JP6141396B2 - 非小細胞肺癌の予後を決定するための診断方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2009年10月26日出願の米国特許仮出願第61/254,968号からの優先権を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、患者の予後を決定するための肺癌患者から得られた組織サンプルのインビトロ診断検査に関し、特に、病期Iまたは病期II非小細胞肺癌と診断された患者など、早期患者の予後を決定するためのインビトロアッセイに関する。
b)試験サンプル中の癌転帰マーカーのコピー数を決定するステップ;c)2つのベースラインコピー数に対する試験サンプル中の癌転帰マーカーのコピー数を比較し、それによって、試験サンプルにおける癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無を決定するステップ;およびd)試験サンプル中の癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無に基づいて、癌転帰マーカーにおけるコピー数の変化を有さない患者における疾患転帰のベースライン測度と比較したとき、疾患転帰不良のリスクの増加を有するものとして患者を同定するステップを含み、癌転帰マーカーにおけるコピー数の変化の存在は、疾患転帰不良を予測するものである、肺癌の治療対象となる患者における疾患転帰を予測する方法を提供する。一実施形態では、疾患転帰不良は、例えば、癌転帰マーカーについてのコピー数の変化を有さない患者の全生存期間と比較したとき、全生存期間の減少および癌転帰マーカーについてのコピー数の変化を有さない患者についての再発までの時間と比較したとき、再発までの期間短縮の少なくとも1つである。
415、432、444、468、470亜鉛フィンガータンパク質28、160、320、321、331、347、350、415、432、444、468、470;およびhsa−mir−643、hsa−mir−512−1、hsa−mir−512−2、hsa−mir−498、hsa−mir−520e、hsa−mir−515−1、hsa−mir−519e、hsa−mir−520f、hsa−mir−515−2、hsa−mir−519c、hsa−mir−520a、hsa−mir−526b、hsa−mir−519b、hsa−mir−525、hsa−mir−523、hsa−mir−518f、hsa−mir−520b、hsa−mir−518b、hsa−mir−526a−1、hsa−mir−520c、hsa−mir−518c、hsa−mir−524、hsa−mir−517a、hsa−mir−519d、hsa−mir−521−2、hsa−mir−520d、hsa−mir−517b、hsa−mir−520g、hsa−mir−516−3、hsa−mir−526a−2、hsa−mir−518e、hsa−mir−518a−1、hsa−mir−518d、hsa−mir−516−4、hsa−mir−518a−2、hsa−mir−517c、hsa−mir−520h、hsa−mir−521−1、hsa−mir−522、hsa−mir−519a−1、hsa−mir−527、hsa−mir−516−1、hsa−mir−516−2、hsa−mir−519a−2、hsa−mir−371、hsa−mir−372、hsa−mir−373、hsa−mir−516a−1、hsa−mir−516a−2、hsa−mir−516b−1、hsa−mir−516b−2、hsa−mir−517a−1、hsa−mir−517a−2、hsa−mir−520c−1、およびhsa−mir−520c−2を含めたmiRNAをコードするヌクレオチド配列を含む[マーカー7]。癌転帰マーカーが、Chr6、39.1−39.9Mbである方法において、マーカーは、C6orf64(第6染色体オープンリーディングフレーム64);DNAH8ダイニン、軸索、重鎖8;GLP1Rグルカゴン様ペプチド1受容体;KCNK16カリウムチャネル、サブファミリーK、メンバー16;KCNK17カリウムチャネル、サブファミリーK、メンバー17;KCNK5カリウムチャネル、サブファミリーK、メンバー5;およびKIF6キネシンファミリーメンバー6をコードするヌクレオチド配列を含む。[マーカー8]。癌転帰マーカーが、Chr11、64.8−65.7Mbである方法において、マーカーは、BANF1(自動組み込み因子1に対する障壁);CATSPER1カチオンチャネル、精子関連1 CCDC85Bコイルドコイルドメイン含有85B;CDC42EP2CDC42エフェクタータンパク質(Rho GTPase結合)2;CFL1コフィリン1(非筋肉);CST6シスタチンE/M;CTSWカテプシンW;DPF2 D4、亜鉛およびダブルPHDフィンガーファミリー2;DRAP1 DR1関連タンパク質1(負の補因子2α);EFEMP2 EGF含有フィビュリン様細胞外基質タンパク質2;EHBP1L1 EHドメイン結合タンパク質1様1;FAM89B配列類似性89を有するファミリー、メンバーB;FIBP線維芽細胞増殖因子(酸性の)細胞内結合タンパク質;FOSL1 FOS様抗原1;FRMD8 FERMドメイン含有8;GAL3ST3ガラクトース−3−O−スルホトランスフェラーゼ3;HTATIP HIV−1Tat相互作用タンパク質、60kDa、KCNK7カリウムチャネル、サブファミリーK、メンバー7;LTBP3潜在型トランスフォーミング増殖因子β結合タンパク質3;MAP3K11マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ11;MGC11102仮定上のタンパク質MGC11102;MUS81 MUS81エンドヌクレアーゼ相同体(S.セレビシエ);OVOL1 ovo様1(ドロソフィラ);PACS1ホスホフリン酸性クラスターソーティングタンパク質1;PCNXL3 pecanex様3(ドロソフィラ);POLA2ポリメラーゼ(DNA指向性)、α2(70kDサブユニット);RELA v−rel細網内皮症ウイルス癌遺伝子相同体A、B−細胞3、p65(トリ)中のκ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子;RNASEH2CリボヌクレアーゼH2、サブユニットC;SART1 T細胞によって認識された有棘細胞癌抗原;SCYL1 SCY1様1(S.セレビシエ);SF3B2スプライシング因子3b、サブユニット2、145kDa;SIPA1シグナル−誘導増殖関連遺伝子1;SLC25A45溶質輸送体ファミリー25、メンバー45;SSSCA1シェーグレン症候群/強皮症自己抗原1;TIGD3 tigger転移因子由来の3;およびTSGA10IP精巣特異的な、10相互作用タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む[マーカー9]。癌転帰マーカーが、Chr11、61.4−64.3Mbである方法において、マーカーは、AHNAK(AHNAK核タンパク質);ASRGL1アスパラギナーゼ様1;B3GAT3 β−1,3−グルクロニルトランスフェラーゼ3(グルクロノシルトランスフェラーゼI);BAD細胞死のBCL2−アンタゴニスト;BEST1ベストロフィン1;BSCL2 Bernardinelli−Seip先天性脂肪異栄養症2(seipin);CCDC88Bコイルドコイルドメイン含有88B;CHRM1コリン作動性受容体、ムスカリン性1;COX8Aチトクロムc酸化酵素サブユニット8A(ユビキタスな);DKFZP564J0863 DKFZP564J0863タンパク質;DKFZP566E164 DKFZP566E164タンパク質;DNAJC4 DnaJ(Hsp40)相同体、サブファミリーC、メンバー4;EEF1G真核細胞の翻訳伸長因子1γ;EML3棘皮動物微小管結合タンパク質様3;ESRRAエストロゲン関連受容体α;FADS2、3脂肪酸不飽和化酵素2、3;FKBP2 FK506結合タンパク質2、13kDa;FLRT1フィブロネクチンロイシンリッチ膜貫通型タンパク質1;FTH1フェリチン、重鎖ポリペプチド1;GANABグルコシダーゼ、α;中性AB;GNG3グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、γ3;GPR137 Gタンパク質共役受容体137;HRASLS2、3、5 HRAS様サプレッサー2、3、5;INCENPインナーセントロメアタンパク質抗原135/155kDa;INTS5インテグレーター複合体サブユニット5;KCNK4カリウムチャネル、サブファミリーK、メンバー4;LGALS12レクチン、ガラクトシド結合、可溶性、12(ガレクチン12);MACROD1 MACROドメイン含有1;MARK2 MAP/微小管親和性調節キナーゼ2;MGC3196仮定上のタンパク質MGC3196;MTA2転移関連1ファミリー、メンバー2;NAT11 N−アセチルトランスフェラーゼ11;NRXN2ニューレキシン2;NUDT22 nudix(ヌクレオシド二リン酸連結部分X)タイプモチーフ22;NXF1核RNAエクスポート因子1;OTUB1 OTUドメイン、ユビキチンアルデヒド結合1;PLCB3ホスホリパーゼC、β3(ホスファチジルイノシトール特異的);POLR2Gポリメラーゼ(RNA)II(DNA指向性)ポリペプチドG;PPP1R14Bタンパク質ホスファターゼ1、調節(インヒビター)サブユニット14B;PRDX5ペルオキシレドキシン5;PYGMホスホリラーゼ、グリコーゲン;筋肉(McArdle症候群、糖原病タイプV);RAB3IL1 RAB3A相互作用タンパク質(rabin3)様1;RARRES3レチノイン酸受容体レスポンダー(タザロテン誘導)3;RASGRP2 RASグアニル放出タンパク質2(カルシウムおよびDAG調節された);RCOR2 RESTコリプレッサー2;ROM1網膜外節膜タンパク質1;RPS6KA4リボソームタンパク質S6キナーゼ、90kDa、ポリペプチド4;RTN3レチキュロン3;SCGB1A1、1D1、1D2、1D4、2A1、2A1セクレトグロビン、ファミリー;SF1スプライシング因子1;SLC22A10、11、12、6、8、9溶質輸送体ファミリー22(有機陰イオン/陽イオン輸送体)SLC3A2溶質輸送体ファミリー3(二塩基性および中性アミノ酸輸送のアクチベーター)、メンバー2;STIP1ストレス誘発性リンタンパク質1(Hsp70/Hsp90構築タンパク質);STX5シンタキシン5;TAF6L TAF6様RNAポリメラーゼII、p300/CBP関連因子(PCAF)関連因子、65kDa;TRPT1 tRNAホスホトランスフェラーゼ1;TTC9Cテトラトリコペプチドリピートドメイン9C;TUT1末端ウリジリルトランスフェラーゼ1、U6 snRNA−特異的RP2UNC−112関連タンパク質2;UST6推定上のUST1様有機陰イオン輸送体;VEGFB血管内皮増殖因子B;WDR74 WDリピートドメイン74;およびZBTB3亜鉛フィンガーおよびBTBドメイン含有3をコードするヌクレオチド配列を含む。[マーカー10]。癌転帰マーカーが、Chr17、51.5−53.2Mbである方法において、マーカーは、AKAP1(Aキナーゼ(PRKA)アンカータンパク質1);ANKFN1(アンキリン−リピートおよびフィブロネクチンタイプIIIドメイン含有1);C17orf67第17染色体オープンリーディングフレーム67;COILコイリン;DGKEジアシルグリセロールキナーゼ、ε64kDa;MSI2 musashi相同体2(ドロソフィラ);NOGノギン;SCPEP1セリンカルボキシペプチダーゼ1;およびTRIM25 tripartiteモチーフ含有25をコードするヌクレオチド配列を含む。[マーカー11]。癌転帰マーカーが、Chr17、43.5−44.9Mbである方法において、マーカーは、hsa−mir−10a;hsa−mir−196a−1;ABI3(ABI遺伝子ファミリー、メンバー3);ATP5G1(ATPシンターゼ、H+輸送、ミトコンドリアF0複合体、サブユニットC1(サブユニット9));B4GALNT2 β−1,4−N−アセチル−ガラクトサミニルトランスフェラーゼ2;CALCOCO2カルシウム結合およびコイルドコイルドメイン2;CBX1クロモボックス相同体1(HP1β相同体 ドロソフィラ);GIP胃抑制ポリペプチド;GNGT2グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、γ形質導入活性ポリペプチド2;HOXB1、2、3、4、5、6、7、8、9、13ホメオボックスB1、2、3、4、5、6、7、8、9、13;IGF2BP1インスリン様成長因子2mRNA結合タンパク質1;NFE2L1核因子(赤血球由来2)様1;NGFR神経成長因子受容体(TNFRスーパーファミリー、メンバー16);PHBプロヒビチンPHOSPHO1ホスファターゼ、オーファン1;PRAC核内低分子タンパク質PRAC;SKAP1 srcキナーゼ関連リンタンパク質1;SNF8 SNF8、ESCRT−II複合体サブユニット、相同体(S.セレビシエ);SNX11ソーティングネキシン11;TTLL6チューブリンチロシンリガーゼ様ファミリー、メンバー6;UBE2Z(ユビキチン結合酵素E2Z);およびZNF652(亜鉛フィンガータンパク質652)をコードするヌクレオチド配列を含む。[マーカー12]。癌転帰マーカーが、Chr2、147.6−151.1Mbである方法において、マーカーは、ACVR2AアクチビンA受容体、タイプIIA;C2orf25第2染色体オープンリーディングフレーム25;EPC2ポリコーム相同体2のエンハンサー(ドロソフィラ);KIF5Cキネシンファミリーメンバー5C;LOC130576仮定上のタンパク質LOC130576
;LYPD6 LY6/PLAURドメイン含有6;MBD5メチル−CpG結合ドメインタンパク質5;ORC4L複製開始点認識複合体、サブユニット4様(酵母);およびRND3 RhoファミリーGTPase3をコードするヌクレオチド配列を含む。[マーカー13]。癌転帰マーカーが、Chr6、123.7−135.6Mbである方法において、マーカーは、hsa−mir−588;AKAP7(Aキナーゼ(PRKA)アンカータンパク質7);ALDH8A1アルデヒドデヒドロゲナーゼ8ファミリー、メンバーA1;ARG1アルギナーゼ、肝臓;ARHGAP18 Rho GTPase活性化タンパク質18;CTGF結合組織増殖因子;ECHDC1エノイルコエンザイムAヒドラターゼドメイン含有1;ENPP1、3エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ1、3;EPB41L2赤血球膜タンパク質バンド4.1様2;EYA4 eyes absent相同体4(ドロソフィラ);HDDC2 HDドメイン含有2;HEY2 YRPWモチーフ2に関連するhairy/enhancer−of−split;HINT3ヒスチジントライアドヌクレオチド結合タンパク質3;KIAA1913 KIAA1913;LAMA2ラミニン、α2(メロシン、先天性筋ジストロフィー);MED23メディエーター複合体サブユニット23;MOXD1モノオキシゲナーゼ、DBH様1;MYB v−myb骨髄芽球症ウイルス癌遺伝子相同体(トリ);NCOA7核内受容体コアクチベーター7;NKAIN2 Na+/K+輸送ATPase相互作用2;OR2A4嗅覚受容体、ファミリー2、サブファミリーA、メンバー4;PTPRKプロテインチロシンホスファターゼ、受容体タイプ、K;RNF146リングフィンガータンパク質146;RNF217リングフィンガータンパク質217;RPS12リボソームタンパク質S12;SAMD3無菌のαモチーフドメイン含有3;SGK血清/糖質コルチコイド調節キナーゼ;SLC2A12溶質輸送体ファミリー2(促進性グルコース輸送体)、メンバー12;STX7シンタキシン7;TAAR1、2、5、6、8、9痕跡アミン関連受容体1、2、5、6、8、9;TBPL1 TBP様1;TCF21転写因子21;TPD52L1腫瘍タンパク質D52様1;TRDNトリアディン;TRMT11 tRNAメチルトランスフェラーゼ11相同体(S.セレビシエ));およびVNN1、2、3(バニン1、2、3)をコードするヌクレオチド配列を含む。[マーカー14]。癌転帰マーカーが、Chr8、6.9−8.8Mbである方法において、マーカーは、CLDN23クローディン23;DEFA5デフェンシン、α5、パネート細胞特異的;DEFB103Bデフェンシン、β103B;DEFB104Aデフェンシン、β104A;DEFB104Bデフェンシン、β104B;DEFB105Bデフェンシン、β105B;DEFB106Aデフェンシン、β106A;DEFB106Bデフェンシン、β106B;DEFB107Aデフェンシン、β107A;DEFB107Bデフェンシン、β107B;DEFB4デフェンシン、β4;MFHAS1悪性線維性組織球腫によって増幅された配列1;PRAGMIN homolog of rat pragma of Rnd2;SPAG11A精子関連抗原11A;およびSPAG11B精子関連抗原11Bをコードするヌクレオチド配列を含む。[マーカー15]。癌転帰マーカーが、Chr2、159.9−161.4Mbである方法において、マーカーは、BAZ2B亜鉛フィンガードメイン隣接ブロモドメイン、2B;CD302 CD302分子;ITGB6インテグリン、β6;LY75リンパ球抗原75;MARCH7(膜関連リングフィンガー(C3HC4)7);PLA2R1(ホスホリパーゼA2受容体1、180kDa);およびRBMS1(RNA結合モチーフ、一本鎖相互作用タンパク質1)をコードするヌクレオチド配列を含む。[マーカー16]。癌転帰マーカーが、Chr2、200.9−204.2Mbである方法において、マーカーは、ABI2 abl相互作用物質2;ALS2筋萎縮性側索硬化症2(若年性);ALS2CR2、4、7、8、11、12、13筋萎縮性側索硬化症2(若年性)染色体領域、候補2、4、7、8、11、12、13;AOX1アルデヒドオキシダーゼ1;BMPR2骨形成タンパク質受容体、タイプII(セリン/トレオニンキナーゼ);BZW1塩基性ロイシンジッパーおよびW2ドメイン1;CASP10カスパーゼ10、アポトーシス関連システインペプチダーゼ;CASP8カスパーゼ8、アポトーシス関連システインペプチダーゼ;CFLAR CASP8およびFADD様アポトーシス制御因子;CLK1 CDC様キナーゼ1;CYP20A1チトクロムP450、ファミリー20、サブファミリーA、ポリペプチド1;FAM126B配列類似性126を有するファミリー、メンバーB;FZD7 frizzled相同体7(ドロソフィラ)ICA1L島細胞自己抗原1、69kDa様;KCTD18カリウムチャネル四量体化ドメイン含有18;LOC26010ウイルスDNAポリメラーゼ−トランス活性化タンパク質6;MPP4膜タンパク質、パルミトイル化4(MAGUK p55サブファミリーメンバー4)、NBEAL1ニューロビーチン様1;NDUFB3(NADHデヒドロゲナーゼ(ユビキノン)1βサブコンプレックス、3、12kDa;NIF3L1 NIF3 NGG1相互作用因子3様1(S.pombe);NOP5/NOP58核小体タンパク質NOP5/NOP58;ORC2L複製開始点認識複合体、サブユニット2様(酵母);PPIL3ペプチジルプロリルイソメラーゼ(シクロフィリン)様3;RAPH1 Ras関連(RalGDS/AF−6)およびプレクストリン相同ドメイン1;SGOL2 shugoshin様2(S.pombe);SUMO1 SMT3 suppressor of mif two 3 homolog1(S.セレビシエ);TRAK2輸送タンパク質、キネシン結合2;およびWDR12(WDリピートドメイン12)をコードするヌクレオチド配列を含む。[マーカー17]。癌転帰マーカーが、Chr6、36.3−36.7Mbである方法において、マーカーは、BRPF3(ブロモドメインおよびPHDフィンガー含有、3);DKFZp779B1540仮定上のタンパク質DKFZp779B1540;ETV7 ets変種遺伝子7(TEL2癌遺伝子);KCTD20カリウムチャネル四量体化ドメイン含有20;PNPLA1パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有1;PXT1ペルオキシソーム、精巣特異的1;SFRS3スプライシング因子、アルギニン/セリンリッチ3;およびSTK38(セリン/トレオニンキナーゼ38)をコードするヌクレオチド配列を含む。[マーカー18]。癌転帰マーカーが、Chr2、205.9−208.1Mbである方法において、マーカーは、ADAM23(ADAMメタロペプチダーゼドメイン23);CPOカルボキシペプチダーゼO;DYTNジストロテリン;EEF1B2真核細胞翻訳伸長因子1β2;FASTKD2 FASTキナーゼドメイン2;FLJ20309仮定上のタンパク質FLJ20309;GPR1 Gタンパク質共役受容体1;KLF7 Kruppel様因子7(ユビキタスな);MDH1Bリンゴ酸デヒドロゲナーゼ1B、NAD(可溶性);NDUFS1 NADHデヒドロゲナーゼ(ユビキノン)Fe−Sタンパク質1、75kDa(NADH−コエンザイムQ還元酵素);NRP2ニューロピリン2;PARD3B par−3分配欠損3相同体B(C.エレガンス(C.elegans));ZDBF2(亜鉛フィンガー、DBFタイプ含有2);およびhCG_1657980 hCG1657980をコードするヌクレオチド配列を含む。[マーカー19]。癌転帰マーカーが、Chr1、109.5−111.1Mbである方法において、マーカーは、hsa−mir−197;AHCYL1 S−アデノシルホモシステイン加水分解酵素様1);ALX3アリスタレス様ホメオボックス3;AMIGO1 Ig様ドメイン1を有する接着分子;AMPD2アデノシン一リン酸デアミナーゼ2(アイソフォームL);ATXN7L2アタキシン7様2;CELSR2カドヘリン、EGF LAG7回貫通G−タイプ受容体2(フラミンゴ相同体、ドロソフィラ);CSF1コロニー刺激因子1(マクロファージ);CYB561D1チトクロムb−561ドメイン含有1;EPS8L3 EPS8様3;FAM40A配列類似性40を有するファミリー、メンバーA;GNAI3グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、α阻害活性ポリペプチド3;GNAT2グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、α形質導入活性ポリペプチド2;GPR61 Gタンパク質共役受容体61;GSTM1、M2、M3、M4、M5グルタチオンS−トランスフェラーゼM1、M2(筋肉)、M3(脳)、M4、M5;HBXIP B型肝炎ウイルスx相互作用タンパク質;KCNA2、3、4、10カリウム電位開口型チャネル、shaker関連サブファミリー、メンバー2、3、4、10;KIAA1324 KIAA1324;MYBPHLミオシン結合タンパク質H様;PROK1プロキネチシン1;PSMA5プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、αタイプ、5;PSRC1プロリン/セリン−リッチコイルドコイル1;RBM15 RNA結合モチーフタンパク質15;SARSセリル−tRNA合成酵素;SLC16A4溶質輸送体ファミリー16、メンバー4(モノカルボン酸輸送体5);SLC6A17溶質輸送体ファミリー6、メンバー17;SORT1ソルチリン1;SYPL2(シナプトフィシン様2);およびUBL4B(ユビキチン様4B)をコードするヌクレオチド配列を含む。[マーカー20]。
rf30第3染色体オープンリーディングフレーム30;CD80 CD80分子;CDGAP Cdc42 GTPase−活性化タンパク質;COX17 COX17チトクロムc酸化酵素アセンブリー相同体(S.セレビシエ);GSK3Bグリコーゲン合成酵素キナーゼ3β;IGSF11免疫グロブリンスーパーファミリー、メンバー11;KTELC1 KTEL(Lys−Tyr−Glu−Leu)含有1;NR1I2核内受容体サブファミリー1、グループI、メンバー2;PLA1AホスホリパーゼA1メンバーA;POPDC2ポパイドメイン含有2;TMEM39A膜貫通型タンパク質39A;およびUPK1Bウロプラキン1Bをコードするヌクレオチド配列を含む。[欠失マーカー14]。癌転帰マーカーが、Chr4、46.2−48.0Mbである方法において、マーカーは、ATP10D ATPase、クラスV、タイプ10D;CNGA1環状ヌクレオチド依存性チャネルα1;COMMD8 COMMドメイン含有8;CORINコリン、セリンペプチダーゼ;COX7B2チトクロムc酸化酵素サブユニットVIIb2;GABRA4 γアミノ酪酸(GABA)A受容体、α4;GABRB1 γアミノ酪酸(GABA)A受容体、β1;NFXL1核転写因子、X−ボックス結合様1;NPAL1 NIPA様ドメイン含有1;TEC tecタンパク質チロシンキナーゼ;およびTXK TXKチロシンキナーゼをコードするヌクレオチド配列を含む。[欠失マーカー15]。癌転帰マーカーが、Chr14、38.9−40.0Mbである方法において、マーカーは、FBXO33(F−ボックスタンパク質33)をコードするヌクレオチド配列を含む。[欠失マーカー16]。癌転帰マーカーが、Chr4、44.2−44.6Mbである方法において、マーカーは、GNPDA2(グルコサミン−6−リン酸デアミナーゼ2);GUF1(GUF1 GTPase相同体(S.セレビシエ));およびYIPF7(Yip1ドメインファミリー、メンバー7)をコードするヌクレオチド配列を含む。[欠失マーカー17]。癌転帰マーカーが、Chr2、213.7−214.3Mbである方法において、マーカーは、IKZF2 IKAROSファミリー亜鉛フィンガー2(Helios);およびSPAG16精子関連抗原16をコードするヌクレオチド配列を含む。[欠失マーカー18]。癌転帰マーカーが、Chr14、43.9−46.6Mbである方法において、マーカーは、C14orf106第14染色体オープンリーディングフレーム106;C14orf155第14染色体オープンリーディングフレーム155;C14orf28第14染色体オープンリーディングフレーム28;FANCMファンコニー貧血、相補グループM;FKBP3 FK506結合タンパク質3、25kDa;KIAA0423 KIAA0423;KLHL28 kelch様28(ドロソフィラ);MDGA2 MAMドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー2;PRPF39 PRP39mRNA前駆体プロセシング因子39相同体(S.セレビシエ);およびRPL10Lリボソームタンパク質L10様をコードするヌクレオチド配列を含む。[欠失マーカー19]。癌転帰マーカーが、Chr14、27.6−28.6Mbである方法において、マーカーは、FOXG1(フォークヘッドボックスG1)をコードするヌクレオチド配列を含む。[欠失マーカー20]。癌転帰マーカーが、Chr3、98.0−98.3Mbである方法において、マーカーは、EPHA6(EPH受容体A6)をコードするヌクレオチド配列を含む。[欠失マーカー21]。癌転帰マーカーが、Chr14、55.2−60.0Mbである方法において、マーカーは、ACTR10アクチン関連タンパク質10相同体(S.セレビシエ);ARID4A ATリッチ相互作用ドメイン4A(RBP1様);C14orf100第14染色体オープンリーディングフレーム100;C14orf101第14染色体オープンリーディングフレーム101;C14orf105第14染色体オープンリーディングフレーム105;C14orf108第14染色体オープンリーディングフレーム108;C14orf135第14染色体オープンリーディングフレーム135;C14orf149第14染色体オープンリーディングフレーム149;C14orf37第14染色体オープンリーディングフレーム37;C14orf39第14染色体オープンリーディングフレーム39;DAAM1 dishevelled associated activator of morphogenesis 1;DACT1ダッパー、β−カテニンのアンタゴニスト、相同体1(ゼノパス・ラエビス(Xenopus laevis);DHRS7デヒドロゲナーゼ/還元酵素(SDRファミリー)メンバー7;EXOC5エクソシスト複合体成分5;GPR135 Gタンパク質共役受容体135;KIAA0586 KIAA0586;NAT12 N−アセチルトランスフェラーゼ12;OTX2オルソデンティクルホメオボックス2;PELI2ペリノ相同体2(ドロソフィラ);PPM1Aタンパク質ホスファターゼ1A(以前には2C)、マグネシウム依存性、αアイソフォーム;PSMA3プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、αタイプ、3;RTN1レチキュロン1;SLC35F4溶質輸送体ファミリー35、メンバーF4;TIMM9ミトコンドリア内膜9相同体のトランスロカーゼ(酵母);およびUNQ9438 TIMMをコードするヌクレオチド配列を含む。[欠失マーカー22]。癌転帰マーカーが、Chr14、48.7−51.1Mbである方法において、マーカーは、ABHD12Bアブヒドロラーゼドメイン含有12B;ARF6 ADP−リボシル化因子6;ATP5S ATPシンターゼ、H+輸送、ミトコンドリアF0複合体、サブユニットs(因子B);C14orf104第14染色体オープンリーディングフレーム104;C14orf138第14染色体オープンリーディングフレーム138;CDKL1サイクリン依存性キナーゼ様1(CDC2関連キナーゼ);FRMD6 FERMドメイン含有6;KLHDC1 kelchドメイン含有1;KLHDC2 kelchドメイン含有2;L2HGDH L−2−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ;LOC196913仮定上のタンパク質LOC196913;LOC283551仮定上のタンパク質LOC283551;MAP4K5マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ5;MGAT2マンノシル(α−1,6−)−糖タンパク質β−1,2−N−アセチルグルコサミン転移酵素;NINニネイン(GSK3B相互作用タンパク質);POLE2ポリメラーゼ(DNA指向性)、ε2(p59サブユニット);PPIL5ペプチジルプロリルイソメラーゼ(シクロフィリン)様5PYGL(ホスホリラーゼ、グリコーゲン;肝臓(ハース病、糖原病タイプVI));RPL36ALリボソームタンパク質L36a様;およびRPS29リボソームタンパク質S29をコードするヌクレオチド配列を含む。[欠失マーカー23]。癌転帰マーカーが、Chr4、81.4−83.2Mbである方法において、マーカーは、BMP3骨形成タンパク質3(骨原性);C4orf22第4染色体オープンリーディングフレーム22;FGF5線維芽細胞増殖因子5;PRKG2プロテインキナーゼ、cGMP依存性、タイプII;およびRASGEF1B RasGEFドメインファミリー、メンバー1Bをコードするヌクレオチド配列を含む。[欠失マーカー24]。癌転帰マーカーが、Chr10、51.9−54.2Mbである方法において、マーカーは、ACF apobec−1相補性因子;ASAH2B N−アシルスフィンゴシンアミドヒドロラーゼ(非リソソームセラミダーゼ)2B;CSTF2T開裂刺激因子、3’RNA前駆体、サブユニット2、64kDa、tau変異体;DKK1 dickkopf相同体1(ゼノパス・ラエビス);MBL2マンノース結合レクチン(タンパク質C)2、可溶性(オプソニン欠損);PRKG1プロテインキナーゼ、cGMP依存性、タイプI;SGMS1スフィンゴミエリンシンターゼ1;およびhsa−miR−605をコードするヌクレオチド配列を含む。[欠失マーカー25]。癌転帰マーカーが、Chr5、55.2−58.6Mbである方法において、マーカーは、ANKRD55アンキリンリピートドメイン55;C5orf29第5染色体オープンリーディングフレーム29;C5orf35第5染色体オープンリーディングフレーム35;DKFZp686D0972 RIKEN cDNA 4732495G21遺伝子に類似;GPBP1 GC−リッチプロモーター結合タンパク質1;IL31RA(インターロイキン31受容体A);IL6STインターロイキン6シグナルトランスデューサー(gp130、オンコスタチンM受容体);MAP3K1マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ1;MIER3中胚葉誘導初期応答1、ファミリーメンバー3;PDE4Dホスホジエステラーゼ4D、cAMP特異的(ホスホジエステラーゼE3dunce相同体、ドロソフィラ);PLK2ポロ様キナーゼ2(ドロソフィラ);およびRAB3C RAB3CメンバーRAS癌遺伝子ファミリーをコードするヌクレオチド配列を含む。[欠失マーカー26]。癌転帰マーカーが、Chr5、67.8−68.5Mbである方法において、マーカーは、CCNB1(サイクリンB1)およびSLC30A5(溶質輸送体ファミリー30(亜鉛輸送体)、メンバー5)をコードするヌクレオチド配列を含む。[欠失マーカー27]。
実験方法:検体。合計178個のNSCLC臨床的注解サンプルを、高密度SNP遺伝子型判定マイクロアレイ(Affymetrixによる100Kアレイセット)を用いてコピー数変更についてプロファイルした。すべてのサンプルを注意深く解剖して腫瘍/正常組織比を最大限にし、病理組織学的なタイプおよび段階を検証した。I期およびII期サンプルを有する患者から得られたサンプルのみを分析した。これらのすべては、いかなるフォローアップまたはネオアジュバント化学療法もなく外科的切除で治療した患者からのものである。各患者について収集した臨床情報には、人種、年齢、生年月日、性別、臨床病期、病理学的段階、位置、外科的処置(SP)日、組織像、分化、診断日、結節陽性、喫煙状況、化学療法状態、放射線状態、再発状態、再発日、再発位置、再発までの期間、最後のフォローアップ日、最後のフォローアップ時の状態、生/死、全生存および死亡原因が含まれた。再発までの期間(TTR)および全生存(OS)を、転帰のパラメータとして選択した。他の臨床パラメータ(結節状態、病期など)を、交絡変数とみなした。肺癌の再発までの期間および全生存期間を、患者カルテから得た。
低い病期のNSCLC患者の臨床成績と相関した46(46)の生物マーカーの妥当性を検証するため、低い病期のNSCLC腫瘍組織の追加のセットを、関連した臨床成績情報と共に、韓国のSamsung Cancer Centerから収集した。
Claims (44)
- 肺癌の治療を受けている患者における疾患転帰を予測する方法であって、
a)患者から得られた試験サンプルを提供するステップ;
b)試験サンプル中の癌転帰マーカーのコピー数を決定するステップ;
c)2つのベースラインコピー数に対する試験サンプル中の癌転帰マーカーのコピー数を比較し、それによって、試験サンプルにおける癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無を決定するステップ;および
d)試験サンプル中の癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無に基づいて、癌転帰マーカーにおけるコピー数の変化を有さない患者において疾患転帰のベースライン測度と比較したとき、疾患転帰不良のリスクの増加を有するものとして患者を同定するステップであって前記癌転帰マーカーにおけるコピー数の変化の存在は、疾患転帰不良を予測するものであるステップ
を含み、
前記癌転帰マーカーが、染色体DNAの一領域であり、その増幅が、癌転帰マーカーのコピー数増加をもたらし、
前記コピー数増加が、疾患転帰不良に関連し、
前記癌転帰マーカーが、Chr 19、34.7Mb−35.6Mbであり、
前記肺癌が、IA期、IB期、IIA期またはIIB期の非小細胞肺癌である、方法。 - 疾患転帰不良が、癌転帰マーカーについてのコピー数の変化を有さない患者の全生存期間と比べたときの全生存期間の減少および癌転帰マーカーについてのコピー数の変化を有さない患者の全生存期間と比較したときの再発までの期間短縮の少なくとも1つである、請求項1の方法。
- 肺癌の治療を受けている患者における治療転帰を予測する方法であって、
a)患者から得られた試験サンプルを提供するステップ;
b)試験サンプルにおける癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無を決定するステップであって、前記癌転帰マーカーが、染色体DNAの一領域であり、前記コピー数の変化が、疾患転帰不良に関連するステップ;および
c)癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無に基づいて、患者が、癌転帰マーカーについてのコピー数増加を有さない患者の全生存期間と比較したとき、全生存期間の減少または再発までの期間短縮のリスクがより高いか否かを決定するステップ
を含み、
癌転帰マーカーが、染色体DNAの一領域であり、その増幅が、癌転帰マーカーのコピー数増加をもたらし、
前記コピー数増加が、疾患転帰不良に関連し、
癌転帰マーカーが、Chr 19、34.7Mb−35.6Mbであり、
前記肺癌が、IA期、IB期、IIA期またはIIB期の非小細胞肺癌である、方法。 - 癌転帰マーカーが、C19orf12;サイクリンE1;PLEKHF1;POP4;およびZNF536をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項1から3のいずれかの方法。
- 試験サンプルが、組織サンプルを含む、請求項1から3のいずれかの方法。
- 組織サンプルが、血液サンプル、腫瘍組織もしくは疑わしい腫瘍組織、薄層細胞学的なサンプル、細針吸引サンプル、肺洗浄サンプル、胸水サンプル、新鮮凍結組織サンプル、パラフィン包埋組織サンプルまたはそのいずれかから生成した抽出物もしくは処理済みのサンプルを含む、請求項5の方法。
- 組織サンプルが、肺組織サンプルまたは循環腫瘍細胞を含む末梢血サンプルを含む、請求項5の方法。
- 決定するステップ(b)が、インサイチューハイブリダイゼーションによって行われる、請求項1から3のいずれかの方法。
- インサイチューハイブリダイゼーションが、蛍光で標識されている核酸プローブで行われる、請求項8の方法。
- インサイチューハイブリダイゼーションが、少なくとも2つの核酸プローブで行われる、請求項8の方法。
- インサイチューハイブリダイゼーションが、ペプチド核酸プローブで行われる、請求項8の方法。
- 決定するステップ(b)が、ポリメラーゼ連鎖反応で行われる、請求項1から3のいずれかの方法。
- 決定するステップ(b)が、核酸配列決定アッセイによって行われる、請求項1から3のいずれかの方法。
- 決定するステップ(b)が、核酸マイクロアレイアッセイによって行われる、請求項1から3のいずれかの方法。
- 肺癌が、有棘細胞癌、大細胞癌および腺癌からなる群から選択される、請求項1から3のいずれかの方法。
- 患者が、化学療法、放射線、手術またはそのいずれかの組み合わせによる治療を受けている、請求項1から3のいずれかの方法。
- 肺癌に罹患した患者のための治療の選択を補助する方法であって、
a)患者から得られた試験サンプルを提供するステップであって、化学療法薬剤を有する治療が患者のために少なくとも1種の治療オプションであるステップ;
b)試験サンプル中の癌転帰マーカーのコピー数を決定するステップ;
c)試験サンプル中の癌転帰マーカーのコピー数を2つのベースラインコピー数と比較し、それによって、試験サンプルにおける癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無を決定するステップ;および
d)ステップc)における比較に基づいて可能性がある化学療法治療レジメンを提示するステップ
を含み、
前記癌転帰マーカーが、染色体DNAの一領域であり、その増幅が、癌転帰マーカーのコピー数増加をもたらし、
前記コピー数増加が疾患転帰不良に関連し、
前記癌転帰マーカーが、Chr 19、34.7Mb−35.6Mbであり、
前記肺癌が、IA期、IB期、IIA期またはIIB期の非小細胞肺癌である、方法。 - ステップc)における比較に基づいて可能性がある治療レジメンを提示することが、コピー数の変化が癌転帰マーカーのために存在するとき、可能性がある化学療法薬剤を提示するステップおよび化学療法治療の頻度を決定するステップを含む、請求項17の方法。
- 試験サンプルが、組織サンプルを含む、請求項17の方法。
- 組織サンプルが、血液サンプル、腫瘍組織もしくは疑わしい腫瘍組織、薄層細胞学的なサンプル、細針吸引サンプル、肺洗浄サンプル、胸水サンプル、新鮮凍結組織サンプル、パラフィン包埋組織サンプルまたはそのいずれかから生成した抽出物もしくは処理済みのサンプルを含む、請求項19の方法。
- 組織サンプルが、肺組織サンプルまたは循環腫瘍細胞を含む末梢血サンプルを含む、請求項19の方法。
- 決定するステップ(b)が、インサイチューハイブリダイゼーションによって行われる、請求項17の方法。
- インサイチューハイブリダイゼーションが、蛍光で標識されている核酸プローブで行われる、請求項22の方法。
- インサイチューハイブリダイゼーションが、少なくとも2つの核酸プローブで行われる、請求項22の方法。
- インサイチューハイブリダイゼーションが、ペプチド核酸プローブで行われる、請求項22の方法。
- 決定するステップ(b)が、ポリメラーゼ連鎖反応で行われる、請求項17の方法。
- 決定するステップ(b)が、核酸配列決定アッセイによって行われる、請求項17のいずれかの方法。
- 決定するステップ(b)が、核酸マイクロアレイアッセイによって行われる、請求項17の方法。
- 肺癌が、有棘細胞癌、大細胞癌および腺癌からなる群から選択される、請求項17の方法。
- 患者が、放射線、または手術またはその組み合わせによる治療も受けている、請求項17の方法。
- 治療に抵抗性である肺癌を有するものとしての患者の分類を補助する方法であって、
a)患者から得られた試験サンプルを提供するステップ;
b)癌転帰マーカーについてのコピー数を決定するステップ;
c)患者において癌転帰マーカーのコピー数の変化の有無を決定するために、癌転帰マーカーについての2つのベースラインコピー数に対して試験サンプルにおける癌転帰マーカーについてのコピー数を比較するステップ;および
d)癌転帰マーカーのコピー数の変化の存在に基づいて治療に抵抗性である肺癌である可能性を提示するステップ
を含み、
前記癌転帰マーカーが、染色体DNAの一領域であり、その増幅が、癌転帰マーカーのコピー数増加をもたらし、
前記コピー数増加が、疾患転帰不良に関連し、
前記癌転帰マーカーが、Chr 19、34.7Mb−35.6Mbであり、
前記肺癌が、IA期、IB期、IIA期またはIIB期の非小細胞肺癌である、方法。 - 試験サンプルが、組織サンプルを含む、請求項31の方法。
- 組織サンプルが、血液サンプル、腫瘍組織もしくは疑わしい腫瘍組織、薄層細胞学的なサンプル、細針吸引サンプル、肺洗浄サンプル、胸水サンプル、新鮮凍結組織サンプル、パラフィン包埋した組織サンプルまたは末梢血サンプルのいずれかから生成した抽出物もしくは処理済みのサンプルを含む、請求項32の方法。
- 組織サンプルが、肺組織サンプルまたは循環腫瘍細胞を含む末梢血サンプルを含む、請求項32の方法。
- 決定するステップ(b)が、インサイチューハイブリダイゼーションによって行われる、請求項31の方法。
- インサイチューハイブリダイゼーションが、蛍光で標識されている核酸プローブで行われる、請求項35の方法。
- インサイチューハイブリダイゼーションが、少なくとも2つの核酸プローブで行われる、請求項35の方法。
- インサイチューハイブリダイゼーションが、ペプチド核酸プローブで行われる、請求項35の方法。
- 決定するステップ(b)が、ポリメラーゼ連鎖反応で行われる、請求項35の方法。
- 決定するステップ(b)が、核酸配列決定アッセイによって行われる、請求項31の方法。
- 決定するステップ(b)が、核酸マイクロアレイアッセイによって行われる、請求項31の方法。
- 肺癌が、有棘細胞癌、大細胞癌および腺癌からなる群から選択される、請求項31の方法。
- 患者が、化学療法、放射線、手術またはそのいずれかの組み合わせによる治療を受けている、請求項31の方法。
- 癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無を決定するためのキットであって、
a)癌転帰マーカーの少なくとも一部にハイブリダイズする検出可能な程度に標識されたポリヌクレオチドを含む試薬であって、
ここで、前記癌転帰マーカーが、染色体DNAの一領域であり、その増幅が、前記癌転帰マーカーのコピー数増加をもたらし、前記コピー数増加が、疾患転帰不良に関連し、前記肺癌が、IA期、IB期、IIA期またはIIB期の非小細胞肺癌であり、前記癌転帰マーカーが、Chr 19、34.7Mb−35.6Mbである、試薬と、
b)試験を行うための説明書
を含む、キット。
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