CN113917156A - Hint2在制备治疗或诊断心力衰竭药物中的用途 - Google Patents

Hint2在制备治疗或诊断心力衰竭药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了Hint2在制备治疗或诊断心力衰竭药物中的用途，属于生物医药技术领域。该用途特别是Hint2在制备治疗或诊断肿瘤心脏病引起的心力衰竭或由高血压导致的心力衰竭药物中的用途，包括给受试者的心肌组织施用有效量的药物干预Hint2的表达，影响线粒体代谢从而改善受试者心肌组织代谢。本发明首次提出Hint2作为心衰治疗新的靶点，通过人Hint2基因过表达的重组9型腺相关病毒用于治疗心衰以及通过检测心衰患者Hint2的表达水平预测其心衰预后作为诊断依据，为临床上治疗或诊断心力衰竭提供新思路。

Description

Hint2在制备治疗或诊断心力衰竭药物中的用途
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及Hint2在制备治疗或诊断心力衰竭药物中的用途，特别是Hint2在制备治疗或诊断肿瘤心脏病引起的心力衰竭或由高血压导致的心力衰竭药物中的用途。
背景技术
心力衰竭(心衰)是各类心脏疾病的终末阶段，由于高血压的低控制率，冠心病及糖尿病等慢性病的疾病负担增加，以及使用包括阿霉素在内的化疗药物所致肿瘤心脏病增加，上述各因素所致心衰的发病率逐年增高。仅我国35岁以上居民中即有大约1370万人罹患心衰，心衰的高患病率、高死亡率及再住院率，在全球范围内造成巨大的临床及经济负担。尽管对心衰病理生理的认识不断增进，但心肌细胞内在的分子异常并未完全阐明，目前的药物治疗仍很大程度上限于神经内分泌激活的抑制、降低心肌氧耗及心率，亟待开发新的治疗靶点。
本发明的发明人在研究过程中，发现一种定位于线粒体内膜上的高度保守二聚体蛋白——三联组氨酸核苷酸结合蛋白2(Histidine triad nucleotide-binding protein2，Hint2)，并通过小鼠压力负荷性心衰模型(Transverse aortic constriction，TAC)、小鼠阿霉素心衰模型(为一种用于研究肿瘤心脏病的模型)以及人心衰心肌组织实验，进一步发现心肌Hint2蛋白表达在心衰中显著升高，验证Hint2有望作为心衰治疗新的靶点，通过腺相关病毒过表达可以起到治疗心衰的作用，目前尚无相关技术报道。
发明内容
本发明的第一目的是提供Hint2在制备治疗或诊断心力衰竭药物中的用途。
本发明的第二目的是提供Hint2在制备治疗或诊断肿瘤心脏病引起的心力衰竭药物中的用途。
本发明的第三目的是提供Hint2在制备治疗或诊断由高血压导致的心力衰竭药物中的用途。
根据上述任一所述用途，包括给受试者的心肌组织施用有效量的所述药物，干预Hint2 的表达影响线粒体代谢，从而改善受试者心肌组织代谢。
优选地，所述心肌组织包括心肌细胞。
优选地，所述受试者为肿瘤相关心脏病患者或高血压患者。
优选地，所述药物为人Hint2基因过表达的重组9型腺相关病毒。
本发明中所述药物通过直接干预Hint2的表达影响线粒体代谢，改善肿瘤相关心脏病及高血压导致的心力衰竭患者心肌细胞代谢水平，从而改善患者症状，降低病死率。
与传统药物治疗相比，本发明提出Hint2可以作为心衰治疗新的靶点，通过腺相关病毒过表达起到治疗心衰的作用，还可以通过检测心衰患者Hint2的表达水平预测其心衰预后作为诊断依据，具有重要的临床意义。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点会变得更显著：
图1是实施例中阿霉素心衰模型的左室射血分数(LVEF)变化情况；其中Hint2fl/fl：Hint2 未敲除；cKO：心肌Hint2特异性敲除；NS：生理盐水；DOX：阿霉素；Hint2 cKO小鼠的LVEF相较于对照组显著降低。
图2是实施例中阿霉素心衰模型的心肌萎缩变化情况；Hint2 cKO小鼠的心肌萎缩相较于对照组明显加重。
图3是实施例中阿霉素心衰模型的心肌线粒体病理改变情况；Hint2 CKO小鼠的心肌线粒体病理改变相较于对照组明显增加。
图4是实施例中Hint2心肌特异性过表达小鼠模型的DOX心衰功能；其中AAVHint2：过表达腺相关病毒9过表达Hint2。
图5是实施例中TAC术后心肌Hint2特异性敲除小鼠心功能变化情况，心肌Hint2特异性敲除后，小鼠心功能恶化；其中，A：基线，TAC术后4周及8周LVEF；B：基线，TAC 术后4周及8周RWT，*p＜0.005，*p＜0.01。
图6是实施例中TAC术后心肌Hint2特异性敲除小鼠心肌肥厚情况，心肌Hint2特异性敲除后，小鼠病理性心肌肥厚加重；其中，A：心肌WGA染色代表图；B：心肌细胞截面积定量统计图，**p＜0.0001。
图7是实施例中TAC术后心肌Hint2特异性敲除小鼠心肌纤维化情况，心肌Hint2特异性敲除后，小鼠心肌纤维化加重；B：天狼猩红染色代表图，**p＜0.01。
图8是实施例中TAC术后心肌Hint2特异性敲除小鼠心肌线粒体形态分布及稳态情况，心肌Hint2特异性敲除后，心肌线粒体呈明显分裂趋势；B：5400放大倍数下显示Hint2特异性敲除后心肌线粒体数量增多，体积小且形态瘦长。
图9是实施例中Hint2心肌特异性过表达小鼠模型的TAC心衰功能；其中AAVHint2：过表达腺相关病毒9过表达Hint2。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合本发明实施例的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例中构建Hint2心肌特异性敲除小鼠(Hint2 CKO)，并通过构建压力负荷性心衰模型和阿霉素心衰模型验证Hint2在心衰中的作用。
以下实施例中通过Hint2过表达腺相关病毒9(Adeno-associated virusserotype 9， AAV9-Hint2)对压力负荷性心衰小鼠和阿霉素心衰小鼠的心肌特异性过表达Hint2，验证其改善心肌重构作用。
以下实施例中通过Hint2心肌特异性敲除小鼠发现特异性敲除Hint2后可加重心衰、恶化心肌重构，使线粒体代谢异常，而通过过表达Hint2可以改善上述心衰心功能及心肌重构。
实施例1压力负荷性心衰模型的建立
选取8-10周龄的雄性小鼠通过结扎缩窄主动脉弓建立压力负荷性心衰模型，步骤如下：将小鼠颈胸部脱毛，麻醉固定后，沿颈正中切口切开皮肤，暴露颈部至胸骨角区域；剪开胸骨上窝区域，用显微镊小心钝性分离胸腺组织，充分暴露主动脉弓及其分支(头臂干、左颈总动脉、左锁骨下动脉)；小心分离主动脉弓附近组织，用自制弯钩将5号丝线穿过主动脉弓，将27G针头横置于主动脉弓上，结扎丝线于针头上；检查出血点，缝合皮肤后，将小鼠置于加热垫上待其苏醒后放回动物房中。
实施例2心脏超声检测心脏结构及功能
通过加拿大Visual Sonics公司生产的Vevo 2100小动物超声影像系统进行二维M型超声检测，分别于基线，TAC术后4周及8周对各组小鼠进行心超分析。小鼠脱毛后置于加热板上，1％-2％异氟烷麻醉，心率保持在450-550次/min左右，检测小鼠心脏功能(LVEF、左室缩短分数)及心脏结构(左室舒张末内径/收缩末内径，相对室壁厚度)。
实施例3WGA染色
各组小鼠腹腔注射戊巴比妥钠麻醉后处死，生理盐水灌注冲洗心脏，取出心脏后沿心脏乳头肌平面横切成1mm左右切片，将其置于10％的中性甲醛中室温固定24小时。石蜡包埋切片组织后切成4μm厚度，置于载玻片上进行天狼猩红及WGA染色，评估心脏纤维化及心肌细胞肥厚情况。
实施例4电镜观察心肌组织线粒体数量、形态结构
将新鲜小鼠心脏组织切成若干≤1mm3的小立方体，通过2.5％戊二醛4℃固定2h以上，用0.1M磷酸缓冲液清洗3次，通过1％四氧化锇固定，4℃下通过不同浓度梯度的酒精及90％丙酮脱水，最后嵌入环氧树脂包埋固定。醋酸铀和柠檬酸铅染色后通过CM-120透射电子显微镜观察线粒体结构。
实施例5Western Blot相关分子蛋白的表达
总蛋白提取及Western Blot方法如下：取10-20mg左右心脏组织置于200μL RIPA裂解液，通过组织研磨仪及超声进一步研磨心肌组织，破坏细胞膜，提取总蛋白，14000rpm离心15min 后BCA法测定蛋白浓度，加入loading缓冲液后置于-80℃冰箱保存备用。根据蛋白的上样量取10-20μg进行上样，蛋白电泳完成后，转移到PVDF膜上5％BSA封闭液封闭1小时，相关蛋白一抗稀释后4℃过夜，TBST清洗后二抗孵育1小时，TBST清洗后进行显影。
实施例6Hint2心肌特异性过表达小鼠建立
构建Hint2过表达腺相关病毒9(AAV9-Hint2)，构建后的质粒元件为 pAAV-cTNT-HINT2-3xFLAG-P2A-EGFP-WPRE，其中血清型9具有心脏组织高特异性，cTNT 为心肌细胞特异启动子，能保证心肌特异性过表达Hint2。取4周野生型C57BL/6J小鼠，通过尾静脉注射AAV9-Hint2使小鼠心肌特异性过表达Hint2基因，注射3周后取心脏组织进行 PCR及Western Blot验证过表达效果。
结果发现，在阿霉素心衰模型中，相较于对照组，Hint2 CKO小鼠LVEF显著降低(图1)，心肌萎缩明显加重(图2)，Hint2 CKO组小鼠心肌线粒体病理改变明显增加(图3)。上述结果提示在肿瘤心脏病及高血压导致的心力衰竭中，Hint2的缺失使心功能恶化，加重心脏病理性心肌重构，影响线粒体代谢进而损害心肌；在TAC模型中，相较于对照组，Hint2 CKO小鼠LVEF显著降低(图5)，病理性心肌肥厚及心肌组织纤维化明显加重(图6和7)；通过透射电镜分析线粒体的改变，观察到Hint2 CKO组小鼠心肌线粒体病理改变明显增加(图8)。从图4和9可以看出过表达Hint2可以改善DOX心衰和TAC心衰的心功能，证实本发明可以通过检测心衰患者Hint2表达水平预测其心衰预后，诊断为压力负荷性心衰及阿霉素心衰的患者，可以通过腺相关病毒及其他方法过表达Hint2改善患者心功能。

Claims (7)

1.Hint2在制备治疗或诊断心力衰竭药物中的用途。
2.Hint2在制备治疗或诊断肿瘤心脏病引起的心力衰竭药物中的用途。
3.Hint2在制备治疗或诊断由高血压导致的心力衰竭药物中的用途。
4.根据权利要求1或2或3所述的用途，其特征在于，包括给受试者的心肌组织施用有效量的所述药物干预Hint2的表达，影响线粒体代谢从而改善受试者心肌组织代谢。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述心肌组织包括心肌细胞。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述受试者为肿瘤相关心脏病患者或高血压患者。
7.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述药物为人Hint2基因过表达的重组9型腺相关病毒。
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