RU2014117635A - Способы получения соединений, которые можно использовать в качестве ингибиторов киназы atr - Google Patents

Способы получения соединений, которые можно использовать в качестве ингибиторов киназы atr Download PDF

Info

Publication number
RU2014117635A
RU2014117635A RU2014117635/04A RU2014117635A RU2014117635A RU 2014117635 A RU2014117635 A RU 2014117635A RU 2014117635/04 A RU2014117635/04 A RU 2014117635/04A RU 2014117635 A RU2014117635 A RU 2014117635A RU 2014117635 A RU2014117635 A RU 2014117635A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
conditions
solid form
hcl
Prior art date
Application number
RU2014117635/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2677292C2 (ru
Inventor
Жан-Дамьен ШАРРЬЕ
Джон СТАДЛИ
Франсуаз Ивонн Теодора Мари ПЬЕРАР
Стивен Джон ДАРРАНТ
Бенджамин Джозеф ЛИТТЛЕР
Роберт Майкл ХЬЮЗ
Дэвид Эндрю СИСЕЛ
Пол ЭЙНДЖЕЛЛ
Армандо УРБИНА
И Ши
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2014117635A publication Critical patent/RU2014117635A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2677292C2 publication Critical patent/RU2677292C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1. Способ получения соединения формулы 4:из соединения формулы 3:в подходящих условиях образования оксима;гдеRпредставляет собой C-алкил;Rпредставляет собой C-алкил;или Rи Rвместе с атомами кислорода, к которым они прикреплены, образуют необязательно замещенное 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее два атома кислорода;Rпредставляет собой водород, C-алкил или 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; причем гетероциклил необязательно замещен 1 экземпляром галогена или C-алкила;Jпредставляет собой H, галоген, C-алкил или C-алкокси;PG представляет собой защитную группу карбамата.2. Способ по п. 1, используемый для получения соединения формулы I:гдеRпредставляет собой;Jпредставляет собой галоген, C-алкил или C-алкокси;Q представляет собой фенил, пиридил или N-алкилированный пиридин;Jпредставляет собой галоген; CN; фенил; оксазолил; или C-алифатическую группу, где максимум 2 метиленовых звена необязательно заменены на O, NR″, C(O), S, S(O) или S(O); указанная C-алифатическая группа необязательно замещена 1-3 фторами или CN;q равно 0, 1 или 2; иRпредставляет собой водород, C-алкил или 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; причем гетероциклил необязательно замещен 1 экземпляром галогена или C-алкила.3. Способ по п. 1 или 2, дополнительно содержащий этап защиты соединения формулы 2:в подходящих условиях введения защиты с образованием соединения формулы 3.4. Способ по п. 3, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединени�

Claims (125)

1. Способ получения соединения формулы 4:
Figure 00000001
из соединения формулы 3:
Figure 00000002
в подходящих условиях образования оксима;
где
R1 представляет собой C1-6-алкил;
R2 представляет собой C1-6-алкил;
или R1 и R2 вместе с атомами кислорода, к которым они прикреплены, образуют необязательно замещенное 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее два атома кислорода;
R3 представляет собой водород, C1-6-алкил или 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; причем гетероциклил необязательно замещен 1 экземпляром галогена или C1-3-алкила;
J1 представляет собой H, галоген, C1-4-алкил или C1-4-алкокси;
PG представляет собой защитную группу карбамата.
2. Способ по п. 1, используемый для получения соединения формулы I:
Figure 00000003
где
R4 представляет собой
Figure 00000004
;
J1 представляет собой галоген, C1-4-алкил или C1-4-алкокси;
Q представляет собой фенил, пиридил или N-алкилированный пиридин;
J2 представляет собой галоген; CN; фенил; оксазолил; или C1-6-алифатическую группу, где максимум 2 метиленовых звена необязательно заменены на O, NR″, C(O), S, S(O) или S(O)2; указанная C1-6-алифатическая группа необязательно замещена 1-3 фторами или CN;
q равно 0, 1 или 2; и
R3 представляет собой водород, C1-6-алкил или 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; причем гетероциклил необязательно замещен 1 экземпляром галогена или C1-3-алкила.
3. Способ по п. 1 или 2, дополнительно содержащий этап защиты соединения формулы 2:
Figure 00000005
в подходящих условиях введения защиты с образованием соединения формулы 3.
4. Способ по п. 3, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединения формулы 1:
Figure 00000006
с подходящим лигандом в подходящих условиях восстановительного аминирования с образованием соединения формулы 2.
5. Способ по п. 4, в котором подходящий лиганд представляет собой амин.
6. Способ по п. 4, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединения формулы 4:
Figure 00000007
в подходящих условиях образования изоксазола с образованием соединения формулы 5:
Figure 00000008
7. Способ по п. 6, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединения формулы 5 в подходящих условиях сочетания, а затем в подходящих условиях снятия защиты для образования соединения формулы I.
8. Способ по п. 1, содержащий одно или более из следующих ограничений:
a) R1 представляет собой этил и R2 - этил;
b) R3 представляет собой CH3 или
Figure 00000009
; и
c) J1 представляет собой H.
9. Способ по п. 2, в котором R4 представляет собой
Figure 00000010
, где Q представляет собой фенил, q равно 1, a J2 представляет собой C1-6-алифатическую группу, где максимум 1 метиленовое звено необязательно заменено на S(O)2.
10. Способ по п. 9, в котором J2 представляет собой -S(O)2-(C1-5-алкил).
11. Способ по п. 2, в котором
R1 представляет собой этил; R2 представляет собой этил;
R3 представляет собой CH3 или
Figure 00000011
;
PG представляет собой Boc или Cbz;
J1 представляет собой H;
R4 представляет собой
Figure 00000012
, где Q представляет собой фенил; J2 представляет собой -S(O)2-CH(CH3)2; и q равно 1.
12. Способ по п. 2, в котором
R1 представляет собой этил; R2 представляет собой этил;
R3 представляет собой
Figure 00000013
;
PG представляет собой Boc;
J1 представляет собой H;
R4 представляет собой
Figure 00000014
, где Q представляет собой пиридил; J2 представляет собой
Figure 00000015
; и q равно 1.
13. Способ по п. 12, в котором R4 представляет собой
Figure 00000016
.
14. Способ по п. 1, в котором подходящие условия образования оксима состоят либо из одноэтапной последовательности, либо из двухэтапной последовательности.
15. Способ по п. 14, в котором двухэтапная последовательность состоит, во-первых, из снятия защиты с кетальной группы в соединении формулы 3 для получения альдегида в подходящих условиях снятия защиты, и затем из образования оксима формулы 4 в подходящих условиях образования оксима.
16. Способ по п. 15, в котором
a) подходящие условия снятия защиты содержат добавление кислоты, ацетона и воды; и
b) подходящие условия образования оксима содержат смешивание вместе гидроксиламина, кислоты, органического растворителя и необязательно либо воды, либо дегидратирующего агента.
17. Способ по п. 16, в котором кислота представляет собой pTSA или HCl, органический растворитель представляет собой хлорированный растворитель, выбранный из дихлорметана (DCM), дихлорэтана (DCE), CH2Cl2 и хлороформа; эфир, выбранный из THF, 2-MeTHF и диоксана; или ароматические углеводороды, выбранные из толуола и ксилолов.
18. Способ по п. 16, в котором кислота представляет собой pTSA или HCl, дегидратирующий агент представляет собой молекулярные сита или диметоксиацетон, а органический растворитель представляет собой спиртосодержащий растворитель, выбранный из метанола или этанола.
19. Способ по п. 14, в котором одноэтапная последовательность содержит добавление NH2OH.HCl и смеси THF и воды.
20. Способ по п. 19, в котором 1 эквивалент соединения формулы 3 объединяют с 1,1 эквивалента NH2OH.HCl в смеси THF/вода в соотношении 10:1 об./об.
21. Способ по п. 6, в котором PG выбирают из Boc или Cbz.
22. Способ по п. 21, в котором условия введения защиты выбраны из группы, состоящей из
a) R-OCOCl, подходящее третичное азотсодержащее основание и подходящий растворитель; где R представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный фенилом;
b) R(CO2)OR′, подходящий растворитель и необязательно каталитическое количество основания, где каждый из R и R′ по отдельности представляют собой C1-6-алкил, необязательно замещенный фенилом;
c) [RO(C=O)]2O, подходящее основание и подходящий растворитель.
23. Способ по п. 22, в котором подходящее основание представляет собой Et3N, диизопропиламин и пиридин; а подходящий растворитель выбирают из хлорированного растворителя, эфира или ароматического углеводорода.
24. Способ по п. 23, в котором подходящее основание представляет собой Et3N, подходящий растворитель представляет собой хлорированный растворитель, выбранный из DCM.
25. Способ по п. 23, в котором условия введения защиты содержат добавление 1,20 эквивалента (Boc)2O и 1,02 эквивалента Et3N в DCM.
26. Способ по п. 7, в котором подходящие условия сочетания содержат добавление подходящего палладиевого катализатора с подходящим основанием в подходящем растворителе.
27. Способ по п. 26, в котором подходящий палладиевый катализатор выбирают из Pd[P(tBu)3]2, Pd(dtbpf)Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PCy3)2Cl2, Pd(dppf)Cl2 и Pd(dppe)Cl2; подходящий растворитель представляет собой один или более из следующих: толуол, MeCN, вода, EtOH, IPA, 2-Me-THF или IPAc; а подходящее основание выбирают из K2CO3, Na2CO3 или K3PO4.
28. Способ по п. 26, в котором подходящим палладиевым катализатором является Pd[P(tBu)3]2, подходящий растворитель представляет собой смесь ацетонитрила и воды; а подходящее основание представляет собой карбонат натрия.
29. Способ по п. 26, в котором подходящие условия сочетания содержат добавление 0,1 эквивалента Pd[P(tBu)3]2; 1 эквивалента бороновой кислоты или эфира; и 2 эквивалентов карбоната натрия в соотношении 2:1 об./об. ацетонитрил/вода при 60-70°C.
30. Способ по п. 7, в котором подходящие условия снятия защиты содержат объединение соединения формулы 5 с подходящим агентом для снятия Boc-защиты в подходящем растворителе.
31. Способ по п. 30, в котором подходящий агент для снятия Boc-защиты выбирают из TMS-Cl, HCl, TBAF, H3PO4 или TFA, а подходящий растворитель выбирают из ацетона, толуола, метанола, этанола, 1-пропанола, изопропанола, CH2Cl2, EtOAc, изопропилацетата, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, диоксана или диэтилэфира.
32. Способ по п. 30, в котором подходящий агент для снятия Boc-защиты выбирают из HCl, TBAF, H3PO4 или TFA, а подходящий растворитель выбирают из метанола, этанола, CH2Cl2, EtOAc, THF, диоксана, толуола или диэтилэфира.
33. Способ по п. 30, в котором подходящим агентом для снятия Boc-защиты является HCl или TFA, а подходящим растворителем является ацетон, толуол, изопропанол или изопропилацетат.
34. Способ по п. 6, в котором подходящие условия образования изоксазола состоят из двух этапов, причем первый этап содержит взаимодействие соединения формулы 4 в подходящих условиях образования хлороксима с образованием хлороксимного промежуточного соединения; второй этап содержит взаимодействие хлороксимного промежуточного соединения с ацетиленом в подходящих условиях циклоприсоединения с образованием соединения формулы 5.
35. Способ по п. 34, в котором ацетилен представляет собой соединение формулы 4-iii.
Figure 00000017
36. Способ по п. 34, в котором подходящие условия образования хлороксима выбирают из
d) N-хлорсукцинимида и подходящего растворителя или
e) пероксимоносульфата калия, HCl и диоксана.
37. Способ по п. 36, в котором подходящий растворитель выбирают из апротонного растворителя, ароматического углеводорода или алкилацетата.
38. Способ по п. 37, в котором подходящие условия образования хлороксима представляют собой 1,05 эквивалента N-хлорсукцинимида в изопропилацетате при 40-50°C.
39. Способ по любому одному из пп. 34-38, в котором подходящие условия реакции циклоприсоединения состоят из подходящего основания и подходящего растворителя.
40. Способ по п. 39, в котором подходящее основание выбирают из пиридина, DIEA, TEA, t-BuONa и K2CO3, а подходящий растворитель выбирают из ацетонитрила, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, MTBE, EtOAc, i-PrOAc, DCM, толуола, DMF и метанола.
41. Способ по п. 40, в котором подходящее основание выбирают из Et3N, а подходящий растворитель выбирают из DCM.
42. Способ по п. 34, в котором второй этап содержит взаимодействие 1 эквивалента ацетилена с 1,2 эквивалента хлороксимного промежуточного соединения и 1,3 эквивалента Et3N в DCM при комнатной температуре.
43. Способ по п. 6, в котором подходящие условия образования изоксазола содержат объединение соединения формулы 4 с окислителем в подходящем растворителе.
44. Способ по п. 43, в котором указанный окислитель представляет собой [бис(трифторацетокси)йод]бензол, а указанный растворитель представляет собой смесь метанола, воды и диоксана в соотношении 1:1:1.
45. Способ получения соединения формулы I-3:
Figure 00000018
содержащий этап снятия защиты с соединения формулы A-6:
Figure 00000019
в подходящих условиях снятия Boc-защиты необязательно с последующей обработкой в условиях водного раствора основания с образованием соединения формулы 1-3.
46. Способ по п. 45, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединения формулы A-5:
Figure 00000020
с соединением формулы A-5-i:
Figure 00000021
в подходящих условиях сочетания с образованием соединения формулы A-6.
47. Способ по п. 46, дополнительно содержащий этап
a) взаимодействия соединения формулы A-4:
Figure 00000022
в подходящих условиях образования хлороксима с образованием соединения формулы A-4-i:
Figure 00000023
b) взаимодействия соединения формулы A-4-i с соединением формулы A-4-ii:
Figure 00000024
в подходящих условиях циклоприсоединения с образованием соединения формулы A-5.
48. Способ по п. 47, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединения формулы A-3:
Figure 00000025
в подходящих условиях образования оксима с образованием соединения формулы A-4.
49. Способ по п. 48, в котором подходящие условия образования оксима состоят либо из одноэтапной последовательности, либо из двухэтапной последовательности.
50. Способ по п. 49, в котором двухэтапная последовательность состоит, во-первых, из снятия защиты с кетальной группы в соединении формулы A-3:
Figure 00000026
для образования альдегида в подходящих условиях снятия защиты с последующим образованием оксима формулы A-4:
Figure 00000027
в подходящих условиях образования оксима.
51. Способ по п. 50, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединения формулы A-2:
Figure 00000028
в подходящих условиях введения Boc-защиты с образованием соединения формулы A-3.
52. Способ по п. 51, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединения формулы A-1:
Figure 00000029
с тетрагидро-2H-пиран-4-амином в подходящих условиях восстановительного аминирования с образованием соединения формулы A-2.
53. Способ получения соединения I-2·HCl:
Figure 00000030
содержащий перемешивание суспензии соединения I-2·2HCl в i-PrOH и воде.
54. Способ получения соединения I-2·HCl:
Figure 00000031
содержащий объединение приблизительно 1 эквивалента водного раствора HCl со свободным основанием соединения I-2 в ацетоне.
55. Способ получения соединения формулы I-2:
Figure 00000032
содержащий этап снятия защиты с соединения формулы 5-i:
Figure 00000033
в подходящих условиях снятия Boc-защиты необязательно с последующей обработкой в условиях водного раствора основания с образованием соединения формулы I-2.
56. Способ по п. 55, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединения формулы 4-iv:
Figure 00000034
с
Figure 00000035
в подходящих условиях сочетания с образованием соединения формулы 5-i.
57. Способ по пп. 46 или 56, в котором подходящие условия сочетания содержат объединение подходящего палладиевого катализатора с подходящим основанием в подходящем растворителе.
58. Способ по п. 57, в котором подходящий палладиевый катализатор выбирают из Pd[P(tBu)3]2, Pd(dtbpf)Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PCy3)2Cl2, Pd(dppf)Cl2 и Pd(dppe)Cl2; подходящий растворитель выбирают из одного или более из следующих: толуол, MeCN, вода, EtOH, IPA, 2-Me-THF или IPAc; а подходящее основание выбирают из K2CO3, Na2CO3 или K3PO4.
59. Способ по п. 56, дополнительно содержащий этап
a) взаимодействия соединения формулы 4-i
Figure 00000036
в подходящих условиях образования хлороксима с образованием соединения формулы 4-ii:
Figure 00000037
b) взаимодействия соединения формулы 4-ii с соединением формулы 4-iii:
Figure 00000038
в подходящих условиях циклоприсоединения с образованием соединения формулы 4-iv.
60. Способ по п. 47 или 59, в котором подходящие условия циклоприсоединения содержат подходящее основание, выбранное из пиридина, DIEA, TEA, t-BuONa или K2CO3, и подходящий растворитель, выбранный из ацетонитрила, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, MTBE, EtOAc, i-PrOAc, DCM, толуола, DMF и метанола.
61. Способ по п. 47 или 59, в котором подходящие условия образования хлороксима содержат добавление HCl в диоксане в раствор оксима в присутствии NCS в подходящем растворителе, выбранном из апротонных растворителей (DCM, DCE, THF и диоксан), ароматических углеводородов (например, толуол, ксилолы) и алкилацетатов (например, изопропилацетат, этилацетат).
62. Способ по п. 59, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединения формулы 3b:
Figure 00000039
в подходящих условиях образования оксима с образованием соединения формулы 4-i.
63. Способ по п. 62, в котором подходящие условия образования оксима состоят либо из одноэтапной последовательности, либо из двухэтапной последовательности.
64. Способ по п. 49 или 63, в котором одноэтапная последовательность содержит добавление NH2OH.HCl и смеси THF и воды.
65. Способ по п. 64, в котором 1 эквивалент соединения формулы 3b объединяют с 1,1 эквивалента NH2OH.HCl в смеси THF/вода в соотношении 10:1 об./об.
66. Способ по п. 63, в котором двухэтапная последовательность состоит, во-первых, из снятия защиты с кетальной группы в соединении формулы 3b:
Figure 00000040
для образования альдегида в подходящих условиях снятия защиты с последующим образованием оксима формулы 5a:
Figure 00000041
в подходящих условиях образования оксима.
67. Способ по п. 50 или 66, в котором
a) подходящие условия снятия защиты содержат добавление кислоты, ацетона и воды; и
b) подходящие условия образования оксима содержат смешивание вместе гидроксиламина, необязательной кислоты, органического растворителя и воды.
68. Способ по п. 67, в котором кислота представляет собой pTSA или HCl, органический растворитель представляет собой хлорированный растворитель, выбранный из дихлорметана (DCM), дихлорэтана (DCE), CH2Cl2 и хлороформа; эфир, выбранный из THF, 2-MeTHF и диоксана; или ароматические углеводороды, выбранные из толуола и ксилолов, [другие апротонные растворители]
69. Способ по п. 68, в котором подходящие условия образования оксима содержат добавление гидрохлорида гидроксиламина к раствору соединения 3b в THF и воде.
70. Способ по п. 62, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединения формулы 2b:
Figure 00000042
в подходящих условиях введения Boc-защиты с образованием соединения формулы 3b.
71. Способ по п. 70, дополнительно содержащий этап взаимодействия соединения формулы 1b:
Figure 00000043
с метиламином в подходящих условиях восстановительного аминирования с образованием соединения формулы 2b.
72. Способ по п. 52 или 71, в котором подходящие условия восстановительного аминирования содержат добавление восстанавливающего агента, выбранного из NaBH4, NaBH4, NaBH3CN или NaBH(OAc)3, в присутствии растворителя, выбранного из дихлорметана (DCM), дихлорэтана (DCE), спиртосодержащего растворителя, выбранного из метанола, этанола, 1-пропанола, изопропанола, или апротонного растворителя, выбранного из диоксана, тетрагидрофурана или 2-метилтетрагидрофурана, и необязательно основания, выбранного из Et3N или диизопропилэтиламина.
73. Способ по п. 72, в котором подходящие условия восстановительного аминирования содержат добавление 1,2 эквивалента гранул NaBH4 в присутствии Et3N в MeOH.
74. Способ по любому одному из пп. 45-56, в котором подходящие условия снятия Boc-защиты содержат добавление подходящего агента для снятия Boc-защиты, выбранного из TMS-Cl, HCl, TBAF, H3PO4 или TFA, а подходящий растворитель выбирают из ацетона, толуола, метанола, этанола, 1-пропанола, изопропанола, CH2Cl2, EtOAc, изопропилацетата, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, диоксана или диэтилэфира.
75. Способ по п. 74, в котором подходящим агентом для снятия Boc-защиты является HCl или TFA, а подходящим растворителем является ацетон или CH2Cl2.
76. Способ получения соединения формулы A-4-ii:
Figure 00000044
содержащий один или более из следующих этапов:
f) взаимодействие соединения формулы C-1:
Figure 00000045
в подходящих условиях металл-опосредованного сочетания с TMS-ацетиленом с образованием соединения формулы C-2:
Figure 00000046
g) взаимодействие соединения формулы C-2 в подходящих условиях введения Boc-защиты с образованием соединения формулы C-3:
Figure 00000047
h) взаимодействие соединения формулы C-3 в подходящих условиях снятия TMS-защиты с образованием соединения формулы A-4-ii.
77. Способ по п. 70 или 76, в котором условия введения Boc-защиты представляют собой добавление (Boc)2O, подходящего основания и подходящего растворителя.
78. Способ по п. 77, в котором подходящее основание представляет собой Et3N, диизопропиламин и пиридин; а подходящий растворитель выбран из хлорированного растворителя, эфира или ароматического углеводорода.
79. Способ по п. 78, в котором подходящим основанием является Et3N, подходящим растворителем является DCM, тетрагидрофуран или 2-метилтетрагидрофуран.
80. Способ по п. 79, в котором условия введения Boc-защиты содержат добавление 1,05 эквивалента (Boc)2O в 2-метилтетрагидрофуране или DCM.
81. Способ по п. 76, в котором подходящими условиями металл-опосредованного сочетания являются условия реакции сочетания по Соногашира; условия введения Boc-защиты содержат добавление (Boc)2O в 2-метилтетрагидрофуране или DCM; и подходящие условия снятия TMS-защиты содержат добавление подходящего основания, подходящего органического растворителя и воды.
82. Способ по п. 81, в котором условия реакции сочетания по Соногашира содержат объединение 1 эквивалента TMS-ацетилена, 0,010 эквивалента Pd(PPH3)2Cl2, 0,015 эквивалента CuI и 1,20 эквивалента NMM с соединением C-1 в изопропаноле; условия введения Boc-защиты содержат добавление 1,05 эквивалента (Boc)2O в 2-метилтетрагидрофуране или DCM; и условия снятия TMS-защиты содержат добавление K2CO3, EtOAc, EtOH и воды.
83. Соединение формулы II:
Figure 00000048
или его фармацевтически приемлемая соль,
где каждый R1a, R1b, Rlc, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10a, R10b и R10c
по отдельности представляет собой водород или дейтерий, и
по меньшей мере один из Rla, Rlb, Rlc, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, представляет собой дейтерий.
84. Соединение по п. 83, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
85. Соединение по п. 84, выбранное из группы, состоящей из соединения II-1, II-2, II-3 или II-4.
86. Твердая форма соединения формулы I-2:
Figure 00000057
где форма выбрана из группы, состоящей из свободного основания соединения I-2, соединения I-2·HCl, соединения I-2·HCl·H2O, соединения I-2·HCl·2H2O и соединения I-2·2-соляная кислота.
87. Твердая форма по п. 86, представляющая собой свободное основание соединения I-2.
88. Твердая форма по п. 86, представляющая собой кристаллическое свободное основание соединения I-2.
89. Твердая форма по п. 88, имеющая моноклиническую кристаллическую систему, имеющую пространственную группу P21/n и имеющую следующие размеры блока ячейки в Å при измерении при 120 К:
a=8,9677 (1) Å
b=10,1871 (1) Å
c=24,5914 (3) Å.
90. Твердая форма по п. 88, характеризующаяся потерей массы от приблизительно 1,9% в диапазоне температур от приблизительно 25°C до приблизительно 215°C.
91. Твердая форма по п. 88, характеризующаяся одним или более пиками, выраженными в 2-тета ±0,2 при приблизительно 14,2, 25,6, 18,1, 22,0 и 11,1 градуса на изображении порошковой рентгеновской дифракции, полученном при использовании альфа-излучения Cu K.
92. Твердая форма по п. 88, характеризующаяся тем, что имеет по существу такое же изображение порошковой рентгеновской дифракции, как показанное на рисунке 1a.
93. Твердая форма по п. 86, представляющая собой соединение I-2·HCl.
94. Твердая форма по п. 86, представляющая собой кристаллическое соединение I-2·HCl.
95. Твердая форма по п. 94, в которой соединение : HCl находятся в соотношении 1:1.
96. Твердая форма по п. 94, имеющая моноклиническую кристаллическую систему, имеющую пространственную группу P21/n и имеющую следующие размеры блока ячейки в Å при измерении при 120 К:
a=5,3332 (2) Å
b=35,4901 (14) Å
c=13,5057 (5) Å.
97. Твердая форма по п. 94, характеризующаяся потерей массы от приблизительно 1,1% в диапазоне температур от приблизительно 25°C до приблизительно 100°C и приблизительно 0,8% при температуре от 110°C до приблизительно 240°C.
98. Твердая форма по п. 94, характеризующаяся одним или более пиками, выраженными в 2-тета ±0,2 при приблизительно 13,5, 28,8, 15,0, 18,8 и 15,4 градуса на изображении порошковой рентгеновской дифракции, полученном при использовании альфа-излучения Cu K.
99. Твердая форма по п. 94, характеризующаяся одним или более пиками при приблизительно 171,7, 153,4, 132,9, 31,8, и 15,7 м.д. в спектре 13C ЯМР твердого тела.
100. Твердая форма по п. 94, характеризующаяся тем, что имеет по существу такое же изображение порошковой рентгеновской дифракции, как показанное на рисунке 1b.
101. Твердая форма по п. 86, представляющая собой соединение I-2·2-соляная кислота.
102. Твердая форма по п. 86, представляющая собой кристаллическое соединение I-2·2HCl.
103. Твердая форма по п. 102, в которой соединение : HCl находятся в соотношении 1:2.
104. Твердая форма по п. 102, характеризующаяся одним или более пиками при приблизительно 15,1, 18,5, 11,5, 13,1 и 5,7 градуса на изображении порошковой рентгеновской дифракции.
105. Твердая форма по п. 102, характеризующаяся тем, что имеет по существу такое же изображение порошковой рентгеновской дифракции, как показанное на рисунке 1c.
106. Твердая форма по п. 102, имеющая моноклиническую кристаллическую систему, имеющую пространственную группу P21/n и имеющую следующие размеры блока ячейки в Å при измерении при 120 К:
a=5,3332 (2) Å
b=35,4901 (14) Å
c=13,5057 (5) Å.
107. Твердая форма по п. 102, характеризующаяся потерей массы от приблизительно 7% в диапазоне температур от приблизительно 25°C до приблизительно 188°C.
108. Твердая форма по п. 102, характеризующаяся одним или более пиками при приблизительно 15,1, 18,5, 11,5, 13,1 и 5,7 градуса на изображении порошковой рентгеновской дифракции, полученном при использовании альфа-излучения Cu K.
109. Твердая форма по п. 102, характеризующаяся тем, что имеет по существу такое же изображение порошковой рентгеновской дифракции, как показанное на рисунке 1c.
110. Твердая форма по п. 102, характеризующаяся одним или более пиками при приблизительно 166,5, 137,6, 136,1, 34,2 и 16,4 м.д. в спектре 13C ЯМР твердого тела.
111. Твердая форма по п. 86, представляющая собой соединение I-2·2HCl·H2O.
112. Твердая форма по п. 86, представляющая собой кристаллическое соединение I-2·2HCl·H2O.
113. Твердая форма по п. 112, в которой соединение : HCl : H2O находятся в соотношении 1:2:1.
114. Твердая форма по п. 112, характеризующаяся потерей массы от приблизительно 2,9% в диапазоне температур от приблизительно 25°C до приблизительно 100°C и потерей массы приблизительно 0,6% при температуре от приблизительно 100°C до приблизительно 222°C.
115. Твердая форма по п. 112, характеризующаяся одним или более пиками при приблизительно 6,6, 19,5, 24,7, 8,1 и 11,2 градуса на изображении порошковой рентгеновской дифракции, полученном при использовании альфа-излучения Cu K.
116. Твердая форма по п. 112, характеризующаяся тем, что имеет по существу такое же изображение порошковой рентгеновской дифракции, как показанное на рисунке 1d.
117. Твердая форма по п. 86, представляющая собой соединение I-2·HCl·2H2O.
118. Твердая форма по п. 86, представляющая собой кристаллическое соединение I-2·HCl·2H2O.
119. Твердая форма по п. 118, в которой соединение : HCl : H2O находятся в соотношении 1:1:2.
120. Твердая форма по п. 118, характеризующаяся потерей массы от приблизительно 6% в диапазоне температур от приблизительно 25°C до приблизительно 100°C.
121. Твердая форма по п. 118, характеризующаяся одним или более пиками при приблизительно 26,6, 7,6, 6,3, 23,3 и 24,6 градуса на изображении порошковой рентгеновской дифракции, полученном при использовании альфа-излучения Cu K.
122. Фармацевтическая композиция, содержащая твердую форму по п. 86 и фармацевтически приемлемый носитель.
123. Использование твердой формы по п. 86 для производства лекарственного средства для лечения рака.
124. Использование твердой формы по п. 86 для лечения рака.
125. Использование по п. 123 или 124, в котором рак представляет собой рак поджелудочной железы или немелкоклеточный рак легких.
RU2014117635A 2011-09-30 2012-09-28 Способы получения соединений, которые можно использовать в качестве ингибиторов киназы atr RU2677292C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161541865P 2011-09-30 2011-09-30
US61/541,865 2011-09-30
PCT/US2012/058127 WO2013049726A2 (en) 2011-09-30 2012-09-28 Processes for making compounds useful as inhibitors of atr kinase

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018147217A Division RU2018147217A (ru) 2011-09-30 2012-09-28 Способы получения соединений, которые можно использовать в качестве ингибиторов киназы atr

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014117635A true RU2014117635A (ru) 2015-11-10
RU2677292C2 RU2677292C2 (ru) 2019-01-16

Family

ID=47019163

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018147217A RU2018147217A (ru) 2011-09-30 2012-09-28 Способы получения соединений, которые можно использовать в качестве ингибиторов киназы atr
RU2014117635A RU2677292C2 (ru) 2011-09-30 2012-09-28 Способы получения соединений, которые можно использовать в качестве ингибиторов киназы atr

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018147217A RU2018147217A (ru) 2011-09-30 2012-09-28 Способы получения соединений, которые можно использовать в качестве ингибиторов киназы atr

Country Status (24)

Country Link
US (4) US9035053B2 (ru)
EP (4) EP2940017B1 (ru)
JP (4) JP6212045B2 (ru)
KR (2) KR102184246B1 (ru)
CN (2) CN103987709B (ru)
AR (1) AR088092A1 (ru)
AU (3) AU2012315615A1 (ru)
BR (1) BR112014007721B1 (ru)
CA (2) CA3124539A1 (ru)
ES (1) ES2751741T3 (ru)
HK (2) HK1201259A1 (ru)
HR (1) HRP20191641T1 (ru)
HU (1) HUE046429T2 (ru)
IL (3) IL231771A0 (ru)
IN (1) IN2014KN00929A (ru)
MX (1) MX353461B (ru)
PL (1) PL2940017T3 (ru)
PT (1) PT2940017T (ru)
RS (1) RS59337B1 (ru)
RU (2) RU2018147217A (ru)
SG (2) SG11201401093WA (ru)
TW (3) TWI675834B (ru)
WO (1) WO2013049726A2 (ru)
ZA (1) ZA201402625B (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102300862B (zh) 2008-12-19 2016-11-23 沃泰克斯药物股份有限公司 用作atr激酶抑制剂的化合物
NZ603477A (en) 2010-05-12 2014-09-26 Vertex Pharma Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP5856151B2 (ja) 2010-05-12 2016-02-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な２−アミノピリジン誘導体
EP2569286B1 (en) 2010-05-12 2014-08-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2569287B1 (en) 2010-05-12 2014-07-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8962631B2 (en) 2010-05-12 2015-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8969356B2 (en) 2010-05-12 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
JP2013529643A (ja) 2010-06-23 2013-07-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用なピロロピラジン誘導体
CN103562204A (zh) 2011-04-05 2014-02-05 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作tra激酶的抑制剂的氨基吡嗪化合物
JP2014520161A (ja) 2011-06-22 2014-08-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
EP2723747A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2014528419A (ja) 2011-09-30 2014-10-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
EP2940017B1 (en) 2011-09-30 2019-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making compounds useful as inhibitors of ATR kinase
MX2014003785A (es) 2011-09-30 2014-07-24 Vertex Phamaceuticals Inc Tratamiento del cancer de pancreas y del cancer de pulmon de celulas no pequeñas con inhibidores de atr.
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2751088B1 (en) 2011-09-30 2016-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071088A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776429A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071093A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776422A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841449B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
NZ720511A (en) 2012-04-05 2016-12-23 Vertex Pharma Compounds useful as inhibitors of atr kinase and combination therapies thereof
DK2904406T3 (en) 2012-10-04 2018-06-18 Vertex Pharma METHOD OF DETERMINING THE ATR INHIBITION, INCREASED DNA DAMAGE
WO2014062604A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
HUE037371T2 (hu) 2012-12-07 2018-08-28 Vertex Pharma 2-Amino-6-fluor-N-(5-fluor-4-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-karbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il) pirazolo[1,5alfa]pirimidin-3-karboxamid mint ATR kináz inhibitor
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
AU2014360380B2 (en) 2013-12-06 2019-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as ATR kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof
SG11201610197XA (en) 2014-06-05 2017-01-27 Vertex Pharma Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
PL3157566T3 (pl) 2014-06-17 2019-10-31 Vertex Pharma Metoda leczenia nowotworu przy użyciu kombinacji inhibitorów chk1 i atr
WO2017059357A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
CN108697811B (zh) 2016-01-11 2023-04-07 梅里麦克制药股份有限公司 抑制共济失调毛细血管扩张和Rad3相关蛋白(ATR)
WO2017180723A1 (en) * 2016-04-12 2017-10-19 Atrin Pharmaceuticals LLC Ataxia telengiectasia and rad3-related (atr) inhibitors and methods of their use
EA039513B1 (ru) * 2017-01-09 2022-02-04 Селатор Фармасьютикалз, Инк. Ингибитор атаксии-телеангиэкстазии и rad3-родственного белка (atr) и содержащие его липосомные композиции
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
AU2018397736A1 (en) * 2017-12-29 2020-07-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of cancer treatment using an ATR inhibitor
HRP20220331T1 (hr) 2018-03-08 2022-05-13 Incyte Corporation Spojevi aminopirazin diola kao inhibitori pi3k-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
JP2022502399A (ja) 2018-09-26 2022-01-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung がんの治療のためのｐｄ−１アンタゴニスト、ａｔｒインヒビター、および白金製剤の組合せ
CA3116234A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Merck Patent Gmbh Combination therapy utilizing dna alkylating agents and atr inhibitors
JP2023548074A (ja) 2020-10-26 2023-11-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルス感染症の治療に使用するためのａｔｒ阻害剤
WO2023016525A1 (zh) * 2021-08-13 2023-02-16 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 用作atr激酶抑制剂的化合物
CN115703768A (zh) * 2021-08-13 2023-02-17 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 用作atr激酶抑制剂的化合物

Family Cites Families (223)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309430A (en) 1980-06-27 1982-01-05 Merck & Co., Inc. Pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole-5-ones, for treatment of edema, and processes for preparing same
JPS62270623A (ja) 1985-12-07 1987-11-25 Daicel Chem Ind Ltd ビス（４−アミノフエニル）ピラジンおよびその製法、ならびにポリイミドおよびその製法
JPS63208520A (ja) 1987-02-26 1988-08-30 Terumo Corp ピラジン誘導体を含有する血小板凝集抑制剤
US5329012A (en) 1987-10-29 1994-07-12 The Research Foundation Of State University Of New York Bis(acyloxmethyl)imidazole compounds
JPH0272372A (ja) 1988-09-07 1990-03-12 Konica Corp 電子写真感光体
JPH0272370A (ja) 1988-09-07 1990-03-12 Konica Corp 電子写真感光体
JPH0374370A (ja) 1989-08-16 1991-03-28 Terumo Corp ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤または抗炎症剤
JP2597917B2 (ja) 1990-04-26 1997-04-09 富士写真フイルム株式会社 新規な色素形成カプラー及びそれを用いたハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5572248A (en) 1994-09-19 1996-11-05 Teleport Corporation Teleconferencing method and system for providing face-to-face, non-animated teleconference environment
CA2253910A1 (en) 1996-05-11 1997-11-20 King's College London Pyrazines
JP4026876B2 (ja) 1996-09-05 2007-12-26 日本食品化工株式会社 発光性シクロデキストリン誘導体及びその製造方法
JP2002241379A (ja) 1997-03-21 2002-08-28 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体
AU2790999A (en) 1998-03-03 1999-09-20 Merck & Co., Inc. Fused piperidine substituted arylsulfonamides as beta3-agonists
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
WO2000004014A1 (fr) 1998-07-16 2000-01-27 Shionogi & Co., Ltd. Derives de pyrimidine manifestant une activite antitumorale
US7023913B1 (en) 2000-06-14 2006-04-04 Monroe David A Digital security multimedia sensor
ES2267492T3 (es) * 1999-02-05 2007-03-16 Debiopharm S.A. Derivados de ciclosporina y procedimiento de preparacion de dichos derivados.
US6738073B2 (en) 1999-05-12 2004-05-18 Imove, Inc. Camera system with both a wide angle view and a high resolution view
AU6051800A (en) 1999-06-16 2001-01-02 University Of Iowa Research Foundation, The Antagonism of immunostimulatory cpg-oligonucleotides by 4-aminoquinolines and other weak bases
US7015954B1 (en) 1999-08-09 2006-03-21 Fuji Xerox Co., Ltd. Automatic video system using multiple cameras
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2001044206A1 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Chiron Corporation Pyrazine based inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US6849660B1 (en) 2000-08-01 2005-02-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial biaryl compounds
JP2002072370A (ja) 2000-08-29 2002-03-12 Fuji Photo Optical Co Ltd ペーパーマガジン及び写真焼付装置
JP2002072372A (ja) 2000-09-04 2002-03-12 Fuji Photo Film Co Ltd 画像形成用シート体の切断装置
US6829391B2 (en) 2000-09-08 2004-12-07 Siemens Corporate Research, Inc. Adaptive resolution system and method for providing efficient low bit rate transmission of image data for distributed applications
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
US8085293B2 (en) 2001-03-14 2011-12-27 Koninklijke Philips Electronics N.V. Self adjusting stereo camera system
US6759657B2 (en) 2001-03-27 2004-07-06 Kabushiki Kaisha Toshiba Infrared sensor
WO2002080899A1 (fr) * 2001-03-30 2002-10-17 Eisai Co., Ltd. Agent de traitement de maladie digestive
US6469002B1 (en) * 2001-04-19 2002-10-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Imidazolidine compounds
DE60229059D1 (de) 2001-05-08 2008-11-06 Univ Yale Proteomimetische verbindungen und verfahren
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102438D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
JP2003074370A (ja) 2001-09-05 2003-03-12 Suzuki Motor Corp エンジンのベルト保護装置
USRE40794E1 (en) * 2001-09-26 2009-06-23 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of carbapenem antibiotics and methods of preparation
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MXPA04004714A (es) 2001-11-21 2004-08-19 Upjohn Co Derivados de aril 1,4-pirazina sustituidos.
US6992087B2 (en) 2001-11-21 2006-01-31 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
SG159380A1 (en) 2002-02-06 2010-03-30 Vertex Pharma Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
CA2476586C (en) 2002-03-13 2011-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
GB0206860D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
US7043079B2 (en) 2002-04-25 2006-05-09 Microsoft Corporation “Don't care” pixel interpolation
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
WO2003093297A2 (en) 2002-05-03 2003-11-13 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
TW200406385A (en) 2002-05-31 2004-05-01 Eisai Co Ltd Pyrazole compound and pharmaceutical composition containing the same
US20040082627A1 (en) 2002-06-21 2004-04-29 Darrow James W. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
WO2004000318A2 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
WO2004033431A2 (en) 2002-10-04 2004-04-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders
US20040075741A1 (en) 2002-10-17 2004-04-22 Berkey Thomas F. Multiple camera image multiplexer
US7385626B2 (en) 2002-10-21 2008-06-10 Sarnoff Corporation Method and system for performing surveillance
US20040100560A1 (en) 2002-11-22 2004-05-27 Stavely Donald J. Tracking digital zoom in a digital video camera
SE0203752D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203754D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
DK1603570T5 (da) 2003-02-26 2013-12-09 Sugen Inc Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer
US7684624B2 (en) 2003-03-03 2010-03-23 Smart Technologies Ulc System and method for capturing images of a target area on which information is recorded
WO2004080982A1 (en) 2003-03-11 2004-09-23 Pfizer Products Inc. Pyrazine compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
WO2004084813A2 (en) 2003-03-21 2004-10-07 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CA2519677A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted 6-membered heterocycles as sodium channel blockers
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
GB2400514B (en) 2003-04-11 2006-07-26 Hewlett Packard Development Co Image capture method
JP2006528980A (ja) 2003-05-15 2006-12-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体作働薬としての３−（２−アミノ−１−アザシクロ）−５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール類
WO2004103991A1 (fr) 2003-05-20 2004-12-02 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Piperidines 2-substituees, bibliotheque focalisee et composition pharmaceutique
US20050123902A1 (en) * 2003-05-21 2005-06-09 President And Fellows Of Harvard College Human papillomavirus inhibitors
PE20050206A1 (es) 2003-05-26 2005-03-26 Schering Ag Composicion farmaceutica que contiene un inhibidor de histona deacetilasa
US7986339B2 (en) 2003-06-12 2011-07-26 Redflex Traffic Systems Pty Ltd Automated traffic violation monitoring and reporting system with combined video and still-image data
JP2005020227A (ja) 2003-06-25 2005-01-20 Pfu Ltd 画像圧縮装置
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
WO2005034952A2 (en) 2003-10-07 2005-04-21 The Feinstein Institute For Medical Research Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation
US20050116968A1 (en) 2003-12-02 2005-06-02 John Barrus Multi-capability display
WO2005058876A1 (en) 2003-12-16 2005-06-30 Gpc Biotech Ag Pyrazine derivatives as effective compounds against infectious diseases
WO2005079802A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Merck & Co., Inc. Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20050276765A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-15 Paul Nghiem Preventing skin damage
EP1773807A2 (en) 2004-06-14 2007-04-18 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
BRPI0513899A (pt) 2004-07-27 2008-05-20 Sgx Pharmaceuticals Inc moduladores de cinase heterocìclica de anel fundido
JP2008510792A (ja) 2004-08-26 2008-04-10 ファイザー・インク タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリール化合物
ES2341351T3 (es) 2004-08-26 2010-06-18 Pfizer, Inc. Compuestos de aminoheteroarilo enantiomericamente puros como inhibidores de proteina cinasas.
US7730406B2 (en) 2004-10-20 2010-06-01 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Image processing system and method
DE602005015742D1 (de) 2004-10-22 2009-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv Aromatische amide als hemmer der c-fms-kinase
US8003806B2 (en) 2004-11-12 2011-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Integrin antagonists useful as anticancer agents
JP2008520738A (ja) 2004-11-22 2008-06-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用なピロロピラジンおよびピラゾロピラジン
JP4810669B2 (ja) 2004-11-25 2011-11-09 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
GB0428235D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MX2007007797A (es) 2004-12-27 2007-08-23 Alcon Inc Analogo de aminopirazina para tratar glaucoma y otras enfermedades mediadas por rho cinasa.
GB0500492D0 (en) 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
RU2007134259A (ru) 2005-02-16 2009-03-27 Шеринг Корпорейшн (US) Гетероциклические замещенные пиперазины, обладающие антагонистическим действием к cxcr3
ATE524467T1 (de) 2005-04-25 2011-09-15 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
EP1893607A4 (en) 2005-06-09 2010-07-21 Merck Sharp & Dohme CHECKPOINT KINASE INHIBITORS
JP2009503103A (ja) 2005-08-02 2009-01-29 レキシコン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド アリールピリジン及びその使用方法
WO2007015632A1 (en) 2005-08-04 2007-02-08 Cgk Co., Ltd. Atm and atr inhibitor
US7394926B2 (en) 2005-09-30 2008-07-01 Mitutoyo Corporation Magnified machine vision user interface
US7806604B2 (en) 2005-10-20 2010-10-05 Honeywell International Inc. Face detection and tracking in a wide field of view
TW200736260A (en) 2005-11-10 2007-10-01 Smithkline Beecham Corp Inhibitors of Akt activity
ES2335698T3 (es) 2005-12-01 2010-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de piperidina sustituida por heteroarilo como inhibidores de l-cpt1.
JP5064237B2 (ja) 2005-12-09 2012-10-31 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 リンコマイシン誘導体およびこれを有効成分とする抗菌剤
WO2007070606A2 (en) * 2005-12-14 2007-06-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
JP2009521494A (ja) 2005-12-22 2009-06-04 アルコン リサーチ， リミテッド ｒｈｏキナーゼ媒介性疾患および状態を治療するための（インダゾール−５−イル）−ピラジンおよび（１，３−ジヒドロインドール−２−オン）−ピラジン
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
ITMI20060311A1 (it) 2006-02-21 2007-08-22 Btsr Int Spa Dispositivo perfezionato di alimentazione di filo o filatio ad una macchina tessile e metodo per attuare tale alimentazione
GB0603684D0 (en) 2006-02-23 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
TW200800203A (en) 2006-03-08 2008-01-01 Astrazeneca Ab New use
RU2008141761A (ru) 2006-03-22 2010-04-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) ИНГИБИТОРЫ с-МЕТ ПРОТЕИНКИНАЗЫ
US7574131B2 (en) 2006-03-29 2009-08-11 Sunvision Scientific Inc. Object detection system and method
EP2001870A2 (en) 2006-03-31 2008-12-17 Schering Corporation Kinase inhibitors
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
AU2007263017A1 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Biovitrum Ab (Publ) Pyridine and pyrazine derivatives as MNK kinase inhibitors
CN101472903A (zh) 2006-06-22 2009-07-01 马林克罗特公司 具有扩展共轭的吡嗪衍生物及其用途
EP1900727A1 (en) 2006-08-30 2008-03-19 Cellzome Ag Aminopyridine derivatives as kinase inhibitors
DE602007013441D1 (de) 2006-09-29 2011-05-05 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
GB0619342D0 (en) 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
EP2450350A1 (en) 2006-10-04 2012-05-09 F. Hoffmann-La Roche AG 3-Pyridinecarboxamide and 2-pyrazinecarboxamide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
ZA200902382B (en) 2006-10-19 2010-08-25 Signal Pharm Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors
WO2008060907A2 (en) 2006-11-10 2008-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-pyridine kinase inhibitors
US20080132698A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 University Of Ottawa Use of N-oxide compounds in coupling reactions
UY30796A1 (es) 2006-12-15 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag 3-h-pirazolopiridinas y sales de éstas, composiciones farmacéuticas que las comprenden, métodos para prepararlas, y sus usos
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
GB0625659D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
CA2676173A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
BRPI0810196A2 (pt) * 2007-04-10 2011-12-06 Bayer Cropscience Ag inseticidas de derivados de aril isoxazolina
JP2008260691A (ja) * 2007-04-10 2008-10-30 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールイソオキサゾリン誘導体
JP2010526823A (ja) 2007-05-10 2010-08-05 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害物質としてのキノキサリン誘導体
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
UY31137A1 (es) 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
JP2009027904A (ja) 2007-06-19 2009-02-05 Hitachi Ltd 回転電機
EP2012409A2 (en) 2007-06-19 2009-01-07 Hitachi, Ltd. Rotating electrical machine
US20100190980A1 (en) 2007-06-21 2010-07-29 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Pyrazinamide compound
US20090005381A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Philip Manton Brown Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders
AU2008271170A1 (en) 2007-06-27 2009-01-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
GB0713259D0 (en) 2007-07-09 2007-08-15 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives 954
RU2474580C2 (ru) 2007-07-19 2013-02-10 Шеринг Корпорейшн Гетероциклические амидные соединения как ингибиторы протеинкиназ
SI2178865T1 (sl) 2007-07-19 2015-11-30 Lundbeck, H., A/S 5-členski heterociklični amidi in sorodne spojine
JP4792126B2 (ja) 2007-08-01 2011-10-12 ファイザー・インク ピラゾール化合物およびＲａｆ阻害剤としてのその使用
WO2009024825A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Astrazeneca Ab 2-pyrazinylbenzimidazole derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2009037247A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 Neurosearch A/S Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators
EP2215085B1 (en) 2007-10-25 2011-09-07 AstraZeneca AB Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
WO2009099982A1 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
WO2009106445A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
CN101952294B (zh) 2008-02-25 2014-11-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯并吡嗪激酶抑制剂
MX2010009023A (es) 2008-02-25 2010-09-07 Hoffmann La Roche Inhibidores de cinasas de pirrolopirazina.
WO2009106442A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
CA2716949A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
GB0814364D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Eisai London Res Lab Ltd Diazaindole derivatives and their use in the inhibition of c-Jun N-terminal kinase
KR101846029B1 (ko) * 2008-08-06 2018-04-06 메디베이션 테크놀로지즈 엘엘씨 폴리(ａｄｐ-리보오스)폴리머라아제 (ｐａｒｐ)의 디히드로피리도프탈라지논 억제제
ES2378513T3 (es) 2008-08-06 2012-04-13 Pfizer Inc. Compuestos 2-heterociclilamino piracinas sustituidas en posición 6 como inhibidores de CHK-1
JP2010077286A (ja) 2008-09-26 2010-04-08 Aica Kogyo Co Ltd シリコーン樹脂組成物および粘着フィルム
CN102317277A (zh) 2008-10-21 2012-01-11 沃泰克斯药物股份有限公司 C-met蛋白激酶抑制剂
MX2011004953A (es) 2008-11-10 2011-12-14 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de cinasa atr.
WO2010068483A2 (en) 2008-11-25 2010-06-17 University Of Rochester Mlk inhibitors and methods of use
MX2011005597A (es) 2008-12-05 2011-06-16 Hoffmann La Roche Pirrolopirazinil-ureas como inhibidores de cinasas.
CN102300862B (zh) 2008-12-19 2016-11-23 沃泰克斯药物股份有限公司 用作atr激酶抑制剂的化合物
EP2379535B1 (en) 2008-12-22 2016-06-15 Array Biopharma Inc. 7-phenoxychroman carboxylic acid derivatives
TW201028410A (en) * 2008-12-22 2010-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 610
JP2012513409A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
RU2529860C2 (ru) 2009-01-30 2014-10-10 Тояма Кемикал Ко., Лтд. Производное n-ацилантраниловой кислоты или его соль
JP5353279B2 (ja) 2009-02-06 2013-11-27 Ｊｎｃ株式会社 セレンテラミド又はその類縁体の製造方法
KR20110132564A (ko) 2009-02-11 2011-12-08 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 히스타민 ｈ3 역 작용제 및 길항제, 및 이의 사용 방법
CN101537007A (zh) 2009-03-18 2009-09-23 中国医学科学院血液病医院（血液学研究所） N-(噻吩-2)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺类化合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用
WO2010111653A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 The Uab Research Foundation Modulating ires-mediated translation
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
EP2454892B1 (en) 2009-07-13 2015-03-18 Widex A/S A hearing aid adapted fordetecting brain waves and a method for adapting such a hearing aid
ES2483594T3 (es) 2009-07-15 2014-08-06 Abbott Laboratories Pirrolopirazinas inhibidoras de quinasas
ES2571327T3 (es) 2009-08-07 2016-05-24 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas
JP2011042639A (ja) 2009-08-24 2011-03-03 Kowa Co ビフェニルピラジン化合物及びこれを有効成分として含有するエリスロポエチン産生促進剤
CN101671336B (zh) 2009-09-23 2013-11-13 辽宁利锋科技开发有限公司 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
IL302896A (en) 2009-10-06 2023-07-01 Millennium Pharm Inc Heterocyclic compounds used as PDK1 inhibitors
CA2787121C (en) 2010-01-18 2018-07-17 Mmv Medicines For Malaria Venture Aminopyridine derivatives as anti-malarial agents
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
MX2012011549A (es) * 2010-04-08 2013-01-29 Ah Usa 42 Llc Derivados de 3,5-difenil-isoxazolina sustituida como insecticidas y acaricidas.
ES2602475T3 (es) 2010-04-15 2017-02-21 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Potenciación de la actividad anticáncer por terapia de combinación con inhibidores de la vía BER
JP2013525476A (ja) 2010-05-04 2013-06-20 ファイザー・インク Ａｌｋ阻害剤としての複素環式誘導体
JP5856151B2 (ja) * 2010-05-12 2016-02-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な２−アミノピリジン誘導体
US8969356B2 (en) 2010-05-12 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2569286B1 (en) 2010-05-12 2014-08-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8962631B2 (en) 2010-05-12 2015-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2569287B1 (en) 2010-05-12 2014-07-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
NZ603477A (en) 2010-05-12 2014-09-26 Vertex Pharma Compounds useful as inhibitors of atr kinase
BR112012029437A2 (pt) 2010-05-20 2017-03-07 F Hoffmann - La Roche Ag derivados de pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxamida e seu uso como inibidores de jak e syk
EP2571881A1 (en) 2010-05-20 2013-03-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine derivatives as syk and jak inhibitors
JP2013529643A (ja) 2010-06-23 2013-07-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用なピロロピラジン誘導体
CN102311396B (zh) 2010-07-05 2015-01-07 暨南大学 一种吡嗪类衍生物和其制备方法及在制药中的应用
EP2407478A1 (en) 2010-07-14 2012-01-18 GENETADI Biotech, S.L. New cyclotetrapeptides with pro-angiogenic properties
JP5782238B2 (ja) 2010-07-30 2015-09-24 ルネサスエレクトロニクス株式会社 電圧検出回路及びその制御方法
CA2828578A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Mst1 kinase inhibitors and methods of their use
WO2012121939A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrazine compounds
CA2829179C (en) * 2011-03-22 2016-07-05 Zoetis Llc Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
CN103562204A (zh) 2011-04-05 2014-02-05 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作tra激酶的抑制剂的氨基吡嗪化合物
MX2013013331A (es) 2011-05-17 2014-10-17 Principia Biopharma Inc Derivados de azaindol como inhibidores de tirosina-cinasas.
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
JP2014520161A (ja) 2011-06-22 2014-08-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
EP2723747A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2751088B1 (en) 2011-09-30 2016-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
JP2014528419A (ja) 2011-09-30 2014-10-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
MX2014003785A (es) 2011-09-30 2014-07-24 Vertex Phamaceuticals Inc Tratamiento del cancer de pancreas y del cancer de pulmon de celulas no pequeñas con inhibidores de atr.
EP2940017B1 (en) 2011-09-30 2019-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013071093A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776429A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841449B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013071088A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776422A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
NZ720511A (en) 2012-04-05 2016-12-23 Vertex Pharma Compounds useful as inhibitors of atr kinase and combination therapies thereof
CN103373996A (zh) 2012-04-20 2013-10-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物
DK2904406T3 (en) 2012-10-04 2018-06-18 Vertex Pharma METHOD OF DETERMINING THE ATR INHIBITION, INCREASED DNA DAMAGE
WO2014062604A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
HUE037371T2 (hu) 2012-12-07 2018-08-28 Vertex Pharma 2-Amino-6-fluor-N-(5-fluor-4-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-karbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il) pirazolo[1,5alfa]pirimidin-3-karboxamid mint ATR kináz inhibitor
JP6096005B2 (ja) 2013-02-26 2017-03-15 リンテック株式会社 シート剥離装置および剥離方法
AU2014360380B2 (en) 2013-12-06 2019-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as ATR kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof
SG11201610197XA (en) 2014-06-05 2017-01-27 Vertex Pharma Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
PL3157566T3 (pl) 2014-06-17 2019-10-31 Vertex Pharma Metoda leczenia nowotworu przy użyciu kombinacji inhibitorów chk1 i atr

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014532054A (ja) 2014-12-04
AU2017206213B2 (en) 2019-05-23
AR088092A1 (es) 2014-05-07
HUE046429T2 (hu) 2020-03-30
IL284849B1 (en) 2023-04-01
EP2940017A2 (en) 2015-11-04
MX353461B (es) 2018-01-15
KR102013133B1 (ko) 2019-08-22
JP2017226676A (ja) 2017-12-28
IN2014KN00929A (ru) 2015-08-21
IL231771A0 (en) 2014-05-28
TW201331164A (zh) 2013-08-01
AU2019210688A1 (en) 2019-08-22
RS59337B1 (sr) 2019-10-31
TW201800407A (zh) 2018-01-01
AU2019210688B2 (en) 2021-05-27
EP3608316A1 (en) 2020-02-12
US9862709B2 (en) 2018-01-09
NZ737090A (en) 2019-05-31
KR102184246B1 (ko) 2020-12-01
TWI625324B (zh) 2018-06-01
NZ623089A (en) 2016-05-27
RU2677292C2 (ru) 2019-01-16
AU2012315615A1 (en) 2014-04-17
WO2013049726A2 (en) 2013-04-04
CN106496173A (zh) 2017-03-15
US9035053B2 (en) 2015-05-19
TWI675834B (zh) 2019-11-01
CN103987709A (zh) 2014-08-13
SG10201606774UA (en) 2016-10-28
CA2850566C (en) 2022-05-03
JP6317800B2 (ja) 2018-04-25
AU2017206213A1 (en) 2017-08-03
RU2018147217A (ru) 2019-01-18
TW201825454A (zh) 2018-07-16
HK1201259A1 (en) 2015-08-28
IL284849A (en) 2021-08-31
HK1218415A1 (zh) 2017-02-17
IL284849B2 (en) 2023-08-01
ES2751741T3 (es) 2020-04-01
US10822331B2 (en) 2020-11-03
US20130184292A1 (en) 2013-07-18
TWI625328B (zh) 2018-06-01
EP2940017A3 (en) 2016-02-17
PL2940017T3 (pl) 2020-03-31
EP2940017B1 (en) 2019-08-28
PT2940017T (pt) 2019-10-31
HRP20191641T1 (hr) 2019-12-13
JP2017061519A (ja) 2017-03-30
BR112014007721B1 (pt) 2022-11-01
JP2019172684A (ja) 2019-10-10
NZ719122A (en) 2017-12-22
KR20140090175A (ko) 2014-07-16
BR112014007721A2 (pt) 2017-04-25
EP3878851A1 (en) 2021-09-15
KR20190099346A (ko) 2019-08-26
CA2850566A1 (en) 2013-04-04
SG11201401093WA (en) 2014-04-28
WO2013049726A3 (en) 2013-06-06
US20180244662A1 (en) 2018-08-30
US20190202818A1 (en) 2019-07-04
ZA201402625B (en) 2015-10-28
EP2751097A2 (en) 2014-07-09
IL265459A (en) 2019-05-30
US20150274710A1 (en) 2015-10-01
MX2014003794A (es) 2015-01-16
US10208027B2 (en) 2019-02-19
JP6212045B2 (ja) 2017-10-11
CN103987709B (zh) 2016-09-28
CA3124539A1 (en) 2013-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014117635A (ru) Способы получения соединений, которые можно использовать в качестве ингибиторов киназы atr
JP2014532054A5 (ru)
ES2864009T3 (es) 5-Fluoro-1H-pirazolopiridinas sustituidas en forma cristalina
KR102377688B1 (ko) 약제를 제조하기 위한 방법 및 중간체
JP2022110080A (ja) Ｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換複素環化合物およびその使用方法
DK3215507T3 (en) SYNTHESIS OF COPANLISIB AND ITS DIHYDROCHLORIDE SALT
ES2700962T3 (es) Cristal de (S)-1-(2-Hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida
Battini et al. Unexplored reactivity of 2-oxoaldehydes towards Pictet–Spengler conditions: Concise approach to β-carboline based marine natural products
Zeng et al. Steric-switched defluorofunctionalization selectivity: controlled synthesis of monofluoroalkene-masked medium-sized heterocyclic lactams and lactones
EP3697419A1 (en) Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors and derivatives thereof
CN102120734B (zh) 激活醇作为烷基化试剂制备2-(n-烷基)氨基苯并噻唑衍生物的方法
CN114276354B (zh) 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物及其制备和应用
ES2595508T3 (es) Ésteres de glicol de apixabán como intermedios clave e impurezas de la síntesis de apixabán
DK2991984T3 (en) PALLADIUM-CATALYST COUPLING OF PYRAZOLAMIDES
ES2663389T3 (es) Procedimiento de preparación de los inhibidores de dipeptidilpeptidasa
AU2021201177B2 (en) Processes for preparing an FGFR inhibitor
EP2248810A1 (en) Method for producing phenoxypyridine derivative
AU2019266718B2 (en) Deuterated Defactinib compound and use thereof
US9969735B2 (en) Process for making tricyclic lactam compounds
TW202332434A (zh) 可用作抗癌劑的吡唑基衍生物之合成方法
Ding et al. A solution-phase parallel synthesis of 2-amino-5-furfurylidene-4H-imidazolin-4-ones
CN116283971B (zh) 含稠合杂环结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和应用
WO2023156599A1 (en) Synthesis of bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2015162551A1 (en) Process for the preparation of apixaban
CN116410189A (zh) 一种嘧啶并吡啶类化合物及其药用组合物和应用