MX2012004908A - Metodo de diagnostico para determinar el pronostico de cancer de pulmon de celulas no pequeñas. - Google Patents

Metodo de diagnostico para determinar el pronostico de cancer de pulmon de celulas no pequeñas.

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Abstract

La presente invención proporciona los métodos para identificar a los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) en etapa temprana que tienen un pronóstico desfavorable para la recurrencia del cáncer de pulmón después de resección quirúrgica. Los métodos se basan en parte en el descubrimiento de anormalidades del número de copias cromosómicas que pueden utilizarse para la clasificación de pronóstico. Los métodos preferiblemente utilizan la hibridación in sítu de fluorescencia con sondas de ácido nucleico etiquetadas de manera fluorescente para hibridizar a las muestras de pacientes para cuantificar el número de copias de cromosomas de estos lugares genéticos.

Description

METODOS DE DIAGNOSTICO PARA DETERMINAR EL PRONOSTICO DE CANCER DE PULMON DE CELULAS NO PEQUEÑAS Referencia Cruzada a la Solicitud Relacionada Esta solicitud reclama la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. 61/254,968 presentada el 26 de octubre de 2009, cuya descripción es incorporada en la presente por referencia en su totalidad.
Campo de la Invención La presente descripción se relaciona con los análisis de diagnóstico in vitro de las muestras de tejido de los pacientes con cáncer de pulmón para determinar el pronóstico del paciente, y particularmente se relaciona con un análisis in vitro para determinar el pronóstico de los pacientes en etapa temprana, tal como aquellos diagnosticados con cáncer de pulmón de células no pequeñas en la etapa I o etapa II.
Antecedentes de la Invención El cáncer de pulmón representó casi un tercio de las muertes por cáncer en los Estados Unidos de Norteamérica en 2005, y se clasifica ampliamente en dos tipos: cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de pulmón de células pequeñas. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) comprende 80-85% de los casos de cáncer de pulmón en los Estados Unidos de Norteamérica. El NSCLC comprende tres tipos principales: (i) Carcinoma de células escamosas, que inicia en las células escamosas, que son las células planas delgadas que tienen la apariencia de las escamas de los peces. El carcinoma de células escamosas también es llamado carcinoma epidérmico; (ii) Carcinoma de células grandes, que inicia en varios tipos de células grandes del pulmón; (iii) Adenocarcinoma, que comienza en las células que recubren los alvéolos del pulmón y producen sustancias tal como el moco. Otros tipos menos comunes de NSCLC incluyen el carcinoma pleomórfico, tumor carcinoide y carcinoma sin clasificar.
La diagnosis de NSCLC se realiza por el examen de un patólogo del tejido sospechoso, tal como una muestra de biopsia. Después de la diagnosis de NSCLC, a la enfermedad del paciente se le asigna un pronóstico (la oportunidad de recuperación) al usar la salud total y edad del paciente, severidad de síntomas tal como tos y dificultad de respiración, tipo particular de NSCLC, y estadificación del cáncer. La estadificación considera el tamaño del tumor y si el tumor está presente en el pulmón solamente o se ha propagado a otros lugares en el cuerpo. Las opciones particulares de tratamiento para un paciente con NSCLC entonces se seleccionan de acuerdo con estas consideraciones, y la estadificación del cáncer es un componente importante para la selección del tratamiento. Los pacientes con NSCLC en etapa temprana pueden potencialmente ser curados por la resección quirúrgica para retirar el tumor, pero las modalidades de diagnóstico actuales no pueden predecir qué pacientes serán recurrentes después de la cirugía. El cáncer es una enfermedad frecuentemente fatal con un índice bajo de curación, por lo cual la mayoría de tratamientos se dirigen a la mejora de la calidad y duración de vida. Debido a que las células cancerosas son células humanas, distinguidas con frecuencia solamente por la acumulación de un número relativamente pequeño de anormalidades genéticas o mutaciones de proteína, las terapias con fármacos que son útiles en la eliminación de células cancerosas son comúnmente también perjudiciales para muchas células humanas normales y causan toxicidades comúnmente significativas en los pacientes que son tratados. Además, debido a que los cánceres frecuentemente son recurrentes localmente o producen metástasis en los tejidos y órganos alejados de su tejido de origen, es crítico saber qué pacientes con cánceres en primera etapa necesitan el tratamiento con fármacos después del retiro quirúrgico de su tumor primario. Esto es especialmente un asunto crítico en los pacientes con NSCLC en primera etapa, cuyos tumores fueron detectados temprano y retirados quirúrgicamente, específicamente los pacientes con enfermedad en la etapa I y lia. El ¡nfra-tratamiento de estos pacientes con fármacos anticáncer da lugar a un índice alto inaceptable de pacientes que desarrollan la enfermedad recurrente o metastásica, que finalmente conduce a la morbosidad incrementada y muerte. El sobre-tratamiento de esta población da lugar a un número elevado inaceptable de pacientes que, no necesitan la terapia con fármacos, experimentan efectos secundarios tóxicos de los fármacos administrados a ellos.
El sitio Web de la National Comprehensive Cáncer Network describe la estadificación del NSCLC como sigue. El sistema más frecuentemente utilizado en la práctica clínica de los Estados Unidos de Norteamérica describe el crecimiento y propagación del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés), es el sistema de estadificación de TNM, también conocido como el sistema de la Comisión Mixta Americana sobre el Cáncer (AJCC, por sus siglas en inglés). En la estadificación de TNM, la información sobre el tumor (T, por sus siglas en inglés), cualquier propagación en los nodos (N, por sus siglas en inglés) linfáticos próximos, y cualquier metástasis (M, por sus siglas en inglés) de órgano distante, se combinan y una etapa se asigna a las agrupaciones específicas de TNM. Las etapas agrupadas se describen al usar el número 0 y números romanos I a IV.
Las categorías T se basan en el tamaño del cáncer de pulmón, su propagación y localización dentro de los pulmones, y su propagación a los tejidos próximos. En la categoría Tis, el cáncer se encuentra solamente en la capa de las células que recubren los pasajes de aire. No se ha propagado a otros tejidos pulmonares. Esta categoría también se conoce como carcinoma in situ.
En la categoría T1, el cáncer es no más grande de 3 centímetros (ligeramente menor de 1 pulgadas (2.5 cm) a 1¼ pulgadas (3.1 cm)), no se ha propagado a la pleura visceral (membranas que rodean los pulmones), y no afecta a las ramificaciones principales de los bronquios.
En la categoría T2, el cáncer tiene una o más de las siguientes características: (i) es más grande de 3 cm; (ii) implica un bronquio principal de un pulmón pero no está más cerca de 2 cm (aproximadamente 3¼ pulgadas (8.2 cm) a 4 pulgadas (10.1 cm)) al punto donde la tráquea (garganta) se ramifica a los bronquios principales izquierdos y derechos; o (iii) se ha propagado a la pleura visceral. El cáncer puede bloquear parcialmente las vías aéreas, pero éste no ha hecho que todo el pulmón falle o desarrolle pulmonía.
En la categoría T3, el cáncer tiene una o más de las siguientes características: (i) se ha propagado a la pared del pecho, diafragma (músculo respiratorio que separa el pecho del abdomen), pleura mediastínica (las membranas que rodean el espacio entre los dos pulmones), o pericardio parietal (las membranas del saco que rodea el corazón); (ii) implica un bronquio principal de un pulmón, y está más cercano de 2 cm al punto donde la tráquea (o garganta) se ramifica a los bronquios principales izquierdos y derechos, pero no implica esta área; o (iii) ha crecido en las vías aéreas lo suficiente para hacer que un pulmón falle o causa completamente la pulmonía de todo el pulmón.
"En la categoría T4, el cáncer tiene una o más de las siguientes características: (i) Se ha propagado al mediastino (el espacio detrás de la caja torácica y delante del corazón), corazón, tráquea (garganta), esófago (el tubo que conecta la garganta con el estómago), espina dorsal, o punto donde la tráquea se ramifica en los bronquios principales izquierdos y derechos; (ii) Dos o más nodulos tumorales separados están presentes en el mismo lóbulo; o (iii) una efusión pleural maligna está presente, que es la existencia del fluido que contiene las células cancerosas en el espacio que rodea el pulmón.
La categoría N depende de cuáles, eventualmente, de los nodos linfáticos cerca de los pulmones son afectados por el cáncer. En la categoría NO, el cáncer se ha propagado a los nodos linfáticos dentro del pulmón o a los nodos linfáticos hilares (aquellos ubicados alrededor del área donde el bronquio entra en el pulmón). En la categoría N1, los nodos linfáticos afectados están solamente en el mismo lado que el pulmón canceroso. En la categoría N2, el cáncer se ha propagado a los nodos linfáticos subcarinales (aquellos que están alrededor del punto donde la tráquea se ramifica a los bronquios izquierdos y derechos) o a los nodos linfáticos en el mediastino (el espacio detrás de la caja torácica y delante del corazón). En la categoría N2, los nodos linfáticos afectados están en el mismo lado del pulmón canceroso. En la categoría N3, el cáncer se ha propagado a los nodos linfáticos cerca de la clavícula en cualquier lado, y/o a los nodos linfáticos hilares o mediastínicos en el lado opuesto del pulmón canceroso.
La categoría de M depende de si el cáncer ha producido la metástasis y se ha propagado a cualquiera de los tejidos y órganos distantes. En la categoría MO, no hay propagación distante del cáncer. En la categoría M1, el cáncer se ha propagado a 1 o más sitios distantes. Los sitios que se consideran distantes incluyen otros lóbulos de los pulmones, nodos linfáticos más lejanos a aquellos usados para determinar la categoría N del cáncer, y otros órganos o tejidos tal como el hígado, huesos, o cerebro.
Una vez que las categorías T, N, y M se han asignado para el NSCLC particular, esta información se combina (agrupación por etapas) para asignar una etapa total de 0, I, II, III, o IV (ver la tabla 1). Varias combinaciones de las categorías T y N se combinan en etapas. Las etapas identifican los tipos de tumor que tienen un pronóstico similar y se tratan de una manera similar. Según lo observado en la tabla 1, un tumor con propagación distante (es decir, un cáncer de categoría M1) se considera como la etapa IV, sin importar el tamaño de tumor implicado de los nodos linfáticos. La siguiente tabla del sitio Web de Internet de NCCN muestra la clasificación combinada de categoría y etapa para NSCLC.
TABLA 1 Los pacientes con NSCLC con números más bajos de etapa tienen generalmente un pronóstico y una perspectiva más favorables para la supervivencia, y estos pacientes generalmente son tratados con la resección quirúrgica del tumor. Sin embargo, incluso para los pacientes en etapa temprana, tal como aquellos con NSCLC en etapa IB, etapa MA o IIB, un porcentaje significativo de estos pacientes será recurrente después de la resección quirúrgica con una enfermedad más agresiva y morirá.
Los métodos de diagnóstico clínicos actuales son incapaces de identificar el pronóstico de NSCLC en primera etapa con suficiente exactitud para dirigir una terapia más agresiva para aquellos pacientes con más probabilidad de ser recurrentes. Mejores métodos de diagnóstico in vitro son necesarios para identificar un riesgo más alto, los pacientes con NSCLC en primera etapa que deben recibir quimioterapia neoadyuvante o adyuvante o que tienen generalmente nuevas opiniones de tratamiento.
Los análisis de diagnóstico in vitro moleculares basados en la hibridación fluorescente in situ (FISH, por sus siglas en inglés) al usar sondas de hibridación de ADN etiquetadas de manera fluorescente para identificar las anormalidades cromosómicas, se han descrito para el uso en la selección de la quimioterapia para los pacientes con NSCLC, (PCT/US2005/018879, "Methods for prediction of clinical outcome to epidermal growth factor inhibitors by cáncer patients", M. Garcia y colaboradores). Los análisis de FISH se han descrito como análisis de diagnóstico inicial para EL NSCLC en la Solicitud de Patente Norteamericana No. 20060063194 "Methods and probes for the detection of cáncer", L. Morrison y colaboradores, publicada el 23 de marzo de 2006 (de aquí en adelante referida como "Morrison "194"), cuya descripción es incorporada en la presente por referencia en su totalidad. La solicitud de Morrison "194 describe múltiples conjuntos de sondas de FISH útiles para la investigación y diagnosis de NSCLC, y un conjunto de sondas descrito en Morrison'194 está comercialmente disponible como el conjunto de sondas LAVysion™ de Abbott Molecular, Inc. (Des Plaines, Illinois, E.E.U.U.) bajo el etiquetado ASR (reactivo específico para el analito) para el uso de laboratorios clínicos para producir los análisis de diagnóstico clínicos. Bajo los requisitos de etiquetado ASR de la Agencia de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos de Norteamérica, el etiquetado ASR no debe incluir ninguna demanda en con respecto a la utilidad médica del ASR. El conjunto de sondas de ASR de LAVysion comprende cuatro sondas de FISH: una sonda específica para el lugar del cromosoma 5p15 etiquetada con fluoroforo verde de SpectrumGreen, una sonda específica para el lugar del cromosoma 8q24 etiquetada con el fluoroforo amarillo de SpectrumGoId, una sonda de enumeración del cromosoma 6 etiquetada con el fluoroforo azul de SpectrumAqua, y una sonda específica para el lugar del cromosoma 7p12 etiquetada con el fluoroforo rojo de SpectrumRed. La investigación realizada al usar el conjunto de sondas de LAVysion ha sido descrito y se repasa por ejemplo en K. Halling y colaboradores, "Fluorescence in situ hybridization in diagnostic cytology", Hum. Path. (2007) 38: 1137-1144.
La sobre-expresión de ciclina E se ha asociado previamente con el resultado insatisfactorio en el cáncer de pulmón (repasado en Singhal y colaboradores, Clin. Cáncer Res., 2005, 11, págs. 3974-3986). Sin embargo, no se ha establecido ninguna alteración del número de copias en el lugar de la ciclina E como marcadores proféticos. Por otra parte, ningún reporte anterior sobre los análisis de FISH para NSCLC han descrito el uso de las sondas de FISH para identificar más exactamente el pronóstico para el NSCLC en primera etapa, particularmente, aquellos clasificados como etapa IB o etapa II.
Breve Descripción de la Invención En un aspecto, la presente descripción proporciona un método para predecir el resultado de la enfermedad en un paciente que es tratado el cual padece cáncer de pulmón, el método comprende las etapas de: a) proporcionar una muestra de prueba de un paciente; b) determinar un número de copias de un marcador de resultado de cáncer en la muestra de prueba; c) comparar el número de copias del marcador de resultado de cáncer en la muestra de prueba con un número de copias de línea base de dos, para de tal modo determinar la presencia o ausencia de un cambio de número de copias para el marcador de resultado de cáncer en la muestra de prueba.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para predecir resultado del tratamiento en un paciente que es tratado el cual padece cáncer de pulmón, el método comprende: a) suministrar una muestra de prueba de un paciente; b) determinar la presencia o ausencia de un cambio del número de copias para un marcador de resultado de cáncer en la muestra de prueba, en donde el marcador de resultado de cáncer es una región de ADN cromosómico, cuyo cambio del número de copias se asocia con un resultado insatisfactorio de enfermedad; y c) basado en la presencia o ausencia de un cambio de número de copias para el marcador de resultado de cáncer, determinar si el paciente tiene un riesgo alto de un tiempo disminuido de supervivencia total o un tiempo más corto de recurrencia, en comparación con el tiempo de supervivencia total de los pacientes que no tienen el aumento de número de copias para el marcador de resultado de cáncer.
En cualquiera de los métodos, el marcador de resultado de cáncer es, por ejemplo, una región de ADN cromosómico, cuya amplificación produce un aumento del número de copias del marcador de resultado de cáncer, en donde el aumento del número de copias se asocia con un resultado insatisfactorio de enfermedad. Tales marcadores de resultado de cáncer incluyen los seleccionados del grupo que consiste de Chr 19, 34.7 Mb-35.6 Mb; Chr 19, 38.9-40.7 Mb; Chr 17, 69.2-71.3 Mb; Chr 6, 70.8-71.1 Mb; Chr 12, 93.7 kb-1.9Mb; Chr 11, 64.3-64.8 Mb; Chr 19, 57.0-62.2 Mb; Chr 6, 39.1-39.9 Mb; Chr 11, 64.8-65.7 Mb; Chr 11, 61.4-64.3 Mb; Chr 17, 51.5-53.2 Mb; Chr 17, 43.5-44.9 Mb; Chr 2, 147.6-151.1 Mb; Chr 6, 123.7-135.6 Mb; Chr 8, 6.9-8.8 Mb; Chr 2, 159.9-161.4 Mb; Chr 2, 200.9-204.2 Mb; Chr 6, 36.3-36.7 Mb; Chr 2, 205.9-208.1 Mb; and Chr 1, 109.5-111.1 Mb. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 19, 34.7 Mb- 35.6 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican C19orf12; C19orf12; ciclina E1; PLEKHF1; POP4; y ZNF536. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 19, 38.9-40.7 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican ATP4A ATPase; CHST8, DMKN FAR1,2,3; FXYD1,3,5,7; GAPDHS; GPI; GPR42; G RAM D 1 A; HAMP; HPN; KCTD15 KIAA0355; KRTDAP; LGI4; LSM14A; LSR; MAG; PDCD2L; SAE2 SUM01; SBSN; SCN1B; TMEM147.162; USF2; WTIP; y ZNF181 ,30,302,599,792. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 17, 69.2-71.3 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican ARMC7 (repetición de armadillo que contiene 7); ATP5H ATP sintasa (que transporta H + , complejo mitocondrial F0, subunidad d); CASKIN2 (proteína 2 de interacción con CASK 2); CD300A (molécula CD300a); CD300C (molécula CD300c); CD300E (molécula CD300e); CD300LB (miembro b de la familia similar a la molécula CD300); CD300LF (miembro f de la familia similar molécula CD300); CDR2L (similar a la proteína 2 relacionada a la degeneración cerebelosa); ADNI2 (cadena 2 de dineína, axonal, intermedia); (miembro 6 de la familia del dominio de desaturasa de ácido graso FADS6); FDXR (ferredoxina reductasa); GALK1 (galactocinasa 1); GGA3 (proteína de unión a ARF asociada a golgi, que contiene la gamma adaptina lobular): GPR142 (receptor 142 acoplado a la proteína G); GPRC5C (receptor acoplado a la proteína G, familia C, grupo 5, miembro C); GRB2 (proteína 2 de unión al receptor del factor de crecimiento); GRIN2C (receptor de glutamato, ionotrópico, N-metil D-aspartato 2C); H3F3B (histona H3, familia 3B (H3.3B)); HN1 (hematológico y neurológico expresada 1 transcripto 1 no maduro de carcinoma de colon (ICT1)); ITGB4 (integrina, 4) beta; KCTD2 (dominio de tetramerización del canal de potasio que contiene 2); KIAA0195; KIF19 (miembro de familia de quinesina 19); LLGL2 (homólogo 2 de la larva gigante mortal 2 (Drosophila)); LOC388419 (similar a la proteína de unión a galectina-3); MIF4GD (que contiene el dominio MIF4G); MRPS7 (proteína S7 mitocondrial ribosomal); NAT9 (N-acetiltransferasa 9); NT5C (5\ 3'-nucleotidasa, citosólica); NUP85 (nucleoporina de 85 kDa); OTOP2 (otopetrina 2); OTOP3 (otopetrina 3); RAB37 (RAB37, miembro de la familia del oncogén RAS); RECQL5 (5 similar a la proteína RecQ); RPL38 (proteína ribosomal L38); SAP30BP (proteína de unión a SAP30); SLC16A5 (familia 16 del portador de soluto, miembro 5 (transportador 6 de ácido monocarboxílico)); SLC25A19 (familia 25 del portador de soluto (portador mitocondrial de pirofosfato de tiamina), miembro 19); SLC9A3R1 (familia 9 del portador de soluto (intercambiador de sodio/hidrógeno), regulador 1 del miembro 3); SUM02 (supresor SMT3 del homólogo 2 mif dos 3 (S. cerevisiae)); TMEM104 (proteína de transmembrana 104); TTYH2 (homólogo tweety 2 (Drosophila)); UNK (homólogo desaliñado (Drosophila)); y USH1G (síndrome 1G de Usher (autosómico recesivo) [marcador 3]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 6, 70.8-71.1 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican COL19A1 (colágeno, tipo XIX, alfa 1), y COL9A1 (colágeno, tipo IX, alfa 1). [Marcador 4]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 12, 93.7 kb-1.9Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican ADIPOR2 (receptor 2 de adiponectina); B4GALNT3 (beta-1 ,4-N-acetil-galactosaminil transferasa 3); CACNA2D4 (canal de calcio, subunidad dependiente de voltaje, alfa 2/delta); CCDC77 (dominio de doble hélice que contiene 77); ERC1 (miembro 1 de familia de interacción de ELKS/RAB6/CAST); FBXL14 (proteína 14 de la repetición rica en caja F y leucina); HSN2 (neuropatía sensorial hereditaria, tipo II); IQSEC3 (dominio 3 del motivo IQ y Sec7); JARID1A (jumonji, dominio A1 interactivo rico en AT); LRTM2 (repeticiones ricas en leucina y dominios de transmembrana 2); NINJ2 (ninjurina 2); RAD52 (homólogo RAD52 (S. cerevisiae)); SLC6A12 (familia 6 del portador de soluto (transportador de neurotransmisor, betaína/GABA), miembro 12); SLC6A13 (familia 6 del portador de soluto (transportador de neurotransmisor, GABA), miembro 13); WNK1 (proteína cinasa 1 insatisfactorio en Usina WNK); y WNT5B (familia del sitio de integración MMTV del tipo sin aletas, miembro 5B). [Marcador 5]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 11, 64.3-64.8 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican ARL2 (2 similar al factor de ribosilacion ADP); ATG2A ATG2 (homologo 2 A relacionado a la autofagía (S. cerevisiae)); BATF2 (factor básico de transcripción de cremallera de leucina, 2 similar a ATF; CAPN1 calpaína 1, (mu/l) subunidad grande); CDC42BPG (proteína cinasa gamma de unión a CDC42 (similar a DMPK)); CDCA5 (ciclo de división celular asociado 5); EHD1 (dominio EH que contiene 1); FAU (virus de sarcoma murino de Finkel-Biskis-Reilly (fBR-MuSV) expresado de manera ubicua); GPHA2 (hormona de glicoproteína alfa 2); mitógeno proteína cinasa cinasa cinasa cinasa 2 activada por MAP4K2; neoplasia endocrina múltiple I MEN1; proteína ribosomal mitocondrial L49 MRPL49; dipeptidasa ácida enlazada a alfa N-acetilada similar a 1 NAALADL1; polimerasa POLA2 (dirigida a ADN), alfa 2 (subunidad de 70 kD); proteína fosfatasa 2, subunidad reguladora B', isoforma beta PPP2R5B; SAC3D1 dominio SAC3 que contiene 1, familia del portador de soluto 22, miembro 20 SLC22A20; nexina de acortamiento 15 SNX15; homólogo C veloz (Drosophila) SPDYC; inhibidor 1 de apoptosis sinovial SYVN1, sinoviolina; miembro 2 de la superfamilia de transmembrana 7 TM7SF2; proteína de dedo de zinc similar 1 ZFPL1; dedo de zinc ZNHIT2, HIT tipo 2; hsa-mir-192; y hsa-mir-194-2. [Marcador 6]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 19, 57.0-62.2 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican BIRC8 (repetición baculoviral IAP que contiene 8); BRSK1 (BR serina/treonina cinasa 1); subunidad gamma 6,7,8 de canal de calcio, dependiente de voltaje CACNG6,7,8; dominio de doble hélice que contiene 106 CCDC106; proteína efectora CDC42 (unión a Rho GTPase) 5 CDC42EP5; complejo de transcripción CCR4-NOT, subunidad 3 CNOT3; polipéptido 2 de subunidad Vlb de citocromo c oxidasa (testículos) COX6B2; homeobox relacionada apareada divergente DPRX; EPN1 epsina 1; similar a EPS8 1 EPS8L1; receptor para fragmento Fe de IgA FCAR; dedo de zinc 1 de interacción con FLT3 FIZ1; péptido similar a galanina GALP; glicoproteína VI GP6 (plaqueta); proteína de interacción con hsp70 HSPBP1; interleucina 11 IL11; dominio de isocorismatasa que contiene 2 ISOC2; receptor similar a inmunoglobulina de eliminación celular KIR2DL1, KIR2DL4, KIR2DS4 KIR3DL1, KIR3DL3, KIR3DX1; receptor similar a inmunoglobulina 1,2 asociado con leucocito LAIR1.2; miembro 1,4,8,9 de la agrupación del receptor de leucocito (LRC, por sus siglas en inglés) LENG1,4,8,9; receptor similar a inmunoglobulina de leucocito, miembro 2,3,4 de la subfamilia A (con el dominio TM) LILRA2,3,4; leucocito receptor similar a inmunoglobulina, miembro 1,2,3,4,5 de la subfamilia B (con los dominios TM y ITIM) LILRB1 ,2,3,4,5; marcador de diferenciación asociado con mieloide MYADM; N-acetiltransferasa 14 NAT14; receptor 1 de activación de citotoxicidad natural NCR1; subcomplejo de deshidrogenasa (ubiquinona) NADH 1 alfa, 3, 9 kDa NDUFA3; familia NLR, dominio pirina que contiene 2,4,5,7,8,9,11,12,13 NLRP2,4,5,7,8,9,11 ,12,13; receptor similar a inmunoglobulina asociado a osteoclasto OSCAR; 3 expresado originalmente PEG3; proteína fosfatasa 1, subunidad reguladora (inhibidor) 12C PPP1R12C; proteína fosfatasa 2 (anteriormente 2A), subunidad reguladora A, ¡soforma alfa PPP2R1A; proteína cinasa C, gamma PRKCG; homólogo del factor 31 de procesamiento PRP31 de pre-ARNm PRPF31 (S. cerevisiae); proteína tirosina fosfatasa, receptor tipo, H PTPRH; retinol deshidrogenasa 13 (toda trans/9-cis) RDH13; proteína ribosomal L28 RPL28; proteína ribosomal S9 RPS9; familia del dominio SAPS, miembro 1 SAPS1; homólogo 2 del supresor de variegación 4-20 (Drosophila) SUV420H2; sinaptotagmina V SYT5; asociado de fusión (en la leucemia infantil) TCF3 (E2A) TFPT; canal de transmembrana similar a 4 TMC4; proteína de transmembrana 190 TMEM190; proteína de transmembrana 86B TMEM86B; troponina I tipo 3 (cardíaca) TNNI3; troponina T tipo 1 (estructural, lenta) TNNT1; homólogo de endonucleasa 34 de empalme de ARNt (S. cerevisiae) TSEN34; homólogo 1 tweety (Drosophila) TTYH1; factor 2 de auxiliar de ARN nuclear pequeño U2 U2AF2; enzima E2S de conjugación de ubiquitina UBE2S; receptor 2 vomeronasal 1 VN1R2; receptor 4 vomeronasal 1 VN1R4; V-set y dominio de transmembrana que contiene 1 VSTM1; proteína 28 de dedo de zinc ZNF28, 160, 320, 321 ,331 ,347,350,415,432,444,468,470,160,320,32 1,331,347,350,415,432,444,468,470; y hsa-mir-643, hsa-mir-512-1, hsa-mir-512-2, hsa-mir-498, hsa-mir-520e, hsa-mir-515-1 , hsa-mir-519e, hsa-mir-520f , hsa-mir-515-2, hsa-mir-519c, hsa-mir-520a, hsa-mir-526b, hsa-mir-519b, hsa-mir-525, hsa-mir-523, hsa-mir-518f, hsa-mir-520b, hsa-mir-518b, hsa-mir-526a-1 , hsa-mir- 520c, hsa-mir-518c, hsa-mir-524, hsa-mir-517a, hsa-mir-519d, hsa-mir-521-2, hsa-mir-520d, hsa-mir-517b, hsa-mir-520g, hsa-mir-516-3, hsa-mir-526a-2 , hsa-mir-518e, hsa-mir-518a-1 , hsa-mir-518d, hsa-mir-516-4, hsa-mir-518a-2, hsa-mir-517c, hsa-mir-520h, hsa-mir-521-1 , hsa-mir-522, sa-mir-519a-1 , hsa-mir-527, hsa-mir-516-1 , hsa-mir-516-2, hsa-mir-519a-2, hsa-mir-371 , hsa-mir-372, hsa-mir-373, hsa-mir-516a-1 , hsa-mir-516a-2, hsa-mir-516b-1, hsa-mir-516b-2, hsa-mir-517a-1 , hsa-mir-517a-2, hsa-mir-520c-1, y hsa-mir-520c-2 que incluye ARNmi [Marcador 7]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 6, 39.1-39.9 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican C6orf64 (marco de lectura abierto 64 de cromosoma 6); cadena pesada 8 de dineína, axonal, ADNH8; receptor de péptido 1 similar al glucagón GLP1R; canal de potasio, subfamilia K, miembro 16 KCNK16; canal de potasio, subfamilia K, miembro 17 KCNK17; canal de potasio, subfamilia K, miembro 5 KCNK5; y miembro 6 de la familia quinesina KIF6. [Marcador 8]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 11, 64.8-65.7 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican BANF1 (barrera para el factor 1 de autointegración); canal de catión, asociado a esperma 1 CATSPER1; dominio de doble hélice que contiene 85B CCDC85B; proteína efectora (unión a Rho GTPase) 2 CDC42EP2CDC42; cofilina 1 (no muscular) CFL1; cistatina E/M CST6; catepsina W CTSW; DPF2 D4, dedos de zinc y familia 2 de doble PHD; proteína 1 asociada a DR1 (cofactor 2 alfa negativo) DRAP1; proteína 2 de matriz extracelular similar a fibulina que contiene EGF EFEMP2; proteína 1 de unión al dominio EH similar a 1 EHBP1L1; familia con similitud de secuencia 89, miembro B FAM89B; proteína de unión intracelular al factor de crecimiento de fibroblasto (ácido) FIBP; antígeno 1 similar a FOS FOSL1; dominio FERM que contiene 8 FRMD8; galactosa-3-O-sulfotransferasa 3 GAL3ST3; proteína de interacción con VIH-1 Tat, 60kDa HTATIP; canal de potasio, subfamilia K, miembro 7 KCNK7; proteína 3 de unión al factor de crecimiento beta de transformación latente LTBP3; proteína cinasa cinasa cinasa 11 activada por mitógeno MAP3K11; proteína hipotética MGC11102 MGC11102; homólogo de endonucleasa MUS81 (S. cerevisiae) MUS81; ovo similar a 1 (Drosophila) OVOL1; proteína 1 de clasificación de agrupación ácida de fosfoforina PACS1; pecanex similar a 3 (Drosophila) PCNXL3; polimerasa (dirigida a ADN) alfa 2 (subunidad de 70kD) POLA2; homólogo A de oncogén viral de reticuloendoteliosis v-rel, factor nuclear del intensificador del gen de polipéptido ligero kappa en las células B 3, p65 (avian) RELA; ribonucleasa H2, subunidad C ARNSEH2C; antígeno de carcinoma de células escamosas reconocido por las células T SART1; SCi1 similar a 1 (S. cerevisiae) SCII1; factor 3b de empalme, subunidad 2, 145kDa SF3B2; gen 1 asociado a la proliferación inducida por la señal SIPA1; familia del portador de soluto 25, miembro 45 SLC25A45; síndrome de Sjogren/autoantígeno 1 de esclerodermia SSSCA1; elemento reversible de activación derivado de 3 TIGD3; y 10 proteína de interacción específica para testículo TSGA10IP [Marcador 9]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 11, 61.4-64.3 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican AHNAK (nucleoproteína AHNAK); asparaginasa similar a 1 ASRGL1; beta-1,3-glucuroniltransferasa 3 (glucuronosiltransferasa I) B3GAT3; antagonista BCL2 de la muerte celular BAD; bestrofina 1 BEST1; lipodistrofía 2 congénita (seipina) de Bernardinelli-Seip BSCL2; CCDC88B dominio de doble hélice que contiene 88B; receptor colinérgico, muscarínico 1 CHRM1; subunidad 8A de citocromo c oxidasa (ubicua) COX8A; proteína DKFZP564 J0863 DKFZP564J0863; proteína DKFZP566E164 DKFZP566E164; homólogo ADNJ (Hsp40), subfamilia C, miembro 4 ADNJC4; factor 1 gamma de alargamiento de traslación eucariótica EEF1G; proteína similar a 3 asociada al microtúbulo de equinodermo EML3; receptor alfa relacionado a estrógeno ESRRA; desaturasa 2,3 de ácido graso FADS2.3; proteína 2 de unión a FK506, 13 kDa FKBP2; proteína 1 de transmembrana rica en leucina de fibronectina FLRT1; ferritina, polipéptido 1 pesado FTH1; glucosidasa, alfa; neutral AB GANAB; proteína de unión a nucleótido de guanina (proteína G), gamma 3 GNG3; receptor 137 acoplado a la proteína G GPR137; supresor 2,3,5 similar a HRAS HRASLS2,3,5; antígeno de proteína de centrómero interno 135/155kDa INCENP; subunidad 5 de complejo de integrador INTS5; canal de potasio, subfamilia K, miembro 4 KCNK4; de unión a galactósida de lectina, soluble, 12 (galectina 12) LGALS12; dominio MACRO que contiene 1 MACROD1; cinasa 2 de regulación de afinidad de MAP/microtúbulo MARK2; proteína hipotética MGC3196 MGC3196; 1 familia asociada a metástasis, miembro 2 MTA2; N-acetiltransferasa 11 NAT11; neurexina 2 NRXN2; motivo 22 tipo nudix (porción X enlazada a difosfato de nucleósido) NUDT22; factor 1 de exportación de ARN nuclear NXF1; OTUB1 dominio OTU, unión a aldehido de ubiquitina 1; fosfolipasa C, beta 3 (específica para fosfatidilinositol) PLCB3; polipéptido G (dirigido a ADN) de polimerasa (ARN) II POLR2G; proteína fosfatasa 1, subunidad 14B reguladora (inhibidor) PPP1R14B; peroxiredoxina 5 PRDX5; fosforilasa, glicógeno; muscular (síndrome de McArdle, enfermedad e almacenamiento de glicógeno tipo V) PYGM; similar a proteína de interacción con RAB3A (rabin3) 1 RAB3IL1; respondedor (inducido por tazaroteno) 3 del receptor de ácido retinoico RARRES3; proteína 2 (regulada por calcio y DAG) de liberación de guanilo RAS RASGRP2; co-represor 2 REST RCOR2; proteína 1 de membrana de segmento externo retiniano ROM1; cinasa de proteína ribosomal S6, 90kDa, polipéptido 4 RPS6KA4; reticulón 3 RTN3; SCGB1A1, 1D1, 1D2, 1D4, 2A1, 2A1 secretoglobina, familia; factor 1 de empalme SF1; familia del portador de soluto 22 (transportador orgánico de anión/catión) SLC22A10, 11, 12, 6, 8, 9; familia del portador de soluto 3 (activadores de transporte de aminoácido dibásico y neutral), miembro 2 SLC3A2; fosfoproteína 1 inducida por estrés (proteína de organización de Hsp70/Hsp90) STIP1; STX5 sintaxina 5; polimerasa II de ARN similar a TAF6, factor asociado al factor (PCAF) asociado a p300/CBP, 65kDa TAF6L; fosfotransferasa 1 de tARN TRPT1; dominio 9C de repetición de tetratricopéptido TTC9C; uridilil transferasa 1 terminal, proteína 2 relacionada con RP2 UNC-112 específica para ARNsn U6 TUT1; transportador de anión orgánico similar a UST1 putativo UST6; factor de crecimiento B endotelial vascular VEGFB; dominio 74 de repetición de WD WDR74; y dedo de zinc y dominio de BTB que contiene 3 ZBTB3. [Marcador 10]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 17, 51.5-53.2 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican AKAP1 (proteína 1 de anclaje de cinasa A (PRKA)); ANKFN1 (dominio que contiene 1 de repetición de anquirina y fibronectina tipo III); marco de lectura abierto 67 de cromosoma 17 C17orf67; coilina COIL; cinasa de diacilglicerol, epsilón 64 kDa DGKE; homólogo 2 de musashi (Drosophila) MSI2; nogina NOG; carboxipeptidasa 1 de serina SCPEP1; y motivo tripartito que contiene 25 TRIM25. [Marcador 11]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 17, 43.5-44.9 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican hsa-mir-10a; hsa-mir-196a-1 ; ABI3 (familia del gen ABI, miembro 3); ATP5G1 (ATP sintasa, que transporta H + , complejo mitocondrial F0, subunidad C1 (subunidad 9)); beta-1 ,4-N-acetil-galactosaminil transferasa 2 B4GALNT2; dominio 2 de unión a calcio y de doble hélice CALCOC02; homólogo 1 de cromobox (homólogo beta HP1 (Drosophila)) CBX1; polipéptido de inhibición gástrica GIP; proteína de unión a nucleótido de guanina (proteína G), polipéptido 2 gamma de actividad de transducción GNGT2; homeobox B1 ,2,3,4,5,6,7,8,9,13 HOXB1 ,2,3,4,5,6,7,8,9, 13; proteína 1 de unión a ARNm del factor de crecimiento 2 similar a insulina IGF2BP1; 1 similar al factor nuclear (2 derivado de eritroide) NFE2L1; receptor del factor de crecimiento de nervios (TNFR superfamilia, miembro 16) NGFR; prohibitina PHB; fosfatasa, orfan 1 PHOSPH01; proteína PRAC nuclear pequeña PRAC; fosfoproteína 1 asociada a cinasa src SKAP1; SNF8, subunidad de complejo ESCRT-II, homólogo (S. cerevisiae) SNF8; nexina 11 de clasificación SNX11; familia similar a la tirosina ligasa de tubulina, miembro 6 TTLL6; UBE2Z (enzima E2Z de conjugación de ubiquitina); y ZNF652 (proteína 652 de dedo de zinc). [Marcador 12]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 2, 147.6-151.1 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican receptor de activina A, tipo HA ACVR2A; marco de lectura abierto 25 de cromosoma 2 C2orf25; EPC2 intensificador del homólogo 2 de policomb (Drosophila); miembro 5C de la familia de quinesina KIF5C; proteína hipotética LOC130576 LOC130576; dominio 6 que contiene LÍ6/PLAUR UPD6; dominio proteína 5 del dominio de unión de metil-CpG MBD5; complejo de reconocimiento de origen, asociado a la subunidad 4 (levadura) ORC4L; y familia GTPase 3 Rho RND3. [Marcador 13]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 6, 123.7-135.6 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleotido que codifican hsa-mir-588; AKAP7 (proteína 7 de anclaje de cinasa A (PRKA)); familia de aldehido deshidrogenase 8, miembro A1 ALDH8A1; arginasa, hígado ARG1; proteína 18 de activación de Rho GTPase ARHGAP18; factor de crecimiento de tejido conectivo CTGF; ECHDC1 dominio 1 que contiene la coenzima A hidratasa de enoilo; ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 1,3 ENPP1.3; 2 similar a la banda 4.1 de proteína de membrana de eritrocito EPB41L2; homólogo 4 ausente en los ojos (Drosophila) EYA4; 2 que contiene el dominio HD HDDC2; relacionado con el peludo/intensificador de división con el motivo 2 YRPW HEY2; proteína 3 de unión a nucleotido triado de histidina HINT3; KIAA1913 KIAA1913; LAMA2 laminina, alfa 2 (merosina, distrofia muscular congénita); subunidad 23 del complejo mediador MED23; monooxigenasa, 1 similar a DBH MOXD1; MYB v-myb homólogo (avian) del oncogén viral de mieloblastosis; coactivador 7 del receptor nuclear NCOA7; 2 de interacción con ATPase de transporte de Na + /K+ NKAIN2; receptor olfativo, familia 2, subfamilia A, miembro 4 OR2A4; proteína tirosina fosfatasa, receptor tipo K PTPRK; proteína 146 de dedo de anillo RNF146; proteína 217 de dedo de anillo RNF217; proteína ribosomal S12 RPS12; 3 que contiene el dominio de motivo alfa estéril SAMD3; cinasa regulada por suero/glucocorticoide SGK; familia 2 del portador de soluto (transportador de glucosa facilitado), miembro 12 SLC2A12; sintaxina 7; receptor 1,2,5,6,8,9 asociado a la amina restante TAAR1 ,2,5,6,8,9; 1 similar a TBP TBPL1; factor 21 de transcripción TCF21; 1 similar a la proteina tumoral D52 TPD52L1; triadina TRDN; homólogo de metiltransferasa 11 de tARN (S. cerevisiae)) TRMT11; y VNN1,2,3 (vanina 1,2,3). [Marcador 14]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 8, 6.9-8.8 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican claudina 23 CLDN23; defensina, alfa 5, específica a la célula Paneth DEFA5; defensina, beta 103B DEFB103B; defensina, beta 104A DEFB104A; defensina, beta 104B DEFB104B; defensina, beta 105B DEFB105B; defensina, beta 106A DEFB106A; defensina, beta 106B DEFB106B; defensina, beta 107A DEFB107A; defensina, beta 107B DEFB107B; defensina, beta 4 DEFB4; secuencia 1 amplificada por histiocitoma fibroso maligno MFHAS1; homólogo de rata pragma de Rnd2 PRAGMIN; antígeno 11A asociado a esperma SPAG11A; y antígeno 11B asociado a esperma SPAG11B. [Marcador 15]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 2, 159.9-161.4 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican el bromodominio adyacente al dominio de dedo de zinc dominio, 2B BAZ2B; molécula CD302 CD302; integrina, beta 6 ITGB6; antígeno 75 de linfocito Li75; MARCH7 (dedo de anillo asociado a membrana (C3HC4) 7); PLA2R1 (receptor 1 de fosfolipasa A2, 180 kDa); y RBMS1 (motivo de unión a ARN, proteína monocatenaria de interacción con 1). [Marcador 16]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 2, 200.9-204.2 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican interactor 2 de abl ABI2; esclerosis 2 lateral amiotrófica (juvenil) ALS2; región de cromosoma de la esclerosis 2 lateral amiotrófica (juvenil), candidato 2, 4, 7, 8, 11, 12, 13 ALS2CR2, 4, 7, 8, 11, 12, 13; aldehido oxidasa 1 AOX1; receptor de la proteína morfogénetica ósea, tipo II (serina/treonina cinasa) BMPR2; cremallera de leucina básica y dominios 1 de W2 BZW1; caspasa 10, cisteína peptidasa relacionada a apoptosis CASP10; caspasa 8, cisteína peptidasa relacionada a apoptosis CASP8; regulador de apoptosis similar a CASP8 y FADD CFLAR; cinasa 1 similar a CDC CLK1; citocromo P450, familia 20, subfamilia A, polipéptido 1 CÍP20A1; familia con la similitud de secuencia 126, miembro B FAM126B; homólogo 7 rizado (Drosophila) FZD7; autoantígeno 1 de célula del islote, similar a 69 kDa ICA1L; 18 que contiene el dominio de tetramerización del canal de potasio KCTD18; proteína 6 transactivada por polimerasa de ADN viral LOC26010; proteína membrana, palmitoilada 4 (miembro 4 de la subfamilia MAGUK p55) MPP4; 1 similar a neurobeaquina NBEAL1; subcomplejo de deshidrogenase (ubiquinona) NADH 1 beta, 3, 12 kDa NDUFB3; NIF3 1 similar al factor 3 de interacción NGG1 (S. pombe) NIF3L1; proteína nucleolar NOP5/NOP58 NOP5/NOP58; complejo de reconocimiento de origen, 2 similar a la subunidad (levadura) ORC2L; 3 similar a la peptidilprolil isomerasa (ciclofilina) PPIL3; dominios 1 de asociación a Ras (RalGDS/AF-6) y homología de pleckstrina RAPH1; 2 similar a shugoshina (S. pombe) SGOL2; supresor SMT3 del homólogo 1 mif dos 3 (S. cerevisiae) SUM01; proteína de trafico, 2 de unión a quinesina TRAK2; y WDR12 (dominio 12 de repetición de WD). [Marcador 17]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 6, 36.3-36.7 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican BRPF3 (3 que contiene el bromodominio y dedo de PHD); proteína hipotética DKFZp779B1540 DKFZp779B1540; gen 7 de la variante ets (TEL2 oncogén) ETV7; 20 que contiene el dominio de tetramerización del canal de potasio KCTD20; 1 que contiene el dominio fosfolipasa similar a patatina PNPLA1; 1 peroxisomal específico para los testículos PXT1; factor de empalme, arginina/3 rico en serina SFRS3; y STK38 (serina/treonina cinasa 38). [Marcador 18]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 2, 205.9-208.1 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican ADAM23 (dominio 23 de metalopeptidasa ADAM); carboxipeptidasa O CPO; distrotelina DYTN; factor 1 de alargamiento de traslación eucariótica beta 2 EEF1B2; dominios 2 de cinasa FAST FASTKD2; proteína hipotética FLJ20309 FLJ20309; receptor 1 acoplado a la proteína G GPR1; factor 7 (ubicuo) similar a Kruppel KLF7; malato deshidrogenasa 1B MDH1B, NAD (soluble); proteína 1 de Fe-S de deshidrogenase (ubiquinona) NADH, 75 kDa (NADH-coenzima Q reductasa) NDUFS1; neuropilina 2 NRP2; homólogo B de 3 defectuoso en la división de par-3 (C. elegans) PARD3B; ZDBF2 (dedo de zinc, 2 que contiene el tipo DBF); y hCG_1657980 hCG1657980. [Marcador 19]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 1, 109.5-111.1 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican hsa-mir-197; 1 similar a S-adenosilhomocisteína hidrolasa AHCII1; homeobox 3 similar a sin arista ALX3; molécula de adhesión con dominio 1 similar a Ig AMIG01; adenosina monofosfato desaminasa 2 (isoforma L) AMPD2; 2 similar a ataxina 7 ATXN7L2; cadherina, receptor 2 de tipo G de siete pasos de EGF LAG(homólogo de flamenco, Drosophila) CELSR2; factor 1 de estimulación colonia (macrófago) CSF1; 1 que contiene el dominio de citocromo b-561 CÍB561D1; 3 similar a EPS8 EPS8L3; 40 de la familia con la similitud de secuencia, miembro A FAM40A; proteína de unión (proteína G) a nucleótido de guanina, polipéptido 3 de actividad de inhibición alfa GNAI3; proteína de unión (proteína G) a nucleótido de guanina, polipéptido 2 de actividad de transduccion alfa GNAT2; receptor 61 acoplado a la proteína G GPR61; glutationa S-transferasa 1, M2 (músculo), M3 (cerebro), M4, M5 GSTM1 ,M2,M3,M4,M5; HBXIP virus de la hepatitis B x proteína de interacción; canal bloqueado por el voltaje de potasio, subfamilia relacionada a la mosca de la fruta, miembro 2,3,4,10 KCNA2,3,4,10; KIAA1324 KIAA1324; similar a H de la proteína de unión a miosina MYBPHL; procineticina 1 PROK1; subunidad de proteasoma (prosoma, macropaína), tipo alfa, 5 PSMA5; 1 de doble hélice rico en prolina/serina PSRC1; proteína 15 del motivo de unión a ARN RBM15; serilo-sintetasa de ARNt SARS; familia 16 del portador de soluto, miembro 4 (transportador 5 de ácido monocarboxílico) SLC16A4; familia del portador de soluto 6, miembro 17 SLC6A17; sortilina 1 SORT1; 2 similar a sinaptofisina SYPL2; y UBL4B (4B similar a ubiquitina). [Marcador 20].
Alternativamente, en cualquiera de los métodos el marcador de resultado de cáncer es, por ejemplo, una región del ADN de cromosoma, cuya supresión produces una pérdida de número de copias del marcador de resultado de cáncer, en donde la pérdida de número de copias se asocia con al resultado de enfermedad insatisfactorio. Tales marcadores de resultado de cáncer se pueden seleccionar del grupo que consiste de Chr 5, 62.9-67.8 Mb; Chr 5, 53.3-53.8 Mb; Chr 4, 105.8-107.2 Mb; Chr 16, 45.8-46.3 Mb; Chr 5, 50.7-52.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 9, 36.1-37.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr14, 51.1-52.8 Mb; Chr 14, 61.5-68.6 Mb; Chr 9, 28.1 Mb; Chr 4, 43.7-44.2 Mb; Chr 5, 60.8-62.9 Mb; Chr 3, 120.0-121.1 Mb; Chr 4, 46.2-48.0 Mb; Chr 14, 38.9-40.0 Mb, Chr 4, 44.2-44.6 Mb; Chr 2, 213.7-214.3 Mb; Chr14, 43.9-46.6 Mb; Chr 14, 27.6-28.6 Mb; Chr 3, 98.0-98.3 Mb; Chr14, 55.2-60.0 Mb; Chr14, 48.7-51.1 Mb; Chr 4, 81.4-83.2 Mb; Chr 10, 51.9-54.2 Mb; Chr 5, 55.2-58.6 Mb; y Chr 5, 67.8-68.5 Mb. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 5, 62.9-67.8 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican la metalopeptidasa ADAM con el motivo 6 de trombospondina tipo 1 ADAMTS6; molécula CD180 CD180; proteína K de centrómero CENPK; proteína de interacción erbb2 ERBB2IP; proteína hipotética FLJ13611 FLJ13611; receptor 1A de 5-hidroxitriptamina (serotonina) HTR1A; familia de serina/treonina cinasa asociada al microtúbulo, miembro 4 MAST4; neurolisina (familia de la metalopeptidasa M3) NLN; proteína P18SRP P18SRP; fosfoinositida-3-cinasa, 1 regulador de subunidad (p85 alfa) PIK3R1; 1 que contiene el dominio de peptidilprolil isomerasa y repetición de WD PPWD1; regulador de la proteína de unión de 7 de la señalización de proteína G RGS7BP; proteína 180 de dedo anular RNF180; antígeno 10 de cáncer de colon definido de manera serologica SDCCAG10; factor de empalme, 12 rico en arginina/serina SFRS12; contiene la repetición de tetratricopéptido rica en glutamina pequeña (TPR, por sus siglas en inglés), beta 0 SGTB; y 23 que contiene el motivo tripartito TRIM23. [Marcador de Supresión 1]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 5, 53.3-53.8 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican ARL15 (15 similar al factor de ribosilación de ADP); HSPB3 (proteína 3 de choque térmico de 27 kDa) y hsa-miR-581. [Marcador Supresión 2]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 4, 105.8-107.2 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleotido que codifican FLJ20184 (proteína hipotética FLJ20184); GSTCD (glutationa S-transferasa, contiene el dominio C-terminal); subunidad 12 del complejo integrador INTS12; KIAA1546 KIAA1546; proteína hipotética MGC16169 GC16169; NPNT (nefronectina); y pirofosfatasa (inorgánica) 2 PPA2. [Marcador de Supresión 3]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 16, 45.8-46.3 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleotido que codifican ITFG1 (1 que contiene la repetición de integrina alfa FG-GAP) y PHKB (fosforilasa cinasa, beta). [Marcador de Supresión 4]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 5, 50.7-52.0 Mb, el marcador incluye una secuencia de nucleotido que codifica ISL1 (homeobox de ISL LIM). [Marcador de Supresión 5]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 5, 94.2-96.1 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleotido que codifican ARSK (familia de arilsulfatasa, miembro K); CAST (calpastatina); ELL2 (factor de alargamiento, polimerasa II de ARN, 2); FAM81B familia con 81 de la secuencia de similitud, miembro B; glutaredoxina (tioltransferasa) GLRX; receptor 150 acoplado a la proteína G GPR150; KIAA0372 KIAA0372; múltiples dominios C2, transmembrana 1 MCTP1; proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 1 PCSK1; RFESD (contiene el dominio Rieske (Fe-S)); 3 que contiene el dominio BTB relacionado a Rho RHOBTB3; SPATA9 (9 asociado a la espermatogénesis 9); y hsa- miR-583. [Marcador de Supresión 6]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 9, 36.1-37.0 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleotido que codifican el marco de lectura abierto 19 del cromosoma 9 C9orf19; calicina CCIN; clatrina, cadena ligera (Lea) CLTA; (UDP-N-acetil)-2-epimerasa de glucosamina/N-acetilmanosamina cinasa GNE; cinasa de la cremallera de leucina embriónica maternal MELK; box 5 apareada PAX5; proteína rica en cisteína de inducción de la inversión con los motivos de kazal RECK; y proteína 38 del dedo anular RNF38. [Marcador de Supresión 7]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 5, 94.2-96.1 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleotido que codifican la familia de arilsulfatasa, miembro K ARSK; calpastatina CAST; factor de alargamiento, polimerasa II de ARN, 2 ELL2; familia con 81 de la similitud de secuencia, miembro B FAM81B; glutaredoxina (tioltransferasa) GLRX; receptor 150 acoplado a la proteína G GPR150; KIAA0372 KIAA0372; múltiples dominios C2, transmembrana 1 MCTP1; proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 1 PCSK1; contiene el dominio Rieske (Fe-S) RFESD; 3 que contiene el domino BTB relacionado a Rho RHOBTB3; 9 asociado a la espermatogénesis SPATA9. [Marcador de Supresión 8]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr14, 51.1-52.8 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleotido que codifican; el marco de lectura abierto 166 del cromosoma 14 C14orf166; 1 que contiene el dominio DDHD DDHD1; similar a ER01 (S. cerevisiae) ER01 L; 6 que contiene el dominio FERM FRMD6; GNG2 proteína de unión (proteína G), gamma 2 del nucleótido de guanina; glucosamina-fosfato N-acetiltransferasa 1 GNPNAT1; receptor 137C acoplada a la proteína G GPR137C; nidógeno 2 (osteonidógeno) NID2; contiene el dominio de homología de pleckstrina, familia C (con el dominio FERM) miembro 1 PLEKHC1; proteasoma (prosoma, macropaína) subunidad 26S, ATPase, 6 PSMC6; receptor D2 (DP) de prostaglandina PTGDR; receptor 2 E de prostaglandina (subtipo EP2) PTGER2, 53 kDa; proteína de interacción serina/treonina/tirosina STYX; 16 que contiene el dominio de tiorredoxina TXNDC16. [Marcador de Supresión 9]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 14, 61.5-68.6 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican la actinina, alfa 1 ACTN1; proteína de anclaje 5 de cinasa A (PRKA, por sus siglas en inglés) AKAP5; arginasa, tipo II ARG2; ATP6V1D subunidad D V1 ATPase, que transporta H + , lisosomal 34 kDa; marco de lectura abierto 50 del cromosoma 14 C14orf50; marco de lectura abierto 54 del cromosoma 14 C14orf54; marco de lectura abierto 83 del cromosoma 14 C14orf83; 1 que contiene el domino Churchill CHURC1; factor 2 de inicio de traslación eucariótica, subunidad 1 alfa, 35 kDa EIF2S1; receptor 2 (ER beta) de estrógeno ESR2; proteína FLJ39779 FLJ39779; farnesiltransferasa, box CAAX, beta FNTB; fucosiltransferasa 8 (alfa(1 ,6)fucosiltransferasa) FUT8; hormona de glicoproteína beta 5 GPHB5; gefirina GPHN; glutatión peroxidasa 2 (gastrointestinal) GPX2; proteína 2 de choque térmico 70 kDa HSPA2; KCNH5 canal bloqueado por el voltaje de potasio, subfamilia H (relacionada a eag), miembro 5; factor X asociado a MYC MAX; MPP5 proteína de membrana, palmitoilada 5 (subfamilia MAGUK p55 miembro 5); metilentetrahidrofolato deshidrogenase (dependiente de NADP + ) 1, metilentetrahidrofolato ciclohidrolasa, formiltetrahidrofolato sintetasa MTHFD1; biosíntesis de anclaje de glicano de fosfatidilinositol, clase H PIGH; pleckstrina 2 PLEK2; contiene el dominio de homología de pleckstrina, familia G (con el dominio RhoGef) miembro 3 PLEKHG3; contiene el dominio de homología de pleckstrina, familia H (con el dominio MyTH4) miembro 1 PLEKHH1; proteína fosfatasa 2, subunidad reguladora B', isoforma epsilón PPP2R5E; miembro RAB15 de la familia del oncogén RAS RAB15; 1 similar a RAD51 (S. cerevisiae) RAD51L1; retinol deshidrogenase 11 (toda trans/9-cis/11 -cis) RDH11; retinol deshidrogenasa 12 (toda trans/9-cis/11 -cis) RDH12; familia del gen del homólogo ras, miembro J RHOJ; esfingosina-1 -fosfato fosfatasa 1 SGPP1; espectrina, beta, eritrocítica (incluye esferocitosis, clínica tipo I) SPTB; contiene la repetición de espectrina, cubierta nuclear 2 SYNE2; sinaptotagmina XVI SYT16; VTI1B transporte de vejiga a través de la interacción con el homólogo 1B t-SNAREs (levadura); dominio 22 de repetición de WD WDR22; dominio 89 de repetición de WD WDR89; 1 que contiene el dominio de dedo de zinc y BTB ZBTB1; 25 que contiene el dominio de dedo de zinc y BTB ZBTB25; proteína 36 del dedo de zinc, 1 similar al tipo C3H ZFP36L1; 26 que contiene el dominio de dedo de zinc, FYVE y hsa-miR-625 ZFYVE26. [Marcador de Supresión 10]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 9, 28.1 Mb, el marcador incluye una secuencia de nucleótido que codifica LING02 (repetición rica en leucina y 2 que contiene el dominio Ig). [Marcador de Supresión 11]. En un método en donde el marcador dé resultado de cáncer es Chr 4, 43.7-44.2 Mb, el marcador incluye una secuencia de nucleótido que codifica KCTD8 (8 que contiene el domino de tetramerización del canal de potasio). [Marcador de Supresión 12]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 5, 60.8-62.9 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican similar a la dimetiladenosina transferasa DIM1 (S. cerevisiae) DIMT1L; proteína hipotética FLJ37543 FLJ37543; importina 11 IP011; similar al homólogo 1 del montaje de agrupamiento de hierro-azufre (S. cerevisiae) ISCA1L; y miembro 2A de cadena pesada de quinesina KIF2A. [Marcador de Supresión 13]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 3, 120.0-121.1 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican ADP-ribosilarginina hidrolasa ADPRH; UDP-GahbetaGIcNAc beta 1 ,4-galactosiltransferasa, polipéptido 4 B4GALT4; marco de lectura abierto 1 del cromosoma 3 C3orf1; marco de lectura abierto 15 del cromosoma 3 C3orf15; C3orf30 marco de lectura abierto 30 del cromosoma 3; molécula CD80 CD80; proteína de activación de Cdc42 GTPase CDGAP; homólogo del montaje del citocromo c oxidasa COX17 (S. cerevisiae) COX17; glucógeno sintasa cinasa 3 beta GSK3B; superfamilia de inmunoglobulina, miembro 11 IGSF11; 1 que contiene KTEL (Lis-Tyr-Glu-Leu) KTELC1; subfamilia 1 del receptor nuclear, grupo I, miembro 2 NR1I2; fosfolipasa A1, miembro A PLA1A; 2 que contiene el dominio de popeye POPDC2; proteína 39A de transmembrana T EM39A; y uroplaquinal B UPK1B. [Marcador de Supresión 14]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 4, 46.2-48.0 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican la ATPase, clase V, tipo 10D ATP10D; canal alfa 1 bloqueado por el nucleótido cíclico CNGA1; 8 que contiene el dominio COMM COMMD8; corina, serina peptidasa CORIN; subunidad VI I b2 de la citocromo c oxidasa COX7B2; receptor A del ácido gamma-aminobutírico (GABA), alfa 4 GABRA4; receptor A del ácido gamma-aminobutírico (GABA), beta 1 GABRB1; factor de transcripción nuclear, 1 similar a la unión a la X-box NFXL1; 1 que contiene del dominio similar a IPA NPAL1; proteína tirosina cinasa de tec TEC; y tirosina cinasa TXK TXK. [Marcador de Supresión 15]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 14, 38.9-40.0 Mb, el marcador incluye una secuencia de nucleótido que codifica FBX033 (proteína 33 de F- box). [Marcador de Supresión 16]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 4, 44.2-44.6 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican GNPDA2 (glucosamina-6-fosfata desaminasa 2); GUF1 (homólogo de GUF1 GTPase (S. cerevisiae)); y YIPF7 (familia del dominio Yip1, miembro 7). [Marcador de Supresión 17]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 2, 213.7-214.3 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican la familia IKAROS del dedo de zinc 2 (Helios) IKZF2; y antígeno 16 asociado al esperma SPAG16. [Marcador de Supresión 18]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr14, 43.9-46.6 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican el marco de lectura abierto 106 del cromosoma 14 C14orf106; marco de lectura abierto 155 del cromosoma 14 C14orf155; marco de lectura abierto 28 del cromosoma 14 C14orf28; anemia Fanconi, grupo de complementación M FANCM; 3 de la proteína de unión FK506 FKBP3, 25 kDa; KIAA0423 KIAA0423; 28 similar a kelch (Drosophila) KLHL28; 2 de anclaje de glicosilfosfatidilinositol que contiene el domino MAM MDGA2; homólogo del factor 39 de procesamiento de pre-ARNm PRP39 (S. cerevisiae) PRPF39; y similar a la proteína ribosomal L10 RPL10L. [Marcador de Supresión 19]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 14, 27.6-28.6 Mb, el marcador incluye una secuencia de nucleótido que codifica FOXG1 (forkhead box G1). [Marcador de Supresión 20]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 3, 98.0-98.3 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican EPHA6 (receptor A6 de EPH). [Marcador de Supresión 21]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr14, 55.2-60.0 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican el homólogo de la proteína 10 relacionada a actina (S. cerevisiae) ACTR10; dominio 4A interactivo rico en AT( similar a RBP1) ARID4A; marco de lectura abierto 100 del cromosoma 14 C14orf100; marco de lectura abierto 101 del cromosoma 14 C14orf101; marco de lectura abierto 105 del cromosoma 14 C14orf105; marco de lectura abierto 108 del cromosoma 14 C14orf108; marco de lectura abierto 135 del cromosoma 14 C14orf135; marco de lectura abierto 149 del cromosoma 14 C14orf149; marco de lectura abierto 37 del cromosoma 14 C14orf37; marco de lectura abierto 39 del cromosoma 14 C14orf39; DAAM1 dishevelled activador asociado a dishevelled de la morfogénesis 1; antagonista activo de beta-catenina, homólogo 1 (Xenopus laevis) DACT1; deshidrogenasa/reductasa (familia SDR) miembro 7 DHRS7; componente 5 del complejo exocista EXOC5; receptor 135 acoplado a la proteína G GPR135; KIAA0586 KIAA0586; N-acetiltransferasa 12 NAT12; Ortodenticle homeobox 2 OTX2; homólogo 2 de pelino (Drosophila) PELI2; proteína fosfatasa 1A (anteriormente 2C), dependiente de magnesio, isoforma alfa PPM1A; proteasoma (prosoma, macropaína) subunidad, tipo alfa, 3 PSMA3; reticulón 1 RTN1; familia del portador de soluto 35, miembro F4 SLC35F4; translocasa del homólogo de la membrana 9 mitocondrial interna (levadura) TIMM9; y UNQ9438 TIMM. [Marcador de Supresión 22]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr14, 48.7-51.1 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican 12B que contiene el dominio de abhidrolasa ABHD12B; factor 6 de ribosilación de ADP ARF6; ATP sintasa, que transporta H + , complejo mitocondrial FO, subunidad s (factor B) ATP5S; C14orf104 marco de lectura abierto 104 del cromosoma 14; marco de lectura abierto 138 del cromosoma 14 C14orf138; 1 similar a la cinasa dependiente de ciclina (cinasa relacionada a CDC2) CDKL1; 6 que contiene el dominio FERM FRMD6; 1 que contiene el dominio kelch KLHDC1; 2 que contiene el dominio kelch KLHDC2; L-2-hidroxiglutarato deshidrogenase L2HGDH; proteína hipotética LOC196913 LOC196913; proteína hipotética LOC283551 LOC283551; proteína cinasa cinasa cinasa cinasa 5 activada por mitógeno MAP4K5; manosilo (alfa-1,6-)-glicoproteína beta-1 ,2-N-acetilglucosaminiltransferasa MGAT2; NIN nineína (proteína de interacción GSK3B); polimerasa (dirigida a ADN), epsilón 2 (subunidad p59) POLE2; 5 similar a la peptidilprolil isomerasa (ciclofilina) PPIL5; fosforiiasa, glucógeno PYGL; hígado (enfermedad de Hers, enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo VI); RPL36AL similar a L36a la proteína ribosomal; y proteína ribosomal S29 RPS29. [Marcador de Supresión 23]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 4, 81.4-83.2 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican la proteína 3 (osteogénica) morfogenética ósea BMP3; C4orf22 marco de lectura abierto 22 del cromosoma 4; factor 5 de crecimiento de fibroblasto FGF5; proteína cinasa, dependiente de cGMP, tipo II PRKG2; y familia del dominio RasGEF, miembro 1B RASGEF1B. [Marcador de Supresión 24]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 10, 51.9-54.2 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican el factor de complementación. de ACF apobec-1; N-acilsfingosina amidohidrolasa (ceramidasa no lisosomal) 2B ASAH2B; factor de estimulación de división, 3' pre-ARN, subunidad 2, 64 kDa, variante tau CSTF2T; homólogo 1 de dickkopf (Xenopus laevis) DKK1; lectina de unión a mañosa (proteína C) 2, soluble (defecto opsónico) MBL2; proteína cinasa, dependiente de cGMP, tipo I PRKG1; esfingomielina sintasa 1 SGMS1; y hsa-miR-605. [Marcador de Supresión 25]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 5, 55.2-58.6 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican el dominio 55 de la repetición de anquirina ANKRD55; C5orf29 marco de lectura abierto 29 del cromosoma 5; C5orf35 marco de lectura abierto 35 del cromosoma 5; similar al gen RIKEN cADN 4732495G21 DKFZp686D0972 ; proteína de unión 1 del promotor rico en GC GPBP1; receptor A de interleucina 31 IL31RA; transductor de señal de ¡nterleucina 6 (gp130, receptor de oncostatina M) IL6ST; proteína cinasa cinasa cinasa 1 activada por mitógeno MAP3K1; 1 de la familia de respuesta temprana de inducción de mesodermo, miembro 3 MIER3; fosfodiesterasa 4D, específico para cAMP (homólogo de fosfodiesterasa E3 dunce, Drosophila) PDE4D; cinasa 2 similar a (Drosophila) PLK2; y miembro RAB3C de la familia del oncogén RAS RAB3C. [Marcador de Supresión 26]. En un método en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 5, 67.8-68.5 Mb, el marcador incluye las secuencias de nucleótido que codifican CCNB1 (ciclina B1) y SLC30A5 (familia del portador de soluto 30 (transportador de zinc), miembro 5). [Marcador de Supresión 27].
En cualquiera de los métodos, la muestra de prueba puede ser una muestra de tejido que puede contener las células tumorales, tal como, por ejemplo, una muestra de sangre, un tejido tumoral o un tejido sospechoso de tumor, una muestra citológica de capa delgada, una muestra aspirada de aguja fina, una muestra de lavado de pulmón, una muestra de efusión pleural, una muestra reciente de tejido congelado, una muestra de tejido insertada en parafina o un extracto o muestra procesada producida de cualquiera de los anteriores. En las modalidades ejemplares, la muestra de tejido es una muestra de tejido pulmonar o una muestra de sangre periférica que comprende las células tumorales circulantes. En cualquiera de los métodos, la etapa de determinación (b) se puede realizar por la hibridación in situ. La hibridación in situ se puede realizar con una sonda de ácido nucleico que es etiquetada de manera fluorescente, con por lo menos dos sondas de ácido nucleico, o una sonda de ácido nucleico de péptido. La etapa de determinación (b) se puede realizar por la reacción en cadena de polimerasa, un análisis de secuenciación de ácido nucleico, o análisis de micromatriz de ácido nucleico. En una modalidad ejemplar, el cáncer de pulmón es el cáncer de pulmón de células no pequeñas, que puede ser, por ejemplo, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células grandes o adenocarcinoma. En cualquiera de los métodos, el paciente puede recibir el tratamiento con quimioterapia, radiación, cirugía o cualquier combinación de los mismos.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para seleccionar un tratamiento para un paciente que sufre de cáncer de pulmón, el método comprende las etapas de: a) suministrar una muestra de prueba de paciente en donde el tratamiento con un agente de quimioterapia es por lo menos una opción de tratamiento para el paciente; b) determinar un número de copias del marcador de resultado de cáncer en la muestra de prueba; c) comparar el número de copias del marcador de resultado de cáncer en la muestra de prueba contra un número de copias de línea base de dos para de tal modo determinar la presencia o ausencia de un cambio del número de copias para el marcador de resultado de cáncer en la muestra de prueba; y d) determinar un régimen de tratamiento de quimioterapia basado en la comparación en la etapa c). La etapa de determinar un régimen de tratamiento basado en la comparación en la etapa c) incluye, por ejemplo, la selección de un agente de quimioterapia y la determinación de una frecuencia de tratamiento de quimioterapia cuando un cambio del número de copias está presente para el marcador de resultado de cáncer.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para clasificar a un paciente como portador de un cáncer de pulmón que es resistente al tratamiento, que comprende las etapas de: a) proporcionar una muestra de prueba de un paciente; b) determinar un número de copias para el marcador de resultado de cáncer; c) comparar el número de copias para el marcador de resultado de cáncer en la muestra de prueba contra un número de copias de línea base de dos para el marcador de resultado de cáncer para determinar la presencia o ausencia de un cambio del número de copias en el marcador de resultado de cáncer en el paciente; y d) clasificar al paciente como portador de un cáncer de pulmón que es resistente al tratamiento basado en la presencia de un cambio del número de copias en el marcador de resultado de cáncer.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un kit que comprende: a) un reactivo para determinar la presencia o ausencia de un cambio del número de copias para el marcador de resultado de cáncer; y b) las instrucciones para realizar la prueba. Los reactivo para determinar la presencia o ausencia de un cambio del número de copias para el marcador de resultado de cáncer pueden incluir, por ejemplo, los polinucleótidos etiquetados de manera detectable que hibridizan por lo menos una porción del marcador de resultado de cáncer. El marcador de resultado de cáncer puede ser una región de ADN cromosómico, cuya amplificación produce un aumento del número de copias del marcador de resultado de cáncer, en donde el aumento del número de copias se asocia con un resultado insatisfactorio de enfermedad. Tales marcadores de resultado de cáncer se pueden seleccionar del grupo que consiste de Chr 19, 34.7 Mb-35.6 Mb; Chr 19, 38.9-40.7 Mb; Chr 17, 69.2-71.3 Mb; Chr 6, 70.8-71.1 Mb; Chr 12, 93.7 kb-1.9Mb; Chr 11, 64.3-64.8 Mb; Chr 19, 57.0-62.2 Mb; Chr 6, 39.1-39.9 Mb; Chr 11, 64.8-65.7 Mb; Chr 11, 61.4-64.3 Mb; Chr 17, 51.5-53.2 Mb; Chr 17, 43.5-44.9 Mb; Chr 2, 147.6-151.1 Mb; Chr 6, 123.7-135.6 Mb; Chr 8, 6.9-8.8 Mb; Chr 2, 159.9-161.4 Mb; Chr 2, 200.9-204.2 Mb; Chr 6, 36.3-36.7 Mb; Chr 2, 205.9-208.1 Mb; y Chr 1, 109.5-111.1 Mb. El marcador de resultado de cáncer puede ser una región de ADN cromosómico, cuya supresión produce una pérdida del número de copias del marcador de resultado de cáncer, en donde la pérdida del número de copias se asocia con un resultado insatisfactorio de enfermedad. Tales marcadores de resultado de cáncer se pueden seleccionar del grupo que consiste de Chr 5, 62.9-67.8 Mb; Chr 5, 53.3-53.8 Mb; Chr 4, 105.8-107.2 Mb; Chr 16, 45.8-46.3 Mb; Chr 5, 50.7-52.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 9, 36.1-37.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr14, 51.1-52.8 Mb; Chr 14, 61.5-68.6 Mb; Chr 9, 28.1 Mb; Chr 4, 43.7-44.2 Mb; Chr 5, 60.8-62.9 Mb; Chr 3, 120.0-121.1 Mb; Chr 4, 46.2-48.0 Mb; Chr 14, 38.9-40.0 Mb; Chr 4, 44.2-44.6 Mb; Chr 2, 213.7-214.3 Mb; Chr14, 43.9-46.6 Mb; Chr 14, 27.6-28.6 Mb; Chr 3, 98.0-98.3 Mb; Chr14, 55.2-60.0 Mb; Chr14, 48.7-51.1 Mb; Chr 4, 81.4-83.2 Mb; Chr 10, 51.9-54.2 Mb; Chr 5, 55.2-58.6 Mb; y Chr 5, 67.8-68.5 Mb.
Breve Descripción de los Dibujos El archivo de la patente o solicitud contiene por lo menos un dibujo realizado a color. Las copias de esta publicación de patente o solicitud de patente con los dibujos a color serán proporcionadas por la oficina a petición y con el pago necesario de la cuota.
La figura 1 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr19, 34.7 Mb-35.6 Mb. [marcador 1].
La figura 2 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 19; 38.9-40.7 Mb. [marcador 2].
La figura 3 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 17; 69.2-71.3 Mb. [marcador 3].
La figura 4 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 71 pacientes con NSCLC en la etapa lb-llb, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 6, 70.8-71.1 Mb. [marcador 4].
La figura 5 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 102 pacientes con NSCLC en la etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 6, 70.8-71.1 Mb. [marcador 4].
La figura 6 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 12, 93.7 kb-1.9Mb. [marcador 5].
La figura 7 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 11, 64.3-64.8 Mb. [marcador 6].
La figura 8 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 11, 64.3-64.8 Mb. [marcador 6].
La figura 9 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 19, 57.0-62.2 Mb. [marcador 7].
La figura 10 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 6, 39.1-39.9 Mb. [marcador 8].
La figura 11 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 11, 64.8-65.7 Mb. [marcador 9].
La figura 12 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 11, 64.8-65.7 Mb. [marcador 9].
La figura 13 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 11, 61.4-64.3 Mb. [marcador 10].
La figura 14 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 17, 51.5-53.2 Mb. [marcador 11].
La figura 15 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 17, 43.5-44.9 Mb. [marcador 12].
La figura 16 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 17, 43.5-44.9 Mb. [marcador 12].
La figura 17 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 2, 147.6-151.1 Mb. [marcador 13].
La figura 18 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 2, 147.6-151.1 Mb. [marcador 13].
La figura 19 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 6, 123.7-135.6 Mb. [marcador 14].
La figura 20 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 8, 6.9-8.8 Mb. [marcador 15].
La figura 21 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 2, 159.9-161.4 Mb. [marcador 16].
La figura 22 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 2, 159.9-161.4 Mb. [marcador 16].
La figura 23 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 2, 200.9-204.2 Mb. [marcador 17].
La figura 24 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 6, 36.3-36.7 Mb. [marcador 18].
La figura 25 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 2, 205.9-208.1 Mb. [marcador 19].
La figura 26 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 66 pacientes con NSCLC en la etapa Ib-llb, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 2, 205.9-208.1 Mb. [marcador 19].
La figura 27 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 2, 205.9-208.1 Mb. [marcador 19].
La figura 28 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 71 pacientes con NSCLC en la etapa lb-llb, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 1, 109.5-111.1 Mb. [marcador 20].
La figura 29 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 102 pacientes con NSCLC en la etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 5, 62.9-67.8 Mb. [marcador de supresión 1 ].
La figura 30 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 102 pacientes con NSCLC en la etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 5, 53.3-53.8 Mb. [marcador de supresión 2].
La figura 31 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa I a - 11 a , clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 4, 105.8-107.2 Mb. [marcador de supresión 3].
La figura 32 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa I a - 11 a , clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 16, 45.8-46.3 Mb. [marcador de supresión 4].
La figura 33 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 5, 50.7-52.0 Mb. [marcador de supresión 5].
La figura 34 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 5, 94.2-96.1 Mb. [marcador de supresión 6].
La figura 35 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 102 pacientes con NSCLC en la etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 5, 94.2-96.1 Mb. [marcador de supresión 6].
La figura 36 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 9, 36.1-37.0 Mb. [marcador de supresión 7].
La figura 37 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 102 pacientes con NSCLC en la etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Ch'r 5, 94.2-96.1 Mb. [marcador de supresión 8].
La figura 38 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 97 pacientes con NSCLC en la etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr14, 51.1-52.8 Mb. [marcador de supresión 9].
La figura 39 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 97 pacientes con NSCLC en la etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 14, 61.5-68.6 Mb. [marcador de supresión 10].
La figura 40 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 97 pacientes con NSCLC en la etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 9, 28.1 Mb. [marcador de supresión 11].
La figura 41 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-Ha, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 4, 43.7-44.2 Mb. [marcador de supresión 12].
La figura 42 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 5, 60.8-62.9 Mb. [marcador de supresión 13].
La figura 43 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 102 pacientes con NSCLC en la etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 5, 60.8-62.9 Mb. [marcador de supresión 13].
La figura 44 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 97 pacientes con NSCLC en la etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 5, 60.8-62.9 Mb. [marcador de supresión 13].
La figura 45 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 3, 120.0-121.1 Mb. [marcador de supresión 14].
La figura 46 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 4, 46.2-48.0 Mb. [marcador de supresión 15] La figura 47 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 97 pacientes con NSCLC en la etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 14, 38.9-40.0 Mb. [marcador de supresión 16].
La figura 48 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 4, 44.2-44.6 Mb. [marcador de supresión 17].
La figura 49 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-Ha, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 2, 213.7-214.3 Mb. [marcador de supresión 18].
La figura 50 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 97 pacientes con NSCLC en la etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr14, 43.9-46.6 Mb. [marcador de supresión 19].
La figura 51 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 14, 27.6-28.6 Mb. [marcador de supresión 20].
La figura 52 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 14, 27.6-28.6 Mb. [marcador de supresión 20].
La figura 53 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 3, 98.0-98.3 Mb. [marcador de supresión 21].
La figura 54 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 3, 98.0-98.3 Mb. [marcador de supresión 21 ].
La figura 55 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 97 pacientes con NSCLC en la etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr14, 55.2-60.0 Mb. [marcador de supresión 22].
La figura 56 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 97 pacientes con NSCLC en la etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr14, 48.7-51.1 Mb. [marcador de supresión 23].
La figura 57 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 97 pacientes con NSCLC en la etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 4, 81.4-83.2 Mb. [marcador de supresión 24].
La figura 58 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 10, 51.9-54.2 Mb. [marcador de supresión 25].
La figura 59 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 5, 55.2-58.6 Mb. [marcador de supresión 26].
La figura 60 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 102 pacientes con NSCLC en la etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 5, 67.8-68.5 Mb. [marcador de supresión 27].
La figura 61 es un diagrama que indica el número de copias promedio, comparando el patrón promedio del número de copias obtenido al usar un conjunto de datos de entrenamiento (matriz 100K) y un conjunto de datos de validación(matriz SNP 6.0).
La figura 62 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en ARSK.
La figura 63 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en ARSK.
La figura 64 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en C5orf27.
La figura 65 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en C5orf27.
La figura 66 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en CAST.
La figura 67 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en CAST.
La figura 68 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en ELL2.
La figura 69 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en FAM81B.
La figura 70 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en FAM81B.
La figura 71 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en GLRX.
La figura 72 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en GLRX.
La figura 73 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en GPR150.
La figura 74 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en GPR150.
La figura 75 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en MCTP1.
La figura 76 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en MCTP1.
La figura 77 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en PCSK1.
La figura 78 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en PCSK1.
La figura 79 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en RFESD.
La figura 80 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en RFESD.
La figura 81 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en RHOBTB3.
La figura 82 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa I a - 11 a , clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en RHOBTB3.
La figura 83 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en SPATA9.
La figura 84 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en SPATA9.
La figura 85 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en TTC37.
La figura 86 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en TTC37.
La figura 87 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en CCNBI.
La figura 88 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en SLC30A5.
La figura 89 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en MY015B.
La figura 90 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en SLC16A5.
La figura 91 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en DKFZp761 E198.
La figura 92 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en DKFZp761 E198.
La figura 93 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en EHBP1L1.
La figura 94 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en EHBP1L1.
La figura 95 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en FAM89B.
La figura 96 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en FAM89B.
La figura 97 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en KAT5.
La figura 98 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en KAT5.
La figura 99 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en KCNK7.
La figura 100 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en KCNK7.
La figura 101 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en LTBP3.
La figura 102 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en LTBP3.
La figura 103 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en MALAT1.
La figura 104 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en MAL AT1.
La figura 105 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en MAP3K11.
La figura 106 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en MAP3KI L.
La figura 107 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en PACS1.
La figura 108 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con el NSCLC en la etapa la-lla, clasificado por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en PACS1.
La figura 109 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en PCNXL3.
La figura 110 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en PCNXL3.
La figura 111 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en RELA.
La figura 112 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en RELA.
La figura 113 es un diagrama de Kaplan- eier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en RNASEH2C.
La figura 114 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en RNASEH2C.
La figura 115 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en SCYL1.
La figura 116 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en SCYL1.
La figura 117 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-I la, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en SIPA1.
La figura 118 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con el NSCLC en la etapa latía, clasificado por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en SIPA1.
La figura 119 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en SSSCA1.
La figura 120 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en SSSCA1.
La figura 121 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en BAD.
La figura 122 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa I a - 11 a , clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en el C11orf20.
La figura 123 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con el NSCLC en la etapa talla, clasificado por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en BAD.
La figura 124 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en el C11orf20.
La figura 125 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en ADNJC4.
La figura 126 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en ADNJC4.
La figura 127 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en ESRRA.
La figura 128 es un diagrama de Kaplan- eier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con el NSCLC en la etapa la-lla, clasificado por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en ESRRA.
La figura 129 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en FADS2.
La figura 130 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en FADS3.
La figura 131 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en FKBP2.
La figura 132 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en FKBP2.
La figura 133 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en FLRT1.
La figura 134 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en GPR137.
La figura 135 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en HSPC152.
La figura 136 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en HSPC152.
La figura 137 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en KCNK4.
La figura 138 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con el NSCLC en la etapa la-lla, clasificado por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en KCNK4.
La figura 139 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en NUDT22.
La figura 140 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en NUDT22.
La figura 141 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en PLCB3.
La figura 142 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, per sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en PLCB3.
La figura 143 es un diagrama de Kaplan- eier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en PPP1R14B.
La figura 144 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en PPP1R14B.
La figura 145 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en PRDX5.
La figura 146 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en PRDX5.
La figura 147 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en RAB3IL1.
La figura 148 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en TRPT1.
La figura 149 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en TRPT1.
La figura 150 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en VEGFB.
La figura 151 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en VEGFB.
La figura 152 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en AKAP1.
La figura 153 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con el NSCLC en la etapa la-lla, clasificado por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en ANKFN1.
La figura 154 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en C17orf67.
La figura 155 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en COIL.
La figura 156 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, per sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en DGKE.
La figura 157 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por ¾>us siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en MSI2.
La figura 158 es un diagrama de Kaplan- eier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con el NSCLC en la etapa la-lla, clasificado por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en MTVR2.
La figura 159 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en NOG.
La figura 160 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en RNF126P1.
La figura 161 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en SCPEP1.
La figura 162 es un diagrama de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en la etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en TRIM25.
Descripción Detallada de la Invención Los marcadores basados en la expresión descritos previamente del resultado insatisfactorio en el cáncer no se pueden medir con FISH, una herramienta de diagnóstico clínica establecida. Hasta ahora, no se ha identificado ninguna amplificación/supresión genética que pueda predecir el resultado de la enfermedad. Los inventores han descubierto cambios del número de copias en ciertas secuencias cromosómicas en ciertos pacientes con cáncer. Por otra parte, los inventores han determinado que los cambios del número de copias están asociados estadísticamente de manera significativa con una supervivencia total más corta o tiempo reducido de recurrencia en el NSCLC en la etapa l-ll.
Por consiguiente, la presente descripción proporciona los métodos para determinar el pronóstico del cáncer de pulmón de células no pequeñas en etapa temprana (NSCLC, por sus siglas en inglés) en un humano por la evaluación del número de copias de ADN cromosómico en cualquiera de uno de cuarenta y siete marcadores. Para cada uno de estos marcadores, un cambio en el número de copias se asocia con un pronóstico insatisfactorio en el cáncer. El cambio del número de copias fue cualquier aumento del número de copias de uno o más, o una pérdida del número de copias. Un pronóstico más insatisfactorio se determinó en los pacientes que tienen un aumento del número de copias o una pérdida del número de copias en comparación con al complemento normal de línea base de dos copias. Un pronóstico más insatisfactorio se determinó al usar las mediciones de supervivencia total y tiempo de recurrencia. La presente descripción es particularmente beneficiosa para proporcionar la información de pronóstico mejorada para los pacientes con NSCLC en primera etapa y permite la selección mejorada de la terapia para esos pacientes con NSCLC en etapa temprana en un riesgo más alto de recurrencia del cáncer.
La presente descripción incluye los métodos para determinar el pronóstico de los pacientes con NSCLC clasificados como cánceres en etapa temprana, particularmente aquellos clasificados como en la etapa IA, etapa IB, etapa HA o etapa IIB (etapa NA e IIB se refieren colectivamente como etapa II) al usar el sistema de estadificación TNM ampliamente utilizado. Los sistemas de estadificación de NSCLC alternos basados en otras clasificaciones de diagnóstico se pueden utilizar para identificar a los pacientes cuya muestra de tejido se puede probar por los métodos descritos en la presente. Según lo utilizado en la presente, un NSCLC en primera etapa se refiere a un tumor de NSCLC el cual no se ha propagado a más de un nodo linfático, ni producido metástasis a cualquier otro órgano. Los pacientes con NSCLC en etapa temprana casi siempre son tratados mediante resección quirúrgica que busca completar el retiro del tumor, aún existe un riesgo significativo de recurrencia para estos pacientes en etapa temprana incluso donde se cree que el tumor se ha retirado completamente. Las presentes modalidades de diagnóstico no permiten la predicción exacta de cánceres en etapa temprana que están en riesgo elevado se ser recurrentes y así se debe realizar un tratamiento posterior a la resección con quimioterapia adyuvante o antes de la resección al usar la quimioterapia neoadyuvante. La presente descripción proporciona la identificación de pronóstico de aquellos pacientes en etapa temprana con un riesgo más alto mediante la determinación del número de copias genéticas en la muestra de paciente.
Así en un aspecto, los métodos comprenden un método para predecir el resultado de enfermedad en un paciente que es tratado debido a que padece cáncer de pulmón Una muestra de prueba, que es una muestra biológica del paciente, se proporciona, y se determina un número de copias para un marcador de resultado de cáncer seleccionado en la muestra de prueba. El número de copias de la muestra de prueba se compara contra un número de copias de línea base de dos, para de tal modo determinar la presencia o ausencia de un cambio del número de copias para el marcador de resultado de cáncer. De acuerdo con la presencia o ausencia de un cambio de número de copias para el marcador de resultado de cáncer en la muestra de prueba, el paciente se identifica como predispuesto a un riesgo creciente de un resultado de enfermedad insatisfactorio en comparación con la medición de línea base del resultado de enfermedad en los pacientes que no tienen el cambio de número de copias para el marcador de resultado de enfermedad. La presencia de un cambio para el marcador de resultado de cáncer, es decir, un número de copias mayor de 2 debido a la amplificación, o menos de 2 debido a la supresión, es un pronóstico del resultado de enfermedad insatisfactorio. El resultado de enfermedad insatisfactorio es por lo menos uno de un tiempo total de supervivencia disminuido en comparación con un tiempo de supervivencia total de los paciente que no tienen un cambio del número de copias en el marcador de resultado de cáncer, y un tiempo de recurrencia más corto en comparación con el tiempo de recurrencia para los paciente que no tienen un cambio de número de copias en el marcador de resultado de cáncer. Los métodos también comprenden un método para predecir un resultado de enfermedad en un paciente que es tratado debido a que padece cáncer de pulmón, en el cual basado en la presencia o ausencia de un cambio de número de copias en el marcador de resultado de enfermedad, se realiza una determinación de sí el paciente está en un riesgo alto del tiempo de supervivencia total reducido o un tiempo de recurrencia más corto en comparación con el tiempo de supervivencia total de los pacientes que no tienen un cambio de número de copias en el marcador de resultado de cáncer.
En cualquiera de los métodos, el marcador de resultado de cáncer puede ser una región de ADN cromosomico, cuya amplificación produce un aumento del número de copias del marcador de resultado de cáncer, en donde el aumento del número de copias se asocia con un resultado insatisfactorio de enfermedad. Tales marcadores de resultado de cáncer incluyen Chr 19, 34.7 Mb-35.6 Mb; Chr 19, 38.9-40.7 Mb; Chr 17, 69.2-71.3 Mb; Chr 6, 70.8-71.1 Mb; Chr 12, 93.7 kb-1.9Mb; Chr 11, 64.3-64.8 Mb; Chr 19, 57.0-62.2 Mb; Chr 6, 39.1-39.9 Mb; Chr 11, 64.8-65.7 Mb; Chr 11, 61.4-64.3 Mb; Chr 17, 51.5-53.2 Mb; Chr 17, 43.5-44.9 Mb; Chr 2, 147.6-151.1 Mb; Chr 6, 123.7-135.6 Mb; Chr 8, 6.9-8.8 Mb; Chr 2, 159.9-161.4 Mb; Chr 2, 200.9-204.2 Mb; Chr 6, 36.3-36.7 Mb; Chr 2, 205.9-208.1 Mb; y Chr 1, 109.5-111.1 Mb. Alternativamente, el marcador de resultado de cáncer puede ser una región de ADN cromosomico, la cuya supresión produce una pérdida del número de copias del marcador de resultado de cáncer, en donde la pérdida del número de copias se asocia con un resultado insatisfactorio de enfermedad. Tales marcadores de resultado de cáncer incluyen Chr 5, 62.9-67.8 Mb; Chr 5, 53.3-53.8 Mb; Chr 4, 105.8-107.2 Mb; Chr 16, 45.8-46.3 Mb; Chr 5, 50.7-52.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 9, 36.1-37.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr14, 51.1-52.8 Mb; Chr 14, 61.5-68.6 Mb; Chr 9, 28.1 Mb; Chr 4, 43.7-44.2 Mb; Chr 5, 60.8-62.9 Mb; Chr 3, 120.0-121.1 Mb; Chr 4, 46.2-48.0 Mb; Chr 14, 38.9-40.0 Mb; Chr 4, 44.2-44.6 Mb; Chr 2, 213.7-214.3 Mb; Chr14, 43.9-46.6 Mb; Chr 14, 27.6-28.6 Mb; Chr 3, 98.0-98.3 Mb; Chr14, 55.2-60.0 Mb; Chr14, 48.7-51.1 Mb; Chr 4, 81.4-83.2 Mb; Chr 10, 51.9-54.2 Mb; Chr 5, 55.2-58.6 Mb; y Chr 5, 67.8-68.5 Mb.
Los métodos también se pueden aplicar al problema de seleccionar un tratamiento para un paciente que sufre de cáncer de pulmón. Por ejemplo, el método puede incluir la determinación de un régimen de tratamiento de quimioterapia basado en la presencia o ausencia de un cambio del número de copias de un marcador de resultado de cáncer en la muestra del paciente. La etapa de determinar un régimen de tratamiento basado en la comparación en la etapa c) incluye, por ejemplo, la selección de un agente de quimioterapia y la determinación de una frecuencia del tratamiento de quimioterapia cuando un cambio del número de copias está presente para el marcador de resultado de cáncer. Por ejemplo, un cambio desfavorable del número de copias de un marcador de resultado de cáncer en un paciente individual, que puede ser un aumento o pérdida del número de copias dependiendo del marcador según lo descrito en la presente, indica un cáncer de pulmón que es resistente al tratamiento. En tales casos un proveedor de tratamiento puede desear considerar un régimen de tratamiento de quimioterapia generalmente más agresivo, que incluye el uso de un agente de quimioterapia más potente o tratamiento de quimioterapia más frecuente, o ambos.
Por consiguiente, los métodos también se pueden utilizar para clasificar a un paciente como portador de un cáncer de pulmón que es resistente al tratamiento. Por ejemplo, debido a una determinación de que un cambio del número de copias esté presente en la muestra del paciente, se clasifica al paciente como portador de un cáncer de pulmón que es resistente al tratamiento adicional. El paciente puede experimentar actualmente el tratamiento con quimioterapia, radiación, cirugía o cualquier combinación de los mismos, o puede ser considerarse actualmente para cualquiera de uno de la quimioterapia, radiación, tratamiento por cirugía o cualquier combinación de los mismos.
La etapa de determinación (b) se puede realizar, por ejemplo, con la hibridación in situ y, preferiblemente, la hibridación in situ fluorescente (FISH, por sus siglas en inglés) con las sondas de ácido nucleico etiquetadas de manera fluorescente o sondas etiquetadas de manera fluorescente que comprenden los análogos de ácido nucleico. Preferiblemente se utilizan por lo menos dos sondas de ácido nucleico. Se puede utilizar una sonda de ácido nucleico de péptido. La etapa de determinación (b) también se puede realizar por la reacción en cadena de polimerasa, un análisis de secuenciación de ácido nucleico, o un análisis de micromatriz de ácido nucleico según lo conocido en la técnica.
La prueba del NSCLC en primera etapa se hace preferiblemente en una muestra biológica apropiada obtenida del paciente, preferiblemente por hibridación in situ. La hibridación in situ incluye generalmente las etapas de fijar una muestra biológica, hibridar una o más sondas cromosómicas para el ADN objetivo contenido dentro de la muestra fijada, lavar para retirar la sonda unida de manera no específica, y detectar la sonda hibridada. La hibridación in situ también se puede realizar con las células de espécimen de la muestra biológica en la suspensión líquida, seguida por la detección por la citometría de flujo. El método utiliza preferiblemente un análisis FISH con un conjunto de dos sondas que comprende una sonda específica para la región del marcador para evaluar las anormalidades cromosómicas del número de copias en una muestra biológica de un paciente. Las sondas FISH preferidas para el uso de acuerdo con la presente descripción comprenden un par de sondas específicas para la secuencia de nucleótido del marcador de resultado de cáncer, que puede incluir cualquier porción de la secuencia de nucleótido.
La identificación del pronóstico de NSCLC también se puede utilizar con otros análisis de diagnóstico in vitro pronósticos, tal como la evaluación de la expresión en la muestra de paciente de las proteínas convenientes conocidas que se codifican en la región de marcador. Los pacientes cuyas muestras se encuentran con la expresión de tales proteínas en combinación con un patrón anormal cromosómico del número de copias, que se asocia a un resultado desfavorable (pronóstico insatisfactorio) , pueden ser elegibles para un tratamiento más agresivo después de cirugía, tal como quimioterapia.
Comúnmente para un paciente con cáncer de pulmón, la muestra biológica es una muestra de tejido tal como una muestra de sangre periférica que contiene las células circulantes tumorales, o una biopsia o resección del tejido tumoral del pulmón. Otras muestras de tejido convenientes incluyen, por ejemplo, una muestra citológica de capa delgada, una muestra aspirada de aguja fina, una muestra de lavado de pulmón, una muestra de efusión pleural, una muestra reciente de tejido congelado, una muestra de tejido insertada en parafina o un extracto o muestra procesada producida a partir de cualquiera de una muestra de sangre periférica. Preferiblemente, la muestra se ha clasificado como cáncer en etapa temprana, tal como, por ejemplo cualquiera de la etapa IA, etapa IB, etapa HA o etapa IIB, de acuerdo con la práctica de estadificación generalmente aceptada, por ejemplo, al usar las etapas patológicas.
Las sondas construidas de acuerdo con las secuencias de polinucleotido de los marcadores de resultado de cáncer descritos en la presente, se pueden utilizar en varios métodos de comprobación para proporcionar varios tipos de análisis. Por ejemplo, tales sondas se pueden utilizar en tecnología de hibridación in situ fluorescente para realizar el análisis cromosómico, que incluye la caracterización del número de copias, y utilizada para identificar el cambio de número de copias específicas para el cáncer en los marcadores de resultado de cáncer. Las sondas también pueden etiquetarse con los radioisótopos, haptenos directa o indirectamente detectables, o moléculas fluorescentes, y utilizada para el estudio de hibridación in situ para evaluar el número de copias de los marcadores de resultado de cáncer en los especímenes o células de tejido.
Las sondas unidas selectivamente a una secuencia de polinucleótido objetivo, que es por lo menos una porción de la secuencia de un marcador de resultado de cáncer según lo descrito en la presente, es decir, una región cromosómica que se amplifica en ciertos individuos. Las secuencias de nucleótido de los marcadores de resultado de cáncer proporcionados en la presente, o cualquier porción de las mismas, se pueden utilizar para producir las sondas que se pueden utilizar en varios análisis para la caracterización del número de copias en las muestras de prueba. Las sondas se pueden diseñar de las regiones de nucleótido conservadas del marcador de resultado de cáncer de interés, o regiones de nucleótido no conservadas del marcador de resultado de cáncer de interés, o cualquier porción de las mismas que incluyen los genes contenidos en las mismas y porciones de los mismos. El diseño de tales sondas para la mejora en los análisis está dentro de la habilidad del experto. Generalmente, las sondas de ácido nucleico se desarrollan de las regiones no conservadas o únicas cuando se desea la especificidad máxima, y las sondas de ácido nucleico se desarrollan de las regiones conservadas al probar las regiones de nucleótido las cuales son estrechamente relacionadas, por ejemplo, diferentes miembros de una familia del múltiples genes o en especies relacionadas tal como ratón y humano.
La reacción en cadena de polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) es una técnica para amplificar una secuencia de ácido nucleico deseada (objetivo) contenida en un ácido nucleico o una mezcla del mismo. En la PCR, un par de cebadores es utilizado en exceso para hibridar los filamentos complementarios del ácido nucleico objetivo. Cada uno de los cebadores se extienden por una polimerasa al usar el ácido nucleico objetivo como molde. Los productos de extensión por sí mismos se convierten en las secuencias objetivo, después de la disociación del filamento original objetivo. Los nuevos cebadores entonces se hibridizan y extienden por una polimerasa, y el ciclo se repite para aumentar geométricamente el número de moléculas de secuencia objetivo. La PCR se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,683,195 y 4,683,202, que son incorporadas en la presente por referencia.
La reacción en cadena de ligasa (LCR, por sus siglas en inglés) es un método alterno para la amplificación de ácido nucleico. En LCR, se utilizan los pares de sondas que incluyen dos sondas primarias (primera y segunda) y dos sondas secundarias (tercera y cuarta), que se utilizan en exceso molar para el objetivo. La primera sonda hibridiza a un primer segmento de filamento objetivo, y la segunda sonda hibridiza a un segundo segmento de filamento objetivo, los primeros y segundos segmentos son contiguos de modo que las sondas primarias colinden entre sí en la relación de 5'-fosfato-3'-hidroxilo, y de modo que una ligasa fusionar o ligar covalentemente las dos sondas en un producto fusionado. Además, una tercera sonda (secundaria) puede hibridizar a una porción de la primera sonda y una cuarta sonda (secundaria) puede hibridizar a una porción de la segunda sonda en una manera adyacente. Claramente, si el objetivo es inicialmente bicatenario, las sondas secundarias también hibridizarán al primer complemento objetivo. Una vez que el filamento ligado de las sondas primarias se separe del filamento objetivo, se hibridizará con las terceras y cuartos sondas que se pueden ligar para formar un producto ligado secundario complementario. Es importante entender que los productos ligados son funcionalmente equivalentes al objetivo o a su complemento. Mediante los ciclos repetidos de hibridación y ligadura, es alcanzada la amplificación de la secuencia objetivo. Esta técnica se describe más detalladamente en el documento EP-A-320 308 de K. Backman publicado el 16 de junio de 1989 y EP-A-439 182 de K. Backman y colaboradores, publicado el 31 de julio de 1991, que son incorporados en la presente por referencia.
Para la amplificación de ARNm, está dentro del alcance del presente descripción transcribir de manera inversa el ARNm en ADNc seguida por la reacción en cadena de polimerasa (RT-PCR, por sus siglas en inglés); o utilizar una sola enzima para ambas etapas según lo descrito en la Patente Norteamericana No. 5,322,770, que es incorporada en la presente por referencia; o transcribir de manera inversa el ARNm en ADNc seguida por la reacción en cadena de ligasa de brecha asimétrica (RT-AGLCR, por sus siglas en inglés) según lo descrito por R.L. Marshall y colaboradores, PCR Methods and Applications 4:80-84 (1994), que también se incorpora en la presente por referencia.
Sondas cromosómicas. Las sondas convenientes para las técnicas de hibridación in situ se clasifican en tres grupos amplios: sondas de enumeración de cromosoma, que hibridizan una región cromosomica e indican la presencia o ausencia de un cromosoma; sondas de ramificación de cromosoma, que hibridizan una región cromosomica e indican la presencia o ausencia de una ramificación de cromosoma; y las sondas específicas para el lugar, que hibridizan un lugar específico en un cromosoma y detectan la presencia o ausencia de un lugar específico. Las sondas cromosómicas y combinaciones de las mismas se eligen por sensibilidad y/o especificidad cuando se utilizan en los métodos. Los conjuntos de sondas pueden incluir cualquier número de sondas, por ejemplo, por lo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, o 20 sondas. La selección de las sondas individuales y conjuntos de sondas se puede realizar de acuerdo con la rutina en la técnica, por ejemplo, según lo descrito en el documento US 20060063194, cuya descripción completa se incorpora en la presente por referencia. Tales métodos de selección hacen uso del análisis de distinción y/o combinación para seleccionar las sondas y conjuntos de sondas que son útiles para la caracterización del número de copias de los marcadores de resultado de cáncer.
Las sondas convenientes para el uso en los métodos de hibridación in situ de acuerdo con el presente descripción para la detección del patrón anormal del número de copias (aneusomía o polisomía) son una combinación de una sonda de enumeración de cromosoma y una sonda específica para el lugar del cromosoma que se pueden hibridizar en una porción de la secuencia de marcador, con cada sonda etiquetada para distinguirse entre sí. Como es bien conocido en la técnica, una sonda de enumeración de cromosoma puede hibridizar una secuencia repetitiva, localizada cerca o retirada de un centrómero, o puede hibridizar una secuencia única ubicada en cualquier posición en un cromosoma. Por ejemplo, una sonda de enumeración de cromosoma puede hibridizar con el ADN repetitivo asociado al centrómero de un cromosoma. Los centrómeros de los cromosomas . de primate contienen una familia compleja de repeticiones en tándem largas de ADN comprendidas de una longitud de repetición de monómero de aproximadamente 171 pares base, que son referidos como ADN satélite alfa. Un ejemplo no limitante de una sonda específica de enumeración de cromosoma es la sonda SpectrumGreen™ CEP® 10 (Abbott Molecular, Inc., Des Plaines, Illinois). Por ejemplo, la sonda de enumeración de cromosoma 19 se utiliza con una sonda específica para el lugar para detectar las anormalidades del número de copias en Chr19, -34.7 Mb-35.6 Mb, por ejemplo, para determinar el estado de la supresión y/o polisomía de los lugares contenidos en el mismo. Una sonda específica para el lugar hibridiza un lugar no repetitivo específico en un cromosoma. Una sonda conveniente incluye, por ejemplo, por lo menos una porción de cualquier gen para el cual la secuencia de marcador incluye la secuencia de nucleótido que codifica el gen. Las sondas específicas para el lugar están comercialmente disponibles de Abbott Molecular Inc. en un conjunto de sondas, por ejemplo, mezclado con la sonda Vysis CEP® 10 SpectrumGreen.
Las sondas que hibridiza con el ADN centromérico están comercialmente disponibles de Abbott Molecular Inc. (Des Plaines, IL) y Molecular Probes, Inc. (Eugene, OR). Alternativamente, las sondas se pueden hacer no comercialmente al usar las técnicas bien conocidas. Las fuentes de ADN para el uso en la construcción de las sondas de ADN incluyen el ADN genómico, las secuencias de ADN clonado tal como cromosomas artificiales bacterianos (BAC, por sus siglas en inglés), híbridos de célula somática que contienen uno o una parte de un cromosoma humano junto con el complemento de cromosoma normal del anfitrión, y los cromosomas purificados por la citometría de flujo o microdisección. La región de interés se puede aislar a través de la clonación o amplificación específica para el sitio a través de la reacción en cadena de polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés). Ver, por ejemplo, Nath, y colaboradores, Biotechnic Histochem, 1998, 73 (1): 6-22; Wheeless, y colaboradores, Cytometry, 1994, 17:319-327; y la Patente Norteamericana No. 5,491,224. Se pueden obtener el ADN humano inicial usado para fabricar las sondas específicas para el lugar útiles al obtener una secuencia de ácido nucleico para el lugar de la base de datos del genoma humana, tal como la mantenida por la Universidad de Santa Cruz, California, y entonces usar esa secuencia para analizar en sílice una biblioteca humana de ADN de BAC, tal como la mantenida por el Roswell Park Cáncer Center o Invitrogen, para identificar los clones de BAC útiles. También se pueden utilizar las sondas de ADN oligomérico sintetizado o sondas hechas de análogos de ácido nucleico, tal como las sondas de ácido nucleico de péptido.
El tamaño de la región cromosómica detectada por las sondas de acuerdo con la presente descripción puede variar de tamaño, por ejemplo, de una secuencia corta de sonda de par de bases de cien pares a un segmento grande de 900,000 bases. Las sondas específicas para el lugar que se etiquetan directamente son preferiblemente de por lo menos 100,000 bases en complejidad, y utilizan el ácido nucleico de bloqueo sin etiquetar, según lo descrito en la Patente Norteamericana No. 5,756,696, incorporada en la presente por referencia, para evitar la unión no específica de la sonda. Es también posible utilizar el ácido nucleico oligomérico sintetizado sin etiquetar o análogos de ácido nucleico sin etiquetar, tal como un ácido nucleico de péptido, como el ácido nucleico de bloqueo.
Las sondas cromosómicas pueden contener cualquier porción de detección que facilite la detección de la sonda cuando hibridiza a un cromosoma. Las porciones de detección efectiva incluyen las etiquetas directas e indirectas según lo descrito en la presente. Los ejemplos de etiquetas detectables incluyen los fluoróforos (es decir, las moléculas orgánicas que son fluorescentes después de absorber la luz), isótopos radiactivos (por ejemplo, 32P, y 3H) y los cromóforos (por ejemplo, los marcadores enzimáticos que producen un marcador visualmente detectable). Los fluoróforos son preferidos y se pueden etiquetar directamente después de la unión covalente a un nucleotido mediante la incorporación del nucleotido etiquetado en la sonda con técnicas estándar tal como una traslación de mella, cebado aleatorio, y etiquetado mediante PCR. Alternativamente, los nucleótidos de desoxicitidina dentro de la sonda se pueden transaminar con un conector. El fluoróforo se puede entonces unir covalentemente a los nucleótidos de desoxicitidina transamínados. Ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,491,224 de Bittner, y colaboradores, que se incorpora en la presente por referencia. Las técnicas de etiquetado de sonda útiles se describen en Cytogenetics: Protocols and Applications, Y.-S. Fan, Ed., capítulo 2, "Labeling Fluorescence In Situ Hybridization Probes for Genomic Targets", L. Morrison y colaboradores, p. 21-40, Human Press, © 2002,. incorporada en la presente por referencia.
Los ejemplos de fluoróforos que se pueden utilizar en los métodos descritos en la presente son: ácido 7-amino-4-metilcumarina-3-acético (AMCA), Texas Red™ (Molecular Probes, Inc., Eugene, OR); 5-(y-6)-carboxi-X-rodamina, lisamina rodamina B, 5-(y-6)-carboxifluoresceína; fluorescein-5-isotiocianato (FITC, por sus siglas en inglés); ácido 7-dietilaminocumarin-3-carboxílico, tetrametilrodamina-5-(y-6)-isotiocianato; 5-(y-6)-ca r bo x itet ra metil rodamina; ácido 7-hidroxicumarin-3-carboxílico; 6-ácido [5-(y-6)-carboxamido de fluoresceína]hexanoico; ácido N-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-3-indacenpropiónico; eosin-5-isotiocianato; ertrosina-5-isotiocianato; 5-(y-6)-carboxirodamina 6G; y acetilazida azul Cascade™ (Molecular Probes, Inc., Eugene, OR). En el conjunto de sondas preferido, los fluoróforos de diferentes colores se utilizan tal que cada sonda cromosómica en el conjunto se pueda visualizar distintamente.
Después de la hibridación, las sondas se pueden observar con un microscopio de fluorescencia y un filtro apropiado para cada fluoróforo, o mediante el uso de un conjunto de filtros de paso de banda dual o triple para observar múltiples fluoróforos. Ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,776,688 de Bittner, y colaboradores, que es incorporad en la presente por referencia. Cualquier método por imágenes microscópico conveniente se puede utilizar para visualizar las sondas hibridizadas, que incluyen los sistemas de imágenes digitales automatizados, tal como los disponibles de MetaSystems o Applied Imaging. Alternativamente, las técnicas tal como citometría de flujo se pueden utilizar para examinar el patrón de hibridación de las sondas cromosómicas.
Las sondas también se pueden etiquetar indirectamente, por ejemplo, con biotina o digoxigenina por los medios bien conocidos en la técnica. Sin embargo, las moléculas de detección secundarias o el procesamiento adicional entonces se requieren para visualizar las sondas etiquetadas. Por ejemplo, una sonda etiquetada con biotina se puede detectar mediante avidina (por ejemplo, estreptavidina) conjugada con un marcador detectable, por ejemplo, un fluoróforo. Además, la avidina se puede conjugar con un marcador enzimático tal como fosfatasa alcalina o peroxidasa de rábano picante. Tales marcadores enzimáticos se pueden detectar en reacciones colorimétricas estándares al usar un sustrato para la enzima. Los sustratos para la fosfatasa alcalina incluyen 5-bromo-4-cloro-3-indolilfosfato y azul de nitro-tetrazolio. La diaminobencidina se puede utilizar como sustrato para la peroxidasa de rábano picante.
Las sondas y conjuntos de sondas útiles con los métodos se pueden empaquetar con otros reactivo en los kits que se utilizarán en la realización de los métodos según lo descrito en la presente.
Conjunto de sondas preferido. Una composición de sonda ejemplar comprende una mezcla de las sondas FISH de ADN etiquetadas directamente. Por ejemplo, tal conjunto de sondas incluiría una sonda Vysis SpectrumOrange y una sonda Vysis SpectrumGreen. Los conjuntos de sondas convenientes están comercialmente disponibles mezcladas previamente en un amortiguador de hibridación conveniente.
Preparación de muestras. Una muestra biológica es una muestra que contiene las células o material celular, que incluyen los extractos que contienen células de una muestra de paciente. Por ejemplo, las muestras de pulmón son comúnmente las células o material celular derivado de las estructuras pulmonares, que incluyen, pero no se limitan a, parénquima de pulmón, bronquiolos, bronquial, bronquios, y tráquea. Los ejemplos no limitantes de las muestras biológicas útiles para la detección de cáncer de pulmón incluyen los especímenes bronquiales, tejido pulmonar resecado, biopsias de pulmón, y muestras de esputo. Los ejemplos de especímenes bronquiales incluyen secreciones, lavados, purga, aspiraciones, y cepillado bronquial. Las biopsias de pulmón se pueden obtener por métodos que incluyen la cirugía, broncoscopía, aspiración de aguja fina (FNA, por sus siglas en inglés), y biopsia transtorácica con aguja. En un ejemplo, las preparaciones de tacto se pueden hacer de biopsias de pulmón. Los análisis inventivos se pueden también realizar en una muestra de células circulantes de tumor derivada de una muestra de sangre de un paciente con NSCLC en primera etapa. Una muestra de células circulantes de tumor se puede preparar al usar la tecnología de separación inmunomagnética disponible de Immunicon.
Los tejidos se pueden fijar con un fijador tal como formaldeh ido y después insertarse en parafina. Las secciones después se cortan al usar un micrótomo y se aplican a un portaobjetos del microscopio. Los especímenes de citología se pueden preparar a partir de las suspensiones celulares derivadas de FNA, lavados bronquiales, o esputo, o células de tejido diseminadas. Los especímenes de citología se pueden preparar mediante la fijación de las células en etanol o metanohácido acético combinado con citocentrifugación, métodos de deposición de capa delgada (por ejemplo, ThinPrep, Cytyc Corp.), frotis, o pipeteo en portaobjetos de microscopio. Además, las muestras biológicas pueden incluir efusiones, por ejemplo, efusiones pleurales, efusiones pericardiales, o efusiones peritoneales.
Métodos de hibridación. Cualquier método de hibridación in situ conveniente se puede utilizar. Antes de la hibridación in situ, se desnaturalizaron cada una de las sondas cromosómicas y ADN cromosómico contenido dentro de la célula. Si las sondas cromosómicas se preparan como un ácido nucleico monocatenario, entonces no se requiere la desnaturalización de la sonda. La desnaturalización se realiza comúnmente mediante la incubación en presencia de pH alto, calor (por ejemplo, temperaturas de aproximadamente 70°C a aproximadamente 95°C), solventes orgánicos tal como formamida y haluros de tetra-alquilamonio, o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el ADN cromosómico se puede desnaturalizar por una combinación de temperaturas por encima de 70°C (por ejemplo, aproximadamente 73°C) y un amortiguador de desnaturalización que contiene 70% de formamida y 2X SSC (0.3M de cloruro de sodio sódico y 0.03 M de citrato de sodio). Las condiciones de desnaturalización comúnmente se establecen tal que la morfología de la célula sea preservada. Por ejemplo, las sondas cromosómicas se pueden desnaturalizar mediante calor, por ejemplo, mediante el calentamiento de las sondas a aproximadamente 73°C durante aproximadamente cinco minutos.
Después de la eliminación de los químicos o condiciones de desnaturalización, las sondas se aparean con el ADN cromosómico bajo condiciones de hibridación. Las "condiciones de hibridación" son las condiciones que facilitan el apareamiento entre una sonda y un ADN cromosómico objetivo. Las condiciones de hibridación varían, dependiendo de las concentraciones, composiciones de base, complejidades, y longitudes de las sondas, así como concentraciones de sal, temperaturas, y duración de incubación. Por ejemplo, las hibridaciones in situ se realizan comúnmente en el amortiguador de hibridación que contiene 1-2.X.SSC, 50-55% de formamida, un acelerador de hibridación (por ejemplo, 10% de sulfato de dextrano), y ADN de bloqueo sin etiquetar para suprimir la hibridación no específica. Las condiciones de hibridación, según lo descrito anteriormente, incluyen generalmente las temperaturas de aproximadamente 25°C a aproximadamente 55°C, y duraciones de incubación de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 96 horas. Más particularmente, la hibridación puede realizarse de aproximadamente 32°C a aproximadamente 45°C durante aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas.
La unión no específica de las sondas cromosómicas al ADN fuera de la región objetivo se puede eliminar mediante una serie de lavados con una solución salina. La temperatura y concentración de sal en cada lavado dependen de la astringencia deseada. Por ejemplo, para condiciones de alta astringencia, los lavados se pueden realizar a aproximadamente 65°C a aproximadamente 80°C, al usar 0.2.X a aproximadamente 2.X.SSC, y aproximadamente 0.1% a aproximadamente 1% de un detergente no iónico tal como Nonidet P-40 (NP40). La astringencia se puede reducir mediante la disminución de la temperatura de los lavados o mediante el aumento de la concentración de sal en los lavados.
La hibridación de las sondas a la muestra de tejido se puede realizar manualmente, o con la ayuda de instrumentos, tal como el horno de hibridación ThermoBrite, VP 2000 Processor, o el instrumento de procesamiento XMatrix™ (todos comercialmente disponibles de Abbott Molecular, Inc.).
Preselección de células. Las muestras de células se pueden evaluar preliminarmente mediante una variedad de métodos y al usar una variedad de criterios. Las sondas y métodos descritos en la presente no se limitan al uso con una metodología de investigación particular. Un ejemplo es el "método de exploración" en donde el observador explora centenares a millares de células para determinar las anormalidades citologicas, por ejemplo, según lo observado con un filtro DAPI. El número de células evaluadas dependerá de la celularidad del espécimen, que varía de paciente a paciente. Las anormalidades citologicas comúnmente, pero no invariablemente, se asocian con las células displásicas y neoplásicas incluyen la ampliación nuclear, irregularidad nuclear, y tinción anormal de DAPI (con frecuencia moteado y de color claro). En la etapa de exploración, el observador se enfoca preferiblemente en la evaluación de las células para determinar las anormalidades cromosómicas (según lo mostrado por FISH) en las células que también exhiben anormalidades citologicas. Además, una proporción de las células que no tienen anormalidades citologicas obvias se puede evaluar puesto que las anormalidades cromosómicas también ocurren en ausencia de las anormalidades citologicas. Este método de exploración se describe más detalladamente en la Patente Norteamericana No. 6,174,681 de Halling, y colaboradores, que es incorporada en la presente por referencia. Las células de cáncer de pulmón se pueden seleccionar para la evaluación al usar el método descrito en la Publicación de Patente Norteamericana No. 2003/0087248 A1 de Morrison, y colaboradores, que es incorporada en la presente por referencia.
Las regiones de espécimen también se pueden seleccionar para la evaluación al usar tintes convencionales, tal como tintes que contienen hematoxilina y eosina. Por ejemplo, un patólogo puede teñir una sección de un espécimen insertado en parafina con un tinte de hematoxilina/eosina, identificar una región como probablemente cancerosa mediante la morfología de tejido y patrón de tinción, y delinear que región con un bolígrafo de microfibra o trazador de vidrio. La región marcada entonces se transfiere a la ubicación correspondiente en una sección serial del espécimen insertado en parafina con un trazador de vidrio, y FISH se realiza en ese portaobjetos. Las células dentro de la región trazada entonces se evalúa para las señales de FISH.
Detección de los patrones de clasificación de la anormalidad cromosómica. Las células anormales son caracterizadas por la presencia de uno o más patrones de anormalidades del número de copias cromosómicas. La presencia de un patrón de anormalidad del número de copias en una célula en la muestra de paciente es determinada mediante el examen del patrón de hibridación de la sonda cromosómica (por ejemplo, el número de señales para cada sonda) en la célula, y mediante el registro del número de señales. La aneusomía se piensa comúnmente para definir un número anormal de copias, cromosoma entero o un lugar en un cromosoma. El número de copias anormal incluye la monosomía (una copia) y nulisomía (cero copias) de autosomas, también designadas como una supresión, y mayor de 2 copias, que para un lugar cromosómico particular se define ocasionalmente como amplificación genética (alternativamente, la amplificación se reserva para la situación en la cual el número de copias genéticas excede el número de copias de cromosomas en el cual están contenidas). Sin embargo, la división de los especímenes insertados en parafina (comúnmente 4-6 µ??) puede dar lugar al truncamiento de los núcleos celulares tal que el número de señales de FISH por célula para algunas células será en parte más bajo que el número real de copias en un núcleo intacto. En los métodos según lo descrito en la presente, se determina el número absoluto de señales de hibridación de sonda de FISH particulares para cada sonda y después se utiliza en varias comparaciones de relación.
Las muestras de prueba pueden comprender cualquier número de células que sea suficiente para una diagnosis clínica, y en una muestra de tejido insertada en parafina preferida, el patrón de hibridación se determina comúnmente en aproximadamente 20 a aproximadamente 200 células. Es preferido determinar el patrón de hibridación en aproximadamente 40 a aproximadamente 120 células por muestra.
La presente descripción establece así los nuevos hallazgos (cambios del número de copias de ADN de un marcador de resultado de cáncer) que pueden solucionar los dilemas reconocidos del tratamiento al proporcionar los métodos para determinar qué pacientes con enfermedad en etapa temprana están en el riesgo más alto de recurrencia o metástasis de la enfermedad y que se debe tratar definitivamente con terapias de fármaco (o alternativas tal como la radiación) para maximizar sus oportunidades de supervivencia a largo plazo. A su vez, la presente descripción establece los hallazgos que permiten una prueba de ADN específica que detecte un cambio del número de copias cromosómicas en cualquiera de un número de marcadores de resultado de cáncer. Estas estrategias de prueba pueden afectar notablemente la morbosidad y mortalidad en pacientes con NSCLC en primera etapa. Los métodos usados en la presente también sugieren el uso de otros cánceres para detectar similarmente los aumentos del número de copias de ADN de los marcadores de resultado de cáncer que se asocian significativamente con el tiempo de progresión de la enfermedad y/o supervivencia total. Como tal, los métodos descritos en la presente tienen el potencial de solucionar el problema cuales pacientes con NSCLC en etapa temprana deben recibir la terapia de fármaco después de la cirugía y pueden afectar ampliamente las decisiones del tratamiento contra el cáncer y resultados de los pacientes.
Kits. En otro aspecto, la presente descripción proporciona un kit que comprende el reactivo para determinar la presencia o ausencia de un cambio del número de copias para el marcador de resultado de cáncer. El kit incluye instrucciones para utilizar los reactivos para realizar la prueba. Los reactivos para determinar la presencia o ausencia de un cambio del número de copias para el marcador de resultado de cáncer pueden incluir por ejemplo polinucleotidos detectablemente etiquetados que hibridizan a por lo menos una porción del marcador de resultado de cáncer. Los polinucleotidos (probados) pueden seleccionarse para secuencias que hibridizan, por ejemplo, a cualquier porción del marcador de resultado de cáncer. El marcador de resultado de cáncer puede ser una región de ADN cromosómico, la amplificación del cual produce un aumento del número de copias del marcador de resultado de cáncer, en donde el aumento del número de copias se asocia con un resultado insatisfactorio de enfermedad. Tales marcadores del resultado de cáncer pueden seleccionarse del grupo que consiste de Chr 19, 34.7 Mb-35.6 Mb; Chr 19, 38.9-40.7 Mb; Chr 17, 69.2-71.3 Mb; Chr 6, 70.8-71.1 Mb; Chr 12, 93.7 kb-1.9Mb; Chr 11, 64.3-64.8 Mb; Chr 19, 57.0-62.2 Mb; Chr 6, 39.1-39.9 Mb; Chr 11, 64.8-65.7 Mb; Chr 11, 61.4-64.3 Mb; Chr 17, 51.5-53.2 Mb; Chr 17, 43.5-44.9 Mb; Chr 2, 147.6-151.1 Mb; Chr 6, 123.7-135.6 Mb; Chr 8, 6.9-8.8 Mb; Chr 2, 159.9-161.4 Mb; Chr 2, 200.9-204.2 Mb; Chr 6, 36.3-36.7 Mb; Chr 2, 205.9-208.1 Mb; y Chr 1, 109^5-111.1 Mb. El marcador de resultado de cáncer puede en lugar de otro ser una región de ADN cromosómico, cuya supresión produce una pérdida del número de copias del marcador de resultado de cáncer, en donde la pérdida del número de copias se asocia con un resultado insatisfactorio de enfermedad. Tales marcadores del resultado de cáncer pueden seleccionarse del grupo que consiste de Chr 5, 62.9-67.8 Mb; Chr 5, 53.3-53.8 Mb; Chr 4, 105.8-107.2 Mb; Chr 16, 45.8-46.3 Mb; Chr 5, 50.7-52.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 9, 36.1-37.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chrl4, 51.1-52.8 Mb; Chr 14, 61.5-68.6 Mb; Chr 9, 28.1 Mb; Chr 4, 43.7-44.2 Mb; Chr 5, 60.8-62.9 Mb; Chr 3, 120.0-121.1 Mb; Chr 4, 46.2-48.0 Mb; Chr 14, 38.9-40.0 Mb; Chr 4, 44.2-44.6 Mb; Chr 2, 213.7-214.3 Mb; Chrl4, 43.9-46.6 Mb; Chr 14, 27.6-28.6 Mb; Chr 3, 98.0-98.3 Mb; Chrl4, 55.2-60.0 Mb; Chrl4, 48.7-51.1 Mb; Chr 4, 81.4-83.2 Mb; Chr 10, 51.9-54.2 Mb; Chr 5, 55.2-58.6 Mb; y Chr 5, 67.8-68.5 Mb. Por consiguiente, las pruebas pueden seleccionarse para secuencias que hibridizan, por ejemplo, a cualquier porción de cualquiera de los marcadores listados, incluyendo cualquier porción de cualquiera de los genes codificados de los mismos como se indica a otra parte en la presente.
Los detalles de la presente descripción se describen además en el siguiente ejemplo, que no se desea para limitar el alcance de la invención como se reivindicó. Un experto en la técnica reconocerá que las variaciones y modificaciones de la invención pueden ser evidentes al revisar la especificación inmediata. Es por lo tanto un objeto suministrar tales modificaciones y variaciones de las modalidades descritas en la presente, sin apartarse del alcance o espíritu de la invención. EJEMPLOS Ejemplo 1: Análisis de muestras del paciente de NSCLC Métodos Experimentales: Especímenes. Un total de 178 muestras clínicamente anotadas de NSCLC se caracterizaron para alteraciones del número de copias utilizando micromatrices genotipadas de SNP de alta densidad (matriz 100K establecida por Affymetrix). Todas las muestras se disecaron cuidadosamente para maximizar la relación de tejido tumoral/normal y verificar el tipo y etapa histopatológica. Solamente las muestras de pacientes con las muestras de la etapa I e II se analizaron. Todas éstas fueron de pacientes tratados con resección quirúrgica sin ninguna quimioterapia de seguimiento o neoadyuvante. La información clínica recolectada para cada paciente incluye raza, edad, fecha de nacimiento, sexo, etapa clínica, etapa patológica, localización, fecha de procedimiento quirúrgico (SP, por .sus siglas en inglés), histología, diferenciación, fecha de diagnosis, positividad de nodo, estado de tabaquismo, estado de quimioterapia, estado de radiación, estado de recurrencia, fecha de recurrencia, localización de recurrencia, tiempo de recurrencia, fecha de último seguimiento, estado en el último seguimiento, vivo/muerto, supervivencia total y causa de muerte. El Tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) y Supervivencia Total (OS, por sus siglas en inglés) se eligieron como los parámetros del resultado. Otros parámetros clínicos (estado de nodo, etapa, etc.) se consideraron como variables de confusión. Los tiempos a recurrencia del cáncer de pulmón y los tiempos de supervivencia totales se obtuvieron de las cartas de pacientes.
Las Tablas 2 y 3 proporcionan las figuras por Supervivencia Total y Tiempo de recurrencia total, respectivamente, para el estudio cohorte del paciente.
TABLA 2: OS TABLA 3: TTR Caracterización del número de copia. Aproximadamente 30 mg de tejido de cada tumor se utilizó para extraer el peso de molecular alto, el ADN genómico utiliza el kit de Qiagen DNAeasy (Qiagen, Valencia, CA) siguiendo las instrucciones por el fabricante. La calidad del ADN se comprobó mediante electroforesis de gel de agarosa. Doscientos y cincuenta nanogramas de ADN se procesaron para la hibridación a cada uno de las dos micromatrices que comprenden el conjunto Genechip Human Mapping 100K (Matsuzaki H, Dong S, Loi H, y colaboradores Genotyping over 100,000 SNPs on a pair of oligonucleotide arrays. Nat Methods 2004; 1: 109-11 )-arrays (Affymetrix, Inc., Santa Clara, CA), que cubre 116,204 del polimorfismo de un solo lugar de nucleótido (SNP, por sus siglas en inglés) en el genoma humano con una distancia de intermarcado promedio de 23.6 kb. Las micromatrices se procesaron de acuerdo con las recomendaciones del fabricante (www.affymetrix.com). El número de copias se calculó comparando la señal de chip al promedio de 48 muestras masculinas normales. Las muestras con contaminación de tejido normal se eliminaron mediante GC.
Métodos Estadísticos. El análisis univariante se utilizó para probar los siguientes parámetros como factores de confusión de potencial: Etapa Patológica, Etapa Clínica, Estado de Tabaquismo, Edad, Sexo, Estado de Nodo, Histología (adenocarcinoma contra carcinoma de célula escamosa). No se detectaron ninguno de los efectos significativos. En el análisis de supervivencia, la interacción de etapa clínica y regiones de marcador se probaron. Ninguna de las anormalidades del número de copias tiene interacción significativa con la etapa (valor p de FDR <0.05).
Resultados: Solamente los pacientes con enfermedad de la etapa l-ll se analizaron. Las Figuras 1-28 son cada una, una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la diferencia en OS o TTR entre los pacientes con y sin amplificación de un marcador seleccionado como se indicó (es decir, un aumento del número de copias de por lo menos uno). Las Figuras 29-60 son cada una, una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la diferencia en OS o TTR entre los pacientes con y sin eliminación (es decir, una pérdida del número de copias de por lo menos una) de un marcador seleccionado como se indicó. En todas las Figuras 1-60, el eje x representa el tiempo en días, y el eje y la probabilidad de la supervivencia del paciente (para OS), o del paciente a estar libre de la recurrencia de la enfermedad (para TTR). Siempre que ocurriera un evento relevante (muerte para OS, o recurrencia de la enfermedad para TTR), la curva cae. En todas las Figuras 1-60, la línea superior muestra siempre los datos de pacientes con un complemento de línea base normal de dos. En las Figuras 1-28, los datos para los pacientes con un aumento del número de copias para el marcador se muestran en rojo, y los datos para los pacientes con el complemento de línea base normal de dos se muestran en verde. En las Figuras 29-60, los datos para los pacientes con el complemento de línea base normal de dos se muestra siempre en la línea superior, en algunas figuras mostradas en verde (Figuras 29, 30, 35, 37-40, 43, 44, 47, 50, 55-57 y 60), y en otras figuras mostradas en rojo (Figuras 31-34, 36, 41, 42, 45, 46, 48, 49, 51-54, 58 y 59), mientras los datos para los pacientes con una pérdida del número de copias para el marcador se muestran en ciertas figuras en azul (Figuras 29, 30, 35, 37-40, 43, 44, 47, 50, 55-57 y 60), y en otras figuras en verde (Figuras 31-34, 36, 41, 42, 45, 46, 48, 49, 51-54, 58 y 59). Más específicamente, las figuras muestran los resultados como sigue: La Figura 1 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para un cohorte de 78 pacientes con NSCLC en etapa la-Ha, clasificados por presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chrl9, 34.7 Mb Mb-35.6. [marcador 1]. Valoy p ajustado de FDR = 0.0299. 17 muestras: 3 copias, 3 muestras: 4 copias, 7 muestras: 5 o más copias.
La Figura 2 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en etapa I a - 11 a , clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 19; Mb 38.9-40.7. [marcador 2]. Valor p de FDR = 0.0085. 17 muestras: 3 copias; 3 muestras: 4 copias; 4 muestras: copias > = 5.
La Figura 3 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con la NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 17; Mb 69.2-71.3. [marcador 3]. Valor p de FDR = 0.0304. 16 muestras: 3 copias; 5 muestras: 4 copias.
La Figura 4 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 71 pacientes con la etapa lb-llb de NSCLC, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 6, 70.8-71.1 Mb. [marcador 4]. Valor p de FDR = 0.0116. 15 muestras: 3 copias, 1 muestra: 4 copias, 1 muestra: copias >=5.
La Figura 5 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 102 pacientes con NSCLC en etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 6, 70.8-71.1 Mb. [marcador 4]. Valor p de FDR = 0.0110. 15 muestras: 3 copias, 1 muestra: 4 copias, 1 muestra: copias > = 5.
La Figura 6 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con la NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 12, 93.7 kb-1.9 Mb. [marcador 5]. Valor p de FDR = 0.0493. 5 muestras: 3 copias, 5 muestras: 4 copias, 1 muestra: copias > = 5.
La Figura 7 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra el tiempo de recurrencia en días para una cohorte de 74 pacientes con la NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 11, 64.3-64.8 Mb. [marcador 6]. Valor p de FDR = 0.0413. 9 muestras: 3 copias, 2 muestras: copias > = 5.
La Figura 8 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con la NSCLC en etapa la-Ha, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 11, 64.3- 64.8 Mb. [marcador 6]. Valor p de FDR = 0.0040. 9 muestras: 3 copias, muestra 2: copias > = 5.
La Figura 9 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con la NSCLC en etapa I a - 11 a , clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 19, 57.0-62.2 Mb. [marcador 7]. Valor p de FDR = 0.0091. 10 muestras: 3 copias, 3 muestras: 4 copias.
La Figura 10 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con la NSCLC en etapa I a - 11 a , clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 6, 39.1- 39.9 Mb. [marcador 8]. Valor p de FDR = 0.0356. 13 muestras: 3 copias, 1 muestra: 4 copias.
La Figura 11 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra el tiempo a la recurrencia en días para una cohorte de 74 pacientes con la NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 11, el Mb 64.8-65.7 Mb. [marcador 9]. Valor p de FDR = 0.0484. 5 muestras: 3 copias, 2 muestras: copias > = 5.
La Figura 12 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con la NSCLC en etapa I a- 11 a , clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 11, 64.8-65.7 Mb. [marcador 9]. Valor p de FDR = 0.0004. 5 muestras: 3 copias, 2 muestras: copias > = 5.
La Figura 13 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con la NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 11, 61.4-64.3 Mb. [marcador 10]. Valor p de FDR = 0.0004; 8 muestras; 3 copias, 1 muestra: copia 4.
La Figura 14 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con la NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 17, 51.5-53.2 Mb. [marcador 11]. Valor p de FDR = 0.0054. 8 muestras: 3 copias, 1 muestra: 4 copias.
La Figura 15 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra el tiempo a la recurrencia en días para una cohorte de 74 pacientes con la NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 17, 43.5-44.9 Mb. [marcador 12]. Valor p de FDR = 0.0269. 4 muestras: 3 copias, 2 muestras: 4 copias.
La Figura 16 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con la NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 17, 43.5-44.9 Mb. [marcador 12]. Valor p de FDR = 0.0040. 5 muestras: 3 copias, 2 muestras: 4 copias.
La Figura 17 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra el tiempo a la recurrencia en días para una cohorte de 74 pacientes con la NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 2, 147.6-151.1 Mb. [marcador 13]. Valor p de FDR = 0.0210. 7 muestras: 3 copias.
La Figura 18 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con la NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 2, 147.6-151.1 Mb. [marcador 13]. Valor p de FDR = 0.0233. 7 muestras: 3 copias.
La Figura 19 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 6, 123.7-135.6 Mb. [marcador 14]. Valor p de FDR = 0.0377. 7 muestras: 3 copias.
La Figura 20 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con la NSCLC en etapa I a - 11 a , clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 8, 6.9-8.8 Mb. [marcador 15]. Valor p de FDR = 0.0166. 7 muestras: copia 3.
La Figura 21 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra el tiempo a la recurrencia en días para una cohorte de 74 pacientes con la NSCLC en etapa I a - 11 a , clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 2, 159.9-161.4 Mb. [marcador 16]. Valor p de FDR = 0.0013. 4 muestras: 3 copias, 1 muestra: 4 copias.
La Figura 22 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con la NSCLC en etapa I a - II a , clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 2, 159.9-161.4 Mb. [marcador 16]. Valor p de FDR = 0.0001. 4 muestras: 3 copias, 1 muestra: 4 copias.
La Figura 23 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con la NSCLC en etapa I a - 11 a , clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 2, 200.9-204.2 Mb. [marcador 17]. Valor p de FDR = 0.0398. 6 muestras: 3 copias.
La Figura 24 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con la NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 6, 36.3-36.7 Mb. [marcador 18]. valor p 0.0347 del FDR. 6 muestras: 3 copias.
La Figura 25 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra el tiempo a la recurrencia en días para una cohorte de 74 pacientes con la NSCLC en etapa la-Ha, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 2, 205.9-208.1 Mb. [marcador 19]. Valor p de FDR = 0.04. 5 muestras: 3 copias.
La Figura 26 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra el tiempo a la recurrencia en días para una cohorte de 66 pacientes con la etapa lb-llb de NSCLC, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 2, 205.9-208.1 Mb. [marcador 19]. Valor p de FDR = 0.0351. 6 muestras: 3 copias.
La Figura 27 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con la NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 2, 205.9-208.1 Mb. [marcador 19]. Valor p de FDR = 0.0075. 5 muestras: 3 copias.
La Figura 28 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 71 pacientes con la etapa lb-llb de NSCLC, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento del número de copias en Chr 1, 109.5-111.1 Mb. [marcador 20]. Valor p de FDR = 0.0224. 5 muestras: 3 copias.
La Figura 29 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 102 pacientes con NSCLC en etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 5, 62.9-67.8 Mb. [marcador de supresión 1]. Valor p de FDR = 0.0282. Suprimido en 10 muestras.
La Figura 30 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 102 pacientes con NSCLC en etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 5, 53.3-53.8 Mb. [marcador de supresión 2]. Valor p de FDR = 0.0409. Suprimido en 12 muestras.
La Figura 31 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 4, 105.8- 107.2 Mb. [marcador de supresión 3]. Valor p de FDR = 0.0469. Suprimido en 21 muestras.
La Figura 32 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 16, 45.8-46.3 Mb. [marcador de supresión 4]. Valor p de FDR = 0.0039.
Suprimido en 11 muestras.
La Figura 33 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 5, 50.7- 52.0 Mb. [marcador de supresión 5]. Valor p de FDR = 0.0000. Suprimido en 10 muestras.
La Figura 34 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 5, 94.2- 96.1 Mb. [marcador de supresión 6]. Valor p de FDR = 0.0202. Suprimido en 7 muestras.
La Figura 35 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 102 pacientes con NSCLC en etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 5, 94.2-96.1 Mb. [marcador de supresión 6]. Valor p de FDR = 0.0282. Suprimido en 10 muestras.
La Figura 36 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 9, 36.1-37.0 Mb. [marcador de supresión 7]. Valor p de FDR = 0.0468. Suprimido en 24 muestras.
La Figura 37 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 102 pacientes con NSCLC en etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 5, 94.2-96.1 Mb. [marcador de supresión 8]. Valor p de FDR = 0.0282. Suprimido en 10 muestras.
La Figura 38 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra el tiempo a la recurrencia en días para una cohorte de 97 pacientes con NSCLC en etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chrl4, 51.1-52.8 Mb. [marcador de supresión 9]. Valor p de FDR = 0.0008. Suprimido en 9 muestras.
La Figura 39 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra el tiempo a la recurrencia en días para una cohorte de 97 pacientes con NSCLC en etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 14, 61.5-68.6 Mb. [marcador de supresión 10]. Valor p de FDR = 0.0034. Suprimido en 9 muestras.
La Figura 40 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra el tiempo a la recurrencia en días para una cohorte de 97 pacientes con NSCLC en etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 9, 28.1 Mb. [marcador de supresión 11]. Valor p de FDR = 0.0270. Suprimido en 9 muestras.
La Figura 41 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en etapa I a - 11 a , clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 4, 43.7-44.2 Mb. [marcador de supresión 12]. Valor p de FDR = 0.0053. Suprimido en 8 muestras.
La Figura 42 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en etapa I a - 11 a , clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 5, 60.8-62.9 Mb. [marcador de supresión 13]. Valor p de FDR = 0.0121. Suprimido en 7 muestras.
La Figura 43 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 102 pacientes con NSCLC en etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 5, 60.8-62.9 Mb. [marcador de supresión 13]. Valor p de FDR = 0.0425. Suprimido en 8 muestras.
La Figura 44 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra el tiempo a la recurrencia en días para una cohorte de 97 pacientes con NSCLC en etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 5, 60.8-62.9 Mb. [marcador de supresión 13]. Valor p de FDR = 0.0320. Suprimido en 8 muestras.
La Figura 45 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 3, 120.0-121.1 Mb. [marcador de supresión 14]. Valor p de FDR = 0.0228. Suprimido en 8 muestras.
La Figura 46 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 4, 46.2-48.0 Mb. [marcador de supresión 15]. Valor p de FDR = 0.0341. Suprimido en 8 muestras.
La Figura 47 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra el tiempo a la recurrencia en días para una cohorte de 97 pacientes con NSCLC en etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 14, 38.9-40.0 Mb. [marcador de supresión 16]. Valor p de FDR = 0.0451. Suprimido en 8 muestras.
La Figura 48 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 4, 44.2-44.6 Mb. [marcador de supresión 17]. Valor p de FDR = 0.0053. Suprimido en 7 muestras.
La Figura 49 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 2, 213.7-214.3 Mb. [marcador de supresión 18]. Valor p de FDR = 0.0286. Suprimido en 7 muestras.
La Figura 50 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra el tiempo a la recurrencia en días para una cohorte de 97 pacientes con NSCLC en etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chrl4, 43.9-46.6 Mb. [marcador de supresión 19]. Valor p de FDR = 0.0009. Suprimido en 6 muestras.
La Figura 51 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 14, 27.6-28.6 Mb. [marcador de supresión 20]. Valor p de FDR = 0.0021. Suprimido en 6 muestras.
La Figura 52 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra el tiempo a la recurrencia en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 14, 27.6-28.6 Mb. [marcador de supresión 20]. Valor p de FDR = 0.0101. Suprimido en 5 muestras.
La Figura 53 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 3, 98.0-98.3 Mb. [marcador de supresión 21]. Valor p de FDR = 0.0316. Suprimido en 6 muestras.
La Figura 54 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra el tiempo a la recurrencia en días para una cohorte de 74 pacientes con NSCLC en etapa I a - 11 a , clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 3, 98.0-98.3 Mb. [marcador de supresión 21]. Valor p de FDR = 0.0416. Suprimido en 5 muestras.
La Figura 55 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra el tiempo a la recurrencia en días para una cohorte de 97 pacientes con NSCLC en etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chrl4, 55.2-60.0 Mb. [marcador de supresión 22]. Valor p de FDR = 0.0345. Suprimido en 6 muestras.
La Figura 56 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra el tiempo a la recurrencia en días para una cohorte de 97 pacientes con NSCLC en etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chrl4, 48.7-51.1 Mb. [marcador de supresión 23]. Valor p de FDR = 0.0006. Suprimido en 5 muestras.
La Figura 57 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra el tiempo a la recurrencia en días para una cohorte de 97 pacientes con NSCLC en etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 4, 81.4-83.2 Mb. [marcador de supresión 24]. Valor p de FDR = 0.0047. Suprimido en 5 muestras.
La Figura 58 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con la NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 10, 51.9-54.2 Mb. [marcador de supresión 25]. Valor p de FDR = 0.0067. Suprimido en 5 muestras.
La Figura 59 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 78 pacientes con la NSCLC en etapa la-lla, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 5, 55.2-58.6 Mb. [marcador de supresión 26]. Valor p de FDR = 0.0130. Suprimido en 5 muestras.
La Figura 60 es una gráfica de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia total en días para una cohorte de 102 pacientes con NSCLC en etapa la-llb, clasificados por la presencia o ausencia de una pérdida del número de copias (supresión) de Chr 5, 67.8-68.5 Mb. [marcador de supresión 27]. Valor p de FDR = 0.0475. Suprimido en 5 muestras.
Como puede verse de las gráficas de Kaplan-Meier en las Figuras 1-60, las alteraciones del número de copias en los marcadores especificados se asocian con OS y/o TTR corto en pacientes con NSCLC en etapa l-ll. La Tabla 4 lista los datos totales de la supervivencia para varios marcadores. (Marcadores para los cuales los datos se muestran en rojo se comparten entre diferentes etapas clínicas).
TABLA 4: Supervivencia total para marcadores en Chr1, Chr2, Chr6, Chr8, Chr11, Chr12, Chr17, y Chr19 La Tabla 5 enumera los genes y ARNmi que son codificados por secuencias de nucleótido dentro de cada secuencia del marcador de resultado de cáncer. En cualquiera de los métodos, el marcador de resultado de cáncer puede seleccionarse entre los listados en la Tabla 5. Esos marcadores designados "M1" a "M20" son cada una región de ADN cromosómico, la amplificación del cual produce un aumento del número de copias en el marcador con resultado de cáncer, en donde el aumento del número de copias se asocia con un resultado insatisfactorio de enfermedad. Esos marcadores designados "DM1" a "DM27" son cada una 5 región del ADN cromosómico, la eliminación del cual produce una pérdida del número de copias en el marcador de resultado de cáncer, en donde la pérdida del número de copias se asocia con un resultado insatisfactorio de enfermedad.
TABLA 5: Marcadores del resultado de cáncer y genes y io ARNmi correspondientes 20 5 15 10 20 20 20 25 25 ID Marcador del resultado Genes y ARNmi No. de cáncer el domino MAM MDGA2; homólogo del factor 39 de procesamiento de pre-ARNm PRP39 (S. cerevisiae) PRPF39; y similar a la proteína ribosomal L10 RPL10L DM20 Chr 14, 27.6-28.6 Mb; FOXG1 (forkhead box G1) DM21 Chr 3, 98.0-98.3 Mb; EPHA6 (receptor A6 de EPH) DM22 Chr14, 55.2-60.0 Mb; homólogo de la proteína 10 relacionada a actina (S. cerevisiae) ACTR10; dominio 4A interactivo rico en AT( similar a RBP1) ARID4A; marco de lectura abierto 100 del cromosoma 14 C14orf100; marco de lectura abierto 101 del cromosoma 14 C14orf101 ; marco de lectura abierto 105 del cromosoma 14 C14orf105; marco de lectura abierto 108 del cromosoma 14 C14orf108; marco de lectura abierto 135 del cromosoma 14 C14orf135; La Tabla 6 lista las coordenadas para cada marcador de resultado de cáncer, utilizando los mismos números de referencia listados en la Tabla 5. Todas las coordenadas se basan en el montaje de genoma humano hg18 (Estructura de NCBI 36).
TABLA 6: A diferencia de los predictores previamente identificados (firmas de expresión), los biomarcadores descritos en la presente representan los aumentos y pérdidas de ADN (eventos estables medibles por FISH). Las probas de FISH pueden utilizarse para permitir la validación/uso de marcadores, y los marcadores son candidatos fuertes para uso como biomarcadores de estratificación en ensayos clínicos. Pueden utilizarse por ejemplo para definir subgrupos moleculares de enfermedad con resultados distintos. Como tal son probables para correlacionarse con respuesta a fármaco.
Estos datos indican que el uso de valoración del número de copias genómico de los marcadores genéticos medidos por FISH, y con uso de un clasificador apropiado, es de importancia pronostica en la primera etapa de NSCLC. El clasificador podrá producir clasificación estadísticamente significativa de pacientes que se han tratado con cirugía sin quimioterapia de neoadyuvante o seguimiento en categorías de recurrencia favorables y desfavorables. Ningún ensayo de diagnóstico in vitro clínico presente proporciona esta capacidad. Así, los ensayos de FISH a los marcadores listados se realizaron en especímenes de biopsia de NSCLC de la etapa anterior o tumores resecados parecen valiosos en decisiones relacionadas con la terapia de adyuvante.
Ejemplo 2: Validación de marcadores de pronóstico que utiliza un set de la muestra Coreano Para validar cuarenta y seis (46) de los biomarcadores que se correlacionan con el resultado clínico de los pacientes de NSCLC de etapa baja, un sistema adicional de tejidos tumorales de NSCLC en etapa temprana se recolectó de Samsung Cáncer Center en Corea, junto con la información del resultado clínico asociado.
Todas las muestras se disecaron cuidadosamente para maximizar la relación de tejido tumoral/normal y verificar el tipo y etapa histopatológica. Solamente las muestras de pacientes con las muestras de etapa I e II se analizaron. Todas éstas fueron de pacientes tratados con resección quirúrgica sin ningún seguimiento o quimioterapia neoadyuvante. La Información clínica recolectada para cada paciente incluye edad, sexo, etapa clínica, etapa patológica, localización, histología, diferenciación, estado de tabaquismo, estado de quimioterapia, estado de radiación, estado de recurrencia, fecha de recurrencia, localización de recurrencia, estado de metástasis de cerebro, tiempo de recurrencia, fecha del último seguimiento, estado del último seguimiento, vivo/muerto, supervivencia total y causa de muerte. El tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) y Supervivencia Total (OS, por sus siglas en inglés) se eligieron como los parámetros del resultado. Otros parámetros clínicos (estado de nodo, etapa, etc) se consideraron como variables de confusión. Los tiempos a recurrencia del cáncer de pulmón y los tiempos de supervivencia totales se obtuvieron de las cartas de pacientes. Las Tablas 7 y 8 proporcionan las figuras para la Supervivencia Total y Tiempo de Recurrencia Total, respectivamente, para el estudio de la cohorte de paciente.
TABLA 7: Las muestras se procesaron, el ADN se extrajo, amplificó e hibridizó por matrices de Affymetrix SNP 6.0 (Affymetrix, Inc., Santa Clara, CA) que contienen más de 906,600 polimorfismos de nucleótido sencillo (SNPs, por sus siglas en inglés) y más de 946,000 pruebas por la detección de variación del número de copias con una distancia de intermarcador mediana sobre 1.8 millones de SNP y marcadores del número de copias combinados de menos de 700 bases. Las micromatrices se procesaron de acuerdo con las recomendaciones del fabricante (Affymetrix). El número de copias de estos tumores se calculó comparando a un set de HapMap de 270 controles normales. El número de copias se segmentó utilizando el software de Partek 6.09.0310.
El número de copias promedio del set de validación mostró un patrón similar al set de datos anterior de formación, pero con una densidad mucho mayor, como se muestra en la Figura 61. La Figura 61 compara el patrón del número de copias promedio entre el set de datos de formación y validación. Los números de copia transformados de registro de cada marcador se promediaron a través de todas las muestras en los sets de formación (antes) y prueba (más adelante), donde 0 representa las dos copias normales, y rojo y azul representan en el aumento o pérdida promedio de números de copia, respectivamente. Cada punto representa un marcador en la matriz, y el eje x representa las localizaciones genómicas alineadas por el cromosoma 1 a 22.
Los datos de validación presentados en este ejemplo se basan en dieciocho (18) veces más de la cobertura de SNPs y marcadores de CNV con respecto a los datos de micromatriz 100K generados y usados para identificar los marcadores de diagnóstico, y por lo tanto más eventos cambiantes del número de copias de escala pequeña podrán identificarse. Por lo tanto, en vez de calcular el número de copias de cada biomarcador, el número de copias de cada gen dentro de estos biomarcadores se calculó, y después correlacionó a la Supervivencia Total o Tiempo de recurrencia de los pacientes.
Sesenta y uno (61) genes en total, en seis (6) diferentes marcadores se validaron con el criterio del valor p por la prueba de logrank debajo de 0.05. Los genes se listan en la Figura 9 resaltados por el sombreado gris. Las figuras 62-162 son gráficas de Kaplan-Meier que muestran la supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés) o el tiempo de recurrencia (TTR, por sus siglas en inglés) en días para la cohorte de 73 pacientes, clasificados por la presencia o ausencia de un aumento en el número de copias en el gene particular como se indicó en cada gráfica. Como con las gráficas de Kaplan-Meier de las Figuras 1-60, el eje x representa tiempo en días, y el eje y la probabilidad de la supervivencia del paciente (para OS), o del paciente que está libre de recurrencia de enfermedad (para TTR). Siempre que ocurriera un evento relevante (muerte para OS, o recurrencia de enfermedad para TTR), la curva cae. Cuando un paciente se pierde durante un seguimiento sin un evento relevante que ocurre, una marca en las líneas horizontales se hace, indicando el último tiempo libre de evento. Los valores p se obtuvieron comparando la disminución en población de pacientes con y sin los biomarcadores.
El número de marcadores validados últimamente como se describe es relativamente pequeño, que puede ser atribuible en parte al hecho de que las dos poblaciones de pacientes son de diferentes grupos étnicos. Los muéstreos grandes anteriores se recolectaron en Chicago, Illinois, E.E.U.U. e incluyeron una mezcla de pacientes Asiáticos, Caucásicos, Africanos e Hispánicos, mientras las muestras de validación se recolectaron en Corea de una población homogéneamente Asiática. Adicionalmente, los dos sets se muestreas se procesaron en diferentes localizaciones, Abbott Park para el primer set de muestra y Samsung Cáncer Center para el segundo set de muestra. Aunque el procesamiento de muestra en ambas localizaciones siguió el mismo protocolo sugerido, los sistemas potenciales polarizados no pudieron excluirse completamente.
También, los dos sets de muestra se probaron utilizando diferentes versiones de matrices de Affymetrix SNPs, entre los cuales la densidad diferenció por un factor de dieciocho (18). Las pruebas adicionales incluidas en la nueva matriz pueden revelar eventos de variación del número de copias más detallados que donde no observablemente se utilizó la versión antigua de matrices de SNPs.
TABLA 9: Genes validados dentro de los biomarcadores identificados que correlacionan al resultado clínico de pacientes de NSCLC Símbolo de Gen Cromosoma Tipo Marcador ID Evento Normal PvalTTR PvalOS VEGFB chr11 Amp Marcador 10 4 69 0.0232 0.0278 FLRT1 chr11 Amp Marcador 10 4 69 0.1288 0.0069 FADS2 chr11 Amp Marcador 10 3 70 0.4208 0.0482 FADS3 chr11 Amp Marcador 10 3 70 0.4208 0.0482 RAB3IL1 chr1 1 Amp Marcador 10 3 70 0.4208 0.0482 AKAP1 chr17 Amp Marcador 11 3 70 0.0370 0.3782 ANKFN1 chr17 Amp Marcador 11 3 70 0.0370 0.3782 C17orf67 chr17 Amp Marcador 1 1 3 70 0.0370 0.3782 COIL chr17 Amp Marcador 11 3 70 0.0370 0.3782 DGKE chr17 Amp Marcador 1 1 3 70 0.0370 0.3782 MSI2 chr17 Amp Marcador 11 3 70 0.0370 0.3782 MTVR2 chr17 Amp Marcador 11 3 70 0.0370 0.3782 NOG chr17 Amp Marcador 1 1 3 70 0.0370 0.3782 RNF126P1 chr17 Amp Marcador 1 3 70 " 0.0370 0.3782 SCPEP1 chr17 Amp Marcador 11 3 70 0.0370 0.3782 TRIM25 chr17 Amp Marcador 11 3 70 0.0370 0.3782 MY015B chr17 Amp Marcador 3 4 69 ' 0.0312 0.1535 SLC16A5 chr17 Amp Marcador 3 4 69 0.0342 0.1126 PACS1 chr11 Amp Marcador 9 2 71 0.0015 0.0004 DKFZp761 E198 chr1 1 Amp Marcador 9 4 69 0.0189 0.0136 KAT5 chr11 Amp Marcador 9 4 69 0.0189 0.0136 LTBP3 chr11 Amp Marcador 9 4 69 0.0189 0.0136 MALAT1 chr11 Amp Marcador 9 4 69 , 0.0189 0.0136 RELA chr11 Amp Marcador 9 4 69 0.0189 0.0136 RNASEH2C chr11 Amp Marcador 9 4 69 0.0189 0.0136 Símbolo de Gen Cromosoma Tipo Marcador ID Evento Normal PvalTTR PvalOS Marcador de RHOBTB3 chr5 Sup Sup.6 10 63 0.0122 0.0406 Marcador de SPATA9 chr5 Sup Sup.6 10 63 0.0122 0.0406 Marcador de TTC37 chr5 Sup Sup.6 10 63 0.0193 0.0491 Marcador de ELL2 chr5 Sup Sup.6 11 62 0.0467 0.1066 Debe entenderse que la descripción anterior se desea para ilustrar y no limitar el alcance de la invención. Otros aspectos, ventajas, y modificaciones de la invención están dentro del alcance deseado de las reivindicaciones establecidas a continuación.

Claims (110)

REIVINDICACIONES
1. Un método para predecir el resultado de enfermedad en un paciente que es tratado para el cáncer de pulmón, el método comprende las etapas de: a) suministrar una muestra de prueba de un paciente; b) determinar un número de copias de un marcador de resultado de cáncer en la muestra de prueba; c) comparar el número de copias del marcador de resultado de cáncer en la muestra de prueba contra un número de copias de línea base de dos, de tal modo determinando la presencia o ausencia de un cambio del número de copias para el marcador de resultado de cáncer en la muestra de prueba; y d) basado en la presencia o ausencia de un cambio del número de copias para el marcador de resultado de cáncer en la muestra de prueba, identificar al paciente como que tiene un riesgo creciente de un resultado insatisfactorio de enfermedad cuando se compara con una medida de línea base del resultado de enfermedad en pacientes que no tienen ningún cambio del número de copias en el marcador de resultado de cáncer, en donde la presencia de un cambio del número de copias en el marcador de resultado de cáncer es predictivo de resultado insatisfactorio de enfermedad.
2. El método de la reivindicación 1, en donde el resultado insatisfactorio de enfermedad es por lo menos uno de un tiempo de supervivencia total disminuido cuando se compara con un tiempo de supervivencia total de los pacientes que no tienen ningún cambio del número de copias para el marcador de resultado de cáncer, y un tiempo de recurrencia más corto cuando se compara con un tiempo de supervivencia total de los pacientes que no tienen ningún cambio del número de copias para el marcador de resultado de cáncer.
3. Un método para predecir el resultado de tratamiento en un paciente que es tratado para cáncer de pulmón, el método comprende las etapas de: a) suministrar una muestra de prueba de un paciente; b) determinar la presencia o ausencia de un cambio del número de copias para un marcador de resultado de cáncer en la muestra de prueba, en donde el marcador de resultado de cáncer es una región de ADN cromosómico, el cambio en el número de copias el cual se asocia con un resultado insatisfactorio de enfermedad; y c) basado en la presencia o ausencia de un cambio del número de copias para el marcador de resultado de cáncer, determinar si el paciente tiene un riesgo mayor de un tiempo de supervivencia total disminuido o un tiempo de recurrencia más corto cuando se compara con un tiempo de supervivencia total de pacientes que no tienen ningún aumento del número de copias para el marcador de resultado de cáncer.
4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el marcador de resultado de cáncer es una región de ADN cromosómico, cuya amplificación produce un aumento del número de copias del marcador de resultado de cáncer, en donde el aumento del número de copias se asocia con un resultado insatisfactorio de enfermedad.
5. El método de la reivindicación 4, en donde el marcador de resultado de cáncer se selecciona del grupo que consiste de Chr 19, 34.7 Mb- 35.6 Mb; Chr 19, 38.9-40.7 Mb; Chr 17, 69.2-71.3 Mb; Chr 6, 70.8-71.1 Mb; Chr 12, 93.7 kb-1.9Mb; Chr 11, 64.3-64.8 Mb; Chr 19, 57.0-62.2 Mb; Chr 6, 39.1-39.9 Mb; Chr 11, 64.8-65.7 Mb; Chr 11, 61.4-64.3 Mb; Chr 17, 51.5-53.2 Mb; Chr 17, 43.5-44.9 Mb; Chr 2, 147.6-151.1 Mb; Chr 6, 123.7-135.6 Mb; Chr 8, 6.9-8.8 Mb; Chr 2, 159.9-161.4 Mb; Chr 2, 200.9-204.2 Mb; Chr 6, 36.3-36.7 Mb; Chr 2, 205.9-208.1 Mb; y Chr 1, 109.5-111.1 Mb.
6. El método de la reivindicación 4, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 19, 34.7 Mb-35.6 Mb e incluye las secuencias de nucleotido que codifican C19orfl2; C19orfl2; ciclina E1; PLEKHF1; POP4; y ZNF536. [Marcador 1].
7. El método de la reivindicación 4, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 19, 38.9- 40.7 Mb e incluye las secuencias de nucleotido que codifican ATP4A ATPase; CHST8, DMKN FAR1.2.3; FXYD1,3,5,7; GAPDHS; GPI; GPR42; GRAMD1A; HAMP; HPN; KCTD15 KIAA0355; KRTDAP; LGI4; LSM14A; LSR; MAG; PDCD2L; SAE2 SUM01; SBSN; SCN1B; TMEM147.162; USF2; WTIP; y ZNF 181,30,302,599,792. [Marcador 2].
8. El método de la reivindicación 4, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 17, 69.2-71.3 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican ARMC7 (repetición de armadillo que contiene 7); ATP5H ATP sintasa (que transporta H + , complejo mitocondrial F0, subunidad d); CASKIN2 (proteína 2 de interacción con CASK 2); CD300A (molécula CD300a); CD300C (molécula CD300c); CD300E (molécula CD300e); CD300LB (miembro b de la familia similar a la molécula CD300); CD300LF (miembro f de la familia similar molécula CD300); CDR2L (similar a la proteína 2 relacionada a la degeneración cerebelosa); ADNI2 (cadena 2 de dineína, axonal, intermedia); (miembro 6 de la familia del dominio de desaturasa de ácido graso FADS6); FDXR (ferredoxina reductasa); GALK1 (galactocinasa 1); GGA3 (proteína de unión a ARF asociada a golgi, que contiene la gamma adaptina lobular): GPR142 (receptor 142 acoplado a la proteína G); GPRC5C (receptor acoplado a la proteína G, familia C, grupo 5, miembro C); GRB2 (proteína 2 de unión al receptor del factor de crecimiento); GRIN2C (receptor de glutamato, ionotrópico, N-metil D-aspartato 2C); H3F3B (histona H3, familia 3B (H3.3B)); HN1 (hematológico y neurológico expresada 1 transcripto 1 no maduro de carcinoma de colon (ICT1)); ITGB4 (integrina, 4) beta; KCTD2 (dominio de tetramerización del canal de potasio que contiene 2); KIAA0195; KIF19 (miembro de familia de quinesina 19); LLGL2 (homólogo 2 de la larva gigante mortal 2 (Drosophila)); LOC388419 (similar a la proteína de unión a galectina-3); MIF4GD (que contiene el dominio MIF4G); MRPS7 (proteína S7 mitocondrial ribosomal); NAT9 (N-acetiltransferasa 9); NT5C (5', 3'-nucleotidasa, citosólica); NUP85 (nucleoporina de 85 kDa); OTOP2 (otopetrina 2); OTOP3 (otopetrina 3); RAB37 (RAB37, miembro de la familia del oncogén RAS); RECQL5 (5 similar a la proteína RecQ); RPL38 (proteína ribosomal L38); SAP30BP (proteína de unión a SAP30); SLC16A5 (familia 16 del portador de soluto, miembro 5 (transportador 6 de ácido monocarboxílico)); SLC25A19 (familia 25 del portador de soluto (portador mitocondrial de pirofosfato de tiamina), miembro 19); SLC9A3R1 (familia 9 del portador de soluto (intercambiador de sodio/hidrógeno), regulador 1 del miembro 3); SUM02 (supresor SMT3 del homólogo 2 mif dos 3 (S. cerevísiae)); TM EM 104 (proteína de transmembrana 104); TTYH2 (homólogo tweety 2 (Drosophila)); UNK (homólogo desaliñado (Drosophila)); y USH1G (síndrome 1G de Usher (autosómico recesivo) [marcador 3].
9. El método de la reivindicación 4, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 6, 70.8-71.1 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican COL19A1 (colágeno, tipo XIX, alfa 1), y COL9A1 (colágeno, tipo IX, alfa 1). [Marcador 4].
10. El método de la reivindicación 4, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 12, 93.7 kb-1.9 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican ADIPOR2 (receptor 2 de adiponectina); B4GALNT3 (beta-1 ,4-N-acetil-galactosaminil transferasa 3); CACNA2D4 (canal de calcio, subunidad dependiente de voltaje, alfa 2/delta); CCDC77 (dominio de doble hélice que contiene 77); ERC1 (miembro 1 de familia de interacción de ELKS/RAB6/CAST); FBXL14 (proteína 14 de la repetición rica en caja F y leucina); HSN2 (neuropatía sensorial hereditaria, tipo II); IQSEC3 (dominio 3 del motivo IQ y Sec7); JARID1A (jumonji, dominio A1 interactivo rico en AT); LRTM2 (repeticiones ricas en leucina y dominios de transmembrana 2); NINJ2 (ninjurina 2); RAD52 (homólogo RAD52 (S. cerevisiae)); SLC6A12 (familia 6 del portador de soluto (transportador de neurotransmisor, betaína/GABA), miembro 12); SLC6A13 (familia 6 del portador de soluto (transportador de neurotransmisor, GABA), miembro 13); WNK1 (proteína cinasa 1 insatisfactorio en lisina WNK); y WNT5B (familia del sitio de integración MMTV del tipo sin aletas, miembro 5B). [Marcador 5].
11. El método de la reivindicación 4, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 11, 64.3-64.8 Mb e incluye las secuencias de nucleotido que codifican ARL2 (2 similar al factor de ribosilación ADP); ATG2A ATG2 (homologo 2 A relacionado a la autofagía (S. cerevisiae)); BATF2 (factor básico de transcripción de cremallera de leucina, 2 similar a ATF; CAPN1 calpaína 1, (mu/l) subunidad grande); CDC42BPG (proteína cinasa gamma de unión a CDC42 (similar a DMPK)); CDCA5 (ciclo de división celular asociado 5); EHD1 (dominio EH que contiene 1); FAU (virus de sarcoma murino de Finkel-Biskis-Reilly (fBR- MuSV) expresado de manera ubicua); GPHA2 (hormona de glicoproteína alfa 2); mitógeno proteína cinasa cinasa cinasa cinasa 2 activada por MAP4K2; neoplasia endocrina múltiple I MEN1; proteína ribosomal mitocondrial L49 MRPL49; NAALADL1 (dipeptidasa ácida enlazada a alfa N-acetilada similar a 1); polimerasa POLA2 (dirigida a ADN), alfa 2 (subunidad de 70 kD); PPP2R5B (proteína fosfatasa 2, subunidad reguladora B', isoforma beta); SAC3D1 (dominio SAC3 que contiene 1); SLC22A20 (familia del portador de soluto 22, miembro 20); SNX15 (nexina de acortamiento 15); SPDYC (homólogo C veloz (Drosophila)); SYVN1 (inhibidor 1 de apoptosis sinovial, sinoviolina); TM7SF2 (miembro 2 de la superfamilia de transmembrana 7); ZFPL1 (proteína de dedo de zinc similar 1); ZNHIT2 (dedo de zinc, HIT tipo 2); (hsa-mir-192); y (hsa-mir-194-2). [Marcador 6].
12. El método de la reivindicación 4, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 19, 57.0-62.2 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican BIRC8 (repetición baculoviral IAP que contiene 8); BRSK1 (BR serina/treonina cinasa 1); CACNG6,7,8 (subunidad gamma 6,7,8 de canal de calcio, dependiente de voltaje); CCDC106 (dominio de doble hélice que contiene 106); CDC42EP5 CDC42 (proteína efectora (unión a Rho GTPase) 5); CNOT3 CCR4-NOT (complejo de transcripción, subunidad 3); COX6B2 (polipéptido 2 de subunidad Vlb de citocromo c oxidasa (testículos)); DPRX (homeobox relacionada apareada divergente); EPN1 (epsina 1); EPS8L1 (similar a EPS8 1); FCAR (receptor para fragmento Fe de IgA); FIZ1 (dedo de zinc 1 de interacción con FLT3); GALP (péptido similar a galanina), glicoproteína VI GP6 (plaqueta)); HSPBP1 (proteína de interacción con hsp70); IL11 (interleucina 11); ISOC2 (dominio de isocorismatasa que contiene 2); KIR2DL1, KIR2DL4, KIR2DS4 KIR3DL1, KIR3DL3, KIR3DX1 (receptor similar a inmunoglobulina de eliminación celular); LAIR1.2 (receptor similar a inmunoglobulina 1,2 asociado con leucocito); LENG1,4,8,9 (miembro 1,4,8,9 de la agrupación del receptor de leucocito (LRC, por sus siglas en inglés)); LILRA2,3,4 (receptor similar a inmunoglobulina de leucocito, miembro 2,3,4 de la subfamilia A (con el dominio TM)); LILRB1 ,2,3,4,5 (leucocito receptor similar a inmunoglobulina, miembro 1,2,3,4,5 de la subfamilia B (con los dominios TM y ITIM)); MYADM (marcador de diferenciación asociado con mieloide); NAT14 (N-acetiltransferasa 14); NCR1 (receptor 1 de activación de citotoxicidad natural); NDUFA3 (subcomplejo de deshidrogenasa (ubiquinona) NADH 1 alfa, 3, 9 kDa); NLRP2,4,5,7,8,9,11,12,13 (familia NLR, dominio pirina que contiene 2,4,5,7,8,9,11,12,13); OSCAR (receptor similar a inmunoglobulina asociado a osteoclasto); PEG3 (3 expresado originalmente); PPP1R12C (proteína fosfatasa 1, subunidad reguladora (inhibidor) 12C); PPP2R1A (proteína fosfatasa 2 (anteriormente 2A), subunidad reguladora A, isoforma alfa); PRKCG (proteína cinasa C, gamma); PRPF31 (homólogo del factor 31 de procesamiento PRP31 de pre-ARNm (S. cerevisiae)); PTPRH (proteína tirosina fosfatasa, receptor tipo, H); RDH13 (retinol deshidrogenase 13 (toda trans/9-cis)); RPS9 (proteína ribosomal L28 RPL28; proteína ribosomal S9); SAPS1 (familia del dominio SAPS, miembro 1); SUV420H2 (homólogo 2 del supresor de variegación 4-20 (Drosophila)); SYT5 (sinaptotagmina V); TFPT (asociado de fusión (en la leucemia infantil) TCF3 (E2A))¡ TMC4 (canal de transmembrana similar a 4); TMEM190 (proteína de transmembrana 190); TMEM86B (proteína de transmembrana 86B); TNNI3 (troponina I tipo 3 (cardíaca)); TNNT1 (troponina T tipo 1 (estructural, lenta)); TSEN34 (homólogo de endonucleasa 34 de empalme de ARNt (S. cerevisiae)); TTYH1 (homólogo 1 tweety (Drosophila)); U2AF2 (factor 2 de auxiliar de ARN nuclear pequeño U2); UBE2S (enzima E2S de conjugación de ubiquitina); VN1R2 (receptor 2 vomeronasal 1); VN1R4 (receptor 4 vomeronasal 1); ZNF28, 160, 320, 321 ,331 ,347,350,415,432,444,468,470,160,320,32 1,331,347,350,415,432,444,468,470 (V-set y dominio de transmembrana que contiene 1 VSTM1; proteína 28 de dedo de zinc); y hsa-mir-643, hsa-mir-512-1 , hsa-mir-512-2, hsa-mir-498, hsa-mir-520e, hsa-mir-515-1 , hsa-mir-519e, hsa-mir-520f , hsa-mir-515-2, hsa-mir-519c, hsa-mir-520a, hsa-mir-526b, hsa-mir-519b, hsa-mir-525, hsa-mir-523, hsa-mir-518f, hsa-mir-520b, hsa-mir-518b, hsa-mir-526a-1 , hsa-mir-520c, hsa-mir-518c, hsa-mir-524, hsa-mir-517a, hsa-mir-519d, hsa-mir-521 -2, hsa-mir-520d, hsa-mir-517b, hsa-m¡r-520g, hsa-mir-516-3, hsa-mir-526a-2, hsa-mir-518e, hsa-mir-518a-1 , hsa-mir-518d, hsa-mir-516-4, hsa-mir-518a-2, hsa-mir-517c, hsa-mir-520h, hsa-mir-521 -1 , hsa-mir-522, hsa-mir-519a-1 , hsa-mir-527, hsa-mir-516-1 , hsa-mir-516-2, hsa-mir-519a-2, hsa-mir-371, hsa-mir-372, hsa-mir-373, hsa-mir-516a-1, hsa-mir-516a-2, hsa-mir-516b-1 , hsa-mir-516b-2, hsa-mir-517a-1, hsa-mir-517a-2, hsa-mir-520c-1 , y hsa-mir-520c-2 que incluye ARNmi [Marcador 7],
13. El método de la reivindicación 4, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 6, 39.1-39.9 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican C6orf64 (marco de lectura abierto 64 de cromosoma 6); ADNH8 (cadena pesada 8 de dineína, axonal); GLP1R (receptor de péptido 1 similar al glucagón); KCNK16 (canal de potasio, subfamilia K, miembro 16); KCNK17 (canal de potasio, subfamilia K, miembro 17); KCNK5 (canal de potasio, subfamilia K, miembro 5); y KIF6 (miembro 6 de la familia quinesina). [Marcador 8]
14. El método de la reivindicación 4, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 11, 64.8-65.7 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican BANF1 (barrera para el factor 1 de autointegración); CATSPER1 (canal de catión, asociado a esperma 1); CCDC85B (dominio de doble hélice que contiene 85B); CDC42EP2CDC42 (proteína efectora (unión a Rho GTPase) 2); CFL1 (cofilina 1 (no muscular)); CST6 (cistatina E/M); CTSW (catepsina W); DPF2 D4, (dedos de zinc y familia 2 de doble PHD); DRAP1 (proteína 1 asociada a DR1 (cofactor 2 alfa negativo); EFEMP2 (proteína 2 de matriz extracelular similar a fibulina que contiene EGF); EHBP1L1 (proteína 1 de unión al dominio EH similar a 1); FAM89B (familia con similitud de secuencia 89, miembro B); FIBP (proteína de unión intracelular al factor de crecimiento de fibroblasto (ácido)); FOSL1 (antígeno 1 similar a FOS); FRMD8 (dominio FERM que contiene 8); GAL3ST3 (galactosa-3-O-sulfotransferasa 3); HTATIP (proteína de interacción con VIH-1 Tat, 60kDa); KCNK7 (canal de potasio, subfamilia K, miembro 7); LTBP3 (proteína 3 de unión al factor de crecimiento beta de transformación latente); MAP3K11 (proteína cinasa cinasa cinasa 11 activada por mitógeno); MGC11102 (proteína hipotética MGC11102); MUS81 (homólogo de endonucleasa MUS81 (S. cerevisiae)); OVOL1 (ovo similar a 1 (Drosophila)); PACS1 (proteína 1 de clasificación de agrupación acida de fosfoforina); PCNXL3 (pecanex similar a 3 (Drosophila)); POLA2 (polimerasa (dirigida a ADN) alfa 2 (subunidad de 70kD)); RELA (homólogo A de oncogén viral de reticuloendoteliosis v-rel, factor nuclear del intensificador del gen de polipéptido ligero kappa en las células B 3, p65 (avian)); ARNSEH2C (ribonucleasa H2, subunidad C); SART1 (antígeno de carcinoma de células escamosas reconocido por las células T); SCII1 (SCM similar a 1 (S. cerevisiae)); SF3B2 (factor 3b de empalme, subunidad 2, 145kDa); SIPA1 (gen 1 asociado a la proliferación inducida por la señal); SLC25A45 (familia del portador de soluto 25, miembro 45); SSSCA1 (síndrome de Sjogren/autoantígeno 1 de esclerodermia); TIGD3 (elemento reversible de activación derivado de 3); y TSGA10IP (10 proteína de interacción específica para testículo) [Marcador 9].
15. El método de la reivindicación 4, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 11, 61.4-64.3 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican AHNAK (nucleoproteína AHNAK); ASRGL1 (asparaginasa similar a 1); B3GAT3 (beta-1,3-glucuroniltransferasa 3 (glucuronosiltransferasa I)); BAD (antagonista BCL2 de la muerte celular); BEST1 (bestrofina 1); BSCL2 (lipodistrofía 2 congénita (seipina) de Bernardinelli-Seip); CCDC88B (dominio de doble hélice que contiene 88B); CHRM1 (receptor colinérgico, muscarínico 1); COX8A (subunidad 8A de citocromo c oxidasa (ubicua)); DKFZP564J0863 (proteína DKFZP564J0863); DKFZP566E164 (proteína DKFZP566E 164); ADNJC4 (homólogo ADNJ (Hsp40), subfamilia C, miembro 4); EEF1G (factor 1 gamma de alargamiento de traslación eucariótica); EML3 (proteína similar a 3 asociada al microtúbulo de equinodermo); ESRRA (receptor alfa relacionado a estrógeno); FADS2,3 (desaturasa 2,3 de ácido graso); FKBP2 (proteína 2 de unión a FK506, 13 kDa); FLRT1 (proteína 1 de transmembrana rica en leucina de fibronectina); FTH1 (ferritina, polipéptido 1 pesado); GANAB (glucosidasa, alfa; neutral AB); GNG3 (proteína de unión a nucleótido de guanina (proteína G), gamma 3); GPR137 (receptor 137 acoplado a la proteína G); HRASLS2,3,5 (supresor 2,3,5 similar a HRAS); INCENP (antígeno de proteína de centrómero interno 135/155kDa); INTS5 (subunidad 5 de complejo de integrador); KCNK4 (canal de potasio, subfamilia K, miembro 4); LGALS12 (unión a galactósida de lectina, soluble, 12 (galectina 12)); MACROD1 (dominio MACRO que contiene 1); MARK2 (cinasa 2 de regulación de afinidad de MAP/microtúbulo); MGC3196 (proteína hipotética MGC3196); MTA2 (1 familia asociada a metástasis, miembro 2); NAT11 (N-acetiltransferasa 11); NRXN2 (neurexina 2); NUDT22 (motivo 22 tipo nudix (porción X enlazada a difosfato de nucleósido)); NXF1 (factor 1 de exportación de ARN nuclear); OTUB1 (dominio OTU, (unión a aldehido de ubiquitina 1); PLCB3 (fosfolipasa C, beta 3 (específica para fosfatidilinositol)); POLR2G (polipéptido G (dirigido a ADN) de polimerasa (ARN) II); PPP1R14B (proteína fosfatasa 1, subunidad 14B reguladora (inhibidor)); PRDX5 (peroxiredoxina 5); PYGM (fosforilasa, glicógeno; muscular (síndrome de McArdle, enfermedad e almacenamiento de glicógeno tipo V)); RAB3IL1 (similar a proteína de interacción con RAB3A (rabin3) 1); RARRES3 (respondedor (inducido por tazaroteno) 3 del receptor de ácido retinoico); RASGRP2 (proteína 2 (regulada por calcio y DAG) de liberación de guanilo RAS); RCOR2 (co-represor 2 REST); ROM1 (proteína 1 de membrana de segmento externo retiniano); RPS6KA4 (cinasa de proteína ribosomal S6, 90kDa, polipéptido 4); RTN3 (reticulón 3); SCGB1A1, 1D1, 1D2, 1D4, 2A1, 2A1 (secretoglobina, familia; factor 1 de empalme SF1); SLC22A10, 11, 12, 6, 8, 9 (familia del portador de soluto 22 (transportador orgánico de anión/catión); SLC3A2 (familia del portador de soluto 3 (activadores de transporte de aminoácido dibásico y neutral), miembro 2); STIP1 (fosfoproteína 1 inducida por estrés (proteína de organización de Hsp70/Hsp90)); STX5 (sintaxina 5); TAF6L (polimerasa II de ARN similar a TAF6, factor asociado al factor (PCAF) asociado a P300/CBP, 65kDa); TRPT1 (fosfotransferasa 1 de tARN); TTC9C (dominio 9C de repetición de tetratricopéptido); TUT1 (uridilil transferasa 1 terminal, U6 proteína 2 relacionada con RP2 UNC-112 específica para ARNsn); UST6 (transportador de anión orgánico similar a UST1 putativo); VEGFB (factor de crecimiento B endotelial vascular); WDR74 (dominio 74 de repetición de WD); y ZBTB3 (dedo de zinc y dominio de BTB que contiene 3). [Marcador 10].
16. El método de la reivindicación 4, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 17, 51.5-53.2 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican AKAP1 (proteína 1 de anclaje de cinasa A (PRKA)); ANKFN1 (dominio que contiene 1 de repetición de anquirina y fibronectina tipo III); C17orf67 (marco de lectura abierto 67 de cromosoma 17); COIL (coilina); DGKE (cinasa de diacilglicerol, epsilón 64 kDa); MSI2 (homólogo 2 de musashi (Drosophila)); NOG (nogina); SCPEP1 (carboxipeptidasa 1 de serina); y TRIM25 (motivo tripartito que contiene 25). [Marcador 11].
17. El método de la reivindicación 4, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 17, 43.5-44.9 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican hsa-mir-10a; hsa-mir-196a-1; ABI3 (familia del gen ABI, miembro 3); ATP5G1 (ATP sintasa, que transporta H + , complejo mitocondrial FO, subunidad C1 (subunidad 9)); B4GALNT2 (beta-1 ,4-N-acetil-galactosaminil transferasa 2); CALCOC02 (dominio 2 de unión a calcio y de doble hélice); CBX1 (homólogo 1 de cromobox (homólogo beta HP1 (Drosophila)); GIP (polipéptido de inhibición gástrica); GNGT2 (proteína de unión a nucleótido de guanina (proteína G), polipéptido 2 gamma de actividad de transducción); HOXB1 ,2,3,4,5,6,7,8,9,13 (homeobox B1 ,2,3,4,5,6,7,8,9, 13); IGF2BP1 (proteína 1 de unión a ARNm del factor de crecimiento 2 similar a insulina); NFE2L1 (1 similar al factor nuclear (2 derivado de eritroide)); NGFR (receptor del factor de crecimiento de nervios (TNFR superfamilia, miembro 16)); PHOSPH01 (prohibitina PHB; fosfatasa, orfan 1); PRAC (proteína PRAC nuclear pequeña); SKAP1 (fosfoproteína 1 asociada a cinasa src); SNF8 (SNF8, subunidad de complejo ESCRT-II, homólogo (S. cerevisiae)); SNX11 (nexina 11 de clasificación); TTLL6 (familia similar a la tirosina ligasa de tubulina, miembro 6); UBE2Z (enzima E2Z de conjugación de ubiquitina); y ZNF652 (proteína 652 de dedo de zinc). [Marcador 12].
18. El método de la reivindicación 4, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 2, 147.6-151.1 Mb e incluye las secuencias de nucleotido que codifican el ACVR2A (receptor de activina A, tipo NA); C2orf25 (marco de lectura abierto 25 de cromosoma 2); EPC2 (intensificador del homólogo 2 de policomb (Drosophila)); KIF5C (miembro 5C de la familia de quinesina); LOC130576 (proteína hipotética LOC130576); LÍPD6 (dominio 6 que contiene LÍ6/PLAUR); MBD5 (dominio proteína 5 del dominio de unión de metil-CpG); ORC4L (complejo de reconocimiento de origen, asociado a la subunidad 4 (levadura)); y RND3 (familia GTPase 3 Rho). [Marcador 13].
19. El método de la reivindicación 4, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 6, 123.7-135.6 Mb e incluye las secuencias de nucleotido que codifican hsa-mir-588; AKAP7 (proteína 7 de anclaje de cinasa A (PRKA)); ALDH8A1 (familia de aldehido deshidrogenase 8, miembro A1); ARHGAP18 (arginasa, hígado ARG1); GTPase (proteína 18 de activación de Rho); CTGF (factor de crecimiento de tejido conectivo); ECHDC1 (dominio 1 que contiene la coenzima A hidratasa de enoilo); ENPP1.3 (ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 1,3); EPB41L2 (2 similar a la banda 4.1 de proteína de membrana de eritrocito); EYA4 (homólogo 4 ausente en los ojos (Drosophila)); HDDC2 (2 que contiene el dominio HD); HEY2 (relacionado con el peludo/intensificador de división con el motivo 2 YRPW); HINT3 (proteína 3 de unión a nucleotido triado de histidina); KIAA1913 (KIAA1913) LAMA2 (laminina, alfa 2 (merosina, distrofia muscular congénita); MED23 (subunidad 23 del complejo mediador); MOXD1 (monooxigenasa, 1 similar a DBH); MYB v-myb homólogo (avian) del oncogén viral de mieloblastosis; NCOA7 (co-activador 7 del receptor nuclear); NKAIN2 (2 de interacción con ATPase de transporte de Na+/K+); OR2A4 (receptor olfativo, familia 2, subfamilia A, miembro 4); PTPRK (proteína tirosina fosfatasa, receptor tipo K); RNF146 (proteína 146 de dedo de anillo); RNF217 (proteína 217 de dedo de anillo); RPS12 (proteína ribosomal S12); SAMD3 (3 que contiene el dominio de motivo alfa estéril); SGK (cinasa regulada por suero/glucocorticoide); SLC2A12 (familia 2 del portador de soluto (transportador de glucosa facilitado), miembro 12, sintaxina 7; TAAR1 ,2,5,6,8,9 (receptor 1,2,5,6,8,9 asociado a la amina restante); TBPL1 (1 similar a TBP); TCF21 (factor 21 de transcripción); TPD52L1 (1 similar a la proteína tumoral D52); TRDN (triadina); TRMT11 (homólogo de metiltransferasa 11 de tARN (S. cerevisiae)); y VNN1.2.3 (vanina 1,2,3). [Marcador 14].
20. El método de la reivindicación 4, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 8, 6.9-8.8 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican CLDN23 (claudina 23); DEFA5 (defensina, alfa 5, específica a la célula Paneth); DEFB103B (defensina, beta 103B); DEFB104A (defensina, beta 104A); (DEFB104B defensina, beta 104B); DEFB105B (defensina, beta 105B); DEFB106A (defensina, beta 106A); DEFB106B (defensina, beta 106B); DEFB107A (defensina, beta 107A); DEFB107B (defensina, beta 107B); DEFB4 (defensina, beta 4); MFHAS1 (secuencia 1 amplificada por histiocitoma fibroso maligno); PRAGMIN (homólogo de rata pragma de Rnd2); SPAG11A (antígeno 11A asociado a esperma); y SPAG11B (antígeno 11B asociado a esperma). [Marcador 15].
21. El método de la reivindicación 4, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 2, 159.9-161.4 Mb e incluye las secuencias de nucleotido que codifican el BAZ2B (bromodominio adyacente al dominio de dedo de zinc dominio, 2B); CD302 (molécula CD302); ITGB6 (integrina, beta 6); Li75 (antígeno 75 de linfocito); MARCH7 (dedo de anillo asociado a membrana (C3HC4) 7); PLA2R1 (receptor 1 de fosfolipasa A2, 180 kDa); y RBMS1 (motivo de unión a ARN, proteína monocatenaria de interacción con 1). [Marcador 16].
22. El método de la reivindicación 4, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 2, 200.9-204.2 Mb e incluye las secuencias de nucleotido que codifican ABI2 (interactor 2 de abl); ALS2 (esclerosis 2 lateral amiotrófica (juvenil)); ALS2CR2, 4, 7, 8, 11, 12, 13 (región de cromosoma de la esclerosis 2 lateral amiotrófica (juvenil), candidato 2, 4, 7, 8, 11, 12, 13); AOX1 (aldehido oxidasa 1); BMPR2 (receptor de la proteína morfogénetica ósea, tipo II (serina/treonina cinasa)); BZW1 (cremallera de leucina básica y dominios 1 de W2); CASPIO (caspasa 10, cisteína peptidasa relacionada a apoptosis); CASP8 (caspasa 8, cisteína peptidasa relacionada a apoptosis); CFLAR (regulador de apoptosis similar a CASP8 y FADD); CLK1 (cinasa 1 similar a CDC); CÍP20A1 (citocromo P450, familia 20, subfamilia A, polipéptido 1); FAM126B (familia con la similitud de secuencia 126, miembro B); FZD7 (homólogo 7 rizado (Drosophila)) ; ICA1L (autoantígeno 1 de célula del islote, similar a 69 kDa); KCTD18 (18 que contiene el dominio de tetramerización del canal de potasio); LOC26010 (proteína 6 transactivada por polimerasa de ADN viral); MPP4 (proteína membrana, palmitoilada 4 (miembro 4 de la subfamilia MAGUK p55)); NBEAL1 (1 similar a neurobeaquina); NDUFB3 (subcomplejo de deshidrogenase (ubiquinona) NADH 1 beta, 3, 12 kDa); NIF3L1 (NIF3 1 similar al factor 3 de interacción NGG1 (S. pombe)); NOP5/NOP58 (proteína nucleolar NOP5/NOP58); ORC2L (complejo de reconocimiento de origen, 2 similar a la subunidad (levadura)); PPIL3 (3 similar a la peptidilprolil isomerasa (ciclofili na)) ; RAPH1 (dominios 1 de asociación a Ras (RalGDS/AF-6) y homología de pleckstrina); SGOL2 (2 similar a shugoshina (S. pombe)); SU 01 (supresor SMT3 del homólogo 1 mif dos 3 (S. cerevisiae)); TRAK2 (proteína de tráfico, 2 de unión a quinesina); y WDR12 (dominio 12 de repetición de WD). [Marcador 17].
23. El método de la reivindicación 4, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 6, 36.3-36.7 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican BRPF3 (3 que contiene el bromodominio y dedo de PHD); DKFZp779B1540 (proteína hipotética DKFZp779B1540); ETV7 (gen 7 de la variante ets (TEL2 oncogén)); KCTD20 (20 que contiene el dominio de tetramerización del canal de potasio); PNPLA1 (1 que contiene el dominio fosfolipasa similar a patatina); PXT1 (1 peroxisomal específico para los testículos); SFRS3 (factor de empalme, arginina/3 rico en serina); y STK38 (serina/treonina cinasa 38). [Marcador 18].
24. El método de la reivindicación 4, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 2, 205.9-208.1 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican ADAM23 (dominio 23 de metalopeptidasa ADAM); CPO (carboxipeptidasa O); DYTN (distrotelina); EEF1B2 (factor 1 de alargamiento de traslación eucariótica beta 2); FASTKD2 (dominios 2 de cinasa FAST); FLJ20309 (proteína hipotética FLJ20309); GPR1 (receptor 1 acoplado a la proteína G); KLF7 (factor 7 (ubicuo) similar a Kruppel); MDH1B (malato deshidrogenasa 1B), NAD (soluble); proteína 1 de Fe-S de deshidrogenasa (ubiquinona) NADH, 75 kDa (NADH-coenzima Q reductasa) NDUFS1; NRP2 (neuropilina 2); PARD3B (homólogo B de 3 defectuoso en la división de par-3 (C. elegans)); ZDBF2 (dedo de zinc, 2 que contiene el tipo DBF); y hCG_1657980 hCG1657980. [Marcador 19].
25. El método de la reivindicación 4, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 1, 109.5-111.1 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican hsa-mir-197; AHCII1 (1 similar a S-adenosilhomocisteína hidrolasa); ALX3 (homeobox 3 similar a sin arista); AMIG01 (molécula de adhesión con dominio 1 similar a Ig); AMPD2 (adenosina monofosfato desaminasa 2 (isoforma L)); ATXN7L2 (2 similar a ataxina 7); CELSR2 (cadherina, receptor 2 de tipo G de siete pasos de EGF LAG(homólogo de flamenco, Drosophila)); CSF1 (factor 1 de estimulación colonia (macrófago)); CÍB561D1 (1 que contiene el dominio de citocromo b-561); FAM40A (3 similar a EPS8 EPS8L3; 40 de la familia con la similitud de secuencia, miembro A); GNAI3 (proteína de unión (proteína G) a nucleótido de guanina, polipéptido 3 de actividad de inhibición alfa); GNAT2 (proteína de unión (proteína G) a nucleótido de guanina, polipéptido 2 de actividad de transduccion alfa); GPR61 (receptor 61 acoplado a la proteína G); GSTM1 ,M2,M3,M4,M5 (glutationa S-transferasa M1, M2 (músculo), M3 (cerebro), M4, M5); HBXIP (virus de la hepatitis B x proteína de interacción); KCNA2,3,4,10 (canal bloqueado por el voltaje de potasio, subfamilia relacionada a la mosca de la fruta, miembro 2,3,4,10); KIAA1324 (KIAA1324); MYBPHL (similar a H de la proteína de unión a miosina); PROK1 (procineticina 1); PSMA5 (subunidad de proteasoma (prosoma, macropaína), tipo alfa, 5); PSRC1 (1 de doble hélice rico en prolina/serina); RBM15 (proteína 15 del motivo de unión a ARN); SARS (serilo-sintetasa de ARNt); SLC16A4 (familia 16 del portador de soluto, miembro 4 (transportador 5 de ácido monocarboxílico)); SLC6A17 (familia del portador de soluto 6, miembro 17); SORT1 (sortilina 1); SYPL2 (2 similar a sinaptofisina; y UBL4B (4B similar a ubiquitina)). [Marcador 20].
26. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el marcador de resultado de cáncer es una región de ADN cromosómico, cuya supresión produce una pérdida del número de copias del marcador de resultado de cáncer, en donde la pérdida del número de copias se asocia con un resultado insatisfactorio de enfermedad.
27. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer se selecciona del grupo que consiste de Chr 5, 62.9-67.8 Mb; Chr 5, 53.3-53.8 Mb; Chr 4, 105.8-107.2 Mb; Chr 16, 45.8-46.3 Mb; Chr 5, 50.7-52.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 9, 36.1-37.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chrl4, 51.1- 52.8 Mb; Chr 14, 61.5-68.6 Mb; Chr 9, 28.1 Mb; Chr 4, 43.7-44.2 Mb; Chr 5, 60.8-62.9 Mb; Chr 3, 120.0-121.1 Mb; Chr 4, 46.2- 48.0 Mb; Chr 14, 38.9-40.0 Mb; Chr 4, 44.2-44.6 Mb; Chr 2, 213.7-214.3 Mb; Chrl4, 43.9-46.6 Mb; Chr 14, 27.6-28.6 Mb; Chr 3, 98.0-98.3 Mb; Chrl4, 55.2-60.0 Mb; Chrl4, 48.7-51.1 Mb; Chr 4, 81.4-83.2 Mb; Chr 10, 51.9-54.2 Mb; Chr 5, 55.2-58.6 Mb; y Chr 5, 67.8-68.5 Mb.
28. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 5, 62.9-67.8 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican la ADAMTS6 (metalopeptidasa ADAM con el motivo 6 de trombospondina tipo 1); CD180 (molécula CD180); CENPK (proteína K de centrómero); ERBB2IP (proteína de interacción erbb2); FLJ13611 (proteína hipotética FLJ13611); HTR1A (receptor 1A de 5-hidroxitriptamina (serotonina)); MAST4 (familia de serina/treonina cinasa asociada al microtúbulo, miembro 4); NLN (neurolisina (familia de la metalopeptidasa M3)); P18SRP (proteína P18SRP); PIK3R1 (fosfoinositida-3-cinasa, 1 regulador de subunidad (p85 alfa)); PPWD1 (1 que contiene el dominio de peptidilprolil isomerasa y repetición de WD); RGS7BP (regulador de la proteína de unión de 7 de la señalización de proteína G); RNF180 (proteína 180 de dedo anular); SDCCAG10 (antígeno 10 de cáncer de colon definido de manera serológica); SFRS12 (factor de empalme, 12 rico en arginina/serina); (contiene la repetición de tetratricopéptido rica en glutamina pequeña SGTB (TPR,, por sus siglas en inglés), beta 0); y TRIM23 (23 que contiene el motivo tripartito). [Marcador de Supresión 1].
29. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 5, 53.3-53.8 b e incluye las secuencias de nucleótido que codifican ARL15 (15 similar al factor de ribosilación de ADP); HSPB3 (proteína 3 de choque térmico de 27 kDa) y hsa-miR-581. [Marcador Supresión 2].
30. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 4, 105.8-107.2 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican FLJ20184 (proteína hipotética FLJ20184); GSTCD (glutationa S-transferasa, contiene el dominio C-terminal); INTS12 (subunidad 12 del complejo integrador); KIAA1546 (KIAA1546); MGC16169 (proteína hipotética MGC16169); NPNT (nefronectina); y PPA2 (pirofosfatasa (inorgánica) 2). [Marcador de Supresión 3].
31. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 16, 45.8-46.3 e incluye las secuencias de nucleótido que codifican ITFG1 (1 que contiene la repetición de integrina alfa FG-GAP) y PHKB (fosforilasa cinasa, beta). [Marcador de Supresión 4].
32. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 5, 50.7-52.0 Mb e incluye una secuencia de nucleótido que codifica ISL1 (homeobox de ISL LIM). [Marcador de Supresión 5].
33. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 5, 94.2-96.1 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican ARSK (familia de arilsulfatasa, miembro K)¡ CAST (calpastatina); ELL2 (factor de alargamiento, polimerasa II de ARN, 2); FAM81B (familia con 81 de la secuencia de similitud, miembro B); GLRX (glutaredoxina (tioltransferasa)); GPR150 (receptor 150 acoplado a la proteína G); KIAA0372 (KIAA0372); MCTP1 (múltiples dominios C2, transmembrana 1); PCSK1 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 1); RFESD (contiene el dominio Rieske (Fe-S)); RHOBTB3 (3 que contiene el dominio BTB relacionado a Rho); SPATA9 (9 asociado a la espermatogénesis 9); y hsa-m¡R-583. [Marcador de Supresión 6].
34. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 9, 36.1-37.0 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican el marco de lectura abierto 19 del cromosoma 9 (C9orf19); (calicina) CCIN; (clatrina, cadena ligera (Lea)) CLTA; GNE ((UDP-N-acetil)-2-epimerasa de glucosamina/N-acetilmanosamina cinasa); MELK (cinasa de la cremallera de leucina embriónica maternal); PAX5 (box 5 apareada); RECK (proteína rica en cisteína de inducción de la inversión con los motivos de kazal); y RNF38 (proteína 38 del dedo anular). [Marcador de Supresión 7].
35. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 5, 94.2-96.1 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican ARSK (familia de arilsulfatasa, miembro K); CAST (calpastatina); ELL2 (factor de alargamiento, polimerasa II de ARN, 2); FAM81B (familia con 81 de la similitud de secuencia, miembro B); GLRX (glutaredoxina (tioltransferasa)); GPR150 (receptor 150 acoplado a la proteína G); KIAA0372 (KIAA0372); MCTP1 (múltiples dominios C2, transmembrana 1); PCSK1 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 1); RFESD (contiene el dominio Rieske (Fe-S)); RHOBTB3 (3 que contiene el domino BTB relacionado a Rho); SPATA9 (9 asociado a la espermatogénesis). [Marcador de Supresión 8].
36. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chrl4, 51.1-52.8 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican C14orf166 (marco de lectura abierto 166 del cromosoma 14); DDHD1 (1 que contiene el dominio DDHD); ER01 L (similar a ER01 (S. cerevisiae)); FRMD6 (6 que contiene el dominio FERM); GNG2 (proteína de unión (proteína G), gamma 2 del nucleótido de guanina); GNPNAT1 (glucosamina-fosfato N-acetiltransferasa 1); GPR137C (receptor 137C acoplada a la proteína G); NID2 (nidógeno 2 (osteonidógeno)); PLEKHC1 (contiene el dominio de homología de pleckstrina, familia C (con el dominio FERM) miembro 1)); PSMC6 (proteasoma (prosoma, macropaína) subunidad 26S, ATPase, 6); PTGDR (receptor D2 (DP) de prostaglandina); PTGER2 (receptor 2 E de prostaglandina (subtipo EP2), 53 kDa); STYX (proteína de interacción serina/treonina/tirosina); TXNDC16 (16 que contiene el dominio de tiorredoxina). [Marcador de Supresión 9].
37. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 14, 61.5-68.6 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican la ACTN1 (actinina, alfa 1); AKAP5 (proteína de anclaje 5 de cinasa A (PRKA,, por sus siglas en inglés)); ARG2 (arginasa, tipo II); ATP6V1D (subunidad D V1 ATPase, que transporta H + , lisosomal 34 kDa); C14orf50 (marco de lectura abierto 50 del cromosoma 14); C14orf54 (marco de lectura abierto 54 del cromosoma 14); C14orf83 (marco de lectura abierto 83 del cromosoma 14); CHURC1 (1 que contiene el domino Churchill); EIF2S1 (factor 2 de inicio de traslación eucariótica, subunidad 1 alfa, 35 kDa); ESR2 (receptor 2 (ER beta) de estrógeno); FLJ39779 (proteína FLJ39779); FNTB (farnesiltransferasa, box CAAX, beta); FUT8 (fucosiltransferasa 8 (alfa(1 ,6)fucosiltransferasa)); GPHB5 (hormona de glicoproteína beta 5); GPHN (gefirina); GPX2 (glutatión peroxidasa 2 (gastrointestinal)); HSPA2 (proteína 2 de choque térmico 70 kDa); KCNH5 (canal bloqueado por el voltaje de potasio, subfamilia H (relacionada a eag), miembro 5); MYC MAX (factor X asociado); MPP5 (proteína de membrana, palmitoilada 5 (subfamilia MAGUK p55 miembro 5)); MTHFD1 (metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (dependiente de NADP + ) 1, metilentetrahidrofolato ciclohidrolasa, formiltetrahidrofolato sintetasa); PIGH (biosíntesis de anclaje de glicano de fosfatidilinositol, clase H); PLEK2 (pleckstrina 2); PLEKHG3 (contiene el dominio de homología de pleckstrina, familia G (con el dominio RhoGef) miembro 3); PLEKHH1 (contiene el dominio de homología de pleckstrina, familia H (con el dominio MyTH4) miembro 1); PPP2R5E (proteína fosfatasa 2, subunidad reguladora ?', isoforma epsilón); RAB15 (miembro RAB15 de la familia del oncogén RAS); RAD51L1 (1 similar a RAD51 (S. cerevisiae)); RDH11 (retinol deshidrogenasa 11 (toda trans/9-cis/11 -cis)); RDH12 (retinol deshidrogenasa 12 (toda trans/9-cis/11 -cis)); RHOJ (familia del gen del homólogo ras, miembro J); SGPP1 (esfingosina-1 -fosfato fosfatasa 1); SPTB (espectrina, beta, eritrocítica (incluye esferocitosis, clínica tipo I)); SYNE2 (contiene la repetición de espectrina, cubierta nuclear 2); SYT16 (sinaptotagmina XVI); VTI1B (transporte de vejiga a través de la interacción con el homólogo 1B t-SNAREs (levadura)); WDR22 (dominio 22 de repetición de WD); WDR89 (dominio 89 de repetición de WD); ZBTB1 (1 que contiene el dominio de dedo de zinc y BTB); ZBTB25 (25 que contiene el dominio de dedo de zinc y BTB); ZFP36L1 (proteína 36 del dedo de zinc, 1 similar al tipo C3H); ZFYVE26 (26 que contiene el dominio de dedo de zinc, FYVE y hsa-miR-625). [Marcador de Supresión 10].
38. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 9, 28.1 Mb e incluye una una secuencia de nucleotido que codifica LING02 (repetición rica en leucina y 2 que contiene el dominio Ig). [Marcador de Supresión 11].
39. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 4, 43.7-44.2 Mb e incluye una secuencia de nucleotido que codifica KCTD8 (8 que contiene el domino de tetramerización del canal de potasio). [Marcador de Supresión 12].
40. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 5, 60.8-62.9 Mb e incluye las secuencias de nucleotido que codifican a la DIMT1L DIM1 (dimetiladenosina transferasa (S. cerevisiae)); FLJ37543 (proteína hipotética FLJ37543); IP011 (importina 11); ISCA1L (similar al homólogo 1 del montaje de agrupamiento de hierro-azufre (S. cerevisiae)); y KIF2A (miembro 2A de cadena pesada de quinesina). [Marcador de Supresión 13].
41. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 3, 120.0-121.1 Mb e incluye las secuencias de nucleotido que codifican ADPRH (ADP-ribosilarginina hidrolasa); B4GALT4 (UDP-Gal:betaGlcNAc beta 1 ,4-galactosiltransferasa, polipéptido 4); C3orf1 (marco de lectura abierto 1 del cromosoma 3); C3orf15 (marco de lectura abierto 15 del cromosoma 3); C3orf30 (marco de lectura abierto 30 del cromosoma 3); CD80 (molécula CD80); CDGAP (proteína de activación de Cdc42 GTPase); COX17 (homólogo del montaje del citocromo c oxidasa COX17 (S. cerevisiae)); GSK3B (glucógeno sintasa cinasa 3 beta); IGSF11 (superfamilia de inmunoglobulina, miembro 11); KTELC1 (1 que contiene KTEL (Lis-Tyr-Glu-Leu)); NR1I2 (subfamilia 1 del receptor nuclear, grupo I, miembro 2); PLA1A (fosfolipasa A1, miembro A); POPDC2 (2 que contiene el dominio de popeye); TMEM39A (proteína 39A de transmembrana); y UPK1B (uroplaquinal B). [Marcador de Supresión 14].
42. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 4, 46.2-48.0 Mb e incluye las secuencias de nucleotido que codifican la ATP 10D (ATPase, clase V, tipo 10D); CNGA1 (canal alfa 1 bloqueado por el nucleotido cíclico); COMMD8 (8 que contiene el dominio COMM); CORIN (corina, serina peptidasa); COX7B2 (subunidad VI I b2 de la citocromo c oxidasa); GABRA4 (receptor A del ácido gamma-aminobutírico (GABA), alfa 4); GABRB1 (receptor A del ácido gamma-aminobutírico (GABA), beta 1); NFXL1 (factor de transcripción nuclear, 1 similar a la unión a la X-box); NPAL1 (1 que contiene del dominio similar a ÑIPA); TEC (proteína tirosina cinasa de tec); y TXK (tirosina cinasa TXK). [Marcador de Supresión 15].
43. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 14, 38.9-40.0 Mb e incluye una secuencia de nucleotido que codifica FBX033 (proteína 33 de F-box). [Marcador de Supresión 16].
44. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 4, 44.2-44.6 Mb e incluye las secuencias de nucleotido que codifican GNPDA2 (glucosamina-6-fosfata desaminasa 2); GUF1 (homólogo de GUF1 GTPase (S. cerevisiae)); y YIPF7 (familia del dominio Yip1, miembro 7). [Marcador de Supresión 17].
45. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 2, 213.7-214.3 Mb e incluye las secuencias de nucleotido que codifican la IKZF2 (familia IKAROS del dedo de zinc 2 (Helios)); y SPAG16 (antígeno 16 asociado al esperma). [Marcador de Supresión 18].
46. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr14, 43.9-46.6 Mb e incluye las secuencias de nucleotido que codifican el C14orf106 (marco de lectura abierto 106 del cromosoma 14); C14orf155 (marco de lectura abierto 155 del cromosoma 14); C14orf28 (marco de lectura abierto 28 del cromosoma 14); FANCM (anemia Fanconi, grupo de complementación M); FKBP3 (3 de la proteína de unión FK506, 25 kDa); KIAA0423 (KIAA0423); KLHL28 (28 similar a kelch (Drosophila)); MDGA2 (2 de anclaje de glicosilfosfatidilinositol que contiene el domino MAM); PRPF39 (homólogo del factor 39 de procesamiento de pre-ARNm PRP39 (S. cerevisiae)); y similar a la proteína ribosomal L10 RPL10L. [Marcador de Supresión 19].
47. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 14, 27.6-28.6 Mb e incluye la secuencia de nucleotido que codifica FOXG1 (forkhead box G1). [Marcador de Supresión 20].
48. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 3, 98.0-98.3 Mb e incluye las secuencias de nucleotido que codifican EPHA6 (receptor A6 de EPH). [Marcador de Supresión 21].
49. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr14, 55.2-60.0 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican el ACTR10 (homólogo de la proteína 10 relacionada a actina (S. cerevisiae)); ARID4A (dominio 4A interactivo rico en AT( similar a RBP1)); C14orf100 (marco de lectura abierto 100 del cromosoma 14); C14orf101 (marco de lectura abierto 101 del cromosoma 14); C14orf105 (marco de lectura abierto 105 del cromosoma 14); C14orf108 (marco de lectura abierto 108 del cromosoma 14); C14orf135 (marco de lectura abierto 135 del cromosoma 14); C14orf149 (marco de lectura abierto 149 del cromosoma 14); C14orf37 (marco de lectura abierto 37 del cromosoma 14); C14orf39 (marco de lectura abierto 39 del cromosoma 14); DAAM1 (dishevelled activador asociado a dishevelled de la morfogénesis 1); DACT1 (antagonista activo de beta-catenina, homólogo 1 (Xenopus laevis)); DHRS7 (deshidrogenasa/reductasa (familia SDR) miembro 7); EXOC5 (componente 5 del complejo exocista); GPR135 (receptor 135 acoplado a la proteína G); KIAA0586 (KIAA0586); NAT12 (N-acetiltransferasa 12); OTX2 (Ortodenticle homeobox 2); PELI2 (homólogo 2 de pelino (Drosophila)); PPM 1 A (proteína fosfatasa 1A (anteriormente 2C), dependiente de magnesio, isoforma alfa); PSMA3 (proteasoma (prosoma, macropaína) subunidad, tipo alfa, 3); RTN1 (reticulón 1); SLC35F4 (familia del portador de soluto 35, miembro F4); TIMM9 (translocasa del homólogo de la membrana 9 mitocondrial interna (levadura)); y UNQ9438 (TIMM). [Marcador de Supresión 22].
50. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr14, 48.7-51.1 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican ABHD12B (12B que contiene el dominio de abhidrolasa); ARF6 (factor 6 de ribosilación de ADP); ATP5S (ATP sintasa, que transporta H + , complejo mitocondrial F0, subunidad s (factor B)); C14orf104 (marco de lectura abierto 104 del cromosoma 14); C14orf138 (marco de lectura abierto 138 del cromosoma 14); CDKL1 (1 similar a la cinasa dependiente de ciclina (cinasa relacionada a CDC2)); FRMD6 (6 que contiene el dominio FERM); KLHDC (1 que contiene el dominio kelch); KLHDC2 (2 que contiene el dominio kelch); L2HGDH (L-2-hidroxiglutarato deshidrogenasa); LOC196913 (proteína hipotética LOC196913); LOC283551 (proteína hipotética LOC283551); MAP4K5 (proteína cinasa cinasa cinasa cinasa 5 activada por mitógeno); MGAT2 (manosilo (alfa-1 ,6-)-glicoproteína beta-1 ,2-N-acetilglucosaminiltransferasa); NIN (nineína (proteína de interacción GSK3B)); POLE2 (polimerasa (dirigida a ADN), epsilón 2 (subunidad p59)); PPIL5 (5 similar a la peptidilprolil isomerasa (ciclofilina)); PYGL (fosforilasa, glucógeno); hígado (enfermedad de Hers, enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo VI); RPL36AL (similar a L36a la proteína ribosomal); y RPS29 (proteína ribosomal S29). [Marcador de Supresión 23].
51. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 4, 81.4-83.2 Mb e incluye las secuencias de nucleotido que codifican la proteína 3 (osteogénica) morfogenética ósea BMP3; C4orf22 (marco de lectura abierto 22 del cromosoma 4); FGF5 (factor 5 de crecimiento de fibroblasto); PRKG2 (proteína cinasa, dependiente de cGMP, tipo II); y RASGEF1B (familia del dominio RasGEF, miembro 1B). [Marcador de Supresión 24].
52. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 10, 51.9-54.2 Mb e incluye las secuencias de nucleotido que codifican el ACF (factor de complementación de apobec-1); ASAH2B (N-acilsfingosina amidohidrolasa (ceramidasa no lisosomal) 2B); CSTF2T (factor de estimulación de división, 3' pre-ARN, subunidad 2, 64 kDa, variante tau); DKK1 (homólogo 1 de dickkopf (Xenopus laevis)); MBL2 (lectina de unión a mañosa (proteína C) 2, soluble (defecto opsónico)); PRKG1 (proteína cinasa, dependiente de cGMP, tipo I); SGMS1 (esfingomielina sintasa 1); y hsa-miR-605. [Marcador de Supresión 25].
53. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 5, 55.2-58.6 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican el ANKRD55 (dominio 55 de la repetición de anquirina); C5orf29 (marco de lectura abierto 29 del cromosoma 5); C5orf35 (marco de lectura abierto 35 del cromosoma 5); DKFZp686D0972 (similar al gen RIKEN cADN 4732495G21); GPBP1 (proteína de unión 1 del promotor rico en GC); IL31RA (receptor A de interleucina 31); IL6ST (transductor de señal de interleucina 6 (gp130, receptor de oncostatina M)); MAP3K1 (proteína cinasa cinasa cinasa 1 activada por mitógeno); MIER3 (1 de la familia de respuesta temprana de inducción de mesodermo, miembro 3); PDE4D (fosfodiesterasa 4D, específico para cAMP (homólogo de fosfodiesterasa E3 dunce, Drosophila)); PLK2 (cinasa 2 similar a (Drosophila)); y RAB3C (miembro RAB3C de la familia del oncogén RAS). [Marcador de Supresión 26].
54. El método de la reivindicación 26, en donde el marcador de resultado de cáncer es Chr 5, 67.8-68.5 Mb e incluye las secuencias de nucleótido que codifican CCNB1 (ciclina B1) y SLC30A5 (familia del portador de soluto 30 (transportador de zinc), miembro 5). [Marcador de Supresión 27].
55. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, y 26 en donde la muestra de prueba comprende una muestra de tejido.
56. El método de la reivindicación 55, en donde la muestra de tejido comprende una muestra de sangre, un tejido tumoral o un tejido sospechoso de tumor, una muestra citologica de capa delgada, una muestra aspirada de aguja fina, una muestra de lavado de pulmón, una muestra de efusión pleural, una muestra de tejido congelada fresca, una muestra de tejido integrado en parafina o una muestra de extracto o procesada producida por cualquiera de los mismos.
57. El método de la reivindicación 55, en donde la muestra de tejido comprende una muestra de tejido pulmonar o una muestra de sangre periférica que comprende células tumorales circulantes.
58. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, y 26 en donde la etapa de determinación (b) es realizada por hibridación in situ.
59. El método de la reivindicación 58, en donde la hibridación in situ se realiza con una prueba del ácido nucleico que es fluorescentemente etiquetada.
60. El método de la reivindicación 58, en donde la hibridación in situ se realiza con por lo menos dos pruebas de ácido nucleico.
61. El método de la reivindicación 58, en donde la hibridación in situ se realiza con una sonda de ácido nucleico del péptido.
62. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, y 26 en donde la etapa de determinación (b) es realizada por la reacción en cadena de polimerasa.
63. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, y 26 en donde la etapa de determinación (b) es realizada por un ensayo de secuenciado de ácido nucleico.
64. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, y 26 en donde la etapa de determinación (b) es realizada por un ensayo de micromatriz del ácido nucleico.
65. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, y 26 en donde el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de célula no pequeña.
66. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, y 26 en donde el cáncer es seleccionado del grupo que consiste de carcinoma de célula escamosa, carcinoma y adenocarcinoma de célula grande.
67. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, y 26 en donde el paciente es tratado con quimioterapia, radiación, cirugía o cualquier combinación de las mismas.
68. Un método de seleccionar un tratamiento para un paciente que sufre de cáncer de pulmón, el método comprende las etapas de: a) suministrar una muestra de prueba de paciente en donde el tratamiento con un agente de quimioterapia es por lo menos una opción de tratamiento para el paciente; b) determinar un número de copias del marcador de resultado de cáncer en la muestra de prueba; c) comparar el número de copias del marcador de resultado de cáncer en la muestra de prueba contra un número de copias de línea base de dos para de tal modo determinar la presencia o ausencia de un cambio del número de copias para el marcador de resultado de cáncer en la muestra de prueba; y d) determinar un régimen de tratamiento de quimioterapia basado en la comparación en la etapa c).
69. El método de la reivindicación 68, en donde la determinación de un régimen de tratamiento basado en la comparación en la etapa c) comprende seleccionar un agente de quimioterapia y determinar una frecuencia de tratamiento de quimioterapia cuando un cambio del número de copias está presente para el marcador de resultado de cáncer.
70. El método de la reivindicación 68, en donde el marcador de resultado de cáncer es una región de ADN cromosómico, la amplificación del cual produce un aumento del número de copias del marcador de resultado de cáncer, en donde el aumento del número de copias se asocia con un resultado insatisfactorio de enfermedad.
71. El método de la reivindicación 70, en donde el marcador de resultado de cáncer se selecciona del grupo que consiste de Chr 19, 34.7 Mb- 35.6 Mb; Chr 19, 38.9-40.7 Mb; Chr 17, 69.2-71.3 Mb; Chr 6, 70.8-71.1 Mb; Chr 12, 93.7 kb- 1.9Mb; Chr 11, 64.3-64.8 Mb; Chr 19, 57.0- 62.2 Mb; Chr 6, 39.1-39.9 Mb; Chr 11, 64.8-65.7 Mb; Chr 11, 61.4-64.3 Mb; Chr 17, 51.5-53.2 Mb; Chr 17, 43.5-44.9 Mb; Chr 2, 147.6-151.1 Mb; Chr 6, 123.7- 135.6 Mb; Chr 8, 6.9-8.8 Mb; Chr 2, 159.9-161.4 Mb; Chr 2, 200.9-204.2 Mb; Chr 6, 36.3-36.7 Mb; Chr 2, 205.9-208.1 Mb; y Chr 1 , 109.5-111.1 Mb.
72. El método de la reivindicación 68, en donde el marcador de resultado de cáncer es una región de ADN cromosómico, la eliminación del cual produce una pérdida del número de copias del marcador de resultado de cáncer, en donde la pérdida del número de copias se asocia con un resultado insatisfactorio de enfermedad.
73. El método de la reivindicación 72, en donde el marcador de resultado de cáncer se selecciona del grupo que consiste de Chr 5, 62.9-67.8 Mb; Chr 5, 53.3-53.8 Mb; Chr 4, 105.8- 107.2 Mb; Chr 16, 45.8-46.3 Mb; Chr 5, 50.7-52.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 9, 36.1-37.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chrl4, 51.1- 52.8 Mb; Chr 14, 61.5-68.6 Mb; Chr 9, 28.1 Mb; Chr 4, 43.7-44.2 Mb; Chr 5, 60.8-62.9 Mb; Chr 3, 120.0-121.1 Mb; Chr 4, 46.2- 48.0 Mb; Chr 14, 38.9-40.0 Mb; Chr 4, 44.2-44.6 Mb; Chr 2, 213.7-214.3 Mb; Chrl4, 43.9-46.6 Mb; Chr 14, 27.6-28.6 Mb; Chr 3, 98.0-98.3 Mb; Chrl4, 55.2-60.0 Mb; Chrl4, 48.7-51.1 Mb; Chr 4, 81.4-83.2 Mb; Chr 10, 51.9-54.2 Mb; Chr 5, 55.2-58.6 Mb; y Chr 5, 67.8-68.5 Mb.
74. El método de la reivindicación 68, en donde la muestra de prueba comprende una muestra de tejido.
75. El método de la reivindicación 74, en donde la muestra de tejido comprende una muestra de sangre, un tejido tumoral o un tejido sospechoso de tumor, una muestra citológica de capa delgada, una muestra aspirada de aguja fina, una muestra de lavado de pulmón, una muestra de efusión pleural, una muestra de tejido congelada fresca, una muestra integrada en parafina de tejido o un muestra de extracto o procesada de las mismas.
76. El método de la reivindicación 74, en donde la muestra de tejido comprende una muestra de tejido pulmonar o una muestra de sangre periférica que comprende células tumorales circulantes.
77. El método de la reivindicación 68, en donde la etapa de determinación (b) es realizada por hibridación in situ.
78. El método de la reivindicación 77, en donde la hibridación in situ se realiza con una sonda de ácido nucleico que es fluorescentemente etiquetada.
79. El método de la reivindicación 77, en donde la hibridación in situ se realiza con por lo menos dos pruebas de ácido nucleico.
80. El método de la reivindicación 77, en donde la hibridación in situ se realiza con una sonda de ácido nucleico del péptido.
81. El método de la reivindicación 68, en donde la etapa de determinación (b) es realizada por la reacción en cadena de polimerasa.
82. El método de cualquiera de la reivindicación 68, en donde la etapa de determinación (b) es realizada por un ensayo de secuenciado de ácido nucleico.
83. El método de la reivindicación 68, en donde la etapa de determinación (b) es realizada por un ensayo de micromatriz de ácido nucleico.
84. El método de la reivindicación 68, en donde el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de célula no pequeña.
85. El método de la reivindicación 68, en donde el cáncer es seleccionado del grupo que consiste de carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula grande y adenocarcinoma.
86. El método de la reivindicación 68, en donde un paciente se trata también con radiación o cirugía o una combinación de las mismas.
87. Un método de clasificar un paciente como que tiene un cáncer de pulmón que es resistente a tratamiento comprender las etapas de: a) proporcionar una muestra de prueba de un paciente; b) determinar un número de copias para el marcador de resultado de cáncer; c) comparar el número de copias para el marcador de resultado de cáncer en la muestra de prueba contra un número de copias de línea base de dos para el marcador de resultado de cáncer para determinar la presencia o ausencia de un cambio del número de copias en el marcador de resultado de cáncer en el paciente; y d) clasificar al paciente como portador de un cáncer de pulmón que es resistente al tratamiento basado en la presencia de un cambio del número de copias en el marcador de resultado de cáncer.
88. El método de la reivindicación 87, en donde el marcador de resultado de cáncer es una región de ADN cromosómico, cuya amplificación produce un aumento del número de copias del marcador de resultado de cáncer, en donde el aumento del número de copias se asocia con un resultado insatisfactorio de enfermedad.
89. El método de la reivindicación 88, en donde el marcador de resultado de cáncer se selecciona del grupo que consiste de Chr 19, 34.7 Mb- 35.6 Mb; Chr 19, 38.9-40.7 Mb; Chr 17, 69.2-71.3 Mb; Chr 6, 70.8-71.1 Mb; Chr 12, 93.7 kb-1.9Mb; Chr 11, 64.3-64.8 Mb; Chr 19, 57.0-62.2 Mb; Chr 6, 39.1-39.9 Mb; Chr 11, 64.8-65.7 Mb; Chr 11, 61.4-64.3 Mb; Chr 17, 51.5-53.2 Mb; Chr 17, 43.5-44.9 Mb; Chr 2, 147.6-151.1 Mb; Chr 6, 123.7-135.6 Mb; Chr 8, 6.9-8.8 Mb; Chr 2, 159.9-161.4 Mb; Chr 2, 200.9-204.2 Mb; Chr 6, 36.3-36.7 Mb; Chr 2, 205.9-208.1 Mb; y Chr 1 , 109.5-111.1 Mb.
90. El método de la reivindicación 87, en donde el marcador de resultado de cáncer es una región de ADN cromosómico, cuya supresión produce una pérdida del número de copias del marcador de resultado de cáncer, en donde la pérdida del número de copias se asocia con un resultado insatisfactorio de enfermedad.
91. El método de la reivindicación 90, en donde el marcador de resultado de cáncer se selecciona del grupo que consiste de Chr 5, 62.9-67.8 Mb; Chr 5, 53.3-53.8 Mb; Chr 4, 105.8-107.2 Mb; Chr 16, 45.8-46.3 Mb; Chr 5, 50.7-52.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 9, 36.1-37.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chrl4, 51.1- 52.8 Mb; Chr 14, 61.5-68.6 Mb; Chr 9, 28.1 Mb; Chr 4, 43.7-44.2 Mb; Chr 5, 60.8-62.9 Mb; Chr 3, 120.0-121.1 Mb; Chr 4, 46.2- 48.0 Mb; Chr 14, 38.9-40.0 Mb; Chr 4, 44.2-44.6 Mb; Chr 2, 213.7-214.3 Mb; Chrl4, 43.9-46.6 Mb; Chr 14, 27.6-28.6 Mb; Chr 3, 98.0-98.3 Mb; Chrl4, 55.2-60.0 Mb; Chrl4, 48.7-51.1 Mb; Chr 4, 81.4-83.2 Mb; Chr 10, 51.9-54.2 Mb; Chr 5, 55.2-58.6 Mb; y Chr 5, 67.8-68.5 Mb.
92. El método de la reivindicación 87, en donde la muestra de prueba comprende una muestra de tejido.
93. El método de la reivindicación 92, en donde la muestra de tejido comprende una muestra de sangre, un tejido tumoral o un tejido sospechoso de tumor, una muestra citológica de capa delgada, una muestra aspirada de aguja fina, una muestra de lavado de pulmón, una muestra de efusión pleural, una muestra reciente de tejido congelado, una muestra de tejido insertada en parafina o un extracto o muestra procesada producida a partir de cualquiera de una muestra de sangre periférica.
94. El método de la reivindicación 92, en donde la muestra de tejido comprende una muestra de tejido pulmonar o una muestra de sangre periférica que comprende células tumorales circulantes.
95. El método de la reivindicación 86, en donde la etapa de determinación (b) es realizada por hibridación in situ.
96. El método de la reivindicación 94, en donde la hibridación in situ se realiza con una sonda de ácido nucleico que es etiquetada de manera fluorescente.
97. El método de la reivindicación 94, en donde la hibridación in situ se realiza con por lo menos dos pruebas de ácido nucleico
98. El método de la reivindicación 94, en donde la hibridación in situ se realiza con una sonda de ácido nucleico del péptido.
99. El método de la reivindicación 87, en donde la etapa de determinación (b) es realizada por la reacción en cadena de polimerasa.
100. El método de la reivindicación 87, en donde la etapa de determinación (b) es realizada por un ensayo de secuenciado de ácido nucleico.
101. El método de la reivindicación 87, en donde la etapa de determinación (b) es realizado por un análisis del micromatriz de ácido nucleico.
102. El método de la reivindicación 87, en donde el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de célula no pequeña.
103. El método de la reivindicación 87, en donde el cáncer es seleccionado del grupo que consiste de carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula grande y adenocarcinoma.
104. El método de la reivindicación 87, en donde el paciente es tratado con quimioterapia, radiación, cirugía o cualquier combinación de las mismas.
105. Un kit, que comprende: a) reactivos para determinar la presencia o ausencia de un cambio del número de copias para el marcador de resultado de cáncer; y b) instrucciones para realizar la prueba.
106. El kit de la reivindicación 104, en donde los reactivos para determinar la presencia o ausencia de un cambio del número de copias para el marcador de resultado de cáncer comprenden etiquetar de manera detectable polinucleótidos que hibridizan por lo menos una porción del marcador de resultado de cáncer.
107. El kit de la reivindicación 105, en donde el marcador de resultado de cáncer es una región de ADN cromosómico, cuya amplificación produce un aumento del número de copias del marcador de resultado de cáncer, en donde el aumento del número de copias se asocia con un resultado insatisfactorio de enfermedad.
108. El kit de la reivindicación 106, en donde el marcador de resultado de cáncer se selecciona del grupo que consiste de Chr 19, 34.7 Mb-35.6 Mb; Chr 19, 38.9-40.7 Mb; Chr 17, 69.2-71.3 Mb; Chr 6, 70.8-71.1 Mb; Chr 12, 93.7 kb-1.9Mb; Chr 11, 64.3-64.8 Mb; Chr 19, 57.0-62.2 Mb; Chr 6, 39.1-39.9 Mb; Chr 11, 64.8-65.7 Mb; Chr 11, 61.4-64.3 Mb; Chr 17, 51.5-53.2 Mb; Chr 17, 43.5-44.9 Mb; Chr 2, 147.6-151.1 Mb; Chr 6, 123.7-135.6 Mb; Chr 8, 6.9-8.8 Mb; Chr 2, 159.9-161.4 Mb; Chr 2, 200.9-204.2 Mb; Chr 6, 36.3-36.7 Mb; Chr 2, 205.9-208.1 Mb; y Chr 1, 109.5-111.1 Mb.
109. El kit de la reivindicación 105, en donde el marcador de resultado de cáncer es una región de ADN cromosómico, cuya supresión produce una pérdida del número de copias del marcador de resultado de cáncer, en donde la pérdida del número de copias se asocia con un resultado insatisfactorio de enfermedad.
110. El kit de la reivindicación 108, en donde el marcador de resultado de cáncer se selecciona del grupo que consiste de Chr 5, 62.9 -67.8 Mb; Chr 5, 53.3 -53.8 Mb; Chr 4, 105.8-107.2 Mb; Chr 16, 45.8-46.3 Mb; Chr 5, 50.7-52.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 9, 36.1-37.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chrl4, 51.1-52.8 Mb; Chr 14, 61.5-68.6 Mb; Chr 9, 28.1 Mb; Chr 4, 43.7-44.2 Mb; Chr 5, 60.8-62.9 Mb; Chr 3, 120.0-121.1 Mb; Chr 4, 46.2-48.0 Mb; Chr 14, 38.9-40.0 Mb; Chr 4, 44.2-44.6 Mb; Chr 2, 213.7-214.3 Mb; Chrl4, 43.9-46.6 Mb; Chr 14, 27.6-28.6 Mb; Chr 3, 98.0-98.3 Mb; Chrl4, 55.2-60.0 Mb; Chrl4, 48.7-51.1 Mb; Chr 4, 81.4 83.2 Mb; Chr 10, 51.9-54.2 Mb; Chr 5, 55.2-58.6 Mb; y Chr 5, 67.8-68.5 Mb.
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