KR20120093982A - 비-소세포 폐암의 예후를 측정하기 위한 진단 방법 - Google Patents

비-소세포 폐암의 예후를 측정하기 위한 진단 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 수술적 절제 후 폐암의 재발에 대한 바람직하지 못한 예후를 갖는 조기 비-소세포 폐암(NSCLC) 환자를 확인하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 부분적으로, 예후적 분류에 사용될 수 있는 염색체 카피 수 비정상의 발견을 기초로 한다. 상기 방법은 바람직하게 환자 샘플과 교잡하는 형광 표지된 핵산 프로브와의 형광 동소교잡법을 사용하여 상기 유전자좌의 염색체 카피 수를 정량화한다.

Description

비-소세포 폐암의 예후를 측정하기 위한 진단 방법{DIAGNOSTIC METHODS FOR DETERMINING PROGNOSIS OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2009년 10월 26일자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 제61/254,968호에 대한 우선권을 주장하고, 이의 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명은 환자 예후를 측정하기 위한, 폐암 환자로부터의 조직 샘플의 시험관내 진단 검사에 관한 것이고, 특히 단계 I 또는 II의 비-소세포 폐암으로 진단된 환자들과 같은 조기(early stage) 환자들의 예후를 측정하기 위한 시험관내 검사에 관한 것이다.
폐암은 2005년에 미국에서 암 사망의 거의 3분의 1을 차지했고 광범위하게 2개의 유형으로 분류된다: 비-소세포 폐암 및 소세포 폐암. 비-소세포 폐암(NSCLC)은 미국에서 폐암 사례중 80 내지 85%를 차지한다. NSCLC는 3가지 주요 유형을 포함한다: (i) 물고기 비늘처럼 보이는 얇고 편평한 세포인 편평 세포에서 개시되는 편평 세포 암종(편평 세포 암종은 또한 표피 암종으로 불리운다); (ii) 여러 유형의 대형 폐 세포에서 개시되는 대형 세포 암종; (iii) 폐의 폐포를 따라 존재하고 점액과 같은 물질을 생성하는 세포에서 개시되는 선암종. 다른 덜 통상적인 유형의 NSCLC는 다형성 암종, 유암종 및 비분류된 암종을 포함한다.
NSCLC의 진단은 생검 샘플과 같은 의심된 조직의 병리학자의 조사에 의해 수행된다. NSCLC 진단 후, 환자의 질환은 환자의 전체 건강 상태 및 연령, 기침 및 호흡 곤란과 같은 증상의 중증도, 특정 유형의 NSCLC 및 암의 진행 단계(staging)를 사용한 예후 (회복 기회)로 할당된다. 진행 단계는 종양의 크기 및 종양이 단지 폐에만 존재하는지 또는 신체의 다른 곳으로 확산되었는지를 고려한다. NSCLC 환자에 대한 특정 치료 옵션은 상기 고려사항을 기준으로 선택하고, 암 진행 단계는 치료 선택을 위해 중요한 요소이다. 조기 NSCLC를 갖는 환자들은 잠재적으로 종양을 제거하기 위한 수술 절제에 의해 치유될 수 있지만, 현재 진단 양상으로는 어느 환자가 수술 후 재발할 것인지를 예측할 수 없다. 암은 치유율이 낮은 흔히 치명적인 질환이고 이 때문에 대부분의 치료는 삶의 질과 수명을 개선시키는데에 주안점을 두고 있다. 암 세포는, 비교적 소수의 유전자 변형 또는 단백질 돌연변이의 축적에 의해서만 흔히 구분되는 사람 세포이기 때문에, 암 세포를 사멸시키는데 유용한 약물 치료요법은 또한 통상적으로 많은 정상의 사람 세포에게 치명적이고 전형적으로 치료받은 환자에서 상당한 독성을 유발한다. 추가로, 암은 흔히 국소적으로 재발하거나 본래의 암 조직으로부터 원거리의 조직 및 기관으로 전이하기 때문에, 조기 암을 갖는 환자 중 어느 환자가 이들의 원발성 종양의 수술적 제거 후 약물 치료를 받을 필요가 있는지를 밝히는 것은 중요하다. 이것은 특히 조기 NSCLC를 갖는 환자(이들의 종양은 조기에 검출되고 수술적으로 제거되었다), 구체적으로 단계 I 및 IIa 질환을 갖는 환자들에서 중요한 문제이다. 항암 약물을 사용한 상기 환자들의 수준 이하의 치료는 허용가능하지 않게 높은 비율의 환자들에서 재발성 또는 전이성 질환이 유발되도록 하고, 궁극적으로 질병률 및 사망율을 증가시킨다. 상기 집단의 과도한 치료는 약물 치료요법을 필요로 하지 않는 허용가능하지 않게 많은 환자들이 이들에게 주어진 약물의 독성 부작용을 경험하게 한다.
웹 사이트(The National Comprehensive Cancer Network internet web site)에서는 하기와 같이 NSCLC의 진행 단계를 기재하고 있다. "비-소세포 폐암(NSCLC)의 성장 및 확산을 기재하기 위해 미국 임상 수행에서 가장 흔히 사용되는 시스템은 암에 대한 미국 연합 위원회(AJCC) 시스템으로도 알려져 있는 TNM 진행 단계 결정 시스템이다. TNM 진행 단계에서, 종양(T)에 대한 정보, 인근 림프절(N)로의 확산 및 임의의 원거리 기관 전이(M)가 조합되고 진행 단계는 특정 TNM 분류로 할당된다. 상기 분류된 진행 단계는 숫자 0 및 로마 숫자 I 내지 IV를 사용하여 기재한다.
"T 카테고리는 폐암의 크기, 폐내에서 이의 확산 및 위치, 및 인근 조직으로의 이의 확산을 기준으로 한다. 이러한 Tis 카테고리에서, 상기 암은 단지 기도를 따라 존재하는 세포 층에서만 발견된다. 다른 폐 조직으로 확산되지 않는다. 상기 카테고리는 또한 원위치 암종으로서 공지되어 있다.
T1 카테고리에서, 상기 암의 크기는 3센티미터 이하이고(1 내지 1 ¼ 인치 약간 미만), 폐흉막(폐를 둘러싸는 막)으로 확산되지 않고 기관지의 주요 분기에 영향을 미치지 않는다.
T2 카테고리에서, 상기 암은 하기 특징들 중 하나 이상을 갖는다: (i) 이것은 3cm 초과이거나; (ii) 이것은 폐의 주요 기관지에 포함되지만 기도(윈드파이프(windpipe))가 좌측 및 우측 주요 기관지로 분기되는 지점으로 2cm(약 3 ¼ 내지 4 인치)보다 더 가깝게 위치하고 있지 않거나; (iii) 폐흉막으로 확산됨. 상기 암은 부분적으로 기도를 막을 수 있지만, 이것은 전체 폐가 붕괴되거나 폐렴을 나타내도록 하지는 않는다.
T3 카테고리에서, 상기 암은 하기 특징들 중 하나 이상을 갖는다: (i) 이것은 흉벽, 횡경막(흉부를 복부로부터 분리하는 호흡 근육), 종격흉막(2개의 폐 사이의 공간을 둘러싸는 막) 또는 벽측 심막(심장을 둘러싸는 주머니의 막)으로 확산되거나; (ii) 이것은 폐의 주요 기관지에 포함되고, 기도(또는 윈드파이프)이 우측 및 좌측 주요 기관지로 분기되는 지점까지 2cm 보다 가깝게 위치하지만, 상기 영역에 포함되지 않거나; (iii) 이것은 하나의 폐가 완전히 붕괴되거나 전체 폐의 폐렴을 유발하기에 충분히 기도까지 성장한다.
T4 카테고리에서, 상기 암은 하기 특징들 중 하나 이상을 갖는다: (i) 이것은 종격(흉골 뒤쪽 및 심장 앞쪽의 공간), 심장, 기도(윈드파이프), 식도(목구멍에서 위까지 연결하는 관), 골격 또는 기도가 좌측 및 우측 주요 기관지로 분기하는 지점으로 확산되거나; (ii) 2개 이상의 분리된 종양 노듈이 동일한 엽에 존재하거나; (iii) 폐를 둘러싸는 공간에서 암 세포를 함유하는 유체가 존재하는 악성 흉수가 존재한다.
N 카테고리는 폐에 인접한 어느 림프절이 암에 의해 영향받는지에 따라 의존한다. N0 카테고리에서, 상기 암은 어느 림프절로도 확산되지 않는다. N1 카테고리에서, 상기 암은 폐내의 림프절로 또는 폐문림프절(기관지가 폐로 진입하는 영역 주변에 위치한 것들)로 확산된다. N1 카테고리에서, 환부 림프절은 암성 폐와 동일한 측면상에만 존재한다. N2 카테고리에서, 상기 암은 하부두개골 림프절(기도가 좌측 및 우측 기관지로 분기되는 지점 주변에 위치하는 것들) 또는 종격(흉골 뒤쪽 및 심장 앞쪽 공간)내 림프절로 확산된다. N2 카테고리에서, 환부 림프절은 암성 폐의 동일한 측면상에 존재한다. N3 카테고리에서, 상기 암은 어느 하나의 측면상에서 쇄골에 인접한 림프절 및/또는 암성 폐 반대 측면상의 폐문 또는 종격 림프절로 확산된다.
M 카테고리는 상기 암이 임의의 원거리 조직 및 기관으로 전이 및 확산되었는지에 의존한다. M0 카테고리에서, 원거리 암 확산은 없다. M1 카테고리에서, 상기 암은 하나 이상의 원거리 부위로 확산되었다. 원거리로서 고려되는 부위는 폐의 다른 엽, 암의 N 카테고리를 결정하기 위해 사용되는 것들 이외의 추가의 림프절 및 간, 골 또는 뇌와 같은 다른 기관 또는 조직을 포함한다.
T, N, 및 M 카테고리가 특정 NSCLC에 대해 할당된 경우, 상기 정보를 조합하여 (기 그룹 분류) 전체 0, I, II, III 또는 IV기에 할당한다(표 1 참조). T 및 N 카테고리의 다양한 조합을 상기 단계에 조합한다. 상기 단계는 유사한 예후를 갖고 유사한 방식으로 치료되는 종양 유형을 확인한다. 표 1에 주지된 바와 같이, 원거리 확산되는 종양(즉, M1 카테고리 암)은 림프절이 포함된 종양 크기에 상관없이 IV기로 고려된다. NCCN 인터넷 웹 주소로부터 기원하는 하기의 표는 NSCLC에 대해 조합된 카테고리 및 단계 분류를 보여준다.
Figure pct00001
보다 낮은 기수를 갖는 NSCLC 환자는 생존에 대해 보다 호전적인 예후 및 전망을 갖고, 이들 환자는 일반적으로 종양의 수술적 절제에 의해 치료된다. 그러나, IB기, IIA기 또는 IIB기의 NSCLC를 갖는 환자와 같은 조기 환자의 경우에도, 이들 환자의 대다수는 수술 절제 후에 보다 공격적인 질환으로 재발하여 사망한다. 현재 임상적 진단 방법으로는 재발할 가능성이 높은 환자에 대해 보다 공격적인 치료요법을 지시하기에 충분한 정확도로 조기 NSCLC 예후를 확인할 수 없다. 보다 우수한 시험관내 진단 방법으로 신규 보조 또는 보조 화학치료요법을 받아야만 하거나 일반적으로 재평가된 치료 소견을 가져야만 하는 보다 높은 위험성의 조기 NSCLC 환자를 확인할 필요가 있다.
염색체 이상을 확인하기 위한 형광으로 표지된 DNA 교잡화 프로브를 사용한 형광 동소교잡법(in situ hybridization)(FISH)을 기준으로 하는 분자 시험관내 진단 검사는 NSCLC 환자에 대한 화학치료요법 선별에 사용하기 위해 보고되었다[문헌참조: PCT/US2005/018879, "Methods for prediction of clinical outcome to epidermal growth factor inhibitors by cancer patients", M. Garcia et al]. FISH 검사는 문헌[참조: 2006년 3월 23일자로 공개된 미국 특허원 제20060063194호, "Methods and probes for the detection of cancer", L. Morrison et al.(이후부터 "모리슨(Morrison) '194"로 언급됨), 이의 전문이 본원에 참조로서 인용됨]에서 NSCLC에 대한 조기 진단 검사로서 기재되었다. 모리슨 '194 출원은 NSCLC의 스크리닝 및 진단을 위해 유용한 다중 FISH 프로브 세트를 기재하고 있고, 모리슨 '194에 기재된 하나의 프로브 세트는 임상적 진단 검사를 나타내기 위한 임상적 연구에 사용하기 위한 ASR(분석물 특이적 시약(Analyte Specific Reagent)) 표지화하에 제조원[Abbott Molecular, Inc. (Des Plaines, Illinois, U.S.A.)]으로부터 LAVysion™ 프로브 세트로서 시판되고 있다. 미국 식품 의약청 ASR 표지화 요건하에, ASR 표지화는 ASR의 의학적 활용에 대한 임의의 배상을 포함하지 말아야 한다. LAVysion ASR 프로브 세트는 4개의 FISH 프로브를 포함한다: 스펙트럼그린 그린 형광단으로 표지된 염색체 5pl5 유전자좌 특이적 프로브, 스펙트럼골드 옐로우 형광단으로 표지된 염색체 8q24 유전자좌 특이적 프로브, 스펙트럼아쿠아 블루 형광단으로 표지된 염색체 6 배열 프로브 및 스펙트럼레드 레드 형광단으로 표지된 염색체 7pl2 유전자좌 특이적 프로브. LAVysion 프로브 세트를 사용하여 수행된 연구는 예를 들어, 문헌[참조: K. Halling et al., "Fluorescence in situ hybridization in diagnostic cytology", Hum. Path. (2007) 38: 1137-1144]에서 보고되고 검토되었다.
사이클린 E의 과발현은 이전에는 폐암에서의 불량한 결과와 관련되었었다(문헌참조: Singhal et al., Clin. Cancer Res., 2005, 11, pp.3974-3986). 그러나, 사이클린 E 유전자좌에서 어떠한 카피 수의 변화도 예측 마커로서 확립되지 못하였다. 더욱이, NSCLC에 대한 FISH 검사에 대한 이전의 어떠한 보고도 조기 NSCLC에 대한, 특히 IB기 또는 II기로 분류되는 것들에 대한 예후를 보다 정확히 확인하기 위한 FISH 프로브의 용도에 대해 기재된 적이 없다.
발명의 요약
하나의 측면에서, 본 발명의 기재는 a) 환자로부터의 시험 샘플을 제공하는 단계; b) 시험 샘플 중의 암 치료 성적 마커의 카피 수를 측정하는 단계; c) 상기 시험 샘플 중의 암 치료 성적 마커의 카피 수를 2인 기준 카피 수에 대해 비교함으로써 상기 시험 샘플 중의 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 변화의 존재 또는 부재를 측정하는 단계; 및 d) 시험 샘플 중의 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 변화의 존재 또는 부재를 기준으로, 상기 환자를, 암 치료 성적 마커에 있어서 어떠한 카피 수 변화를 갖지 않는 환자의 질환 치료 성적(disease outcome)의 기준 측정치와 비교하는 경우 불량한 질환 치료 성적의 증가된 위험성을 갖는 것으로서 확인하는 단계(여기서, 암 치료 성적 마커에서 카피 수 변화의 존재는 불량한 질환 치료 성적을 예측한다)를 포함하는, 폐암에 대해 치료받는 환자에서의 질환 치료 성적을 예측하는 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 불량한 질환 치료 성적은 예를 들어, 암 치료 성적 마커에 대해 어떠한 카피 수 변화를 갖지 않는 환자의 총 생존 시간과 비교하는 경우의 감소된 총 생존 시간, 및 암 치료 성적 마커에 대해 어떠한 카피 수 변화를 갖지 않는 환자에 대한 재발 시간과 비교하는 경우의 보다 짧은 재발 시간 중 적어도 하나이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 기재는 a) 환자로부터의 시험 샘플을 제공하는 단계; b) 시험 샘플 중의 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 변화의 존재 또는 부재를 측정하는 단계(여기서, 암 치료 성적 마커는 이의 카피 수 변화가 불량한 질환 치료 성적과 관련되는 것인 염색체 DNA의 영역이다); 및 c) 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 변화의 존재 또는 부재를 기준으로, 환자가, 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 증가를 갖지 않는 환자의 총 생존 시간과 비교하는 경우, 감소된 총 생존 시간 또는 보다 짧은 재발 시간의 보다 높은 위험성을 갖는지를 결정하는 단계를 포함하는, 폐암에 대해 치료받는 환자에서 치료의 치료 성적을 방법을 제공한다.
임의의 방법에서, 상기 암 치료 성적 마커는 예를 들어, 염색체 DNA의 영역이고, 이의 증폭은 암 치료 성적 마커의 카피 수 증가를 생성하고, 여기서 카피 수 증가는 불량한 질환 치료 성적과 관련된다. 상기 암 치료 성적 마커는 Chr 19, 34.7 Mb-35.6 Mb; Chr 19, 38.9-40.7 Mb; Chr 17, 69.2-71.3 Mb; Chr 6, 70.8-71.1 Mb; Chr 12, 93.7 kb- 1.9Mb; Chr 11, 64.3-64.8 Mb; Chr 19, 57.0-62.2 Mb; Chr 6, 39.1-39.9 Mb; Chr 11,64.8-65.7 Mb; Chr 11, 61.4-64.3 Mb; Chr 17, 51.5-53.2 Mb; Chr 17, 43.5-44.9 Mb; Chr 2, 147.6-151.1 Mb; Chr 6, 123.7-135.6 Mb; Chr 8, 6.9-8.8 Mb; Chr 2, 159.9-161.4 Mb; Chr 2, 200.9-204.2 Mb; Chr 6, 36.3-36.7 Mb; Chr 2, 205.9-208.1 Mb; 및 Chr 1, 109.5-111.1 Mb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나를 포함한다. 암 치료 성적 마커가 Chr 19, 34.7 Mb-35.6 Mb인 방법에서, 상기 마커는 C19orfl2; C19orfl2; 사이클린 E1; PLEKHFl; POP4; 및 ZNF536을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 암 치료 성적 마커가 Chr 19, 38.9-40.7 Mb인 방법에서, 상기 마커는 ATP4A ATPase; CHST8, DMKN FAR1,2,3; FXYD1,3,5,7; GAPDHS; GPI; GPR42; GRAMD1A; HAMP; HPN; KCTD15 KIAA0355; KRTDAP; LGI4; LSM14A; LSR; MAG; PDCD2L; SAE2 SUMO1; SBSN; SCN1B; TMEM147,162; USF2; WTIP; 및 ZNF181,30,302,599,792를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 암 치료 성적 마커가 Chr 17, 69.2-71.3 Mb인 방법에서, 상기 마커는 ARMC7 (아르마딜로 반복체 함유 7); ATP5H ATP 신타제 (H+ 수송, 미토콘드리아 F0 복합체, 서브유니트 d); CASKIN2 (CASK 상호작용 단백질 2); CD300A (CD300a 분자); CD300C (CD300c 분자); CD300E (CD300e 분자); CD300LB (CD300 분자형 계열 구성원 b); CD300LF (CD300 분자형 계열 구성원 f); CDR2L (소뇌변성 관련 단백질 2형); DNAI2 (디네인, 섬모성(axonemal), 중간체 쇄 2); (FADS6 지방산 데사투라제 도메인 계열, 구성원 6); FDXR (페레독신 리덕타제); GALK1(갈락토키나제 1); GGA3 (골지체 연합, 감마 아답틴 이어(ear) 함유, ARF 결합 단백질): GPR142 (G 단백질 커플링된 수용체 142); GPRC5C (G 단백질 커플링된 수용체, 계열 C, 그룹 5, 구성원 C); GRB2 (성장 인자 수용체 결합된 단백질 2); GRIN2C(글루타메이트 수용체, 이온성(ionotropic), N-메틸 D-아스파르테이트 2C); H3F3B (H3 히스톤, 계열 3B (H3.3B)); HN1 (혈액학적 및 신경학적 발현된 1 ICT1 미성숙 결장 암종 전사체 1); ITGB4 (인테그린, 베타 4); KCTD2 (칼륨 채널 사량체화 도메인 함유 2); KIAA0195; KIF19 (키네신 계열 구성원 19); LLGL2 (치명적 자이언트 유충 동족체 2(드로소필라(Drosophila))); LOC388419 (갈렉틴-3-결합 단백질형); MIF4GD (MIF4G 도메인 함유); MRPS7 (미토콘드리아 리보솜 단백질 S7); NAT9 (N-아세틸트랜스퍼라제 9); NT5C (5', 3'-뉴클레오타이다제, 세포질); NUP85 (뉴클레오포린 85kDa); OTOP2 (오토페트린 2); OTOP3 (오토페트린 3); RAB37 (RAB37, 구성원 RAS 발암유전자 계열); RECQL5 (RecQ 단백질형 5); RPL38 리보솜 단백질 L38; SAP30BP (SAP30 결합 단백질); SLC16A5 (용질 캐리어 계열 16, 구성원 5 (모노카복실산 수송체 6)); SLC25A19 (용질 캐리어 계열 25 (미토콘드리아 티아민 피로포스페이트 캐리어), 구성원 19); SLC9A3R1 (용질 캐리어 계열 9 (나트륨/수소 교환체), 구성원 3 조절인자 1); SUM02 (mif 2개의 3 동족체 2의 SMT3 서프레서(에스. 세레비지애(S. cerevisiae))); TMEM104 (막관통 단백질 104); TTYH2 (트위티 동족체 2 (드로소필라); UNK (언켐프트 동족체(unkempt homolog) (Drosophila)); 및 USH1G (어셔 증후군(Usher syndrome) 1G (상염색체 열성)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[마커 3]. 암 치료 성적 마커가 Chr 6, 70.8-71.1 Mb인 방법에서, 상기 마커는 COL19A1 (콜라겐, XIX형, 알파 1), 및 COL9A1 (콜라겐, IX형, 알파 1)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[마커 4]. 암 치료 성적 마커가 Chr 12, 93.7 kb-1.9Mb인 방법에서, 상기 마커는 ADIPOR2 (아디포넥틴 수용체 2); B4GALNT3 (베타-1,4-N-아세틸-갈락토스아미닐 트랜스퍼라제 3); CACNA2D4 (칼슘 채널, 전압 의존성, 알파 2/델타 서브유니트 4); CCDC77 (코일된 코일 도메인 함유 77); ERC1 (ELKS/RAB6-상호작용/CAST 계열 구성원 1); FBXL14 (F-박스 및 류신-풍부 반복체 단백질 14); HSN2 (유전성 감각 신경병, 타입 II); IQSEC3 (IQ 모티프 및 Sec7 도메인 3); JARID1A (주몬지(jumonji), AT 풍부 상호작용성 도메인 1A); LRTM2 (류신-풍부 반복체 및 막관통 도메인 2); NINJ2 (닌주린(ninjurin) 2); RAD52 (RAD52 동족체 (에스. 세레비지애(S. cerevisiae))); SLC6A12 (용질 캐리어 계열 6 (신경전달인자 수송체, 베타인/GABA), 구성원 12); SLC6A13 (용질 캐리어 계열 6 (신경전달인자 수송체, GABA), 구성원 13); WNK1 (WNK 라이신 결핍 단백질 키나제 1); 및 WNT5B (날개없는 타입 MMTV 통합 부위 계열, 구성원 5B)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[마커 5]. 암 치료 성적 마커가 Chr 11, 64.3-64.8 Mb인 방법에서, 상기 마커는 ARL2 (ADP-리보실화 인자형 2); ATG2A ATG2 (오토파지(autophagy) 관련 2 동족체 A (에스. 세레비지애(S. cerevisiae))); BATF2 (염기성 류신 지퍼 전사 인자, ATF형 2; CAPN1 칼파인 1, (mu/I) 대형 서브유니트); CDC42BPG (CDC42 결합 단백질 키나제 감마 (DMPK형)); CDCA5 (세포 분열 주기 관련 5); EHD1 (EH-도메인 함유 1); FAU (편재 발현되는 핑켈-비스키스-레일리 쥐 육종 바이러스 (FBR-MuSV)); GPHA2 (당단백질 호르몬 알파 2); MAP4K2 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 키나제 2; MEN1 (다중 엔도크린 신생물 I); MRPL49 (미토콘드리아 리보솜 단백질 L49); NAALADLl (N-아세틸화된 알파 연결된 산성 디펩티다제형 1); POLA2 (폴리머라제 (DNA 지시된), 알파 2 (70kD 서브유니트)); PPP2R5B (단백질 포스파타제 2, 조절 서브유니트 B', 베타 이소형); SAC3D1 SAC3 (도메인 함유 1); SLC22A20 (용질 캐리어 계열 22, 구성원 20); SNX15 (분류 넥신 15); SPDYC (스피디 동족체 C (드로소필라)); SYVN1 (활액 아폽토시스 억제제 1, 시노바이올린); TM7SF2 (막관통 7 상위계열 구성원 2); ZFPL1 (아연 핑거 단백질형 1); ZNHIT2 (아연 핑거, HIT형 2); (hsa-mir-192); 및 (hsa-mir-194-2)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[마커 6]. 암 치료 성적 마커가 Chr 19, 57.0-62.2 Mb인 방법에서, 상기 마커는 BIRC8 (바쿨로바이러스성 IAP 반복체 함유 8); BRSK1 (BR 세린/트레오닌 키나제 1); CACNG6,7,8 (칼슘 채널, 전압 의존성, 감마 서브유니트 6,7,8); CCDC106 (코일된 코일 도메인 함유 106); CDC42EP5 CDC42 (이펙터 단백질 (Rho GTPase 결합) 5) ; CNOT3 CCR4-NOT (전사 복합체, 서브유니트 3); COX6B2 (시토크롬 c 옥시다제 서브유니트 VIb 폴리펩타이드 2 (고환)); DPRX (분기된-쌍 형성 관련 호메오박스); EPN1 (엡신 1); EPS8L1 (EPS8형 1); FCAR(IgA의 Fc 단편, 이에 대한 수용체); FIZ1 (FLT3-상호작용 아연 핑거 1); GALP (갈라닌형 펩타이드); GP6 당단백질 VI (혈소판)); HSPBP1 (hsp70-상호작용 단백질); IL11 (인터류킨 11); ISOC2 (이소코리스마타제 도메인 함유 2); KIR2DL1, KIR2DL4, KIR2DS4 KIR3DL1, KIR3DL3, KIR3DX1 (킬러 세포 면역글로불린형 수용체); LAIR1,2 (백혈구-관련 면역글로불린형 수용체 1,2); LENG1,4,8,9 (백혈구 수용체 클러스터 (LRC) 구성원 1,4,8,9); LILRA2,3,4 (백혈구 면역글로불린형 수용체, 하위계열 A (TM 도메인을 갖는), 구성원 2,3,4); LILRB1,2,3,4,5 (백혈구 면역글로불린형 수용체, 하위계열 B (TM 및 ITIM 도메인을 갖는), 구성원 1,2,3,4,5); MYADM (골수성 관련 분화 마커); NAT 14 (N-아세틸트랜스퍼라제 14); NCR1 (천연 세포독성 유발 수용체 1); NDUFA3 (NADH 데하이드로게나제 (유비퀴논) 1 알파 하위복합체, 3, 9kDa); NLRP2,4,5,7,8,9,11,12,13 (NLR 계열, 피린 도메인 함유 2,4,5,7,8,9,11,12,13); OSCAR (파골세포 관련된, 면역글로불린형 수용체); PEG3 (부계 발현된 3);PPP1R12C (단백질 포스파타제 1, 조절(억제제) 서브유니트 12C); PPP2R1A (단백질 포스파타제 2 (이전에는 2A), 조절 서브유니트 A, 알파 이소형); PRKCG (단백질 키나제 C, 감마); PRPF31 (PRP31 사전-mRNA 프로세싱 인자 31 동족체 (에스. 세레비지애(S. cerevisiae)); PTPRH (단백질 티로신 포스파타제, 수용체 타입, H); RDH13 (레티놀 데하이드로게나제 13 (모두-트랜스/9-시스)); RPL28 (리보솜 단백질 L28); RPS9 (리보솜 단백질 S9) ; SAPS1 (SAPS 도메인 계열, 구성원 1); SUV420H2 (잡색 4-20 동족체 2의 서프레서 (드로소필라)); SYT5 (시냅토타그민 V); TFPT (TCF3 (E2A) 융합 파트너(어린이 백혈병에서)); TMC4 (막관통 채널형 4); TMEM190 (막관통 단백질 190); TMEM86B (막관통 단백질 86B); TNNI3 (트로포닌 I 타입 3 (심장)); TNNT1 (트로포닌 T 타입 1 (골격, 슬로우)); TSEN34 (tRNA 스플라이싱 엔도뉴클레아제 34 동족체 (에스. 세레비지애(S. cerevisiae))); TTYH1 (트위티 동족체 1 (드로소필라)); U2AF2 (U2 소형 핵 RNA 보조 인자 2); UBE2S (유비퀴틴 접합 효소 E2S); VN1R2 (보습코 1 수용체 2); VN1R4 (보습코 1 수용체 4); VSTM1 (V-세트 및 막관통 도메인 함유 1); ZNF28,160,320,321,331,347,350,415,432,444,468,470 (아연 핑거 단백질 28,160,320,321,331,347,350,415,432,444,468,470); 및 hsa-mir-643, hsa-mir-512-1, hsa-mir-512-2, hsa-mir-498, hsa-mir-520e, hsa-mir-515-1, hsa-mir-519e, hsa-mir-520f, hsa-mir-515-2, hsa-mir-519c, hsa-mir-520a, hsa-mir-526b, hsa-mir-519b, hsa-mir-525, hsa-mir-523, hsa-mir-518f, hsa-mir-520b, hsa-mir-518b, hsa-mir-526a-l, hsa-mir-520c, hsa-mir-518c, hsa-mir-524, hsa-mir-517a, hsa-mir-519d, hsa-mir-521-2, hsa-mir-520d, hsa-mir-517b, hsa-mir-520g, hsa-mir-516-3, hsa-mir-526a-2, hsa-mir-518e, hsa-mir-518a-l, hsa-mir-518d, hsa-mir-516-4, hsa-mir-518a-2, hsa-mir-517c, hsa-mir-520h, hsa-mir-521-1, hsa-mir-522, hsa-mir-519a-l, hsa-mir-527, hsa-mir-516-1, hsa-mir-516-2, hsa-mir-519a-2, hsa-mir-371, hsa-mir-372, hsa-mir-373, hsa-mir-516a-l, hsa-mir-516a-2, hsa-mir-516b-l, hsa-mir-516b-2, hsa-mir-517a-l, hsa-mir-517a-2, hsa-mir-520c-l, 및 hsa-mir-520c-2를 포함하는 miRNA를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[마커 7]. 암 치료 성적 마커가 Chr 6, 39.1-39.9 Mb인 방법에서, 상기 마커는 C6orf64 (염색체 6 개방 판독 프레임 64); DNAH8 (디네인, 섬모성, 중쇄 8); GLP1R (글루카곤형 펩타이드 1 수용체); KCNK16 (칼륨 채널, 하위계열 K, 구성원 16); KCNK17 (칼륨 채널, 하위계열 K, 구성원 17); KCNK5 (칼륨 채널, 하위계열 K, 구성원 5); 및 KIF6 (키네신 계열 구성원 6)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[마커 8]. 암 치료 성적 마커가 Chr 11, 64.8-65.7 Mb인 방법에서, 상기 마커는 BANF1 (자가통합 인자 1에 대한 장벽); CATSPER1 (양이온 채널, 정액 관련 1); CCDC85B (코일된 코일 도메인 함유 85B); CDC42EP2CDC42 (이펙터 단백질 (Rho GTPase 결합) 2); CFL1 (코필린 1 (비근육)); CST6 (시스타틴 E/M); CTSW (카텝신 W); DPF2 D4, (아연 및 이중 PHD 핑거 계열 2); DRAP1 (DR1-관련 단백질 1 (음성 조인자 2 알파)); EFEMP2 (EGF-함유 피불린형 세포외 매트릭스 단백질 2); EHBP1L1 (EH 도메인 결합 단백질 1형 1); FAM89B (서열 유사성 89를 갖는 계열, 구성원 B); FIBP (섬유아세포 성장 인자 (산성) 세포내 결합 단백질); FOSL1 (FOS형 항원 1); FRMD8 (FERM 도메인 함유 8); GAL3ST3 (갈락토스-3-O-설포트랜스퍼라제 3); HTATIP (HIV-1 Tat 상호작용 단백질, 60kDa); KCNK7 (칼륨 채널, 하위계열 K, 구성원 7); LTBP3 (잠복 형질전환 성장 인자 베타 결합 단백질 3); MAP3K11 (미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 11); MGC11102 (가상 단백질 MGC11102); MUS81 MUS81 (엔도뉴클레아제 동족체(에스. 세레비지애)); OVOL1 (오보형 1(드로소필라)); PACS1 (포스포퓨린 산성 클러스터 분류 단백질 1); PCNXL3 (페카넥스형 3 (드로소필라)); POLA2 (폴리머라제 (DNA 지시된) 알파 2 (70kD 서브유니트)); RELA (v-rel 세망내피증 바이러스 발암유전자 동족체 A, B-세포 3에서 카파 경쇄 폴리펩타이드 유전자 인핸서의 핵 인자, p65 (조류)); RNASEH2C (리보뉴클레아제 H2, 서브유니트 C); SART1 (T 세포에 의해 인지되는 편평 세포 암종 항원); SCYL1 (SCYl-형 1 (에스. 세레비지애)); SF3B2 (스플라이싱 인자 3b, 서브유니트 2, 145kDa); SIPA1 (시그날 유도된 증식 관련 유전자 1); SLC25A45 (용질 캐리어 계열 25, 구성원 45); SSSCA1 (쇼그렌 증후군/경피증 자가항원 1); TIGD3 (유발 전위가능한 요소 유래 3); 및 TSGA10IP (고환 특이적, 10 상호작용 단백질)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[마커 9]. 암 치료 성적 마커가 Chr 11, 61.4-64.3 Mb인 방법에서, 상기 마커는 AHNAK (AHNAK 핵단백질); ASRGL1 (아스파라기나제형 1); B3GAT3 (베타-1,3-글루쿠로닐트랜스퍼라제 3 (글루쿠로노실트랜스퍼라제 I)); BAD (BCL2-세포 사멸의 길항제); BEST1 (베스트로핀 1); BSCL2 (버나디넬리-Seip 선천성 지방이영양증 2 (세이핀)); CCDC88B (코일된 코일 도메인 함유 88B); CHRMl (콜린 수용체, 무스카린성 1); COX8A (시토크롬 c 옥시다제 서브유니트 8A (편재)); DKFZP564J0863 (DKFZP564J0863 단백질); DKFZP566E164 (DKFZP566E164 단백질); DNAJC4 (DnaJ (Hsp40) 동족체, 하위계열 C, 구성원 4); EEF1G (진핵 해독 연장 인자 1 감마); EML3 (극피동물 마이크로튜불 관련 단백질형 3); ESRRA (에스트로겐 관련 수용체 알파); FADS2,3 (지방산 데사투라제 2,3); FKBP2 (FK506 결합 단백질 2, 13kDa); FLRT1 (피브로넥틴 류신 풍부 막관통 단백질 1); FTH1 (페리틴, 중쇄 폴리펩타이드 1); GANAB (글루코시다제, 알파; 중성 AB); GNG3 (구아닌 뉴클레오타이드 결합 단백질 (G 단백질), 감마 3); GPR137 (G 단백질 커플링된 수용체 137); HRASLS2,3,5 (HRAS형 서프레서 2,3,5); INCENP (내부 동원체 단백질 항원 135/155kDa); INTS5 (통합인자 복합체 서브유니트 5); KCNK4 (칼륨 채널, 하위계열 K, 구성원 4); LGALS12 (렉틴, 갈락토사이드 결합. 가용성, 12 (갈렉틴 12)); MACROD1 (MACRO 도메인 함유 1); MARK2 (MAP/마이크로튜불 친화성 조절 키나제 2); MGC3196 (가상 단백질 MGC3196); MTA2 (전이 관련 1 계열, 구성원 2); NAT11 (N-아세틸트랜스퍼라제 11); NRXN2 (뉴렉신 2); NUDT22 (누딕스(뉴클레오사이드 디포스페이트 연결된 잔기 X)-타입 모티프 22); NXF1 (핵 RNA 수송 인자 1); OTUB1 (OTU 도메인, 유비퀴틴 알데하이드 결합 1); PLCB3 (포스포리파제 C, 베타 3 (포스파티딜이노시톨-특이적)); POLR2G (폴리머라제 (RNA) II (DNA 지시된) 폴리펩타이드 G); PPP1R14B (단백질 포스파타제 1, 조절 (억제제) 서브유니트 14B); PRDX5 (퍼옥시레독신 5); PYGM (포스포릴라제, 글리코겐; 근육(맥아들 증후군(McArdle syndrome)), 글리코겐 저장 질환 타입 V)); RAB3IL1 (RAB3A 상호작용 단백질(rabin3)형 1); RARRES3 (레티노산 수용체 응답인자 (타자로텐 유도된) 3); RASGRP2 (RAS 구아닐 방출 단백질 2 (칼슘 및 DAG-조절된)); RCOR2 REST (보조 리프레서 2); ROM1 (망막 외부 절편 막 단백질 1); RPS6KA4 (리보솜 단백질 S6 키나제, 90kDa, 폴리펩타이드 4; RTN3 레티쿨론 3); SCGB1A1, 1D1, 1D2, 1D4, 2A1, 2A1 세크레토글로빈, 계열; SF1 스플라이싱 인자 1; SLC22A10, 11, 12, 6, 8, 9 (용질 캐리어 계열 22 (유기 음이온/양이온 수송체) SLC3A2 용질 캐리어 계열 3 (이염기성 및 중성 아미노산 수송의 활성화인자), 구성원 2); STIP1 (스트레스-유도된-인단백질 1 (Hsp70/Hsp90-구성 단백질)); STX5 (신탁신 5); TAF6L (TAF6형 RNA 폴리머라제 II, p300/CBP-관련 인자 (PCAF) 관련 인자, 65kDa); TRPT1 (tRNA 포스포트랜스퍼라제 1); TTC9C (테트라트리코펩타이드 반복체 도메인 9C); TUT1 (말단 우리딜릴 트랜스퍼라제 1, U6 snRNA-특이적 RP2 UNC-112 관련 단백질 2); UST6 (추정 UST1형 유기 음이온 수송체); VEGFB (혈관 내피 성장 인자 B); WDR74 (WD 반복 도메인 74); 및 ZBTB3 (아연 핑거 및 BTB 도메인 함유 3)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[마커 10]. 암 치료 성적 마커가 Chr 17, 51.5-53.2 Mb인 방법에서, 상기 마커는 AKAP1(A 키나제 (PRKA) 앵커 단백질 1); ANKFN1 (안키린-반복체 및 피브로넥틴 타입 III 도메인 함유 1); C17orf67 (염색체 17 개방 판독 프레임 67); COIL (코일린); DGKE (디아실글리세롤 키나제, 엡실론 64kDa); MSI2 (무사시 동족체 2 (드로소필라)); NOG (노긴); SCPEP1 (세린 카복시펩티다제 1); 및 TRIM25 (트리파티트 모티프 함유 25)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[마커 11]. 암 치료 성적 마커가 Chr 17, 43.5-44.9 Mb인 방법에서, 상기 마커는 hsa-mir-lOa; hsa-mir-196a-1; ABI3 (ABI 유전자 계열, 구성원 3); ATP5G1 (ATP 신타제, H+ 수송, 미토콘드리아 F0 복합체, 서브유니트 C1 (서브유니트 9)); B4GALNT2 (베타-1,4-N-아세틸-갈락토스아미닐 트랜스퍼라제 2); CALCOC02 (칼슘 결합 및 코일된 코일 도메인 2); CBX1 (크로모박스 동족체 1 (HP1 베타 동족체 드로소필라)); GIP (위액 억제 폴리펩타이드); GNGT2 (구아닌 뉴클레오타이드 결합 단백질 (G 단백질), 감마 전사 활성 폴리펩타이드 2); HOXBl,2,3,4,5,6,7,8,9,13 (호메오박스 Bl,2,3,4,5,6,7,8,9,13); IGF2BP1 (인슐린형 성장 인자 2 mRNA 결합 단백질 1); NFE2L1 (핵 인자 (적혈구 유래 2)형 1); NGFR (신경 성장 인자 수용체(TNFR 상위계열, 구성원 16)); PHB (프로히비틴 PHOSPHOl 포스파타제, 오르판 1); PRAC (소형 핵 단백질 PRAC); SKAP1 (src 키나제 관련 인단백질 1); SNF8 (SNF8, ESCRT-II 복합체 서브유니트, 동족체 (에스. 세레비지애)); SNX11 (분류 넥신 11); TTLL6 (튜불린 티로신 리가제형 계열, 구성원 6); UBE2Z (유비퀴틴-접합 효소 E2Z); 및 ZNF652 (아연 핑거 단백질 652)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[마커 12]. 암 치료 성적 마커가 Chr 2, 147.6-151.1 Mb인 방법에서, 상기 마커는 ACVR2A (액티빈 A 수용체, 타입 IIA); C2orf25 (염색체 2 개방 판독 프레임 25); EPC2(폴리콤브 동족체 2의 인핸서(드로소필라)); KIF5C (키네신 계열 구성원 5C); LOC130576 (가상 단백질 LOC130576); LYPD6 (LY6/PLAUR 도메인 함유 6); MBD5 (메틸-CpG 결합 도메인 단백질 5); ORC4L (오리진 인지 복합체, 서브유니트 4형 (효모)); 및 RND3 (Rho 계열 GTPase 3)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[마커 13]. 암 치료 성적 마커가 Chr 6, 123.7-135.6 Mb인 방법에서, 상기 마커는 hsa-mir-588; AKAP7 (A 키나제 (PRKA) 앵커 단백질 7); ALDH8A1 (알데하이드 데하이드로게나제 8 계열, 구성원 A1); ARG1 (아르기나제, 간); ARHGAP18 (Rho GTPase 활성화 단백질 18); CTGF (연결 조직 성장 인자); ECHDC1 (에노일 조효소 A 하이드라타제 도메인 함유 1); ENPP1,3 (엑토뉴클레오타이드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 1,3); EPB41L2 (적혈구 막 단백질 밴드 4.1형 2); EYA4 (아이(eye) 부재 동족체 4 (드로소필라)); HDDC2 (HD 도메인 함유 2); HEY2 (YRPW 모티프 2와 관련된 헤어리(hairy)/인핸서-오브-스플릿); HINT3 (히스티딘 트리아드 뉴클레오타이드 결합 단백질 3); KIAA1913 KIAA1913 LAMA2 (라미닌, 알파 2 (메로신, 선천성 근육 이영양증)); MED23 (매개인자 복합체 서브유니트 23); MOXD1 (모노옥시게나제, DBH형 1); MYB v-myb (골수아구증 바이러스 발암유전자 동족체(조류)); NCOA7 (핵 수용체 보조활성화인자 7); NKAIN2 (Na+/K+ 수송 ATPase 상호작용 2); OR2A4 (올팍토리 수용체, 계열 2, 하위계열 A, 구성원 4); PTPRK (단백질 티로신 포스파타제, 수용체 타입, K); RNF146 (환 핑거 단백질 146); RNF217 (환 핑거 단백질 217); RPS12 (리보솜 단백질 S12); SAMD3 (멸균 알파 모티프 도메인 함유 3); SGK (정액/글루코코르티코이드 조절된 키나제); SLC2A12(용질 캐리어 계열 2(용이하게된 글루코스 수송체), 구성원 12); STX7 (신탁신 7); TAAR1,2,5,6,8,9 (미량 아민 관련 수용체 1,2,5,6,8,9); TBPLl (TBP형 1); TCF21 (전사 인자 21); TPD52L1 (종양 단백질 D52형 1); TRDN (트리아딘); TRMT11 (tRNA 메틸트랜스퍼라제 11 동족체 (에스. 세레비지애)); 및 VNN1,2,3 (바닌 1,2,3)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[마커 14]. 암 치료 성적 마커가 Chr 8, 6.9-8.8 Mb의 방법에서, 상기 마커는 CLDN23 (클라우딘 23); DEFA5 (데펜신, 알파 5, 파네트 세포 특이적); DEFB103B (데펜신, 베타 103B); DEFB104A (데펜신, 베타 104A); DEFB104B (데펜신, 베타 104B); DEFB105B (데펜신, 베타 105B); DEFB106A (데펜신, 베타 106A); DEFB106B (데펜신, 베타 106B); DEFB107A (데펜신, 베타 107A); DEFB107B (데펜신, 베타 107B); DEFB4 (데펜신, 베타 4); MFHAS1 (악성 섬유성 조직구종 증폭된 서열 1); PRAGMIN (Rnd2의 랫트 프라그마의 동족체); SPAG11A (정액 관련 항원 11A); 및 SPAG11B (정액 관련 항원 11B)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[마커 15]. 암 치료 성적 마커가 Chr 2, 159.9-161.4 Mb인 방법에서, 상기 마커는 BAZ2B (아연 핑거 도메인에 인접한 브로모도메인, 2B); CD302 (CD302 분자); ITGB6 (인테그린, 베타 6); LY75 (림프구 항원 75); MARCH7 (막 관련 환 핑거 (C3HC4) 7); PLA2R1 (포스포리파제 A2 수용체 1, 180kDa); 및 RBMS1 (RNA 결합 모티프, 단일 가닥 상호작용 단백질 1)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[마커 16]. 암 치료 성적 마커가 Chr 2, 200.9-204.2 Mb인 방법에서, 상기 마커는 ABI2 (abl 상호작용인자 2); ALS2 (근위축성 측삭경화증 2 (유소년)); ALS2CR2, 4, 7, 8, 11, 12, 13 (근위축성 측삭경화증 2 (유소년) 염색체 영역, 후보물 2, 4, 7, 8, 11, 12, 13); AOX1 (알데하이드 옥시다제 1); BMPR2 (골 형태발생 단백질 수용체, 타입 II (세린/트레오닌 키나제)); BZW1 (염기성 류신 지퍼 및 W2 도메인 1); CASP1O (카스파제 10, 아폽토시스 관련 시스테인 펩티다제); CASP8 (카스파제 8, 아폽토시스 관련 시스테인 펩티다제); CFLAR (CASP8 및 FADD형 아폽토시스 조절인자); CLK1 (CDC형 키나제 1); CYP20A1 (시토크롬 P450, 계열 20, 하위계열 A, 폴리펩타이드 1); FAM126B (서열 유사성 126을 갖는 계열, 구성원 B); FZD7 (프리즐(frizzled) 동족체 7 (드로소필라) ICA1L 섬 세포 자가항원 1,69kDa형); KCTD18 (칼륨 채널 사량체화 도메인 함유 18); LOC26010 (바이러스 DNA 폴리머라제-트랜스활성화된 단백질 6); MPP4 (막 단백질, 팔미토일화된 4 (MAGUK p55 하위계열 구성원 4)); NBEAL1 (뉴로베아킨형 1); NDUFB3 (NADH 데하이드로게나제(유비퀴논) 1 베타 하위복합체, 3, 12kDa); NIF3L1 (NIF3 NGG1 상호작용 인자 3형 1 (에스. 폼베(S. pombe))); NOP5/NOP58 (핵 단백질 NOP5/NOP58); ORC2L (오리진 인지 복합체, 서브유니트 2형 (효모)); PPIL3 (펩티딜프롤릴 이소머라제 (사이클로필린)형 3); RAPH1 (Ras 연합(RalGDS/AF-6) 및 플렉크스트린 동족 도메인 1); SGOL2 (슈고신형 2 (에스. 폼베)); SUMO1 (mif 2개 3 동족체 1의 SMT3 서프레서(에스. 세레비지애)); TRAK2 (트래픽킹 단백질, 키네신 결합 2); 및 WDR12 (WD 반복 도메인 12)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[마커 17]. 암 치료 성적 마커가 Chr 6, 36.3-36.7 Mb인 방법에서, 상기 마커는 BRPF3 (브로모도메인 및 PHD 핑거 함유, 3); DKFZp779B1540 (가상 단백질 DKFZp779B1540); ETV7 (ets 변이 유전자 7 (TEL2 발암유전자)); KCTD20 (칼륨 채널 사량체화 도메인 함유 20); PNPLAl (파타틴형 포스포리파제 도메인 함유 1); PXT1 (퍼옥시좀, 고환 특이적 1); SFRS3 (스플라이싱 인자, 아르기닌/세린-풍부 3); 및 STK38 (세린/트레오닌 키나제 38)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[마커 18]. 암 치료 성적 마커가 Chr 2, 205.9-208.1 Mb인 방법에서, 상기 마커는 ADAM23 (ADAM 메탈로펩티다제 도메인 23); CPO (카복시펩티다제 O); DYTN (디스트로텔린); EEF1B2 (진핵 해독 연장 인자 1 베타 2); FASTKD2 (FAST 키나제 도메인 2); FLJ20309 (가상 단백질 FLJ20309); GPR1 (G 단백질 커플링된 수용체 1); KLF7 (크루펠형 인자 7 (편재)); MDH1B (말레이트 데하이드로게나제 1B, NAD (가용성)); NDUFS1 (NADH 데하이드로게나제 (유비퀴논) Fe-S 단백질 1, 75kDa (NADH-조효소 Q 리덕타제)); NRP2 (뉴로필린 2); PARD3B par-3 (분별 결함 3 동족체 B (씨. 엘레강스(C. elegans))); ZDBF2 (아연 핑거, DBF형 함유 2); 및 hCG_1657980 hCG1657980를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[마커 19]. 암 치료 성적 마커가 Chr 1, 109.5-111.1 Mb인 방법에서, 상기 마커는 hsa-mir-197; AHCYL1 S-아데노실호모시스테인 하이드롤라제형 1); ALX3 (아리스타부재형 호메오박스 3); AMIGOl (Ig형 도메인 1을 갖는 접착 분자); AMPD2 (아데노신 모노포스페이트 데아미나제 2 (이소형 L)); ATXN7L2 (아탁신 7형 2); CELSR2 (카드헤린, EGF LAG 7회 관통 G형 수용체 2 (플라밍고 동족체, 드로소필라)); CSF1 (콜로니 자극 인자 1 (마크로파아지)); CYB561D1 (시토크롬 b-561 도메인 함유 1); EPS8L3 (EPS8형 3); FAM40A (서열 유사성 40을 갖는 계열, 구성원 A); GNAI3 (구아닌 뉴클레오타이드 결합 단백질 (G 단백질), 알파 억제 활성 폴리펩타이드 3); GNAT2 (구아닌 뉴클레오타이드 결합 단백질 (G 단백질), 알파 형질도입 활성 폴리펩타이드 2); GPR61 (G 단백질 커플링된 수용체 61); GSTM1,M2,M3,M4,M5 (글루타티온 S-트랜스퍼라제 M1, M2 (근육), M3 (뇌), M4, M5); HBXIP (B형 간염 바이러스 x 상호작용 단백질); KCNA2,3,4,10 (칼륨 전압 게이트 채널, 쉐이커 관련 하위계열, 구성원 2,3,4,10); KIAA1324 (KIAA1324); MYBPHL (미오신 결합 단백질 H형); PROK1 (프로키네티신 1); PSMA5 (프로테아좀 (프로좀, 마크로파인) 서브유니트, 알파형, 5); PSRC1 (프롤린/세린-풍부 코일된-코일 1); RBM15 (RNA 결합 모티프 단백질 15); SARS (세릴-tRNA 신테타제); SLC16A4 (용질 캐리어 게열 16, 구성원 4 (모노카복실산 수송체 5)) ; SLC6A17 (용질 캐리어 계열 6, 구성원 17); SORT1 (소르틸린 1); SYPL2 (시냅토피신형 2); 및 UBL4B (유비퀴틴형 4B)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[마커 20].
또한, 임의의 방법에서, 암 치료 성적 마커는 예를 들어, 염색체 DNA 영역이고, 이의 결실은 암 치료 성적 마커의 카피 수 감소를 나타내고, 이때 카피 수 감소는 불량한 질환 치료 성적과 관련된다. 상기 암 치료 성적 마커는 Chr 5, 62.9-67.8 Mb; Chr 5, 53.3-53.8 Mb; Chr 4, 105.8-107.2 Mb; Chr 16, 45.8-46.3 Mb; Chr 5, 50.7-52.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 9, 36.1-37.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 14, 51.1-52.8 Mb; Chr 14, 61.5-68.6 Mb; Chr 9, 28.1 Mb; Chr 4, 43.7-44.2 Mb; Chr 5, 60.8-62.9 Mb; Chr 3, 120.0-121.1 Mb; Chr 4, 46.2-48.0 Mb; Chr 14, 38.9-40.0 Mb; Chr 4, 44.2-44.6 Mb; Chr 2, 213.7-214.3 Mb; Chr14, 43.9-46.6 Mb; Chr 14, 27.6-28.6 Mb; Chr 3, 98.0-98.3 Mb; Chr14, 55.2-60.0 Mb; Chr14, 48.7-51.1 Mb; Chr 4, 81.4-83.2 Mb; Chr 10, 51.9-54.2 Mb; Chr 5, 55.2-58.6 Mb; 및 Chr 5, 67.8-68.5 Mb로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 암 치료 성적 마커가 Chr 5, 62.9-67.8 Mb인 방법에서, 상기 마커는 ADAMTS6 (트롬보스폰딘 타입 1 모티프, 6을 갖는 ADAM 메탈로펩티다제); CD180 (CD180 분자); CENPK (동원체 단백질 K); ERBB2IP (erbb2 상호작용 단백질); FLJ13611 (가상 단백질 FLJ13611); HTR1A (5-하이드록시트립타민 (세로토닌) 수용체 1A); MAST4 (마이크로튜불 관련 세린/트레오닌 키나제 계열 구성원 4); NLN (뉴롤라이신(메탈로펩티다제 M3 계열)); P18SRP (P18SRP 단백질); PIK3R1 (포스포이노시타이드-3-키나제, 조절 서브유니트 1 (p85 알파)); PPWD1 (펩티딜프롤릴 이소머라제 도메인 및 WD 반복체 함유 1); RGS7BP (G-단백질 시그날 전달 7 결합 단백질의 조절제); RNF180 (환 핑거 단백질 180); SDCCAG10 (혈청학적으로 규명된 결장암 항원 10); SFRS12 (스플라이싱 인자, 아르기닌/세린-풍부 12); SGTB (소형 글루타민 풍부 테트라트리코펩타이드 반복체 (TPR)-함유, 베타 O); 및 TRIM23 (3 부분 모티프-함유 23)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 1]. 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 5, 53.3-53.8 Mb인 방법에서, 상기 마커는 ARL15 (ADP-리보실화 인자형 15); HSPB3 (열 쇼크 27kDa 단백질 3) 및 hsa-miR-581을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 2]. 암 치료 성적 마커가 Chr 4, 105.8-107.2 Mb인 방법에서, 상기 마커는 FLJ20184 (가상 단백질 FLJ20184); GSTCD (글루타티온 S-트랜스퍼라제, C-말단 도메인 함유); INTS12 (통합인자 복합체 서브유니트 12); KIAA1546 (KIAA1546); MGC16169 (가상 단백질 MGC16169); NPNT (네프로넥틴); 및 PPA2 (피로포스파타제 (무기) 2)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 3]. 암 치료 성적 마커가 Chr 16, 45.8-46.3 Mb인 방법에서, 상기 마커는 ITFG1 (인테그린 알파 FG-GAP 반복체 함유 1) 및 PHKB (포스포릴라제 키나제, 베타)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 4]. 암 치료 성적 마커가 Chr 5, 50.7-52.0 Mb인 방법에서, 상기 마커는 ISL1 (ISL LIM 호메오박스)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열를 포함한다[결실 마커 5]. 암 치료 성적 마커가 Chr 5, 94.2-96.1 Mb인 방법에서, 상기 마커는 ARSK (아릴설파타제 계열, 구성원 K); CAST (칼파스타틴); ELL2 (연장 인자, RNA 폴리머라제 II, 2); FAM81B(서열 유사성 81, 구성원 B를 갖는 계열); GLRX (글루타레독신 (티올트랜스퍼라제)); GPR150 (G 단백질-커플링된 수용체 150); KIAA0372 (KIAA0372); MCTP 1 (다중 C2 도메인, 막관통 1); PCSK1 (프로단백질 컨버타제 서브틸리신/켁신 타입 1); RFESD (Rieske (Fe-S) 도메인 함유); RHOBTB3 (Rho-관련된 BTB 도메인 함유 3); SPATA9 (정자형성 관련된 9); 및 hsa-miR-583을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 6]. 암 치료 성적 마커가 Chr 9, 36.1-37.0 Mb인 방법에서, 상기 마커는 C9orfl9 (염색체 9 개방 판독 프레임 19); CCIN (칼리신); CLTA (클라트린, 경쇄 (Lca)); GNE (글루코사민 (UDP-N-아세틸)-2-에피머라제/N-아세틸만노사민 키나제); MELK (물질 배아 류신 지퍼 키나제); PAX5 (쌍형성 박스 5); RECK (kazal 모티프를 갖는 역위-유도-시스테인-풍부 단백질) 및 RNF38 (환 핑거 단백질 38)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 7]. 암 치료 성적 마커가 Chr 5, 94.2-96.1 Mb인 방법에서, 상기 마커는 ARSK (아릴설파타제 계열, 구성원 K); CAST (칼파스타틴); ELL2 (연장 인자, RNA 폴리머라제 II, 2); FAM81B (서열 유사성 81 구성원 B를 갖는 계열); GLRX (글루타레독신 (티올트랜스퍼라제)); GPR150 (G 단백질 커플링된 수용체 150); KIAA0372 (KIAA0372); MCTP1 (다중 C2 도메인, 막관통 1); PCSK1 (프로단백질 컨버타제 서브틸리신/켁신 타입 1); RFESD (Rieske (Fe-S) 도메인 함유); RHOBTB3 (Rho-관련 BTB 도메인 함유 3); SPATA9 (정자형성 관련 9)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 8]. 암 치료 성적 마커가 Chr 14, 51.1-52.8 Mb인 방법에서, 상기 마커는 C14orf166 (염색체 14 개방 판독 프레임 166); DDHD1 (DDHD 도메인 함유 1); ERO1L (ERO1-형 (에스. 세레비지애)); FRMD6 (FERM 도메인 함유 6); GNG2 (구아닌 뉴클레오타이드 결합 단백질 (G 단백질), 감마 2); GNPNAT1 (글루코사민-포스페이트 N-아세틸트랜스퍼라제 1); GPR137C (G 단백질-커플링된 수용체 137C); NID2 (니도겐 2 (오스테오니도겐)); PLEKHC1 (플렉스트린 상동성 도메인 함유, 계열 C (FERM 도메인을 가짐) 구성원 1); PSMC6 (프로테아좀 (프로좀, 마크로파인) 26S 서브유니트, ATPase, 6); PTGDR (프로스타글란딘 D2 수용체 (DP)); PTGER2 (프로스타글란딘 E 수용체 2 (서브타입 EP2), 53kDa); STYX (세린/트레오닌/티로신 상호작용 단백질); TXNDC 16 (티오레독신 도메인 함유 16)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 9]. 암 치료 성적 마커가 Chr 14, 61.5-68.6 Mb인 방법에서, 상기 마커는 ACTN1 (액티닌, 알파 1); AKAP5 (A 키나제 (PRKA) 앵커 단백질 5); ARG2 (아르기나제, 타입 II); ATP6V1D (ATPase, H+ 수송 리소좀성 34kDa, V1 서브유니트 D); C14orf50 (염색체 14 개방 판독 프레임 50); C14orf54 (염색체 14 개방 판독 프레임 54); C14orf83 (염색체 14 개방 판독 프레임 83); CHURC1 (처칠(churchill) 도메인 함유 1); EIF2S1 (진핵세포 해독 개시 인자 2, 서브유니트 1 알파, 35kDa); ESR2 (에스트로겐 수용체 2 (ER 베타)); FLJ39779 (FLJ39779 단백질); FNTB (파르네실트랜스퍼라제, CAAX 박스, 베타); FUT8 (푸코실트랜스퍼라제 8 (알파 (1,6) 푸코실트랜스퍼라제)); GPHB5 (당단백질 호르몬 베타 5); GPHN (게피린); GPX2 (글루타티온 퍼옥시다제 2 (위장관)); HSPA2 (열 쇼크 70kDa 단백질 2); KCNH5 (칼륨 전압 게이트 채널, 하위계열 H (eag-관련), 구성원 5); MAX (MYC 관련 인자 X); MPP5 (막 단백질, 팔미토일화된 5 (MAGUK p55 하위계열 구성원 5)); MTHFD1 (메틸렌테트라하이드로폴레이트 데하이드로게나제 (NADP+ 의존성) 1, 메테닐테트라하이드로폴레이트 사이클로하이드롤라제, 포밀테트라하이드로폴레이트 신테타제); PIGH (포스파티딜이노시톨 글리캔 앵커 생합성, 부류 H); PLEK2 (플렉스트린 2); PLEKHG3 (플렉스트린 상동성 도메인 함유, 계열 G (RhoGef 도메인을 가짐) 구성원 3); PLEKHH1 (플렉스트린 상동성 도메인 함유, 계열 H (MyTH4 도메인을 가짐) 구성원 1); PPP2R5E (단백질 포스파타제 2, 조절 서브유니트 B', 엡실론 이소형); RAB15 (RAB15, 구성원 RAS 발암유전자 계열); RAD51L1 (RAD51형 1 (에스. 세레비지애)); RDH11 (레티놀 데하이드로게나제 11 (모두-트랜스/9-시스/11-시스)); RDH12 (레티놀 데하이드로게나제 12 (모두-트랜스/9-시스/11-시스)); RHOJ (ras 상동성 유전자 계열, 구성원 J); SGPP1 (스핑고신-1-포스페이트 포스파타제 1); SPTB (스펙트린, 베타, 진핵세포 (구상적혈구증 임상 타입 I를 포함함)); SYNE2 (스펙트린 반복체 함유 핵 외피 2); SYT16 (시냅토타그민 XVI); VTI1B (t-SNAREs 상동성 1B (효모)와의 상호작용을 통한 소포 수송체); WDR22 (WD 반복체 도메인 22); WDR89 (WD 반복체 도메인 89); ZBTB1 (아연 핑거 및 BTB 도메인 함유 1); ZBTB25 (아연 핑거 및 BTB 도메인 함유 25); ZFP36L1 (아연 핑거 단백질 36, C3H 타입형 1); ZFYVE26 (아연 핑거, FYVE 도메인 함유 26) 및 hsa-miR-625를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 10]. 암 치료 성적 마커가 Chr 9, 28.1 Mb인 방법에서, 상기 마커는 LINGO2 (류신 풍부 반복체 및 Ig 도메인 함유 2)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 11]. 암 치료 성적 마커가 Chr 4, 43.7-44.2 Mb인 방법에서, 상기 마커는 KCTD8 (칼륨 채널 사량체화 도메인 함유 8)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열를 포함한다[결실 마커 12]. 암 치료 성적 마커가 Chr 5, 60.8-62.9 Mb인 방법에서, 상기 마커는 DIMT1L DIM1 (디메틸아데노신 트랜스퍼라제 1형 (에스. 세레비지애)); FLJ37543 (가상 단백질 FLJ37543); IPO11 (임포르틴 11); ISCA1L (철-황 클러스터 어셈블리 1 상동체 (에스. 세레비지애)형); 및 KIF2A (키네신 중쇄 구성원 2A)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 13]. 암 치료 성적 마커가 Chr 3, 120.0-121.1 Mb인 방법에서, 상기 마커는 ADPRH (ADP-리보실아르기닌 하이드롤라제); B4GALT4 (UDP-Gal:베타GlcNAc 베타 1,4-갈락토실트랜스퍼라제, 폴리펩타이드 4); C3orf1 (염색체 3 개방 판독 프레임 1); C3orfl5 (염색체 3 개방 판독 프레임 15); C3orf30 (염색체 3 개방 판독 프레임 30); CD80 (CD80 분자); CDGAP (Cdc42 GTPase-활성화 단백질); COX17 (COX17 시토크롬 c 옥시다제 어셈블리 상동체 (에스. 세레비지애)); GSK3B (글리코겐 신타제 키나제 3 베타); IGSF11 (면역글로불린 상위계열, 구성원 11); KTELC1 (KTEL (Lys-Tyr-Glu-Leu) 함유 1); NR1I2 (핵 수용체 하위계열 1, 그룹 I, 구성원 2); PLA1A (포스포리파제 A1 구성원 A); POPDC2 (팝아이(popeye) 도메인 함유 2); TMEM39A (막관통 단백질 39A); 및 UPK1B (우로플라킨 IB)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 14]. 암 치료 성적 마커가 Chr 4, 46.2-48.0 Mb인 방법에서, 상기 마커는 ATP10D (ATPase, 부류 V, 타입 10D); CNGA1 (사이클릭 뉴클레오타이드 게이트 채널 알파 1); COMMD8 (COMM 도메인 함유 8); CORIN (코린, 세린 펩티다제); COX7B2 (시토크롬 c 옥시다제 서브유니트 VIIb2); GABRA4 (감마-아미노부티르산 (GABA) A 수용체, 알파 4); GABRB1 (감마-아미노부티르산 (GABA) A 수용체, 베타 1); NFXL1 (핵 전사 인자, X-박스 결합형 1); NPAL1 (NIPA-형 도메인 함유 1); TEC (tec 단백질 티로신 키나제); 및 TXK (TXK 티로신 키나제)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 15]. 암 치료 성적 마커가 Chr 14, 38.9-40.0 Mb인 방법에서, 상기 마커는 FBXO33 (F-박스 단백질 33)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 16]. 암 치료 성적 마커가 Chr 4, 44.2-44.6 Mb인 방법에서, 상기 마커는 GNPDA2 (글루코사민-6-포스페이트 데아미나제 2); GUFl (GUFl GTPase 상동체(에스. 세레비지애)); 및 YIPF7 (Yipl 도메인 계열, 구성원 7)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 17]. 암 치료 성적 마커가 Chr 2, 213.7-214.3 Mb인 방법에서, 상기 마커는 IKZF2 (IKAROS 계열 아연 핑거 2 (Helios)); 및 SPAG16 (정자 관련 항원 16)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 18]. 암 치료 성적 마커가 Chr14, 43.9-46.6 Mb인 방법에서, 상기 마커는 C14orfl06 (염색체 14 개방 판독 프레임 106); C14orf155 (염색체 14 개방 판독 프레임 155); C14orf28 (염색체 14 개방 판독 프레임 28); FANCM (판코니(Fanconi) 빈혈, 상보성 그룹 M); FKBP3 (FK506 결합 단백질 3, 25kDa); KIAA0423 (KIAA0423); KLHL28 (kelch형 28 (드로소필라(Drosophila)); MDGA2 (MAM 도메인 함유 글리코실포스파티딜이노시톨 앵커 2); PRPF39 (PRP39 프리-mRNA 프로세싱 인자 39 상동체 (에스. 세레비지애)); 및 RPL10L 리보솜 단백질 L1O형을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 19]. 암 치료 성적 마커가 Chr 14, 27.6-28.6 Mb인 방법에서, 상기 마커는 FOXG1 (포크헤드 박스 Gl)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 20]. 암 치료 성적 마커가 Chr 3, 98.0-98.3 Mb인 방법에서, 상기 마커는 EPHA6 (EPH 수용체 A6)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 21]. 암 치료 성적 마커가 Chr14, 55.2-60.0 Mb인 방법에서, 상기 마커는 ACTR10 (액틴 관련 단백질 10 상동체 (에스. 세레비지애)); ARID4A AT 풍부 상호활성 도메인 4A (RBP1형); C14orf100 (염색체 14 개방 판독 프레임 100); C14orf101 (염색체 14 개방 판독 프레임 101); C14orf105 (염색체 14 개방 판독 프레임 105); C14orf108 (염색체 14 개방 판독 프레임 108); C14orf135 (염색체 14 개방 판독 프레임 135); C14orf149 (염색체 14 개방 판독 프레임 149); C14orf37 (염색체 14 개방 판독 프레임 37); C14orf39 (염색체 14 개방 판독 프레임 39); DAAM1 (형태 형성 1의 헝클어짐과 관련된 활성화인자); DACT1 (대퍼(dapper), 베타-카테닌의 길항제, 상동체 1 (제노푸스 라에비스(Xenopus laevis))); DHRS7 (데하이드로게나제/리덕타제 (SDR 계열) 구성원 7); EXOC5 (엑소시스트 복합체 성분 5); GPR135 (G 단백질 커플링된 수용체 135); KIAA0586 (KIAA0586); NAT12 (N-아세틸트랜스퍼라제 12); OTX2 (오르토덴티클 호메오박스 2); PELI2 (펠리노(pellino) 상동체 2 (드로소필라)); PPM1A (단백질 포스파타제 1 A (이전에는 2C), 마그네슘 의존성, 알파 이소형); PSMA3 (프로테아좀(프로좀, 마크로파인) 서브유니트, 알파 타입, 3); RTN1 (레티쿨론 1); SLC35F4 (용질 캐리어 계열 35, 구성원 F4); TIMM9 (내부 미토콘드리아 막 9 상동체(효모)의 트랜스로카제); 및 UNQ9438 (TIMM)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 22]. 암 치료 성적 마커가 Chr14, 48.7-51.1 Mb인 방법에서, 상기 마커는 ABHD12B (아브하이드롤라제 도메인 함유 12B); ARF6 (ADP-리보실화 인자 6); ATP5S (ATP 신타제, H+ 수송, 미토콘드리아 F0 복합체, 서브유니트 (인자 B)); C14orf104 (염색체 14 개방 판독 프레임 104); C14orf138 (염색체 14 개방 판독 프레임 138); CDKL1 (사이클린 의존성 키나제형 1 (CDC2-관련 키나제)); FRMD6 (FERM 도메인 함유 6); KLHDC1 (kelch 도메인 함유 1); KLHDC2 (kelch 도메인 함유 2); L2HGDH (L-2-하이드록시글루타레이트 데하이드로게나제); LOC196913 (가상 단백질 LOC196913); LOC283551 (가상 단백질 LOC283551) ; MAP4K5 (미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 키나제 5); MGAT2 (만노실 (알파-1,6-)-당단백질 베타-1,2-N-아세틸글루코스아미닐트랜스퍼라제); NIN (니네인 (GSK3B 상호작용 단백질)); POLE2 (폴리머라제 (DNA 지시된), 엡실론 2 (p59 서브유니트)); PPIL5 (펩티딜프롤릴 이소머라제 (사이클로필린)형 5); PYGL (포스포릴라제, 글리코겐; 간 (Hers 질환, 글리코겐 저장 질환 타입 VI)); RPL36AL (리보솜 단백질 L36a형); 및 RPS29 (리보솜 단백질 S29)[을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다결실 마커 23]. 암 치료 성적 마커가 Chr 4, 81.4-83.2 Mb인 방법에서, 상기 마커는 BMP3 (골 형태형성 단백질 3 (골형성)); C4orf22 (염색체 4 개방 판독 프레임 22); FGF5 (섬유아세포 성장 인자 5); PRKG2 (단백질 키나제, cGMP-의존성, 타입 II); 및 RASGEF1B (RasGEF 도메인 계열, 구성원 1B)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 24]. 암 치료 성적 마커가 Chr 10, 51.9-54.2 Mb인 방법에서, 상기 마커는 ACF (apobec-1 상보성 인자); ASAH2B (N-아실스핑고신 아미도하이드롤라제 (비-리소좀 세라미다제) 2B); CSTF2T (절단 자극 인자, 3' 프리-RNA, 서브유니트 2, 64kDa, tau 변이체); DKK1 (dickkopf 상동체 1 (제노푸스 라에비스(Xenopus laevis))); MBL2 (만노스 결합 렉틴 (단백질 C) 2, 가용성 (옵소닌 결함)); PRKG1 (단백질 키나제, cGMP-의존성, 타입 I; SGMS1 스핑고마이엘린 신타제 1); 및 hsa-miR-605를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 25]. 암 치료 성적 마커가 Chr 5, 55.2-58.6 Mb인 방법에서, 상기 마커는 ANKRD55 (안키린 반복체 도메인 55); C5orf29 (염색체 5 개방 판독 프레임 29); C5orf35 (염색체 5 개방 판독 프레임 35); DKFZp686D0972 (RIKEN cDNA 4732495G21 유전자와 유사한); GPBP1 (GC-풍부 프로모터 결합 단백질 1); IL31RA (인터류킨 31 수용체 A); IL6ST (인터류킨 6 시그날 전달인자 (gp130, 온코스타틴 M 수용체)); MAP3K1 (미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 1); MIER3 (중배엽 유도 조기 반응 1, 계열 구성원 3); PDE4D (포스포디에스테라제 4D, cAMP-특이적 (포스포디에스테라제 E3 다운스(dunce) 상동체, 드로소필라)); PLK2 (폴로형 키나제 2 (드로소필라)); 및 RAB3C RAB3C, 구성원 RAS 발암유전자 계열을 암호화는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다[결실 마커 26]. 암 치료 성적 마커가 Chr 5, 67.8-68.5 Mb인 방법에서, 상기 마커는 CCNB1 (사이클린 Bl) 및 SLC30A5 (용질 캐리어 계열 30 (아연 수송체), 구성원 5)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하다[결실 마커 27].
임의의 방법에서, 상기 시험 샘플은 종양 세포를 함유할 수 있는 조직 샘플일 수 있고 예를 들어, 혈액 샘플, 종양 조직 또는 의심되는 종양 조직, 박층 세포학적 샘플, 미세 침 흡인 샘플, 폐 세척액 샘플, 흉막 삼출액 샘플, 새로이 동결된 조직 샘플, 파라핀 봉매된 조직 샘플 또는 이들 중 어느 것으로부터 생성된 추출물 샘플 또는 가공된 샘플일 수 있다. 예시적인 양태에서, 상기 조직 샘플은 폐 조직 샘플, 또는 순환 종양 세포(circulating tumor cell)를 포함하는 말초 혈액 샘플이다. 상기 방법 중 임의의 방법에서, 상기 측정 단계 (b)는 동소교잡법에 의해 수행할 수 있다. 상기 동소교잡법은 형광 표지된 핵산 프로브, 2개 이상의 핵산 프로브 또는 펩타이드 핵산 프로브를 사용하여 수행할 수 있다. 상기 측정 단계 (b)는 폴리머라제 연쇄 반응, 핵산 서열 분석 검사 또는 핵산 마이크로어레이 검사에 의해 수행할 수 있다. 예시적인 양태에서, 상기 폐암은 비-소세포 폐암이고 이는 예를 들어, 편평 세포 암종, 대형 세포 암종 또는 선암종일 수 있다. 상기 방법중 임의의 방법에서, 상기 환자는 화학치료요법, 방사선, 수술 또는 이들의 병용을 사용한 치료를 받을 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 폐암을 앓는 환자에 대한 치료를 선택하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 a) 화학치료제를 사용한 치료가 상기 환자에 대한 적어도 하나의 치료 선택인 환자로부터의 시험 샘플을 제공하는 단계; b) 상기 시험 샘플 중의 상기 암 치료 성적 마커의 카피 수를 측정하는 단계; c) 상기 시험 샘플 중의 암 치료 성적 마커의 카피 수를 2인 기준 카피 수에 대해 비교하여 상기 시험 샘플 중의 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 변화의 존재 또는 부재를 측정하는 단계; 및 d) 단계 c)에서의 비교를 기준으로 하는 화학치료요법 치료 계획(treatment regimen)을 결정하는 단계를 포함한다. 단계 c)에서의 비교를 기준으로 치료 계획을 결정하는 단계는 예를 들어, 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 변화가 존재하는 경우에 화학치료제를 선별하고 화학치료요법 치료의 빈도를 결정하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 a) 환자로부터의 시험 샘플을 제공하는 단계; b) 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수를 측정하는 단계; c) 시험 샘플 중의 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수를 상기 암 치료 성적 마커에 대한 2인 기준 카피 수와 비교하여 상기 환자에서 상기 암 치료 성적 마커에서의 카피 수 변화의 존재 또는 부재를 측정하는 단계; 및 d) 상기 암 치료 성적 마커에서의 카피 수 변화의 존재를 기준으로, 상기 환자를 치료에 내성인 폐암을 갖는 것으로서 분류하는 단계를 포함하는, 환자를 치료에 대해 내성인 폐암을 갖는 것으로서 분류하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 a) 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 변화의 존재 또는 부재를 측정하기 위한 시약; 및 b) 상기 시험을 수행하기 위한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다. 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 변화의 존재 또는 부재를 측정하기 위한 시약은 예를 들어, 암 치료 성적 마커의 적어도 일부분과 교잡하는 검출가능하게 표지된 폴리뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 상기 암 치료 성적 마커는 염색체 DNA 영역일 수 있고, 이의 증폭은 상기 암 치료 성적 마커의 카피 수 증가가 나타나게 하고, 이때 상기 카피 수 증가는 불량한 질환 치료 성적과 관련된다. 상기 암 치료 성적 마커는 Chr 19, 34.7 Mb-35.6 Mb; Chr 19, 38.9-40.7 Mb; Chr 17, 69.2-71.3 Mb; Chr 6, 70.8-71.1 Mb; Chr 12, 93.7 kb-1.9Mb; Chr 11, 64.3-64.8 Mb; Chr 19, 57.0- 62.2 Mb; Chr 6, 39.1-39.9 Mb; Chr 11, 64.8-65.7 Mb; Chr 11, 61.4-64.3 Mb; Chr 17, 51.5-53.2 Mb; Chr 17, 43.5-44.9 Mb; Chr 2, 147.6-151.1 Mb; Chr 6, 123.7-135.6 Mb; Chr 8, 6.9-8.8 Mb; Chr 2, 159.9-161.4 Mb; Chr 2, 200.9-204.2 Mb; Chr 6, 36.3-36.7 Mb; Chr 2, 205.9- 208.1 Mb; 및 Chr 1, 109.5- 111.1 Mb로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 상기 암 치료 성적 마커는 염색체 DNA의 영역일 수 있고 이의 결실은 암 치료 성적 마커의 카피 수 감소를 나타나게 하고, 이때, 상기 카피 수 감소는 불량한 질환 치료 성적과 관련된다. 상기 암 치료 성적 마커는 Chr 5, 62.9- 67.8 Mb; Chr 5, 53.3-53.8 Mb; Chr 4, 105.8-107.2 Mb; Chr 16, 45.8-46.3 Mb; Chr 5, 50.7-52.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 9, 36.1-37.0 Mb; Chr 5, 94.2- 96.1 Mb; Chr 14, 51.1-52.8 Mb; Chr 14, 61.5-68.6 Mb; Chr 9, 28.1 Mb; Chr 4, 43.7-44.2 Mb; Chr 5, 60.8-62.9 Mb; Chr 3, 120.0-121.1 Mb; Chr 4, 46.2-48.0 Mb; Chr 14, 38.9-40.0 Mb; Chr 4, 44.2-44.6 Mb; Chr 2, 213.7-214.3 Mb; Chr14, 43.9-46.6 Mb; Chr 14, 27.6-28.6 Mb; Chr 3, 98.0-98.3 Mb; Chr14, 55.2-60.0 Mb; Chr14, 48.7-51.1 Mb; Chr 4, 81.4-83.2 Mb; Chr 10, 51.9-54.2 Mb; Chr 5, 55.2- 58.6 Mb; 및 Chr 5, 67.8 - 68.5 Mb로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
특허 또는 특허원 파일은 색상으로 도시된 하나 이상의 도면을 포함한다. 상기 색상 도면(들)을 갖는 특허 또는 특허원 공보의 복사물은 청구 및 요구되는 비용의 지불에 의해 제공된다.
도 1은 Chrl9, 34.7 Mb-35.6 Mb [마커 1]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어(Kaplan-Meier) 플롯이다.
도 2는 Chr 19; 38.9-40.7 Mb [마커 2]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 3은 Chr 17; 69.2-71.3 Mb [마커 3]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 4는 Chr 6, 70.8-71.1 Mb [마커 4]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ib-IIb기의 71명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 5는 Chr 6, 70.8-71.1 Mb [마커 4]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 102명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 6은 Chr 12, 93.7 kb-1.9Mb [마커 5]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 7은 Chr 11, 64.3-64.8 Mb [마커 6]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 8은 Chr 11, 64.3-64.8 Mb [마커 6]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 9은 Chr 19, 57.0-62.2 Mb [마커 7]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 10은 Chr 6, 39.1-39.9 Mb [마커 8]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 11은 Chr 11, 64.8-65.7 Mb [마커 9]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 12는 Chr 11, 64.8-65.7 Mb [마커 9]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 13은 Chr 11, 61.4-64.3 Mb [마커 10]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 14는 Chr 17, 51.5-53.2 Mb [마커 11]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 15는 Chr 17, 43.5-44.9 Mb [마커 12]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 16은 Chr 17, 43.5-44.9 Mb [마커 12]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 17은 Chr 2, 147.6-151.1 Mb [마커 13]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 18은 Chr 2, 147.6-151.1 Mb [마커 13]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 19는 Chr 6, 123.7-135.6 Mb [마커 14]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 20은 Chr 8, 6.9-8.8 Mb [마커 15]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 21은 Chr 2, 159.9-161.4 Mb [마커 16]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 22는 Chr 2, 159.9-161.4 Mb [마커 16]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 23은 Chr 2, 200.9-204.2 Mb [마커 17]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 24는 Chr 6, 36.3-36.7 Mb [마커 18]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 25는 Chr 2, 205.9-208.1 Mb [마커 19]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 26은 Chr 2, 205.9-208.1 Mb [마커 19]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ib-IIb기의 66명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 27은 Chr 2, 205.9-208.1 Mb [마커 19]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 28은 Chr 1, 109.5-111.1 Mb [마커 20]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ib-IIb기의 71명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 29는 Chr 5, 62.9 - 67.8 Mb [결실 마커 1]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 102명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 30은 Chr 5, 53.3-53.8 Mb [결실 마커 2]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 102명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 31은 Chr 4, 105.8-107.2 Mb [결실 마커 3]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 32는 Chr 16, 45.8-46.3 Mb [결실 마커 4]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 33은 Chr 5, 50.7-52.0 Mb [결실 마커 5]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 34는 Chr 5, 94.2-96.1 Mb [결실 마커 6]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 35는 Chr 5, 94.2-96.1 Mb [결실 마커 6]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 102명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 36은 Chr 9, 36.1-37.0 Mb [결실 마커 7]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 37은 Chr 5, 94.2-96.1 Mb [결실 마커 8]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 102명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 38은 Chr 14, 51.1-52.8 Mb [결실 마커 9]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 97명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 39는 Chr 14, 61.5-68.6 Mb [결실 마커 10]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 97명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 40은 Chr 9, 28.1 Mb [결실 마커 11]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 97명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 41은 Chr 4, 43.7-44.2 Mb [결실 마커 12]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 42는 Chr 5, 60.8-62.9 Mb [결실 마커 13]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 43은 Chr 5, 60.8-62.9 Mb [결실 마커 13]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 102명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 44는 Chr 5, 60.8-62.9 Mb [결실 마커 13]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 97명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 45는 Chr 3, 120.0-121.1 Mb [결실 마커 14]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 46은 Chr 4, 46.2-48.0 Mb [결실 마커 15]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 47은 Chr 14, 38.9-40.0 Mb [결실 마커 16]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 97명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 48은 Chr 4, 44.2 - 44.6 Mb [결실 마커 17]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 49는 Chr 2, 213.7-214.3 Mb [결실 마커 18]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 50은 Chr14, 43.9-46.6 Mb [결실 마커 19]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 97명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 51은 Chr 14, 27.6-28.6 Mb [결실 마커 20]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 52는 Chr 14, 27.6-28.6 Mb [결실 마커 20]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 53은 Chr 3, 98.0-98.3 Mb [결실 마커 21]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 54는 Chr 3, 98.0-98.3 Mb [결실 마커 21]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 55는 Chr14, 55.2-60.0 Mb [결실 마커 22]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 97명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 56은 Chr14, 48.7-51.1 Mb [결실 마커 23]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 97명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 57은 Chr 4, 81.4-83.2 Mb [결실 마커 24]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 97명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 58은 Chr 10, 51.9-54.2 Mb [결실 마커 25]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 59는 Chr 5, 55.2-58.6 Mb [결실 마커 26]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 60은 Chr 5, 67.8-68.5 Mb [결실 마커 27]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 102명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다..
도 61은 트레이닝(100K 어레이) 데이터 세트 및 확인(SNP 6.0 어레이) 데이터 세트를 사용하여 수득된 평균 카피 수 패턴을 비교하면서 평균 카피 수를 지적하는 플롯이다.
도 62는 ARSK에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 63은 ARSK에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 64는 C5orf27에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 65는 C5orf27에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 66은 CAST에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 67은 CAST에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 68은 ELL2에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 69는 FAM81B에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 70은 FAM81B에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 71은 GLRX에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 72는 GLRX에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 73은 GPR150에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 74는 GPR150에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 75는 MCTP1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 76은 MCTP1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 77은 PCSK1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 78은 PCSK1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 79는 RFESD에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 80은 RFESD에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 81은 RHOBTB3에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 82는 RHOBTB3에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 83은 SPATA9에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 84는 SPATA9에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 85는 TTC37에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 86은 TTC37에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 87은 CCNB1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 88은 SLC30A5에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 89는 MYO15B에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 90은 SLC16A5에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 91은 DKFZp761E198에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 92는 DKFZp761E198에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 93은 EHBP1L1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 94는 EHBP1L1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 95는 FAM89B에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 96은 FAM89B에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 97은 KAT5에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 98은 KAT5에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 99는 KCNK7에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 100은 KCNK7에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 101은 LTBP3에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 102는 LTBP3에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다..
도 103은 MALAT1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 104는 MALAT1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 105는 MAP3K11에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 106은 MAP3K11에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 107은 PACS1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 108은 PACS1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 109는 PCNXL3에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 110은 PCNXL3에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 111은 RELA에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 112는 RELA에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 113은 RNASEH2C에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 114는 RNASEH2C에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 115는 SCYL1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 116은 SCYL1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 117은 SIPA1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 118은 SIPA1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 119는 SSSCA1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 120은 SSSCA1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 121은 BAD에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 122는 C11orf20에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 123은 BAD에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 124는 C11orf20에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 125는 DNAJC4에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 126은 DNAJC4에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 127은 ESRRA에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 128은 ESRRA에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 129는 FADS2에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 130은 FADS3에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 131은 FKBP2에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 132는 FKBP2에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 133은 FLRT1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 134는 GPR137에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 135는 HSPC152에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 136은 HSPC152에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 137은 KCNK4에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 138은 KCNK4에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 139는 NUDT22에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 140은 NUDT22에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 141은 PLCB3에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 142는 PLCB3에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 143은 PPP1R14B에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 144는 PPP1R14B에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 145는 PRDX5에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 146은 PRDX5에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 147은 RAB3IL1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 148은 TRPT1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 149는 TRPT1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 150은 VEGFB에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 151은 VEGFB에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 152는 AKAP1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 153은 ANKFN1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 154는 C17orf67에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 155는 COIL에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 156은 DGKE에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 157은 MSI2에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 158은 MTVR2에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 159는 NOG에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 160은 RNF126P1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 161은 SCPEP1에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
도 162는 TRIM25에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다.
발명의 상세한 설명
이전에 기재된 암에서의 불량한 결과의 발현-기본 마커는 널리 확립된 임상 진단 도구인 FISH를 사용하여 측정될 수 없다. 지금까지, 질환 치료 성적을 예측할 수 있는 어떠한 유전자 증폭/결실이 확인되지 않았다. 본 발명자는 특정 암 환자에서 특정 염색체 서열내 카피 수 변화를 발견하였다. 더욱이, 본 발명자는 카피 수 변화가 단계 I-II NSCLC에서 보다 짧은 전체 생존성 또는 감소된 재발 시간과 통계학적으로 상당히 관련이 있음을 알았다.
따라서, 본 발명은 47개의 마커중 어느 하나에 대해 염색체 DNA의 카피 수를 평가하여 사람에서 조기(early stage) 비-소세포 폐암(NSCLC)의 예후를 측정하는 방법을 제공한다. 이들 마커중 각각에 대해, 카피 수의 변화는 암에서의 보다 불량한 예후와 관련이 있다. 카피 수 변화는 하나 이상의 카피 수 증가 또는 카피 수 감소 중 어느 하나이다. 보다 불량한 예후는 2개의 카피의 정상적인 기준 상보체와 비교하는 경우 카피 수의 증가 또는 카피 수의 감소를 갖는 환자에서 평가하였다. 보다 불량한 예후는 전체 생존성 및 재발 시간을 측정하여 결정하였다. 본 발명은 특히 조기 NSCLC 환자에 대해 개선된 예후적 정보를 제공하는데 이로울 수 있고, 암 재발 위험성이 높은 조기 NSCLC 환자에 대해 개선된 치료요법 선택을 가능하게 한다.
본 발명은 광범위하게 사용되는 TNM 진행 단계 시스템을 사용하여 조기 암으로서 분류된 NSCLC 환자들, 특히 IA기, IB기, IIA기 또는 IIB기(IIA기 및 IIB기는 총체적으로 II기로서 언급된다)로서 분류되는 환자들의 예후를 측정하는 방법을 포함한다. 다른 진단학적 분류를 기초로 하는 대안적인 NSCLC 진행 단계 시스템을 사용하여 조직 샘플이 본원에 기재된 방법에 의해 검사될 수 있는 환자들을 확인할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 조기 NSCLC는 하나 이상의 림프절로 확산되지 않거나 임의의 다른 기관으로 전이되지 않은 NSCLC 종양을 의미한다. 조기 NSCLC 환자는 거의 항상 완전한 종양 제거를 위해 수술적 절제에 의한 치료를 받지만 종양이 완전히 절제된 것으로 사료되는 경우에도 아직 재발할 상당한 위험성이 상기 조기 환자들에게 존재한다. 현재 진단학적 양상으로는 이들 조기 암이 재발할 위험성이 높아 절제후 보조 화학치료요법을 사용한 치료를 받아야만 하는지 또는 절제 전에 신규 보조 화학치료요법을 사용한 치료를 받아야만 하는지를 정확히 예측할 수 없다. 본 발명은 환자 샘플 중에 유전자 카피 수를 측정함에 의해 위험성이 높은 조기 환자들의 예후적 확인을 제공한다.
따라서, 하나의 측면에서, 상기 방법은 폐암으로 치료받는 환자에서 질환 치료 성적을 예측하는 방법을 포함한다. 환자로부터의 생물학적 샘플인 시험 샘플을 제공하고 시험 샘플 중의 선택된 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수를 측정한다. 시험 샘플 기원의 카피 수는 2개의 기본 카피 수와 비교하여 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 변화의 존재 또는 부재를 측정한다. 시험 샘플 중의 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 변화의 존재 또는 부재를 기준으로, 상기 환자가 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 변화를 갖지 않는 환자들중 질환 치료 성적의 기본 측정과 비교하는 경우 불량한 질환 치료 성적의 증가된 위험성을 갖는지를 확인한다. 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 변화, 즉 증폭으로 인한 2개 초과의 카피 수 또는 결실로 인해 2개 미만의 카피 수의 존재는 불량한 질환 치료 성적을 예측한다. 상기 불량한 질환 치료 성적은 암 치료 성적 마커에서 어떠한 카피 수 변화를 갖지 않는 환자들의 전체 생존 시간과 비교하는 경우 감소된 전체 생존 시간 및 암 치료 성적 마커에서 어떠한 카피 수 변화를 갖지 않는 환자들에 대한 재발 시간과 비교하는 경우 보다 단축된 재발 시간 중 적어도 하나이다. 상기 방법은 또한 폐암에 대해 치료받고 있는 환자에서 질환 치료 성적을 예측하는 방법을 포함하고, 이때, 암 치료 성적 마커에서 카피 수 변화의 존재 또는 부재를 기준으로 환자가, 암 치료 성적 마커에서 어떠한 카피 수 변화를 갖지 않는 환자들의 전체 생존 시간과 비교하는 경우 감소된 전체 생존 시간 또는 보다 단축된 재발 시간의 보다 높은 위험성을 갖는지를 결정한다.
상기 방법중 임의의 방법에서, 상기 암 치료 성적 마커는 이의 증폭이 암 치료 성적 마커의 카피 수 증가를 나타나게 하는 염색체 DNA 영역일 수 있고, 이때 카피 수 증가는 불량한 질환 치료 성적과 관련된다. 상기 암 치료 성적 마커는 Chr 19, 34.7 Mb-35.6 Mb; Chr 19, 38.9-40.7 Mb; Chr 17, 69.2-71.3 Mb; Chr 6, 70.8-71.1 Mb; Chr 12, 93.7 kb-1.9Mb; Chr 11, 64.3-64.8 Mb; Chr 19, 57.0-62.2 Mb; Chr 6, 39.1-39.9 Mb; Chr 11, 64.8-65.7 Mb; Chr 11, 61.4-64.3 Mb; Chr 17, 51.5-53.2 Mb; Chr 17, 43.5-44.9 Mb; Chr 2, 147.6-151.1 Mb; Chr 6, 123.7-135.6 Mb; Chr 8, 6.9-8.8 Mb; Chr 2, 159.9-161.4 Mb; Chr 2, 200.9-204.2 Mb; Chr 6, 36.3-36.7 Mb; Chr 2, 205.9-208.1 Mb; 및 Chr 1, 109.5-111.1 Mb를 포함한다. 또는, 상기 암 치료 성적 마커는 이의 결실이 암 치료 성적 마커의 카피 수 감소를 나타나게 하는 염색체 DNA 영역일 수 있고, 이때, 카피 수 감소는 불량한 질환 치료 성적과 관련된다. 상기 암 치료 성적 마커는 Chr 5, 62.9-67.8 Mb; Chr 5, 53.3-53.8 Mb; Chr 4, 105.8-107.2 Mb; Chr 16, 45.8-46.3 Mb; Chr 5, 50.7-52.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 9, 36.1-37.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 14, 51.1-52.8 Mb; Chr 14, 61.5-68.6 Mb; Chr 9, 28.1 Mb; Chr 4, 43.7-44.2 Mb; Chr 5, 60.8-62.9 Mb; Chr 3, 120.0-121.1 Mb; Chr 4, 46.2-48.0 Mb; Chr 14, 38.9-40.0 Mb; Chr 4, 44.2-44.6 Mb; Chr 2, 213.7-214.3 Mb; Chr14, 43.9-46.6 Mb; Chr 14, 27.6-28.6 Mb; Chr 3, 98.0-98.3 Mb; Chr14, 55.2-60.0 Mb; Chr14, 48.7-51.1 Mb; Chr 4, 81.4-83.2 Mb; Chr 10, 51.9-54.2 Mb; Chr 5, 55.2-58.6 Mb; 및 Chr 5, 67.8-68.5 Mb를 포함한다.
상기 방법은 또한 폐암을 앓고 있는 환자들에 대한 치료를 선택하는 문제점에 적용될 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 환자로부터의 샘플 중에서 암 치료 성적 마커의 카피 수 변화의 존재 또는 부재를 기준으로 하는 화학치료요법 치료 계획을 결정함을 포함할 수 있다. 단계 c)에서의 비교를 기준으로 치료 계획을 결정하는 단계는 예를 들어, 카피 수 변화가 암 치료 성적 마커에 대해 존재하는 경우 화학치료제를 선택하고 화학치료요법 치료 빈도를 결정함을 포함한다. 예를 들어, 개별 환자에서 암 치료 성적 마커의 바람직하지 못한 카피 수 변화는 본원에 기재된 바와 같은 마커에 의존하여 카피 수 증가 또는 감소일 수 있고 이는 치료에 내성인 폐암을 지적한다. 상기 경우에, 치료 제공자는 보다 강한 화학치료제 또는 보다 빈번한 화학치료요법 치료, 또는 이들 둘 다의 사용을 포함하는, 통상적인 화학치료요법 치료 계획 보다 공격적인 치료를 고려하고 싶을 수 있다.
따라서, 상기 방법을 또한 사용하여 환자를 치료에 내성인 폐암을 갖는 것으로서 분류할 수 있다. 예를 들어, 환자로부터의 샘플에서 카피 변화가 존재하는 것으로 결정된 경우, 상기 환자는 추가의 치료에 내성인 폐암을 갖는 것으로서 분류된다. 상기 환자는 현재 화학치료요법, 방사선, 수술 또는 이의 임의의 병용 치료를 받고 있는 중일 수 있거나 현재 화학치료요법, 방사선, 수술 치료 또는 이의 임의의 병용 치료중 어느 하나에 대해 고려중에 있을 수 있다.
상기 측정 단계 (b)는 예를 들어, 동소교잡법, 및 보다 바람직하게는 형광 표지된 핵산 프로브 또는 핵산 유사체를 포함하는 형광 표지된 프로브와의 형광 동소교잡법(FISH)을 사용하여 수행할 수 있다. 바람직하게, 2개 이상의 핵산 프로브들이 사용된다. 펩타이드 핵산 프로브가 사용될 수 있다. 상기 측정 단계 (b)는 또한 당업계에 공지되어 있는 바와 같이, 폴리머라제 연쇄 반응, 핵산 서열 분석 검사 또는 핵산 마이크로어레이 검사에 의해 수행될 수 있다.
조기 NSCLC의 시험은 바람직하게 환자로부터 수득된 적당한 생물학적 샘플에 대해, 바람직하게는 동소교잡법에 의해 수행된다. 일반적으로, 동소교잡법은 생물학적 샘플을 고정화시키는 단계, 하나 이상의 염색체 프로브를 고정된 샘플 내에 함유된 표적 DNA에 교잡시키는 단계, 비-특이적으로 결합된 프로브를 제거하기 위해 세척하는 단계 및 교잡된 프로브를 검출하는 단계를 포함한다. 상기 동소교잡법은 또한 액체 현탁액 중의 생물학적 샘플 기원의 표본 세포와 함께 유동 세포 측정기로 검출하여 수행할 수 있다. 상기 방법은 바람직하게, 마커 영역에 특이적인 프로브를 포함하는 2개의 프로브 세트와 함께 FISH 검사를 사용하여 환자로부터의 생물학적 샘플 중에서의 염색체 카피 수 비정상에 대해 평가한다. 본 발명에 따라 사용하기 위해 바람직한 FISH 프로브는 뉴클레오타이드 서열 중 어느 한 부분을 포함할 수 있는 암 치료 성적 마커 뉴클레오타이드 서열에 특이적인 한쌍의 프로브를 포함한다.
NSCLC 예후의 확인은 또한 예를 들어, 환자 샘플 중에서 마커 영역에 암호화된 것으로 공지된 적합한 단백질의 발현을 평가하는 다른 예후적 시험관내 진단 검사와 함께 사용될 수 있다. 샘플이 비정상적인 염색체 카피 수 패턴과 연계된, 즉 바람직하지 못한 결과(불량한 예후)를 갖는 것과 관련된 상기 단백질의 발현을 갖는 것으로 밝혀진 환자들은 화학치료요법과 같은 보다 공격적인 수술후 치료에 적절할 수 있다.
전형적으로, 폐암 환자에 대해, 상기 생물학적 샘플은 순환 종양 세포를 함유하는 말초 혈액 샘플, 또는 폐 종양 조직 생검 또는 절제물과 같은 조직 샘플이다. 다른 적합한 조직 샘플은 예를 들어, 박층 세포학적 샘플, 미세 침 흡인 샘플, 폐 세척액 샘플, 흉막 삼출액 샘플, 신선한 동결된 조직 샘플, 파라핀 봉매된 조직 샘플 또는 임의의 말초 혈액 샘플로부터 제조된 추출물 또는 가공된 샘플을 포함한다. 바람직하게, 상기 샘플은 예를 들어, 일반적으로 허용되는 진행 단계 관행에 따라, 예를 들어, 병리학적 진행 단계를 사용하여 IA기, IB기, IIA기 또는 IIB기 중 어느 하나와 같은 조기암으로서 분류되었다.
본원에 기재된 암 치료 성적 마커의 폴리뉴클레오타이드 서열에 따라 작제된 프로브는 다양한 검사에 사용하여 다양한 유형의 분석을 제공할 수 있다. 예를 들어, 상기 프로브는 카피 수 프로파일링을 포함하는 염색체 분석을 수행하기 위해 형광 동소교잡법(FISH) 기법에 사용되고 암 치료 성적 마커에서 암 특이적 카피 수 변화를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 프로브는 또한 방사선동위원소, 직접적으로 또는 간접적으로 검출가능한 합텐 또는 형광 분자로 표지시킬 수 있고 동소교잡법 연구에 사용하여 조직 표본 또는 세포중에서 암 치료 성적 마커의 카피 수를 평가할 수 있다.
프로브는 본원에 기재된 바와 같은 암 치료 성적 마커의 서열의 적어도 일부인 표적 폴리뉴클레오타이드 서열, 즉 특정 개체에서 증폭되는 염색체 영역에 선택적으로 결합한다. 본원에 제공된 암 치료 성적 마커의 상기 뉴클레오타이드 서열 또는 이의 임의의 일부를 사용하여 시험 샘플 중의 카피 수 프로파일링에 대한 다양한 검사에 사용될 수 있는 프로브를 제조할 수 있다. 상기 프로브는 목적하는 암 치료 성적 마커의 보존된 뉴클레오타이드 영역 또는 목적하는 암 치료 성적 마커의 비보존된 뉴클레오타이드 영역 또는 여기에 포함되는 유전자 및 이의 일부를 포함하는 임의의 일부분으로부터 디자인할 수 있다. 검사에 최적화하기 위한 상기 프로브의 디자인은 당업자의 기술 범위내에 있다. 일반적으로, 핵산 프로브는 최대 특이성이 요구되는 경우 비보존된 또는 고유 영역으로부터 개발되고 핵산 프로브는 예를 들어, 다중 유전자 계열의 상이한 구성원 또는 마우스 및 사람과 같은 관련 종에서 밀접하게 관련된 뉴클레오타이드 영역에 대해 검사하는 경우 보존된 영역으로부터 개발된다.
폴리머라제 연쇄 반응(PCR)은 핵산 또는 이의 혼합물 내에 함유된 목적하는 핵산 서열(표적)을 증폭시키기 위한 기법이다. PCR에서, 한쌍의 프라이머는 표적 핵산의 상보적 가닥에 교잡하는 초과량으로 사용된다. 상기 프라이머는 각각 주형으로서 표적 핵산을 사용하여 폴리머라제에 의해 연장된다. 상기 연장 생성물은 본래의 표적 가닥으로부터 분리된 후 그 자체가 표적 서열이 된다. 이어서 새로운 프라이머가 교잡하고 폴리머라제에 의해 연장되며, 상기 사이클이 반복하여 표적 서열 분자의 수는 기하학적으로 증가한다. PCR은 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허 제4,683,195호 및 제4,683,202호에 기재되어 있다.
리가제 연쇄 반응(LCR)은 핵산 증폭을 위한 대안적인 방법이다. LCR에서, 2개의 1차(제1 및 제2) 및 2개의 2차(제3 및 제4) 프로브를 포함하는 프로브 쌍이 사용되고, 이 모두는 표적물에 대해 몰 과량으로 사용된다. 제1 프로브는 표적 가닥의 제1 분절과 교잡하고, 제2 프로브는 표적 가닥의 제2 분절과 교잡하며, 제1 및 제2 분절은 연속성이어서 1차 프로브는 5' 포스페이트-3' 하이드록실 관계로 서로 인접해 있고, 리가제는 공유적으로 2개의 프로브를 융합된 생성물로 융합시키거나 연결할 수 있다. 추가로, 제3 (2차) 프로브는 유사한 인접 양상으로 제1 프로브의 일부와 교잡할 수 있고 제4(2차) 프로브는 제2 프로브의 일부와 교잡할 수 있다. 물론, 표적물이 초기에 이중가닥인 경우, 2차 프로브는 또한 첫번째 경우에서 표적 상보체와 교잡할 것이다. 일단 1차 프로브의 연결된 가닥이 표적 가닥으로부터 분리되는 경우, 이것은 제3 및 제4 프로브와 교잡하고 이것이 연결되어 상보적 2차 연결된 생성물을 형성할 수 있다. 연결된 생성물은 표적물 또는 이의 상보체와 기능적으로 동일함을 인지하는 것은 중요하다. 반복되는 주기의 교잡화 및 연결에 의해 표적 서열의 증폭이 성취된다. 이러한 기법은 보다 완전하게 문헌[참조: EP-A-320 308 to K. Backman published Jun. 16, 1989 및 EP-A-439 182 to K. Backman et al., published Jul. 31, 1991, 이 둘 다는 본원에 참조로서 인용된다]에 기재되어 있다.
mRNA의 증폭을 위해, mRNA를 cDNA로 역전사시킴에 이어서 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR)시키거나; 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허 제5,322,770호에 기재된 바와 같이 2개의 단계를 위해 하나의 효소를 사용하거나; 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: R. L. Marshall et al., PCR Methods and Applications 4:80-84 (1994)]에 기재된 바와 같이 mRNA를 cDNA로 역전사시킴에 이어서 비대칭 갭 리가제 연쇄 반응(RT-AGLCR)시키는 것은 본원 발명의 범위내에 있다.
염색체 프로브. 동소교잡법 기법을 위해 적합한 프로브는 3개의 광범위한 그룹으로 나누어진다: 염색체 영역과 교잡하고 염색체의 존재 또는 부재를 지적하는 염색체 열거 프로브; 염색체 영역과 교잡하고 염색체의 아암(arm)의 존재 또는 부재를 지적하는 염색체 아암 프로브; 및 염색체상의 특이적 유전자좌에 교잡하여 특이적 유전자좌의 존재 또는 부재를 검출하는 유전자좌 특이적 프로브. 염색체 프로브 및 이의 조합은 상기 방법에 사용되는 경우 민감성 및/또는 특이성에 대해 선택된다. 프로브 세트는 임의의 수의 프로브, 예를 들어, 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 15개, 또는 20개의 프로브를 포함할 수 있다. 개별 프로브 및 프로브 세트의 선택은 당업계의 통상적인 기술, 예를 들어, 이의 전문이 본원에 참조로서 인용되는 미국 제20060063194호에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 상기 선택 방법은 식별 및/또는 조합적 분석을 사용하여 상기 암 치료 성적 마커의 카피 수 프로파일링을 위해 유용한 프로브 및 프로브 세트를 선택하는 것이다.
비정상적인 카피 수 패턴(홀배수체 또는 뭇염색체)의 검출을 위해 본원에 따른 동소교잡법 방법용으로 적합한 프로브는 염색체 열거 프로브와 마커 서열의 일부와 교잡화 가능한 염색체 유전자좌 특이적 프로브의 조합이고, 각각의 프로브는 다른 프로브와 구분가능하도록 표지된다. 당업계에 널리 공지된 바와 같이, 염색체 열거 프로브는 동원체 근처에 위치하거나 이로부터 제거된 반복 서열에 교잡할 수 있거나 염색체상의 임의의 부위에 위치한 고유 서열과 교잡할 수 있다. 예를 들어, 염색체 열거 프로브는 염색체의 동원체와 관련된 반복 DNA와 교잡할 수 있다. 영장류 염색체의 동원체는 알파-위성(satellite) DNA로서 언급되는 약 171개 염기쌍의 단량체 반복 길이로 구성된 DNA의 복잡한 계열의 긴 탠덤 반복체를 함유한다. 특이적 염색체 열거 프로브의 비제한적인 예는 SpectrumGreen™ CEP® 10 프로브 (제조원: Abbott Molecular, Inc., Des Plaines, Illinois)이다. 예를 들어, 염색체 19 열거 프로브는 Chrl9, 34.7 Mb-35.6 Mb에서 카피 수 비정상을 검출하기 위한 유전자좌 특이적 프로브와 함께 사용하여 예를 들어, 여기에 함유된 유전자좌의 결실 및/또는 뭇염색체의 상태를 결정한다. 유전자좌 특이적 프로브는 염색체상의 특이적 비-반복적인 유전자좌에 교잡한다. 적합한 프로브는 예를 들어, 마커 서열이 유전자를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 임의의 유전자의 적어도 일부를 포함한다. 유전자좌 특이적 프로브는 예를 들어, Vysis CEP® 10 SpectrumGreen 프로브와 혼합된, 프로브 세트에서 제조원[Abbott Molecular Inc.]으로부터 시판되고 있다.
동원체 DNA와 교잡하는 프로브는 제조원[Abbott Molecular Inc. (Des Plaines, IL) and Molecular Probes, Inc. (Eugene, OR)]으로부터 시판되고 있다. 대안으로, 프로브는 널리 공지된 기법을 사용하여 비상업적으로 제조할 수 있다. DNA 프로브를 작제하는데 사용하기 위한 DNA의 공급원은 게놈 DNA, 세균 인공 염색체(BAC)와 같은 클로닝된 DNA 서열, 숙주의 정상적인 염색체 상보체와 함께 하나의 사람 염색체 또는 이의 일부를 함유하는 체세포 교잡 및 유동 세포측정기 또는 미세분리법에 의해 정제된 염색체를 포함한다. 목적하는 영역은 클로닝을 통해 또는 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)을 통한 부위 특이적 증폭에 의해 분리할 수 있다. 예를 들어, 문헌[참조: Nath, et al, Biotechnic Histochem, 1998, 73 (1): 6-22; Wheeless, et al., Cytometry, 1994, 17:319-327; 및 미국 특허 제5,491,224호]을 참조한다. 유용한 유전자좌 특이적 프로브를 제조하기 위해 사용되는 출발 사람 DNA는 기관[University of California Santa Cruz]이 갖고 있는 것과 같은 사람 게놈 데이터베이스로부터 유전자좌에 대한 핵산 서열을 취득함에 의해 수득할 수 있고, 이어서 상기 서열을 사용하여 기관[Roswell Park Cancer Center or Invitrogen]이 갖고 있는 것과 같은 실리코 BAC 사람 DNA 라이브러리를 스크리닝하여 유용한 BAC 클론을 확인할 수 있다. 합성된 올리고머 DNA 프로브 또는 펩타이드 핵산(PNA) 프로브와 같은 핵산 유사체로부터 제조된 프로브를 또한 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 프로브에 의해 검출되는 염색체 영역의 크기는 예를 들어, 짧은 커플 100개의 염기쌍 프로브 서열에서부터 900,000 염기의 대형 분절에 이르기까지 다양할 수 있다. 직접적으로 표지되는 유전자좌 특이적 프로브는 바람직하게 복잡성에 있어서 적어도 100,000개 염기이고, 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허 제5,756,696호에 기재된 바와 같은 비표지된 차단 핵산을 사용하여 상기 프로브의 비특이적 결합을 회피한다. 또한 차단 핵산으로서 펩타이드 핵산과 같은 비표지된 합성된 올리고머 핵산 또는 비표지된 핵산 유사체를 사용할 수 있다.
상기 염색체 프로브는 염색체와 교잡하는 경우 프로브의 검출을 용이하게 하는 임의의 검출 잔기를 포함할 수 있다. 효과적인 검출 잔기는 본원에 기재된 바와 같은 직접적이고 간접적인 표지 둘 다를 포함한다. 검출가능한 표지의 예는 형광단(즉, 빛을 흡수한 후 형광을 나타내는 유기 분자), 방사선활성 동위원소(예를 들어, 32P 및 3H) 및 발색단(예를 들어, 가시적으로 검출가능한 마커를 생성시키는 효소적 마커)을 포함한다. 형광단이 바람직하고 닉 해독, 무작위 프라이밍 및 PCR 표지화와 같은 표준 기법을 사용하여 표지된 뉴클레오타이드를 프로브에 혼입시킴에 의해 뉴클레오타이드로 공유적 접착시킨 후 직접적으로 표지시킬 수 있다. 대안으로, 프로브 내 데옥시시티딘 뉴클레오타이드는 링커와 트랜스아민화시킬 수 있다. 이어서, 상기 형광단은 트랜스아민화된 데옥시시티딘 뉴클레오타이드에 공유적으로 부착시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌[참조: 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제5,491,224호 (Bittner, et al.)]을 참조한다. 유용한 프로브 표지화 기법은 문헌[참조: Molecular Cytogenetics: Protocols and Applications, Y.-S. Fan, Ed., Chap. 2, "Labeling Fluorescence In Situ Hybridization Probes for Genomic Targets", L. Morrison et. al., p. 21-40, Humana Press, ⓒ 2002, 본원에 참조로서 인용됨]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 방법에 사용할 수 있는 형광단의 예는 다음과 같다:
7-아미노-4-메틸쿠마린-3-아세트산(AMCA), Texas Red™ (제조원: Molecular Probes, Inc., Eugene, OR); 5-(및-6)-카복시-X-로다민, 리사민 로다민 B, 5-(및-6)-카복시플루오레세인; 플루오레세인-5-이소티오시아네이트(FITC); 7-디에틸아미노쿠마린-3-카복실산, 테트라메틸로다민-5-(및-6)-이소티오시아네이트; 5-(및-6)-카복시테트라메틸로다민; 7-하이드록시쿠마린-3-카복실산; 6-[플루오레세인 5-(및-6)-카복스아미도]헥산산; N-(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a 디아자-3-인다센프로피온산; 에오신-5-이소티오시아네이트; 에리트로신-5-이소티오시아네이트; 5-(및-6)-카복시로다민 6G; 및 Cascade™ 블루 아세틸아지드(제조원: Molecular Probes, Inc., Eugene, OR). 바람직한 프로브 세트에서, 상이한 색의 형광단을 사용하여 상기 세트에서 각각의 염색체 프로브가 구분되게 가시화될 수 있다.
교잡화 후, 상기 프로브는 형광 현미경 및 각각의 형광단에 대한 적당한 필터를 사용하거나 다중 형광단을 관찰하기 위해 이원 또는 3중 밴드-패스 필터 세트를 사용하여 관찰할 수 있다. 예를 들어, 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허 제5,776,688호(Bittner, et al.)를 참조한다. 임의의 적합한 현미경 이미지화 방법을 사용하여 교잡된 프로브를 가시화할 수 있고 이는 제조원[MetaSystems 또는 Applied Imaging]으로부터 시판되는 것들과 같은 자동화 디지탈 이미지화 시스템을 포함한다. 대안으로, 유동 세포측정기와 같은 기법을 사용하여 염색체 프로브의 교잡화 패턴을 조사할 수 있다.
프로브는 또한 예를 들어, 당업계에 널리 공지된 수단에 의해 비오틴 또는 디곡시게닌으로 간접적으로 표지시킬 수 있다. 그러나, 표지된 프로브를 가시화하기 위해서는 2차 검출 분자 또는 추가의 프로세싱이 요구된다. 예를 들어, 비오틴으로 표지된 프로브는 검출가능한 마커, 예를 들어, 형광단에 접합된 아비딘(예를 들어, 스트렙타비딘)에 의해 검출할 수 있다. 추가로, 아비딘은 알칼린 포스파타제 또는 서양고추냉이 퍼옥시다제와 같은 효소 마커에 접합시킬 수 있다. 상기 효소 마커는 효소에 대한 기질을 사용하여 표준 비색 반응으로 검출할 수 있다. 알칼린 포스파타제에 대한 기질은 5-브로모-4-클로로-3-인돌릴포스페이트 및 니트로 블루 테트라졸륨을 포함한다. 디아미노벤지딘은 서양고추냉이 퍼옥시다제에 대한 기질로서 사용할 수 있다.
상기 방법과 함께 유용한 프로브 및 프로브 세트는 다른 시약과 함께 본원에 기재된 바와 같은 방법을 수행하는데 사용될 키트 내로 팩키징될 수 있다.
바람직한 프로브 세트. 예시적인 프로브 조성물은 직접적으로 표지된 DNA FISH 프로브의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 상기 프로브 세트는 비시스 스펙트럼오렌지(Vysis SpectrumOrange) 프로브 및 비시스 스펙트럼그린(Vysis SpectrumGreen) 프로브를 포함한다. 적합한 프로브 세트는 적합한 교잡화 완충액 중에 사전 혼합되어 시판된다.
샘플의 제조. 생물학적 샘플은 세포 또는 세포성 물질을 함유하는 샘플이고, 환자 샘플 기원의 세포 함유 추출물을 포함한다. 예를 들어, 폐 샘플은 전형적으로, 폐 실질조직, 세기관지, 기관지, 소기관지 및 기도를 포함하지만 이에 제한되지 않는 폐 구조물로부터 유래된 세포 또는 세포 물질이다. 폐암의 검출을 위해 유용한 생물학적 샘플의 비제한적인 예는 기관지 표본, 절제된 폐 조직, 폐 생검 및 가래 샘플을 포함한다. 기관지 표본의 예는 기관지 분비물, 세척물, 위장 세척물, 흡인물 및 브러싱물을 포함한다. 폐 생검은 수술, 기관지경 검사, 미세 침 흡인(FNA) 및 흉곽경유 바늘 생검을 포함하는 방법에 의해 수득할 수 있다. 하나의 예에서, 터치(touch) 제제는 폐 생검으로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 검사는 또한 조기 NSCLC 환자로부터의 혈액 샘플로부터 유래된 순환 종양 세포 샘플에 대해 수행할 수 있다. 순환 종양 세포 샘플은 제조원[Immunicon]으로부터 시판되는 면역자기 분리 기법을 사용하여 제조할 수 있다.
조직은 포름알데하이드와 같은 고정제로 고정시키고, 이어서 파라핀 중에 내장될 수 있다. 이어서, 절편을 마이크로톰을 사용하여 절단하고 현미경 슬라이드에 적용한다. 세포학 표본은 FNA, 기관지 세척액, 기관지 세척물, 또는 가래 또는 산재된 조직 세포로부터 유래된 세포 현탁으로부터 제조할 수 있다. 세포학 표본은 세포원심분리, 박층 침적 방법(예를 들어, 제조원: ThinPrep, Cytyc Corp.), 도말 또는 현미경 슬라이드상으로의 피펫팅과 조합하여, 에탄올 또는 메탄올:아세트산 중에서 세포의 고정화에 의해 제조할 수 있다. 추가로, 생물학적 샘플은 삼출물, 예를 들어, 흉수, 심장주변 삼출물 또는 복강 삼출물을 포함할 수 있다.
교잡화 방법. 임의의 적합한 동소교잡법 방법을 사용할 수 있다. 동소교잡법 전에, 세포 각각 내에 함유된 염색체 프로브 및 염색체 DNA를 변성시킨다. 염색체 프로브가 단일가닥 핵산으로부터 제조되는 경우, 프로브의 변성은 요구되지 않는다. 변성은 전형적으로 높은 pH, 열(예를 들어, 약 70℃ 내지 약 95℃의 온도), 유기 용매, 예를 들어, 포름아미드 및 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 이의 조합하에 항온처리함에 의해 수행한다. 예를 들어, 염색체 DNA는 70℃ 초과의 온도(예를 들어, 약 73℃) 및 70% 포름아미드 및 2X SSC(0.3M 염화나트륨 및 0.03M 시트르산나트륨)을 함유하는 변성 완충액의 조합으로 변성시킬 수 있다. 변성 조건은 전형적으로 세포 형태가 보존되도록 설정된다. 예를 들어, 염색체 프로브는 열, 예를 들어, 상기 프로브를 약 5분 동안 약 73℃로 가열함에 의해 변성시킬 수 있다.
변성 화학물질 또는 조건을 제거한 후, 프로브를 교잡화 조건하에서 염색체 DNA로 어닐링시킨다. "교잡화 조건"은 프로브와 표적 염색체 DNA 간의 어닐링을 촉진시키는 조건이다. 교잡화 조건은 염 농도, 온도 및 항온처리 기간 뿐만 아니라 프로브의 농도, 프로브의 염기 조성, 프로브의 복잡성 및 프로브의 길이에 따라 다양하다. 예를 들어, 동소교잡법은 전형적으로 1-2.X.SSC, 50-55% 포름아미드, 교잡화 촉진제(예를 들어, 10% 덱스트란 설페이트), 및 비특이적 교잡화를 억제하기 위한 비표지된 차단 DNA를 함유하는 교잡화 완충액 중에서 수행한다. 일반적으로, 상기된 바와 같은 교잡화 조건은 약 25℃ 내지 약 55℃의 온도 및 약 0.5시간 내지 약 96시간의 항온처리 기간을 포함한다. 보다 특히, 교잡화는 약 2 내지 약 16시간 동안 약 32℃ 내지 약 45℃에서 수행할 수 있다.
표적 영역 외부의 DNA에 대한 염색체 프로브의 비특이적 결합은 염 용액을 사용한 일련의 세척에 의해 제거할 수 있다. 각각의 세척에서 온도 및 염 농도는 목적하는 엄중도에 따라 다양하다. 예를 들어, 고 엄중 조건을 위해, 세척은 0.2.X 내지 약 2.X.SSC, 및 약 0.1% 내지 약 1%의 비이온성 세제, 예를 들어, Nonidet P-40(NP40)을 사용하여, 약 65℃ 내지 약 80℃에서 수행할 수 있다. 엄중도는 세척액의 온도를 감소시키거나 세척액중에 염 농도를 증가시킴에 의해 저하시킬 수 있다.
조직 샘플에 대한 프로브의 교잡화는 수동으로 또는 장치, 예를 들어, ThermoBrite 교잡화 오븐, VP 2000 프로세서 또는 XMatrix™ 프로세싱 장치 (모두 제조원(Abbott Molecular, Inc.)으로부터 시판됨)의 도움으로 수행할 수 있다.
세포의 예비 선별. 세포 샘플은 다양한 방법에 의해서 그리고 다양한 기준을 사용하여 예비적으로 평가할 수 있다. 본원에 기재된 프로브 및 방법은 특정 스크리닝 방법과의 용법에 제한되지 않는다. 한가지 예는 "스캐닝 방법"이고 여기서, 관찰자는 예를 들어, DAPI 필터로 투시되는 바와 같이, 세포학적 비정상에 대해 수백개 내지 수천개 세포를 스캐닝한다. 평가되는 세포의 수는 환자마다 다양한 표본의 세포성에 의존할 것이다. 이형성 및 신생물 세포와 통상적으로 관련되지만 반드시 관련되는 것은 아닌 세포학적 비정상은 핵 비대, 핵 불규칙성 및 비정상적인 DAPI 염색(흔히 얼룩덜룩하고 연한 색상)을 포함한다. 스캐닝 단계에서, 상기 관찰자는 바람직하게 세포학적 비정상을 또한 나타내는 세포들에 대한 염색체 비정상(FISH에 의해 입증된 바와 같이)에 대한 세포의 평가에 집중한다. 추가로, 명백한 세포학적 비정상을 갖지 않는 세포의 비율은 염색체 비정상이 또한 세포학적 비정상의 부재하에서도 발생하기 때문에 평가할 수 있다. 상기 스캐닝 방법은 문헌[참조: 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허 제6,174,681호(Halling, et al.)]에 추가로 상세히 기재되어 있다. 폐암 세포는 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: 미국 특허 공보 제2003/0087248 A1호(Morrison, et al.)]에 기재된 방법을 사용하는 평가를 위해 선택될 수 있다.
표본 영역은 또한 헤마톡실린 및 에오신을 함유하는 염색과 같은 통상적인 염색을 사용한 평가를 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 병리학자는 헤마톡실린/에오신 염색을 사용하여 파라핀 봉매된 표본 절편을 염색하고, 조직 형태 및 염색 패턴에 의해 암성일 가능성이 있는 영역을 확인하고, 상기 영역의 윤곽을 펠트 팁 잉크 펜(felt tip ink pen) 또는 유리 스크라이브(glass scribe)로 표시할 수 있다. 이어서, 상기 표시된 영역을 유리 스크라이브와 함께 파라핀 봉매된 표본의 일련의 절편상의 상응하는 위치로 이동시키고, FISH를 상기 슬라이드 상에서 수행한다. 이어서, 스크라이브된 영역내 세포는 FISH 시그날에 대해 평가한다.
염색체 비정상의 분류 패턴의 검출. 비정상적인 세포는 하나 이상의 염색체 카피 수 비정상 패턴의 존재를 특징으로 한다. 환자 샘플 중에 세포내 카피 수 비정상 패턴의 존재는 세포내 염색체 프로브의 교잡화 패턴(예를 들어, 각각의 프로브에 대한 시그날 수)을 조사하고, 시그날 수를 기록함에 의해 평가된다. 홀배수체는 전형적으로 전체 염색체 또는 염색체상의 유전자좌의 비정상적인 카피 수를 의미하는 것으로 의도된다. 비정상적인 카피 수는 상염색체의 단일염색체(하나의 카피) 및 결염색체(제로 카피) 둘 다 결실을 또한 의미하며 2개 초과의 카피 수(이는 특정 염색체 유전자좌에 대해 때로는 유전자 증폭(대안으로, 증폭은 유전자 카피 수가 이것이 함유된 염색체의 카피 수를 초과하는 상황을 언급함)으로서 언급됨)을 의미한다. 그러나, 파라핀 내장 표본(전형적으로 4 내지 6㎛)의 분할은 세포 핵을 절단시켜 몇몇 세포들에 대한 세포당 FISH 시그날의 수는 온전한 핵내 실제 카피 수보다 약간 적을 수 있다. 본원에 기재된 방법에서, 각각의 프로브에 대한 특정 FISH 프로브 교잡화 시그날의 절대 수가 결정되고, 이어서 다양한 비율의 비교에 사용된다.
시험 샘플은 임상적 진단을 위해 충분한 임의의 수의 세포를 포함할 수 있고, 바람직한 파라핀 내장 조직 샘플 중에서 교잡화 패턴은 전형적으로 약 20 내지 약 200개 세포 내에서 평가된다. 샘플당 약 40 내지 약 120개 세포 내에서 교잡화 패턴을 평가하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 조기 질환을 갖는 환자중 어느 환자가 질환 재발 또는 전이의 최고 위험에 처해 있고, 장기 생존의 기회를 최대화하기 위해 누가 명확하게 약물(또는 방사선치료와 같은 대안법) 치료요법으로 치료받아야만 하는지를 결정하는 방법을 제공함으로 인지된 치료 딜레마를 해결할 수 있는 새로운 발견(암 치료 성적 마커의 DNA 카피 수 변화)을 기재하고 있다. 이어서, 본 발명은 다수의 암 치료 성적 마커 중 어느 하나에서 염색체 카피 수 변화를 검출하는 특이적 DNA 시험을 가능하게 하는 발견을 기재한다. 결과적으로, 카피 수 변화에 대한 시험이 음성이거나 정상적인 카피 수가 존재하는 경우, 이것은 초기 종양 절제 후 후속 치료를 받을 필요가 없는, 질환 재발 또는 전이에 대한 낮은 위험성을 갖거나 전혀 위험성이 없는 환자를 확인한다. 이들 시험 전략은 조기 NSCLC를 갖는 환자에서 이환율 및 사망율 둘 다에 상당한 영향을 미칠 수 있다. 본원에 사용된 방법들은 또한 시간 경과에 따라 질환 진행 및/또는 전체 생존과 상당한 관련이 있는 암 치료 성적 마커의 DNA 카피 수 증가를 유사하게 검출하기 위해 다른 암으로의 적용을 시사한다. 이와 같이, 본원에 기재된 상기 방법들은 어느 조기 NSCLC 환자가 수술 후 약물 치료요법을 받아야만 하는지의 난제를 해결하기 위한 잠재력을 갖고 암 치료 결정 및 환자 결과에 광범위한 영향을 미칠 수 있다.
키트. 또 다른 측면에서, 본 발명은 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 변화의 존재 또는 부재를 측정하기 위한 시약을 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 상기 시험을 수행하기 위한 시약 사용 지첨서를 포함한다. 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 변화의 존재 또는 부재를 측정하기 위한 시약은 예를 들어, 암 치료 성적 마커의 적어도 일부와 교잡하는 검출가능하게 표지된 폴리뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 상기 폴리뉴클레오타이드(프로브)는 예를 들어, 암 치료 성적 마커의 임의의 부분과 교잡하는 서열에 대해 선택될 수 있다. 상기 암 치료 성적 마커는 이의 증폭이 암 치료 성적 마커의 카피 수 증가를 나타내는 염색체 DNA의 영역일 수 있고, 이때, 상기 카피 수 증가는 불량한 질환 치료 성적과 관련된다. 상기 암 치료 성적 마커는 Chr 19, 34.7 Mb-35.6 Mb; Chr 19, 38.9-40.7 Mb; Chr 17, 69.2-71.3 Mb; Chr 6, 70.8-71.1 Mb; Chr 12, 93.7 kb-1.9Mb; Chr 11, 64.3-64.8 Mb; Chr 19, 57.0-62.2 Mb; Chr 6, 39.1-39.9 Mb; Chr 11, 64.8-65.7 Mb; Chr 11, 61.4-64.3 Mb; Chr 17, 51.5-53.2 Mb; Chr 17, 43.5-44.9 Mb; Chr 2, 147.6-151.1 Mb; Chr 6, 123.7-135.6 Mb; Chr 8, 6.9-8.8 Mb; Chr 2, 159.9-161.4 Mb; Chr 2, 200.9-204.2 Mb; Chr 6, 36.3-36.7 Mb; Chr 2, 205.9-208.1 Mb; 및 Chr 1, 109.5-111.1 Mb로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 상기 암 치료 성적 마커는 이의 결실이 암 치료 성적 마커의 카피 수 감소를 나타내는 염색체 DNA 영역일 수 있고, 이때, 상기 카피 수 감소는 불량한 질환 치료 성적과 관련된다. 상기 암 치료 성적 마커는 Chr 5, 62.9-67.8 Mb; Chr 5, 53.3-53.8 Mb; Chr 4, 105.8-107.2 Mb; Chr 16, 45.8-46.3 Mb; Chr 5, 50.7-52.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 9, 36.1-37.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 14, 51.1-52.8 Mb; Chr 14, 61.5-68.6 Mb; Chr 9, 28.1 Mb; Chr 4, 43.7-44.2 Mb; Chr 5, 60.8-62.9 Mb; Chr 3, 120.0-121.1 Mb; Chr 4, 46.2-48.0 Mb; Chr 14, 38.9-40.0 Mb; Chr 4, 44.2-44.6 Mb; Chr 2, 213.7-214.3 Mb; Chr14, 43.9-46.6 Mb; Chr 14, 27.6-28.6 Mb; Chr 3, 98.0-98.3 Mb; Chr14, 55.2-60.0 Mb; Chr14, 48.7-51.1 Mb; Chr 4, 81.4-83.2 Mb; Chr 10, 51.9-54.2 Mb; Chr 5, 55.2-58.6 Mb; 및 Chr 5, 67.8-68.5 Mb로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 따라서, 상기 프로브는 예를 들어, 본원의 다른 곳에서 제시된 바와 같이 본원에 암호화된 임의의 유전자의 임의의 일부를 포함하는, 임의의 열거된 마커의 일부와 교잡하는 서열에 대해 선택될 수 있다.
본원의 세부 사항은 하기의 실시예에 추가로 기재되며, 이는 청구된 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 당업자는 본 발명의 변화 및 변형이 본 명세서의 검토시 자명할 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위 또는 취지로부터 벗어나지 않고 본원에 기재된 양태에 대한 상기 변형 및 변화를 제공하는 것이 목적이다.
실시예
실시예 1: NSCLC 환자 샘플의 분석
실험 방법: 표본. 총 178개의 NSCLC 임상적으로 표시된 샘플은 고-밀도 SNP 유전자분류 마이크로어레이(100K 어레이 세트(Affymetrix))를 사용하여 카피 수 변화에 대해 프로파일링하였다. 모든 샘플은 종양/정상 조직 비율을 최대화하고 조직병리학적 유형 및 단계를 입증하기 위해 주의 깊게 분석하였다. I기 및 II기 샘플인 환자로부터의 샘플만을 분석하였다. 이들 모두는 임의의 후처리 또는 신규보조 화학치료요법 없이 수술 절제로 치료받는 환자로부터 기원하였다. 각각의 환자에 대해 수집된 임상적 정보는 인종, 연령, 탄생일, 성별, 임상적 단계, 병리학적 단계, 위치, 수술 과정(SP)일, 조직학, 분화, 진단일, 노드 양성, 흡연 상태, 화학치료요법 상태, 방사선 치료 상태, 재발 상태, 재발일, 재발 위치, 재발 시간, 마지막 후처리일, 마지막 후처리시 상태, 생존/사망, 전체 생존성 및 사망 원인을 포함했다. 재발 시기(TTR) 및 전체 생존성(OS)은 결과의 파라미터로서 선택하였다. 다른 임상적 파라미터(노드 상태, 단계 등)는 혼동 변수(confounding variables)로서 고려하였다. 폐암의 재발 시간 및 전체 생존 시간은 환자 챠트로부터 수득하여다.
표 2 및 표 3은 연구된 환자 집단에 대한 각각의 전체 생존성 및 총 재발 시간에 대한 자료를 제공한다.
Figure pct00002
Figure pct00003
카피 수 프로파일링. 각각의 종양으로부터 대략적으로 30 mg의 조직을, 제조업자의 지침에 따라 Qiagen DNAeasy 키트 (제조원: Qiagen, Valencia, CA)를 사용하여 고분자량의 게놈 DNA를 추출하기 위해 사용하였다. DNA의 질은 아가로스 겔 전기영동으로 조사하였다. 250 ng의 DNA를 유전자칩 사람 맵핑 100K 세트(Matsuzaki H, Dong S, Loi H, et al. Genotyping over 100,000 SNPs on a pair of oligonucleotide arrays. Nat Methods 2004; 1:109-11)-어레이(Affymetrix, Inc., Santa Clara, CA)(이는 평균 상호 마커 거리가 23.6kb인 사람 게놈에서 116,204개의 단일-뉴클레오타이드 다형태(SNP) 유전자좌를 포함한다)를 포함하는 2개의 마이크로어레이의 각각으로 교잡시키기 위해 프로세싱하였다. 상기 마이크로어레이는 제조업자(www.affymetrix.com)의 추천에 따라 프로세싱하였다. 카피 수는 48개의 정상 여성 샘플의 평균과 칩 시그날을 비교하여 계산하였다. 정상 조직 오염을 갖는 샘플은 QC에 의해 제거하였다.
통계학적 방법. 단변량 분석(Univariate analysis)을 사용하여 잠재적인 혼동 인자로서 하기의 파라미터를 시험하였다: 병리학적 단계, 임상적 단계, 흡연 상태, 연령, 성별, 노드 상태, 조직학(선암종 대 편평 세포 암종). 어떠한 유의적인 효과도 검출되지 않았다. 생존 분석에서, 임상적 단계와 마커 영역의 상호작용을 시험하였다. 어떠한 카피 수 비정상도 단계와 유의적인 상호작용을 갖지 않았다(FDR p 값<0.05).
결과: I-II기 질환을 갖는 환자만을 분석하였다. 도 1 내지 도 28은 각각, 지적된 바와 같은 선택된 마커가 증폭되고 증폭되지 않은 환자 간의 OS 또는 TTR의 차이(즉, 하나 이상의 카피 수 증가)를 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. 도 29 내지 도 60은 각각 지적된 바와 같이 선택된 마커가 결실되고 결실되지 않은 환자 간의 OS 또는 TTR의 차이(즉, 하나 이상의 카피 수 감소)를 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. 도면 1 내지 도 60 모두에서, x-축은 일수 시간을 나타내고 y-축은 환자 생존(OS에 대해) 또는 환자의 질환 재발(TTR에 대해)이 나타나지 않는 가능성을 보여준다. 관련 반응(OS에 대한 사망, 또는 TTR에 대한 질환 재발)이 발생할 때마다, 곡선은 하강한다. 도면 1 내지 도 60 모두에서, 상한선은 항상 2개의 정상 기준 상보체를 갖는 환자로부터의 데이터를 보여준다. 도 1 내지 도 28에서, 마커에 대한 카피 수 증가를 갖는 환자에 대한 데이터는 적색으로 나타내고, 2개의 정상 기준 상보체를 갖는 환자에 대한 데이터는 녹색으로 나타낸다. 도 29 내지 도 60에서, 2개의 정상 기준 상보체를 갖는 환자에 대한 데이터는 항상 상한선으로 나타내고 일부 도면에서는 녹색으로 나타내고(도 29, 30, 35, 37-40, 43, 44, 47, 50, 55-57 및 60), 다른 도면에서는 적색으로 나타내고(도 31-34, 36, 41, 42, 45, 46, 48, 49, 51-54, 58 및 59), 마커에 대한 카피 수 감소를 갖는 환자에 대한 데이터는 특정 도면에서 청색으로 나타내고(도 29, 30, 35, 37-40, 43, 44, 47, 50, 55-57 및 60), 다른 도면에서는 녹색으로 나타낸다(도 31-34, 36, 41, 42, 45, 46, 48, 49, 51-54, 58 및 59). 보다 구체적으로, 상기 도면은 다음과 같은 결과를 보여준다:
도 1은 Chrl9, 34.7 Mb-35.6 Mb [마커 1]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR 조정된 p-값 = 0.0299. 17개 샘플: 3개 카피, 3개 샘플; 4개 카피, 7개 샘플: 5개 이상의 카피.
도 2는 Chr 19; 38.9-40.7 Mb [마커 2]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0085. 17개 샘플: 3개 카피; 3개 샘플: 4개 카피; 4개 샘플: >=5개 카피.
도 3은 Chr 17; 69.2-71.3 Mb [마커 3]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0304. 16개 샘플: 3개 카피; 5개 샘플; 4개 카피.
도 4는 Chr 6, 70.8-71.1 Mb [마커 4]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ib-IIb기의 71명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0116. 15개 샘플: 3개 카피. 1개 샘플: 4개 카피, 1개 샘플: >=5개 카피.
도 5는 Chr 6, 70.8-71.1 Mb [마커 4]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 102명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0110. 15개 샘플: 3개 카피, 1개 샘플: 4개 카피, 1개 샘플: >=5개 카피.
도 6은 Chr 12, 93.7 kb-1.9Mb [마커 5]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0493. 5개 샘플: 3개 카피, 5개 샘플: 4개 카피, 1개 샘플: >=5개 카피.
도 7은 Chr 11, 64.3-64.8 Mb [마커 6]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0413. 9개 샘플: 3개 카피, 2개 샘플: >=5개 카피.
도 8은 Chr 11, 64.3-64.8 Mb [마커 6]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0040. 9개 샘플: 3개 카피, 2개 샘플: >=5개 카피.
도 9은 Chr 19, 57.0-62.2 Mb [마커 7]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0091. 10개 샘플: 3개 카피, 3개 샘플: 4개 카피.
도 10은 Chr 6, 39.1-39.9 Mb [마커 8]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0356. 13개 샘플: 3개 카피, 1개 샘플: 4개 카피.
도 11은 Chr 11, 64.8-65.7 Mb [마커 9]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0484. 5개 샘플: 3개 카피, 2개 샘플: >=5개 카피
도 12는 Chr 11, 64.8-65.7 Mb [마커 9]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0004. 5개 샘플: 3개 카피, 2개 샘플: >=5개 카피
도 13은 Chr 11, 61.4-64.3 Mb [마커 10]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0004. 8개 샘플: 3개 카피, 1개 샘플: 4개 카피.
도 14는 Chr 17, 51.5-53.2 Mb [마커 11]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0054. 8개 샘플: 3개 카피, 1개 샘플: 4개 카피.
도 15는 Chr 17, 43.5-44.9 Mb [마커 12]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0269. 4개 샘플: 3개 카피, 2개 샘플: 4개 카피.
도 16은 Chr 17, 43.5-44.9 Mb [마커 12]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0040. 5개 샘플: 3개 카피, 2개 샘플: 4개 카피.
도 17은 Chr 2, 147.6-151.1 Mb [마커 13]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0210. 7개 샘플: 3개 카피.
도 18은 Chr 2, 147.6-151.1 Mb [마커 13]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0233. 7개 샘플: 3개 카피.
도 19는 Chr 6, 123.7-135.6 Mb [마커 14]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0377. 7개 샘플: 3개 카피.
도 20은 Chr 8, 6.9-8.8 Mb [마커 15]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0166. 7개 샘플: 3개 카피
도 21은 Chr 2, 159.9-161.4 Mb [마커 16]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0013. 4개 샘플: 3개 카피, 1개 샘플: 4개 카피.
도 22는 Chr 2, 159.9-161.4 Mb [마커 16]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0001. 4개 샘플: 3개 카피, 1개 샘플: 4개 카피.
도 23은 Chr 2, 200.9-204.2 Mb [마커 17]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0398. 6개 샘플: 3개 카피.
도 24는 Chr 6, 36.3-36.7 Mb [마커 18]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0347. 6개 샘플: 3개 카피.
도 25는 Chr 2, 205.9-208.1 Mb [마커 19]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.04. 5개 샘플: 3개 카피.
도 26은 Chr 2, 205.9-208.1 Mb [마커 19]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ib-IIb기의 66명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0351. 6개 샘플: 3개 카피.
도 27은 Chr 2, 205.9-208.1 Mb [마커 19]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0075. 5개 샘플: 3개 카피.
도 28은 Chr 1, 109.5-111.1 Mb [마커 20]에서의 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ib-IIb기의 71명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0224. 5개 샘플: 3개 카피.
도 29는 Chr 5, 62.9-67.8 Mb [결실 마커 1]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 102명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0282. 10개 샘플 중에서 결실됨.
도 30은 Chr 5, 53.3-53.8 Mb [결실 마커 2]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 102명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0409. 12개 샘플에서 결실됨.
도 31은 Chr 4, 105.8-107.2 Mb [결실 마커 3]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0469. 21개 샘플에서 결실됨.
도 32는 Chr 16, 45.8-46.3 Mb [결실 마커 4]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0039. 11개 샘플에서 결실됨.
도 33은 Chr 5, 50.7-52.0 Mb [결실 마커 5]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0000. 10개 샘플에서 결실됨.
도 34는 Chr 5, 94.2-96.1 Mb [결실 마커 6]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0202. 7개 샘플에서 결실됨.
도 35는 Chr 5, 94.2-96.1 Mb [결실 마커 6]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 102명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0282. 10개 샘플에서 결실됨.
도 36은 Chr 9, 36.1-37.0 Mb [결실 마커 7]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0468. 24개 샘플에서 결실됨.
도 37은 Chr 5, 94.2-96.1 Mb [결실 마커 8]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 102명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0282. 10개 샘플에서 결실됨.
도 38은 Chr 14, 51.1-52.8 Mb [결실 마커 9]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 97명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0008. 9개 샘플에서 결실됨.
도 39는 Chr 14, 61.5-68.6 Mb [결실 마커 10]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 97명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0034. 9개 샘플에서 결실됨.
도 40은 Chr 9, 28.1 Mb [결실 마커 11]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 97명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0270. 9개 샘플에서 결실됨.
도 41은 Chr 4, 43.7-44.2 Mb [결실 마커 12]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0053. 8개 샘플에서 결실됨.
도 42는 Chr 5, 60.8-62.9 Mb [결실 마커 13]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0121. 7개 샘플에서 결실됨.
도 43은 Chr 5, 60.8-62.9 Mb [결실 마커 13]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 102명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0425. 8개 샘플에서 결실됨.
도 44는 Chr 5, 60.8-62.9 Mb [결실 마커 13]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 97명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0320. 8개 샘플에서 결실됨.
도 45는 Chr 3, 120.0-121.1 Mb [결실 마커 14]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0228. 8개 샘플에서 결실됨.
도 46은 Chr 4, 46.2-48.0 Mb [결실 마커 15]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0341. 8개 샘플에서 결실됨.
도 47은 Chr 14, 38.9-40.0 Mb [결실 마커 16]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 97명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0451. 8개 샘플에서 결실됨.
도 48은 Chr 4, 44.2-44.6 Mb [결실 마커 17]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0053. 7개 샘플에서 결실됨.
도 49는 Chr 2, 213.7-214.3 Mb [결실 마커 18]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0286. 7개 샘플에서 결실됨.
도 50은 Chr14, 43.9-46.6 Mb [결실 마커 19]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 97명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0009. 6개 샘플에서 결실됨.
도 51은 Chr 14, 27.6-28.6 Mb [결실 마커 20]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0021. 6개 샘플에서 결실됨.
도 52는 Chr 14, 27.6-28.6 Mb [결실 마커 20]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0101. 5개 샘플에서 결실됨.
도 53은 Chr 3, 98.0-98.3 Mb [결실 마커 21]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0316. 6개 샘플에서 결실됨.
도 54는 Chr 3, 98.0-98.3 Mb [결실 마커 21]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 74명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0416. 5개 샘플에서 결실됨.
도 55는 Chr14, 55.2-60.0 Mb [결실 마커 22]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 97명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0345. 6개 샘플에서 결실됨.
도 56은 Chr14, 48.7-51.1 Mb [결실 마커 23]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 97명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0006. 5개 샘플에서 결실됨.
도 57은 Chr 4, 81.4-83.2 Mb [결실 마커 24]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 97명 환자 집단에 대한 수일 후의 재발 시간(TTR)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0047. 5개 샘플에서 결실됨.
도 58은 Chr 10, 51.9-54.2 Mb [결실 마커 25]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0067. 5개 샘플에서 결실됨.
도 59는 Chr 5, 55.2-58.6 Mb [결실 마커 26]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIa기의 78명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0130. 5개 샘플에서 결실됨.
도 60은 Chr 5, 67.8-68.5 Mb [결실 마커 27]의 카피 수 감소(결실)의 존재 또는 부재에 의해 분류된, NSCLC Ia-IIb기의 102명 환자 집단에 대한 수일 후의 전체 생존성(OS)을 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. FDR p-값 = 0.0475. 5개 샘플에서 결실됨.
도 1 내지 도 60에서 캐플란-메이어 플롯으로부터 알 수 있는 바와 같이, 특정 마커중 카피 수 변화는 NSCLC I-II기 환자에서 단축된 OS 및/또는 보다 단축된 TTR과 관련된다. 표 4는 여러 마커에 대한 전체 생존 데이터를 열거한다. (데이터가 적색으로 나타나는 마커는 상이한 임상 단계들 간에 공유된다).
표 5는 각각 암 치료 성적 마커 서열내 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 유전자 및 miRNA를 열거한다. 상기 방법중 임의의 방법에서, 상기 암 치료 성적 마커는 표 5에 열거된 것으로부터 선택될 수 있다. "M1" 내지 "M20"으로 지정된 상기 마커는 각각 염색체 DNA 영역이고, 이의 증폭은 암 치료 성적 마커에서 카피 수 증가를 생성하고, 여기서, 카피 수 증가는 불량한 질환 치료 성적과 관련된다. "DM1" 내지 "DM27"로 지정된 상기 마커는 각각 염색체 DNA의 영역이고, 이의 결실은 암 치료 성적 마커에서 카피 수 감소를 나타내고, 이때, 카피 수 감소는 불량한 질환 치료 성적과 관련된다.
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표 6은 표 5에 열거된 동일한 참조 번호를 사용하여 각각의 암 치료 성적 마커에 대한 구성을 열거한다. 모든 구성들은 사람 게놈 어셈블리 hg18(NCBI 빌드(Build) 36)을 기준으로 한다.
Figure pct00019
이전에 확인된 예측인자(발현 특징)와 달리, 본원에 기재된 바이오마커는 DNA 증가 및 감소(FISH에 의해 측정가능한 안정한 반응들)를 나타낸다. FISH 프로브를 사용하여 마커의 확인/사용을 가능하게 할 수 있고, 상기 마커는 임상 시험에서 전략적 바이오마커로서 사용하기에 강한 후보물이다. 이들은 예를 들어, 구분되는 결과를 갖는 질환의 분자적 서브그룹을 한정하기 위해 사용될 수 있다. 이와 같이, 이들은 약물 반응과 관련이 있을 가능성이 있다.
이들 데이터는 적당한 분류인자의 사용과 함께 FISH에 의해 측정되는 유전학적 마커의 게놈 카피 수 평가의 사용이 조기 NSCLC에서 예후적으로 중요함을 지적한다. 상기 분류인자는 신규보조제 또는 후속 화학치료요법 없이 수술된 환자들을 유리하고 유리하지 않은 재발 카테고리로 통계학적으로 유의적으로 분류할 수 있다. 현재 어떠한 임상적 시험관내 진단 검사도 상기 능력을 제공하지 않는다. 따라서, 조기 NSCLC 생검 표본 또는 절제된 종양에 대해 수행된 열거된 마커에 대한 FISH 검사는 보조 치료요법과 관련된 결정에서 가치있는 것으로 나타난다.
실시예 2: 한국 샘플 세트를 사용한 예후적 마커의 확인
낮은 단계 NSCLC 환자들의 임상적 결과와 관련된 46개의 바이오마커를 확인하기 위해, 추가의 낮은 단계 NSCLC 종양 조직의 세트를 관련된 임상적 결과 정보와 함께 한국의 기관(Samsung Cancer Center)으로부터 수거하였다.
모든 샘플은 종양/정상 조직 비율을 최대화하고 조직병리학적 유형 및 단계를 입증하기 위해 주의 깊게 분할하였다. 단계 I 및 II를 갖는 환자들로부터의 샘플만을 분석하였다. 이들 모두는 임의의 후처리 또는 신규 보조 화학치료요법 없이 수술적 절제를 받은 환자로부터 기원하였다. 각각의 환자에 대해 수거된 임상적 정보는 연령, 성별, 임상 단계, 병리학적 단계, 위치, 조직, 분화, 흡연 상태, 화학치료요법 상태, 방사선치료 상태, 재발 상태, 재발 일자, 재발 위치, 뇌 전이 상태, 재발 시간, 마지막 후처리 일자, 마지막 후처리에서의 상태, 생존/사망, 전체 생존 및 사망 원인을 포함했다. 재발 시간(TTR) 및 전체 생존(OS)은 결과의 파라미터로서 선택하였다. 다른 임상적 파라미터(노드 상태, 단계 등)은 혼동 변수로서 고려하였다. 폐암의 재발 시간 및 전체 생존 시간은 환자 챠트로부터 수득하였다. 표 7 및 8은 각각 연구된 환자 집단에 대한 전체 생존 및 재발 전체 시간에 대한 수치를 제공한다.
Figure pct00020
Figure pct00021
샘플을 프로세싱하고, DNA를 추출하고, 증폭시키고, 906,600개 이상의 단일 뉴클레오타이드 다형태(SNP) 및 946,000개 이상의 프로브(모든 100만 8천개의 SNP에 대해 중간 상호마커 거리를 갖고 700개 미만의 염기가 조합된 카피 수 마커와 함께 카피 수 변화 검출용)를 함유하는 어피메트릭스 SNP 6.0 어레이(Affymetrix, Inc., Santa Clara, CA)에 교잡시켰다. 상기 마이크로어레이는 제조업자(Affymetrix)의 추천에 따라 프로세싱하였다. 이들 종양의 카피 수는 270개 정상의 대조군의 HapMap 세트와 비교함에 의해 계산하였다. 상기 카피 수는 Partek 소프트웨어 6.09.0310을 사용하여 분할하였다.
상기 확인 세트의 평균 카피 수는 이전의 예비 데이터 세트와 유사한 패턴을 보여주었지만, 도 61에 나타낸 바와 같이 매우 높은 밀도를 가졌다. 도 61은 예비 및 확인 데이터 세트 간의 평균 카피 수 패턴을 비교한다. 각각의 마커의 로그 전환된 카피 수는 예비(상기) 및 시험(하기) 세트에서 모든 샘플에 대해 평균화하였고, 여기서, 0은 정상의 2개의 카피를 나타내고, 적색 및 청색은 각각 카피 수의 평균 증가 또는 감소를 나타낸다. 각각의 도트는 어레이 상의 하나의 마커를 나타내고, x-축은 염색체 1 내지 22로 표시된 게놈 위치를 나타낸다.
본 실시예에서 제공된 확인 데이터는 진단 마커를 확인하기 위해 생성되고 사용되는 100K 마이크로어레이 데이터와 비교하여 18회 초과의 SNP 및 CNV 마커의 포괄을 기준으로 하고 따라서, 보다 소규모 카피 수 변화 반응이 확인될 수 있다. 따라서, 각각의 바이오마커의 카피 수를 계산하는 것 대신, 이들 바이오마커 내 각각의 유전자의 카피 수를 계산하고, 이어서 환자의 전체 생존성 또는 재발 시간과 관련시켰다.
6개의 상이한 마커에서 전체 61개의 유전자를 0.05 미만의 로그랭크 시험에 의해 p 값 표준으로 확인하였다. 상기 유전자들은 표 9에 열거하고 상당히 높은 p-값은 회색 조영으로 나타내었다. 도 62 내지 도 162는 각각의 플롯상에 지적된 바와 같은 특정 유전자에서 카피 수 증가의 존재 또는 부재에 의해 분류되는, 73명의 환자 집단에 대한 전체 생존(OS) 또는 재발 시간(TTR) 일수를 보여주는 캐플란-메이어 플롯이다. 도 1 내지 도 60의 캐플란-메이어 플롯에 관하여, x 축은 시간 일수를 나타내고 y축은 생존 환자 (OS에 대해) 또는 질환 재발(TTR에 대해)이 없는 환자의 가능성을 나타낸다. 관련 반응(OS에 대해 사망 또는 TTR에 대한 질환 재발)이 나타날 때마다 곡선은 하강한다. 환자가 관련 반응 발생 없이 사망하는 경우, 수평선의 마크를 나타내었고, 이는 마지막 반응 부재 시간을 나타낸다. P-값은 바이오마커의 존재 및 부재하에 환자 집단의 감소를 비교함에 의해 수득하였다.
기재된 바와 같이 궁극적으로 확인된 마커 수는 비교적 작고 이는 부분적으로 2개의 환자 집단이 상이한 인종 그룹이라는 사실 때문일 수 있다. 이전의 대형 샘플은 미국 일리노이주 시카고에서 수거하였고, 아시아인, 백인, 아프리카인 및 히스패닉계 환자의 혼합 집단을 포함했고, 확인 샘플은 한국에서 균일한 아시아인 집단으로부터 수거하였다. 추가로, 2개의 샘플 세트는 상이한 장소에서 프로세싱하였는데, 첫번째 샘플 세트는 기관(Abbott Park)에서 프로세싱하였고 2번째 샘플 세트는 기관(Samsung Cancer Center)에서 프로세싱하였다. 2개의 장소에서 샘플 프로세싱은 동일하게 제안된 프로토콜을 따라 수행하였지만, 잠재적인 시스템 편중이 완전히 배제될 수는 없다. 또한, 2개의 샘플 세트를 상이한 버젼의 어피메트릭스 SNP 어레이를 사용하여 검사하였고, 상기 어레이 간의 밀도는 18 인자만큼 차이가 있다. 새로운 어레이에 포함된 추가의 프로브는 구버젼의 SNP 어레이를 사용해서는 검출될 수 없는 보다 세부적인 카피 수 변화를 밝힐 수 있다.
Figure pct00022
Figure pct00023
이전의 기재는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 이의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 본 발명의 다른 측면, 이점 및 변형은 하기에 제시된 특허청구범위의 의도된 범위 내에 있다.

Claims (110)

  1. 폐암에 대해 치료받는 환자에서의 질환 치료 성적(disease outcome)을 예측하는 방법으로서, 상기 방법은,
    a) 환자로부터의 시험 샘플을 제공하는 단계;
    b) 상기 시험 샘플 중의 암 치료 성적 마커의 카피 수를 측정하는 단계;
    c) 상기 시험 샘플 중의 상기 암 치료 성적 마커의 카피 수를 2인 기준 카피 수에 대해 비교함으로써 상기 시험 샘플 중의 상기 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 변화의 존재 또는 부재를 측정하는 단계; 및
    d) 상기 시험 샘플 중의 상기 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 변화의 존재 또는 부재를 기준으로, 상기 환자를, 상기 암 치료 성적 마커에 있어서 어떠한 카피 수 변화도 갖지 않는 환자의 질환 치료 성적의 기준 측정치와 비교하는 경우 불량한 질환 치료 성적의 증가된 위험성을 갖는 것으로서 확인하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 암 치료 성적 마커에 있어서의 카피 수 변화의 존재가 불량한 질환 치료 성적의 예측인,
    폐암에 대해 치료받는 환자에서의 질환 치료 성적을 예측하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 불량한 질환 치료 성적이, 상기 암 치료 성적 마커에 대해 어떠한 카피 수 변화도 갖지 않는 환자의 총 생존 시간과 비교하는 경우의 감소된 총 생존 시간, 및 상기 암 치료 성적 마커에 대해 어떠한 카피 수 변화도 갖지 않는 환자의 총 생존 시간과 비교하는 경우의 보다 단축된 재발 시간 중의 적어도 하나인, 방법.
  3. 폐암에 대해 치료받는 환자에서 치료의 치료 성적을 예측하는 방법으로서,
    a) 환자로부터의 시험 샘플을 제공하는 단계;
    b) 상기 시험 샘플 중의 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 변화의 존재 또는 부재를 측정하는 단계(여기서, 상기 암 치료 성적 마커는 염색체 DNA의 영역이며 이의 카피 수 변화가 불량한 질환 치료 성적과 관련된다); 및
    c) 상기 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 변화의 존재 또는 부재를 기준으로, 환자가, 상기 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 증가를 갖지 않는 환자의 총 생존 시간과 비교하는 경우, 감소된 총 생존 시간 또는 보다 짧은 재발 시간의 보다 높은 위험성을 갖는지를 측정하는 단계를 포함하는,
    폐암에 대해 치료받는 환자에서 치료의 치료 성적을 예측하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 염색체 DNA의 영역이고, 이의 증폭이 상기 암 치료 성적 마커의 카피 수 증가를 생성하고, 이때 상기 카피 수 증가가 불량한 질환 치료 성적과 관련되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 19, 34.7 Mb-35.6 Mb; Chr 19, 38.9-40.7 Mb; Chr 17, 69.2-71.3 Mb; Chr 6, 70.8-71.1 Mb; Chr 12, 93.7 kb- 1.9Mb; Chr 11, 64.3-64.8 Mb; Chr 19, 57.0-62.2 Mb; Chr 6, 39.1-39.9 Mb; Chr 11, 64.8-65.7 Mb; Chr 11, 61.4-64.3 Mb; Chr 17, 51.5-53.2 Mb; Chr 17, 43.5-44.9 Mb; Chr 2, 147.6-151.1 Mb; Chr 6, 123.7-135.6 Mb; Chr 8, 6.9-8.8 Mb; Chr 2, 159.9-161.4 Mb; Chr 2, 200.9-204.2 Mb; Chr 6, 36.3-36.7 Mb; Chr 2, 205.9-208.1 Mb; 및 Chr 1, 109.5-111.1 Mb로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 19, 34.7 Mb-35.6 Mb이고, C19orfl2; C19orfl2; 사이클린 E1; PLEKHFl; POP4; 및 ZNF536을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[마커 1], 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 19, 38.9-40.7 Mb이고, ATP4A ATPase; CHST8, DMKN FAR1,2,3; FXYD1,3,5,7; GAPDHS; GPI; GPR42; GRAMD1A; HAMP; HPN; KCTD15 KIAA0355; KRTDAP; LGI4; LSM14A; LSR; MAG; PDCD2L; SAE2 SUMO1; SBSN; SCN1B; TMEM147,162; USF2; WTIP; 및 ZNF181,30,302,599,792를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[마커 2], 방법.
  8. 제4항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 17, 69.2-71.3 Mb이고 ARMC7 (아르마딜로 반복체 함유 7); ATP5H ATP 신타제 (H+ 수송, 미토콘드리아 F0 복합체, 서브유니트 d); CASKIN2 (CASK 상호작용 단백질 2); CD300A (CD300a 분자); CD300C (CD300c 분자); CD300E (CD300e 분자); CD300LB (CD300 분자형 계열 구성원 b); CD300LF (CD300 분자형 계열 구성원 f); CDR2L (소뇌변성 관련 단백질 2형); DNAI2 (디네인, 섬모성(axonemal), 중간체 쇄 2); (FADS6 지방산 데사투라제 도메인 계열, 구성원 6); FDXR (페레독신 리덕타제); GALK1(갈락토키나제 1); GGA3 (골지체 연합, 감마 아답틴 이어(ear) 함유, ARF 결합 단백질): GPR142 (G 단백질 커플링된 수용체 142); GPRC5C (G 단백질 커플링된 수용체, 계열 C, 그룹 5, 구성원 C); GRB2 (성장 인자 수용체 결합된 단백질 2); GRIN2C(글루타메이트 수용체, 이온성(ionotropic), N-메틸 D-아스파르테이트 2C); H3F3B (H3 히스톤, 계열 3B (H3.3B)); HN1 (혈액학적 및 신경학적 발현된 1 ICT1 미성숙 결장 암종 전사체 1); ITGB4 (인테그린, 베타 4); KCTD2 (칼륨 채널 사량체화 도메인 함유 2); KIAA0195; KIF19 (키네신 계열 구성원 19); LLGL2 (치명적 자이언트 유충 동족체 2(드로소필라)); LOC388419 (갈렉틴-3-결합 단백질형); MIF4GD (MIF4G 도메인 함유); MRPS7 (미토콘드리아 리보솜 단백질 S7); NAT9 (N-아세틸트랜스퍼라제 9); NT5C (5',3'-뉴클레오타이다제, 세포질); NUP85 (뉴클레오포린 85kDa); OTOP2 (오토페트린 2); OTOP3 (오토페트린 3); RAB37 (RAB37, 구성원 RAS 발암유전자 계열); RECQL5 (RecQ 단백질형 5); RPL38 리보솜 단백질 L38; SAP30BP (SAP30 결합 단백질); SLC16A5 (용질 캐리어 계열 16, 구성원 5 (모노카복실산 수송체 6)); SLC25A19 (용질 캐리어 계열 25 (미토콘드리아 티아민 피로포스페이트 캐리어), 구성원 19); SLC9A3R1 (용질 캐리어 계열 9 (나트륨/수소 교환체), 구성원 3 조절인자 1); SUM02 (mif 2개의 3 동족체 2의 SMT3 서프레서(에스. 세레비지애(S. cerevisiae)); TMEM104 (막관통 단백질 104); TTYH2 (트위티 동족체 2 (드로소필라)); UNK (언켐프트 동족체(unkempt homolog) (Drosophila)); 및 USH1G (어셔 증후군(Usher syndrome) 1G (상염색체 열성)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[마커 3], 방법.
  9. 제4항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 6, 70.8-71.1 Mb이고, COL19A1 (콜라겐, XIX형, 알파 1), 및 COL9A1 (콜라겐, IX형, 알파 1)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[마커 4], 방법.
  10. 제4항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 12, 93.7 kb-1.9Mb이고, ADIPOR2 (아디포넥틴 수용체 2); B4GALNT3 (베타-1,4-N-아세틸-갈락토스아미니 트랜스퍼라제 3); CACNA2D4 (칼슘 채널, 전압 의존성, 알파 2/델타 서브유니트 4); CCDC77 (코일된 코일 도메인 함유 77); ERC1 (ELKS/RAB6-상호작용/CAST 계열 구성원 1); FBXL14 (F-박스 및 류신-풍부 반복체 단백질 14); HSN2 (유전성 감각 신경병, 타입 II); IQSEC3 (IQ 모티프 및 Sec7 도메인 3); JARID1A (주몬지(jumonji), AT 풍부 상호작용성 도메인 1A); LRTM2 (류신-풍부 반복체 및 막관통 도메인 2); NINJ2 (닌주린(ninjurin) 2); RAD52 (RAD52 동족체 (에스. 세레비지애(S. cerevisiae)); SLC6A12 (용질 캐리어 계열 6 (신경전달인자 수송체, 베타인/GABA), 구성원 12); SLC6A13 (용질 캐리어 계열 6 (신경전달인자 수송체, GABA), 구성원 13); WNK1 (WNK 라이신 결핍 단백질 키나제 1); 및 WNT5B (날개없는 타입 MMTV 통합 부위 계열, 구성원 5B)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[마커 5], 방법.
  11. 제4항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 11, 64.3-64.8 Mb이고, ARL2 (ADP-리보실화 인자형 2); ATG2A ATG2 (오토파지(autophagy) 관련 2 동족체 A (에스. 세레비지애(S. cerevisiae)); BATF2 (염기성 류신 지퍼 전사 인자, ATF형 2; CAPN1 칼파인 1, (mu/I) 대형 서브유니트); CDC42BPG (CDC42 결합 단백질 키나제 감마 (DMPK형)); CDCA5 (세포 분열 주기 관련 5); EHD1 (EH-도메인 함유 1); FAU (편재 발현되는 핑켈-비스키스-레일리 쥐 육종 바이러스 (FBR-MuSV)); GPHA2 (당단백질 호르몬 알파 2); MAP4K2 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 키나제 2; MEN1 (다중 엔도크린 신생물 I); MRPL49 (미토콘드리아 리보솜 단백질 L49); NAALADLl (N-아세틸화된 알파 연결된 산성 디펩티다제형 1); POLA2 (폴리머라제 (DNA 지시된), 알파 2 (70kD 서브유니트)); PPP2R5B (단백질 포스파타제 2, 조절 서브유니트 B', 베타 이소형); SAC3D1 SAC3 (도메인 함유 1); SLC22A20 (용질 캐리어 계열 22, 구성원 20); SNX15 (분류 넥신 15); SPDYC (스피디 동족체 C (드로소필라(Drosophila))); SYVN1 (활액 아폽토시스 억제제 1, 시노바이올린); TM7SF2 (막관통 7 상위계열 구성원 2); ZFPL1 (아연 핑거 단백질형 1); ZNHIT2 (아연 핑거, HIT형 2); (hsa-mir-192); 및 (hsa-mir-194-2)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[마커 6], 방법.
  12. 제4항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 19, 57.0-62.2 Mb이고, BIRC8 (바쿨로바이러스성 IAP 반복체 함유 8); BRSK1 (BR 세린/트레오닌 키나제 1); CACNG6,7,8 (칼슘 채널, 전압 의존성, 감마 서브유니트 6,7,8); CCDC106 (코일된 코일 도메인 함유 106); CDC42EP5 CDC42 (이펙터 단백질 (Rho GTPase 결합) 5); CNOT3 CCR4-NOT (전사 복합체, 서브유니트 3); COX6B2 (시토크롬 c 옥시다제 서브유니트 VIb 폴리펩타이드 2 (고환)); DPRX (분기된-쌍 형성 관련 호메오박스); EPN1 (엡신 1); EPS8L1 (EPS8형 1); FCAR(IgA의 Fc 단편, 이에 대한 수용체); FIZ1 (FLT3-상호작용 아연 핑거 1); GALP (갈라닌형 펩타이드); GP6 당단백질 VI (혈소판)); HSPBP1 (hsp70-상호작용 단백질); IL11 (인터류킨 11); ISOC2 (이소코리스마타제 도메인 함유 2); KIR2DL1, KIR2DL4, KIR2DS4 KIR3DL1, KIR3DL3, KIR3DX1 (킬러 세포 면역글로불린형 수용체); LAIR1,2 (백혈구-관련 면역글로불린형 수용체 1,2); LENG1,4,8,9 (백혈구 수용체 클러스터 (LRC) 구성원 1,4,8,9); LILRA2,3,4 (백혈구 면역글로불린형 수용체, 하위계열 A (TM 도메인을 갖는), 구성원 2,3,4); LILRB1,2,3,4,5 (백혈구 면역글로불린형 수용체, 하위계열 B (TM 및 ITIM 도메인을 갖는), 구성원 1,2,3,4,5); MYADM (골수성 관련 분화 마커); NAT 14 (N-아세틸트랜스퍼라제 14); NCR1 (천연 세포독성 유발 수용체 1); NDUFA3 (NADH 데하이드로게나제 (유비퀴논) 1 알파 하위복합체, 3, 9kDa); NLRP2,4,5,7,8,9,11,12,13 (NLR 계열, 피린 도메인 함유 2,4,5,7,8,9,11,12,13); OSCAR (파골세포 관련된, 면역글로불린형 수용체); PEG3 (부계 발현된 3);PPP1R12C (단백질 포스파타제 1, 조절(억제제) 서브유니트 12C); PPP2R1A (단백질 포스파타제 2 (이전에는 2A), 조절 서브유니트 A, 알파 이소형); PRKCG (단백질 키나제 C, 감마); PRPF31 (PRP31 사전-mRNA 프로세싱 인자 31 동족체 (에스. 세레비지애(S. cerevisiae)); PTPRH (단백질 티로신 포스파타제, 수용체 타입, H); RDH13 (레티놀 데하이드로게나제 13 (모두-트랜스/9-시스)); RPL28 (리보솜 단백질 L28); RPS9 (리보솜 단백질 S9) ; SAPS1 (SAPS 도메인 계열, 구성원 1); SUV420H2 (잡색 4-20 동족체 2의 서프레서 (드로소필라)); SYT5 (시냅토타그민 V); TFPT (TCF3 (E2A) 융합 파트너(어린이 백혈병에서)); TMC4 (막관통 채널형 4); TMEM190 (막관통 단백질 190); TMEM86B (막관통 단백질 86B); TNNI3 (트로포닌 I 타입 3 (심장)); TNNT1 (트로포닌 T 타입 1 (골격, 슬로우)); TSEN34 (tRNA 스플라이싱 엔도뉴클레아제 34 동족체 (에스. 세레비지애(S. cerevisiae))); TTYH1 (트위티 동족체 1 (드로소필라)); U2AF2 (U2 소형 핵 RNA 보조 인자 2); UBE2S (유비퀴틴 접합 효소 E2S); VN1R2 (보습코 1 수용체 2); VN1R4 (보습코 1 수용체 4); VSTM1 (V-세트 및 막관통 도메인 함유 1); ZNF28,160,320,321,331,347,350,415,432,444,468,470 (아연 핑거 단백질 28,160,320,321,331,347,350,415,432,444,468,470); 및 hsa-mir-643, hsa-mir-512-1, hsa-mir-512-2, hsa-mir-498, hsa-mir-520e, hsa-mir-515-1, hsa-mir-519e, hsa-mir-520f, hsa-mir-515-2, hsa-mir-519c, hsa-mir-520a, hsa-mir-526b, hsa-mir-519b, hsa-mir-525, hsa-mir-523, hsa-mir-518f, hsa-mir-520b, hsa-mir-518b, hsa-mir-526a-l, hsa-mir-520c, hsa-mir-518c, hsa-mir-524, hsa-mir-517a, hsa-mir-519d, hsa-mir-521-2, hsa-mir-520d, hsa-mir-517b, hsa-mir-520g, hsa-mir-516-3, hsa-mir-526a-2, hsa-mir-518e, hsa-mir-518a-l, hsa-mir-518d, hsa-mir-516-4, hsa-mir-518a-2, hsa-mir-517c, hsa-mir-520h, hsa-mir-521-1, hsa-mir-522, hsa-mir-519a-l, hsa-mir-527, hsa-mir-516-1, hsa-mir-516-2, hsa-mir-519a-2, hsa-mir-371, hsa-mir-372, hsa-mir-373, hsa-mir-516a-l, hsa-mir-516a-2, hsa-mir-516b-l, hsa-mir-516b-2, hsa-mir-517a-l, hsa-mir-517a-2, hsa-mir-520c-l, 및 hsa-mir-520c-2를 포함하는 miRNA을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[마커 7], 방법.
  13. 제4항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 6, 39.1-39.9 Mb이고, C6orf64 (염색체 6 개방 판독 프레임 64); DNAH8 (디네인, 섬모성, 중쇄 8); GLP1R (글루카곤형 펩타이드 1 수용체); KCNK16 (칼륨 채널, 하위계열 K, 구성원 16); KCNK17 (칼륨 채널, 하위계열 K, 구성원 17); KCNK5 (칼륨 채널, 하위계열 K, 구성원 5); 및 KIF6 (키네신 계열 구성원 6)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[마커 8], 방법.
  14. 제4항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 11, 64.8-65.7 Mb이고, BANF1 (자가통합 인자 1에 대한 장벽); CATSPER1 (양이온 채널, 정액 관련 1); CCDC85B (코일된 코일 도메인 함유 85B); CDC42EP2CDC42 (이펙터 단백질 (Rho GTPase 결합) 2); CFL1 (코필린 1 (비근육)); CST6 (시스타틴 E/M); CTSW (카텝신 W); DPF2 D4, (아연 및 이중 PHD 핑거 계열 2); DRAP1 (DR1-관련 단백질 1 (음성 조인자 2 알파)); EFEMP2 (EGF-함유 피불린형 세포외 매트릭스 단백질 2); EHBP1L1 (EH 도메인 결합 단백질 1형 1); FAM89B (서열 유사성 89를 갖는 계열, 구성원 B); FIBP (섬유아세포 성장 인자 (산성) 세포내 결합 단백질); FOSL1 (FOS형 항원 1); FRMD8 (FERM 도메인 함유 8); GAL3ST3 (갈락토스-3-O-설포트랜스퍼라제 3); HTATIP (HIV-1 Tat 상호작용 단백질, 60kDa); KCNK7 (칼륨 채널, 하위계열 K, 구성원 7); LTBP3 (잠복 형질전환 성장 인자 베타 결합 단백질 3); MAP3K11 (미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 11); MGC11102 (가상 단백질 MGC11102); MUS81 MUS81 (엔도뉴클레아제 동족체(에스. 세레비지애)); OVOL1 (오보형 1(드로소필라)); PACS1 (포스포퓨린 산성 클러스터 분류 단백질 1); PCNXL3 (페카넥스형 3 (드로소필라)); POLA2 (폴리머라제 (DNA 지시된), 알파 2 (70kD 서브유니트)); RELA (v-rel 세망내피증 바이러스 발암유전자 동족체 A, B-세포 3에서 카파 경쇄 폴리펩타이드 유전자 인핸서의 핵 인자, p65 (조류)); RNASEH2C (리보뉴클레아제 H2, 서브유니트 C); SART1 (T 세포에 의해 인지되는 편평 세포 암종 항원); SCYL1 (SCYl-형 1 (에스. 세레비지애)); SF3B2 (스플라이싱 인자 3b, 서브유니트 2, 145kDa); SIPA1 (시그날 유도된 증식 관련 유전자 1); SLC25A45 (용질 캐리어 계열 25, 구성원 45); SSSCA1 (쇼그렌 증후군/경피증 자가항원 1); TIGD3 (유발 전위가능한 요소 유래 3); 및 TSGA10IP (고환 특이적, 10 상호작용 단백질)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[마커 9], 방법.
  15. 제4항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 11, 61.4-64.3 Mb이고, AHNAK (AHNAK 핵단백질); ASRGL1 (아스파라기나제형 1); B3GAT3 (베타-1,3-글루쿠로닐트랜스퍼라제 3 (글루쿠로노실트랜스퍼라제 I)); BAD (BCL2-세포 사멸의 길항제); BEST1 (베스트로핀 1); BSCL2 (버나디넬리-Seip 선천성 지방이영양증 2 (세이핀)); CCDC88B (코일된 코일 도메인 함유 88B); CHRMl (콜린 수용체, 무스카린성 1); COX8A (시토크롬 c 옥시다제 서브유니트 8A (편재)); DKFZP564J0863 (DKFZP564J0863 단백질); DKFZP566E164 (DKFZP566E164 단백질); DNAJC4 (DnaJ (Hsp40) 동족체, 하위계열 C, 구성원 4); EEF1G (진핵 해독 연장 인자 1 감마); EML3 (극피동물 마이크로튜불 관련 단백질형 3); ESRRA (에스트로겐 관련 수용체 알파); FADS2,3 (지방산 데사투라제 2,3); FKBP2 (FK506 결합 단백질 2, 13kDa); FLRT1 (피브로넥틴 류신 풍부 막관통 단백질 1); FTH1 (페리틴, 중쇄 폴리펩타이드 1); GANAB (글루코시다제, 알파; 중성 AB); GNG3 (구아닌 뉴클레오타이드 결합 단백질 (G 단백질), 감마 3); GPR137 (G 단백질 커플링된 수용체 137); HRASLS2,3,5 (HRAS형 서프레서 2,3,5); INCENP (내부 동원체 단백질 항원 135/155kDa); INTS5 (통합인자 복합체 서브유니트 5); KCNK4 (칼륨 채널, 하위계열 K, 구성원 4); LGALS12 (렉틴, 갈락토사이드 결합. 가용성, 12 (갈렉틴 12)); MACROD1 (MACRO 도메인 함유 1); MARK2 (MAP/마이크로튜불 친화성 조절 키나제 2); MGC3196 (가상 단백질 MGC3196); MTA2 (전이 관련 1 계열, 구성원 2); NAT11 (N-아세틸트랜스퍼라제 11); NRXN2 (뉴렉신 2); NUDT22 (누딕스(뉴클레오사이드 디포스페이트 연결된 잔기 X)-타입 모티프 22); NXF1 (핵 RNA 수송 인자 1); OTUB1 (OTU 도메인, 유비퀴틴 알데하이드 결합 1); PLCB3 (포스포리파제 C, 베타 3 (포스파티딜이노시톨-특이적)); POLR2G (폴리머라제 (RNA) II (DNA 지시된) 폴리펩타이드 G); PPP1R14B (단백질 포스파타제 1, 조절 (억제제) 서브유니트 14B); PRDX5 (퍼옥시레독신 5); PYGM (포스포릴라제, 글리코겐; 근육(맥아들 증후군(McArdle syndrome)), 글리코겐 저장 질환 타입 V)); RAB3IL1 (RAB3A 상호작용 단백질(rabin3)형 1); RARRES3 (레티노산 수용체 응답인자 (타자로텐 유도된) 3); RASGRP2 (RAS 구아닐 방출 단백질 2 (칼슘 및 DAG-조절된)); RCOR2 REST (보조 리프레서 2); ROM1 (망막 외부 절편 막 단백질 1); RPS6KA4 (리보솜 단백질 S6 키나제, 90kDa, 폴리펩타이드 4 RTN3 레티쿨론 3); SCGB1A1, 1D1, 1D2, 1D4, 2A1, 2A1 세크레토글로빈, 계열 SF1 스플라이싱 인자 1; SLC22A10, 11, 12, 6, 8, 9 (용질 캐리어 계열 22 (유기 음이온/양이온 수송체) SLC3A2 용질 캐리어 계열 3 (이염기성 및 중성 아미노산 수송의 활성화인자), 구성원 2); STIP1 (스트레스-유도된-인단백질 1 (Hsp70/Hsp90-구성 단백질)); STX5 (신탁신 5); TAF6L (TAF6형 RNA 폴리머라제 II, p300/CBP-관련 인자 (PCAF) 관련 인자, 65kDa); TRPT1 (tRNA 포스포트랜스퍼라제 1); TTC9C (테트라트리코펩타이드 반복체 도메인 9C); TUT1 (말단 우리딜릴 트랜스퍼라제 1, U6 snRNA-특이적 URP2 UNC-112 관련 단백질 2); UST6 (추정 UST1형 유기 음이온 수송체); VEGFB (혈관 내피 성장 인자 B); WDR74 (WD 반복 도메인 74); 및 ZBTB3 (아연 핑거 및 BTB 도메인 함유 3)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[마커 10], 방법.
  16. 제4항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 17, 51.5-53.2 Mb이고, AKAP1(A 키나제 (PRKA) 앵커 단백질 1); ANKFN1 (안키린-반복체 및 피브로넥틴 타입 III 도메인 함유 1); C17orf67 (염색체 17 개방 판독 프레임 67); COIL (코일린); DGKE (디아실글리세롤 키나제, 엡실론 64kDa); MSI2 (무사시 동족체 2 (드로소필라)); NOG (노긴); SCPEP1 (세린 카복시펩티다제 1); 및 TRIM25 (트리파티트 모티프 함유 25)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[마커 11], 방법.
  17. 제4항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 17, 43.5-44.9 Mb이고, hsa-mir-lOa; hsa-mir-196a-1; ABI3 (ABI 유전자 계열, 구성원 3); ATP5G1 (ATP 신타제, H+ 수송, 미토콘드리아 F0 복합체, 서브유니트 C1 (서브유니트 9)); B4GALNT2 (베타-1,4-N-아세틸-갈락토스아미닐 트랜스퍼라제 2); CALCOC02 (칼슘 결합 및 코일된 코일 도메인 2); CBX1 (크로모박스 동족체 1 (HP1 베타 동족체 드로소필라)); GIP (위액 억제 폴리펩타이드); GNGT2 (구아닌 뉴클레오타이드 결합 단백질 (G 단백질), 감마 전사 활성 폴리펩타이드 2); HOXBl,2,3,4,5,6,7,8,9,13 (호메오박스 Bl,2,3,4,5,6,7,8,9,13); IGF2BP1 (인슐린형 성장 인자 2 mRNA 결합 단백질 1); NFE2L1 (핵 인자 (적혈구 유래 2)형 1); NGFR (신경 성장 인자 수용체(TNFR 상위계열, 구성원 16)); PHB (프로히비틴 PHOSPHOl 포스파타제, 오르판 1); PRAC (소형 핵 단백질 PRAC); SKAP1 (src 키나제 관련 인단백질 1); SNF8 (SNF8, ESCRT-II 복합체 서브유니트, 동족체 (에스. 세레비지애)); SNX11 (분류 넥신 11); TTLL6 (튜불린 티로신 리가제형 계열, 구성원 6); UBE2Z (유비퀴틴-접합 효소 E2Z); 및 ZNF652 (아연 핑거 단백질 652)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[마커 12], 방법.
  18. 제4항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 2, 147.6-151.1 Mb이고, ACVR2A (액티빈 A 수용체, 타입 IIA); C2orf25 (염색체 2 개방 판독 프레임 25); EPC2(폴리콤브 동족체 2의 인핸서(드로소필라)); KIF5C (키네신 계열 구성원 5C); LOC130576 (가상 단백질 LOC130576); LYPD6 (LY6/PLAUR 도메인 함유 6); MBD5 (메틸-CpG 결합 도메인 단백질 5); ORC4L (오리진 인지 복합체, 서브유니트 4형 (효모)); 및 RND3 (Rho 계열 GTPase 3)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[마커 13], 방법.
  19. 제4항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 6, 123.7-135.6 Mb이고, hsa-mir-588; AKAP7 (A 키나제 (PRKA) 앵커 단백질 7); ALDH8A1 (알데하이드 데하이드로게나제 8 계열, 구성원 A1); ARG1 (아르기나제, 간); ARHGAP18 (Rho GTPase 활성화 단백질 18); CTGF (연결 조직 성장 인자); ECHDC1 (에노일 조효소 A 하이드라타제 도메인 함유 1); ENPP1,3 (엑토뉴클레오타이드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 1,3); EPB41L2 (적혈구 막 단백질 밴드 4.1형 2); EYA4 (아이(eye) 부재 동족체 4 (드로소필라)); HDDC2 (HD 도메인 함유 2); HEY2 (YRPW 모티프 2와 관련된 헤어리(hairy)/인핸서-오브-스플릿); HINT3 (히스티딘 트리아드 뉴클레오타이드 결합 단백질 3); KIAA1913 KIAA1913 LAMA2 (라미닌, 알파 2 (메로신, 선천성 근육 이영양증)); MED23 (매개인자 복합체 서브유니트 23); MOXD1 (모노옥시게나제, DBH형 1); MYB v-myb (골수아구증 바이러스 발암유전자 동족체(조류)); NCOA7 (핵 수용체 보조활성화인자 7); NKAIN2 (Na+/K+ 수송 ATPase 상호작용 2); OR2A4 (올팍토리 수용체, 계열 2, 하위계열 A, 구성원 4); PTPRK (단백질 티로신 포스파타제, 수용체 타입, K); RNF146 (환 핑거 단백질 146); RNF217 (환 핑거 단백질 217); RPS12 (리보솜 단백질 S12); SAMD3 (멸균 알파 모티프 도메인 함유 3); SGK (정액/글루코코르티코이드 조절된 키나제); SLC2A12 (용질 캐리어 계열 2(용이하게된 글루코스 수송체), 구성원 12); STX7 (신탁신 7); TAAR1,2,5,6,8,9 (미량 아민 관련 수용체 1,2,5,6,8,9); TBPLl (TBP형 1); TCF21 (전사 인자 21); TPD52L1 (종양 단백질 D52형 1); TRDN (트리아딘); TRMT11 (tRNA 메틸트랜스퍼라제 11 동족체 (에스. 세레비지애)); 및 VNN1,2,3 (바닌 1,2,3)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[마커 14], 방법.
  20. 제4항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 8, 6.9-8.8 Mb이고, CLDN23 (클라우딘 23); DEFA5 (데펜신, 알파 5, 파네트 세포 특이적); DEFB103B (데펜신, 베타 103B); DEFB104A (데펜신, 베타 104A); DEFB104B (데펜신, 베타 104B); DEFB105B (데펜신, 베타 105B); DEFB106A (데펜신, 베타 106A); DEFB106B (데펜신, 베타 106B); DEFB107A (데펜신, 베타 107A); DEFB107B (데펜신, 베타 107B); DEFB4 (데펜신, 베타 4); MFHAS1 (악성 섬유성 조직구종 증폭된 서열 1); PRAGMIN (Rnd2의 랫트 프라그마의 동족체); SPAG11A (정액 관련 항원 11A); 및 SPAG11B (정액 관련 항원 11B)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[마커 15], 방법.
  21. 제4항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 2, 159.9-161.4 Mb이고, BAZ2B (아연 핑거 도메인에 인접한 브로모도메인, 2B); CD302 (CD302 분자); ITGB6 (인테그린, 베타 6); LY75 (림프구 항원 75); MARCH7 (막 관련 환 핑거 (C3HC4) 7); PLA2R1 (포스포리파제 A2 수용체 1, 180kDa); 및 RBMS1 (RNA 결합 모티프, 단일 가닥 상호작용 단백질 1)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[마커 16], 방법.
  22. 제4항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 2, 200.9-204.2 Mb이고, ABI2 (abl 상호작용인자 2); ALS2 (근위축성 측삭경화증 2 (유소년)); ALS2CR2, 4, 7, 8, 11, 12, 13 (근위축성 측삭경화증 2 (유소년) 염색체 영역, 후보물 2, 4, 7, 8, 11, 12, 13); AOX1 (알데하이드 옥시다제 1); BMPR2 (골 형태발생 단백질 수용체, 타입 II (세린/트레오닌 키나제)); BZW1 (염기성 류신 지퍼 및 W2 도메인 1); CASP1O (카스파제 10, 아폽토시스 관련 시스테인 펩티다제); CASP8 (카스파제 8, 아폽토시스 관련 시스테인 펩티다제); CFLAR (CASP8 및 FADD형 아폽토시스 조절인자); CLK1 (CDC형 키나제 1); CYP20A1 (시토크롬 P450, 계열 20, 하위계열 A, 폴리펩타이드 1); FAM126B (서열 유사성 126을 갖는 계열, 구성원 B); FZD7 (프리즐(frizzled) 동족체 7 (드로소필라) ICA1L 섬 세포 자가항원 1,69kDa형); KCTD18 (칼륨 채널 사량체화 도메인 함유 18); LOC26010 (바이러스 DNA 폴리머라제-트랜스활성화된 단백질 6); MPP4 (막 단백질, 팔미토일화된 4 (MAGUK p55 하위계열 구성원 4)); NBEAL1 (뉴로베아킨형 1); NDUFB3 (NADH 데하이드로게나제(유비퀴논) 1 베타 하위복합체, 3, 12kDa); NIF3L1 (NIF3 NGG1 상호작용 인자 3형 1 (에스. 폼베(S. pombe))); NOP5/NOP58 (핵 단백질 NOP5/NOP58); ORC2L (오리진 인지 복합체, 서브유니트 2형 (효모)); PPIL3 (펩티딜프롤릴 이소머라제 (사이클로필린)형 3); RAPH1 (Ras 연합(RalGDS/AF-6) 및 플렉크스트린 동족 도메인 1); SGOL2 (슈고신형 2 (에스. 폼베)); SUMO1 (mif 2개 3 동족체 1의 SMT3 서프레서(에스. 세레비지애)); TRAK2 (트래픽킹 단백질, 키네신 결합 2); 및 WDR12 (WD 반복 도메인 12)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[마커 17], 방법.
  23. 제4항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 6, 36.3-36.7 Mb이고, BRPF3 (브로모도메인 및 PHD 핑거 함유, 3); DKFZp779B1540 (가상 단백질 DKFZp779B1540); ETV7 (ets 변이 유전자 7 (TEL2 발암유전자)); KCTD20 (칼륨 채널 사량체화 도메인 함유 20); PNPLAl (파타틴형 포스포리파제 도메인 함유 1); PXT1 (퍼옥시좀, 고환 특이적 1); SFRS3 (스플라이싱 인자, 아르기닌/세린-풍부 3); 및 STK38 (세린/트레오닌 키나제 38)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[마커 18], 방법.
  24. 제4항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 2, 205.9-208.1 Mb이고, ADAM23 (ADAM 메탈로펩티다제 도메인 23); CPO (카복시펩티다제 O); DYTN (디스트로텔린); EEF1B2 (진핵 해독 연장 인자 1 베타 2); FASTKD2 (FAST 키나제 도메인 2); FLJ20309 (가상 단백질 FLJ20309); GPR1 (G 단백질 커플링된 수용체 1); KLF7 (크루펠형 인자 7 (편재)); MDH1B (말레이트 데하이드로게나제 1B, NAD (가용성)); NDUFS1 (NADH 데하이드로게나제 (유비퀴논) Fe-S 단백질 1, 75kDa (NADH-조효소 Q 리덕타제)); NRP2 (뉴로필린 2); PARD3B par-3 (분별 결함 3 동족체 B (씨. 엘레강스(C. elegans))); ZDBF2 (아연 핑거, DBF형 함유 2); 및 hCG_1657980 (hCG1657980)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[마커 19], 방법.
  25. 제4항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 1, 109.5-111.1 Mb이고, hsa-mir-197; AHCYL1 S-아데노실호모시스테인 하이드롤라제형 1); ALX3 (아리스타부재형 호메오박스 3); AMIGOl (Ig형 도메인 1을 갖는 접착 분자); AMPD2 (아데노신 모노포스페이트 데아미나제 2 (이소형 L)); ATXN7L2 (아탁신 7형 2); CELSR2 (카드헤린, EGF LAG 7회 관통 G형 수용체 2 (플라밍고 동족체, 드로소필라)); CSF1 (콜로니 자극 인자 1 (마크로파아지)); CYB561D1 (시토크롬 b-561 도메인 함유 1); EPS8L3 (EPS8형 3); FAM40A (서열 유사성 40을 갖는 계열, 구성원 A); GNAI3 (구아닌 뉴클레오타이드 결합 단백질 (G 단백질), 알파 억제 활성 폴리펩타이드 3); GNAT2 (구아닌 뉴클레오타이드 결합 단백질 (G 단백질), 알파 형질도입 활성 폴리펩타이드 2); GPR61 (G 단백질 커플링된 수용체 61); GSTM1,M2,M3,M4,M5 (글루타티온 S-트랜스퍼라제 M1, M2 (근육), M3 (뇌), M4, M5); HBXIP (B형 간염 바이러스 x 상호작용 단백질); KCNA2,3,4,10 (칼륨 전압 게이트 채널, 쉐이커 관련 하위계열, 구성원 2,3,4,10); KIAA1324 (KIAA1324); MYBPHL (미오신 결합 단백질 H형); PROK1 (프로키네티신 1); PSMA5 (프로테아좀 (프로좀, 마크로파인) 서브유니트, 알파형, 5); PSRC1 (프롤린/세린-풍부 코일된-코일 1); RBM15 (RNA 결합 모티프 단백질 15); SARS (세릴-tRNA 신테타제); SLC16A4 (용질 캐리어 게열 16, 구성원 4 (모노카복실산 수송체 5)); SLC6A17 (용질 캐리어 계열 6, 구성원 17); SORT1 (소르틸린 1); SYPL2 (시냅토피신형 2); 및 UBL4B (유비퀴틴형 4B)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[마커 20], 방법.
  26. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 염색체 DNA 영역이고, 이의 결실이 상기 암 치료 성적 마커의 카피 수 감소를 생성하고, 이때 상기 카피 수 감소가 불량한 질환 치료 성적과 관련되는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 5, 62.9-67.8 Mb; Chr 5, 53.3-53.8 Mb; Chr 4, 105.8-107.2 Mb; Chr 16, 45.8-46.3 Mb; Chr 5, 50.7-52.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 9, 36.1-37.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 14, 51.1-52.8 Mb; Chr 14, 61.5-68.6 Mb; Chr 9, 28.1 Mb; Chr 4, 43.7-44.2 Mb; Chr 5, 60.8-62.9 Mb; Chr 3, 120.0-121.1 Mb; Chr 4, 46.2-48.0 Mb; Chr 14, 38.9-40.0 Mb; Chr 4, 44.2-44.6 Mb; Chr 2, 213.7-214.3 Mb; Chr 14, 43.9-46.6 Mb; Chr 14, 27.6-28.6 Mb; Chr 3, 98.0-98.3 Mb; Chr 14, 55.2-60.0 Mb; Chr 14, 48.7-51.1 Mb; Chr 4, 81.4-83.2 Mb; Chr 10, 51.9-54.2 Mb; Chr 5, 55.2-58.6 Mb; 및 Chr 5, 67.8-68.5 Mb로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 5, 62.9-67.8 Mb이고, ADAMTS6 (트롬보스폰딘 타입 1 모티프, 6을 갖는 ADAM 메탈로펩티다제); CD180 (CD180 분자); CENPK (동원체 단백질 K); ERBB2IP (erbb2 상호작용 단백질); FLJ13611 (가상 단백질 FLJ13611); HTR1A (5-하이드록시트립타민 (세로토닌) 수용체 1A); MAST4 (마이크로튜불 관련 세린/트레오닌 키나제 계열 구성원 4); NLN (뉴롤라이신(메탈로펩티다제 M3 계열)); P18SRP (P18SRP 단백질); PIK3R1 (포스포이노시타이드-3-키나제, 조절 서브유니트 1 (p85 알파)); PPWD1 (펩티딜프롤릴 이소머라제 도메인 및 WD 반복체 함유 1); RGS7BP (G-단백질 시그날 전달 7 결합 단백질의 조절제); RNF180 (환 핑거 단백질 180); SDCCAG10 (혈청학적으로 규명된 결장암 항원 10); SFRS12 (스플라이싱 인자, 아르기닌/세린-풍부 12); SGTB (소형 글루타민 풍부 테트라트리코펩타이드 반복체 (TPR)-함유, 베타 O); 및 TRIM23 (3 부분 모티프-함유 23)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 1], 방법.
  29. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 5, 53.3-53.8 Mb이고, ARL15 (ADP-리보실화 인자형 15); HSPB3 (열 쇼크 27kDa 단백질 3) 및 hsa-miR-581을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 2], 방법.
  30. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 4, 105.8-107.2 Mb이고, FLJ20184 (가상 단백질 FLJ20184); GSTCD (글루타티온 S-트랜스퍼라제, C-말단 도메인 함유); INTS12 (통합인자 복합체 서브유니트 12); KIAA1546 (KIAA1546); MGC16169 (가상 단백질 MGC16169); NPNT (네프로넥틴); 및 PPA2 (피로포스파타제 (무기) 2)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 3], 방법.
  31. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 16, 45.8-46.3 Mb이고, ITFG1 (인테그린 알파 FG-GAP 반복체 함유 1) 및 PHKB (포스포릴라제 키나제, 베타)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 4], 방법.
  32. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 5, 50.7-52.0 Mb이고, ISL1 (ISL LIM 호메오박스)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열를 포함하는[결실 마커 5], 방법.
  33. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 5, 94.2-96.1 Mb이고, ARSK (아릴설파타제 계열, 구성원 K); CAST (칼파스타틴); ELL2 (연장 인자, RNA 폴리머라제 II, 2); FAM81B(서열 유사성 81, 구성원 B를 갖는 계열); GLRX (글루타레독신 (티올트랜스퍼라제)); GPR150 (G 단백질-커플링된 수용체 150); KIAA0372 (KIAA0372); MCTP 1 (다중 C2 도메인, 막관통 1); PCSK1 (프로단백질 컨버타제 서브틸리신/켁신 타입 1); RFESD (Rieske (Fe-S) 도메인 함유); RHOBTB3 (Rho-관련된 BTB 도메인 함유 3); SPATA9 (정자형성 관련된 9); 및 hsa-miR-583을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 6], 방법.
  34. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 9, 36.1-37.0 Mb이고, C9orfl9 (염색체 9 개방 판독 프레임 19); CCIN (칼리신); CLTA (클라트린, 경쇄 (Lca)); GNE (글루코사민 (UDP-N-아세틸)-2-에피머라제/N-아세틸만노사민 키나제); MELK (물질 배아 류신 지퍼 키나제); PAX5 (쌍형성 박스 5); RECK (kazal 모티프를 갖는 역위-유도-시스테인-풍부 단백질) 및 RNF38 (환 핑거 단백질 38)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 7], 방법.
  35. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 5, 94.2-96.1 Mb이고, ARSK (아릴설파타제 계열, 구성원 K); CAST (칼파스타틴); ELL2 (연장 인자, RNA 폴리머라제 II, 2); FAM81B (서열 유사성 81 구성원 B를 갖는 계열); GLRX (글루타레독신 (티올트랜스퍼라제)); GPR150 (G 단백질 커플링된 수용체 150); KIAA0372 (KIAA0372); MCTP1 (다중 C2 도메인, 막관통 1); PCSK1 (프로단백질 컨버타제 서브틸리신/켁신 타입 1); RFESD (Rieske (Fe-S) 도메인 함유); RHOBTB3 (Rho-관련 BTB 도메인 함유 3); SPATA9 (정자형성 관련 9)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 8], 방법.
  36. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 14, 51.1-52.8 Mb이고, C14orf166 (염색체 14 개방 판독 프레임 166); DDHD1 (DDHD 도메인 함유 1); ERO1L (ERO1-형 (에스. 세레비지애)); FRMD6 (FERM 도메인 함유 6); GNG2 (구아닌 뉴클레오타이드 결합 단백질 (G 단백질), 감마 2); GNPNAT1 (글루코사민-포스페이트 N-아세틸트랜스퍼라제 1); GPR137C (G 단백질-커플링된 수용체 137C); NID2 (니도겐 2 (오스테오니도겐)); PLEKHC1 (플렉스트린 상동성 도메인 함유, 계열 C (FERM 도메인을 가짐) 구성원 1); PSMC6 (프로테아좀 (프로좀, 마크로파인) 26S 서브유니트, ATPase, 6); PTGDR (프로스타글란딘 D2 수용체 (DP)); PTGER2 (프로스타글란딘 E 수용체 2 (서브타입 EP2), 53kDa); STYX (세린/트레오닌/티로신 상호작용 단백질); TXNDC 16 (티오레독신 도메인 함유 16)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 9], 방법.
  37. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 14, 61.5-68.6 Mb이고, ACTN1 (액티닌, 알파 1); AKAP5 (A 키나제 (PRKA) 앵커 단백질 5); ARG2 (아르기나제, 타입 II); ATP6V1D (ATPase, H+ 수송 리소좀성 34kDa, V1 서브유니트 D); C14orf50 (염색체 14 개방 판독 프레임 50); C14orf54 (염색체 14 개방 판독 프레임 54); C14orf83 (염색체 14 개방 판독 프레임 83); CHURC1 (처칠(churchill) 도메인 함유 1); EIF2S1 (진핵세포 해독 개시 인자 2, 서브유니트 1 알파, 35kDa); ESR2 (에스트로겐 수용체 2 (ER 베타)); FLJ39779 (FLJ39779 단백질); FNTB (파르네실트랜스퍼라제, CAAX 박스, 베타); FUT8 (푸코실트랜스퍼라제 8 (알파 (1,6) 푸코실트랜스퍼라제)); GPHB5 (당단백질 호르몬 베타 5); GPHN (게피린); GPX2 (글루타티온 퍼옥시다제 2 (위장관)); HSPA2 (열 쇼크 70kDa 단백질 2); KCNH5 (칼륨 전압 게이트 채널, 하위계열 H (eag-관련), 구성원 5); MAX (MYC 관련 인자 X); MPP5 (막 단백질, 팔미토일화된 5 (MAGUK p55 하위계열 구성원 5)); MTHFD1 (메틸렌테트라하이드로 폴레이트 데하이드로게나제 (NADP+ 의존성) 1, 메테닐테트라하이드로 폴레이트 사이클로하이드롤라제, 포밀테트라하이드로폴레이트 신테타제); PIGH (포스파티딜이노시톨 글리캔 앵커 생합성, 부류 H); PLEK2 (플렉스트린 2); PLEKHG3 (플렉스트린 상동성 도메인 함유, 계열 G (RhoGef 도메인을 가짐) 구성원 3); PLEKHH1 (플렉스트린 상동성 도메인 함유, 계열 H (MyTH4 도메인을 가짐) 구성원 1); PPP2R5E (단백질 포스파타제 2, 조절 서브유니트 B', 엡실론 이소형); RAB15 (RAB15, 구성원 RAS 발암유전자 계열); RAD51L1 (RAD51형 1 (에스. 세레비지애)); RDH11 (레티놀 데하이드로게나제 11 (모두-트랜스/9-시스/11-시스)); RDH12 (레티놀 데하이드로게나제 12 (모두-트랜스/9-시스/11-시스)); RHOJ (ras 상동성 유전자 계열, 구성원 J); SGPP1 (스핑고신-1-포스페이트 포스파타제 1); SPTB (스펙트린, 베타, 진핵세포 (구상적혈구증 임상 타입 I를 포함함)); SYNE2 (스펙트린 반복체 함유 핵 외피 2); SYT16 (시냅토타그민 XVI); VTI1B (t-SNAREs 상동성 1B (효모)와의 상호작용을 통한 소포 수송체); WDR22 (WD 반복체 도메인 22); WDR89 (WD 반복체 도메인 89); ZBTB1 (아연 핑거 및 BTB 도메인 함유 1); ZBTB25 (아연 핑거 및 BTB 도메인 함유 25); ZFP36L1 (아연 핑거 단백질 36, C3H 타입형 1); ZFYVE26 (아연 핑거, FYVE 도메인 함유 26) 및 hsa-miR-625를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 10], 방법.
  38. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 9, 28.1 Mb이고, LINGO2 (류신 풍부 반복체 및 Ig 도메인 함유 2)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 11], 방법.
  39. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 4, 43.7-44.2 Mb이고, KCTD8 (칼륨 채널 사량체화 도메인 함유 8)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열를 포함하는[결실 마커 12], 방법.
  40. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 5, 60.8-62.9 Mb이고, DIMT1L DIM1 (디메틸아데노신 트랜스퍼라제 1형 (에스. 세레비지애)); FLJ37543 (가상 단백질 FLJ37543); IPO11 (임포르틴 11); ISCA1L (철-황 클러스터 어셈블리 1 상동체 (에스. 세레비지애)형); 및 KIF2A (키네신 중쇄 구성원 2A)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 13], 방법.
  41. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 3, 120.0-121.1 Mb이고, ADPRH (ADP-리보실아르기닌 하이드롤라제); B4GALT4 (UDP-Gal:베타GlcNAc 베타 1,4-갈락토실트랜스퍼라제, 폴리펩타이드 4); C3orf1 (염색체 3 개방 판독 프레임 1); C3orfl5 (염색체 3 개방 판독 프레임 15); C3orf30 (염색체 3 개방 판독 프레임 30); CD80 (CD80 분자); CDGAP (Cdc42 GTPase-활성화 단백질); COX17 (COX17 시토크롬 c 옥시다제 어셈블리 상동체 (에스. 세레비지애)); GSK3B (글리코겐 신타제 키나제 3 베타); IGSF11 (면역글로불린 상위계열, 구성원 11); KTELC1 (KTEL (Lys-Tyr-Glu-Leu) 함유 1); NR1I2 (핵 수용체 하위계열 1, 그룹 I, 구성원 2); PLA1A (포스포리파제 A1 구성원 A); POPDC2 (팝아이(popeye) 도메인 함유 2); TMEM39A (막관통 단백질 39A); 및 UPK1B (우로플라킨 IB)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 14], 방법.
  42. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 4, 46.2-48.0 Mb이고, ATP10D (ATPase, 부류 V, 타입 10D); CNGA1 (사이클릭 뉴클레오타이드 게이트 채널 알파 1); COMMD8 (COMM 도메인 함유 8); CORIN (코린, 세린 펩티다제); COX7B2 (시토크롬 c 옥시다제 서브유니트 VIIb2); GABRA4 (감마-아미노부티르산 (GABA) A 수용체, 알파 4); GABRB1 (감마-아미노부티르산 (GABA) A 수용체, 베타 1); NFXL1 (핵 전사 인자, X-박스 결합형 1); NPAL1 (NIPA-형 도메인 함유 1); TEC (tec 단백질 티로신 키나제); 및 TXK (TXK 티로신 키나제)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 15], 방법.
  43. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 14, 38.9-40.0 Mb인 방법이고, FBXO33 (F-박스 단백질 33)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 16], 방법.
  44. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 4, 44.2-44.6 Mb이고, GNPDA2 (글루코사민-6-포스페이트 데아미나제 2); GUFl (GUFl GTPase 상동체(에스. 세레비지애)); 및 YIPF7 (Yipl 도메인 계열, 구성원 7)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 17], 방법.
  45. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 2, 213.7-214.3 Mb이고, IKZF2 (IKAROS 계열 아연 핑거 2 (Helios)); 및 SPAG16 (정자 관련 항원 16)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 18], 방법.
  46. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr14, 43.9-46.6 Mb이고, C14orfl06 (염색체 14 개방 판독 프레임 106); C14orf155 (염색체 14 개방 판독 프레임 155); C14orf28 (염색체 14 개방 판독 프레임 28); FANCM (판코니(Fanconi) 빈혈, 상보성 그룹 M); FKBP3 (FK506 결합 단백질 3, 25kDa); KIAA0423 (KIAA0423); KLHL28 (kelch형 28 (드로소필라(Drosophila)); MDGA2 (MAM 도메인 함유 글리코실포스파티딜이노시톨 앵커 2); PRPF39 (PRP39 프리-mRNA 프로세싱 인자 39 상동체 (에스. 세레비지애)); 및 RPL10L 리보솜 단백질 L1O형을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 19], 방법.
  47. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 14, 27.6-28.6 Mb이고, FOXG1 (포크헤드 박스 Gl)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 20], 방법.
  48. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 3, 98.0-98.3 Mb이고, EPHA6 (EPH 수용체 A6)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 21], 방법.
  49. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr14, 55.2-60.0 Mb이고, ACTR10 (액틴 관련 단백질 10 상동체 (에스. 세레비지애)); ARID4A AT 풍부 상호활성 도메인 4A (RBP1형); C14orf100 (염색체 14 개방 판독 프레임 100); C14orf101 (염색체 14 개방 판독 프레임 101); C14orf105 (염색체 14 개방 판독 프레임 105); C14orf108 (염색체 14 개방 판독 프레임 108); C14orf135 (염색체 14 개방 판독 프레임 135); C14orf149 (염색체 14 개방 판독 프레임 149); C14orf37 (염색체 14 개방 판독 프레임 37); C14orf39 (염색체 14 개방 판독 프레임 39); DAAM1 (형태 형성 1의 헝클어짐과 관련된 활성화인자); DACT1 (대퍼(dapper), 베타-카테닌의 길항제, 상동체 1 (제노푸스 라에비스(Xenopus laevis))); DHRS7 (데하이드로게나제/리덕타제 (SDR 계열) 구성원 7); EXOC5 (엑소시스트 복합체 성분 5); GPR135 (G 단백질 커플링된 수용체 135); KIAA0586 (KIAA0586); NAT12 (N-아세틸트랜스퍼라제 12); OTX2 (오르토덴티클 호메오박스 2); PELI2 (펠리노(pellino) 상동체 2 (드로소필라)); PPM1A (단백질 포스파타제 1 A (이전에는 2C), 마그네슘 의존성, 알파 이소형); PSMA3 (프로테아좀(프로좀, 마크로파인) 서브유니트, 알파 타입, 3); RTN1 (레티쿨론 1); SLC35F4 (용질 캐리어 계열 35, 구성원 F4); TIMM9 (내부 미토콘드리아 막 9 상동체(효모)의 트랜스로카제); 및 UNQ9438 (TIMM)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 22], 방법.
  50. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr14, 48.7-51.1 Mb이고, ABHD12B (아브하이드롤라제 도메인 함유 12B); ARF6 (ADP-리보실화 인자 6); ATP5S (ATP 신타제, H+ 수송, 미토콘드리아 F0 복합체, 서브유니트 (인자 B)); C14orf104 (염색체 14 개방 판독 프레임 104); C14orf138 (염색체 14 개방 판독 프레임 138); CDKL1 (사이클린 의존성 키나제형 1 (CDC2-관련 키나제)); FRMD6 (FERM 도메인 함유 6); KLHDC1 (kelch 도메인 함유 1); KLHDC2 (kelch 도메인 함유 2); L2HGDH (L-2-하이드록시글루타레이트 데하이드로게나제); LOC196913 (가상 단백질 LOC196913); LOC283551 (가상 단백질 LOC283551); MAP4K5 (미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 키나제 5); MGAT2 (만노실 (알파-1,6-)-당단백질 베타-1,2-N-아세틸글루코스아미닐트랜스퍼라제); NIN (니네인 (GSK3B 상호작용 단백질)); POLE2 (폴리머라제 (DNA 지시된), 엡실론 2 (p59 서브유니트)); PPIL5 (펩티딜프롤릴 이소머라제 (사이클로필린)형 5); PYGL (포스포릴라제, 글리코겐; 간 (Hers 질환, 글리코겐 저장 질환 타입 VI)); RPL36AL (리보솜 단백질 L36a형); 및 RPS29 (리보솜 단백질 S29)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 23], 방법.
  51. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 4, 81.4-83.2 Mb이고, BMP3 (골 형태형성 단백질 3 (골형성)); C4orf22 (염색체 4 개방 판독 프레임 22); FGF5 (섬유아세포 성장 인자 5); PRKG2 (단백질 키나제, cGMP-의존성, 타입 II); 및 RASGEF1B (RasGEF 도메인 계열, 구성원 1B)를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 24], 방법.
  52. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 10, 51.9-54.2 Mb이고, ACF (apobec-1 상보성 인자); ASAH2B (N-아실스핑고신 아미도하이드롤라제 (비-리소좀 세라미다제) 2B); CSTF2T (절단 자극 인자, 3' 프리-RNA, 서브유니트 2, 64kDa, tau 변이체); DKK1 (dickkopf 상동체 1 (제노푸스 라에비스(Xenopus laevis))); MBL2 (만노스 결합 렉틴 (단백질 C) 2, 가용성 (옵소닌 결함)); PRKG1 (단백질 키나제, cGMP-의존성, 타입 I; SGMS1 스핑고마이엘린 신타제 1); 및 hsa-miR-605를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 25], 방법.
  53. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 5, 55.2-58.6 Mb이고, ANKRD55 (안키린 반복체 도메인 55); C5orf29 (염색체 5 개방 판독 프레임 29); C5orf35 (염색체 5 개방 판독 프레임 35); DKFZp686D0972 (RIKEN cDNA 4732495G21 유전자와 유사한); GPBP1 (GC-풍부 프로모터 결합 단백질 1); IL31RA (인터류킨 31 수용체 A); IL6ST (인터류킨 6 시그날 전달인자 (gp130, 온코스타틴 M 수용체)); MAP3K1 (미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 1); MIER3 (중배엽 유도 조기 반응 1, 계열 구성원 3); PDE4D (포스포디에스테라제 4D, cAMP-특이적 (포스포디에스테라제 E3 다운스(dunce) 상동체, 드로소필라)); PLK2 (폴로형 키나제 2 (드로소필라)); 및 RAB3C RAB3C(구성원 RAS 발암유전자 계열)를 암호화는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 26], 방법.
  54. 제26항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 5, 67.8-68.5 Mb이고, CCNB1 (사이클린 Bl) 및 SLC30A5 (용질 캐리어 계열 30 (아연 수송체), 구성원 5)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는[결실 마커 27], 방법.
  55. 제1항 내지 제4항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시험 샘플이 조직 샘플을 포함하는, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 조직 샘플이 혈액 샘플, 종양 조직 또는 의심되는 종양 조직, 박층 세포학적 샘플, 미세 침 흡인 샘플, 폐 세척액 샘플, 흉막 삼출액 샘플, 새로이 동결된 조직 샘플, 파라핀 봉매된 조직 샘플 또는 이들 중 어느 것으로부터 생성된 추출물 샘플 또는 가공된 샘플을 포함하는, 방법.
  57. 제55항에 있어서, 상기 조직 샘플이 폐 조직 샘플, 또는 순환 종양 세포(circulating tumor cell)를 포함하는 말초 혈액 샘플을 포함하는, 방법.
  58. 제1항 내지 제4항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 측정 단계 (b)가 동소교잡법(in situ hybridization)에 의해 수행되는, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 동소교잡법이 형광 표지된 핵산 프로브로 수행되는, 방법,
  60. 제58항에 있어서, 상기 동소교잡법이 적어도 2개의 핵산 프로브로 수행되는, 방법.
  61. 제58항에 있어서, 상기 동소교잡법이 펩타이드 핵산 프로브로 수행되는, 방법.
  62. 제1항 내지 제4항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 측정 단계 (b)가 폴리머라제 연쇄 반응에 의해 수행되는, 방법.
  63. 제1항 내지 제4항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 측정 단계 (b)가 핵산 서열분석 검사에 의해 수행되는, 방법.
  64. 제1항 내지 제4항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 측정 단계 (b)가 핵산 마이크로어레이 검사에 의해 수행되는, 방법.
  65. 제1항 내지 제4항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐암이 비-소세포 폐암인, 방법.
  66. 제1항 내지 제4항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 편평 세포 암종, 대형 세포 암종 및 선암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  67. 제1항 내지 제4항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 화학치료요법, 방사선, 수술 또는 이들의 병용으로 치료되는, 방법.
  68. 폐암을 앓는 환자에 대한 치료를 선택하는 방법으로서,
    a) 화학치료제를 사용한 치료가 상기 환자에 대한 적어도 하나의 치료 선택인 환자로부터의 시험 샘플을 제공하는 단계;
    b) 상기 시험 샘플 중의 상기 암 치료 성적 마커의 카피 수를 측정하는 단계;
    c) 상기 시험 샘플 중의 상기 암 치료 성적 마커의 카피 수를 2인 기준 카피 수에 대해 비교함으로써 상기 시험 샘플 중의 상기 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 변화의 존재 또는 부재를 측정하는 단계; 및
    d) 상기 단계 c)에서의 비교를 기준으로 하는 화학치료요법 치료 계획(treatment regimen)을 결정하는 단계를 포함하는,
    폐암을 앓는 환자에 대한 치료를 선택하는 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 단계 c)에서의 비교를 기준으로 치료 계획을 결정하는 단계가, 상기 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 변화가 존재하는 경우에 화학치료제를 선별하고 화학치료요법 치료의 빈도를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  70. 제68항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 염색체 DNA 영역이고, 이의 증폭이 암 치료 성적 마커의 카피 수 증가를 생성하고, 여기서 상기 카피 수 증가가 불량한 질환 치료 성적과 관련되는, 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 19, 34.7 Mb-35.6 Mb; Chr 19, 38.9-40.7 Mb; Chr 17, 69.2-71.3 Mb; Chr 6, 70.8-71.1 Mb; Chr 12, 93.7 kb-1.9Mb; Chr 11, 64.3-64.8 Mb; Chr 19, 57.0-62.2 Mb; Chr 6, 39.1-39.9 Mb; Chr 11, 64.8-65.7 Mb; Chr 11, 61.4-64.3 Mb; Chr 17, 51.5-53.2 Mb; Chr 17, 43.5-44.9 Mb; Chr 2, 147.6-151.1 Mb; Chr 6, 123.7-135.6 Mb; Chr 8, 6.9-8.8 Mb; Chr 2, 159.9-161.4 Mb; Chr 2, 200.9-204.2 Mb; Chr 6, 36.3-36.7 Mb; Chr 2, 205.9- 208.1 Mb; 및 Chr 1, 109.5-111.1 Mb로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  72. 제68항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 염색체 DNA 영역이고, 이의 결실이 상기 암 치료 성적 마커의 카피 수 감소를 생성하고, 여기서 상기 카피 수 감소가 불량한 질환 치료 성적과 관련되는, 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 5, 62.9-67.8 Mb; Chr 5, 53.3-53.8 Mb; Chr 4, 105.8-107.2 Mb; Chr 16, 45.8-46.3 Mb; Chr 5, 50.7-52.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 9, 36.1-37.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 14, 51.1-52.8 Mb; Chr 14, 61.5-68.6 Mb; Chr 9, 28.1 Mb; Chr 4, 43.7-44.2 Mb; Chr 5, 60.8-62.9 Mb; Chr 3, 120.0-121.1 Mb; Chr 4, 46.2-48.0 Mb; Chr 14, 38.9-40.0 Mb; Chr 4, 44.2-44.6 Mb; Chr 2, 213.7-214.3 Mb; Chr14, 43.9-46.6 Mb; Chr 14, 27.6-28.6 Mb; Chr 3, 98.0-98.3 Mb; Chr14, 55.2-60.0 Mb; Chr14, 48.7-51.1 Mb; Chr 4, 81.4-83.2 Mb; Chr 10, 51.9-54.2 Mb; Chr 5, 55.2-58.6 Mb; 및 Chr 5, 67.8-68.5 Mb로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  74. 제68항에 있어서, 상기 시험 샘플이 조직 샘플을 포함하는, 방법.
  75. 제74항에 있어서, 상기 조직 샘플이 혈액 샘플, 종양 조직 또는 의심되는 종양 조직, 박층 세포학적 샘플, 미세 침 흡인 샘플, 폐 세척액 샘플, 흉막 삼출액 샘플, 새로이 동결된 조직 샘플, 파라핀 봉매된 조직 샘플 또는 이들 중 어느 것으로부터 생성된 추출물 샘플 또는 가공된 샘플을 포함하는, 방법.
  76. 제74항에 있어서, 상기 조직 샘플이 폐 조직 샘플, 또는 순환 종양 세포를 포함하는 말초 혈액 샘플을 포함하는, 방법.
  77. 제68항에 있어서, 상기 측정 단계 (b)가 동소교잡법에 의해 수행되는, 방법.
  78. 제77항에 있어서, 상기 동소교잡법이 형광 표지된 핵산 프로브로 수행되는, 방법.
  79. 제77항에 있어서, 상기 동소교잡법이 적어도 2개의 핵산 프로브로 수행되는, 방법.
  80. 제77항에 있어서, 상기 동소교잡법이 펩타이드 핵산 프로브로 수행되는, 방법.
  81. 제68항에 있어서, 상기 측정 단계 (b)가 폴리머라제 연쇄 반응에 의해 수행되는, 방법.
  82. 제68항에 있어서, 상기 측정 단계 (b)가 핵산 서열분석 검사에 의해 수행되는, 방법.
  83. 제68항에 있어서, 상기 측정 단계 (b)가 핵산 마이크로어레이 검사에 의해 수행되는, 방법.
  84. 제68항에 있어서, 상기 폐암이 비-소세포 폐암인, 방법.
  85. 제68항에 있어서, 상기 암이 편평 세포 암종, 대형 세포 암종 및 선암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  86. 제68항에 있어서, 상기 환자가 또한 방사선, 수술 또는 이들의 병용으로 치료되는, 방법.
  87. 환자를 치료에 대해 내성인 폐암을 갖는 것으로서 분류하는 방법으로서,
    a) 환자로부터의 시험 샘플을 제공하는 단계;
    b) 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수를 측정하는 단계;
    c) 상기 시험 샘플 중의 상기 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수를 상기 암 치료 성적 마커에 대한 2인 기준 카피 수와 비교하여 상기 환자에서 상기 암 치료 성적 마커에서의 카피 수 변화의 존재 또는 부재를 측정하는 단계; 및
    d) 상기 암 치료 성적 마커에서의 카피 수 변화의 존재를 기준으로, 상기 환자를 치료에 내성인 폐암을 갖는 것으로서 분류하는 단계를 포함하는,
    환자를 치료에 내성인 폐암을 갖는 것으로서 분류하는 방법.
  88. 제87항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 염색체 DNA 영역이고, 이의 증폭이 암 치료 성적 마커의 카피 수 증가를 생성하고, 여기서 상기 카피 수 증가가 불량한 질환 치료 성적과 관련되는, 방법.
  89. 제88항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 19, 34.7 Mb-35.6 Mb; Chr 19, 38.9-40.7 Mb; Chr 17, 69.2-71.3 Mb; Chr 6, 70.8-71.1 Mb; Chr 12, 93.7 kb-1.9Mb; Chr 11, 64.3-64.8 Mb; Chr 19, 57.0-62.2 Mb; Chr 6, 39.1-39.9 Mb; Chr 11, 64.8-65.7 Mb; Chr 11, 61.4-64.3 Mb; Chr 17, 51.5-53.2 Mb; Chr 17, 43.5-44.9 Mb; Chr 2, 147.6-151.1 Mb; Chr 6, 123.7-135.6 Mb; Chr 8, 6.9-8.8 Mb; Chr 2, 159.9-161.4 Mb; Chr 2, 200.9-204.2 Mb; Chr 6, 36.3-36.7 Mb; Chr 2, 205.9- 208.1 Mb; 및 Chr 1, 109.5-111.1 Mb로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  90. 제87항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 염색체 DNA의 영역이고, 이의 결실이 암 치료 성적 마커의 카피 수 감소를 생성하고, 여기서 상기 카피 수 감소가 불량한 질환 치료 성적과 관련되는, 방법.
  91. 제90항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 5, 62.9-67.8 Mb; Chr 5, 53.3-53.8 Mb; Chr 4, 105.8-107.2 Mb; Chr 16, 45.8-46.3 Mb; Chr 5, 50.7-52.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 9, 36.1-37.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 14, 51.1-52.8 Mb; Chr 14, 61.5-68.6 Mb; Chr 9, 28.1 Mb; Chr 4, 43.7-44.2 Mb; Chr 5, 60.8-62.9 Mb; Chr 3, 120.0-121.1 Mb; Chr 4, 46.2-48.0 Mb; Chr 14, 38.9-40.0 Mb; Chr 4, 44.2-44.6 Mb; Chr 2, 213.7-214.3 Mb; Chr14, 43.9-46.6 Mb; Chr 14, 27.6-28.6 Mb; Chr 3, 98.0-98.3 Mb; Chr14, 55.2-60.0 Mb; Chr14, 48.7-51.1 Mb; Chr 4, 81.4-83.2 Mb; Chr 10, 51.9-54.2 Mb; Chr 5, 55.2- 58.6 Mb; 및 Chr 5, 67.8-68.5 Mb로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  92. 제87항에 있어서, 상기 시험 샘플이 조직 샘플을 포함하는, 방법.
  93. 제92항에 있어서, 상기 조직 샘플이 혈액 샘플, 종양 조직 또는 의심되는 종양 조직, 박층 세포학적 샘플, 미세 침 흡인 샘플, 폐 세척액 샘플, 흉막 삼출액 샘플, 새로이 동결된 조직 샘플, 파라핀 봉매된 조직 샘플 또는 이들 중 어느 것으로부터 생성된 추출물 샘플 또는 가공된 샘플을 포함하는, 방법.
  94. 제92항에 있어서, 상기 조직 샘플이 폐 조직 샘플, 또는 순환 종양 세포를 포함하는 말초 혈액 샘플을 포함하는, 방법.
  95. 제86항에 있어서, 상기 측정 단계 (b)가 동소교잡법에 의해 수행되는, 방법.
  96. 제94항에 있어서, 상기 동소교잡법이 형광 표지된 핵산 프로브로 수행되는, 방법.
  97. 제94항에 있어서, 상기 동소교잡법이 적어도 2개의 핵산 프로브로 수행되는, 방법.
  98. 제94항에 있어서, 상기 동소교잡법이 펩타이드 핵산 프로브로 수행되는, 방법.
  99. 제87항에 있어서, 상기 측정 단계 (b)가 폴리머라제 연쇄 반응에 의해 수행되는, 방법.
  100. 제87항에 있어서, 상기 측정 단계 (b)가 핵산 서열분석 검사에 의해 수행되는, 방법.
  101. 제87항에 있어서, 상기 측정 단계 (b)가 핵산 마이크로어레이 검사에 의해 수행되는, 방법.
  102. 제87항에 있어서, 상기 폐암이 비-소세포 폐암인, 방법.
  103. 제87항에 있어서, 상기 암이 편평 세포 암종, 대형 세포 암종 및 선암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  104. 제87항에 있어서, 상기 환자가 화학치료요법, 방사선, 수술 또는 이들의 병용으로 치료되는, 방법.
  105. a) 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 변화의 존재 또는 부재를 측정하기 위한 시약; 및
    b) 상기 시험을 수행하기 위한 지침서
    를 포함하는 키트.
  106. 제104항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커에 대한 카피 수 변화의 존재 또는 부재를 측정하기 위한 시약이 암 치료 성적 마커의 적어도 일부분과 교잡하는 검출가능하게 표지된 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 키트.
  107. 제105항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 염색체 DNA 영역이고, 이의 증폭이 상기 암 치료 성적 마커의 카피 수 증가를 생성하고, 여기서 상기 카피 수 증가가 불량한 질환 치료 성적과 관련되는, 키트.
  108. 제106항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 19, 34.7 Mb-35.6 Mb; Chr 19, 38.9-40.7 Mb; Chr 17, 69.2-71.3 Mb; Chr 6, 70.8-71.1 Mb; Chr 12, 93.7 kb-1.9Mb; Chr 11, 64.3-64.8 Mb; Chr 19, 57.0-62.2 Mb; Chr 6, 39.1-39.9 Mb; Chr 11, 64.8-65.7 Mb; Chr 11, 61.4-64.3 Mb; Chr 17, 51.5-53.2 Mb; Chr 17, 43.5-44.9 Mb; Chr 2, 147.6-151.1 Mb; Chr 6, 123.7-135.6 Mb; Chr 8, 6.9-8.8 Mb; Chr 2, 159.9-161.4 Mb; Chr 2, 200.9-204.2 Mb; Chr 6, 36.3-36.7 Mb; Chr 2, 205.9- 208.1 Mb; 및 Chr 1, 109.5-111.1 Mb로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 키트.
  109. 제105항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 염색체 DNA의 영역이고, 이의 결실이 암 치료 성적 마커의 카피 수 감소를 생성하고, 여기서 상기 카피 수 감소가 불량한 질환 치료 성적과 관련되는, 키트.
  110. 제108항에 있어서, 상기 암 치료 성적 마커가 Chr 5, 62.9-67.8 Mb; Chr 5, 53.3-53.8 Mb; Chr 4, 105.8-107.2 Mb; Chr 16, 45.8-46.3 Mb; Chr 5, 50.7-52.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 9, 36.1-37.0 Mb; Chr 5, 94.2-96.1 Mb; Chr 14, 51.1-52.8 Mb; Chr 14, 61.5-68.6 Mb; Chr 9, 28.1 Mb; Chr 4, 43.7-44.2 Mb; Chr 5, 60.8-62.9 Mb; Chr 3, 120.0-121.1 Mb; Chr 4, 46.2-48.0 Mb; Chr 14, 38.9-40.0 Mb; Chr 4, 44.2-44.6 Mb; Chr 2, 213.7-214.3 Mb; Chr14, 43.9-46.6 Mb; Chr 14, 27.6-28.6 Mb; Chr 3, 98.0-98.3 Mb; Chr14, 55.2-60.0 Mb; Chr14, 48.7-51.1 Mb; Chr 4, 81.4-83.2 Mb; Chr 10, 51.9-54.2 Mb; Chr 5, 55.2-58.6 Mb; 및 Chr 5, 67.8-68.5 Mb로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 키트.
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