X盒 結合樣1) ; NPAL1 (含NIPA樣域1) ; TEC(tec蛋白酪胺酸 激酶）；及TXK(TXK酪胺酸激酶）[缺失標記物15]。 43. 如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 14, 38.9-40.0 Mb，且包括編碼FBX033(F盒蛋白質33)之核苷 酸序列[缺失標記物16]。 151761.doc •25· 201122480 44. 如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 4, 44.2-44.6 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列： GNPDA2(葡糖胺-6-磷酸去胺酶 2); GUF1(GUF1 GTPase 同源物（釀酒酵母））；及YIPF7(Yipl域家族，成員7)[缺失 標記物17]。 45. 如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 2, 213.7-214.3 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列： IKZF2(IKAROS 家族辞指 2(Helios)) ; SPAG16(精子相關 抗原16)[缺失標記物18]。 46. 如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 14, 43.9-46.6 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列：C14orf 106(染色體14開放閱讀框架106) ; C14orfl55(染色體14 開放閱讀框架155) ; C14orf28(染色體14開放閱讀框架 28) ; FANCM(範可尼貧血（Fanconi anemia)，互補組 M); FKBP3(FK506 結合蛋白 3 ，25 kDa) ； KIAA0423 (KIAA0423) ; KLHL28(kelch樣 28(果蠅））；MDGA2(MAM 域含糖基化磷脂醯肌醇錨2) ; PRPF39(PRP39前mRNA加 工因子39同源物（酿酒酵母））；RPL10L(核糖體蛋白L10 樣）[缺失標記物19]。 47. 如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 14, 27·6_28·6 Mb，且包括編碼F0XG1(叉頭盒G1)之核苷酸 序列[缺失標記物20]。 48. 如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 3, 98·0·98.3 Mb，且包括編碼EPHA6(EPH受體A6)之核苷酸 15176,,〇〇 各 5 201122480 序列[缺失標記物21]。 49.如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chrl4, 55.2-60.0 Mb ’且包括編碼以下之核苷酸序列： ACTR10(肌動蛋白相關蛋白10同源物（釀酒酵母））； ARID4A(富 AT相互作用域4A(RBP1 樣））；C14orfl00(染色 體14開放閱讀框架100) ; C14orfl01(染色體14開放閱讀 框架101) ; C14orfl05(染色體14開放閱讀框架1〇5); C14orfl08(染色體14開放閱讀框架108) ; C14orfl35(染色 體14開放閱讀框架135) ; C14orH49(染色體14開放閱讀 框架149) ; C14orf37(染色體14開放閱讀框架37); C14orf3 9(染色體14開放閱讀框架39) ; DAAM1 (形態發生 蓬亂相關活化因子1) ; DACT1(整齊β連環蛋白（catenin) 拮抗劑同源物1 (有爪蟾蜍（Xenopus laevis))) ; DHRS7(去 氫酶/還原酶（SDR家族）成員7) ; EXOC5(泡外（exocyst)複 合物組件5) ; GPR135(G蛋白偶合受體135); KIAA0586(KIAA 0586) ; NAT12(N-乙醯基轉移酶 12); OTX2(〇rthodenticle 同源盒 2) ; PELI2(pellino 同源物 2， 果蠅）；PPM1A(鎖依賴性蛋白磷酸酶1A(原稱2C)，α同功 異型物）；PSMA3(蛋白酶體（prosome，巨蛋白因子）次單 元’ α型，3) ; RTN1(内質網蛋白1) ; SLC35F4(溶質載體 家族35，成員F4) ; TIMM9(内線粒體膜移位酶9同源物 (酵母））；UNQ9438(TIMM)[缺失標記物 22]。 5〇.如請求項26之方法’其中該癌症結果標記物為Chrl4, 48.7-5 1.1 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列：ABHD 151761.doc -27- 201122480 12B(含 αβ水解酶（abhydrolase)域 12B) ; ARF6(ADP核糖基 化因子6) ; ATP5S(ATP合成酶，H+運送，粒線體F0複合 物，次單元s(因子B)) ; C14orfl04(染色體14開放閱讀框 架104) ; C14orfl38(染色體14開放閱讀框架138); CDKL1 (細胞週期素依賴性激酶樣1(CDC2相關激酶））； FRMD6(含 FERM 域 6) ; KLHDC1(含 kelch 域 1); KLHDC2(含 kelch 域 2) ; L2HGDH(L-2-羥基戊二酸去氩 酶）；LOC196913(假定蛋白 LOC196913); LOC283551(假 定蛋白LOC283551) ; MAP4K5(有絲分裂原活化蛋白激酶 激酶激酶激酶5) ; MGAT2(甘露糖基（α-1，6-)-醣蛋白β-1,2-Ν·乙醯基葡糖胺基轉移酶）；ΝΙΝ(中心體蛋白 (ninein)(GSK3B相互作用蛋白））；POLE2(聚合酶（DNA引 導），ε2(ρ59次單元））；PPIL5(肽基脯胺醯異構酶（親環蛋 白）樣5) ; PYGL(肝糖磷酸化酶；肝臟（赫斯氏病（Hers disease)，肝糖儲積症VI型））；RPL36AL(核糖體蛋白 L3 6a樣）；RPS29(核糖體蛋白S29)[缺失標記物23]。 5 1.如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 4, 81.4-83.2 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列：BMP3(骨 形態發生蛋白3(成骨））；C4orf22(染色體4開放閱讀框架 22) ; FGF5(纖維母細胞生長因子5) ; PRKG2(cGMP依賴 性蛋白激酶II型）；RASGEFlB(RasGEF域家族，成員 1B)[缺失標記物24]。 52.如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 10, 51.9-54.2 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列： 151761.doc •28· 201122480 ACF(apobec-l互補因子）；ASAH2B(N-醯基神經鞘胺醇 醯胺水解酶（非溶酶體神經醯胺酶）2B) ; CSTF2T(裂解刺 激因子，3'前RNA，次單元2，64 kDa，τ變異體）； DKKl(dickkopf同源物1(有爪蟾蜍））；MBL2(甘露糖結合 凝集素（蛋白質C)2，可溶性（調理素缺陷（opsonic defect))) ； PRKGl(cGMP依賴性蛋白激酶I型）； SGMS1 (勒碟脂合成酶1) ; hsa-miR-605 [缺失標記物 25]。 53. 如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 5, 55.2-5 8.6 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列：ANKRD 55(錨蛋白重複域55) ; C5orf29(染色體5開放閱讀框架 29) ; C5orf35(染色體5開放閱讀框架35) ; DKFZp 686D0972(類似於 RIKEN cDNA 4732495G21 基因）； GPBP1(富GC啟動子結合蛋白10) ; IL31RA(介白素31受 體A) ; IL6ST(介白素6信號轉導體（gpl30，抑瘤素Μ受 體））；ΜΑΡ3Κ1(有絲分裂原活化蛋白激酶激酶激酶1); MIER3(中胚層誘導早期反應1 ，家族成員3); PDE4D(cAMP特異性磷酸二酯酶4D(磷酸二酯酶E3愚人 同源物，果蠅））；PLK2(polo樣激酶2(果蠅））；RAB3C RAB3C(RAS致癌基因家族成員）[缺失標記物26]。 54. 如請求項26之方法，其中該癌症結果標記物為Chr 5, 67.8-68.5 Mb，且包括編碼以下之核苷酸序列： CCNB1(細胞週期素B1)及SLC30A5(溶質載體家族30(鋅 運送體），成員5)[缺失標記物27]。 I51761.doc •29· 201122480 55. 如喟求項i至4及26中任一項之方法其中該測試樣品包 含組織樣品。 56. 如請求項55之方法，其中該組織樣品包含血液樣品、腔 f組織或疑腫瘤組織、薄層細胞學樣品、細針抽吸樣 品、肺灌洗樣品、肋膜積液（pleural effusi〇n)樣品、新鮮 冷康組織樣品、石蟻包埋組織樣品’或其任—者所產生 之k取物或經加工樣品。 57. 如請求項55之方法’其Μ組織樣品包含肺組織樣品或 包含循環腫瘤細胞之周邊血液樣品。 58. 如請求項1至4及26中 項之方法，其中該判斷步驟（b) 係由原位雜交進行。 59_如請求項58之方法 核酸探針進行。 6 0.如睛求項5 8之方法 探針進行》 61.如請求項58之方法 行。 ，其中該原位雜交係用經螢光標記之 其中該原位雜交係用至少兩個核酸 /、中該原位雜交係用肽核酸探針進 02.如請求項1至4及26中任— 係由聚合酶鏈反應進行。彳法，其中該判斷步驟⑻ 63. 如請求項1至4及26中任— 係由核酸測序檢定進行。彳法’其中該判斷步驟（b) 64. 如請求項1至4及26令任一 係由核酸微陣列檢定進行。之方法’其中該判斷步驟⑻ 65. 如請求項1至4及26中任一 之方法，其中該肺癌為非小 I51761.doc 201122480 細胞肺癌。 66. 如請求項1至4及26中任一項之方法，其中該癌症係選自 由鱗狀細胞癌、大細胞癌及腺癌組成之群。 67. 如請求項1至4及26中任一項之方法，其中該患者係用化 療、放射線、外科手術或其任何組合治療。 68. —種為罹患肺癌之患者選擇治療之方法，該方法包含以 下步驟： a) 提供該患者之測試樣品，其中化療劑治療為該患者之 至少一個治療選項； b) 測定該測試樣品中該癌症結果標記物之複本數； c) 相對於基線複本數2比較該測試樣品中該癌症結果標 s己物之複本數’藉此判斷該測試樣品中該癌症結果標記 物存在或不存在複本數變化；及 d) 基於步驟c)中之比較，確定化療治療療程。 69. 如請求項68之方法，其中基於步驟幻中之比較確定治療 療程包含當癌症結果標記物存在複本數變化時，選擇化 療劑及確定化療治療頻率。 70. 如請求項68之方法’其中該癌症結果標記物為染色體 DNA之區域’該區域之擴增引起該癌症結果標記物之複 本數增加’其令該複本數增加與不良疾病結果相關聯。 71·如請求項70之方法，其中該癌症結果標記物係選自由以 下組成之群：〇11'19，34.7]^13_35.6]^;(：111'19，38.9-40.7 Mb ； Chr 17, 69.2-71.3 Mb ； Chr 6, 70.8-71.1 Mb ； Chr 12, 93.7 kb-1.9 Mb ； Chr 11, 64.3-64.8 Mb ； Chr 19, 151761.doc •31 · 201122480 57.0-62.2 Mb ； Chr 6, 39.1-39.9 Mb ； Chr 11, 64.8-65.7 Mb ； Chr 11, 61.4-64.3 Mb ； Chr 17, 51.5-53.2 Mb ； Chr 17, 43.5-44.9 Mb ； Chr 2, 147.6-151.1 Mb ； Chr 6, 123.7-135.6 Mb ； Chr 8, 6.9-8.8 Mb ； Chr 2, 159.9-161.4 Mb ； Chr 2, 200.9-204.2 Mb ； Chr 6, 36.3-36.7 Mb ； Chr 2, 205.9-208.1 Mb ;及 Chr 1，109.5-111.1 Mb。 72. 如請求項68之方法，其中該癌症結果標記物為染色體 DNA之區域，該區域之缺失引起該癌症結果標記物之複 本數損失，其中該複本數損失與不良疾病結果相關聯。 73. 如請求項72之方法’其中該癌症結果標記物係選自由以 下組成之群：Chr 5，62.9-67.8 Mb ; Chr 5，53.3-53.8 Mb ； Chr 4, 105.8-107.2 Mb ； Chr 16, 45.8-46.3 Mb ； Chr 5, 50.7-52.0 Mb ； Chr 5, 94.2-96.1 Mb ； Chr 9, 36.1-37.0 Mb ； Chr 5, 94.2-96.1 Mb ； Chrl4, 51.1-52.8 Mb ； Chr 14, 61.5-68.6 Mb ； Chr 9, 28.1 Mb ； Chr 4, 43.7-44.2 Mb ； Chr 5, 60.8-62.9 Mb ； Chr 3, 120.0-121.1 Mb ； Chr 4, 46.2-48.0 Mb ； Chr 14, 38.9-40.0 Mb ； Chr 4, 44.2-44.6 Mb ； Chr 2, 213.7-214.3 Mb ； Chrl4, 43.9-46.6 Mb ； Chr 14, 27.6-28.6 Mb ； Chr 3, 98.0-98.3 Mb ； Chrl4, 55.2-60.0 Mb ； Chrl4, 48.7-51.1 Mb ； Chr 4, 81.4-83.2 Mb ； Chr 10, 51.9-54.2 Mb ； Chr 5, 55.2-58.6 Mb ； 及 Chr 5, 67.8-68.5 Mb。 74·如請求項68之方法，其中該測試樣品包含組織樣品。 75.如請求項74之方法’其中該組織樣品包含血液樣品、腫 151761.doc •32- 201122480 ，組織或疑腫瘤組織、薄層細胞學樣品、細針抽吸樣 00、肺灌洗樣品、肋膜積液樣品' 新鮮冷凍組織樣品、 石蟻包埋組織樣品，或其任-者所產生之提取物或經加 工樣品。 月长項74之方法，其中該組織樣品包含肺組織樣品或 包含彳盾環腫瘤細胞之周邊血液樣品。 77·如睛求項68之方法，其中該判斷步驟⑻係由原位雜交進 行。 78·如請求項77之方法’其中該原位雜交係用經螢光標記之 核酸探針進行。 79·如請求項77之方法，其中該原位雜交係用至少兩個核酸 探針進行。 80. 如請求項77之方法，其中該原位雜交係用狀核酸探針進 行。 81. 如请求項68之方法，其中該判斷步驟⑻係由聚合酶鏈反 應進行。 82. 如凊求項μ之方法，其中該判斷步驟⑻係由核酸測序檢 定進行。 83. 如凊求項68之方法，其_該判斷步驟⑻係由核酸微陣列 檢定進行。 84. 如凊求項68之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌。 85·如凊求項68之方法，其中該癌症係選自由鱗狀細胞癌、 大細胞癌及腺癌組成之群。 86.如凊求項68之方法，其中該患者亦用放射線或外科手術 151761.doc -33· 201122480 或其組合治療。 87. -種將患者分類為患有抗治療性肺癌之方法其包含以 下步驟： a) 提供患者之測試樣品； b) 測定癌症結果標記物之複本數； 相對於e玄癌症結果標記物之基線複本數2比較該測試 樣品中該癌症結果標記物之複本數，以判斷該患者之該 癌症結果標記物存在或不存在複本數變化；及 d)基於該痕=症結果標記物存在複本數變化，⑯該患者分 類為患有抗治療性肺癌。 88. 如请求項87之方法，其中該癌症結果標記物為染色體 DNA之區域，該區域之擴增引起該癌症結果標記物之複 本數增加，其中該複本數增加與不良疾病結果相關聯。 89. 如請求項88之方法，其中該癌症結果標記物係選自由以 下組成之群：（：111*19,34.7]^-35.6_;〇11'19,38.9-40.7 Mb , Chr 17, 69.2-71.3 Mb ； Chr 6, 70.8-71.1 Mb ； Chr 12, 93.7 kb-1.9 Mb ； Chr 11, 64.3-64.8 Mb ； Chr 19, 57.0-62.2 Mb ； Chr 6, 39.1-39.9 Mb ； Chr 11, 64.8-65.7 Mb ； Chr 11, 61.4-64.3 Mb ； Chr 17, 51.5-53.2 Mb ； Chr 17, 43.5-44.9 Mb ； Chr 2, 147.6-151.1 Mb ； Chr 6, 123.7-135.6 Mb ； Chr 8, 6.9-8.8 Mb ； Chr 2, 159.9-161.4 Mb ； Chr 2, 200.9.204.2 Mb ； Chr 6, 36.3-36.7 Mb ； Chr 2, 205.9-208.1 Mb ;及 Chr 1，109.5-111.1 Mb。 青长項87之方法，其中該癌症結果標記物為染色體 J5J761.doc -34 - s 201122480 DNA之區域’該區域之缺失引起該癌症結果標記物之複 本數損失，其中該複本數損失與不良疾病結果相關聯。 91·如請求項90之方法，其中該癌症結果標記物係選自由以 下組成之群：Chr 5，62.9-67.8 Mb ; Chr 5，53.3-53.8 Mb . Chr 4, 105.8-107.2 Mb ； Chr 16, 45.8-46.3 Mb ； Chr 5, 50.7-52.0 Mb ； Chr 5, 94.2-96.1 Mb ； Chr 9, 36.1-37.0 Mb , Chr 5, 94.2-96.1 Mb ； Chrl4, 51.1-52.8 Mb ； Chr 14, 61.5-68.6 Mb ； Chr 9, 28.1 Mb ； Chr 4, 43.7-44.2 Mb . Chr 5, 60.8-62.9 Mb ； Chr 3, 120.0-121.1 Mb ； Chr 4, 46.2-48.0 Mb ； Chr 14, 38.9-40.0 Mb ； Chr 4, 44.2-44.6 Mb ； Chr 2, 213.7-214.3 Mb ； Chrl4, 43.9-46.6 Mb , Chr 14, 27.6-28.6 Mb ； Chr 3, 98.0-98.3 Mb ； Chrl4, 55.2-60.0 Mb ； Chrl4, 48.7-51.1 Mb ； Chr 4, 81.4-83.2 Mb ； Chr 10, 51.9-54.2 Mb ； Chr 5, 55.2-58.6 Mb ； 及 Chr 5, 67.8-68.5 Mb。 92·如請求項87之方法，其中該測試樣品包含組織樣品。 93. 如請求項92之方法，其中該組織樣品包含血液樣品、腫 瘤組織或疑腫瘤組織、薄層細胞學樣品、細針抽吸樣 品、肺灌洗樣品、肋膜積液樣品、新鮮冷凍組織樣品、 石躐包埋組織樣品，或任何周邊血液樣品所產生之提取 物或經加工樣品。 94. 如請求項92之方法，其中該組織樣品包含肺組織樣品或 包含循環腫瘤細胞之周邊血液樣品。 95·如請求項86之方法，其中該判斷步驟（b)係由原位雜交進 151761.doc •35· 201122480 行。 青求項94之方法’其中該原位雜交係用經登光標記之 核酸探針進行。 91如#求項94之方法’其中該原位雜交係、用至少兩個核酸 探針進行。 求項94之方法，其中該原位雜交係用肽核酸探針進 行。 "·如°月求項87之方法，其中該判斷步驟（b)係由聚合酶鏈反 應進行。 100. 如凊求項87之方法，其中該判斷步驟⑻係由核酸測序檢 定進行。 101. 如明求項87之方法，其中該判斷步驟⑻係由核酸微陣列 檢定進行β 102. 如靖求項87之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌。 103. 如清求項87之方法，其中該癌症係選自由鱗狀細胞癌、 大細胞癌及腺癌組成之群。 104. 如凊求項87之方法，其中該患者係用化療放射線、外 科手術或其任何組合治療。 105. —種套組，其包含： a) 判斷癌症結果標記物存在或不存在複本數變化之試 劑；及 b) 進行測試之說明書。 106. 如請求項104之套組，其中該等判斷該癌症結果標記物 存在或不存在複本數變化之試劑包含可偵測標記之聚核 151761.doc •36· 201122480 普酸’其與該癌症結果標記物之至少一部分雜交。 107. 如請求項105之套組，其中該癌症結果標記物為染色體 DNA之區域，該區域之擴增引起該癌症結果標記物之複 本數增加，其中該複本數增加與不良疾病結果相關聯。 108. 如請求項106之套組’其中該癌症結果標記物係選自由 以下組成之群：Chrl9,34·7Mb-35.6Mb;Chrl9，38.9-40.7 Mb ； Chr 17, 69.2-71.3 Mb ； Chr 6, 70.8-71.1 Mb ； Chr 12, 93.7 kb-1.9 Mb ； Chr 11, 64.3-64.8 Mb ； Chr 19, 57.0-62.2 Mb ； Chr 6, 39.1-39.9 Mb ； Chr 11, 64.8-65.7 Mb ； Chr 11, 61.4-64.3 Mb ； Chr 17, 51.5-53.2 Mb ； Chr 17, 43.5-44.9 Mb ； Chr 2, 147.6-151.1 Mb ； Chr 6, 123.7-135.6 Mb ； Chr 8, 6.9-8.8 Mb ； Chr 2, 159.9-161.4 Mb ； Chr 2, 200.9-204.2 Mb ； Chr 6, 36.3-36.7 Mb ； Chr 2, 205.9-208.1 Mb ;及 Chr 1，109.5-111.1 Mb。 109•如請求項105之套組，其中該癌症結果標記物為染色體 DNA之區域，該區域之缺失引起該癌症結果標記物之複 本數損失’其中該複本數損失與不良疾病結果相關聯。 110.如請求項108之套組，其中該癌症結果標記物係選自由 以下組成之群：Chr 5，62.9-67.8 Mb ; Chr 5，53.3-53.8 Mb ； Chr 4, 105.8-107.2 Mb ； Chr 16, 45.8-46.3 Mb ； Chr 5, 50.7-52.0 Mb ； Chr 5, 94.2-96.1 Mb ； Chr 9, 36.1-37.0 Mb ； Chr 5, 94.2-96.1 Mb ； Chrl4, 51.1-52.8 Mb ； Chr 14, 61.5-68.6 Mb ； Chr 9, 28.1 Mb ； Chr 4, 43.7-44.2 Mb ； Chr 5, 60.8-62.9 Mb ； Chr 3, 120.0-121.1 Mb ； Chr 151761.doc -37- 201122480 4, 46.2-48.0 Mb ； Chr 14，38.9-40.0 Mb ； Chr 4, 44.6 Mb ； Chr 2, 213.7-214.3 Mb ； Chrl4, 43. Mb ； Chr 14, 27.6-28.6 Mb ； Chr 3, 98.0-98.3 Chrl4, 55.2-60.0 Mb ； Chrl4, 48.7-51.1 Mb ； Chr 4 83.2 Mb ； Chr 10, 51.9-54.2 Mb ； Chr 5, 55.2-58.6 及 Chr 5, 67.8-68.5 Mb。 44.2-9-46.6 Mb ； ,81.4-Mb ； 151761.doc -38-
TW099136361A 2009-10-26 2010-10-25 Diagnostic methods for determining prognosis of non-small cell lung cancer TW201122480A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25496809P 2009-10-26 2009-10-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201122480A true TW201122480A (en) 2011-07-01

Family

ID=43127704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099136361A TW201122480A (en) 2009-10-26 2010-10-25 Diagnostic methods for determining prognosis of non-small cell lung cancer

Country Status (15)

Country Link
US (2) US9291625B2 (zh)
EP (1) EP2494360B1 (zh)
JP (3) JP2013507987A (zh)
KR (1) KR101918004B1 (zh)
CN (4) CN104232762B (zh)
AU (1) AU2010315600A1 (zh)
BR (1) BR112012009879A2 (zh)
CA (1) CA2777169C (zh)
ES (1) ES2644277T3 (zh)
IL (1) IL219405A0 (zh)
MX (1) MX2012004908A (zh)
RU (1) RU2012121820A (zh)
TW (1) TW201122480A (zh)
WO (1) WO2011056489A2 (zh)
ZA (1) ZA201203010B (zh)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010204741B2 (en) 2009-01-14 2016-01-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Ratio based biomarkers and methods of use thereof
KR101360409B1 (ko) 2011-07-11 2014-02-11 연세대학교 산학협력단 위암 암 줄기세포 특성에 기초한 위암의 치료용 타겟
CN102559888A (zh) * 2011-12-27 2012-07-11 芮屈生物技术（上海）有限公司 癌变前期CPE的mRNA水平原位杂交检测试剂盒及检测方法和应用
CN104302299A (zh) * 2011-12-28 2015-01-21 巴黎第六大学 活化干细胞的rna干扰
CN103848889B (zh) * 2012-11-30 2015-12-02 北京市结核病胸部肿瘤研究所 Igf2bp1自身抗体识别的抗原多肽
CN103877594B (zh) * 2012-12-24 2017-02-08 中国科学院生物物理研究所 Ef4蛋白编码基因沉默在癌症治疗方面的应用
KR101434759B1 (ko) * 2012-12-28 2014-08-29 주식회사 디앤피바이오텍 폐암 환자의 항암제 치료 반응성 및 생존 예후 예측용 마커
CA2904973A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Ratio based biomarkers and methods of use thereof
US20160273045A1 (en) * 2013-10-23 2016-09-22 Oregon Health & Science University Methods of determining breast cancer prognosis
KR101479548B1 (ko) * 2014-03-11 2015-01-07 전남대학교산학협력단 조기 폐암에 대한 바이오마커 및 이를 이용한 조기 폐암 진단
EP3122898A1 (en) * 2014-03-26 2017-02-01 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New biomarker for outcome in aml patients
CN103911451A (zh) * 2014-04-11 2014-07-09 蒋晓东 筛选抗血管生成靶向药物治疗肺癌目标人群的方法
WO2016014478A1 (en) * 2014-07-21 2016-01-28 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College USE OF AN miRNA TO REDUCE PROLIFERATION OF A CANCER CELL
EP3177904A4 (en) * 2014-08-07 2018-01-03 The General Hospital Corporation Platelet-targeted microfluidic isolation of cells
JPWO2016052756A1 (ja) * 2014-10-01 2017-08-03 株式会社オーダーメードメディカルリサーチ 浸潤能の高い癌細胞の検出用又は診断用試薬
WO2016121715A1 (ja) * 2015-01-26 2016-08-04 国立大学法人名古屋大学 肺がん患者の予後を評価するための情報を提供する方法、肺がん患者の予後予測方法、内部標準、抗体、肺がん患者の予後予測装置、予後予測装置のプログラム及び記録媒体
CN104784705A (zh) * 2015-05-13 2015-07-22 北京泱深生物信息技术有限公司 一种癌转移抑制剂及其应用
US20180188258A1 (en) * 2015-07-01 2018-07-05 Keio University Marker for heterogeneity of cancer tissue, and use thereof
WO2017043370A1 (ja) * 2015-09-09 2017-03-16 塩野義製薬株式会社 エクソソーム分泌阻害剤
CN105251019A (zh) * 2015-09-10 2016-01-20 上海交通大学医学院附属仁济医院 靶向极性分子Par3抑制前列腺癌侵润及转移
US11879150B2 (en) 2015-09-24 2024-01-23 Yakult Honsha Co., Ltd. Treatment selection method and biomarker indicating selection
CN105671195B (zh) * 2016-04-14 2019-03-05 常州市第二人民医院 miR-520c核苷酸的用途、药物组合物和试剂盒
CN107435062B (zh) * 2016-05-25 2020-10-20 上海伯豪医学检验所有限公司 甄别肺部微小结节良恶性的外周血基因标志物及其用途
CN107540736B (zh) * 2016-06-23 2022-09-20 首都医科大学 与宫颈癌顺药性相关的生物大分子nherf1及其应用
CN106282347A (zh) * 2016-08-17 2017-01-04 中南大学 HoxC11作为生物标志物在制备肺腺癌的预诊断试剂中的应用
CN106405086A (zh) * 2016-09-21 2017-02-15 四川大学华西医院 一种肺癌筛查试剂盒
CN107058503A (zh) * 2017-02-15 2017-08-18 复旦大学附属华山医院北院 雌激素相关受体α作为皮肤鳞状细胞癌的诊断标记物的用途及其相关应用
KR102035285B1 (ko) * 2017-05-30 2019-10-22 단국대학교 산학협력단 Ｄｎａ 샷건 시퀀싱 또는 ｒｎａ 전사체 어셈블리를 위한 콘티그 프로파일의 업데이트 방법 및 콘티그 형성 방법
KR101957028B1 (ko) * 2017-07-04 2019-03-11 경북대학교 산학협력단 Bub3, aurkb, pttg1 및 rad21의 다형성을 이용한 비소세포폐암의 예후 진단 방법
US10636512B2 (en) 2017-07-14 2020-04-28 Cofactor Genomics, Inc. Immuno-oncology applications using next generation sequencing
WO2019030311A1 (en) * 2017-08-09 2019-02-14 Pamgene Bv METHOD OF PREDICTING THE RESPONSE OF PATIENTS WITH NON-SMALL CELL LUNG CARCINOMA TO A MEDICINAL PRODUCT
KR102032929B1 (ko) 2017-08-16 2019-10-16 부산대학교 산학협력단 마이크로 RNA-30a 및 RNA-30b를 유효성분으로 함유하는 방사선 치료 민감제 조성물
WO2019037134A1 (zh) * 2017-08-25 2019-02-28 深圳市博奥康生物科技有限公司 一种 huata 真核表达载体的构建及其高表达细胞株的制备
JP7072825B2 (ja) * 2017-09-13 2022-05-23 三菱電機ソフトウエア株式会社 コピー数計測装置、コピー数計測プログラムおよびコピー数計測方法
CN109837340B (zh) * 2017-11-24 2023-01-10 顾万君 用于肺癌无创诊断的外周血基因标记物
WO2019113899A1 (zh) * 2017-12-14 2019-06-20 深圳先进技术研究院 Gpr1靶点及其拮抗剂与抗肿瘤相关的应用
CN108103183B (zh) * 2017-12-29 2018-11-02 北京泱深生物信息技术有限公司 Kctd20基因作为早期诊断帕金森症的新型标志物
CN108531612B (zh) * 2018-04-09 2021-06-01 东北农业大学 一种利用TCF21基因mRNA表达量鉴定低脂肉鸡的方法
CN108647487A (zh) * 2018-04-13 2018-10-12 华东师范大学 G蛋白偶联受体-配体相互作用关系的预测方法及预测系统
CN109001456B (zh) * 2018-06-11 2021-07-06 南通大学 Ush1g基因在制备抗胃癌药物及其诊断试剂盒中的应用
WO2020067498A1 (ja) * 2018-09-28 2020-04-02 株式会社ダイセル 前立腺癌の診断のためのデータ取得方法
CN109453392A (zh) * 2018-10-18 2019-03-12 杭州功楚生物科技有限公司 纹蛋白互作蛋白抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的用途
CN109355389B (zh) * 2018-11-28 2022-02-18 陕西中医药大学 B4galnt2基因作为肝癌检测的生物标志物及应用
CN109609636B (zh) * 2018-12-29 2021-11-30 上海交通大学医学院附属瑞金医院 一种肺腺癌差异性表达circRNA的检测试剂盒及其应用
CN109824773A (zh) * 2019-02-07 2019-05-31 段振学 人的表皮生长因子受体激酶底物8类蛋白3突变及应用
CN112043819B (zh) * 2019-06-05 2022-01-14 中国人民解放军第二军医大学 Lapf及其相关物质在抗感染中的应用
BR112022000891A2 (pt) * 2019-07-19 2022-03-29 Andrew Grupe Método para detectar pelo menos uma mutação em uma pluralidade de genes relacionados ao câncer hereditário
CN110331164B (zh) * 2019-08-05 2021-04-06 北京大学人民医院(北京大学第二临床医学院) Lilra3基因敲入小鼠的打靶载体和lilra3基因敲入小鼠的构建方法
CN110632312B (zh) * 2019-10-25 2021-08-20 四川大学华西医院 A1cf自身抗体检测试剂在制备肺癌筛查试剂盒中的用途
CN112782403B (zh) * 2019-11-06 2022-03-22 中国科学院大连化学物理研究所 一种组合物及应用和诊断试剂盒
CN110923333B (zh) * 2019-12-11 2020-09-29 湖北省农业科学院畜牧兽医研究所 山羊zbp1基因第一内含子内与产羔数关联的单倍型标记及其应用
KR102288795B1 (ko) * 2019-12-24 2021-08-11 울산과학기술원 Ppm1a를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 치료 또는 예방용 조성물
KR102534098B1 (ko) * 2020-03-02 2023-05-26 연세대학교 산학협력단 항암제 내성 진단 또는 치료용 조성물
CN111254200B (zh) * 2020-03-28 2020-10-30 中国医学科学院北京协和医院 Gal3st3基因的新用途
KR20210133340A (ko) 2020-04-28 2021-11-08 한국과학기술원 초기 대장암 예방 또는 치료용 조성물
GB2595718A (en) * 2020-06-04 2021-12-08 Cancer Research Tech Ltd Methods for predicting treatment response in cancers
CN111676292B (zh) * 2020-08-11 2020-10-30 圣湘生物科技股份有限公司 一种用于检测肝癌的组合物，试剂盒及其用途
WO2022053065A1 (zh) * 2020-09-14 2022-03-17 信达生物制药(苏州)有限公司 用于预测或评估肺癌患者的生物标志物、检测方法及应用
CN112906743B (zh) * 2021-01-19 2021-11-19 中国人民解放军国防科技大学 一种快速多传感器集势概率假设密度滤波方法
CN112941180A (zh) * 2021-02-25 2021-06-11 浙江大学医学院附属妇产科医院 一组肺癌dna甲基化分子标志物及其在制备用于肺癌早期诊断试剂盒中的应用
CN113499440B (zh) * 2021-08-23 2023-04-28 大连医科大学 下调rbms1表达的试剂在制备治疗肺癌的药物中的应用
CN113917156A (zh) * 2021-09-30 2022-01-11 复旦大学附属中山医院 Hint2在制备治疗或诊断心力衰竭药物中的用途
CN113870951A (zh) * 2021-10-28 2021-12-31 四川大学 一种用于预测头颈部鳞状细胞癌免疫亚型的预测系统
KR20230120846A (ko) * 2022-02-10 2023-08-17 가톨릭대학교 산학협력단 폐암의 뇌전이를 진단 또는 예측하기 위한 바이오마커 패널 및 이의 용도
CN114507735B (zh) * 2022-02-24 2023-07-14 北京医院 人外周血免疫细胞蛋白在检测、诊断肿瘤中的应用
US20230340760A1 (en) 2022-04-26 2023-10-26 Caterpillar Inc. Lock packing prevention for a bit
US20230340761A1 (en) 2022-04-26 2023-10-26 Caterpillar Inc. Tapered bushing for bit removal
US20230340762A1 (en) 2022-04-26 2023-10-26 Caterpillar Inc. Front access for bit retention
US20230340753A1 (en) 2022-04-26 2023-10-26 Caterpillar Inc. Protected spring clip for retaining bits
US20230340754A1 (en) 2022-04-26 2023-10-26 Caterpillar Inc. Washout protection for a bit
CN114592007B (zh) * 2022-04-29 2023-10-27 昆明理工大学 Far1基因的新用途
KR20240061639A (ko) * 2022-10-31 2024-05-08 주식회사 지씨지놈 폐암 진단용 dna 메틸화 마커 및 이의 용도
CN116908444B (zh) * 2023-09-13 2023-12-19 中国医学科学院北京协和医院 血浆max自身抗体在晚期非小细胞肺癌pd-1单抗联合化疗治疗预后预测中的应用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US5756696A (en) 1986-01-16 1998-05-26 Regents Of The University Of California Compositions for chromosome-specific staining
US5322770A (en) 1989-12-22 1994-06-21 Hoffman-Laroche Inc. Reverse transcription with thermostable DNA polymerases - high temperature reverse transcription
CA1323293C (en) 1987-12-11 1993-10-19 Keith C. Backman Assay using template-dependent nucleic acid probe reorganization
CA2035010C (en) 1990-01-26 1996-12-10 Keith C. Backman Method of amplifying target nucleic acids applicable to both polymerase and ligase chain reactions
US5491224A (en) 1990-09-20 1996-02-13 Bittner; Michael L. Direct label transaminated DNA probe compositions for chromosome identification and methods for their manufacture
US6174681B1 (en) 1999-03-05 2001-01-16 Mayo Foundation For Medical Education And Research Method and probe set for detecting cancer
US6797471B2 (en) 2000-08-04 2004-09-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Detection and diagnosis of smoking related cancers
ES2372007T3 (es) 2001-02-20 2012-01-12 Vysis, Inc. Métodos y sondas para la detección del cáncer.
CN1252283C (zh) 2001-04-30 2006-04-19 关新元 卵巢癌的检测方法和试剂盒
US20060024692A1 (en) * 2002-09-30 2006-02-02 Oncotherapy Science, Inc. Method for diagnosing non-small cell lung cancers
GB2404247B (en) 2003-07-22 2005-07-20 Hitachi Int Electric Inc Object tracing method and object tracking apparatus
US20080090233A1 (en) 2004-05-27 2008-04-17 The Regents Of The University Of Colorado Methods for Prediction of Clinical Outcome to Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors by Cancer Patients
JP4908402B2 (ja) 2004-09-24 2012-04-04 オンコセラピー・サイエンス株式会社 ＵＲＬＣ８のｔＲＮＡ−ジヒドロウリジンシンターゼ活性によって非小細胞肺癌を診断する方法
US20090269344A1 (en) * 2005-04-14 2009-10-29 Salvatore Siena Anti-EGFR antibody therapy based on an increased copy number of the EGFR gene in tumor tissues
WO2006128195A2 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Dana-Farber Cancer Institute Methods of diagnosing and treating cancer by detection of chromosomal abnormalities
KR100759288B1 (ko) 2005-11-14 2007-09-17 가톨릭대학교 산학협력단 비교유전자보합법을 이용한 폐암 및 폐암의 하부유형 진단방법
BRPI0718322A2 (pt) 2006-10-27 2013-11-26 Decode Genetics Métodos para diagnosticar uma suscetibilidade para câncer em um indivíduo humano, para identificar um marcador para o uso na avaliação da suscetibilidade para câncer, para genotipar uma amostra de ácido nucléico, para avaliar um inidivíduo quanto a probabilidade de resposta a um agente terapêutico, para predizer o prognóstico e para monitorar o progresso de um tratamento de um indivíduo, kit para avaliar a suscetibilidade para câncer em um indivíduo, uso de uma sonda de oligonucleotídeo, meio legível por computador, e, aparelho para determinar um indicador genético para câncer em um indivíduo.
CN101226118B (zh) * 2007-01-19 2010-06-16 中国医学科学院肿瘤研究所 一种兼容免疫荧光分析的细胞化学染色方法及其用途
WO2008095049A2 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Oncotech, Inc. Reagents and methods for predicting drug resistance
ES2627059T3 (es) * 2007-08-03 2017-07-26 The Ohio State University Research Foundation Regiones ultraconservadas que codifican ARNnc
US8951725B2 (en) 2008-04-14 2015-02-10 Abbott Laboratories Diagnostic methods for determining prognosis of non-small cell lung cancer

Also Published As

Publication number Publication date
CA2777169C (en) 2018-11-20
RU2012121820A (ru) 2013-12-10
KR101918004B1 (ko) 2018-11-13
MX2012004908A (es) 2012-06-14
EP2494360B1 (en) 2017-08-16
ES2644277T3 (es) 2017-11-28
CN104232762A (zh) 2014-12-24
ZA201203010B (en) 2014-03-26
WO2011056489A2 (en) 2011-05-12
BR112012009879A2 (pt) 2016-11-22
CN107090490A (zh) 2017-08-25
CN104232762B (zh) 2016-11-23
JP2013507987A (ja) 2013-03-07
US9291625B2 (en) 2016-03-22
US20160237504A1 (en) 2016-08-18
CA2777169A1 (en) 2011-05-12
JP2016119900A (ja) 2016-07-07
JP2017158573A (ja) 2017-09-14
JP6141396B2 (ja) 2017-06-07
US20110105341A1 (en) 2011-05-05
WO2011056489A3 (en) 2011-08-25
CN106399506A (zh) 2017-02-15
US10047403B2 (en) 2018-08-14
AU2010315600A1 (en) 2012-05-10
IL219405A0 (en) 2012-06-28
KR20120093982A (ko) 2012-08-23
EP2494360A2 (en) 2012-09-05
CN102656458B (zh) 2016-10-19
CN102656458A (zh) 2012-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201122480A (en) Diagnostic methods for determining prognosis of non-small cell lung cancer
US20220325348A1 (en) Biomarker signature method, and apparatus and kits therefor
ES2537403T3 (es) Método para usar la expresión génica para determinar el pronóstico de cáncer de próstata
US8877445B2 (en) Methods for identification of tumor phenotype and treatment
TWI540321B (zh) 檢測膀胱癌之尿液標記物
US20110166028A1 (en) Methods for predicting treatment response based on the expression profiles of biomarker genes in notch mediated cancers
JP4435259B2 (ja) 微量胃癌細胞の検出法
US20170096714A1 (en) Detection of chromosomal abnormalities associated with prognosis of non small cell lung cancer
TW201120449A (en) Diagnostic methods for determining prognosis of non-small-cell lung cancer
JP4317854B2 (ja) 微量胃癌細胞の検出法
US20110236396A1 (en) Methods and compositions for diagnosing and treating a colorectal adenocarcinoma
WO2012167112A2 (en) Gastric cancer biomarkers
US10087487B2 (en) Method for determining risk of metastatic relapse in a patient diagnosed with colorectal cancer
Class et al. Patent application title: Method for Identifying a Subset of Polynucleotides from an Initial Set of Polynucleotides Corresponding to the Human Genome for the In Vitro Determination of the Severity of the Host Response of a Patient Inventors: Eva Möller (Jena, DE) Andriy Ruryk (Jena, DE) Britta Wlotzka (Erfurt, DE) Cristina Guillen (Jena, DE) Karen Felsmann (Jena, DE) Assignees: Analytik Jena AG