JP6202659B2 - 癌組織の不均一性マーカー及びその使用 - Google Patents
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Description
(1)Calmodulin−like protein 3(CALML3)、Biglycan(BGN)、Chloride channel accessory 2(CLCA2)、Cystatin A(CSTA)、Aldehyde dehydrogenase 1 family,member A1(ALDH1A1)、Nerve growth factor receptor(NGFR)、S100−calcium−binding protein A8(S100A8)、Elastin(ELN)、SNRPN upstream reading frame(SNURF)及びGalectin−7(LGALS7)からなる群より選択される、癌組織が不均一な癌細胞集団を含むか否かの判定用遺伝子マーカー。
(2)CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される遺伝子にコードされる、癌組織が不均一な癌細胞集団を含むか否かの判定用タンパク質マーカー。
(3)CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される遺伝子、又は前記遺伝子にコードされるタンパク質からなる、癌の予後判定用マーカー。
(4)CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子のcDNAを増幅するためのプライマーセット、CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子のmRNAに特異的にハイブリダイズするプローブ、又はCALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子にコードされるタンパク質に対する特異的結合物質、を備える、癌組織が不均一な癌細胞集団を含むか否かの判定用キット。
(5)CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子のcDNAを増幅するためのプライマーセット、CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子のmRNAに特異的にハイブリダイズするプローブ、又はCALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子にコードされるタンパク質に対する特異的結合物質、を備える、癌の予後判定用キット。
(6)癌組織試料中の、CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子の発現を検出する検出工程と、前記遺伝子の発現が検出された場合に前記癌組織試料は不均一な癌細胞集団を含むと判定する工程と、を備える、癌組織試料が不均一な癌細胞集団を含むか否かの判定方法。
(7)前記検出工程は、前記遺伝子のmRNAを検出することにより行われる、(6)に記載の判定方法。
(8)前記検出工程は、前記遺伝子がコードするタンパク質を検出することにより行われる、(6)に記載の判定方法。
(9)前記癌組織試料が、乳癌、メラノーマ、肺癌又は膵臓癌に由来するものである、(6)〜(8)のいずれかに記載の判定方法。
(10)前記乳癌が、エストロゲン受容体(−)プロゲステロン受容体(−)HER2(−)乳癌である、(9)に記載の判定方法。
(11)不均一な前記癌細胞集団が、ZEB1(+)CLDN1(−)細胞及びZEB1(−)CLDN1(+)細胞を含む、(6)〜(10)のいずれかに記載の判定方法。
(12)癌組織試料中の、CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子の発現を検出する検出工程と、前記遺伝子の発現が検出された場合に前記癌組織試料が由来する患者は予後不良であると判定する工程と、を備える、癌の予後判定方法。
(13)CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される遺伝子を発現する、不均一な癌細胞集団。
1実施形態において、本発明は、CALML3(Calmodulin−like protein 3、アクセッション番号:NM_005185、配列番号25)、BGN(Biglycan、アクセッション番号:NM_001711、配列番号26)、CLCA2(Chloride channel accessory 2、アクセッション番号:NM_006536、配列番号27)、CSTA(Cystatin A(Stefin A)、アクセッション番号:NM_005213、配列番号28)、ALDH1A1(Aldehyde dehydrogenase 1 family,member A1、アクセッション番号:NM_000689、配列番号29)、NGFR(Nerve growth factor receptor、アクセッション番号:NM_002507、配列番号30)、S100A8(S100−calcium−binding protein A8、アクセッション番号:NM_002964、配列番号31)、ELN(Elastin、アクセッション番号:NM_000501、配列番号32)、SNURF(SNRPN upstream reading frame、アクセッション番号:NM_005678、配列番号33)及びLGALS7(Galectin−7、アクセッション番号:NM_002307、配列番号34)からなる群より選択される、癌組織が不均一な癌細胞集団を含むか否かの判定用遺伝子マーカー及びこれらの遺伝子のcDNAであるcDNAマーカーを提供する。
1実施形態において、本発明は、CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子のcDNAを増幅するためのプライマーセット、CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子のmRNAに特異的にハイブリダイズするプローブ、又はCALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子にコードされるタンパク質に対する特異的結合物質、を備える、癌組織が不均一な癌細胞集団を含むか否かの判定用キットを提供する。
本実施形態のキットは、CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子のcDNAを増幅するためのプライマーセットを備えていてもよい。
本実施形態のキットは、CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子のmRNAに特異的にハイブリダイズするプローブを備えていてもよい。
本実施形態のキットは、CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子にコードされるタンパク質に対する特異的結合物質を備えていてもよい。
1実施形態において、本発明は、癌組織試料中の、CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子の発現を検出する検出工程と、前記遺伝子の発現が検出された場合に前記癌組織試料は不均一な癌細胞集団を含むと判定する工程と、を備える、癌組織試料が不均一な癌細胞集団を含むか否かの判定方法を提供する。
1)は、上皮細胞がその細胞極性や周囲細胞との細胞接着機能を失い、遊走、浸潤能を得ることで、間葉系様の細胞へと変化する現象である、上皮間葉転換を誘導する転写因子である。また、CLDN1(Claudin1)は、タイトジャンクションに存在する主要なタンパク質である。
1実施形態において、本発明は、CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される遺伝子を発現する、不均一な癌細胞集団を提供する。本実施形態の癌細胞集団は、インビボで形成したものであることが好ましい。実施例において後述するように、例えば、免疫不全マウスに、ZEB1(+)CLDN1(−)である癌細胞及びZEB1(−)CLDN1(+)である癌細胞を混合した混合物を移植することにより、担癌マウスの癌組織として不均一な癌細胞集団を形成することができる。
1実施形態において、本発明は、CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される遺伝子のcDNAを提供する。上述したように、これらのcDNAは、癌組織が不均一な癌細胞集団を含むか否かの判定用遺伝子マーカー、又は癌の予後判定用マーカーとして用いることができる。
[実験例1]
(乳癌細胞株におけるZEB1及びCLDN1の発現の検討)
発明者らは、トリプルネガティブ乳癌細胞株である、MDA−MB−436、BT549、MDA−MB−157、MDA−MB−231、Hs578T、HCC1937、BT20、MDA−MB−468細胞における、ZEB1遺伝子及びCLDN1遺伝子の発現を、定量的リアルタイムPCRにより検討した。ZEB1遺伝子の増幅にはプライマーZEB1 Fw(配列番号1)及びZEB1 Rv(配列番号2)を使用した。また、CLDN1遺伝子の増幅にはプライマーCLDN−s(配列番号3)及びCLDN−as(配列番号4)を使用した。
(担癌マウスの作製)
MDA−MB−231細胞株とHCC1937細胞株とを、HCC1937細胞株の細胞数がMDA−MB−231細胞株の細胞数より多くなるように、好ましくはHCC1937細胞株の細胞数:MDA−MB−231細胞株の細胞数が2:1以上になるように、例えば9:1で混合した混合物を免疫不全マウス(4週齢、メス、BALB/c−nu)の4番乳腺脂肪組織に移植し担癌マウスを作製した(以下、「Mixマウス」という場合がある。)。対照として、MDA−MB−231細胞株のみ、及びHCC1937細胞株のみを、それぞれ免疫不全マウス(4週齢、メス、BALB/c−nu)の4番乳腺脂肪組織に移植し、担癌マウスを作製した(以下、それぞれ「231マウス」、「1937マウス」という場合がある。)。
(腫瘍体積の経時変化の観察)
実験例2で作製した、Mixマウス、231マウス及び1937マウスの腫瘍径を、癌細胞の移植後約30日間経時的に測定し、腫瘍体積の経時変化を観察した。
(担癌マウスの癌組織の免疫染色)
実験例2と同様にして作製したMixマウスから、癌細胞株の移植16日後に癌組織を摘出した。続いて、摘出した癌組織をパラホルムアルデヒドで固定しパラフィン包埋した。続いて、癌組織の薄切組織標本を作製し、免疫染色により、ZEB1タンパク質及びCLDN1タンパク質の発現を検討した。
この結果から、Mixマウスの癌組織は、ZEB1(+)CLDN1(−)であるMDA−MB−231細胞のみで構成され、CLDN1タンパク質が発現していない可能性が考えられた。これに対し、予想外にも、Mixマウスの癌組織において、ZEB1タンパク質だけでなくCLDN1タンパク質の発現が確認された。また、ZEB1タンパク質の発現とCLDN1タンパク質の発現は相互排他的であり、ZEB1(+)細胞はCLDN1(−)であり、CLDN1(+)細胞はZEB1(−)であることが示された。
[実験例5]
(肺転移の評価)
実験例2で作製したMixマウス及び231マウスから、癌細胞株の移植11週後に肺を摘出してパラホルムアルデヒドで固定し、パラフィン包埋した。続いて、肺の薄切組織標本を作製し、ヘマトキシリン・エオジン染色して顕微鏡で観察し、癌の肺転移巣の存在を検討した。
この結果からも、不均一な癌組織は、均一な癌組織よりも悪性度が高いことが示された。
(抗癌剤による治療効果の検討)
実験例2と同様にして作製したMixマウス及び231マウスに、パクリタキセル(3mg/kg)を週1回腹腔内投与して腫瘍径を経時的に測定し、腫瘍体積の経時変化を観察した(それぞれn=5)。対照として、パクリタキセルの代わりに生理的食塩水を腹腔内投与した群(対照群)についても腫瘍体積の経時変化を観察した(それぞれn=5)。
(ZEB1(+)CLDN1(+)乳癌患者の予後の検討)
乳癌患者295名に由来する癌組織試料のマイクロアレイ遺伝子発現解析結果(ChangH. Y. et al., Robustness, scalability, and integration of a wound-response geneexpression signature in predicting breast cancer survival., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 102(10), 3738-3743, 2005. PMID: 15701700 を参照。)を用いて、ZEB1(+)CLDN1(+)乳癌患者、ZEB1(−)CLDN1(+)乳癌患者、ZEB1(+)CLDN1(−)乳癌患者及びZEB1(−)CLDN1(−)乳癌患者の予後(生存率)を検討した。ここで、ZEB1(+)CLDN1(+)である癌組織は、ZEB1(+)CLDN1(−)細胞及びZEB1(−)CLDN1(+)細胞が混在した不均一な癌組織であると考えられた。
[実験例8]
(網羅的トランスクリプトーム解析)
実験例2と同様にして作製した、Mixマウス、231マウス及び1937マウスの癌組織における網羅的トランスクリプトーム解析を行った。
(定量的リアルタイムPCRによる候補遺伝子の発現解析)
実験例8で、癌組織が不均一な癌細胞集団を含むか否かの判定用遺伝子マーカーの候補として見出された遺伝子について、定量的リアルタイムPCRによる発現解析を行った。
(免疫染色による候補遺伝子の発現解析)
実験例8で、癌組織が不均一な癌細胞集団を含むか否かの判定用遺伝子マーカーの候補として見出された遺伝子について、免疫染色により発現を検討した。
図7(c)は、Mixマウスの癌組織標本を抗CLCA2抗体(カタログ番号「NBP2−33482」、Novus Biologicals社)で染色した結果を示す写真である。図7(d)は、対照として、231マウスの癌組織標本を抗CLCA2抗体(同上)で染色した結果を示す写真である。図7(e)は、Mixマウスの癌組織標本を抗CSTA抗体(カタログ番号「HPA001031」、ATRAS antibodies社)で染色した結果を示す写真である。図7(f)は、対照として、231マウスの癌組織標本を抗CSTA抗体(同上)で染色した結果を示す写真である。図7(g)は、Mixマウスの癌組織標本を抗LGALS7抗体(カタログ番号「HPA001549」、ATRAS antibodies社)で染色した結果を示す写真である。図7(h)は、対照として、231マウスの癌組織標本を抗LGALS7抗体(同上)で染色した結果を示す写真である。図7(i)は、Mixマウスの癌組織標本を抗S100A8抗体(カタログ番号「NBP2−25269」、Novus Biologicals社)で染色した結果を示す写真である。図7(j)は、対照として、231マウスの癌組織標本を抗S100A8抗体(同上)で染色した結果を示す写真である。
(インビトロ試料を用いた定量的リアルタイムPCRによる候補遺伝子の発現解析)
実験例8で、癌組織が不均一な癌細胞集団を含むか否かの判定用遺伝子マーカーの候補として見出された遺伝子について、インビトロ試料を用いて定量的リアルタイムPCRによる発現解析を行った。
(乳癌手術検体の免疫染色)
実験例8で、癌組織が不均一な癌細胞集団を含むか否かの判定用遺伝子マーカーの候補として見出された遺伝子について、臨床検体の免疫染色により発現を検討した。
Claims (26)
- Calmodulin−like protein 3(CALML3)、Biglycan(BGN)、Chloride channel accessory 2(CLCA2)、Cystatin A(CSTA)、Aldehyde dehydrogenase 1 family,member A1(ALDH1A1)、Nerve growth factor receptor(NGFR)、S100−calcium−binding protein A8(S100A8)、Elastin(ELN)、SNRPN upstream reading frame(SNURF)及びGalectin−7(LGALS7)からなる群より選択される遺伝子の、その存在の有無によって癌組織が不均一な癌細胞集団を含むか否かの情報を提供するためのマーカーとしての使用。
- 癌の予後についての情報を提供する、請求項1に記載の使用。
- 請求項1又は2に記載の使用のための、CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子のcDNAを増幅するためのプライマーを含むキット。
- 請求項1又は2に記載の使用のための、CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子のmRNAに特異的にハイブリダイズするプローブを含むキット。
- CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される遺伝子にコードされるタンパク質の、その存在の有無によって癌組織が不均一な癌細胞集団を含むか否かの情報を提供するためのマーカーとしての使用。
- 癌の予後についての情報を提供する、請求項5に記載の使用。
- 請求項5又は6に記載の使用のための、CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子にコードされるタンパク質に対する特異的結合物質を含むキット。
- 前記特異的結合物質が抗体又は抗体断片である、請求項7に記載のキット。
- CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子のcDNAを増幅するためのプライマーセット、
CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子のmRNAに特異的にハイブリダイズするプローブ、又は
CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子にコードされるタンパク質に対する特異的結合物質、
を備える、癌組織が不均一な癌細胞集団を含むか否かの判定用キット。 - 癌の予後判定用である、請求項9に記載のキット。
- 癌組織試料中の、CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される少なくとも1つの遺伝子の発現を検出する検出工程と、前記遺伝子の発現が検出された場合に前記癌組織試料は不均一な癌細胞集団を含むと判定する工程と、を備える、癌組織試料が不均一な癌細胞集団を含むか否かの判定方法。
- 前記検出工程は、前記遺伝子のmRNAを検出することにより行われる、請求項11に記載の判定方法。
- 前記検出工程は、前記遺伝子がコードするタンパク質を検出することにより行われる、請求項11に記載の判定方法。
- 前記癌組織試料が、乳癌、メラノーマ、肺癌又は膵臓癌に由来するものである、請求項11〜13のいずれか一項に記載の判定方法。
- 前記乳癌が、エストロゲン受容体(−)プロゲステロン受容体(−)HER2(−)乳癌である、請求項14に記載の判定方法。
- 不均一な前記癌細胞集団が、ZEB1(+)CLDN1(−)細胞及びZEB1(−)CLDN1(+)細胞を含む、請求項11〜15のいずれか一項に記載の判定方法。
- 癌の予後についての情報を提供する、請求項11〜16のいずれか一項に記載の判定方法。
- 単独の移植では腫瘍を形成しにくい癌細胞と、単独の移植でも腫瘍を形成する癌細胞とを混合して非ヒト動物に移植する工程を備える、CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される遺伝子又はタンパク質を発現する、不均一な癌細胞集団の製造方法。
- 単独の移植でも腫瘍を形成する前記癌細胞がZEB1(+)CLDN1(−)細胞であり、単独の移植では腫瘍を形成しにくい前記癌細胞がZEB1(−)CLDN1(+)細胞である、請求項18に記載の製造方法。
- 単独の移植でも腫瘍を形成する前記癌細胞又は単独の移植では腫瘍を形成しにくい前記癌細胞が、ヒト由来の癌細胞である、請求項18又は19に記載の製造方法。
- 単独の移植では腫瘍を形成しにくい癌細胞と単独の移植でも腫瘍を形成する癌細胞とを混合して非ヒト動物に移植することにより得られ、CALML3、BGN、CLCA2、CSTA、ALDH1A1、NGFR、S100A8、ELN、SNURF及びLGALS7からなる群より選択される遺伝子又はタンパク質を発現する、不均一な癌細胞集団。
- 単独の移植でも腫瘍を形成する前記癌細胞がZEB1(+)CLDN1(−)細胞であり、単独の移植では腫瘍を形成しにくい前記癌細胞がZEB1(−)CLDN1(+)細胞である、請求項21に記載の不均一な癌細胞集団。
- 単独の移植でも腫瘍を形成する前記癌細胞又は単独の移植では腫瘍を形成しにくい前記癌細胞が、ヒト由来の癌細胞である、請求項21又は22に記載の不均一な癌細胞集団。
- 生体から単離された、請求項21〜23のいずれか一項に記載の不均一な癌細胞集団。
- 請求項21〜24のいずれか一項に記載の不均一な癌細胞集団に抗癌剤を投与する工程を備える、抗癌剤による治療効果の評価方法。
- 請求項21〜24のいずれか一項に記載の不均一な癌細胞集団に抗癌剤を投与する工程を備える、抗癌剤のスクリーニング方法。
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