KR20140090175A - Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 ATR 키나제의 억제제로서 유용한 화합물, 예컨대 아미노피라진-아이속사졸 유도체 및 관련 분자를 제조하기 위한 방법 및 그 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 ATR 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물; 본 발명의 화합물을 사용하여 각종 질환, 장애, 및 상태를 치료하는 방법; 본 발명의 화합물을 제조하는 방법; 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 중간체; 및 본 발명의 화합물의 고체 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 화학식 I 또는 II를 갖는다:
Figure pct00212
Figure pct00213

I II
상기 화학식 I 또는 II에서, 변수는 본 명세서 및 특허청구범위에서 정의한 바와 같다.

Description

ＡＴＲ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법 {PROCESSES FOR MAKING COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF ATR KINASE}
ATR (관련된 "ATM 및 Rad3") 키나제는 DNA 손상에 대한 세포 반응에 관여하는 단백질 키나제이다. ATR 키나제는 ATM ("모세혈관 확장성 운동 실조 변이") 키나제 및 많은 다른 단백질과 함께 작용하여, 흔히 DNA 손상 반응 ("DDR")으로 불리우는 DNA 손상에 대한 세포 반응을 조절한다. DDR은 세포 주기 체크포인트를 활성화시켜 DNA 수복을 촉진하고, 생존을 촉진시키며, 세포 주기 진행을 지연시키는 것으로, 수복을 위해 시간을 부여한다. DDR 없이도, 세포는 DNA 손상에 대하여 훨씬 더 민감하며, DNA 복제와 같은 내인성 세포 과정에 의해 유발되는 DNA 손상 또는 암 요법에 통상 사용되는 외인성 DNA 손상제로 쉽게 사멸된다.
건강한 세포는 DDR 키나제 ATR을 비롯하여 DNA 수복을 위한 다수의 상이한 단백질을 필요로 할 수 있다. 경우에 따라서는, 이들 단백질은 기능적으로 잉여적인 DNA 수복 과정을 활성화하여 서로 보상할 수 있다. 대조적으로, 많은 암세포는 몇몇 이들 DNA 수복 과정, 예컨대 ATM 시그널링에서의 결함을 안고 있으므로, ATR을 포함하는 이들의 잔존 무손상 DNA 수복 단백질에 대하여 높은 의존도를 나타낸다.
게다가, 많은 암세포는 활성화 암 유전자를 발현하거나 주요 종양 억제제가 없으며, 이때문에 이러한 암세포가 DNA 복제의 조절 장애 단계로 쉽게 이르게 되므로, 결국은 DNA 손상을 일으킬 수 있다. ATR은 파괴된 DNA 복제에 응하여 DDR의 중요한 성분으로서 관여해왔다. 그 결과, 이들 암세포는 건강한 세포보다도 생존을 위한 ATR 활성에 더욱 의존한다. 따라서, ATR 억제제는 건강한 정상 세포에서보다 많은 암세포에서 세포 생존을 위해 더욱 중요한 DNA 수복 기구를 셧다운하기 때문에, 단독으로 또는 DNA 손상제와 병용하여 암 치료에 유용할 수 있다.
사실상, ATR 기능의 파괴 (예를 들어, 유전자 결실에 의한)는 DNA 손상제의 부재 및 존재 하에 암세포사를 촉진시키는 것으로 나타났다. 이는 ATR 억제제가 방사선 요법 또는 유전 독성 화학 요법에 대한 단일 제제 및 강력한 감작제 (sensitizer)로서 효과적일 수 있음을 시사한다.
이러한 이유로, 단일 제제로서 또는 방사선 요법 또는 유전 독성 화학 요법과의 병용 요법으로서, 암 치료를 위한 강력한 선택적 ATR 억제제를 개발할 필요가 있다. 게다가, 대규모 합성에 적합하며, 현재 공지된 방법을 개량시킨 ATR 억제제의 합성 경로를 가지는 것이 요구될 것이다.
ATR 펩티드는 문헌에 공지된 다양한 방법을 이용하여 발현되고 분리될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [
Figure pct00001
et al, PNAS 99: 10, pp6673-6678, May 14, 2002] 참조; 또한 문헌 [Kumagai et al. Cell 124, pp943-955, March 10, 2006]; 문헌 [Unsal-Kacmaz et al. Molecular and Cellular Biology, Feb 2004, p1292-1300]; 및 문헌 [Hall-Jackson et al. Oncogene 1999, 18, 6707-6713] 참조).
도 1a: XRPD 화합물 I-2 유리 염기
도 1b: XRPD 화합물 I-2·HCl
도 1c: XRPD 화합물 I-2·2HCl
도 1d: XRPD 화합물 I-2·HCl 일수화물
도 1e: XRPD 화합물 I-2·HCl·2H2O
도 2a: TGA 화합물 I-2 유리 염기
도 2b: TGA 화합물 I-2·HCl
도 2c: TGA 화합물 I-2·2HCl
도 2d: TGA 화합물 I-2·HCl 일수화물
도 2e: TGA 화합물 I-2·HCl·2H2O
도 3a: DSC 화합물 I-2 유리 염기
도 3b: DSC 화합물 I-2·HCl
도 3c: DSC 화합물 I-2·2HCl
도 3d: DSC 화합물 I-2·HCl 일수화물
도 3e: DSC 화합물 I-2·HCl·2H2O
도 4a: 화합물 I-2 유리 형태 단결정 구조의 비대칭 단위의 ORTEP 플롯
도 4a: 고체 상태 화합물 I-1 유리 염기
도 4b: 화합물 I-2·HCl 무수 구조의 비대칭 단위의 ORTEP 플롯
도 4b: 화합물 I-1·HCl의 고체 상태 13CNMR
발명의 요약
본 발명은 ATR 키나제의 억제제로서 유용한 화합물, 예컨대 아미노피라진-아이속사졸 유도체 및 관련 분자를 제조하기 위한 방법 및 그 중간체에 관한 것이다. 아미노피라진-아이속사졸 유도체는 ATR 억제제로서 유용하며, 또한 ATR 억제제를 제조하는데 유용하다. 본 발명은 또한 ATR 억제제 및 중수소화 (deuterated) ATR 억제제의 고체 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 적절한 옥심 생성 조건 하에, 화학식 3의 화합물로부터 화학식 4의 화합물을 제조하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00002
I
Figure pct00003
Figure pct00004
.
또 하나의 측면은 적절한 옥심 생성 조건 하에, 화학식 3의 화합물로부터 화학식 4의 화합물을 제조하는 것을 포함한다:
Figure pct00005
Figure pct00006
.
본 발명의 다른 측면은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00007
II
상기 화학식 II에서, 각 R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11, R12, 및 R13은 독립적으로 수소 또는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10, R11, R12, 및 R13 중 적어도 하나는 중수소이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I-2의 화합물의 고체 형태를 제공한다:
Figure pct00008
I-2 .
본 발명의 다른 측면은 본 명세서에 기술되어 있다.
본 발명은 이전에 공지된 방법에 비해 몇 가지 이점을 가지고 있다. 첫째, 본 발명의 방법은 이전에 개시된 방법과 비교하여, 총 합성 단계의 수가 적다는 것이다. 둘째, 본 발명의 방법은 이전에 개시된 방법에 비해 향상된 수율을 갖는다는 것이다. 셋째, 본 발명의 방법은 R3가 알킬기 등의 광범위한 기, 또는 환 등의 큰 힌더드 부분인 화합물에 효과적이다는 것이다. 넷째, 본 발명의 방법은 보다 안정하고 보다 긴 저장 수명을 갖는 중간체를 포함한다는 것이다. 특정한 실시 형태에서, 본 발명의 방법에서의 옥심기의 비산성 생성에 의해, 합성 과정 시에 Boc 또는 CBz와 같은 산 민감성 보호기를 보호할 수 있게 된다. 다른 실시 형태에서, 상기 방법은 정제 단계로서의 크로마토그래피의 제거로 인해 대량으로 더욱 용이하게 확대된다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 한 측면은 적절한 옥심 생성 조건 하에, 화학식 3의 화합물로부터 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00009
Figure pct00010
상기 화학식 4 및 3에서,
R1은 C1-6알킬이고;
R2는 C1-6알킬이거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 산소 원자들과 함께, 2개의 산소 원자를 갖는 임의로 치환된 5원 또는 6원 포화 복소환을 형성하며;
R3는 수소, C1-6알킬, 또는 산소, 질소, 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴이고; 여기서, 상기 헤테로사이클릴은 1개의 할로 또는 C1-3알킬로 임의로 치환되며;
J1은 할로, C1 - 4알킬, 또는 C1 - 4알콕시이고;
PG는 카르바메이트 보호기이다.
본 발명의 또 하나의 측면은 적절한 옥심 생성 조건 하에, 화학식 3의 화합물로부터 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00011
I
Figure pct00012
Figure pct00013
상기 화학식 I, 4 및 3에서,
R1은 C1 - 6알킬이고;
R2는 C1-6알킬이거나;
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 산소 원자들과 함께, 2개의 산소 원자를 갖는 임의로 치환된 5원 또는 6원 포화 복소환을 형성하며;
R3는 수소, C1-6알킬, 또는 산소, 질소, 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴이고; 여기서, 상기 헤테로사이클릴은 1개의 할로 또는 C1-3알킬로 임의로 치환되며;
R4는
Figure pct00014
이고;
Q는 페닐, 피리딜, 또는 N-알킬화 피리딘이며;
J1은 H, 할로, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이고;
J2는 할로; CN; 페닐; 옥사졸릴; 또는 C1-6지방족기 (여기서, 2개 이하의 메틸렌 단위는 O, NR", C(O), S, S(O), 또는 S(O)2로 임의로 대체된다)이며; 상기 C1-6지방족기는 1 내지 3개의 플루오로 또는 CN으로 임의로 치환되고;
q는 0, 1, 또는 2이며;
PG는 카르바메이트 보호기이다.
다른 실시 형태는 적절한 보호 조건 하에 화학식 2의 화합물을 보호하여, 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00015
.
다른 실시 형태는 화학식 1의 화합물을 적절한 환원적 아미노화 조건 하에 적절한 아민과 반응시켜, 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00016
.
일부 실시 형태에서, 적절한 아민은 NHCH3이다. 다른 실시 형태에서, 적절한 아민은
Figure pct00017
이다.
다른 실시 형태는 화학식 4의 화합물을 적절한 아이속사졸 생성 조건 하에 반응시켜, 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00018
Figure pct00019
.
다른 실시 형태는 화학식 5의 화합물을 적절한 커플링 조건 하에, 이어서 적절한 탈보호 조건 하에 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, PG는 Boc 또는 Cbz이다. 일부 실시 형태에서, PG는 Boc이다.
다른 실시 형태에서, R1은 에틸이고, R2는 에틸이다.
또 다른 실시 형태에서, R3는 CH3 또는
Figure pct00020
이다.
일부 실시 형태에서, R4는
Figure pct00021
이고; 여기서 Q는 페닐이다. 일부 실시 형태에서, Q는 파라 위치에서 J2로 치환되며, 여기서 q는 1이다.
일부 실시 형태에서, J1은 H 또는 할로이다. 일부 실시 형태에서, J1은 H이다. 다른 실시 형태에서, J1은 할로이다.
다른 실시 형태에서, J2는 C1-6지방족기이며, 여기서 1개 이하의 메틸렌 단위는 S(O)2로 임의로 대체된다. 일부 실시 형태에서, J2는 -S(O)2-(C1-5알킬)이다. 일부 실시 형태에서, q는 1이다.
다른 실시 형태에 따르면,
R1은 에틸이고;
R2는 에틸이며;
R3는 CH3 또는
Figure pct00022
이고;
PG는 Boc 또는 Cbz이며;
J1은 H이고;
R4는
Figure pct00023
이며, 여기서 Q는 페닐이고; J2는 -S(O)2-CH(CH3)2이며;
q는 1이다.
일부 실시 형태에서, R3는 CH3이다. 일부 실시 형태에서, R3는 CH3이다. 또 다른 실시 형태에서, R3는 CH3 또는
Figure pct00024
이다.
다른 실시 형태에 따르면,
R1은 에틸이고;
R2는 에틸이며;
R3는
Figure pct00025
이고;
PG는 Boc이며;
J1은 H이고;
R4는
Figure pct00026
이며, 여기서 Q는 피리딜이고; J2는
Figure pct00027
이며;
q는 1이다.
일부 실시 형태에서, R4는
Figure pct00028
이다.
반응 조건
일부 실시 형태에서, 적절한 옥심 생성 조건은 1단계 시퀀스 또는 2단계 시퀀스로 구성된다.
일부 실시 형태에서, 2단계 시퀀스는 먼저, 화학식 3의 화합물의 케탈기를 적절한 탈보호 조건 하에 알데히드로 탈보호한 다음에, 적절한 옥심 생성 조건 하에 화학식 4의 옥심을 생성하는 것으로 구성된다. 일부 실시 형태에서, 적절한 탈보호 조건은 촉매량의 파라-톨루엔설폰산 (pTSA), 아세톤, 및 물을 첨가하는 것을 포함하며; 적절한 옥심 생성 조건은 하이드록실아민, 촉매량의 산, 탈수제, 및 알코올 용매를 함께 혼합하는 것을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 상기 산은 pTSA 또는 HCl이고, 탈수제는 분자체 또는 다이메톡시아세톤이며, 알코올 용매는 메탄올 또는 에탄올이다.
다른 실시 형태에서, 1단계 시퀀스는 NH2OH.HCl, 및 THF와 물의 혼합물을 첨가하는 것을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 시퀀스는 NH2OH.HCl을 2-메틸 테트라하이드로푸란과, Na2SO4로 임의로 버퍼링된 물의 혼합물과 함께 첨가하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 1 당량의 화학식 3의 화합물은 THF와 물의 10:1 v/v 혼합물 중에서 1.1 당량의 NH2OH.HCl과 배합된다. 일부 실시 형태에서, 1 당량의 화학식 3의 화합물은 2-메틸 테트라하이드로푸란과, Na2SO4로 임의로 버퍼링된 물의 10:1 v/v 혼합물 중에서 1.1 당량의 NH2OH.HCl과 배합된다.
다른 실시 형태에서, 보호 조건은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure pct00029
R-OCOCl, 적절한 삼차 아민 염기, 및 적절한 용매; 여기서, R은 페닐로 임의로 치환된 C1 - 6알킬임;
Figure pct00030
R(CO2)OR', 적절한 용매, 및 임의로 촉매량의 염기, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 페닐로 임의로 치환된 C1 - 6알킬임;
Figure pct00031
[RO(C=O)]2O, 적절한 염기, 및 적절한 용매.
일부 실시 형태에서, 적절한 염기는 Et3N, 다이아이소프로필아민, 및 피리딘이고; 적절한 용매는 염소화 용매, 에테르, 또는 방향족 탄화수소로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 적절한 염기는 Et3N이고, 적절한 용매는 DCM으로부터 선택되는 염소화 용매이다. 또 다른 실시 형태에서, 보호 조건은 DCM 중에서 1.20 당량의 (Boc)2O 및 1.02 당량의 Et3N을 첨가하는 것을 포함한다.
다른 실시 형태에 따르면, 적절한 커플링 조건은 적절한 용매 중에서 적절한 금속 및 적절한 염기를 첨가하는 것을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 적절한 금속은 Pd[P(tBu)3]2이고; 적절한 용매는 아세토니트릴과 물의 혼합물이며; 적절한 염기는 탄산나트륨이다. 또 다른 실시 형태에서, 적절한 커플링 조건은 60 내지 70℃에서 2:1 v/v 비율의 아세토니트릴/물 중에서 0.1 당량의 Pd[P(tBu)3]2; 1 당량의 보론산 또는 에스테르; 및 2 당량의 탄산나트륨을 첨가하는 것을 포함한다.
다른 실시 형태에 따르면, 적절한 탈보호 조건은 화학식 5의 화합물을 적절한 용매 중에서 적절한 산과 배합시키는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 적절한 산은 파라-톨루엔설폰산 (pTSA), HCl, TBAF, H3PO4, 또는 TFA로부터 선택되며, 적절한 용매는 아세톤, 메탄올, 에탄올, CH2Cl2, EtOAc, THF, 2-MeTHF, 다이옥산, 톨루엔, 또는 다이에틸에테르로부터 선택된다.
다른 실시 형태에 따르면, 적절한 아이속사졸 생성 조건은 2단계로 구성되며, 제 1 단계는 화학식 4의 화합물을 적절한 클로로옥심 생성 조건 하에 반응시켜, 클로로옥심 중간체를 생성하는 것을 포함하고; 제 2 단계는 클로로옥심 중간체를 적절한 환화 첨가 (cycloaddition) 조건 하에 아세틸렌과 반응시켜, 화학식 5의 화합물을 생성하는 것을 포함한다.
다른 실시 형태에 따르면, 적절한 클로로옥심 생성 조건은 하기로 이루어지는 것으로부터 선택된다:
Figure pct00032
N-클로로석신이미드 및 적절한 용매; 또는
Figure pct00033
포타슘 퍼옥시모노설페이트 (potassium peroxymonosulfate), HCl, 및 다이옥산.
일부 실시 형태에서, 적절한 용매는 비프로톤성 용매, 방향족 탄화수소, 또는 알킬 아세테이트로부터 선택된다. 다른 실시 형태에 따르면, 적절한 클로로옥심 생성 조건은 40 내지 50℃에서의 아세트산아이소프로필 중의 1.05 당량의 N-클로로석신이미드이다.
다른 실시 형태에 따르면, 적절한 환화 첨가 조건은 적절한 염기 및 적절한 용매로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 적절한 염기는 피리딘, DIEA, TEA, t-BuONa, 및 K2CO3로부터 선택되며, 적절한 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, MTBE, EtOAc, i-PrOAc, DCM, 톨루엔, DMF, 및 메탄올로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 적절한 염기는 Et3N으로부터 선택되고, 적절한 용매는 DCM으로부터 선택된다.
다른 실시 형태에 따르면, 제 2 단계는 실온에서 1 당량의 아세틸렌을 DCM 중에서 1.2 당량의 클로로옥심 중간체 및 1.3 당량의 Et3N과 반응시키는 것을 포함한다.
다른 실시 형태에 따르면, 적절한 아이속사졸 생성 조건은 화학식 4의 화합물을 적절한 용매 중에서 산화제와 배합시키는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 산화제는 [비스(트라이플루오로아세톡시)요오도] 벤젠이고, 상기 용매는 메탄올, 물, 및 다이옥산의 1:1:1 혼합물이다.
화합물 I-2 및 I-3의 합성
일 실시 형태는 하나 이상의 하기 단계를 포함하는, 화학식 I-2의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00034
I-2
a) 화학식 1b의 화합물을 적절한 환원적 아미노화 조건 하에 메틸아민과 반응시켜, 화학식 2b의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00035
1b
Figure pct00036
;
b) 화학식 2b의 화합물을 적절한 Boc 보호 조건 하에 반응시켜, 화학식 3b의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00037
;
c) 화학식 3b의 화합물을 적절한 옥심 생성 조건 하에 반응시켜, 화학식 4-i의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00038
4-i ;
d) 화학식 4-i의 화합물을 적절한 클로로옥심 생성 조건 하에 반응시켜, 화학식 4-ii의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00039
;
e) 화학식 4-ii의 화합물을 적절한 환화 첨가 조건 하에 화학식 4-iii의 화합물과 반응시켜, 화학식 4-iv의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00040
4-iii
Figure pct00041
;
f) 화학식 4-iv의 화합물을 적절한 커플링 조건 하에 화학식 A-5-i의 화합물과 반응시켜, 화학식 5-i의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00042
A-5-i
Figure pct00043
; 및
g) 화학식 5-i의 화합물을 적절한 Boc 탈보호 조건 하에 탈보호시킨 후에, 임의로 염기성 수성 조건 하에 처리하여, 화학식 I-2의 화합물을 생성하는 단계.
다른 실시 형태는 하나 이상의 하기 단계를 포함하는, 화학식 I-3의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00044
a) 화학식 A-1의 화합물을 적절한 환원적 아미노화 조건 하에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민과 반응시켜, 화학식 A-2의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00045
A-1
Figure pct00046
A-2 ;
b) 화학식 A-2의 화합물을 적절한 Boc 보호 조건 하에 반응시켜, 화학식 A-3의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00047
A-3 ;
c) 화학식 A-3의 화합물을 적절한 옥심 생성 조건 하에 반응시켜, 화학식 A-4의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00048
A-4 ;
d) 화학식 A-4의 화합물을 적절한 클로로옥심 생성 조건 하에 반응시켜, 화학식 A-4-i의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00049
A-4
Figure pct00050
A-4-i ;
e) 화학식 A-4-i의 화합물을 적절한 환화 첨가 조건 하에 화학식 A-4-ii의 화합물과 반응시켜, 화학식 A-5의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00051
A-4-ii
Figure pct00052
A-5 ;
f) 화학식 A-5의 화합물을 적절한 커플링 조건 하에 화학식 A-5-i의 화합물과 반응시켜, 화학식 A-6의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00053
A-5-i
Figure pct00054
A-6 ; 및
g) 화학식 A-6의 화합물을 적절한 Boc 탈보호 조건 하에 탈보호시킨 후에, 임의로 염기성 수성 조건 하에 처리하여, 화학식 I-3의 화합물을 생성하는 단계.
적절한 커플링 조건은 적절한 팔라듐 촉매를 적절한 용매 중에서 적절한 염기와 배합시키는 것을 포함한다. 적절한 팔라듐 촉매로는 Pd[P(tBu)3]2, Pd(dtbpf)Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PCy3)2Cl2, Pd(dppf)Cl2, 및 Pd(dppe)Cl2를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 적절한 용매로는 톨루엔, MeCN, 물, EtOH, IPA, 2-Me-THF, 또는 IPAc를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 적절한 염기로는 K2CO3, Na2CO3, 또는 K3PO4를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
적절한 옥심 생성 조건은 1단계 시퀀스 또는 2단계 시퀀스로 구성된다. 2단계 시퀀스는 먼저, 화학식 A-3의 화합물의 케탈기를 적절한 탈보호 조건 하에 알데히드로 탈보호한 다음에, 적절한 옥심 생성 조건 하에 화학식 A-4의 옥심을 생성하는 것으로 구성된다.
1단계 시퀀스는 예를 들어, 하이드록실아민, 산, 유기 용매, 및 물을 함께 혼합하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, NH2OH.HCl은 THF와 물의 혼합물에 첨가된다. 일부 실시 형태에서, 1 당량의 화학식 3-A의 화합물은 THF/물의 10:1 v/v 혼합물 중에서 1.1 당량의 NH2OH.HCl과 배합된다.
적절한 탈보호 조건은 산, 아세톤, 및 물을 첨가하는 것을 포함한다. 적절한 산으로는 pTSA 또는 HCl을 들 수 있으며, 적절한 유기 용매로는 염소화 용매 (예를 들어, 다이클로로메탄 (DCM), 다이클로로에탄 (DCE), CH2Cl2, 및 클로로포름); 에테르 (예를 들어, THF, 2-MeTHF 및 다이옥산); 및 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔 및 자일렌), 또는 다른 비프로톤성 용매를 들 수 있다.
적절한 환화 첨가 조건은 적절한 염기 (예를 들어, 피리딘, DIEA, TEA, t-BuONa, 또는 K2CO3) 및 적절한 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, MTBE, EtOAc, i-PrOAc, DCM, 톨루엔, DMF, 및 메탄올)를 포함한다.
적절한 클로로옥심 생성 조건은 다이옥산 중의 HCl을 비프로톤성 용매 (DCM, DCE, THF, 및 다이옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔, 자일렌), 및 알킬 아세테이트 (예를 들어, 아세트산아이소프로필, 아세트산에틸)로부터 선택되는 적절한 용매 중에서 NCS의 존재 하에 옥심 용액에 첨가하는 것을 포함한다.
적절한 Boc 탈보호 조건은 적절한 Boc 탈보호제 (예를 들어, TMS-Cl, HCl, TBAF, H3PO4, 또는 TFA) 및 적절한 용매 (예를 들어, 아세톤, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 아이소프로판올, CH2Cl2, EtOAc, 아세트산아이소프로필, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 다이옥산, 및 다이에틸에테르)를 첨가하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 적절한 Boc 탈보호 조건은 HCl, TFA로부터 선택되는 적절한 Boc 탈보호제 및 아세톤, 톨루엔, 아세트산아이소프로필, 테트라하이드로푸란, 또는 2-메틸테트라하이드로푸란으로부터 선택되는 적절한 용매를 첨가하는 것을 포함한다.
적절한 Boc 보호 조건으로는 (Boc)2O, 적절한 염기, 및 적절한 용매를 들 수 있다. 적절한 염기로는 Et3N, 다이아이소프로필아민, 및 피리딘을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 적절한 용매로는 염소화 용매 (예를 들어, 다이클로로메탄 (DCM), 다이클로로에탄 (DCE), CH2Cl2, 및 클로로포름); 에테르 (예를 들어, THF, 2-MeTHF 및 다이옥산); 및 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔 및 자일렌), 또는 다른 비프로톤성 용매를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 적절한 염기는 Et3N이며, 적절한 용매는 DCM, 테트라하이드로푸란 또는 2-메틸테트라하이드로푸란이다. 특정한 실시 형태에서, 보호 조건은 1.05 당량의 (Boc)2O를 2-메틸테트라하이드로푸란 또는 DCM 중에서 첨가하는 것을 포함한다.
적절한 환원적 아미노화 조건은 다이클로로메탄 (DCM), 다이클로로에탄 (DCE)으로부터 선택되는 용매, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 아이소프로판올로부터 선택되는 알코올 용매, 또는 다이옥산, 테트라하이드로푸란, 또는 2-메틸테트라하이드로푸란으로부터 선택되는 비프로톤성 용매 및 임의로 Et3N 또는 다이아이소프로필에틸아민으로부터 선택되는 염기의 존재 하에, NaBH4 NaBH4, NaBH3CN, 또는 NaBH(OAc)3 로부터 선택되는 환원제를 첨가하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 적절한 환원적 아미노화 조건은 1.2 당량의 NaBH4 캐플릿 (caplet)을 MeOH 중에서 Et3N 의 존재 하에 첨가하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00055
II
상기 화학식 II에서,
각 R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 독립적으로 수소 또는 중수소이고,
R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c 중 적어도 하나는 중수소이다.
일부 실시 형태에서, R9a 및 R9b는 동일하다. 다른 실시 형태에서, R9a 및 R9b는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 중수소 또는 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R9a 및 R9b는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11a, R11b, R12a, R12b, R13a, R13b, R14a, 및 R14b는 수소이다.
일 실시 형태에서, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 동일하다. 다른 실시 형태에서, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 중수소 또는 수소이다. 일부 실시 형태에서, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 수소이다.
다른 실시 형태에서, R10a, R10b, 및 R10c는 동일하다. 일 실시 형태에서, R10a, R10b, 및 R10c는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, 및 R9b는 중수소 또는 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R10a, R10b, 및 R10c는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, 및 R9b는 수소이다.
일부 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, 및 R3c는 동일하다. 다른 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, 및 R3c는 중수소이고, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 중수소 또는 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, 및 R3c는 중수소이고, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 중수소이다.
다른 실시 형태에서, R6는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R7, R8, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 중수소 또는 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R6는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R7, R8, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 수소이다.
다른 실시 형태에서, R2는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, 및 R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 중수소 또는 수소이다. 다른 실시 형태에서, R2는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, 및 R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 수소이다.
다른 실시 형태에서, R7은 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R8, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 중수소 또는 수소이다. 다른 실시 형태에서, R7은 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R8, R9a, R9b, R10a, R10b, R10c는 수소이다.
또 다른 실시 형태에서, R8은 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 중수소 또는 수소이다. 다른 실시 형태에서, R8은 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R9a, R9b, R10a, R10b, R10c는 수소이다.
일부 실시 형태에서, R10a, R10b, 또는 R10c 중 적어도 하나는 동일하다. 다른 실시 형태에서, R10a, R10b, 또는 R10c 중 적어도 하나는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, 및 R9b는 중수소 또는 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R10a, R10b, 또는 R10c 중 적어도 하나는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, 및 R9b는 수소이다.
일부 실시 형태에서, R10a, R10b, 또는 R10c 중 적어도 2개는 동일하다. 다른 실시 형태에서, R10a, R10b, 또는 R10c 중 적어도 2개는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, 및 R9b는 중수소 또는 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R10a, R10b, 또는 R10c 중 적어도 2개는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, 및 R9b는 수소이다.
다른 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, 및 R3c는 동일하다. 일부 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, 및 R3c는 중수소이고, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 중수소 또는 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, 및 R3c는 중수소이고, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 수소이다.
또 다른 실시 형태에서, R4는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 중수소 또는 수소이다. 다른 실시 형태에서, R4는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 수소이다.
다른 실시 형태에서, R5는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 중수소 또는 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R5는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 수소이다.
다른 실시 형태에서, R9a 또는 R9b 중 적어도 하나는 동일하다. 다른 실시 형태에서, R9a 또는 R9b 중 적어도 하나는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R10a, R10b, 및 R10c는 중수소 또는 수소이다. 일부 실시 형태에서, R9a 및 R9b 중 적어도 하나는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R10a, R10b, R10c는 수소이다.
일 실시 형태에서, R6, R9a 및 R9b는 동일하다. 일부 실시 형태에서, R6, R9a 및 R9b는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R7, R8, R10a, R10b, R10c는 중수소 또는 수소이다. 다른 실시 형태에서, R6, R9a 및 R9b는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R7, R8, R10a, R10b, 및 R10c는 수소이다.
일부 실시 형태에서, R2, R10a, R10b, 및 R10c는 동일하다. 다른 실시 형태에서, R2, R10a, R10b, 및 R10c는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, 및 R9b는 중수소 또는 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R2, R10a, R10b, 및 R10c는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, 및 R9b는 수소이다.
일부 실시 형태에서, R7과, R10a, R10b, 또는 R10c 중 적어도 2개는 동일하다. 다른 실시 형태에서, R7과, R10a, R10b, 또는 R10c 중 적어도 2개는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R8, R9a, 및 R9b는 중수소 또는 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R7과, R10a, R10b, 또는 R10c 중 적어도 2개는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R8, R9a, 및 R9b는 수소이다.
일부 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c와, R10a, R10b, 또는 R10c 중 적어도 하나는 동일하다. 다른 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c와, R10a, R10b, 또는 R10c 중 적어도 하나는 중수소이고, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, 및 R9b는 중수소 또는 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c와, R10a, R10b, 또는 R10c 중 적어도 하나는 중수소이고, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, 및 R9b는 수소이다.
일부 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, R3c, 및 R5는 동일하다. 다른 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, R3c, 및 R5는 중수소이고, R2, R4, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 중수소 또는 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, R3c, 및 R5는 중수소이고, R2, R4, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 수소이다.
다른 실시 형태에서, R4 및 R6는 동일하다. 다른 실시 형태에서, R4 및 R6는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R5, R7, R8, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 중수소 또는 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R4 및 R6는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R5, R7, R8, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 수소이다.
일 실시 형태에서, R2, R5, R9a, 및 R9b는 동일하다. 일부 실시 형태에서, R2, R5, R9a, 및 R9b는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, R3c, R4, R6, R7, R8, R10a, R10b, 및 R10c는 중수소 또는 수소이다. 다른 실시 형태에서, R2, R5, R9a, 및 R9b는 중수소이고, R1a, R1b, R1c, R3a, R3b, R3c, R4, R6, R7, R8, R10a, R10b, 및 R10c는 수소이다.
또 다른 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R5, R6, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 동일하다. 일부 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R5, R6, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 중수소이고, R4, R7, 및 R8은 중수소 또는 수소이다. 다른 실시 형태에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R5, R6, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 중수소이고, R4, R7, 및 R8은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 변수는 하기 표의 화합물을 포함하여 본 발명의 화합물에 나타낸 바와 같다.
표 I
Figure pct00056
표 II
Figure pct00057
Figure pct00058
본 발명의 화합물은 본 명세서에 일반적으로 기재된 것들을 포함하며, 본 명세서에 개시된 분류, 하위 분류, 및 종류에 의해 추가로 예시된다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적상, 화학 원소들은 원소 주기율표 (CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)에 따라 규정된다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999], 및 문헌 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 원용된다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 원자들의 특정된 수 범위는 그 범위 내의 임의의 정수를 포함한다. 예를 들어, 1개 내지 4개의 원자를 갖는 기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 원자를 가질 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 일반적으로 설명되거나, 본 발명의 특정 분류, 하위 분류 및 종류로 예시된 바와 같이, 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 구절 "임의로 치환된"은 구절 "치환되거나 치환되지 않은"과 상호교환적으로 사용되는 것을 이해할 것이다. 일반적으로, 용어 "임의로"가 선행되거나 선행되지 않은 용어 "치환된"은 주어진 구조에서 수소 라디칼이 특정 치환기의 라디칼로 치환되는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 임의로 치환된 기는 해당 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 둘 이상의 위치가 특정기로부터 선택되는 둘 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 예상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 유도하는 것들이다.
달리 명시되지 않는 한, 환의 중심에서 나온 결합에 의해 연결되는 치환기는 치환기가 환의 임의의 위치에 결합될 수 있음을 의미한다. 하기 예 i에서, 예를 들어, J1은 피리딜 환 상의 임의의 위치에 결합될 수 있다. 바이사이클릭 환의 경우, 2개의 환을 통해 나온 결합은 치환기가 바이사이클릭 환의 임의의 위치로부터 결합될 수 있음을 나타낸다. 하기 예 ii에서, 예를 들어, J1은 5원 환 (예를 들어, 질소 원자 상에서), 및 6원 환에 결합될 수 있다.
Figure pct00059
i ii
본 명세서에 사용되는 용어 "안정한"이란, 화합물이 이의 제조, 검출, 회수, 정제, 및 본 명세서에 개시된 하나 이상의 목적을 고려한 사용 조건에서 실질적으로 변하지 않는다는 것을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 가능한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분 또는 다른 화학적 반응 조건의 부재 하에 일주일 이상 유지될 때 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족기"는 완전히 포화되거나, 분자의 나머지 부분에 대하여 단 하나의 부착점을 갖는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 직쇄형 (즉, 비분지형), 분지형, 또는 환형의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 지방족기는 1개 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 지방족기는 1개 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 지방족기는 1개 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 지방족기는 1개 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 포함하고, 다른 실시 형태에서, 지방족기는 1개 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 지방족기는 선형 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기일 수 있다. 구체적인 예로는 메틸, 에틸, 아이소프로필, n-프로필, sec-부틸, 비닐, n-부테닐, 에티닐, 및 tert-부틸을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 지방족기는 또한 환형일 수 있거나, 선형 또는 분지형 및 환형 기의 조합을 가질 수 있다. 이러한 종류의 지방족기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, -CH2-사이클로프로필, CH2CH2CH(CH3)-사이클로헥실을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "지환식" (또는 "카르보사이클" 또는 "카르보사이클릴")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만 방향족이 아닌, 분자의 나머지 부분에 대하여 단 하나의 부착점을 갖는 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C8-C12 탄화수소를 의미하며, 여기서 바이사이클릭 환계의 각 환은 3개 내지 7개의 구성원을 갖는다. 지환식기의 예로는 사이클로알킬기 및 사이클로알케닐기를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 구체적인 예로는 사이클로헥실, 사이클로프로페닐, 및 사이클로부틸을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 환계를 의미한다. 일부 실시 형태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클릭" 기는 하나 이상의 환 구성원이 산소, 황, 질소, 또는 인으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자인 3개 내지 14개의 환 구성원을 갖고, 환계의 각 환은 3개 내지 7개의 환 구성원을 포함한다.
헤테로사이클의 예로는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조다이티안, 및 1,3-다이하이드로-이미다졸-2-온을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
환형 기 (예를 들어, 지환식 및 헤테로사이클)는 선형적으로 융합되거나, 가교되거나, 스피로환형을 나타낼 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 (산화된 형태의 질소, 황, 인 또는 규소; 사차화된 형태의 임의의 염기성 질소; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 포함)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "불포화된"은 부분이 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다. 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 불포화된 기는 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화될 수 있다. 부분적으로 불포화된 기의 예로는 부텐, 사이클로헥센, 및 테트라하이드로피리딘을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 완전히 불포화된 기는 방향족, 반방향족 (anti-aromatic), 또는 비방향족일 수 있다. 완전히 불포화된 기의 예로는 페닐, 사이클로옥타테트라엔, 피리딜, 티에닐, 및 1-메틸피리딘-2(1H)-온을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 산소 ("알콕시") 또는 황 ("티오알킬") 원자를 통해 부착된, 상술한 알킬기를 말한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로알리파틱 (haloaliphatic)" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 이 용어는 -CF3 및 -CF2CF3와 같은 퍼플루오르화 알킬기를 포함한다.
용어 "할로겐", "할로", 및 "hal"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나, "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 부분의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 5개 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트라이사이클릭 환계를 의미하며, 여기서 환계의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 환계의 각 환은 3개 내지 7개의 환 구성원을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
단독으로 사용되거나, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 부분의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 총 5개 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트라이사이클릭 환계를 의미하며, 여기서 환계의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 환계의 적어도 하나의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 환계의 각 환은 3개 내지 7개의 환 구성원을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 헤테로아릴 환의 예로는 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-아이속사졸릴, 4-아이속사졸릴, 5-아이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐 (예를 들어, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴 (예를 들어, 5-테트라졸릴), 트라이아졸릴 (예를 들어, 2-트라이아졸릴 및 5-트라이아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴 (예를 들어, 2-인돌릴), 피라졸릴 (예를 들어, 2-피라졸릴), 아이소티아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 1,2,5-티아다이아졸릴, 푸리닐, 피라지닐, 1,3,5-트라이아지닐, 퀴놀리닐 (예를 들어, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 아이소퀴놀리닐 (예를 들어, 1-아이소퀴놀리닐, 3-아이소퀴놀리닐, 또는 4-아이소퀴놀리닐)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"이 2개의 상이한 형태 사이에 평형 상태로 존재하는 특정 종류의 헤테로아릴 환을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 좀 더 구체적으로는, 예를 들어, 하이드로피리딘 및 피리디논 (또한 하이드록시피리미딘 및 피리미디논)과 같은 종류는 "헤테로아릴"의 정의 내에 포함되는 것으로 여겨진다.
Figure pct00060
본 명세서에 사용되는 용어 "보호기" 및 "보호성 기"는 상호교환적으로 사용할 수 있으며, 다수의 반응 부위를 가진 화합물에서 하나 이상의 원하는 작용기를 일시적으로 차단하는데 사용되는 성분을 의미한다. 특정한 실시 형태에서, 보호기는 다음 특성들 중 하나 이상 또는 바람직하게는 모두를 갖는다: a) 양호한 수율로 작용기에 선택적으로 첨가되어 보호된 기질을 제공하고, b) 상기 보호된 기질은 하나 이상의 다른 반응 부위에서 일어나는 반응에 안정하며; c) 재생된 탈보호 작용기를 공격하지 않는 시약에 의해 양호한 수율로 선택적으로 제거될 수 있다. 당업자가 이해하게 되듯이, 몇몇 경우, 상기 시약은 화합물 내의 다른 반응기를 공격하지 않는다. 다른 경우, 상기 시약은 또한 화합물 내의 다른 반응기와 반응할 수 있다. 보호기의 예는 문헌 [Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999 (및 본 문헌의 기타 판)]에 상세히 기술되어 있으며, 상기 문헌의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 원용된다. 본 명세서에 사용되는 용어 "질소 보호기"는 다작용성 화합물에서 하나 이상의 원하는 질소 반응 부위를 일시적으로 차단하는데 사용되는 성분을 의미한다. 바람직한 질소 보호기도 상기 보호기에 대해 예시된 특성들을 가지며, 특정한 대표적인 질소 보호기는 또한 문헌 [Chapter 7 in Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999]에 상세히 기술되어 있으며, 상기 문헌의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 원용된다.
일부 실시 형태에서, 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위는 다른 원자 또는 기로 임의로 치환된다. 이러한 원자 또는 기의 예로는 질소, 산소, 황, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO-, 및 -SO2-를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 이들 원자 또는 기는 결합하여 더 큰 기를 형성할 수 있다. 이러한 더 큰 기의 예로는 -OC(O)-, -C(O)CO-, -CO2-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, 및 -NRSO2NR- (여기서, R은 예를 들어, H 또는 C1-6지방족이다)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 이들 기가 단일, 이중, 또는 삼중 결합을 통해 지방족 쇄의 메틸렌 단위에 결합될 수 있음을 이해할 것이다. 이중 결합을 통해 지방족 쇄에 결합되는 임의의 치환기 (이 경우에는 질소 원자)의 일례로는 -CH2CH=N-CH3가 있다. 경우에 따라서는, 특히 말단에, 임의의 치환기가 삼중 결합을 통해 지방족기에 결합될 수 있다. 이의 일례로는 CH2CH2CH2C
Figure pct00061
N이 있다. 이 경우에는, 말단 질소는 다른 원자에 결합되지 않음을 이해할 것이다.
또한 용어 "메틸렌 단위"도 분지형 또는 치환된 메틸렌 단위를 지칭할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 아이소프로필 부분 [-CH(CH3)2]에서, 처음에 열거된 "메틸렌 단위"를 질소 원자 (예를 들어, NR)로 치환하면, 다이메틸아민 [-N(CH3)2]을 형성할 것이다. 이러한 경우에는, 당업자는 질소 원자가 그것에 결합되는 임의의 추가의 원자를 가지지 않으며, "NR"의 "R"이 이러한 경우에 존재하지 않음을 이해할 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 임의의 치환은 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의의 치환이 쇄 내 및/또는 쇄의 어느 한 말단에서, 즉, 부착점 및/또는 말단에서도 일어날 수 있다. 2개의 임의의 치환기는 또한 화학적으로 안정한 화합물을 형성하는 한, 쇄 내에서 서로 인접하게 위치될 수 있다. 예를 들어, C3 지방족은 임의로 2개의 질소 원자로 치환되어, -C-N
Figure pct00062
N을 형성할 수 있다. 임의의 치환기는 또한 쇄 내의 모든 탄소 원자를 완전히 치환할 수 있다. 예를 들어, C3 지방족은 -NR-, -C(O)-, 및 -NR-로 임의로 치환되어, -NRC(O)NR- (우레아)을 형성할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 치환이 말단에서 일어나는 경우, 치환 원자는 말단 상의 수소 원자에 결합된다. 예를 들어, -CH2CH2CH3의 메틸렌 단위가 -O-로 임의로 치환되는 경우에, 형성된 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -CH2CH2OH일 수 있다. 말단 원자가 임의의 자유 원자가 전자를 포함하지 않으면, 수소 원자가 말단 (예를 들어, -CH2CH2CH=O 또는 -CH2CH2C
Figure pct00063
N)에 필요하지 않음을 이해할 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 나타낸 구조는 또한 당해 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 형태 이성질체 및 회전 이성질체)를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체가 본 발명에 포함된다. 당업자가 이해하게 되듯이, 치환기는 임의의 회전가능한 결합 주위로 자유롭게 회전할 수 있다. 예를 들어,
Figure pct00064
로 나타낸 치환기는 또한
Figure pct00065
를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 형태 이성질체 및 회전 이성질체 혼합물이 본 발명의 범위 내에 속한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변 이성질체가 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물에서, 특정 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 한 위치가 "H" 또는 "수소"로 구체적으로 지정되는 경우, 그 위치는 수소가 이의 천연 존재비의 동위원소 조성을 갖는 것으로 이해된다. 또한 달리 언급되지 않는 한, 한 위치가 "D" 또는 "중수소"로 구체적으로 지정되는 경우, 그 위치는 중수소의 천연 존재비보다 적어도 3340배 큰 존재비, 0.015% (즉, 중수소 50.1% 이상 혼입)의 중수소를 갖는 것으로 이해된다.
"D" 및 "d"는 중수소를 말한다.
추가로, 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 나타낸 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재 만이 유일한 차이점인 화합물도 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환되거나 탄소가 13C- 또는 14C 농축 탄소로 치환된 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다. 이러한 화합물은 예를 들어, 생물학적 분석에서의 분석 도구 또는 프로브로서 유용하다.
방법
본 명세서에 기재된 방법 및 화합물은 아미노피라진-아이속사졸 코어를 포함하는 ATR 억제제를 제조하는데 유용하다. 본 명세서에서 반응 도식에 나타낸 일반적인 합성 절차는 의약품의 제조에 시용될 수 있는 다양한 화학종을 생성하기에 유용하다.
반응 도식 A
Figure pct00066
단계 1
화학식 I의 화합물은 반응 도식 A에 요약된 단계에 따라 제조될 수 있다. 단계 1은 화학식 I, I-A, 및 I-B의 화합물의 제조를 위한 개시점으로서 용이하게 입수할 수 있는 알데히드/케탈의 사용을 나타낸다. 당업자에게 공지된 조건 하에서의 화합물 1과 적절한 일차 아민 사이의 환원적 아미노화에 의해, 벤질아민 모티프가 도입된 화합물 2가 얻어진다. 예를 들어, 이민은 적절한 용매, 예컨대 다이클로로메탄 (DCM), 다이클로로에탄 (DCE), 알코올 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올), 또는 비프로톤성 용매 (예를 들어, 다이옥산 또는 테트라하이드로푸란 (THF)) 중에서 아민과 알데히드를 배합하여 생성될 수 있다. 그 다음에, 이러한 이민은 NaBH4, NaBH3CN, 및 NaBH(OAc)3 (JOC 1996, 3849 참조)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 공지된 환원제에 의해 환원될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 1.05 당량의 아민은 메탄올 중에서 1 당량의 알데히드와 배합된다. 다른 실시 형태에서, 1.2 당량의 아민은 메탄올 중에서 1 당량의 알데히드와 배합된다. 그 다음에 이러한 단계에 이어서, 0.6 내지 1.4 (예컨대, 1.2) 당량의 NaBH4로 환원된다. 경우에 따라서는, 아민 염이 사용되는 경우, 염기 (예를 들어, Et3N 또는 다이아이소프로필에틸아민)도 첨가될 수 있다.
단계 2
단계 2는 당업자에게 공지된 적절한 보호 조건 하에서 카르바메이트계 보호기를 이용한, 상기에서 제조된 벤질아민 1의 보호를 나타낸다. 다양한 보호기, 예컨대 Cbz 및 Boc가 사용될 수 있다. 보호 조건으로는 하기를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
a) R-OCOCl, 적절한 삼차 아민 염기, 및 적절한 용매; 여기서, R은 페닐로 임의로 치환된 C1 - 6알킬임;
b) R(CO2)OR', 적절한 용매, 및 임의로 촉매량의 염기, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 페닐로 임의로 치환된 C1 - 6알킬임;
c) [RO(C=O)]2O, 적절한 염기, 및 적절한 용매.
적절한 염기의 예로는 Et3N, 다이아이소프로필아민, 및 피리딘을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 적절한 용매의 예로는 염소화 용매 (예를 들어, 다이클로로메탄 (DCM), 다이클로로에탄 (DCE), CH2Cl2, 및 클로로포름), 에테르 (예를 들어, THF, 2-MeTHF, 및 다이옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔, 자일렌) 및 기타 비프로톤성 용매를 들 수 있다.
일부 실시 형태에서, 벤질아민을 DCM 중에서 (Boc)2O 및 Et3N과 반응시켜, 보호가 행해질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 1.02 당량의 (Boc)2O 및 1.02 당량의 Et3N이 사용된다. 다른 실시 형태에서, 벤질아민을 2-MeTHF 중에서 (Boc)2O와 반응시켜, 보호가 행해질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 1.05 당량의 (Boc)2O가 사용된다.
단계 3
단계 3은 그 후에 3의 케탈 작용기가 1단계로 옥심 4으로 전환되는 과정을 나타낸다. 이러한 케탈에서 옥심으로의 직접 전환은 문헌에 상세히 기술되어 있지 않으며, 이러한 단계는 또한 2단계 시퀀스로 행해질 수 있는데, 당업자에게 공지된 방법을 이용한 케탈의 탈보호 후에 알데히드를 통과한다는 것을 인지할 것이다.
옥심 생성 조건은 하이드록실아민, 산, 임의로 탈수제, 및 알코올 용매를 함께 혼합하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 산은 촉매량이다. 일부 실시 형태에서, 상기 산은 pTSA 또는 HCl이고, 탈수제는 분자체 또는 다이메톡시아세톤이며, 알코올 용매는 메탄올 또는 에탄올이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 산을 필요로 하지 않는 경우에, 하이드록실아민 하이드로클로라이드가 사용된다. 다른 실시 형태에서, 원하는 생성물이 2상 워크업 (work up) 및 임의로 침전 또는 결정화를 통해 분리된다. 2상 워크업이 사용되는 경우에는, 탈수제가 필요하지 않다.
다른 실시 형태에서, 옥심 생성 조건은 하이드록실아민, 산, 유기 용매 및 물을 함께 혼합하는 것으로 구성된다. 적절한 유기 용매의 예로는 염소화 용매 (예를 들어, 다이클로로메탄 (DCM), 다이클로로에탄 (DCE), CH2Cl2, 및 클로로포름), 에테르 (예를 들어, THF, 2-MeTHF 및 다이옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔, 자일렌) 및 기타 비프로톤성 용매를 들 수 있다. 일부 실시 형태에서, 1.5 당량의 하이드록실아민 하이드로클로라이드가 사용되며, 유기 용매는 2-MeTHF이고, 물은 Na2SO4로 버퍼링된다. 다른 실시 형태에서, 1.2 당량의 하이드록실아민 하이드로클로라이드가 사용되며, 유기 용매는 THF이다.
일부 실시 형태에서, 적절한 탈보호 조건은 당업자에게 공지된 조건을 이용하여, 파라-톨루엔설폰산 (pTSA), 아세톤, 및 물의 촉매량을 첨가한 다음에; 옥심을 생성한다. 다른 실시 형태에서, 1단계 시퀀스가 사용된다. 일부 실시 형태에서, 1단계 시퀀스는 NH2OH.HCl, 및 THF와 물의 혼합물을 첨가하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 1 당량의 화학식 3의 화합물은 THF/물의 10:1 v/v 혼합물 중에서 1.1 당량의 NH2OH.HCl과 배합된다.
단계 4
단계 4는 그 후에 옥심 4가 변환되며, 아이속사졸 5를 위해 [3+2] 환화 첨가에 관여한다. 이러한 변환은 하나의 포트에서 행해질 수 있지만 2개의 개별 단계를 요한다. 제 1 단계는 옥심 작용기의 나이트론, 또는 동일한 산화도를 갖는 유사한 중간체, 예를 들어 클로로옥심으로의 산화이다. 그 다음에 이러한 반응종은 [3+2] 환화 첨가반응에서 알킨과 반응하여, 아이속사졸 부가물을 생성한다.
일부 실시 형태에서, 적절한 아이속사졸 생성 조건은 2단계로 구성되며, 제 1 단계는 화학식 4의 화합물을 적절한 클로로옥심 생성 조건 하에 반응시켜, 클로로옥심 중간체를 생성하는 것을 포함하고; 제 2 단계는 클로로옥심 중간체를 적절한 환화 첨가 조건 하에 아세틸렌과 반응시켜, 화학식 5의 화합물을 생성하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 클로로옥심 생성 조건은
a) N-클로로석신이미드 및 적절한 용매;
b) 포타슘 퍼옥시모노설페이트, HCl, 및 다이옥산; 및
c) 차아염소산나트륨 및 적절한 용매로부터 선택된다.
적절한 용매의 예로는 비프로톤성 용매 (예를 들어, DCM, DCE, THF, 2-MeTHF, MTBE 및 다이옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔, 자일렌), 및 알킬 아세테이트 (예를 들어, 아세트산아이소프로필, 아세트산에틸)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
생성물 분리는 반용매를 화학식 5의 화합물의 용액에 첨가하여 달성될 수 있다. 클로로옥심 중간체를 분리하기 위한 적절한 용매의 예로는 적절한 용매 (EtOAc, IPAC)와, 탄화수소 (예를 들어, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산), 또는 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔, 자일렌)의 혼합물을 들 수 있다. 일부 실시 형태에서, 헵탄은 IPAC 중의 클로로옥심의 용액에 첨가된다.
적절한 환화 첨가 조건은 클로로옥심을 적절한 염기 및 적절한 용매와 함께, 아세틸렌과 배합하는 것으로 구성된다. 적절한 용매로는 프로톤성 용매, 비프로톤성 용매, 극성 용매, 및 비극성 용매를 들 수 있다. 적절한 용매의 예로는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, MTBE, EtOAc, i-PrOAc, DCM, 톨루엔, DMF, 및 메탄올을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 적절한 염기로는 피리딘, DIEA, TEA, t-BuONa, 및 K2CO3를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 적절한 환화 첨가 조건은 DCM 중에서 1.0 당량의 클로로옥심, 1.0 당량의 아세틸렌, 1.1 당량의 Et3N을 첨가하는 것을 포함한다.
생성물 분리는 반용매를 화학식 5의 화합물의 용액에 첨가함으로써 달성될 수 있다. 클로로옥심을 분리하기 위한 적절한 용매의 예로는 적절한 용매 (EtOAc, IPAC)와, 탄화수소 (예를 들어, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산), 또는 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔, 자일렌)의 혼합물을 들 수 있다. 일부 실시 형태에서, 헵탄은 IPAC 중의 클로로옥심의 용액에 첨가된다.
단계 5
단계 5는 화학식 I의 화합물의 제조에 대한 최종 단계(들)를 나타낸다. R4기가 브로모인 경우에, 중간체 5는 당업자에게 공지된 조건 하에 보론산 또는 에스테르와 스즈키 (Suzuki) 크로스 커플링을 행하여, 금속에 의해 촉진된 (metal-assisted) 커플링 반응에 의해, R4가 아릴, 헤테로아릴 또는 대체 부분인 화합물이 생성될 수 있다. 중간체 5가 적절히 작용화되며, 탈보호 단계를 행하여 보호기를 제거하고 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
금속에 의해 촉진된 커플링 반응은 당업계에 공지된어 있다 (예를 들어, 문헌 [Org.Proc. Res. Dev. 2010, 30-47] 참조). 일부 실시 형태에서, 적절한 커플링 조건은 60 내지 70℃에서 2:1 v/v 비율의 아세토니트릴/물 중에서 0.1 당량의 Pd[P(tBu)3]2; 1 당량의 보론산 또는 에스테르; 및 2 당량의 탄산나트륨을 첨가하는 것을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 적절한 커플링 조건은 70℃에서의 7:2 v/v의 톨루엔 및 물 중에서 0.010 내지 0.005 당량의 Pd(dtbpf)Cl2, 1 당량의 보론산 또는 에스테르, 및 2 당량의 탄산칼륨을 첨가하는 것을 포함한다.
최종 생성물은 금속 스캐빈저 (실리카 겔, 작용화 수지, 활성탄)로 처리될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Org. Proc. Res. Dev. 2005, 198-205] 참조). 일부 실시 형태에서, 생성물 용액은 바이오티지 (Biotage) MP-TMT 수지로 처리된다.
생성물은 또한 알코올 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올)로 결정화에 의해 분리될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용매는 에탄올이다. 다른 실시 형태에서, 용매는 아이소프로판올이다.
Boc 기의 탈보호는 당업계에 공지되어 있다 (에를 들어, 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene and Wuts] 참조). 일부 실시 형태에서, 적절한 탈보호 조건은 35 내지 45℃에서 아세톤 중에서의 염산이다. 다른 실시 형태에서, 적절한 탈보호 조건은 DCM 중에서의 TFA이다.
단계 6
단계 6은 화학식 I의 화합물이 당업자에게 공지된 적절한 조건 하에 염기를 사용하여 화학식 I-A의 화합물로 전환되는 과정을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태의 분리는 적절한 염기, 예컨대 NaOH를 화학식 I의 화합물의 알코올 산성 용액에 첨가함으로써 달성하여, 생성물을 침전시킬 수 있다.
단계 7
단계 7은 화학식 I-A의 화합물이 당업자에게 공지된 적절한 조건 하에 산을 사용하여 화학식 I-B의 화합물로 전환되는 과정을 나타낸다.
일부 실시 형태에서, 적절한 조건은 35℃에서 HCl 수용액을 아세톤 중의 화학식 I-A의 화합물의 현탁액에 첨가한 다음에, 50℃로 가열하는 것을 포함한다.
반응 도식 B: d1-보로네이트의 생성
Figure pct00067
반응 도식 B는 d1-보로네이트 중간체의 제조에 관한 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 적절한 1-할로-(아이소프로필설포닐)벤젠은 NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 염기로 처리된 다음에, 중수소원, 예컨대 D2O로 음이온을 켄칭(quenching)한다. 그 다음에 할로겐은 예를 들어, Pd(tBu3)2 또는 Pd(dppf)Cl2-DCM에 의해 촉매되는, 예를 들어 금속 매개된 크로스 커플링을 통해 적절한 보로네이트 유도체로 변환된다.
반응 도식 C: d6-보로네이트의 생성
Figure pct00068
반응 도식 C는 d6-보로네이트 중간체의 제조에 관한 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 적절한 1-할로-(메틸설포닐)벤젠은 NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 염기로 처리된 다음에, 음이온을 중수소원, 예컨대 D3CI로 켄칭한다. 이러한 반응은 원하는 양의 중수소가 분자에 혼입될 때까지 반복된다. 그 다음에, 할로겐은 예를 들어, Pd(tBu3)2 또는 Pd(dppf)Cl2-DCM에 의해 촉매되는, 예를 들어 금속 매개된 크로스 커플링을 통해 적절한 보로네이트 유도체로 변환된다.
반응 도식 D: d7-보로네이트의 생성
Figure pct00069
반응 도식 D는 d7-보로네이트 중간체의 제조에 관한 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 4-브로모벤젠티올은 NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 염기로 처리된 다음에, 음이온을 중수소원, 예컨대 1,1,1,2,3,3,3-헵타듀테리오-2-요오도-프로판으로 켄칭한다. 그 다음에 설파이드는 예를 들어, mCPBA 또는 옥손을 사용하여 대응하는 설폰으로 산화된다. 그 다음에, 할로겐은 예를 들어, Pd(tBu3)2 또는 Pd(dppf)Cl2-DCM에 의해 촉매되는, 예를 들어 금속 매개된 크로스 커플링을 통해 적절한 보로네이트 유도체로 변환된다.
반응 도식 E: 아릴 환 중수소화 보로네이트의 생성
Figure pct00070
반응 도식 E는 아릴 환이 중수소로 치환된 보로네이트 중간체의 제조에 관한 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 적절한 1-요오도-4-브로모-아릴 유도체는 촉매, 예컨대 CuI를 사용하여 금속 촉매 커플링 조건 하에 치환된 티올, 예컨대 프로판-2-티올로 처리된다. 그 다음에 설파이드는 예를 들어, mCPBA 또는 옥손을 사용하여 대응하는 설폰으로 산화된다. 그 다음에, 브로마이드는 예를 들어, Pd(tBu3)2 또는 Pd(dppf)Cl2-DCM에 의해 촉매되는, 예를 들어 금속 매개된 크로스 커플링을 통해 적절한 보로네이트 유도체로 변환된다. 그 후에 나머지 치환기는 예를 들어, 중수소 가스 분위기 하에 C 상의 적절한 금속 촉매, 예컨대 Pd를 사용한 금속 촉매 할로겐-중수소 교환에 의해 중수소로 전환된다. 또한, 1-브로모-(아이소프로필설포닐)벤젠은 NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 염기로 처리된 다음에, 중수소원, 예컨대 D2O로 음이온을 켄칭할 수 있다. 그 다음에 브로마이드는 예를 들어, Pd(tBu3)2 또는 Pd(dppf)Cl2-DCM에 의해 촉매되는, 예를 들어 금속 매개된 크로스 커플링을 통해 적절한 보로네이트 유도체로 변환된다. 그 후에 나머지 치환기는 예를 들어, 중수소 가스 분위기 하에 C 상의 적절한 금속 촉매, 예컨대 Pd를 사용한 금속 촉매 할로겐-중수소 교환에 의해 중수소로 전환된다.
반응 도식 F: 아릴 환 중수소화 보로네이트의 생성
Figure pct00071
반응 도식 F는 아릴 환이 중수소로 치환된 보로네이트 중간체의 제조에 관한 또 하나의 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 치환된 4-브로모벤젠티올은 NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 염기로 처리된 다음에, 음이온을 중수소원, 예컨대 1,1,1,2,3,3,3-헵타듀테리오-2-요오도-프로판으로 켄칭한다. 그 다음에 설파이드는 예를 들어, mCPBA 또는 옥손을 사용하여 대응하는 설폰으로 산화된다. 그 다음에, 할로겐은 예를 들어, Pd(tBu3)2 또는 Pd(dppf)Cl2-DCM에 의해 촉매되는, 예를 들어 금속 매개된 크로스 커플링을 통해 적절한 보로네이트 유도체로 변환된다. 그 후에 나머지 치환기는 예를 들어, 중수소 가스 분위기 하에 C 상의 적절한 금속 촉매, 예컨대 Pd를 사용한 금속 촉매 할로겐-중수소 교환에 의해 중수소로 전환된다.
반응 도식 G: 아릴 환 중수소화 보로네이트의 생성
Figure pct00072
반응 도식 G는 아릴 환이 중수소로 치환된 보로네이트 중간체의 제조에 관한 또 하나의 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 치환된 4-브로모벤젠티올은 NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 염기로 처리된 다음에, 음이온을 예를 들어, MeI로 켄칭한다. 그 다음에 설파이드는 예를 들어, mCPBA 또는 옥손을 사용하여 대응하는 설폰으로 산화된다. 설폰은 NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 염기로 처리된 다음에, 음이온을 중수소원, 예컨대 D3CI로 켄칭한다. 이러한 반응은 원하는 양의 중수소가 분자에 혼입될 때까지 반복된다. 그 다음에, 할로겐은 예를 들어, Pd(tBu3)2 또는 Pd(dppf)Cl2-DCM에 의해 촉매되는, 예를 들어 금속 매개된 크로스 커플링을 통해 적절한 보로네이트 유도체로 변환된다. 그 후에 나머지 치환기는 예를 들어, 중수소 가스 분위기 하에 C 상의 적절한 금속 촉매, 예컨대 Pd를 사용한 금속 촉매 할로겐-중수소 교환에 의해 중수소로 전환된다.
반응 도식 H: 아릴 환 중수소화 옥심 중간체의 생성
Figure pct00073
반응 도식 H는 아릴 환이 중수소로 치환된 옥심 중간체의 제조에 관한 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 적절히 치환된 메틸 4-메틸벤조에이트 유도체의 메틸기는 NBS를 사용한 AIBN 촉매 브롬화와 같은 조건 하에 대응하는 다이브로마이드로 전환될 수 있다. 그 다음에 이러한 다이브로마이드는 예를 들어, 아세톤/물 중에서 AgNO3를 사용하여 대응하는 알데히드로 가수분해된다. 적절한 아세탈, 예를 들어 다이에틸 아세탈로서의 알데히드의 보호, 및 예를 들어, 중수소 가스 분위기 하에 C 상의 적절한 금속 촉매, 예컨대 Pd를 사용한 금속 촉매 할로겐-중수소 교환에 의해 나머지 치환기의 중수소로의 후속 전환에 의해, 중수소화 에스테르 중간체가 얻어진다. 에스테르 작용기는 LiAlH4, NaBH4, NaBD4 또는 LiAlD4와 같은 시약을 사용하여 환원되어, 대응하는 알데히드를 얻을 수 있다. 이것을 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 NaBD4를 사용하여 적절한 아민, 예컨대 메틸아민 또는 d3-메틸아민을 이용한 환원적 아미노화 조건 하에 반응시켜, 대응하는 아민 유도체를 얻을 수 있다. 이것은 예를 들어, Boc 기로 보호될 수 있으며, 아세탈은 예를 들어, THF/물 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 옥심으로 전환될 수 있다.
반응 도식 I: 아릴 환 중수소화 옥심 중간체의 생성
Figure pct00074
반응 도식 I는 아릴 환이 중수소로 치환된 옥심 중간체의 제조에 관한 또 하나의 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 적절히 치환된 메틸 4-메틸벤조에이트 유도체의 메틸기는 NBS를 사용한 AIBN 촉매 브롬화와 같은 조건 하에 대응하는 다이브로마이드로 전환될 수 있다. 그 다음에 이러한 다이브로마이드는 예를 들어, 아세톤/물 중에서 AgNO3를 사용하여 대응하는 알데히드로 가수분해된다. 적절한 아세탈, 예를 들어 다이메틸 아세탈로서의 알데히드의 보호, 및 예를 들어, 중수소 가스 분위기 하에 C 상의 적절한 금속 촉매, 예컨대 Pd를 사용한 금속 촉매 할로겐-중수소 교환에 의해 나머지 치환기의 중수소로의 후속 전환에 의해, 중수소화 에스테르 중간체가 얻어진다. 에스테르 작용기는 표준 조건 하에, 예컨대 메탄올 중의 암모니아 용액과 함께 가열하여, 대응하는 일차 아미드로 전환될 수 있다. 아미드는 LiAlH4 또는 LiAlD4에 한정되지 않는 시약을 사용하여, 대응하는 아민으로 환원될 수 있다. 이것은 예를 들어, Boc 기로 보호될 수 있다. 카르바메이트 NH는 예를 들어, NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 사용한 염기성 조건 하에 알킬화된 다음에, 음이온을 중수소원, 예컨대 MeI 또는 D3CI로 켄칭할 수 있다. 아세탈은 예를 들어, THF/물 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 옥심으로 전환될 수 있다.
반응 도식 J: 아릴 환 중수소화 옥심 중간체의 생성
Figure pct00075
반응 도식 J는 아릴 환이 중수소로 치환된 옥심 중간체의 제조에 관한 또 하나의 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 적절히 치환된 메틸 4-메틸벤조에이트 유도체의 메틸기는 NBS를 사용한 AIBN 촉매 브롬화와 같은 조건 하에 대응하는 다이브로마이드로 전환될 수 있다. 그 다음에 이러한 다이브로마이드는 예를 들어, 아세톤/물 중에서 AgNO3를 사용하여 대응하는 알데히드로 가수분해된다. 적절한 아세탈, 예를 들어 다이메틸 아세탈로서의 알데히드의 보호, 및 예를 들어, 중수소 가스 분위기 하에 C 상의 적절한 금속 촉매, 예컨대 Pd를 사용한 금속 촉매 할로겐-중수소 교환에 의해 나머지 치환기의 중수소로의 후속 전환에 의해, 중수소화 에스테르 중간체가 얻어진다. 에스테르 작용기는 표준 조건 하에, 예컨대 메탄올 중의 암모니아 용액과 함께 가열하여, 대응하는 일차 아미드로 전환될 수 있다. 아미드는 LiAlH4 또는 LiAlD4에 한정되지 않는 시약을 사용하여, 대응하는 아민으로 환원될 수 있다. 이것을 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 NaBD4를 사용하여 적절한 아민, 예컨대 메틸아민, d3-메틸아민, 포름알데히드 또는 d2-포름알데히드를 이용한 환원적 아미노화 조건 하에 반응시켜, 대응하는 아민 유도체를 얻을 수 있다. 이것은 예를 들어, Boc 기로 보호될 수 있다. 아세탈은 예를 들어, THF/물 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 옥심으로 전환될 수 있다.
반응 도식 K: 아릴 환 중수소화 옥심 중간체의 생성
Figure pct00076
반응 도식 K는 아릴 환이 중수소로 치환된 옥심 중간체의 제조에 관한 또 하나의 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 적절히 치환된 메틸 4-메틸벤조에이트 유도체의 메틸기는 NBS를 사용한 AIBN 촉매 브롬화와 같은 조건 하에 대응하는 다이브로마이드로 전환될 수 있다. 그 다음에 이러한 다이브로마이드는 예를 들어, 아세톤/물 중에서 AgNO3를 사용하여 대응하는 알데히드로 가수분해된다. 적절한 아세탈, 예를 들어 다이메틸 아세탈로서의 알데히드의 보호, 및 예를 들어, 중수소 가스 분위기 하에 C 상의 적절한 금속 촉매, 예컨대 Pd를 사용한 금속 촉매 할로겐-중수소 교환에 의해 나머지 치환기의 중수소로의 후속 전환에 의해, 중수소화 에스테르 중간체가 얻어진다. 이것을 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 NaBD4를 사용하여 적절한 아민, 예컨대 수산화암모늄을 이용한 환원적 아미노화 조건 하에 반응시켜, 대응하는 아민 유도체를 얻을 수 있다. 이것은 예를 들어, Boc 기로 보호될 수 있으며, 카르바메이트 NH는 예를 들어, NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 사용한 염기성 조건 하에 알킬화된 다음에, 음이온을 중수소원, 예컨대 MeI 또는 D3CI로 켄칭할 수 있다. 에스테르는 적절한 환원제, 예컨대 LiBH4 또는 NaBH4를 사용하여, 대응하는 알코올로 환원될 수 있다. 알코올은 MnO2 또는 데스-마틴 페리오단 (Dess-Martin periodane)과 같은 시약을 사용하여, 알데히드로 산화될 수 있다. 아세탈은 예를 들어, 수성 하이드록실아민을 사용하여 옥심으로 전환될 수 있다.
반응 도식 L: 중수소화 옥심 중간체의 생성
Figure pct00077
반응 도식 L은 중수소화 옥심 중간체의 제조에 관한 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 4-(다이에톡시메틸)벤즈알데히드를 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 NaBD4를 사용하여 적절한 아민, 예컨대 메틸아민 또는 d3-메틸아민을 이용한 환원적 아미노화 조건 하에 반응시켜, 대응하는 아민 유도체를 얻을 수 있다. 이것은 예를 들어, Boc 기로 보호될 수 있으며, 아세탈은 예를 들어, THF/물 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 옥심으로 전환될 수 있다.
반응 도식 M: 중수소화 옥심 중간체의 생성
Figure pct00078
반응 도식 M은 중수소화 옥심 중간체의 제조에 관한 또 하나의 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 메틸 4-(다이메톡시메틸)벤조에이트의 에스테르 작용기는 표준 조건 하에, 예컨대 메탄올 중의 암모니아 용액과 함께 가열하여, 대응하는 일차 아미드로 전환될 수 있다. 아미드는 LiAlH4 또는 LiAlD4에 한정되지 않는 시약을 사용하여, 대응하는 아민으로 환원될 수 있다. 이것은 예를 들어, Boc 기로 보호될 수 있다. 카르바메이트 NH는 예를 들어, NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 사용한 염기성 조건 하에 알킬화된 다음에, 음이온을 중수소원, 예컨대 MeI 또는 D3CI로 켄칭할 수 있다. 아세탈은 예를 들어, THF/물 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 옥심으로 전환될 수 있다.
반응 도식 N: 중수소화 옥심 중간체의 생성
Figure pct00079
반응 도식 N은 중수소화 옥심 중간체의 제조에 관한 또 하나의 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 메틸 4-(다이메톡시메틸)벤조에이트의 에스테르 작용기는 표준 조건 하에, 예컨대 메탄올 중의 암모니아 용액과 함께 가열하여, 대응하는 일차 아미드로 전환될 수 있다. 아미드는 LiAlH4 또는 LiAlD4에 한정되지 않는 시약을 사용하여, 대응하는 아민으로 환원될 수 있다. 이것을 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 NaBD4를 사용하여 적절한 아민, 예컨대 메틸아민, d3-메틸아민, 포름알데히드 또는 d2-포름알데히드를 이용한 환원적 아미노화 조건 하에 반응시켜, 대응하는 아민 유도체를 얻을 수 있다. 이것은 예를 들어, Boc 기로 보호될 수 있다. 아세탈은 예를 들어, THF/물 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 옥심으로 전환될 수 있다.
반응 도식 O: 중수소화 옥심 중간체의 생성
Figure pct00080
반응 도식 O는 중수소화 옥심 중간체의 제조에 관한 또 하나의 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 4-치환된 벤질아민은 예를 들어, Boc 기로 보호될 수 있다. 카르바메이트 NH는 예를 들어, NaH, LiHMDS 또는 KHMDS를 사용한 염기성 조건 하에 알킬화된 다음에, 음이온을 중수소원, 예컨대 MeI 또는 D3CI로 켄칭할 수 있다. 에스테르는 적절한 환원제, 예컨대 LiBH4 또는 NaBH4를 사용하여, 대응하는 알코올로 환원될 수 있다. 알코올은 MnO2 또는 데스-마틴 페리오단과 같은 시약을 사용하여, 알데히드로 산화될 수 있다. 아세탈은 예를 들어, 수성 하이드록실아민을 사용하여 옥심으로 전환될 수 있다.
반응 도식 P: 아이속사졸 유도체의 생성
Figure pct00081
반응 도식 P는 중수소화 피라진-아이속사졸 유도체의 제조에 관한 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 3,5-다이브로모피라진-2-아민은 예를 들어, 촉매로서 Pd(PPh3)4 및 CuI를 사용하여 표준 소노가시라 (Sonogashira) 조건 하에 대응하는 실릴 보호된 알킨으로 전환된다. 그 다음에, 피라진 NH2는 예를 들어, 다이-Boc 유도체로서 보호될 수 있다. 표준 스즈키 크로스 커플링 조건 하에서의 피라진 브로마이드와 보로네이트의 커플링, 예를 들어 상기 반응 도식 1 내지 6에 요약된 커플링, 이어서 실릴 보호기의 제거에 의해 원하는 알킨 중간체가 얻어진다. 상기 반응 도식 7 내지 14에 요약된 것과 같은 옥심은 예를 들어, NCS를 사용하여, 대응하는 클로로옥심으로 전환될 수 있다. 알킨 및 클로로옥심 중간체는 표준 조건 하에, 예를 들어 Et3N의 첨가에 의해, [3+2] 환화 첨가를 행하여 대응하는 아이속사졸을 얻을 수 있다. Boc 보호기는 DCM 중의 TFA 또는 MeOH/DCM 중의 HCl과 같은 산성 조건 하에 제거되어, 중수소화 피라진 아이속사졸 유도체를 얻을 수 있다.
반응 도식 Q: 중수소화 아이속사졸 유도체의 생성
Figure pct00082
반응 도식 Q는 중수소화 아이속사졸 유도체의 제조에 관한 일반적인 합성 방법을 나타낸다. 피라진 NH2 및 벤질아민아민 NH는 트라이플루오로아세트산 무수물을 사용한 표준 조건 하에 보호될 수 있다. 예를 들어, NIS를 사용한 아이속사졸 환의 할로겐화, 이어서 염기성 조건 하에 트라이플루오로아세테이트 보호기를 제거하여, 원하는 할로겐화 중간체를 얻는다. 그 후에 할로겐은 예를 들어, 중수소 가스 분위기 하에 C 상의 적절한 금속 촉매, 예컨대 Pd를 사용한 금속 촉매 할로겐-중수소 교환에 의해 중수소로 전환될 수 있다.
약어
하기 약어가 사용된다:
ATP 아데노신삼인산
Boc tert-부틸 카르바메이트
Cbz 카르복시벤질
DCM 다이클로로메탄
DMSO 다이메틸 설폭사이드
Et3N 트라이에틸아민
2-MeTHF 2-메틸테트라하이드로푸란
NMM N-메틸 모르폴린
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
TMS 트라이메틸실릴
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
EtOAc 아세트산에틸
i-PrOAc 아세트산아이소프로필
IPAC 아세트산아이소프로필
DMF 다이메틸포름아미드
DIEA 다이아이소프로필에틸아민
TEA 트라이에틸아민
t-BuONa 나트륨 tert-부톡사이드
K2CO3 탄산칼륨
PG 보호기
pTSA 파라-톨루엔설폰산
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
1HNMR 프로톤 핵자기 공명
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분석
TLC 박층 크로마토그래피
Rt 체류 시간
반응 도식 및 실시예
본 발명의 화합물은 당업자에 일반적으로 공지된 단계를 사용하여 본 명세서를 고려하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은 LCMS (액체 크로마토그래피 질량 분석) 및 NMR (핵자기 공명)을 포함하나, 이에 한정되지 않는 공지된 방법에 의해 분석될 수 있다. 하기의 일반적인 반응 도식 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 예시한다. 실시예는 단지 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 어떤 식으로로도 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 1H-NMR 스펙트럼을 브루커 (Bruker) DPX 400 인스트루먼트 (instrument)를 사용하여 400 MHz에서 기록하였다. 질량 분석 시료를 전기분무 이온화를 이용한 단일 MS 모드로 작동되는 마이크로매스 콰트로 마이크로 (MicroMass Quattro Micro) 질량 분석계에서 분석하였다.
실시예 1: 2-(4-(5-아미노-6-(3-(4-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일아미노)메틸)페닐)아이속사졸-5-일)피라진-2-일)피리딘-2-일)-2-메틸프로판니트릴 (화합물 I-1)의 합성
Figure pct00083
방법 1:
실온에서 2분간에 걸쳐서 MeOH (3.922 L) 중의 테트라하이드로피란-4-아민 (100 g, 988.7 mmol)의 용액에, 4-(다이에톡시메틸)벤즈알데히드 (196.1 g, 941.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 알디민 생성이 완료될 때까지 (NMR로 판단됨) 실온에서 80분간 교반하였다. NaBH4 (44.49 g, 1.176 mol)를 45분간에 걸쳐서 조심스럽게 첨가하고, 온도를 빙욕에 의해 24℃ 내지 27℃로 유지하였다. 실온에서 75분 후에, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 1M NaOH (1 L)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 염수 (2.5 L)와 TBDME (4 L, 이어서 2 × 1 L) 사이에 분배하였다. 유기상을 염수 (500 mL)로 세정하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조혼합물을 DCM (2 L)에 다시 용해시켰다. 수상을 분리하여, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 황색 오일 (252.99 g, 91%)로서의 표제 화합물을 얻었다.
방법 2:
DCM (2.530 L) 중의 N-[[4-(다이에톡시메틸)페닐]메틸] 테트라하이드로피란-4-아민 (252.99 g, 862.3 mmol) 및 BOC 무수물 (191.9 g, 202.0 mL, 879.5 mmol)의 용액을 3.3℃로 냉각시켰다. Et3N (89.00 g, 122.6 mL, 879.5 mmol)을 4분간에 걸쳐서 첨가하여, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 종료 45분 후에 빙욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 연속적으로 0.5 M 시트르산 (1 L), 포화 NaHCO3 용액 (1 L) 및 염수 (1 L)로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 무색 오일 (372.38 g, 110%)을 얻었다. 1H NMR (400.0 MHz, DMSO); MS (ES+)
방법 3:
tert-부틸 N-[[4-(다이에톡시메틸)페닐]메틸]-N-테트라하이드로피란-4-일-카르바메이트 (372.38 g, 946.3 mmol)를 THF (5 L) 및 물 (500 mL)에 용해시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (72.34 g, 1.041 mol)를 한번에 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (5 L)과 물 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 물 (1L × 2)로 세정하였다. 유기상을 진공 중에서 약 2L의 용적으로 농축시켰다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 점착성 무색 오일을 얻어, 진공 하에 정치 시에 결정화하였다. (334.42g, 106%). 1H NMR (400.0 MHz, CDCl3); MS (ES+)
방법 4:
tert-부틸 N-[[4-[(E)-하이드록시이미노메틸]페닐]메틸]-N-테트라하이드로피란-4-일-카르바메이트 (334.13 g, 999.2 mmol)를 아세트산아이소프로필 (3.0 L)에 용해시켰다 (혼합물을 40℃로 가온시켜, 고체를 모두 용액 상태로 되게 하였다). N-클로로석신이미드 (140.1 g, 1.049 mol)를 5분간에 걸쳐서 조금씩 첨가하여, 반응 혼합물을 55℃ (외부 블록 온도)로 가열하였다. 55℃에서 45분 후에, 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하여, 아세트산아이소프로필 (1 L)로 린스하였다. 합한 유기 추출물을 연속적으로 물 (1.5 L, 5회) 및 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 점성 황색 오일 (355.9 g; 96%)을 얻었다. 1H NMR (400.0 MHz, CDCl3); MS (ES+)
방법 5:
실온에서 20분간에 걸쳐서 Et3N (76.97 g, 106.0 mL, 760.6 mmol)을 DCM (2.330 L) 중의 tert-부틸 N-(5-브로모-3-에티닐-피라진-2-일)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (233.0 g, 585.1 mmol) 및 tert-부틸 N-[[4-[(Z)-C-클로로-N-하이드록시-카르본이미도일]페닐]메틸]-N-테트라하이드로피란-4-일-카르바메이트 (269.8 g, 731.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 트라이에틸아민의 첨가 시에, 혼합물을 빙욕 중에서 냉각시켜, 발열을 안정화시킨 다음에, 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시켜, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 연속적으로 물 (1.5 L, 3회) 및 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 부분적으로 농축시켰다. 헵탄 (1.5L)을 첨가하여, 연속해서 농축시켜, 황색-오렌지색 고체 547.63 g을 얻었다.
542.12 g을 약 2배 용적 (1 L)의 아세트산에틸에 용해시켰다. 혼합물을 내부에서 74 내지 75℃로 가열시켜, 고체가 용액이 될 때까지 교반하였다. 헵탄 (3.2 L)을 첨가 깔때기를 통해 고온 용액에 서서히 첨가하고, 내부 온도를 71℃ 내지 72℃로 유지하였다. 첨가 종료 후에, 암갈색 용액에 약간의 재결정 생성물을 뿌려, 반응 혼합물을 교반하지 않고 실온으로 냉각시켜, O/N을 결정화하였다. 고체를 여과하여, 헵탄 (2 × 250 mL)으로 린스한 다음에, 진공 중에서 건조시켜, 표제 생성물 307.38 g (72 %)을 얻었다. 1H NMR (400.0 MHz, CDCl3); MS (ES+)
방법 6:
tert-부틸 N-[[4-[5-[3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-브로모-피라진-2-일] 아이속사졸-3-일]페닐]메틸]-N-테트라하이드로피란-4-일-카르바메이트 (303 g, 414.7 mmol) 및 2-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-피리딜] 프로판니트릴 (112.9 g, 414.7 mmol)을 MeCN (2 L) 및 H2O (1 L)에 현탁시켰다. Na2CO3 (2 M, 414.7 mL, 829.4 mmol), 이어서 Pd[P(tBu)3]2 (21.19 g, 41.47 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 1시간 동안 N2로 탈가스하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 두어, 4시간 동안 70℃ (블록 온도)로 가열하였다 (내부 온도는 60℃ 내지 61℃로 변동하였다). 반응물을 실온으로 냉각시켜, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 L)와 물 (500 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (500 mL)로 세정하고, 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 감압 하에 약 3 L의 용적으로 농축시켰다. 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 부분적으로 농축시켰다. iPrOH (1.5 L)를 첨가하고, 용매를 진공 중에서 제거하여, 담갈색 폼 (405 g)으로서의 원하는 생성물을 얻었다.
400 g을 약 5배 용적 (2 L)의 iPrOH에 용해시켜, 모든 고체가 용액 상태가 될 때까지 혼합물을 80℃로 가열하였다. 암갈색 용액을 뿌려, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 서서히 냉각시켰다. 고체를 여과하여, iPrOH (2 × 250 mL) 및 석유 에테르 (2×200 mL)로 린스하였다. 생성된 고체를 석유 에테르 (2.5 L)에서 교반하고, 여과하여, 진공 중에서 건조시켰다. 생성된 고체를 DCM (2.5 L)에 용해시키고, 30 g의 SPM32 (3-메르캅토프로필 에틸 설파이드 실리카)와 함께 1시간 동안 서서히 교반하였다. 실리카를 플로리실 패드를 통해 여과하여, DCM으로 린스하였다. 절차를 2회 반복한 다음에, DCM 용액을 진공 중에서 농축시켜, 담황색 고체 238.02 g을 얻었다.
방법 7:
tert-부틸 N-[[4-[5-[3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-[2-(1-시아노-1-메틸-에틸)-4-피리딜]피라진-2-일]아이속사졸-3-일]페닐]메틸]-N-테트라하이드로피란-4-일-카르바메이트 (238 g, 299.0 mmol)를 DCM (2.380 L)에 용해시켰다. TFA (500 mL, 6.490 mol)를 실온에서 3분간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음에, 헵탄 (2×300ml)과 공비혼합하였다. 그 다음에 오일을 무수 EtOH (2.5 L) 중에서 슬러리화하여 여과시켰다. 고체를 에탄올 (1.190 L)과 물 (1.190 L)의 혼합물에 용해시켰다. 물 (357.0 mL) 중의 탄산칼륨 (124.0 g, 897.0 mmol)을 용액에 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다.
고체를 여과하여, 물 (2.5 L)로 세정하고, 진공 중에서 50℃로 건조시켜, 황색 분말로서의 표제 화합물 (화합물 I-1) 108.82 g (73 %)을 얻었다.
방법 6a 및 7a
Figure pct00084
톨루엔 (770 mL) 및 물 (220 mL) 중의 tert-부틸 N-[[4-[5-[3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-브로모-피라진-2-일] 아이속사졸-3-일]페닐]메틸]-N-테트라하이드로피란-4-일-카르바메이트 (110.0 g, 151 mmol), K2CO3 (41.6 g, 301 mmol), 및 2-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-피리딜] 프로판니트릴 (41.0 g, 151 mmol)의 혼합물을 교반하여, 20℃에서 30분간 N2로 탈가스하였다. 촉매 Pd(dtbpf)Cl2 (1.96 g, 3.01 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 추가로 10분간 탈가스하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 70℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (220 mL)로 희석시켜, 셀라이트 (Celite) 베드를 통해 여과시켰다. 유기상을 농축시켜, 대부분의 용매를 제거하였다. 농축물을 i-PrOH (550 mL)로 희석하였다. 얻어진 현탁액을 적어도 1시간 동안 교반한 다음에, 고체를 여과에 의해 수집하여, 황갈색 분말을 얻었다. 고체를 톨루엔 (990 mL)에 용해시켜, 주위 온도에서 2시간 동안 바이오티지 MP-TMT 수지 (18.6 g)와 함께 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시킨 다음에, i-PrOH (550 mL)로 희석한 후에, 다시 농축시켰다. i-PrOH (550 mL)를 첨가하여, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 5℃로 냉각시켜, 고체를 여과에 의해 수집한 다음에, 건조시켜, 크림색 분말로서의 tert-부틸 N-[[4-[5-[3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-[2-(1-시아노-1-메틸-에틸)-4-피리딜]피라진-2-일]아이속사졸-3-일]페닐]메틸]-N-테트라하이드로피란-4-일-카르바메이트 (화합물 I-1) (HPLC에 의한 81.9 g; 68% 수율, 98.7 면적 % 순도)를 얻었다.
화합물 I-1· HCl ·1.5 H 2 O 로의 형태 변화
Figure pct00085
CH3CN (720 mL) 중의 tert-부틸 N-[[4-[5-[3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-[2-(1-시아노-1-메틸-에틸)-4-피리딜]피라진-2-일]아이속사졸-3-일]페닐]메틸]-N-테트라하이드로피란-4-일-카르바메이트 (화합물 I-1) (36.0 g, 72.6 mmol)의 현탁액을 기계식 교반기를 갖춘 플라스크에서 주위 온도 (20℃)에서 교반하였다. 1 M HCl 수용액 (72.6 mL; 72.6 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 CH3CN (3 × 50 mL)으로 세정한 다음에, 2시간 동안 고 습도와 함께 진공 하에 건조시켜, 황색 분말로서의 화합물 I-1·HCl·1.5 H2O (HPLC에 의한 30.6 g; 74% 수율, 98.8 면적 % 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.63 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 9.05 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 3H), 7.84 (t, J = 4.1 Hz, 3H), 7.34 (br s, 2H), 4.40 - 4.18 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 11.2 Hz, 3H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.75 (dd, J = 12.1, 4.3 Hz, 2H).
실시예 2: 3-[3-[4-[다이듀테리오(메틸아미노)메틸]페닐]아이속사졸-5-일]-5-(4-아이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민 (화합물 II-1)의 합성
Figure pct00086
단계 1: 5-브로모-3-((트라이메틸실릴)에티닐)피라진-2-아민
Figure pct00087
ii
(트라이메틸실릴)아세틸렌 (1.845 g, 2.655 mL, 18.78 mmol)을 DMF (25 mL) 중의 3,5-다이브로모피라진-2-아민 (화합물 i) (5 g, 19.77 mmol)의 용액에 적가하였다. 그 다음에 트라이에틸아민 (10.00 g, 13.77 mL, 98.85 mmol), 요오드화구리(I) (451.7 mg, 2.372 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.142 g, 0.9885 mmol)를 첨가하여, 얻어진 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켜, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 EtOAc로 추출하여, 합한 유기층을 수세하고, 건조시켜 (MgSO4), 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 15% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체 (3.99 g, 75% 수율)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) δ 0.30 (9H, s), 8.06 (IH, s); MS (ES+) 271.82.
단계 2: tert -부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[5-브로모-3-((트라이메틸실릴)에티닐) 피라진-2-일]카르바메이트
Figure pct00088
iii
5-브로모-3-(2-트라이메틸실릴에티닐)피라진-2-아민 (2.85 g, 10.55 mmol)을 DCM (89.06 mL)에 용해시켜, Boc 무수물 (6.908 g, 7.272 mL, 31.65 mmol), 이어서 DMAP (128.9 mg, 1.055 mmol)로 처리하였다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 DCM 및 NaHCO3로 희석시켜, 층을 분리하였다. 수층을 추가로 DCM으로 추출하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 다이클로로메탄으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일 (4.95g, 99% 수율)로서의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) δ 0.27 (9H, s), 1.42 (18H, s), 8.50 (1H, s); MS (ES+) 472.09.
단계 3: tert- 부틸 N-(3-에티닐-5-(4-(아이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)N- tert 부톡시카르보닐-카르바메이트 tert-부틸
Figure pct00089
iv
N-[5-브로모-3-(2-트라이메틸실릴에티닐)피라진-2-일]-N-tert-부톡시카르보닐카르바메이트 (3 g, 6.377 mmol) 및 (4-아이소프로필설포닐페닐)보론산 (1.491 g, 6.536 mmol)을 MeCN/물 (60/12 mL)에 용해시켰다. K3PO4 (2.706 g, 12.75 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 질소류로 탈가스하였다 (5 사이클). Pd[P(tBu)3]2 (162.9 mg, 0.3188 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 4℃에서 반응 혼합물을 아세트산에틸 (500 mL), 물 (90 mL) 및 1% 메타중아황산나트륨 수용액의 혼합물에 신속하게 부어, 잘 진탕시켜, 층을 분리하였다. 유기 분획을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 실리카 상에서 3-메르캅토프로필 에틸 설파이드 (0.8mmol/g, 1 g)로 처리하고, 실리카 겔 상에 미리 흡수시켜, 30 내지 40% EtOAc/석유 에테르로 용리되는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 진공 중에서 농축시켜, 황색 점성 오일로서의 생성물을 얻어, 석유 에테르로 트리튜레이션 (trituration)하여, 베이지색 결정 (1.95 g, 61% 수율)으로서의 생성물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.20 (m, 6H), 1.39 (s, 18H), 3.50 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.46 (m, 2H) 및 9.37 (s, IH).
단계 4: 4-(다이메톡시메틸)벤즈아미드
Figure pct00090
vi
밀봉관의 메틸 4-(다이메톡시메틸)벤조에이트 (3.8 g, 18.08 mmol) 및 MeOH 중의 7M NH3 (7 M, 30 mL, 210.0 mmol)의 혼합물을 110℃로 22시간 동안 가열하였다. 추가 부분의 MeOH 중의 7M NH3 (7 M, 20 mL,140.0 mmol)를 첨가하여, 반응물을 23시간 동안 135℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 추가로 16시간 동안 반응 조건 (115℃에서 MeOH 중의 7M NH3 (7 M, 30 mL, 210.0 mmol))에 다시 처하게 하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 잔류물을 Et2O로 트리튜레이션하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 분리하여, 백색 고체 (590 mg, 17% 수율)로서의 부표제 화합물을 얻었다. 여과액을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO 컴패니언 (Companion), 40 g 컬럼, 0 내지 100% EtOAc/석유 에테르 내지 10% MeOH/EtOAc로 용리됨, EtOAc/MeOH에 로딩됨)로 정제하여, 백색 고체 (225 mg, 6% 수율)로서의 부표제 생성물의 추가 부분을 얻었다. 분리된 합계 (815 mg, 23% 수율); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.26 (s, 6H), 5.44 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 - 7.91 (m, 2H) 및 7.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 196.0.
단계 5: 다이듀테리오-[4-(다이메톡시메틸)페닐]메탄아민
Figure pct00091
vii
0℃에서 질소 분위기 하에 LiDH4 (1 M, 12.52 mL, 12.52 mmol)를 THF (20 mL) 중의 4-(다이메톡시메틸)벤즈아미드 (815 mg, 4.175 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응물을 16시간 동안 환류 하에 가열시킨 다음에, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응물을 D2O (1 mL), D2O 중의 15% NaOH (1 mL) 및 D2O (4 mL)를 연속적으로 첨가하여 켄칭하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 제거하여, EtOAc로 세정하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 잔류물을 톨루엔 (x 3)으로 공비 증류하여 건조시켜, 황색 오일 (819 mg)로서의 부표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.23 (s, 6H), 5.36 (s, 1H) 및 7.30 - 7.35 (m, 4H) ppm; MS (ES+) 167.0.
단계 6 : tert -부틸 N -[다이듀테리오-[4-(다이메톡시메틸)페닐]메틸]카르바메이트
Figure pct00092
viii
0℃에서 Et3N (633.7 mg, 872.9 μL, 6.262 mmol)을 THF (15 mL) 중의 다이듀테리오-[4-(다이메톡시메틸)페닐]메탄아민 (765 mg, 4.175 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 30분간 교반한 다음에, Boc2O (956.8 mg, 1.007 mL, 4.384 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켜, 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO 컴패니언, 120 g 컬럼, 0 내지 50% EtOAc/석유 에테르로 용리됨, DCM에 로딩됨)로 정제하여, 무색 오일 (1.04 g, 88% 수율)로서의 부표제 생성물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.40 (s, 9H), 3.23 (s, 6H), 5.36 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 및 7.38 (s, 1H) ppm.
단계 7: tert -부틸 N -[다이듀테리오-[4-(다이메톡시메틸)페닐]메틸]- N -메틸-카르바메이트
Figure pct00093
ix
-78℃에서 LiHMDS (THF 중의 1M) (1 M, 1.377 mL, 1.377 mmol)를 THF (5 mL) 중의 tert-부틸 N-[다이듀테리오-[4-(다이메톡시메틸)페닐]메틸]카르바메이트 (300 mg, 1.059 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 용액을 이 온도에서 10분간 교반한 다음에, 요오도메탄 (225.4 mg, 98.86 μL, 1.588 mmol)을 적가하여, 혼합물을 1시간에 걸쳐서 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 다시 -78℃로 냉각시켜, LiHMDS (THF 중의 1M) (1 M, 635.4 μL, 0.6354 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 요오도메탄 (105.2 mg, 46.14 μL, 0.7413 mmol)을 첨가하여, 반응물을 6시간에 걸쳐서 주위 온도로 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시켜, 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 (x 2), 염수 (x 1)로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO 컴패니언, 24 g 컬럼, 0 내지 30% EtOAc/석유 에테르로 용리됨, DCM에 로딩됨)로 정제하여, 무색 오일 (200 mg, 63% 수율)로서의 부표제 생성물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.41 (d, J = 27.7 Hz, 9H), 2.76 (s, 3H), 3.24 (s, 6H), 5.37 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H) 및 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ppm.
단계 8: tert -부틸 N -[다이듀테리오-[4-[하이드록시이미노메틸]페닐]메틸]- N -(메틸)카르바메이트
Figure pct00094
x
하이드록실아민 하이드로클로라이드 (51.15 mg, 0.7361 mmol)를 THF (10 mL)/물 (1.000 mL) 중의 tert-부틸 N-[다이듀테리오-[4-(다이메톡시메틸)페닐]메틸]-N-메틸-카르바메이트 (199 mg, 0.6692 mmol)의 교반 용액에 첨가하여, 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM과 염수 사이에 분배하여, 층을 분리하였다. 수층을 DCM (x 2)으로 추출하여, 합한 유기 추출물을 염수 (x 1)로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 백색 고체 (180 mg, 100 % 수율)로서의 부표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.41 (d, J = 24.6 Hz, 9H) 2.76 (s, 3H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H) 및 11.20 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 211.0 (M-Boc).
단계 9: tert -부틸 N-[[4-[클로로- N -하이드록시-카르본이미도일]페닐]-다이듀테리오-메틸]- N -메틸-카르바메이트
Figure pct00095
xi
DMF (2 mL) 중의 tert-부틸 N-[다이듀테리오-[4-[하이드록시이미노메틸]페닐]메틸]-N-(메틸)카르바메이트 (178 mg, 0.6683 mmol)를 NCS (89.24 mg, 0.6683 mmol)로 처리하여, 반응물을 1시간 동안 65℃로 가온시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (x 2)로 추출하여, 합한 유기 추출물을 염수 (x 4)로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 백색 고체 (188 mg, 94% 수율)로서의 부표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.42 (d, J = 24.7 Hz, 9H), 2.78 (s, 3H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H) 및 12.36 (s, 1H) ppm.
단계 10: tert -부틸 N -[[4-[5-[3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-(4-아이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]아이속사졸-3-일]페닐]-다이듀테리오-메틸]- N -메틸-카르바메이트
Figure pct00096
xii
Et3N (36.31 mg, 50.01 μL, 0.3588 mmol)을 무수 THF (3 mL) 중의 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[3-에티닐-5-(4-아이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]카르바메이트 (150 mg, 0.2990 mmol) 및 tert-부틸 N-[[4-[클로로-N-하이드록시-카르본이미도일]페닐]-다이듀테리오-메틸]-N-메틸-카르바메이트 (89.93 mg, 0.2990 mmol)의 교반 용액에 적가하여, 반응 혼합물을 3시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, EtOAc/염수로 희석하였다. 수층이 투명해질 때까지 물을 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (x 1)로 추출하여, 합한 유기 추출물을 염수 (x 1)로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO 컴패니언, 40 g 컬럼, 0 내지 30% EtOAc/석유 에테르로 용리됨, DCM에 로딩됨)로 정제하여, 백색 고체 (134 mg, 59% 수율)로서의 부표제 생성물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H) 1.32 (s, 18H), 1.43 (d, J = 23.1 Hz, 9H), 2.82 (s, 3H), 3.56 (pent, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 8.02 - 8.03 (m 3H), 8.06 - 8.11 (m, 2H), 8.62 - 8.67 (m, 2H) 및 9.51 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 666.2 (M-Boc).
단계 11: 3-[3-[4-[다이듀테리오(메틸아미노)메틸]페닐]아이속사졸-5-일]-5-(4-아이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민 (화합물 II-1)
Figure pct00097
II-1
MeOH 중의 3M HCl (3 M, 1.167 mL, 3.500 mmol)을 DCM (5 mL) 중의 tert-부틸 N-[[4-[5-[3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-(4-아이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]아이속사졸-3-일]페닐]-다이듀테리오-메틸]-N-메틸-카르바메이트 (134 mg, 0.1750 mmol)의 교반 용액에 첨가하여, 반응물을 16시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 얻어진 침전물을 여과에 의해 분리하여, 40℃에서 진공 하에 건조시켜, 황색 고체 (58.8 mg, 62% 수율)로서의 표제 화합물의 다이-HCl 염을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.60 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 3.48 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 7.22 (br s, 2H), 7.69 - 7.75 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.92 - 7.99 (m, 2H), 8.08 - 8.15 (m, 2H) 8.37 - 8.42 (m, 2H), 8.97 (s, 1H) 및 9.10 (d, J = 5.8 Hz, 2H) ppm; MS (ES+) 466.2.
실시예 3: 3-[3-[4-[다이듀테리오-(트라이듀테리오메틸아미노)메틸]페닐] 아이속사졸-5-일]-5-(4-아이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민 (화합물 II-2)의 합성
Figure pct00098
단계 1: tert -부틸 N -[다이듀테리오-[4-(다이메톡시메틸)페닐]메틸]-I-(트라이듀테리오메틸)카르바메이트
Figure pct00099
xiii
-78℃에서 LiHMDS (THF 중의 1M) (1 M, 1.181 mL, 1.181 mmol)를 THF (5 mL) 중의 tert-부틸 N-[다이듀테리오-[4-(다이메톡시메틸)페닐]메틸]카르바메이트 (300 mg, 1.059 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 용액을 이 온도에서 30분간 교반한 다음에, 트라이듀테리오(요오도)메탄 (198.0 mg, 84.98 μL, 1.366 mmol)을 적가하여, 혼합물을 21시간 동안 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 다시 -78℃로 냉각시켜, 추가 부분의 LiHMDS (THF 중의 1M) (1 M, 635.4 μL, 0.6354 mmol)를 첨가하였다. 15분 후에, 추가의 트라이듀테리오(요오도)메탄 (76.75 mg, 32.94 μL, 0.5295 mmol)을 첨가하여, 반응물을 5시간에 걸쳐서 주위 온도로 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시켜, 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 (x 2), 염수 (x 1)로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO 컴패니언, 24 g 컬럼, 0 내지 30% EtOAc/석유 에테르로 용리함, DCM에 로딩됨)로 정제하여, 무색 오일 (213 mg, 67% 수율)로서의 부표제 생성물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.36 - 1.42 (m, 9H) 3.22 (s, 6H), 5.35 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H) 및 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 2H) ppm.
단계 2: tert -부틸 N -[다이듀테리오-[4-[하이드록시이미노메틸]페닐]메틸]- N -(트라이듀테리오메틸)카르바메이트
Figure pct00100
xiv
하이드록실아민 하이드로클로라이드 (53.95 mg, 0.7763 mmol)를 THF (10 mL)/물 (1.000 mL) 중의 tert-부틸 N-[다이듀테리오-[4-(다이메톡시메틸)페닐]메틸]-N-(트라이듀테리오메틸)카르바메이트 (212 mg, 0.7057 mmol)의 교반 용액에 첨가하여, 반응물을 주위 온도에서 22시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM과 염수 사이에 분배하여, 층을 분리하였다. 수층을 DCM (x 2)으로 추출하여, 합한 유기 추출물을 염수 (x 1)로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 백색 고체 (190 mg, 100 % 수율)로서의 부표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.41 (d, J = 24.2 Hz, 9H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H) 및 11.20 (s, 1H) ppm.
단계 3: tert- 부틸 N -[[4-[클로로- N -하이드록시-카르본이미도일]페닐]-다이듀테리오-메틸]- N -(트라이듀테리오메틸)카르바메이트
Figure pct00101
xv
DMF (2 mL) 중의 tert-부틸 N-[다이듀테리오-[4-[하이드록시이미노메틸]페닐]메틸]-N-(트라이듀테리오메틸)카르바메이트 (190.0 mg, 0.7054 mmol)를 NCS (94.19 mg, 0.7054 mmol)로 처리하여, 반응물을 1시간 동안 65 ℃로 가온시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (x 2)로 추출하여, 합한 유기 추출물을 염수 (x 4)로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 백색 고체 (198 mg, 93% 수율)로서의 부표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.41 (d, J = 26.0 Hz, 9H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H) 및 12.36 (s, 1H) ppm.
단계 4: tert- 부틸 N -[[4-[5-[3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-(4-아이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일] 아이속사졸 -3-일] 페닐 ]- 다이듀테리오 - 메틸 ]- N -( 트라이듀테리오메틸 ) 카르바메이트
Figure pct00102
xvi
Et3N (36.31 mg, 50.01 μL, 0.3588 mmol)를 무수 THF (3 mL) 중의 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[3-에티닐-5-(4-아이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]카르바메이트 (150 mg, 0.2990 mmol) 및 tert-부틸 N-[[4-[클로로-N-하이드록시-카르본이미도일]페닐]-다이듀테리오-메틸]-N-(트라이듀테리오메틸)카르바메이트 (90.84 mg, 0.2990 mmol)의 교반 용액에 적가하여, 반응 혼합물을 3.5시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, EtOAc/염수로 희석하였다. 수층이 투명해질 때까지 물을 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (x 1)로 추출하여, 합한 유기 추출물을 염수 (x 1)로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO 컴패니언, 40 g 컬럼, 0 내지 35% EtOAc/석유 에테르로 용리됨, DCM에 로딩됨)로 정제하여, 백색 고체 (158 mg, 69% 수율)로서의 부표제 생성물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ), 1.44 (d, J = 22.0 Hz, 9H), 3.56 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 8.02 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 및 9.51 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 669.3 (M-Boc).
단계 5: 3-[3-[4-[다이듀테리오-(트라이듀테리오메틸아미노)메틸]페닐]아이속사졸-5-일]-5-(4-아이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민 (화합물 II-2)
Figure pct00103
II-2
MeOH 중의 3M HCl (3 M, 1.361 mL, 4.084 mmol)을 DCM (5 mL) 중의 tert-부틸 N-[[4-[5-[3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-(4-아이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]아이속사졸-3-일]페닐]-다이듀테리오-메틸]-N-(트라이듀테리오메틸)카르바메이트 (157 mg, 0.2042 mmol)의 교반 용액에 첨가하여, 반응물을 16시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 얻어진 침전물을 여과에 의해 분리하여, 40℃에서 진공 하에 건조시켜, 황색 고체 (72.5 mg, 66% 수율)로서의 표제 화합물의 다이-HCl 염을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.48 (dq, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.68 - 7.78 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.91 - 7.99 (m, 2H), 8.08 - 8.13 (m, 2H), 8.36 - 8.42 (m, 2H), 8.96 (s, 1H) 및 9.14 (s, 2H) ppm; MS (ES+) 469.1.
실시예 4: 5-(4-아이소프로필설포닐페닐)-3-[3-[4-[(트라이듀테리오메틸아미노)메틸]페닐]아이속사졸-5-일]피라진-2-아민
(화합물 II-3)의 합성
Figure pct00104
단계 1: 메틸 4-[( tert - 부톡시카르보닐아미노 ) 메틸 ] 벤조에이트
Figure pct00105
xviii
0℃에서 Et3N (1.882 g, 2.592 mL, 18.60 mmol)을 THF (20 mL) 중의 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 (염산 (1)) (1.5 g, 7.439 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 30분간 교반한 다음에, Boc2O (1.705 g, 1.795 mL, 7.811 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켜, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 1M HCl 수용액 (x 2), 포화 NaHCO3 수용액 (x 2) 및 염수 (x 1)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 백색 고체로서의 부표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다 (1.93 g, 98% 수율); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.40 (s, 9H), 3.85 (s, 3H), 4.20 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 6.1 Hz, 1H) 및 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ppm; MS (ES+) 251.1 (M-Me).
단계 2: 메틸 4-[[tert-부톡시카르보닐(트라이듀테리오메틸)아미노]메틸]벤조에이트
Figure pct00106
xix
-78℃에서 LiHMDS (THF 중의 1M) (1 M, 8.112 mL, 8.112 mmol)를 THF (10 mL) 중의 메틸 4-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]벤조에이트 (1.93 g, 7.275 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 용액을 이 온도에서 30분간 교반한 다음에, 트라이듀테리오(요오도)메탄 (1.360 g, 9.385 mmol)을 적가하여, 혼합물을 3시간에 걸쳐서 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 -78℃로 냉각시켜, 추가 부분의 LiHMDS (THF 중의 1M) (1 M, 2.182 mL, 2.182 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 추가 부분의 트라이듀테리오(요오도)메탄 (527.4 mg, 3.638 mmol)을 첨가하여, 반응물을 17시간에 걸쳐서 주위 온도로 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시켜, 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 (x 2), 염수 (x 1)로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO 컴패니언, 120 g 컬럼, 0 내지 30% EtOAc/석유 에테르로 용리됨, DCM에 로딩됨)로 정제하여, 담황색 오일 (1.37 g, 67% 수율)로서의 부표제 생성물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.38 (d, J = 44.2 Hz, 9H), 3.83 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H) 및 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H) ppm; MS (ES+) 268.1 (M-Me)
단계 3: tert -부틸 N -[[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸]- N -(트라이듀테리오메틸)카르바메이트
Figure pct00107
xx
LiBH4 (158.5 mg, 7.278 mmol)를 THF (10 mL) 중의 메틸 4-[[tert-부톡시카르보닐(트라이듀테리오메틸)아미노]메틸]벤조에이트 (1.37 g, 4.852 mmol)의 교반 용액에 첨가하여, 반응물을 15시간 동안 85℃로 가온시켰다. 추가 분분의 LiBH4 (158.5 mg, 7.278 mmol)를 첨가하여, 반응물을 65℃ 에서 추가로 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음에, 분쇄된 얼음에 부어, 거품이 관찰되지 않을 때까지 교반하면서 1M HCl 염산을 적가하였다. 혼합물을 10분간 교반한 다음에, 혼합물이 pH 8이 될 때까지 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 수층을 EtOAc (x 3)로 추출하여, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO 컴패니언, 120 g 컬럼, 0 내지 100% EtOAc/석유 에테르로 용리됨, DCM에 로딩됨)로 정제하여, 무색 오일 (1.03 g, 84% 수율)로서의 부표제 생성물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.42 (d, J = 14.6 Hz, 9H), 4.35 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.15 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H) 및 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 2H) ppm; MS (ES+) 181.1 (M-OtBu).
단계 4: tert -부틸 N -[(4-포르밀페닐)메틸]- N -(트라이듀테리오메틸)카르바메이트
Figure pct00108
xxi
MnO2 (5.281 g, 1.051 mL, 60.75 mmol)를 DCM (10 mL) 중의 tert-부틸 N-[[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸]-N-(트라이듀테리오메틸)카르바메이트 (1.03 g, 4.050 mmol)의 교반 용액에 첨가하여, 반응물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, DCM으로 세정하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 무색 오일 (891 mg, 88% 수율)로서의 부표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.40 (d, J = 43.4 Hz, 9H), 4.48 (s, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H) 및 10.00 (s, 1H) ppm.
단계 5: tert- 부틸 N -[[4-[하이드록시이미노메틸]페닐]메틸]- N -(트라이듀테리오메틸)카르바메이트
Figure pct00109
xxii
하이드록실아민 (50 %w/v, 466.0 μL, 7.054 mmol)을 에탄올 (5 mL) 중의 tert-부틸 N-[(4-포르밀페닐)메틸]-N-(트라이듀테리오메틸)카르바메이트 (890 mg, 3.527 mmol)의 교반 용액에 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 45분간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시켜, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (x 1)로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르로 트리튜레이션하고, 침전물을 여과에 의해 분리하여, 백색 고체 (837 mg, 89% 수율)로서의 부표제 생성물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.41 (d, J = 25.8 Hz, 9H), 4.38 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H) 및 11.20 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 212.0 (M-tBu).
단계 6: tert -부틸 N -[[4-[클로로- N -하이드록시-카르본이미도일]페닐]메틸]- N -(트라이듀테리오메틸)카르바메이트
Figure pct00110
xxiii
DMF (2.5 mL) 중의 tert-부틸 N-[[4-[하이드록시이미노메틸]페닐]메틸]-N-(트라이듀테리오메틸)카르바메이트 (250 mg, 0.9351 mmol)를 NCS (124.9 mg, 0.9351 mmol)로 처리하여, 반응물을 1시간 동안 65 ℃로 가온시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (x 2)로 추출하여, 합한 유기 추출물을 염수 (x 4)로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 백색 고체 (259 mg, 92% 수율)로서의 부표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.41 (d, J = 29.6 Hz, 9H), 4.42 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 및 12.38 (s, 1H) ppm.
단계 7: tert- 부틸 N -[[4-[5-[3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-(4-아이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]아이속사졸-3-일]페닐]메틸]- N -(트라이듀테리오메틸)카르바메이트
Figure pct00111
xxiv
Et3N (48.41 mg, 66.68 μL, 0.4784 mmol)을 무수 THF (5 mL) 중의 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[3-에티닐-5-(4-아이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]카르바메이트 (200 mg, 0.3987 mmol) 및 tert-부틸 N-[[4-[클로로-N-하이드록시-카르본이미도일]페닐]메틸]-N-(트라이듀테리오메틸)카르바메이트 (120.3 mg, 0.3987 mmol)의 교반 용액에 적가하여, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, EtOAc/염수로 희석하였다. 수층이 투명해질 때까지 물을 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (x 1)로 추출하여, 합한 유기 추출물을 염수 (x 1)로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO 컴패니언, 40 g 컬럼, 0 내지 20% EtOAc/석유 에테르로 용리됨, DCM에 로딩됨)로 정제하여, 백색 고체 (213.5 mg, 70% 수율)로서의 부표제 생성물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.31 (s, 18H), 1.43 (d, J = 26.2 Hz, 9H), 3.51 - 3.60 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 및 9.52 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 667.4 (M-Boc).
단계 8: 5-(4-아이소프로필설포닐페닐)-3-[3-[4-[(트라이듀테리오메틸아미노)메틸] 페닐]아이속사졸-5-일]피라진-2-아민 (화합물 II-3)
Figure pct00112
II-3
MeOH 중의 3M HCl (3 M, 1.5 mL, 4.500 mmol)을 DCM (6 mL) 중의 tert-부틸 N-[[4-[5-[3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-(4-아이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]아이속사졸-3-일]페닐]메틸]-N-(트라이듀테리오메틸)카르바메이트 (213 mg, 0.2777 mmol)의 교반 용액에 첨가하여, 반응물을 15시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 추가 부분의 MeOH 중의 3M HCl (3 M, 0.5 mL, 1.500 mmol)을 첨가하여, 반응물을 추가로 7시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 얻어진 침전물을 여과에 의해 분리하여, 40℃에서 진공 하에 건조시켜, 황색 고체 (97.6 mg, 65% 수율)로서의 표제 화합물의 다이-HCl 염을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.47 (tt, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 4.19 - 4.25 (m, 2H), 7.23 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.97 (s, 1H) 및 9.11 (s, 2H) ppm; MS (ES+) 467.2.
실시예 5: 3-[3-[4-(메틸아미노메틸)페닐]아이속사졸-5-일]-5-[4-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트라이듀테리오메틸)에틸]설포닐페닐]피라진-2-아민 (화합물 II-4)의 합성
Figure pct00113
단계 1: 1-[4-(다이에톡시메틸)페닐]- N -메틸-메탄아민
Figure pct00114
xxvi
MeOH 중의 2M 메틸아민 (288.1 mL, 576.2 mmol)을 메탄올 (1.000 L)로 희석시켜, ~20℃에서 교반하였다. 4-(다이에톡시메틸)벤즈알데히드 (100 g, 480.2 mmol)를 1분간에 걸쳐서 적가하여, 반응물을 주위 온도에서 1.25시간 동안 교반하였다. 온도를 빙수욕으로 20 내지 30℃로 유지하면서, 수소화붕소나트륨 (29.07 g, 30.76 mL, 768.3 mmol)을 20분간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 반응 용액을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, NaOH (1.0 M, 960.4 mL, 960.4 mmol)를 20분간에 걸쳐서 적가하여 켄칭하였다. 반응물을 30분간 교반하여, 진공 중에서 농축시켜, MeOH를 제거하였다. 반응물을 MTBE (1.200 L)로 분배하여, 상을 분리하였다. 유기상을 물 (300.0 mL)로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켜, 황색 오일 (102.9 g, 96% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, 6H), 2.46 (s, 3H), 3.45 - 3.65 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 5.51 (s, 1H), 7.32 (d, 2H) 및 7.44 (d, 2H) ppm.
단계 2: tert -부틸 N -[[4-(다이에톡시메틸)페닐]메틸]- N -메틸-카르바메이트
Figure pct00115
xxvii
1L 유리 재킷형 반응기에 오버헤드 교반기, 열전대, 및 냉각기를 장착하였다. DCM (480.0 mL) 중의 1-[4-(다이에톡시메틸)페닐]-N-메틸-메탄아민 (80.0 g, 358.2 mmol)의 용액을 18℃에서 교반하였다. DCM (160.0 mL) 중의 Boc 무수물 (79.75 g, 83.95 mL, 365.4 mmol)의 용액을 10분간에 걸쳐서 첨가하여, 용액을 20 내지 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM (3 × 50 mL)으로 린스하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 담황색 액체 (116.6 g, 정량적 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, 6H), 1.49 - 1.54 (2 x s, 9H), 2.78 - 2.83 (2 x s, 3H), 3.50 - 3.66 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 7.22 (d, 2H) 및 7.45 (d, 2H) ppm.
단계 3: tert -부틸 N -[[4-[하이드록시이미노메틸]페닐]메틸]- N -메틸-카르바메이트
Figure pct00116
xxviii
2-MeTHF (400.0 mL) 중의 tert-부틸 N-[[4-(다이에톡시메틸)페닐]메틸]-N-메틸-카르바메이트 (50.0 g, 154.6 mmol) 및 Na2SO4 (10 %w/v, 100.0 mL, 70.40 mmol)의 2상 용액을 1L 유리 재킷형 반응기에서 8 내지 10℃에서 교반하였다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (5.0 M, 46.38 mL, 231.9 mmol)를 첨가하여, 2상 용액을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 MTBE (200.0 mL)로 희석시켜, 층을 분리하였다. 유기상을 물 (200.0 mL)로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 (200.0 mL)으로 희석시켜, 얻어진 현탁액을 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 백색 고체 (36.5 g, 89% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 2.88 (br s, 3H), 4.60 (s, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.52 (d, 2H) 및 8.15 (s, 1H) ppm.
단계 4: tert -부틸 N -[[4-[클로로- N -하이드록시-카르본이미도일]페닐]메틸]- N -메틸-카르바메이트
Figure pct00117
xxix
아세트산아이소프로필 (1.000 L) 중의 tert-부틸 N-[[4-[하이드록시이미노메틸]페닐]메틸]-N-메틸-카르바메이트 (100 g, 378.3 mmol)의 현탁액을 주위 온도에서 교반하였다. N-클로로석신이미드 (53.04 g, 397.2 mmol)를 첨가하여, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (500.0 mL)로 분배하여, 상을 분리하였다. 유기상을 물 (500.0 mL) (2 x)로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 대부분의 용매를 제거하였다. 헵탄 (1.000 L)을 첨가하여, 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 대부분의 용매를 제거하였다. 헵탄 (1.000 L)을 첨가하여, 얻어진 침전물을 여과에 의해 분리하였다. 필터 케이크를 헵탄 (500 mL)으로 세정하고, 공기 건조시켜, 회색을 띤 백색 분말 (105.45 g, 93% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (2 x s, 9H), 2.90 (2 x s, 3H), 4.47 (s, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.77 (d, 2H) 및 8.82 (s, 1H) ppm.
단계 5: tert -부틸 N -[[4-[5-[3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-브로모-피라진-2-일]아이속사졸-3-일]페닐]메틸]- N -메틸-카르바메이트
Figure pct00118
xxx
DCM (1.212 L) 중의 tert-부틸 N-[[4-[클로로-N-하이드록시-카르본이미도일]페닐]메틸]-N-메틸-카르바메이트 (100.0 g, 334.7 mmol) 및 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[3-에티닐-5-(4-아이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]카르바메이트 (121.2 g, 304.3 mmol)의 현탁액을 주위 온도에서 교반하였다. 트라이에틸아민 (33.87 g, 46.65 mL, 334.7 mmol)을 한번에 첨가하여, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (606.0 mL)로 분배하여, 상을 분리하였다. 유기상을 물 (606.0 mL)로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 거의 건조시켰다. 헵탄 (363.6 mL)을 첨가하여, 혼합물을 약 300 mL로 농축시켰다. 추가로 헵탄 (1.212 L)을 첨가하여, 혼합물을 교반하면서 90℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 서서히 냉각시켜, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 분리하여, 필터 케이크를 헵탄 (2 × 363.6 mL)으로 세정하고, 공기 건조시켜, 베이지색 고체 (181.8 g, 90% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 18H), 1.51 (s, 9H), 2.88 (2 x s, 3H), 4.50 (s, 2H), 7.36 - 7.38 (m, 3H), 7.86 (d, 2H) 및 8.65 (s, 1H) ppm.
단계 6: 1-브로모-4-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트라이듀테리오메틸)에틸]설파닐-벤젠
Figure pct00119
xxxii
0℃에서 수소화나트륨 (246.5 mg, 6.163 mmol)을 DMF (10 mL) 중의 4-브로모벤젠티올 (화합물 xxxi) (970.9 mg, 5.135 mmol)의 교반 용액에 조금씩 첨가하였다. 이 온도에서 15분간 교반한 후에, 1,1,1,2,3,3,3-헵타듀테리오-2-요오도-프로판 (1 g, 5.649 mmol)을 첨가하여, 반응물을 18시간에 걸쳐서 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하여, 혼합물을 10분간 교반하였다. 혼합물을 다이에틸 에테르 (x 3)로 추출하여, 합한 유기 추출물을 물 (x 2), 염수 (x 2)로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 부표제 화합물을 얻어, 100% 수율 및 순도로 가정하고 추가의 정제없이 직접 사용하였다; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.25 - 7.37 (m, 2H) 및 7.48 - 7.55 (m, 2H) ppm.
단계 7: 1-브로모-4-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트라이듀테리오메틸)에틸]설포닐-벤젠
Figure pct00120
xxxiii
0℃에서 mCPBA (2.875 g, 12.83 mmol)를 DCM (20 mL) 중의 1-브로모-4-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트라이듀테리오메틸)에틸]설파닐-벤젠 (1.223 g, 5.134 mmol)의 교반 용액에 조금씩 첨가하여, 반응물을 17시간에 걸쳐서 주위 온도로 가온시켰다. 혼합물을 1M NaOH 수용액 (x 2), 포화 Na2S2O3 수용액 (x 3), 염수 (x 1)로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (ISCO 컴패니언, 80 g 컬럼, 0 내지 40% EtOAc/석유 에테르로 용리됨, DCM에 로딩됨)로 정제하여, 무색 오일 (1.19 g, 86% 수율)로서의 부표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.77 - 7.81 (m, 2H) 및 7.88 - 7.92 (m, 2H) ppm.
단계 8: 4,4,5,5-테트라메틸-2-[4-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트라이듀테리오메틸)에틸] 설포닐페닐]-1,3,2-다이옥사보롤란
Figure pct00121
xxxiv
Pd(dppf)Cl2.DCM (179.8 mg, 0.2202 mmol)을 다이옥산 (10 mL) 중의 1-브로모-4-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트라이듀테리오메틸)에틸]설포닐-벤젠 (1.19 g, 4.404 mmol), 비스(다이피나콜라토)다이보론 (1.342 g, 5.285 mmol) 및 KOAc (1.296 g, 13.21 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 5 x 질소/진공 사이클을 통해 질소 분위기 하에 두어, 혼합물을 4.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 Et2O와 물 사이에 분배하여, 층을 분리하였다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 30% EtOAc/석유 에테르 (35 mL)에 용해시켜, 1.2 g의 플로로실 (Florosil)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 다음에, 여과하여, 고체를 추가의 분취량의 30% EtOAc/페트롤 (Petrol) (x 3)로 세정하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 10% EtOAc/석유 에테르로 트리튜레이션하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 분리하여, 석유 에테르로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜, 회색을 띤 백색 고체 (1052.1 mg, 75% 수율)로서의 부표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.33 (s, 12H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 및 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ppm.
단계 9: tert -부틸 N -[[4-[5-[3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-[4-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트라이듀테리오메틸)에틸]설포닐페닐]피라진-2-일]아이속사졸-3-일]페닐]메틸]- N -메틸-카르바메이트
Figure pct00122
xxxv
[1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (106.8 mg, 0.1639 mmol)을 톨루엔 (9.100 mL), EtOH (2.600 mL) 및 물 (2.600 mL) 중의 4,4,5,5-테트라메틸-2-[4-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트라이듀테리오메틸)에틸]설포닐페닐]-1,3,2-다이옥사보롤란 (1.3 g, 4.098 mmol), tert-부틸 N-[[4-[5-[3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-브로모-피라진-2-일]아이속사졸-3-일]페닐]메틸]-N-메틸-카르바메이트 (2.707 g, 4.098 mmol) 및 K2CO3 (1.133 g, 8.200 mmol)의 혼합물에 첨가하여, 반응 혼합물을 질소류로 탈가스하였다 (5 사이클).
혼합물을 1.5시간 동안 75℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 물 (5.2 mL)을 첨가하였다. 교반 후에, 층을 분리하고, 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 IPA로 트리튜레이션하여, 얻어진 침전물을 여과에 의해 분리하고, IPA (3 × 4 mL)로 세정하여, 50℃에서 진공 중에서 건조시켜, 백색 고체 (2.4 g, 76% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 18H), 1.50 (s, 9H), 2.85 - 2.89 (m, 3H), 4.50 (s, 2H), 7.36 - 7.38 (m, 3H), 7.87 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 8.35 (d, 2H) 및 9.06 (s, 1H) ppm.
단계 10: 3-[3-[4-( 메틸아미노메틸 ) 페닐 ] 아이속사졸 -5-일]-5-[4-[1,2,2,2- 테트라듀테리오 -1-( 트라이듀테리오메틸 )에틸] 설포닐페닐 ]피라진-2-아민 (화합물 II -4)
Figure pct00123
II-4
진한 HCl (3.375 g, 37 %w/w, 2.812 mL, 34.25 mmol)을 아세톤 (28.60 mL) 중의 tert-부틸 N-[[4-[5-[3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-[4-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트라이듀테리오메틸)에틸]설포닐페닐]피라진-2-일]아이속사졸-3-일]페닐]메틸]-N-메틸-카르바메이트 (2.2 g, 2.854 mmol)의 용액에 첨가하여, 반응물을 7시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 얻어진 침전물을 여과에 의해 분리하여, 아세톤 (2 × 4.5 mL)으로 세정하고, 50℃에서 진공 중에서 건조시켜, 황색 고체 (1.42 g, 92% 수율)로서의 표제 화합물의 다이-HCl 염을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.58 (t, 3H), 4.21 (t, 2H), 5.67 (br s, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 8.38 (d, 2H), 8.96 (s, 1H) 및 9.33 (br s, 2H) ppm; MS (ES+) 471.8.
실시예 6: 5-(4-(tert-부틸설포닐)페닐)-3-(3-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)아이속사졸-5-일)피라진-2-아민 (화합물 I-2)의 합성
Figure pct00124
단계 1: 화합물 4-ii의 제조
Figure pct00125
아세트산아이소프로필 (6.5 L) 중의 tert-부틸 4-((하이드록시이미노)메틸)벤질 (메틸)카르바메이트 (화합물 4-i) (650 g, 2.46 mol)의 현탁액을 주위 온도에서 교반하였다. N-클로로석신이미드 (361 g, 2.71 mol)를 첨가하여, 반응물 온도를 하룻밤 동안 20 내지 28℃로 유지하여, 완전 반응이 되게 하였다. 반응 혼합물을 물 (3.25 L) 및 EtOAc (1.3 L)로 희석시켜, 상을 분리하였다. 유기상을 물 (2 × 3.25 L)로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 습윤 케이크로 농축시켰다. 농축물을 헵탄 (9.1 L)으로 희석시켜, ~2 L의 용매를 제거한 다음에, 주위 온도에서 2 내지 20시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 헵탄 (2 × 975 mL)으로 세정하여, 건조시켜, 무색 분말로서의 화합물 4-ii (HPLC에 의한 692 g; 94% 수율, 99.2 면적 % 순도)를 얻었다.
단계 2: tert -부틸 (5-브로모-3-(3-(4-((( tert -부톡시카르보닐)(메틸)아미노) 메틸)페닐)아이속사졸-5-일)피라진-2-일)( tert -부톡시카르보닐)카르바메이트 ( 화합물 4-iv) 의 제조
Figure pct00126
CH2Cl2 (12.7 L) 중의 tert-부틸 N-(5-브로모-3-에티닐피라진-2-일)-N-tert-부톡시카르보닐카르바메이트 (화합물 4-iii)(1.59 kg, 3.99 mol) 및 tert-부틸 4-(클로로(하이드록시이미노)메틸)벤질(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (1.31 kg, 4.39 mol; 1.10 당량)의 현탁액을 주위 온도에서 교반하였다. 트라이에틸아민 (444 g, 611 mL, 4.39 mol)을 현탁액에 첨가하여, 반응 온도를 20 내지 48시간 동안 20 내지 30℃로 유지하여, 완전 반응이 되게 하였다. 반응 혼합물을 물 (8 L)로 희석시켜, 완전히 혼합시킨 다음에, 상을 분리하였다. 유기상을 물 (8 L)로 세정하여, 건조시킨 (Na2SO4) 다음에, 약 1 L의 CH2Cl2가 남아 있을 때까지 농축시켰다. 농축물을 헵탄 (3.2 L)으로 희석시켜, 증류액이 관찰되지 않을 때까지 40℃/20.7 kPa (200 torr)에서 다시 농축시켰다. 농축물을 교반하여, 헵탄 (12.7 L)으로 추가로 희석시켜, 고체를 침전시켰다. 현탁액을 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄 (2 × 3 L)으로 세정한 다음에, 건조시켜, 담갈색 분말로서의 화합물 4-iv (HPLC에 의한 2.42 kg; 92% 수율, 100 면적 % 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (m, 3H), 4.46 (br s, 2H), 2.84 (br d, 3H), 1.57 (s, 2H), 1.44 (br s, 9H), 1.36 (s, 18H).
단계 3: 화합물 5-i의 제조
Figure pct00127
톨루엔 (7.0 L) 및 물 (2.0 L) 중의 tert-부틸 (5-브로모-3-(3-(4-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)페닐)아이속사졸-5-일)피라진-2-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (화합물 4-iv)(1.00 kg, 1.51 mol), K2CO3 (419 g, 3.02 mol), 및 (4-(아이소프로필설포닐)페닐)보론산 (345 g, 1.51 mol)의 혼합물을 교반하여, N2로 30분간 탈가스하였다. 그 다음에, 1,1'-비스(다이-t-부틸포스피노)페로센-다이클로로-팔라듐(II) [Pd(dtbpf)Cl2; 19.7 g, 30.3 mmol]을 첨가하여, 추가로 20분간 탈가스하였다. 반응 혼합물을 적어도 1시간 동안 70℃로 가온시켜, 완전 반응이 되게 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음에, 셀라이트를 통해 여과하였다. 반응 용기 및 필터 패드를 톨루엔 (2 × 700 mL)으로 린스하였다. 여과액을 합해, 상을 분리하였다. 유기상을 4 내지 20시간 동안 바이오티지 MP-TMT 수지 (170 g)와 함께 교반하였다. 수지를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하여, 필터 패드를 톨루엔 (2 × 700 mL)으로 세정하였다. 여과액 및 세정액을 합해, 농축시켜 거의 건조시킨 다음에, i-PrOH (5.75 L)로 희석하여, 다시 농축시켰다. 농축물을 다시 따뜻한 (45℃) i-PrOH (5.75 L)에 용해시킨 다음에, 교반하면서 주위 온도로 냉각시켜, 결정화한 다음에, 약 16 내지 20시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, i-PrOH (2 × 1 L)로 세정하여, 건조시켜, 베이지색 분말로서의 VRT-1018729 (967 g; 84%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (m, 3H), 4.47 (br s, 2H), 3.25 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.85 (br d, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (s, 18H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 4: 화합물 I-2·2 HCl 의 제조
아세톤 (12.35 L) 중의 화합물 5-i (950 g, 1.24 mol)의 용액을 40℃로 가온시킨 다음에, 진한 HCl (1.23 kg, 37 %w/w, 1.02 L, 12.4 mol)을 반응 온도를 적어도 5시간 동안 40 내지 45℃로 유지하는 비율로 첨가하여, 완전 반응이 되게 하였다. 현탁액을 30℃ 미만으로 냉각시켜, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 아세톤 (2 × 950.0 mL)으로 세정한 다음에, 건조시켜, 황색 분말로서의 화합물 I-2·2HCl (HPLC에 의한 578 g; 87% 수율, 99.5 면적 % 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (br d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 3.43 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 5: 화합물 I-2·2 HCl 로부터의 화합물 I-2· HCl 의 제조
Figure pct00128
투 포트 프로세스 (two-pot process)
i-PrOH (3.50 L) 및 물 (0.87 L) 중의 화합물 I-2·2HCl (874 g, 1.63 mol)의 교반 현탁액을 1 내지 2시간 동안 50℃로 가온시키고, 주위 온도로 냉각시켜, 1 내지 20시간 동안 교반하였다. XRPD를 작은 샘플에 대하여 행하여, 화합물 I-2 · 2HCl이 다른 형태로 전환되었음을 확인하였다. 현탁액을 5℃로 냉각시켜, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집한 다음에, 필터 케이크를 80/20 i-PrOH/물 (2 × 874 mL)로 세정하여, 잠시 건조시켰다.
XRPD가 화합물 I-2·HCl/무수물 형태를 나타내면, 고체를 건조시켜, 황색 고체로서의 화합물 I-2·HCl/무수물 (HPLC에 의한 836 g, 99% 수율, 99.2 면적 % 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.38 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.46 - 8.34 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (br s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.47 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
XRPD가 화합물 I-2·HCl/수화물 형태를 나타내면, XRPD가 화합물 I-2·HCl/무수물로의 완전 전환을 나타낼 때까지, 고체를 50℃에서 적어도 2시간 동안 새로운 i-PrOH (3.50 L) 및 물 (0.87 L)에서 교반하였다. 그 다음에, 현탁액을 5℃로 냉각시켜, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집한 다음에, 필터 케이크를 80/20 i-PrOH/물 (2 × 874 mL)로 세정한 후에, 건조시켜, 화합물 I-2-HCl/무수물을 얻었다.
사용된 대체 절차 (싱글 포트)
화합물 I-2·2HCl (392 g)을 반응기에 주입하였다. 4:1 IPA/물 (8 L)을 반응기에 주입하여, 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. XRPD를 사용하여, 모노-HCl 염 모노-수화물 형태로의 전환을 확인하였다. 혼합물을 50℃로 가열하였다. 화합물 I-2·HCl/무수물 (16 g)의 시드를 첨가하여, XRPD가 원하는 무수물 형태로의 완전 전환을 확인할 때까지, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 여과하여, 고체를 4:1 IPA/물 (2 × 800 mL)로 세정한 다음에, 화합물 I-2·HCl/무수물 (343 g, 94% 수율)을 얻었다.
단계 4: 대체 방법 1: 화합물 I-2 유리 염기의 제조
Figure pct00129
DCM (200 mL) 중의 화합물 5-i (100 g, 131 mmol)의 용액을 주위 온도에서 교반한 다음에, TFA (299 g, 202 mL, 2.62 mol)를 첨가하였다. 2시간 후에, 반응 용액을 5℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 약 5분간에 걸쳐서 EtOH (1.00 L)로 희석하여, 담황색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 10℃로 냉각시킨 다음에, NaOH (2.0 M, 1.64 L, 3.28 mol)를 30분간에 걸쳐서 첨가한 후에, 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집한 다음에, 물 (2 × 400 mL), EtOH (2 × 200 mL)로 세정한 후에, 건조시켜, 미세 황색 분말로서의 화합물 I-2 유리 염기 (HPLC에 의한 57.0 g, 94% 수율, 99.7 면적 % 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.95 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 4H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (br s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.47 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 4: 대체 방법 2: 화합물 I-2·HCl의 제조
Figure pct00130
아세톤 (80 mL) 중의 화합물 I-2 유리 염기 (10.0 g, 21.6 mmol)의 현탁액을 교반하여, 35℃로 가열하였다. 물 (8.0 mL)로 희석된 HCl 수용액 (2.0 M, 11.9 mL, 23.8 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 4시간 동안 50℃로 가열하였다. 현탁액을 주위 온도로 냉각시킨 다음에, 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 아세톤 (2 × 20 mL)으로 세정한 다음에, 건조시켜, 황색 분말로서의 화합물 I-2 하이드로클로라이드 10.2 g (95% 수율)을 얻었다.
실시예 7: 5-(4-(아이소프로필설포닐)페닐)-3-(3-(4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)메틸)페닐) 아이속사졸-5-일)피라진-2-아민 (화합물 I-3)의 합성
반응 도식: 화합물 I-3의 합성
Figure pct00131
단계 1: N -(4-(다이에톡시메틸)벤질)테트라하이드로-2 H -피란-4-아민(A-2)의 제조
Figure pct00132
MeOH (14.3 L) 중의 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 하이드로클로라이드 (1.13 kg, 8.21 mol)의 용액을 약 20℃에서 교반한 다음에, Et3N (1.06 kg, 1.43 L, 8.21 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 적어도 5분간 교반한 다음에, 반응 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서, 테레프탈알데히드 다이에틸 아세탈 (1.43 kg, 6.84 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 적어도 45분간 교반하여, 이민을 생성시켰다. 반응 온도를 약 25℃ 미만으로 유지하면서, NaBH4 캐플릿 (414 g, 11.0 mol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M NaOH (13.7 L)를 첨가하여 켄칭한 다음에, MTBE로 추출하였다. 유기 용액을 염수 (7.13 L)로 세정한 다음에, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, 탁한 오일로서의 화합물 A-2 (HPLC에 의한 2197 g; 109% 수율, 94.4 면적 % 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.69 - 3.47 (m, 4H), 3.38 (td, J = 11.6, 2.1 Hz, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 2: tert- 부틸 4-(다이에톡시메틸)벤질(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)카르바메이트 (A-3)의 제조
Figure pct00133
CH2Cl2 (22.0 L) 중의 N-(4-(다이에톡시메틸)벤질)테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (A-2) (2195 g, 7.48 mol)의 혼합물을 25℃에서 교반한 다음에, 다이-t-부틸 다이카르보네이트 (1.71 kg, 7.86 mol)를 첨가하였다. 그 다음에, 반응 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서, Et3N (795 g, 1.10 L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 25℃에서 12 내지 20시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 혼합물을 약 20℃로 냉각시켜, 반응 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서, 0.5 M 시트르산 수용액 (7.48 L, 3.74 mol)으로 켄칭하였다. 유기상을 수집하여, 포화 NaHCO3 (6.51 L, 7.48 mol)로 세정하고, 염수 (6.59 L)로 세정하여, 건조시킨 (Na2SO4) 다음에, 농축시켜, 걸쭉한 호박색 오일로서의 tert-부틸 4-(다이에톡시메틸)벤질(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (A-3) (HPLC에 의한 2801 g; 95% 수율, 98.8 면적 % 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.39 (br s, 3H), 3.93 (br dd, J = 10.8, 3.8 Hz, 2H), 3.67 - 3.47 (m, 4H), 3.40 (br m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 4H), 1.39 (br s, 9H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 3: tert- 부틸 4-((하이드록시이미노)메틸)벤질(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)카르바메이트 (A-4)의 제조
Figure pct00134
THF (28.0 L) 및 물 (2.80 L) 중의 tert-부틸 4-(다이에톡시메틸)벤질(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (A-3) (2.80 kg, 7.12 mol)의 용액을 약 20℃에서 교반하였다. 반응 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (593 g, 8.54 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 20℃에서 16 내지 20시간 동안 교반한 다음에, CH2Cl2 (8.4 L) 및 50% 염수 (11.2 L)로 희석하여, 적어도 5분간 교반하였다. 상을 분리한 다음에, 유기상을 50% 염수 (2 × 2.8 L)로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 농축시켰다. 농축물을 MeOH (1.4 L)로 희석시켜, 다시 농축시켰다. 농축물을 MeOH (14.0 L)로 희석시켜, 반응 용기에 옮겼다. 용액을 약 25℃로 가온시킨 다음에, 물 (14.0 L)을 약 1 내지 1.5시간에 걸쳐서 첨가하고; 물 약 10 L를 첨가한 후에, 혼합물을 뿌려, 탁한 현탁액을 관찰하였다. 추가의 물 (8.4 L)을 1.5시간에 걸쳐서 첨가하여, 생성물을 추가로 침전시켰다. 에이징 후에, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 헵탄 (5.6 L)으로 세정하고, 건조시켜, 회색을 띤 백색 분말로서의 tert-부틸 4-((하이드록시이미노)메틸)벤질(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (A-4) (HPLC에 의한 1678 g; 71%, 91.5 면적 % 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.40 (br s, 3H), 3.96 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 2H), 3.41 (br m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 4H), 1.39 (br s, 9H).
단계 4: ( tert -부틸 4-(클로로(하이드록시이미노)메틸)벤질 (테트라하이드로-2 H -피란-4-일)카르바메이트 (A-4-i)의 제조
Figure pct00135
i-PrOAc (16.6 L) 중의 (E)-tert-부틸 4-((하이드록시이미노)메틸)벤질(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (A-4) (1662 g, 4.97 mol)의 현탁액을 반응기에서 20℃에서 교반하였다. 약 20℃로 유지하면서, N-클로로석신이미드 (730 g, 5.47 mol)를 첨가하였다. 현탁액을 약 20℃에서 교반하여, 반응을 완료하였다. 현탁액을 물 (8.3 L)로 희석하고 교반하여, 고체를 용해시켰다. 상을 분리하여, 유기상을 물 (8.3 L)로 세정하였다. 유기상을 농축시킨 다음에, i-PrOAc (831 mL)로 희석하였다. 헵탄 (13.3 L; 8 V)을 서서히 첨가하여, 결정화하였다. 그 다음에, 걸쭉한 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여; 필터 케이크를 헵탄 (2 × 1.6 L; 2 × 1 V)으로 세정하고, 건조시켜, 백색 분말로서의 (Z)-tert-부틸 4-(클로로(하이드록시이미노)메틸)벤질 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (A-4-i) (HPLC에 의한 1628 g; 89%, 98.0 면적 % 순도)를 얻었다.
단계 5: tert -부틸 (5-브로모-3-(3-(4-((( tert -부톡시카르보닐)(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)아미노)메틸)페닐)아이속사졸-5-일)피라진-2-일)( tert -부톡시카르보닐)카르바메이트 (A-5)의 제조
Figure pct00136
CH2Cl2 (12.8 L) 중의 tert-부틸 4-(클로로(하이드록시이미노)메틸)벤질(테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (A-4-i) (1.60 kg, 4.34 mol) 및 tert-부틸 N-(5-브로모-3-에티닐피라진-2-일)-N-tert-부톡시카르보닐카르바메이트 (화합물 A-4-ii) (1.73 kg, 4.34 mol)의 용액을 20℃에서 교반하였다. Et3N (483 g, 665 mL; 4.77 mol)을 첨가하여, 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지하였다. 현탁액을 20℃에서 교반하여, 반응을 완료한 후에, 물 (8.0 L)로 희석하여, 교반하였다. 상을 분리하여, 유기상을 물 (8.0 L)로 세정한 다음에, 농축시켰다. i-PrOAc (1.6 L)를 첨가하여, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 헵탄 (4.0 L)을 서서히 첨가한 다음에, 현탁액을 주위 온도로 냉각시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 추가의 헵탄 (7.2 L)을 현탁액에 첨가하여, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 헵탄 (2 × 1.6 L)으로 세정하고, 건조시켜, 미세 황갈색 분말로서의 tert-부틸 (5-브로모-3-(3-(4-(((tert-부톡시카르보닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)아이속사졸-5-일)피라진-2-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (A-5) (HPLC에 의한 2.478 kg; 78%, 97.8 면적 % 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (m, 3H), 4.42 (br m, 3H), 4.03 - 3.82 (m, 2H), 3.38 (br s, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.36 (s, 27H).
단계 6: tert -부틸 tert -부톡시카르보닐(3-(3-(4-((( tert -부톡시카르보닐)(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)아미노)메틸)페닐)아이속사졸-5-일)-5-(4-(아이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00137
톨루엔 (2.98 L) 및 물 (850 mL) 중의 tert-부틸 (5-브로모-3-(3-(4-(((tert-부톡시카르보닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)아이속사졸-5-일)피라진-2-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (A-5) (425 g, 582 mmol), K2CO3 (161 g, 1.16 mol; 2.0당량), 및 (4-(아이소프로필설포닐)페닐)보론산 (133 g, 582 mmol)의 혼합물을 교반하여, 주위 온도에서 N2로 탈가스하였다. 촉매 [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), (Pd(dtbpf)Cl2; 1.90 g, 2.91 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 추가로 10분간 탈가스하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 70℃로 가열하였다. 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 물 (850 mL)로 희석시켜, 셀라이트 베드를 통해 여과시켰다. 상을 분리하였다. 유기상을 농축시킨 다음에, 잔류물을 EtOH (1.70 L)로 희석시켜, 다시 농축시켰다. 40℃에서 혼합하면서, 농축물을 EtOH (1.70 L)로 희석시켜, 결정화하였다. 현탁액을 20℃로 냉각시켜, 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 EtOH (2 × 425 mL)로 세정하고, 공기 건조시켜, 베이지색 분말로서의 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(3-(3-(4-(((tert-부톡시카르보닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)아이속사졸-5-일)-5-(4-(아이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)카르바메이트 (A-6)를 얻었다. 고체를 THF (2.13 L)에 용해시켜, 주위 온도에서 바이오티지 MP-TMT 수지 (48 g)로 슬러리화하였다. 수지를 여과에 의해 제거하여, 여과액을 농축시켜, 대부분의 THF를 제거하였다. 농축물을 EtOH (970 mL)로 희석시켜, 최초 용적의 절반 정도로 다시 농축시켰다. 농축물을 다시 EtOH (970 mL)로 희석시켜, 40℃에서 1시간 동안 혼합하였다. 현탁액을 주위 온도로 냉각시켜, 고체를 여과에 의해 수집한 다음에, 건조시켜, 백색 분말로서의 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(3-(3-(4-(((tert-부톡시카르보닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)아이속사졸-5-일)-5-(4-(아이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)카르바메이트 (A-6) (HPLC에 의한 416 g; 86% 수율, 99.3 면적 % 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.38 - 8.28 (m, 2H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (m, 3H), 4.44 (br s, 2H), 3.94 (dd, J = 10.5, 3.5 Hz, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.25 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.65 (m, 4H), 1.38 (br s, 27H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 7: 5-(4-(아이소프로필설포닐)페닐)-3-(3-(4-(((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)아미노)메틸)페닐)아이속사졸-5-일)피라진-2-아민 (I-3) 유리 염기 형태의 제조
Figure pct00138
CH2Cl2 (410 mL) 중의 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(3-(3-(4-(((tert-부톡시카르보닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)아이속사졸-5-일)-5-(4-(아이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)카르바메이트 (A-6) (410 g; 492 mmol)의 현탁액을 플라스크에서 주위 온도에서 교반하였다. 반응 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서, TFA (841 g, 568 mL; 7.4 mol)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 약 3시간 동안 교반하였더니, 반응 완료를 나타내었다. 용액을 약 5 내지 10℃로 냉각시켜, 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, EtOH (3.3 L)로 희석하였다. 반응 온도를 약 14℃에서 약 42℃로 상승시키는 동안에, 5.0 M NaOH 수용액 (1.77 L; 8.85 mol)을 첨가하였다. 증류액을 제거하면서, 현탁액을 6시간 동안 70 내지 75℃로 가열하였다. 현탁액을 주위 온도로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 필터 케이크를 물 (4 × 1.64 L)로 세정하였다. 필터 케이크를 EtOH (2 × 820 mL)로 세정하고, 건조시켜, 황색 분말로서의 5-(4-(아이소프로필설포닐)페닐)-3-(3-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐) 아이속사졸-5-일)피라진-2-아민 (화합물 I-1) (HPLC에 의한 257 g; 98% 수율, 99.5 면적 % 순도)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.94 (s, 1H), 8.44 - 8.33 (m, 2H), 7.94 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.25 (td, J = 11.4, 2.1 Hz, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 1.79 (br dd, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.57, 151.76, 141.07, 137.58, 135.75, 129.16, 128.53, 126.57, 126.41, 125.69, 124.52, 102.13, 65.83, 54.22, 52.60, 49.19, 33.18, 15.20.
Figure pct00139
중간체
실시예 8: 옥심 5a의 제조
반응 도식 BB:
Figure pct00140
단계 1b
20℃에서 MeOH (28.00 L) 및 4-(다이에톡시메틸)벤즈알데히드 (화합물 1b) (3500 g, 16.81 mol)를 반응기에 첨가하였다. 20 내지 30℃로 유지하면서, EtOH 중의 메틸아민, 33% (1.898 kg, 33 %w/w, 2.511 L, 20.17 mol)를 첨가한 다음에, 1.5시간 동안 교반하여, 이민을 생성시켰다. 온도를 20 내지 30℃로 유지하면서, NaBH4 (381.7 g, 10.09 mol) 캐플릿을 첨가하였다. 실온에서 적어도 30분간 교반하여, 완전 반응이 되게 하였다. 약 20℃로 유지하면서, NaOH 수용액 (2.0 M, 16.81 L, 33.62 mol)을 첨가하였다. MTBE (17.50 L) 및 염수 (7.0 L)를 첨가하여, 적어도 5분간 교반한 다음에, 상을 분리하였다. 수층을 MTBE (7.0 L)로 추출한 다음에, 유기상을 합해, 염수 (3.5 L)로 세정한 후에, 건조시킨 (Na2SO4) 다음에, 6 L로 농축시켰다. 2상 혼합물을 분액 깔때기에 옮겨, 수상을 제거하였다. 유기상을 농축시켜, 오일로서의 1-(4-(다이에톡시메틸)페닐)-N-메틸메탄아민 (화합물 2b) (3755 g, 16.82 mol, 100% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.68 - 3.46 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 2b 및 3b
20℃에서 2-MeTHF (15.00 L) 및 1-(4-(다이에톡시메틸)페닐)-N-메틸메탄아민 (화합물 2b) (3750 g, 16.79 mol)을 반응기에 첨가하였다. 약 25℃로 유지하면서, 2-MeTHF (7.500 L) 중의 Boc 무수물 (3.848 kg, 4.051 L, 17.63 mol)의 용액을 첨가하였다. 적어도 30분간 교반하여, tert-부틸 4-(다이에톡시메틸)벤질(메틸)카르바메이트 (화합물 3b)로 완전 전환시킨 다음에, 물 (11.25 L) 중의 Na2SO4 (1.192 kg, 8.395 mol)의 용액을 첨가하였다. 35℃로 가열한 다음에, 물 (3.75 L) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.750 kg, 25.18 mol)의 용액을 첨가한 후에, 적어도 6시간 동안 교반하여, 완전 반응이 되게 하였다. 20℃로 냉각시키고, 교반을 중지하여, 수상을 제거하였다. 유기층을 염수 (3.75 L)로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 약 9 L로 농축시켰다. 결정핵 형성이 눈에 띌 때까지, 헵탄 (15.00 L) 및 결정성 tert-부틸 4-((하이드록시이미노)메틸)벤질(메틸) 카르바메이트 (화합물 5a) (10분 마다 1.0 g 분량)를 첨가한 다음에, 농축시켜, 고체 슬러리를 얻었다. 헵탄 (3.75 L)을 첨가한 다음에, 실온으로 냉각시켜, 여과하였다. 헵탄 (5.625 L)으로 세정하고, 건조시켜, 무색 고체로서의 tert-부틸 4-((하이드록시이미노)메틸) 벤질(메틸)카르바메이트 (화합물 5a) (HPLC에 의한 4023 g, 15.22 mol, 91 % 수율, 97.2 면적 % 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (br d, 2H), 4.44 (br s, 2H), 2.83 (br d, 3H), 1.47 (br s, 9H).
반응 도식 CC: 중간체 A-4-ii의 합성
Figure pct00141
화학식 A-4-ii의 화합물은 반응 도식 C에 요약된 단계에 따라 제조될 수 있다. 소노가시라 커플링 반응은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Chem. Rev. 2007, 874-922] 참조). 일부 실시 형태에서, 적절한 소노가시라 커플링 조건은 아이소프로판올 중에서의 1 당량의 화학식 C-1의 화합물, 1 당량의 TMS-아세틸렌, 0.010 당량의 Pd(PPh3)2Cl2, 0.015 당량의 CuI 및 1.20 당량의 NMM의 첨가를 포함한다. 생성물은 물을 알코올 반응 혼합물에 첨가하여 분리될 수 있다.
생성물의 아민 염은 아민을 통상적인 유기 용매에 용해시키고 산을 첨가하여 생성될 수 있다. 적절한 용매의 예로는 염소화 용매 (예를 들어, 다이클로로메탄 (DCM), 다이클로로에탄 (DCE), CH2Cl2, 및 클로로포름), 에테르 (예를 들어, THF, 2-MeTHF 및 다이옥산), 에스테르 (예를 들어, EtOAc, IPAC) 및 기타 비프로톤성 용매를 들 수 있다. 적절한 산의 예로는 HCl, H3PO4, H2SO4, MSA, 및 PTSA를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 용매는 IPAC이고, 산은 PTSA이다. 일부 실시 형태에서, 산부가염은 적절한 용매 및 적절한 염기의 존재 하에 유리 아민 염기로 다시 전환된다. 적절한 용매로는 EtOAc, IPAC, 다이클로로메탄 (DCM), 다이클로로에탄 (DCE), CH2Cl2, 클로로포름, 2-MeTHF를 들 수 있으며, 적절한 염기로는 NaOH, NaHCO3, Na2CO3, KOH, KHCO3, K2CO3, 및 Cs2CO3를 들 수 있다. 일부 실시 형태에서, 적절한 용매는 EtOAc이며, 적절한 염기는 KHCO3이다.
화합물 C-2의 아민은 다양한 아민 보호기, 예컨대 Boc (tert-부톡시카르보닐)로 보호될 수 있다. Boc 보호기의 도입은 당업계에 공지되어 있다 (문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene and Wuts] 참조). 일부 실시 형태에서, 적절한 조건은 EtOAc 중에서의 1.00 당량의 아민, 2.10 당량의 다이-tert-부틸 다이카르보네이트, 및 0.03 당량의 DMAP의 첨가를 포함한다.
Pd에서의 환원은 금속 스캐빈저 (실리카 겔, 작용화 수지, 활성탄)로 처리함으로써 달성된다. 일부 실시 형태에서, 적절한 조건은 활성탄을 첨가하는 것을 포함한다.
화합물 C-3의 TMS (트라이메틸실릴) 보호기는 당업자에게 공지된 조건에 의해 제거될 수 있다. 일부 실시 형태에서, TMS 제거 조건은 TMS 보호된 화합물을 적절한 용매 중에서 적절한 염기와 반응시키는 것을 포함한다. 적절한 용매의 예로는 염소화 용매 (예를 들어, 다이클로로메탄 (DCM), 다이클로로에탄 (DCE), CH2Cl2, 및 클로로포름), 에테르 (예를 들어, THF, 2-MeTHF 및 다이옥산), 에스테르 (예를 들어, EtOAc, IPAC), 기타 비프로톤성 용매 및 알코올 용매 (예를 들어, MeOH, EtOH, iPrOH)를 들 수 있다. 적절한 염기의 예로는 예를 들어, NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 특정한 실시 형태에서, 적절한 조건은 1.00 당량의 TMS 보호된 아세틸렌, 1.10 당량의 K2CO3, EtOAc 및 EtOH를 첨가하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 알코올 용매, 예컨대 EtOH는 최후에 반응물에 첨가된다. 일부 실시 형태에서, 생성물 아세틸렌은 물을 첨가하여 분리된다.
반응 도식 DD: 화합물 A-4-ii의 합성예
Figure pct00142
실시예 9: 화합물 A-4-ii의 합성
Figure pct00143
단계 1: 5-브로모-3-((트라이메틸실릴)에티닐)피라진-2-아민 (화합물 C-2)의 제조
Figure pct00144
아이소프로판올 (8.0 L)을 반응기에 주입하고, 교반하여, N2 기류를 스파징하였다. 3,5-다이브로모피라진-2-아민 (화합물 C-1) (2000 g, 7.91 mol), Pd(PPh3)2Cl2 (56 g, 0.079 mol), CuI (23 g, 0.119 moles), 및 NMM (1043 mL, 9.49 mol)을 N2 분위기 하에 반응기에 첨가하였다. 반응 온도를 25℃로 조정하였다. 반응기를 적어도 3회 진공/N2 퍼징 사이클을 행하여, N2로 퍼징하였다. TMS-아세틸렌 (1.12 L, 7.91 mol)을 반응 혼합물에 주입하여, 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지하였다. 반응이 완료될 때에, 반응 혼합물의 온도를 15℃로 감소시킨 다음에, 물 (10 L)을 첨가하여, 적어도 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 고체를 1:1 IPA/물 (2 × 6 L)로 세정하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시킨 다음에, 반응기에 주입하여, EtOAc (12.5 L)에 용해시켰다. PTSA 수화물 (1.28 kg, 6.72 mol)을 고체로서 반응기에 주입하였다. 혼합물을 주위 온도에서 적어도 5시간 동안 교반한 다음에, 고체를 여과에 의해 수집하여, 1:1 헵탄/EtOAc (3.5 L), 이어서 헵탄 (3.5 L)으로 세정하였다. 필터 케이크를 건조시켜, PTSA 염 (HPLC에 의한 2356 g, 67% 수율, 98.9 면적 % 순도)으로서의 5-브로모-3-((트라이메틸실릴)에티닐)피라진-2-아민(화합물 C-2)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 0.26 (s, 9H).
단계 2 및 3
Figure pct00145
단계 2: tert -부틸 N - tert -부톡시카르보닐- N -[5-브로모-3-((트라이메틸실릴) 에티닐) 피라진-2-일]카르바메이트 (화합물 C-3)의 제조
EtOAc (11.5 L) 중의 5-브로모-3-((트라이메틸실릴)에티닐)피라진-2-아민 PTSA 염 (화합물 C-2) (2350 g, 5.31 mol)의 용액을 20% w/w KHCO3 수용액 (4.5 kg, 1.5 eq.)과 함께 적어도 30분간 교반하였다. 층을 분리하여, 유기층을 농축시킨 다음에, EtOAc (7 L)에 용해시켜, 반응기에 첨가하였다. DMAP (19.5 g, 0.16 mol)를 첨가한 후에, EtOAc (3 L) 중의 Boc2O (2436 g, 11.16 mol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 적어도 30분간 교반하여, 완전 반응이 되게 한 다음에, 활성탄 (Darco G-60, 720 g) 및 셀라이트 (720 g)를 첨가하여, 적어도 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 고체 패드를 EtOAc (2 × 1.8 L)로 세정하였다. 여과액을 농축시켜, tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[5-브로모-3-((트라이메틸실릴)에티닐) 피라진-2-일]카르바메이트 (화합물 C-3)를 얻어, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: tert -부틸 N -(5-브로모-3-에티닐피라진-2-일)- N -tert-부톡시카르보닐카르바메이트 (화합물 A-4-ii)의 제조
K2CO3 (811 g, 5.87 mol)를 반응기에 주입한 후에, EtOAc (4.6 L)에 용해된 화합물 C-3 (2300 g, 4.89 mol)의 용액을 주입하여, 교반을 개시하였다. EtOH (9.2 L)를 서서히 첨가하여, 혼합물을 적어도 1시간 동안 교반하여, 반응을 완료시킨 다음에, 물 (4.6 L)을 첨가하여, 적어도 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 1:1 EtOH/물 (4.6 L, 이어서 2.3 L), 이어서 EtOH (2.3 L)로 세정하였다. 필터 케이크를 건조시켜, tert-부틸 N-(5-브로모-3-에티닐피라진-2-일)-N-tert-부톡시카르보닐카르바메이트 (화합물 A-4-ii) (HPLC에 의한 1568 g, 78% 수율, 97.5 면적 %)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 1.42 (s, 18H).
화합물 I-2의 고체 형태
화합물 I-2는 염 및 공용매화물 (co-solvate)을 비롯한 다양한 고체 형태로 제조되었다. 본 발명의 고체 형태는 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 유용하다. 일 실시 형태는 암을 치료하기 위해 본 명세서에 기재된 고체 형태의 용도를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 암은 췌장암 또는 비소세포 폐암이다. 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 고체 형태 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 본 명세서에서 화합물 I-2의 5개의 신규 고체 형태를 설명한다. 이러한 각각의 고체 형태에 대한 명칭 및 화학양론은 하기 표 S-1에 주어진다:
Figure pct00146
고체 상태 NMR 스펙트럼을 브루커-바이오스핀 (Bruker-Biospin) 4mm HFX 프로브를 장착한 브루커-바이오스핀 400 MHz 어드밴스 (Advance) III 대구경 분광기 (wide-bore spectrometer)에서 획득하였다. 샘플을 4mm ZrO2 로터 (약 70 mg 이하, 샘플 이용가능성에 따름)에 패킹하였다. 전형적으로 12.5 kHz의 매직각 스피닝 (MAS) 속도를 가하였다. 프로브 헤드의 온도를 275K로 세팅하여, 스피닝 동안에 마찰 가열 효과를 최소화하였다. 13C 교차 분극 (cross-polarization) (CP) MAS 실험의 적절한 리사이클 딜레이 (recycle delay)를 세트업하기 위해, 양성자 완화 시간을 1H MAS T1 포화 회복 완화 실험을 이용하여 측정하였다. 탄소 스펙트럼 신호 대 잡음비 (carbon spectrum signal-to-noise ratio)를 최대로 하기 위해, 13C CPMAS 실험의 리사이클 딜레이를 측정된 1H T1 완화 시간보다 적어도 1.2배로 길어지도록 조절하였다. 13C CPMAS 실험의 CP 접촉 시간을 2 ms로 세팅하였다. 선형 램프 (50% 내지 100%)를 갖는 CP 양성자 펄스를 사용하였다. 하트만-한 매치 (Hartmann-Hahn match)를 외부 표준샘플 (글리신)에 대하여 최적화하였다. 탄소 스펙트럼을 스피날 (SPINAL) 64로 획득하여, 약 100 kHz의 전계 강도로 디커플링 (decoupling)하였다. 29.5 ppm으로 세팅된 아다만탄의 외부 표준물질의 업필드 공명을 이용하여, 화학 시프트를 아다만탄의 외부 표준물질에 대하여 표시하였다.
실시예 13 내지 14에 대한 XRPD 데이터를 실온에서 밀봉관 Cu 소스 및 반테크 (Vantec)-1 검출기 (미국 위스콘신주 매디슨에 소재하는 브루커 AXS)를 장착한 브루커 D8 어드밴스 시스템 (애셋 (Asset) V014333)에서 측정하였다. X선 발생 장치를 40 kV의 전압 및 40 mA의 전류로 작동시켰다. 분말 샘플을 얕은 실리콘 홀더에 넣었다. 데이터를 스텝 사이즈 (step size)가 0.0144°이고 드웰 시간 (dwell time)이 0.25s (스텝 당 105 s)인 3° 내지 40° 2 세타의 범위에 걸쳐서 반사 스캐닝 모드 (locked coupled)로 기록하였다. 가변 발산 슬릿 (variable divergence slit)을 사용하였다.
실시예 10: 화합물 I-2 (유리 염기)
화합물 I-2 유리 염기는 실시예 6, 단계 4에 기재된 방법에 따라 생성될 수 있다: 대체 방법 1.
화합물 I-2 (유리 염기)의 XRPD
도 1a는 결정성 약물의 특성인 샘플의 X선 분말 회절도 (powder diffractogram)를 나타낸다.
Figure pct00147
화합물 I-2 유리 염기의 열분석
화합물 I-2 유리 염기의 열중량 분석을 행하여, 시간 함수로서의 중량 손실 퍼센트를 측정하였다. 그 다음에, 샘플을 TA 인스트루먼트 (Instruments) TGA Q5000 (애셋 V014258)에서 10℃/min의 속도로 주위 온도에서 350℃로 가열하였다. 도 2a는 증발 또는 열분해 전의 1단계 중량 손실과 함께 TGA 결과를 나타낸다. 주위 온도 내지 215℃에서의 중량 손실은 ~1.9 %이었다.
화합물 I-2 유리 염기의 시차주사 열량측정
화합물 I-2 유리 염기의 열 특성을 TA 인스트루먼트 DSC Q2000 (애셋 V014259)을 사용하여 측정하였다. 화합물 I-2 유리 염기 샘플 (1.6900 mg)을 미리 펀칭된 핀홀 알루미늄 밀폐 팬에 칭량하여, 10℃/min의 속도로 주위 온도에서 350℃로 가열하였다. 1개의 흡열 피크를 210℃에서 관찰하였으며, 이의 개시 온도가 201℃이었다 (도 3a). 흡열 피크와 관련된 엔탈피는 78 J/g이었다.
화합물 I-2 유리 염기의 고체 상태 NMR
화합물 I-2 유리 염기에 대한 13C CPMAS
275K; 1H T1=1.30s
12.5 kHz 스피닝; 표준물질 아다만탄 29.5 ppm
풀 스펙트럼에 관해서는, 도 4a를 참조한다.
Figure pct00148
화합물 I-2 유리 염기의 결정 구조
화합물 I-2의 유리 형태를 화합물 I-2 HCl 염으로 제조하였다. 화합물 I-2 HCl 염 200 mg을 6N NaOH 용액 1mL에 첨가하였다. 다이클로로메탄 20 mL를 사용하여, 유리 형태를 추출하였다. 다이클로로메탄 층을 K2CO3로 건조시켰다. 용액을 여과하여, n-헵탄 5 m L를 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 서서히 증발시켜 결정을 얻었다.
얻어진 대부분의 결정은 박판이었다. 그 중에서 약간의 각주상 결정을 발견하였다.
치수가 0.2× 0.1×0.1 ㎣인 황색 각주상 결정을 선택하여, 마이크로마운트 (MicroMount) 상에 놓고, 브루커 아펙스 (APEX) II 회절계에 초점을 맞추었다. 배향 매트릭스 및 초기 셀 파라미터를 제공하기 위해, 역격자 공간에 분리된 40개의 프레임으로 된 3개의 배취를 얻었다. 전체 데이트 세트에 기초하여 데이터 수집을 완료한 후에, 최종 셀 파라미터를 구하여 정제하였다.
역격자 공간의 회절 데이터 세트를 각 프레임에 대하여 10 s 노출과 함께 0.5° 스텝을 이용하여 116.96° 2θ 각도의 분해능으로 구하였다. 데이터를 질소류 크라이오시스템 (cryosystem)을 이용하여, 100 (2) K 온도에서 수집하였다. 강도 적분 및 셀 파라미터의 정제 (refinement)를 아펙스 II 소프트웨어를 사용하여 행하였다.
Figure pct00149
실시예 11: 화합물 I-2·HCl
화합물 I-2·HCl은 실시예 6, 단계 4에 기재된 방법에 따라 생성될 수 있다: 대체 방법 2 및 실시예 6, 단계 5.
화합물 I-2·HCl의 XRPD
도 1b는 결정성 약물의 특성인 샘플의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
Figure pct00150
화합물 I-2·HCl의 열분석
화합물 I-2·HCl의 열중량 분석을 행하여, 시간 함수로서의 중량 손실 퍼센트를 측정하였다. 그 다음에, 샘플을 TA 인스트루먼트 TGA Q5000 (애셋 V014258)에서 10℃/min의 속도로 주위 온도에서 350℃로 가열하였다. 도 2b는 증발 또는 열분해 전의 2단계 중량 손실과 함께 TGA 결과를 나타낸다. 주위 온도 내지 100℃에서의 중량 손실은 ~1.1 %이며, 110℃ 내지 240℃에서의 중량 손실은 ~0.8%이었다.
화합물 I-2·HCl의 시차주사 열량측정
화합물 I-2·HCl의 열특성을 TA 인스트루먼트 DSC Q2000 (애셋 V014259)을 사용하여 측정하였다. 화합물 I-2·HCl 샘플 (3.8110 mg)을 미리 펀칭된 핀홀 알루미늄 밀폐 팬에 칭량하여, 10℃/min의 속도로 주위 온도에서 350℃로 가열하였다. 1개의 흡열 피크를 293℃에서 관찰하였으며, 이의 개시 온도가 291℃이었다 (도 3b). 흡열 피크와 관련된 엔탈피는 160.3 J/g이었다. 제 2 흡열 피크는 약 321℃이었다. 2개의 피크는 샘플 증발 및 분해과 관련되었다.
화합물 I-2·HCl의 고체 상태 NMR
화합물 I-2·HCl에 대한 15CPMAS
275K; 12.5 kHz 스피닝; 표준물질 아다만탄 29.5 ppm
풀 스펙트럼에 관해서는, 도 4b를 참조한다.
Figure pct00151
화합물 I-2·HCl의 결정 구조
180 mg 화합물 I-2·HCl을 0.8 mL 2-프로판올 및 0.2 mL 물을 포함하는 바이알에 첨가하였다. 밀봉 바이알을 2주간 70℃에서 오븐에 넣어 두었다. 회절용 (diffraction quality) 결정을 관찰하였다.
치수가 0.15× 0.02×0.02 ㎣인 황색 침상 결정을 선택하여, 마이크로마운트 상에 놓고, 브루커 아펙스 II 회절계 (V011510)에 초점을 맞추었다. 배향 매트릭스 및 초기 셀 파라미터를 제공하기 위해, 역격자 공간에 분리된 40개의 프레임으로 된 3개의 배취를 얻었다. 전체 데이트 세트에 기초하여 데이터 수집을 완료한 후에, 최종 셀 파라미터를 구하여 정제하였다.
역격자 공간의 회절 데이터 세트를 저각도 프레임의 각 프레임에 대하여 20 s 및 고각도 프레임의 각 프레임에 대하여 60s 노출 시간과 함께 0.5° 스텝을 이용하여 106° 2θ 각도의 분해능으로 구하였다. 데이터를 실온에서 수집하였다.
표 1의 데이터를 구하기 위해, 건조 질소를 6 L/min 속도로 결정에 취입하여, 주변 습기가 인입되는 것을 막았다. 표 2의 데이터를 질소없이 구하였다. 강도 적분 및 셀 파라미터의 정제를 아펙스 II 소프트웨어를 사용하여 행하였다. 물 점유율은 0 내지 1로 다양할 수 있다.
Figure pct00152
CHN 원소 분석
화합물 I-2·HCl의 CHN 원소 분석은 모노 HCl 염임을 시사한다.
Figure pct00153
실시예 12: 화합물 I-2·2 HCl
화합물 I-2·2HCl은 실시예 6, 단계 4에 기재된 방법에 따라 생성될 수 있다.
화합물 I-2·2 HCl 의 XRPD
XRPD 패턴을 밀봉관 소스 및 하이-스타 (Hi-Star) 면적 검출기 (미국 위스콘신주 매디슨에 소재하는 브루커 AXS)를 장착한 브루커 D8 디스커버 시스템 (Discover system) (애셋 태그 (Asset Tag) V012842)을 사용하여 반사 모드로 실온에서 획득하였다. X선 발생 장치를 40 kV의 전압 및 35 mA의 전류로 작동시켰다. 분말 샘플을 니켈 홀더에 넣었다. 2개의 프레임을 각각 120 s의 노출시간으로 기록하였다. 계속해서, 데이터를 스텝 사이즈가 0.02°인 4.5° 내지 39° 2 세타의 범위에 걸쳐서 적분하여, 하나의 연속 패턴으로 머징 (merging)하였다.
도 1c는 결정성 약물의 특성인 샘플의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
Figure pct00154
화합물 I-2·2 HCl 의 열분석
화합물 I-2·2HCl의 열중량 분석을 TA 인스트루먼트 TGA 모델 Q5000에서 행하였다. 화합물 I-2·2HCl을 백금 샘플 팬에 넣어, 10℃/min으로 실온에서 350℃로 가열하였다. 도 2c는 TGA 결과를 나타내며, 주위 온도 내지 188℃에서의 중량 손실은 7.0%를 나타내는데, 이는 1 당량의 HCl의 중량 손실 (6.8%)과 일치한다. 분해/용융의 개시 온도는 263℃이었다.
화합물 I-2·2 HCl 의 시차주사 열량측정
화합물 I-2·2HCl 약물 로트 (lot) 3의 DSC 서모그램을 TA 인스트루먼트 DSC Q2000을 사용하여 구하였다. 화합물 I-2·2HCl을 2℃/min으로 -20℃에서 275℃로 가열하여, 60 sec 마다 ± 1℃로 조절하였다. DSC 서모그램 (도 3c)은 200℃ 미만에서 흡열 피크를 나타내며, 1 당량의 HCl의 손실과 일치할 것이다. 용융/재결정은 215 내지 245℃에서 일어나며, 이어서 분해가 일어났다.
화합물 I-2·2 HCl 의 고체 상태 NMR
화합물 I-2·2HCl에 대한 13C CPMAS
275K; 1H T1=1.7s
12.5 kHz 스피닝; 표준물질 아다만탄 29.5 ppm
풀 스펙트럼에 관해서는, 도 4c를 참조한다.
Figure pct00155
화합물 I-2·2 HCl 의 결정 구조
180 mg 화합물 I-2·HCl을 0.8 mL 2-프로판올 및 0.2 mL 물을 포함하는 바이알에 첨가하였다. 밀봉 바이알을 2주간 70℃에서 오븐에 넣어 두었다. 회절용 결정을 관찰하였다.
치수가 0.15× 0.02×0.02 ㎣인 황색 침상 결정을 선택하여, 마이크로마운트 상에 놓고, 브루커 아펙스 II 회절계 (V011510)에 초점을 맞추었다. 배향 매트릭스 및 초기 셀 파라미터를 제공하기 위해, 역격자 공간에 분리된 40개의 프레임으로 된 3개의 배취를 얻었다. 전체 데이트 세트에 기초하여 데이터 수집을 완료한 후에, 최종 셀 파라미터를 구하여 정제하였다.
역격자 공간의 회절 데이터 세트를 저각도 프레임의 각 프레임에 대하여 20 s 및 고각도 프레임의 각 프레임에 대하여 60s 노출 시간과 함께 0.5° 스텝을 이용하여 106° 2θ 각도의 분해능으로 구하였다. 데이터를 실온에서 수집하였다. 건조 질소를 6 L/min 속도로 결정에 취입하여, 주변 습기가 인입되는 것을 막았다. 강도 적분 및 셀 파라미터의 정제를 아펙스 II 소프트웨어를 사용하여 행하였다.
Figure pct00156
실시예 13: 화합물 I-2· HCl · H 2 O
화합물 I-2·HCl·H2O는 화합물 I-2·2 HCl로 생성될 수 있다. (E29244-17) 아이소프로필 알코올 (40 mL) 및 물 (10 mL) 중의 화합물 I-2·2HCl (10.0 g, 18.6 mmol)의 현탁액을 약 1시간 동안 50℃로 가온시킨 다음에, 10℃ 미만으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 80/20 아이소프로필 알코올/물 (2 × 10 mL)로 세정하여, 공기 건조시켜, 황색 분말로서의 화합물 I-2·HCl·2H2O를 얻었다.
화합물 I-2· HCl · H 2 O 의 XRPD
XRPD 패턴을 밀봉관 소스 및 하이-스타 면적 검출기 (미국 위스콘신주 매디슨에 소재하는 브루커 AXS)를 장착한 브루커 D8 디스커버 시스템 (애셋 태그 V012842)을 사용하여 반사 모드로 실온에서 획득하였다. X선 발생 장치를 40 kV의 전압 및 35 mA의 전류로 작동시켰다. 분말 샘플을 니켈 홀더에 넣었다. 2개의 프레임을 각각 120 s의 노출시간으로 기록하였다. 계속해서, 데이터를 스텝 사이즈가 0.02°인 4.5° 내지 39° 2 세타의 범위에 걸쳐서 적분하여, 하나의 연속 패턴으로 머징하였다.
도 1d는 결정성 약물의 특성인 샘플의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
Figure pct00157
화합물 I-2· HCl · H 2 O 의 열분석
화합물 I-2·HCl·H2O의 열중량 분석 (TGA)을 TA 인스트루먼트 TGA 모델 Q5000에서 행하였다. 화합물 I-2·HCl·H2O를 백금 샘플 팬에 넣어, 10℃/min으로 실온에서 400℃로 가열하였다. 서모그램 (도 2d)으로부터, 주위 온도 내지 100℃에서의 중량 손실은 2.9 %, 100℃ 내지 222℃에서의 중량 손실은 0.6%를 나타내는데, 이는 이론적 일수화물 (3.5%)과 일치한다.
화합물 I-2· HCl · H 2 O 의 시차주사 열량측정
화합물 I-2·HCl·H2O의 DSC 서모그램을 TA 인스트루먼트 DSC Q2000을 사용하여 구하였다. 화합물 I-2·HCl·H2O를 2℃/min으로 -20℃에서 275℃로 가열하여, 60 sec 마다 ± 1℃로 조절하였다. DSC 서모그램 (도 3d)은 200℃ 미만에서 흡열 피크를 나타내며, 1 당량의 HCl의 손실과 일치할 것이다. 용융/재결정은 215 내지 245℃에서 일어나며, 이어서 분해가 일어났다.
실시예 14: 화합물 I-2·HCl·2 H 2 O
화합물 I-2·HCl·2H2O는 화합물 I-2·2HCl로 생성될 수 있다. (E29244-17) 아이소프로필 알코올 (40 mL) 및 물 (10 mL) 중의 화합물 I-2·2HCl (10.0 g, 18.6 mmol)의 현탁액을 약 1시간 동안 50℃로 가온시킨 다음에, 10℃ 미만으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 80/20 아이소프로필 알코올/물 (2 × 10 mL)로 세정하여, 공기 건조시켜, 황색 분말로서의 화합물 I-2·HCl·2H2O를 얻었다.
화합물 I-2·HCl·2 H 2 O 의 XRPD
분말 X선 회절 측정을 X-pert Pro 회절계 (PANalytical 제)를 사용하여 실온에서 구리 방사선 (1.54060 ˚A)으로 행하였다. 입사 빔 옵틱 (optic)은 샘플 및 회절 빔 측부에 대한 일정한 조사 길이를 확보하도록 가변 발산 슬릿으로 구성되었으며, 스캐닝 모드로 측정된 유효 길이가 2.12도 2 세타인 고속 선형 고체 상태 검출기를 사용하였다. 분말 샘플을 제로 백그라운드 실리콘 홀더의 오목한 (indented) 영역에 넣어, 스피닝을 행하여 우수한 통계치를 획득하였다. 대칭 스캔을 0.017도의 스텝 사이즈 및 15.5s의 주사 스텝 시간으로 4 내지 40도 2 세타로부터 측정하였다.
도 1d는 결정성 약물의 특성인 샘플의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
Figure pct00158
화합물 I-2·HCl·2 H 2 O 의 열분석
TGA (열중량 분석) 서모그래프를 각각, 25 내지 300℃의 온도 범위에 걸쳐서 10℃/min의 스캔 속도로 TA 인스트루먼트 TGA Q500을 사용하여 구하였다. TGA 분석을 위해, 샘플을 개방 팬에 넣었다. 서모그램으로부터, 주위 온도 내지 100℃에서의 중량 손실은 ~6%를 나타내는데, 이는 이론적 이수화물 (6.7%)과 일치한다.
화합물 I-2·HCl·2 H 2 O 의 시차주사 열량측정
DSC (시차주사 열량측정) 서모그래프를 각각, 25 내지 300℃의 온도 범위에 걸쳐서 10℃/min의 스캔 속도로 TA 인스트루먼트 DSC Q2000을 사용하여 구하였다. DSC 분석을 위해, 샘플을 밀봉되어 1개의 구멍이 펀칭된 알루미늄 밀폐 T-제로 팬으로 칭량하였다. DSC 서모그램은 실온 내지 120℃에서의 탈수, 이어서 170 내지 250℃에서의 용융/재결정을 나타낸다.
물을 함유한 화합물 I-2·HCl의 결정 구조
180 mg 화합물 I-2·HCl을 0.8 mL 2-프로판올 및 0.2 mL 물을 포함하는 바이알에 첨가하였다. 밀봉 바이알을 2주간 70℃에서 오븐에 넣어 두었다. 회절용 결정을 관찰하였다.
치수가 0.15× 0.02×0.02 ㎣인 황색 침상 결정을 선택하여, 마이크로마운트 상에 놓고, 브루커 아펙스 II 회절계 (V011510)에 초점을 맞추었다. 내부에 물을 포함하는 캡톤 튜브 (kapton tube)를 핀으로 커버하였다. 튜브를 밀봉하여, 회절 실험 2일 전에 결정이 물과 평형을 유지하도록 하였다. 배향 매트릭스 및 초기 셀 파라미터를 제공하기 위해, 역격자 공간에 분리된 40개의 프레임으로 된 3개의 배취를 얻었다. 전체 데이트 세트에 기초하여 데이터 수집을 완료한 후에, 최종 셀 파라미터를 구하여 정제하였다.
역격자 공간의 회절 데이터 세트를 저각도 프레임의 각 프레임에 대하여 20 s 및 고각도 프레임의 각 프레임에 대하여 60s 노출 시간과 함께 0.5° 스텝을 이용하여 106° 2θ 각도의 분해능으로 구하였다. 데이터를 실온에서 수집하였다. 강도 적분 및 셀 파라미터의 정제를 아펙스 II 소프트웨어를 사용하여 행하였다.
Figure pct00159
실시예 15: 세포 ATR 억제 분석:
화합물에 대하여, 하이드록시우레아 처리 세포에서의 ATR 기질 히스톤 H2AX의 인산화를 검출하기 위해 면역 형광 현미경 검사법을 사용하여 세포내 ATR을 억제시키는 이의 능력을 검사할 수 있다. 10% 소태아 혈청 (제이알에이치 바이오사이언시즈 (JRH Biosciences) 12003), 1:100으로 희석된 페니실린/스트렙토마이신 용액 (시그마 (Sigma) P7539), 및 2 mM L-글루타민 (시그마 G7513)이 보충된 맥코이 5A 배지 (McCoy's 5A medium) (시그마 M8403)에서 96-웰 흑색 이미징 플레이트 (BD 353219)에 웰당 14,000개의 세포로 HT29 세포를 플레이팅하여, 5% CO2 중에서 37℃에서 하룻밤 동안 부착시킨다. 그 다음에 화합물을 25 μM의 최종 농도로부터 3배 단계 희석하여 세포 배지에 첨가하여, 세포를 5% CO2 중에서 37℃에서 인큐베이션한다. 15분 후에, 하이드록시우레아 (시그마 H8627)를 2 mM의 최종 농도로 첨가한다.
하이드록시우레아로 처리한 지 45분 후에, 세포를 실온에서 PBS로 세정하고, PBS에 희석된 4% 포름알데히드 (폴리사이언시즈 인코포레이티드 (Polysciences Inc) 18814)에 10분간 고정시키며, PBS (세정 완충액) 중의 0.2% 트윈 (Tween)-20으로 세정하고, PBS 중의 0.5% 트리톤 (Triton) X-100에 10분간 투과시킨다. 그 다음에 세포를 세정 완충액으로 1회 세정하고, 세정 완충액 (블록 완충액 (block buffer))에 희석된 10% 염소 혈청 (시그마 G9023)에서 실온에서 30분간 블록시킨다. H2AX 인산화 레벨을 검출하기 위해, 그 다음에 세포를 블록 완충액에서 1:250으로 희석된 일차 항체 (마우스 모노클로널 인산화 항히스톤 H2AX Ser139 항체; 업스테이트 (Upstate) 05-636)에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 그 후에 세포를 세정 완충액으로 5회 세정한 다음에, 각각 세정 완충액에서 1:500 및 1:5000으로 희석된 이차 항체 (염소 항마우스 알렉사 플루오르 (Alexa Fluor) 488 컨쥬게이트된 항체; 인비트로겐 (Invitrogen) A11029)와 훽스트 (Hoechst) 염색제 (인비트로겐 H3570)의 혼합물에서 어둠 속에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 그 다음에 세포를 세정 완충액으로 5회 세정하여, 최종적으로 100 ul PBS를 이미징하기 전에 각 웰에 첨가한다.
세포에 대하여, BD 패스웨이 855 바이오이미저 (Bioimager) 앤드 아토비젼 소프트웨어 (BD Pathway 855 Bioimager and Attovision software) (BD 바이오사이언시즈, 버전 1.6/855)를 사용하여 알렉사 플루오르 488 및 훽스트 강도 (intensity)를 이미징하여, 각각 인산화 H2AX Ser139 및 DNA 염색을 정량화한다. 그 다음에 20x 배율의 9개의 이미지의 몽타주에서의 인산화 H2AX 양성 세포핵의 비율은 BD 이미지 데이터 익스플로러 (Image Data Explorer) 소프트웨어 (BD 바이오사이언시즈 버전 2.2.15)를 사용하여 각 웰에 대하여 계산된다. 인산화 H2AX 양성 세포핵은 하이드록시우레아로 처리되지 않은 세포의 평균 알렉사 플루오르 488 강도의 1.75배로 알렉사 플루오르 488 강도를 포함하는 대상으로 하는 헥스트 양성 영역 (Hoechst-positive region)으로서 정의된다. H2AX 양성 세포핵의 비율은 각 화합물에 대한 농도에 대하여 최종적으로 플롯되며, 세포내 ATR 억제에 대한 IC50은 프리즘 (Prism) 소프트웨어 (매킨토시용 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) 버전 3.0cx, 미국 캘리포니아주 샌디에이고에 소재하는 그래프패드 소프트웨어)를 사용하여 측정된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 당업계에 공지된 다른 방법에 따라 테스트될 수 있다 (문헌 [ Sarkaria et al, "Inhibition of ATM and ATR Kinase Activities by the Radiosensitizing Agent, Caffeine: Cancer Research 59: 4375-5382 (1999)]; 문헌 [Hickson et al, "Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM" Cancer Research 64: 9152-9159 (2004)]; 문헌 [Kim et al, "Substrate Specificities and Identification of Putative Substrates of ATM Kinase Family Members" The Journal of Biological Chemistry, 274(53): 37538-37543 (1999)]; 및 문헌 [Chiang et al, "Determination of the catalytic activities of mTOR and other members of the phosphoinositide-3-kinase-related kinase family" Methods Mol. Biol. 281:125-41 (2004)] 참조).
실시예 16: ATR 억제 분석:
화합물에 대하여, 방사성 인산염 결합 분석을 이용하여 ATR 키나제를 억제시키는 이의 능력을 검사할 수 있다. 50 mM 트리스/HCl (pH 7.5), 10mM MgCl2 및 1mM DTT의 혼합물에서 분석을 행하였다. 최종 기질 농도는 10 μM [γ-33P]ATP (3mCi 33P ATP/mmol ATP, 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer)) 및 800 μM 표적 펩티드 (ASELPASQPQPFSAKKK)이었다.
5 nM 전장 ATR의 존재 하에 25℃에서 분석을 행하였다. ATP 및 대상으로 하는 시험 화합물을 제외하고는, 상기에 열거된 시약을 모두 함유하는 분석 스톡 완충 용액을 제조하였다. 13.5 μL의 스톡 용액을 96-웰 플레이트에 넣고, 이어서 시험 화합물의 단계 희석액 (전형적으로 15 μM의 최종 농도로부터 개시하여 3배 단계 희석함)을 함유하는 DMSO 스톡 2 μL를 2벌 (최종 DMSO 농도 7%)로 첨가하였다. 플레이트를 10분간 25℃로 프리인큐베이션하여, 15 μL [γ-33P]ATP (최종 농도 10 μM)를 첨가하여 반응을 개시하였다.
2 mM ATP를 함유하는 0.1M 인산 30 μL를 첨가한 지 24시간 후에 반응을 중지하였다. 멀티스크린 포스포셀룰로오스 필터 96-웰 플레이트 (밀리포어 (Millipore), 카탈로그 넘버 MAPHN0B50)를 중지된 분석 혼합물 45 μL를 첨가하기 전에 0.2 M 인산 100 μL로 전처리하였다. 플레이트를 5 × 200 μL 0.2M 인산으로 세정하였다. 건조시킨 후에, 100 μL 옵티페이즈 (Optiphase) '슈퍼믹스 (SuperMix)' 액체 신틸레이션 칵테일 (퍼킨 엘머)을 신틸레이션 카운팅 (1450 마이크로베타 액체 신틸레이션 카운터 (Microbeta Liquid Scintillation Counter), 왈락 (Wallac)) 이전에 웰에 첨가하였다.
모든 데이터 포인트에 대한 평균 백그라운드 값을 제거한 후에, Ki(app) 데이터를 프리즘 소프트웨어 패키지 (매킨토시용 그래프패드 프리즘 버전 3.0cx, 미국 캘리포니아주 샌디에이고에 소재하는 그래프패드 소프트웨어)를 사용하여 초기 속도 데이터의 비선형 회귀 분석으로부터 계산하였다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 ATR을 억제하는데 효과적이다. 화합물 I-1, I-2, II-1, II-2, II-3 및 II-4는 0.001 μM 미만의 Ki 값으로 ATR을 억제한다.
실시예 17: 시스플라틴 감작 분석
화합물에 대하여, 96시간의 세포 생존 (MTS) 분석을 이용하여 시스플라틴에 대하여 HCT116 결장직장암 세포를 감작시키는 이의 능력을 검사할 수 있다. 시스플라틴에 대한 ATM 시그널링에 결함을 갖는 HCT116 세포 (문헌 [Kim et al.; Oncogene 21:3864 (2002)] 참조; 또한 문헌 [Takemura et al.; JBC 281:30814 (2006)] 참조)를 10% 소태아 혈청 (제이알에이치 바이오사이언시즈 12003), 1:100으로 희석된 페니실린/스트렙토마이신 용액 1:100 (시그마 P7539), 및 2 mM L-글루타민 (시그마 G7513)이 보충된 맥코이 5A 배지 (시그마 M8403) 150 μl에서 96-웰 폴리스티렌 플레이트 (코스타 (Costar) 3596)에 웰당 470개의 세포로 플레이팅하여, 5% CO2 중에서 37℃에서 하룻밤 동안 부착시켰다. 그 다음에 화합물 및 시스플라틴을 200 μl의 최종 세포 용적에서 농도의 풀 매트릭스 (full matrix)로서 10μM의 상부 최종 농도로부터 2배 단계 희석하여 세포 배지에 동시에 첨가한 다음에, 세포를 5% CO2 중에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 96시간 후에, 40 μl의 MTS 시약 (Promega G358a)을 각 웰에 첨가하여, 세포를 1 시간 동안 5% CO2 중에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 최종적으로, 흡광도를 스펙트라맥스 플러스 (SpectraMax Plus) 384 리더 (몰레큘라 디바이시즈 (Molecular Devices))를 사용하여 490 nm에서 측정하여, 시스플라틴 단독의 IC50를 적어도 3배 (소수점 이하 한 자리 수까지)로 감소시키는데 요구되는 화합물의 농도를 기록할 수 있다.
실시예 18: 단일 제제 HCT116 활성
화합물에 대하여, 96시간의 세포 생존 (MTS) 분석을 이용하여 HCT116 결장직장암 세포에 대한 단일 제제 활성을 검사할 수 있다. HCT116을 10% 소태아 혈청 (제이알에이치 바이오사이언시즈 12003), 1:100으로 희석된 페니실린/스트렙토마이신 용액 (시그마 P7539), 및 2 mM L-글루타민 (시그마 G7513)이 보충된 맥코이 5A 배지 (시그마 M8403) 150 μl에서 96-웰 폴리스티렌 플레이트 (코스타 3596)에 웰당 470개의 세포로 플레이팅하여, 5% CO2 중에서 37℃에서 하룻밤 동안 부착시켰다. 그 다음에 화합물을 200 μl의 최종 세포 용적에서 농도의 풀 매트릭스로서 10 μM의 상부 최종 농도로부터 2배 단계 희석하여 세포 배지에 첨가한 다음에, 세포를 5% CO2 중에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 96시간 후에, 40 μl의 MTS 시약 (Promega G358a)을 각 웰에 첨가하여, 세포를 1 시간 동안 5% CO2 중에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 최종적으로, 흡광도를 스펙트라맥스 플러스 384 리더 (몰레큘라 디바이시즈)를 사용하여 490 nm에서 측정하여, IC50 값을 계산할 수 있다.
Figure pct00160
본 발명자가 다수의 본 발명의 실시 형태에 대하여 설명하였지만, 본 발명의 기본 예는 본 발명의 화합물, 방법, 및 공정을 이용하는 다른 실시 형태를 제공하도록 변경될 수 있다. 따라서, 본 발명의 범주가 본 명세서에서 예로서 나타낸 특정 실시 형태보다는 첨부된 특허청구범위에 의해 규정되는 것으로 인지될 것이다.

Claims (125)

  1. 적절한 옥심 생성 조건 하에, 화학식 3의 화합물로부터 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 4
    Figure pct00161

    화학식 3
    Figure pct00162

    상기 화학식 4 및 3에서,
    R1은 C1 - 6알킬이고;
    R2는 C1-6알킬이거나;
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 산소 원자들과 함께, 2개의 산소 원자를 갖는 임의로 치환된 5원 또는 6원 포화 복소환을 형성하며;
    R3는 수소, C1-6알킬, 또는 산소, 질소, 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴이고; 여기서, 상기 헤테로사이클릴은 1개의 할로 또는 C1-3알킬로 임의로 치환되며;
    J1은 H, 할로, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이고;
    PG는 카르바메이트 보호기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용되는, 방법:
    화학식 I
    Figure pct00163

    상기 화학식 I에서,
    R4는
    Figure pct00164
    이고;
    J1은 할로, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이며;
    Q는 페닐, 피리딜, 또는 N-알킬화 피리돈이고;
    J2는 할로; CN; 페닐; 옥사졸릴; 또는 C1-6지방족기 (여기서, 2개 이하의 메틸렌 단위는 O, NR", C(O), S, S(O), 또는 S(O)2로 임의로 대체된다)이며; 상기 C1-6지방족기는 1 내지 3개의 플루오로 또는 CN으로 임의로 치환되고;
    q는 0, 1, 또는 2이며;
    R3는 수소, C1-6알킬, 또는 산소, 질소, 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴이고; 여기서 상기 헤테로사이클릴은 1개의 할로 또는 C1-3알킬로 임의로 치환된다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 적절한 보호 조건 하에, 화학식 2의 화합물을 보호하여, 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    화학식 2
    Figure pct00165
    .
  4. 제 3 항에 있어서, 화학식 1의 화합물을 적절한 환원적 아미노화 조건 하에 적절한 리간드와 반응시켜, 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    화학식 1
    Figure pct00166
    .
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 적절한 리간드는 아민인, 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 화학식 4의 화합물을 적절한 아이속사졸 생성 조건 하에 반응시켜, 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    화학식 4
    Figure pct00167

    화학식 5
    Figure pct00168
    .
  7. 제 6 항에 있어서, 화학식 5의 화합물을 적절한 커플링 조건 하에, 이어서 적절한 탈보호 조건 하에 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 하기 제한을 포함하는, 방법:
    a) R1은 에틸이고, R2는 에틸임;
    b) R3는 CH3 또는
    Figure pct00169
    임; 및
    c) J1은 H임.
  9. 제 2 항에 있어서, R4는
    Figure pct00170
    이고, 여기서 Q는 페닐이며, q는 1이고, J2는 C1 - 6지방족기이며, 여기서 1개 이하의 메틸렌 단위는 S(O)2로 임의로 대체되는, 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, J2는 -S(O)2-(C1-5알킬)인, 방법.
  11. 제 2 항에 있어서,
    R1은 에틸이고; R2는 에틸이며;
    R3는 CH3 또는
    Figure pct00171
    이고;
    PG는 Boc 또는 Cbz이며;
    J1은 H이고;
    R4는
    Figure pct00172
    이며, 여기서 Q는 페닐이고; J2는 -S(O)2-CH(CH3)2이며; q는 1인, 방법.
  12. 제 2 항에 있어서,
    R1은 에틸이고; R2는 에틸이며;
    R3는
    Figure pct00173
    이고;
    PG는 Boc이며;
    J1은 H이고;
    R4는
    Figure pct00174
    이며, 여기서 Q는 피리딜이고; J2는
    Figure pct00175
    이며; q는 1인, 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, R4는
    Figure pct00176
    인, 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적절한 옥심 생성 조건은 1단계 시퀀스 또는 2단계 시퀀스로 구성되는, 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 2단계 시퀀스는 먼저, 화학식 3의 화합물의 케탈기를 적절한 탈보호 조건 하에 알데히드로 탈보호한 다음에, 적절한 옥심 생성 조건 하에 화학식 4의 옥심을 생성하는 것으로 구성되는, 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    a) 상기 적절한 탈보호 조건은 산, 아세톤, 및 물을 첨가하는 것을 포함하고;
    b) 상기 적절한 옥심 생성 조건은 하이드록실아민, 산, 유기 용매, 및 임의로 물 또는 탈수제를 함께 혼합하는 것을 포함하는, 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 산은 pTSA 또는 HCl이고, 상기 유기 용매는 다이클로로메탄 (DCM), 다이클로로에탄 (DCE), CH2Cl2, 및 클로로포름으로부터 선택되는 염소화 용매; THF, 2-MeTHF 및 다이옥산으로부터 선택되는 에테르; 또는 톨루엔 및 자일렌으로부터 선택되는 방향족 탄화수소인, 방법.
  18. 제 16 항에 있어서, 상기 산은 pTSA 또는 HCl이고, 상기 탈수제는 분자체 또는 다이메톡시아세톤이며, 상기 유기 용매는 메탄올 또는 에탄올으로부터 선택되는 알코올 용매인, 방법.
  19. 제 14 항에 있어서, 상기 1단계 시퀀스는 NH2OH.HCl을, 그리고 THF와 물의 혼합물을 첨가하는 것을 포함하는, 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 1 당량의 화학식 3의 화합물을 THF/물의 10:1 v/v 혼합물 중에서 1.1 당량의 NH2OH.HCl과 배합하는, 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, PG는 Boc 또는 Cbz로부터 선택되는, 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 보호 조건은
    a) R-OCOCl, 적절한 삼차 아민 염기, 및 적절한 용매; 여기서, R은 페닐로 임의로 치환된 C1-6알킬임;
    b) R(CO2)OR', 적절한 용매, 및 임의로 촉매량의 염기, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 페닐로 임의로 치환된 C1-6알킬임;
    c) [RO(C=O)]2O, 적절한 염기, 및 적절한 용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 적절한 염기는 Et3N, 다이아이소프로필아민, 및 피리딘이고; 상기 적절한 용매는 염소화 용매, 에테르, 또는 방향족 탄화수소로부터 선택되는, 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 적절한 염기는 Et3N이고, 상기 적절한 용매는 DCM으로부터 선택되는 염소화 용매인, 방법.
  25. 제 23 항에 있어서, 상기 보호 조건은 DCM 중에서 1.20 당량의 (Boc)2O 및 1.02 당량의 Et3N을 첨가하는, 방법.
  26. 제 7 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적절한 커플링 조건은 적절한 팔라듐 촉매를 적절한 용매 중에서 적절한 염기와 함께 첨가하는 것을 포함하는, 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 적절한 팔라듐 촉매는 Pd[P(tBu)3]2, Pd(dtbpf)Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PCy3)2Cl2, Pd(dppf)Cl2, 및 Pd(dppe)Cl2로부터 선택되고; 톨루엔, MeCN, 물, EtOH, IPA, 2-Me-THF, 또는 IPAc 중 하나 이상; 상기 적절한 염기는 K2CO3, Na2CO3, 또는 K3PO4로부터 선택되는, 방법.
  28. 제 26 항에 있어서, 상기 적절한 팔라듐 촉매는 Pd[P(tBu)3]2이고, 상기 적절한 용매는 아세토니트릴과 물의 혼합물이며; 상기 적절한 염기는 탄산나트륨인, 방법.
  29. 제 26 항에 있어서, 상기 적절한 커플링 조건은 60 내지 70℃에서 2:1 v/v 비율의 아세토니트릴/물 중에서 0.1 당량의 Pd[P(tBu)3]2; 1 당량의 보론산 또는 에스테르; 및 2 당량의 탄산나트륨을 첨가하는 것을 포함하는, 방법.
  30. 제 7 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적절한 탈보호 조건은 화학식 5의 화합물을 적절한 용매 중에서 적절한 Boc 탈보호제와 배합하는 것을 포함하는, 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 적절한 Boc 탈보호제는 TMS-Cl, HCl, TBAF, H3PO4, 또는 TFA로부터 선택되고, 상기 적절한 용매는 아세톤, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 아이소프로판올, CH2Cl2, EtOAc, 아세트산아이소프로필, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 다이옥산, 또는 다이에틸에테르로부터 선택되는, 방법.
  32. 제 30 항에 있어서, 상기 적절한 Boc 탈보호제는 HCl, TBAF, H3PO4, 또는 TFA로부터 선택되고, 상기 적절한 용매는 메탄올, 에탄올, CH2Cl2, EtOAc, THF, 다이옥산, 톨루엔, 또는 다이에틸에테르로부터 선택되는, 방법.
  33. 제 30 항에 있어서, 상기 적절한 Boc 탈보호제는 HCl 또는 TFA이고, 상기적절한 용매는 아세톤, 톨루엔, 아이소프로판올, 또는 아세트산아이소프로필인, 방법.
  34. 제 6 항에 있어서, 상기 적절한 아이속사졸 생성 조건은 2단계로 구성되며, 제 1 단계는 화학식 4의 화합물을 적절한 클로로옥심 생성 조건 하에 반응시켜, 클로로옥심 중간체를 생성하는 것을 포함하고; 제 2 단계는 클로로옥심 중간체를 적절한 환화 첨가 (cycloaddition) 조건 하에 아세틸렌과 반응시켜, 화학식 5의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 아세틸렌은 화학식 4-iii의 화합물인, 방법:
    화학식 4-iii
    Figure pct00177
    .
  36. 제 34 항에 있어서, 상기 적절한 클로로옥심 생성 조건은
    d) N-클로로석신이미드 및 적절한 용매; 또는
    e) 포타슘 퍼옥시모노설페이트 (potassium peroxymonosulfate), HCl, 및 다이옥산으로부터 선택되는, 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 적절한 용매는 비프로톤성 용매, 방향족 탄화수소, 또는 알킬 아세테이트로부터 선택되는, 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 적절한 클로로옥심 생성 조건은 40 내지 50℃에서의 아세트산아이소프로필 중의 1.05 당량의 N-클로로석신이미드인, 방법.
  39. 제 34 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적절한 환화 첨가 조건은 적절한 염기 및 적절한 용매로 구성되는, 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 상기 적절한 염기는 피리딘, DIEA, TEA, t-BuONa, 및 K2CO3로부터 선택되고, 상기 적절한 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, MTBE, EtOAc, i-PrOAc, DCM, 톨루엔, DMF, 및 메탄올로부터 선택되는, 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 상기 적절한 염기는 Et3N으로부터 선택되고, 상기 적절한 용매는 DCM으로부터 선택되는, 방법.
  42. 제 34 항에 있어서, 상기 제 2 단계는 실온에서 DCM 중에서 1 당량의 아세틸렌을 1.2 당량의 클로로옥심 중간체 및1.3 당량의 Et3N과 반응시키는 것을 포함하는, 방법.
  43. 제 6 항에 있어서, 상기 적절한 아이속사졸 생성 조건은 화학식 4의 화합물을 적절한 용매 중에서 산화제와 배합하는 것을 포함하는, 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 산화제는 [비스(트라이플루오로아세톡시)요오도] 벤젠이고, 상기 용매는 메탄올, 물, 및 다이옥산의 1:1:1 혼합물인, 방법.
  45. 화학식 A-6의 화합물을 적절한 Boc 탈보호 조건 하에 탈보호시킨 후에, 임의로 염기성 수성 조건 하에 처리하여, 화학식 I-3의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 화학식 I-3의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I-3
    Figure pct00178

    화학식 A-6
    Figure pct00179
    .
  46. 제 45 항에 있어서, 화학식 A-5의 화합물을 적절한 커플링 조건 하에 화학식 A-5-i의 화합물과 반응시켜, 화학식 A-6의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    화학식 A-5
    Figure pct00180

    화학식 A-5-i
    Figure pct00181
    .
  47. 제 46 항에 있어서,
    a) 화학식 A-4의 화합물을 적절한 클로로옥심 생성 조건 하에 반응시켜, 화학식 A-4-i의 화합물을 생성하는 단계; 및
    b) 화학식 A-4-i의 화합물을 적절한 환화 첨가 조건 하에 화학식 A-4-ii의 화합물과 반응시켜, 화학식 A-5의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    화학식 A-4
    Figure pct00182

    화학식 A-4-i
    Figure pct00183

    화학식 A-4-ii
    Figure pct00184
    .
  48. 제 47 항에 있어서, 화학식 A-3의 화합물을 적절한 옥심 생성 조건 하에 반응시켜, 화학식 A-4의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    화학식 A-3
    Figure pct00185
    .
  49. 제 48 항에 있어서, 상기 적절한 옥심 생성 조건은 1단계 시퀀스 또는 2단계 시퀀스로 구성되는, 방법.
  50. 제 49 항에 있어서, 상기 2단계 시퀀스는 먼저, 화학식 A-3의 화합물의 케탈기를 적절한 탈보호 조건 하에 알데히드로 탈보호한 다음에, 적절한 옥심 생성 조건 하에 화학식 A-4의 옥심을 생성하는 것으로 구성되는, 방법:
    화학식 A-3
    Figure pct00186

    화학식 A-4
    Figure pct00187
    .
  51. 제 50 항에 있어서, 화학식 A-2의 화합물을 적절한 Boc 보호 조건 하에 반응시켜, 화학식 A-3의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    화학식 A-2
    Figure pct00188
    .
  52. 제 51 항에 있어서, 화학식 A-1의 화합물을 적절한 환원적 아미노화 조건 하에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민과 반응시켜, 화학식 A-2의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    화학식 A-1
    Figure pct00189
    .
  53. i-PrOH 및 물 중의 화합물 I-2·2HCl의 현탁액을 교반하는 단계를 포함하는, 화합물 I-2·HCl의 제조 방법:
    화합물 I-2
    Figure pct00190
    .
  54. 약 1 당량의 HCl 수용액을 아세톤 중에서 화합물 I-2의 유리 염기와 배합하는 단계를 포함하는, 화합물 I-2·HCl의 제조 방법:
    화합물 I-2·HCl
    Figure pct00191
    .
  55. 화학식 5-i의 화합물을 적절한 Boc 탈보호 조건 하에 탈보호시킨 후에, 임의로 염기성 수성 조건 하에 처리하여, 화학식 I-2의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 화학식 I-2의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I-2
    Figure pct00192

    화학식 5-i
    Figure pct00193
    .
  56. 제 55 항에 있어서, 화학식 4-iv:
    Figure pct00194
    의 화합물을 적절한 커플링 조건 하에
    Figure pct00195

    와 반응시켜, 화학식 5-i의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  57. 제 46 항 또는 제 56 항에 있어서, 상기 적절한 커플링 조건은 적절한 팔라듐 촉매를 적절한 용매 중에서 적절한 염기와 배합하는 것을 포함하는, 방법.
  58. 제 57 항에 있어서, 상기 적절한 팔라듐 촉매는 Pd[P(tBu)3]2, Pd(dtbpf)Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PCy3)2Cl2, Pd(dppf)Cl2, 및 Pd(dppe)Cl2로부터 선택되고; 상기 적절한 용매는 톨루엔, MeCN, 물, EtOH, IPA, 2-Me-THF, 또는 IPAc 중 하나 이상으로부터 선택되며; 상기 적절한 염기는 K2CO3, Na2CO3, 또는 K3PO4로부터 선택되는, 방법.
  59. 제 53 항 또는 제 56 항에 있어서,
    a) 화학식 4-i의 화합물을 적절한 클로로옥심 생성 조건 하에 반응시켜, 화학식 4-ii의 화합물을 생성하는 단계; 및
    b) 화학식 4-ii의 화합물을 적절한 환화 첨가 조건 하에 화학식 4-iii의 화합물과 반응시켜, 화학식 4-iv의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 방법:
    화학식 4-i
    Figure pct00196

    화학식 4-ii
    Figure pct00197

    화학식 4-iii
    Figure pct00198
    .
  60. 제 47 항 또는 제 59 항에 있어서, 상기 적절한 환화 첨가 조건은 피리딘, DIEA, TEA, t-BuONa, 또는 K2CO3로부터 선택되는 적절한 염기, 및 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, MTBE, EtOAc, i-PrOAc, DCM, 톨루엔, DMF, 및 메탄올로부터 선택되는 적절한 용매를 포함하는, 방법.
  61. 제 47 항 또는 제 59 항에 있어서, 상기 적절한 클로로옥심 생성 조건은 다이옥산 중의 HCl을 비프로톤성 용매 (DCM, DCE, THF, 및 다이옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔, 자일렌), 및 알킬 아세테이트 (예를 들어, 아세트산아이소프로필, 아세트산에틸)로부터 선택되는 적절한 용매 중에서 NCS의 존재 하에 옥심 용액에 첨가하는 것을 포함하는, 방법.
  62. 제 59 항에 있어서, 화학식 3b의 화합물을 적절한 옥심 생성 조건 하에 반응시켜, 화학식 4-i의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    화학식 3b
    Figure pct00199
    .
  63. 제 62 항에 있어서, 상기 적절한 옥심 생성 조건은 1단계 시퀀스 또는 2단계 시퀀스로 구성되는, 방법.
  64. 제 49 항 또는 제 63 항에 있어서, 상기 1단계 시퀀스는 NH2OH.HCl을, 그리고 THF와 물의 혼합물을 첨가하는 것을 포함하는, 방법.
  65. 제 64 항에 있어서, 1 당량의 화학식 3b의 화합물을 THF/물의 10:1 v/v 혼합물 중에서 1.1 당량의 NH2OH.HCl과 배합하는, 방법.
  66. 제 63 항에 있어서, 상기 2단계 시퀀스는 먼저, 화학식 3b의 화합물의 케탈기를 적절한 탈보호 조건 하에 알데히드로 탈보호한 다음에, 적절한 옥심 생성 조건 하에 화학식 5a의 옥심을 생성하는 것으로 구성되는, 방법:
    화학식 3b
    Figure pct00200

    화학식 5a
    Figure pct00201
    .
  67. 제 50 항 또는 제 66 항에 있어서,
    a) 상기 적절한 탈보호 조건은 산, 아세톤, 및 물을 첨가하는 것을 포함하고;
    b) 적절한 옥심 생성 조건은 하이드록실아민, 임의의 산, 유기 용매, 및 물을 함께 혼합하는 것을 포함하는, 방법.
  68. 제 67 항에 있어서, 상기 산은 pTSA 또는 HCl이고, 상기 유기 용매는 다이클로로메탄 (DCM), 다이클로로에탄 (DCE), CH2Cl2, 및 클로로포름으로부터 선택되는 염소화 용매; THF, 2-MeTHF 및 다이옥산으로부터 선택되는 에테르; 또는 톨루엔 및 자일렌으로부터 선택되는 방향족 탄화수소인, 방법. [다른 비프로톤성 용매]
  69. 제 68 항에 있어서, 상기 적절한 옥심 생성 조건은 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 THF 및 물 중의 3b의 화합물의 용액에 첨가하는 것을 포함하는, 방법.
  70. 제 62 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 2b의 화합물을 적절한 Boc 보호 조건 하에 반응시켜, 화학식 3b의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    화학식 2b
    Figure pct00202
    .
  71. 제 70 항에 있어서, 화학식 1b의 화합물을 적절한 환원적 아미노화 조건 하에 메틸아민과 반응시켜, 화학식 2b의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    화학식 1b
    Figure pct00203
    .
  72. 제 52 항 또는 제 71 항에 있어서, 상기 적절한 환원적 아미노화 조건은 다이클로로메탄 (DCM), 다이클로로에탄 (DCE)으로부터 선택되는 용매, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 아이소프로판올로부터 선택되는 알코올 용매, 또는 다이옥산, 테트라하이드로푸란, 또는 2-메틸테트라하이드로푸란으로부터 선택되는 비프로톤성 용매 및 임의로 Et3N 또는 다이아이소프로필에틸아민으로부터 선택되는 염기의 존재 하에, NaBH4 NaBH4, NaBH3CN, 또는 NaBH(OAc)3 로부터 선택되는 환원제를 첨가하는 것을 포함하는, 방법.
  73. 제 72 항에 있어서, 상기 적절한 환원적 아미노화 조건은 1.2 당량의 NaBH4 캐플릿 (caplet)을 MeOH 중에서 Et3N의 존재 하에 첨가하는 것을 포함하는, 방법.
  74. 제 45 항 내지 제 73 항에 있어서, 상기 적절한 Boc 탈보호 조건은 TMS-Cl, HCl, TBAF, H3PO4, 또는 TFA로부터 선택되는 적절한 Boc 탈보호제를 첨가하는 것을 포함하며, 상기 적절한 용매는 아세톤, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 아이소프로판올, CH2Cl2, EtOAc, 아세트산아이소프로필, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 다이옥산, 또는 다이에틸에테르로부터 선택되는, 방법.
  75. 제 74 항에 있어서, 상기 적절한 Boc 탈보호제는 HCl 또는 TFA이고, 상기 적절한 용매는 아세톤 또는 CH2Cl2인, 방법.
  76. 하나 이상의 하기 단계를 포함하는, 화학식 A-4-ii의 화합물의 제조 방법:
    f) 화학식 C-1의 화합물을 적절한 금속 매개 커플링 조건 하에 TMS-아세틸렌과 반응시켜, 화학식 C-2의 화합물을 생성하는 단계;
    g) 화학식 C-2의 화합물을 적절한 Boc 보호 조건 하에 반응시켜, 화학식 C-3의 화합물을 생성하는 단계; 및
    h) 화학식 C-3의 화합물을 적절한 TMS 탈보호 조건 하에 반응시켜, 화학식 A-4-ii의 화합물을 생성하는 단계:
    화학식 A-4-ii
    Figure pct00204

    화학식 C-1
    Figure pct00205

    화학식 C-2
    Figure pct00206

    화학식 C-3
    Figure pct00207
    .
  77. 제 70 항 또는 제 76 항에 있어서, 상기 Boc 보호 조건은 (Boc)2O, 적절한 염기, 및 적절한 용매를 첨가하는 것인, 방법.
  78. 제 77 항에 있어서, 상기 적절한 염기는 Et3N, 다이아이소프로필아민, 및 피리딘이고; 상기 적절한 용매는 염소화 용매, 에테르, 또는 방향족 탄화수소로부터 선택되는, 방법.
  79. 제 78 항에 있어서, 상기 적절한 염기는 Et3N이고, 상기 적절한 용매는 DCM, 테트라하이드로푸란 또는 2-메틸테트라하이드로푸란인, 방법.
  80. 제 79 항에 있어서, 상기 Boc 보호 조건은 1.05 당량의 (Boc)2O를 2-메틸테트라하이드로푸란 또는 DCM 중에서 첨가하는 것을 포함하는, 방법.
  81. 제 76 항에 있어서, 상기 적절한 금속 매개 커플링 조건은 소노가시라 (Sonogashira) 커플링 조건이고; 상기 Boc 보호 조건은 (Boc)2O를 2-메틸테트라하이드로푸란 또는 DCM 중에서 첨가하는 것을 포함하며; 상기 적절한 TMS 탈보호 조건은 적절한 염기, 적절한 유기 용매, 및 물을 첨가하는 것을 포함하는, 방법.
  82. 제 81 항에 있어서, 상기 소노가시라 커플링 조건은 1 당량의 TMS-아세틸렌, 0.010 당량의 Pd(PPH3)2Cl2, 0.015 당량의 CuI 및 1.20 당량의 NMM을 아이소프로판올 중에서 화합물 C-1과 배합하는 것을 포함하고; 상기 Boc 보호 조건은 1.05 당량의 (Boc)2O를 2-메틸테트라하이드로푸란 또는 DCM 중에서 첨가하는 것을 포함하며; 상기 TMS 탈보호 조건은 K2CO3, EtOAc, EtOH, 및 물을 첨가하는 것을 포함하는, 방법.
  83. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 II
    Figure pct00208

    상기 화학식 II에서,
    각 R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c는 독립적으로 수소 또는 중수소이고,
    R1a, R1b, R1c, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, R7, R8, R9a, R9b, R10a, R10b, 및 R10c 중 적어도 하나는 중수소이다.
  84. 제 81 항에 있어서,
    Figure pct00209

    Figure pct00210

    로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물.
  85. 제 81 항에 있어서, 화합물 II-1, II-2, II-3, 또는 II-4로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물.
  86. 화합물 I-2 유리 염기, 화합물 I-2·HCl, 화합물 I-2·HCl·H2O, 화합물 I-2·HCl·2H2O, 및 화합물 I-2·2-염산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화학식 I-2의 화합물의 고체 형태:
    화합물 I-2
    Figure pct00211
    .
  87. 제 86 항에 있어서, 화합물 I-2 유리 염기인, 고체 형태.
  88. 제 86 항에 있어서, 결정성 화합물 I-2 유리 염기인, 고체 형태.
  89. 제 88 항에 있어서, 단사정계, P21/n 공간군, 및 120K에서 측정된, Å로 나타낸 하기 단위 셀 치수를 갖는, 고체 형태:
    a = 8.9677 (1) Å
    b = 10.1871 (1) Å
    c = 24.5914 (3) Å.
  90. 제 88 항에 있어서, 약 25℃ 내지 약 215℃의 온도 범위에서의 약 1.9%의 중량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
  91. 제 88 항에 있어서, Cu K 알파선을 사용하여 얻어진 X선 분말 회절 패턴에서 약 14.2, 25.6, 18.1, 22.0, 및 11.1도에서의 2-세타 ± 0.2로 나타낸 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 고체 형태.
  92. 제 88 항에 있어서, 도 1a에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  93. 제 86 항에 있어서, 화합물 I-2·HCl인, 고체 형태.
  94. 제 86 항에 있어서, 결정성 화합물 I-2·HCl인, 고체 형태.
  95. 제 94 항에 있어서, 상기 화합물:HCl은 1:1의 비율로 되어 있는, 고체 형태.
  96. 제 94 항에 있어서, 단사정계, P21/n 공간군, 및 120K에서 측정된, Å로 나타낸 하기 단위 셀 치수를 갖는, 고체 형태:
    a = 5.3332 (2) Å
    b = 35.4901 (14) Å
    c = 13.5057 (5) Å.
  97. 제 94 항에 있어서, 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서의 약 1.1%, 및 110℃ 내지 약 240℃의 온도 범위에서의 약 0.8%의 중량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
  98. 제 94 항에 있어서, Cu K 알파선을 사용하여 얻어진 X선 분말 회절 패턴에서 약 13.5, 28.8, 15.0, 18.8, 및 15.4도에서의 2-세타 ± 0.2로 나타낸 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 고체 형태.
  99. 제 94 항에 있어서, 고체 상태 13CNMR에서 약 171.7, 153.4, 132.9, 31.8, 및 15.7 ppm에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 고체 형태.
  100. 제 94 항에 있어서, 도 1b에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  101. 제 86 항에 있어서, 화합물 I-2·2-염산인, 고체 형태.
  102. 제 86 항에 있어서, 결정성 화합물 I-2·2HCl인, 고체 형태.
  103. 제 102 항에 있어서, 상기 화합물:HCl은 1:2의 비율로 되어 있는, 고체 형태.
  104. 제 102 항에 있어서, X선 분말 회절 패턴에서 약 15.1, 18.5, 11.5, 13.1, 및 5.7도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 고체 형태.
  105. 제 102 항에 있어서, 도 1c에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  106. 제 102 항에 있어서, 단사정계, P21/n 공간군, 및 120K에서 측정된, Å로 나타낸 하기 단위 셀 치수를 갖는, 고체 형태:
    a = 5.3332 (2) Å
    b = 35.4901 (14) Å
    c = 13.5057 (5) Å.
  107. 제 102 항에 있어서, 약 25℃ 내지 약 188℃의 온도 범위에서의 약 7%의 중량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
  108. 제 102 항에 있어서, Cu K 알파선을 사용하여 얻어진 X선 분말 회절 패턴에서 약 15.1, 18.5, 11.5, 13.1, 및 5.7도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 고체 형태.
  109. 제 102 항에 있어서, 도 1c에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  110. 제 102 항에 있어서, 고체 상태 13CNMR에서 약 166.5, 137.6, 136.1, 34.2, 및 16.4 ppm에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 고체 형태.
  111. 제 86 항에 있어서, 화합물 I-2·2HCl·H2O인, 고체 형태.
  112. 제 86 항에 있어서, 결정성 화합물 I-2·2HCl·H2O인, 고체 형태.
  113. 제 112 항에 있어서, 상기 화합물:HCl:H2O는 1:2:1의 비율로 되어 있는, 고체 형태.
  114. 제 112 항에 있어서, 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서의 약 2.9% 및 약 100℃ 내지 약 222℃의 온도 범위에서의 약 0.6%의 중량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
  115. 제 112 항에 있어서, Cu K 알파선을 사용하여 얻어진 X선 분말 회절 패턴에서 약 6.6, 19.5, 24.7, 8.1, 및 11.2도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 고체 형태.
  116. 제 112 항에 있어서, 도 1d에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  117. 제 86 항에 있어서, 화합물 I-2·HCl·2H2O인, 고체 형태.
  118. 제 86 항에 있어서, 결정성 화합물 I-2·HCl·2H2O인, 고체 형태.
  119. 제 118 항에 있어서, 상기 화합물:HCl:H2O는 1:1:2의 비율로 되어 있는, 고체 형태.
  120. 제 118 항에 있어서, 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서의 약 6%의 중량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
  121. 제 118 항에 있어서, Cu K 알파선을 사용하여 얻어진 X선 분말 회절 패턴에서 약 26.6, 7.6, 6.3, 23.3, 및 24.6도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 고체 형태.
  122. 제 86 항의 고체 형태 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  123. 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 제 86 항의 고체 형태의 용도.
  124. 암을 치료하기 위한 제 86 항의 고체 형태의 용도.
  125. 제 123 항 또는 제 124 항에 있어서, 상기 암은 췌장암 또는 비소세포 폐암인, 용도.
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Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101745331B1 (ko) 2008-12-19 2017-06-09 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 피라진 유도체
AU2011253025A1 (en) 2010-05-12 2012-11-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2011143423A2 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2013526538A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
EP2569287B1 (en) 2010-05-12 2014-07-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2569289A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
MX2012013082A (es) 2010-05-12 2013-05-09 Vertex Pharma Derivados de 2-aminopiridina utiles como iinhibidores de cinasa atr.
MX2013000103A (es) 2010-06-23 2013-06-13 Vertex Pharma Derivados de pirrolo-pirazina utiles como inhibidores de cinasa art.
EP2694498B1 (en) 2011-04-05 2016-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase
WO2012178124A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2014520161A (ja) 2011-06-22 2014-08-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
EP2723746A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
KR102184246B1 (ko) 2011-09-30 2020-12-01 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법
CA2850564A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
BR112014007690B1 (pt) 2011-09-30 2022-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Usos de inibidores de atr no tratamento de câncer pancreático e câncer de pulmão de células não pequenas
EP2751088B1 (en) 2011-09-30 2016-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013071093A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841449B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013071094A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071090A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
RS56673B1 (sr) 2012-04-05 2018-03-30 Vertex Pharma Jedinjenja korisna kao inhibitori atr kinaze i kombinovane terapije koje ih koriste
US8999632B2 (en) 2012-10-04 2015-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring ATR inhibition mediated increases in DNA damage
US8912198B2 (en) 2012-10-16 2014-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CN107501275B (zh) 2012-12-07 2019-11-22 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物
EP2970286A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
RU2720408C2 (ru) 2013-12-06 2020-04-29 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения ингибиторов atr киназы (варианты)
AU2015271030B2 (en) 2014-06-05 2019-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-carboxamide compound useful as ATR kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
ES2733847T3 (es) 2014-06-17 2019-12-03 Vertex Pharma Método para tratar cáncer usando una combinación de inhibidores de CHK1 y ATR
WO2017059357A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
US10570119B2 (en) 2016-01-11 2020-02-25 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Inhibiting ataxia telangiectasia and Rad3-related protein (ATR)
WO2017180723A1 (en) * 2016-04-12 2017-10-19 Atrin Pharmaceuticals LLC Ataxia telengiectasia and rad3-related (atr) inhibitors and methods of their use
EA039513B1 (ru) * 2017-01-09 2022-02-04 Селатор Фармасьютикалз, Инк. Ингибитор атаксии-телеангиэкстазии и rad3-родственного белка (atr) и содержащие его липосомные композиции
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
EP3732301A4 (en) * 2017-12-29 2022-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CANCER TREATMENT METHODS USING AN ATR INHIBITOR
MA54133B1 (fr) 2018-03-08 2022-01-31 Incyte Corp Composés d'aminopyrazine diol utilisés comme inhibiteurs de pi3k-y
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
JP2022502399A (ja) 2018-09-26 2022-01-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung がんの治療のためのｐｄ−１アンタゴニスト、ａｔｒインヒビター、および白金製剤の組合せ
JP2022505041A (ja) 2018-10-15 2022-01-14 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｎａアルキル化剤及びａｔｒ阻害剤を使用する併用療法
EP4232037A1 (en) 2020-10-26 2023-08-30 Merck Patent GmbH Atr inhibitors for use in the treatment of viral infections
CN115703768A (zh) * 2021-08-13 2023-02-17 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 用作atr激酶抑制剂的化合物
CN117794924A (zh) * 2021-08-13 2024-03-29 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 用作atr激酶抑制剂的化合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110096158A (ko) * 2008-12-19 2011-08-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 피라진 유도체

Family Cites Families (222)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309430A (en) 1980-06-27 1982-01-05 Merck & Co., Inc. Pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole-5-ones, for treatment of edema, and processes for preparing same
JPS62270623A (ja) 1985-12-07 1987-11-25 Daicel Chem Ind Ltd ビス（４−アミノフエニル）ピラジンおよびその製法、ならびにポリイミドおよびその製法
JPS63208520A (ja) 1987-02-26 1988-08-30 Terumo Corp ピラジン誘導体を含有する血小板凝集抑制剤
US5329012A (en) 1987-10-29 1994-07-12 The Research Foundation Of State University Of New York Bis(acyloxmethyl)imidazole compounds
JPH0272372A (ja) 1988-09-07 1990-03-12 Konica Corp 電子写真感光体
JPH0272370A (ja) 1988-09-07 1990-03-12 Konica Corp 電子写真感光体
JPH0374370A (ja) 1989-08-16 1991-03-28 Terumo Corp ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤または抗炎症剤
JP2597917B2 (ja) 1990-04-26 1997-04-09 富士写真フイルム株式会社 新規な色素形成カプラー及びそれを用いたハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5572248A (en) 1994-09-19 1996-11-05 Teleport Corporation Teleconferencing method and system for providing face-to-face, non-animated teleconference environment
WO1997043267A1 (en) 1996-05-11 1997-11-20 Kings College London Pyrazines
JP4026876B2 (ja) 1996-09-05 2007-12-26 日本食品化工株式会社 発光性シクロデキストリン誘導体及びその製造方法
JP2002241379A (ja) 1997-03-21 2002-08-28 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体
AU2790999A (en) 1998-03-03 1999-09-20 Merck & Co., Inc. Fused piperidine substituted arylsulfonamides as beta3-agonists
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
CN1146561C (zh) 1998-07-16 2004-04-21 盐野义制药株式会社 具有抗肿瘤活性的嘧啶衍生物
US7023913B1 (en) 2000-06-14 2006-04-04 Monroe David A Digital security multimedia sensor
US6790935B1 (en) * 1999-02-05 2004-09-14 Debiopharm S.A. Cyclosporin derivatives and method for the production of said derivatives
US6738073B2 (en) 1999-05-12 2004-05-18 Imove, Inc. Camera system with both a wide angle view and a high resolution view
US6479504B1 (en) 1999-06-16 2002-11-12 The University Of Iowa Research Foundation Antagonism of immunostimulatory CpG-oligonucleotides by 4-aminoquinolines and other weak bases
US7015954B1 (en) 1999-08-09 2006-03-21 Fuji Xerox Co., Ltd. Automatic video system using multiple cameras
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
PT1237880E (pt) 1999-12-17 2008-03-05 Novartis Vaccines & Diagnostic Inibidores baseados em pirazina da cinase 3 da glicogénio sintase
US6849660B1 (en) 2000-08-01 2005-02-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial biaryl compounds
JP2002072370A (ja) 2000-08-29 2002-03-12 Fuji Photo Optical Co Ltd ペーパーマガジン及び写真焼付装置
JP2002072372A (ja) 2000-09-04 2002-03-12 Fuji Photo Film Co Ltd 画像形成用シート体の切断装置
US6829391B2 (en) 2000-09-08 2004-12-07 Siemens Corporate Research, Inc. Adaptive resolution system and method for providing efficient low bit rate transmission of image data for distributed applications
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
US8085293B2 (en) 2001-03-14 2011-12-27 Koninklijke Philips Electronics N.V. Self adjusting stereo camera system
US6759657B2 (en) 2001-03-27 2004-07-06 Kabushiki Kaisha Toshiba Infrared sensor
WO2002080899A1 (fr) * 2001-03-30 2002-10-17 Eisai Co., Ltd. Agent de traitement de maladie digestive
US6469002B1 (en) * 2001-04-19 2002-10-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Imidazolidine compounds
EP1408986B1 (en) 2001-05-08 2008-09-24 Yale University Proteomimetic compounds and methods
SE0102439D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102438D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
JP2003074370A (ja) 2001-09-05 2003-03-12 Suzuki Motor Corp エンジンのベルト保護装置
US7145002B2 (en) * 2001-09-26 2006-12-05 Merck & Co. Inc. Crystalline forms of carbapenem antibiotics and methods of preparation
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6992087B2 (en) 2001-11-21 2006-01-31 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
PT1446387E (pt) 2001-11-21 2009-12-21 Pharmacia & Upjohn Co Llc Derivados de aril-1,4-pirazina substituídos
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
SG159380A1 (en) 2002-02-06 2010-03-30 Vertex Pharma Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
NZ534830A (en) 2002-03-13 2005-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds with histone deacetylase HDAC inhibiting activity and oral bioavailability useful for treating proliferative diseases
GB0206860D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
US7043079B2 (en) 2002-04-25 2006-05-09 Microsoft Corporation “Don't care” pixel interpolation
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2484209C (en) 2002-05-03 2013-06-11 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
TW200406385A (en) 2002-05-31 2004-05-01 Eisai Co Ltd Pyrazole compound and pharmaceutical composition containing the same
US7015227B2 (en) 2002-06-21 2006-03-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
US20040082627A1 (en) 2002-06-21 2004-04-29 Darrow James W. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
WO2004033431A2 (en) 2002-10-04 2004-04-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders
US20040075741A1 (en) 2002-10-17 2004-04-22 Berkey Thomas F. Multiple camera image multiplexer
US7385626B2 (en) 2002-10-21 2008-06-10 Sarnoff Corporation Method and system for performing surveillance
US20040100560A1 (en) 2002-11-22 2004-05-27 Stavely Donald J. Tracking digital zoom in a digital video camera
SE0203754D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203752D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
PT2476667E (pt) 2003-02-26 2014-09-18 Sugen Inc Compostos de aminoheteroarilo como inibidores da proteína quinase
US7684624B2 (en) 2003-03-03 2010-03-23 Smart Technologies Ulc System and method for capturing images of a target area on which information is recorded
BRPI0408251A (pt) 2003-03-11 2006-03-01 Pfizer Prod Inc compostos de pirazina como inibidores do fator de crescimento transformante (tgf)
US7459454B2 (en) 2003-03-21 2008-12-02 Smithkline Beecham Corporation Aminopyrazine derivatives and compositions
WO2004084824A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted 6-membered heterocyles as sodium channel blockers
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
GB2400514B (en) 2003-04-11 2006-07-26 Hewlett Packard Development Co Image capture method
AU2004240586A1 (en) 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as S1P receptor agonists
WO2004103991A1 (fr) 2003-05-20 2004-12-02 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Piperidines 2-substituees, bibliotheque focalisee et composition pharmaceutique
US20050123902A1 (en) * 2003-05-21 2005-06-09 President And Fellows Of Harvard College Human papillomavirus inhibitors
PE20050206A1 (es) 2003-05-26 2005-03-26 Schering Ag Composicion farmaceutica que contiene un inhibidor de histona deacetilasa
US7986339B2 (en) 2003-06-12 2011-07-26 Redflex Traffic Systems Pty Ltd Automated traffic violation monitoring and reporting system with combined video and still-image data
JP2005020227A (ja) 2003-06-25 2005-01-20 Pfu Ltd 画像圧縮装置
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
WO2005034952A2 (en) 2003-10-07 2005-04-21 The Feinstein Institute For Medical Research Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation
US20050116968A1 (en) 2003-12-02 2005-06-02 John Barrus Multi-capability display
WO2005058876A1 (en) 2003-12-16 2005-06-30 Gpc Biotech Ag Pyrazine derivatives as effective compounds against infectious diseases
US20070149547A1 (en) 2004-02-12 2007-06-28 Celine Bonnefous Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20050276765A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-15 Paul Nghiem Preventing skin damage
US20080153869A1 (en) 2004-06-14 2008-06-26 Bressi Jerome C Kinase Inhibitors
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7452993B2 (en) 2004-07-27 2008-11-18 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
CA2578066C (en) 2004-08-26 2011-10-11 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
MX2007001986A (es) 2004-08-26 2007-05-10 Pfizer Compuestos de aminoheteroarilo como inhibidores de proteina quinasa.
US7730406B2 (en) 2004-10-20 2010-06-01 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Image processing system and method
US7705042B2 (en) 2004-10-22 2010-04-27 Janssen Pharmaceutica Nv Class of arylamide compounds useful as inhibitors of c-fms kinase
EP1828144A2 (en) 2004-11-12 2007-09-05 OSI Pharmaceuticals, Inc. Integrin antagonists useful as anticancer agents
JP2008520745A (ja) 2004-11-22 2008-06-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｒｈｏキナーゼの二環式阻害剤
JP4810669B2 (ja) 2004-11-25 2011-11-09 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
GB0428235D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20080269249A2 (en) 2004-12-27 2008-10-30 Alcon, Inc. Aminopyrazine analogs for treating glaucoma and other rho kinase-mediated diseases and conditions
GB0500492D0 (en) 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
US7868006B2 (en) 2005-02-16 2011-01-11 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazines with CXCR3 antagonist activity
EP1874769B1 (de) 2005-04-25 2011-09-14 Merck Patent GmbH Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
US20090233896A1 (en) 2005-06-09 2009-09-17 Arrington Kenneth L Inhibitors of checkpoint kinases
EP1919895A2 (en) 2005-08-02 2008-05-14 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 2-aminoaryl pyridines as protein kinases inhibitors
WO2007015632A1 (en) 2005-08-04 2007-02-08 Cgk Co., Ltd. Atm and atr inhibitor
US7394926B2 (en) 2005-09-30 2008-07-01 Mitutoyo Corporation Magnified machine vision user interface
US7806604B2 (en) 2005-10-20 2010-10-05 Honeywell International Inc. Face detection and tracking in a wide field of view
TW200736260A (en) 2005-11-10 2007-10-01 Smithkline Beecham Corp Inhibitors of Akt activity
ATE452635T1 (de) 2005-12-01 2010-01-15 Hoffmann La Roche Heteroaryl-substituierte piperidin-derivate als l-cpt1-hemmer
US7871982B2 (en) 2005-12-09 2011-01-18 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Lincomycin derivatives and antimicrobial agents comprising the same as active ingredient
AU2006326449A1 (en) * 2005-12-14 2007-06-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
KR20080077652A (ko) 2005-12-22 2008-08-25 알콘 리서치, 리미티드 로 키나제-매개 질환 및 증상 치료용 (인다졸-5-일)피라진및 (1,3-디하이드로인돌-2-온)피라진
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
ITMI20060311A1 (it) 2006-02-21 2007-08-22 Btsr Int Spa Dispositivo perfezionato di alimentazione di filo o filatio ad una macchina tessile e metodo per attuare tale alimentazione
GB0603684D0 (en) 2006-02-23 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
TW200800203A (en) 2006-03-08 2008-01-01 Astrazeneca Ab New use
EP2004625B1 (en) 2006-03-22 2009-12-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated C-met protein kinase inhibitors for the treatment of proliferative disorders
US7574131B2 (en) 2006-03-29 2009-08-11 Sunvision Scientific Inc. Object detection system and method
JP2009532356A (ja) 2006-03-31 2009-09-10 シェーリング コーポレイション キナーゼ阻害物質
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
CA2654358A1 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Biovitrum Ab (Publ) Pyridine and pyrazine derivatives as mnk kinase inhibitors
WO2007149478A2 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Mallinckrodt Inc. Pyrazine derivatives with extended conjugation and uses thereof
EP1900727A1 (en) 2006-08-30 2008-03-19 Cellzome Ag Aminopyridine derivatives as kinase inhibitors
AU2007302263A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as P13K lipid kinase inhibitors
GB0619342D0 (en) 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
RU2454405C2 (ru) 2006-10-04 2012-06-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 3-пиридинкарбоксамида и 2-пиразинкарбоксамида в качестве агентов, повышающих уровень лвп-холестерина
KR101504669B1 (ko) 2006-10-19 2015-03-20 시그날 파마소티칼 엘엘씨 헤테로아릴 화합물, 이들의 조성물 그리고 단백질 키나아제 억제제로서의 이들의 용도
WO2008060907A2 (en) 2006-11-10 2008-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-pyridine kinase inhibitors
US20080132698A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 University Of Ottawa Use of N-oxide compounds in coupling reactions
US20090062273A1 (en) 2006-12-15 2009-03-05 Ingo Hartung 3-H-pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same.
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
GB0625659D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
AU2008219166B2 (en) 2007-02-16 2013-05-16 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-Met inhibitors
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
JP2008260691A (ja) * 2007-04-10 2008-10-30 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールイソオキサゾリン誘導体
EP2181100A2 (en) * 2007-04-10 2010-05-05 Bayer CropScience AG Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
PE20090288A1 (es) 2007-05-10 2009-04-03 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinoxalina como inhibidores de la pi3 quinasa
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
UY31137A1 (es) 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
JP2009027904A (ja) 2007-06-19 2009-02-05 Hitachi Ltd 回転電機
EP2012409A2 (en) 2007-06-19 2009-01-07 Hitachi, Ltd. Rotating electrical machine
JPWO2008156174A1 (ja) 2007-06-21 2010-08-26 大正製薬株式会社 ピラジンアミド化合物
EP2170306A1 (en) 2007-06-26 2010-04-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders
CA2692153A1 (en) 2007-06-27 2009-01-08 Richard W. Heidebrecht, Jr. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
GB0713259D0 (en) 2007-07-09 2007-08-15 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives 954
NZ582057A (en) 2007-07-19 2012-03-30 Lundbeck & Co As H 5-membered heterocyclic amides and related compounds
JP5241834B2 (ja) 2007-07-19 2013-07-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション プロテインキナーゼ阻害剤としての複素環アミド化合物
BRPI0815042A2 (pt) 2007-08-01 2015-02-10 Pfizer Compostos de pirazol
WO2009024825A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Astrazeneca Ab 2-pyrazinylbenzimidazole derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors
US8415358B2 (en) 2007-09-17 2013-04-09 Neurosearch A/S Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators
ATE523508T1 (de) 2007-10-25 2011-09-15 Astrazeneca Ab Für die behandlung von zellproliferativen erkrankungen geeignete pyridin- und pyrazinderivate
EP2265270A1 (en) 2008-02-04 2010-12-29 OSI Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
RU2503676C2 (ru) 2008-02-25 2014-01-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Пирролопиразиновые ингибиторы киназы
BRPI0907928A2 (pt) 2008-02-25 2015-07-28 Hoffmann La Roche Inibidores de pirrolopirazina quinase.
PL2250172T3 (pl) 2008-02-25 2012-01-31 Hoffmann La Roche Pirolopirazynowe inhibitory kinazy
ATE517107T1 (de) 2008-02-25 2011-08-15 Hoffmann La Roche Pyrrolopyrazinkinaseinhibitoren
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
JP2011513332A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 癌の治療のためのｒａｆ阻害剤としてのｎ−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（スルホンアミド）ベンズアミド誘導体
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
GB0814364D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Eisai London Res Lab Ltd Diazaindole derivatives and their use in the inhibition of c-Jun N-terminal kinase
BRPI0917119B1 (pt) * 2008-08-06 2021-07-13 Medivation Technologies, Inc. Composto, composição farmacêutica, uso dos mesmos e seu processo de fabricação
WO2010016005A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Pfizer Inc. 6 substituted 2-heterocyclylamino pyrazine compounds as chk-1 inhibitors
JP2010077286A (ja) 2008-09-26 2010-04-08 Aica Kogyo Co Ltd シリコーン樹脂組成物および粘着フィルム
CN102317277A (zh) 2008-10-21 2012-01-11 沃泰克斯药物股份有限公司 C-met蛋白激酶抑制剂
MX2011004953A (es) 2008-11-10 2011-12-14 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de cinasa atr.
EP2379561B1 (en) 2008-11-25 2015-11-04 University Of Rochester Mlk inhibitors and methods of use
WO2010063634A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazinyl urea kinase inhibitors
TW201028410A (en) * 2008-12-22 2010-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 610
EP2379535B1 (en) 2008-12-22 2016-06-15 Array Biopharma Inc. 7-phenoxychroman carboxylic acid derivatives
RU2505540C2 (ru) 2008-12-23 2014-01-27 Эббви Инк. Антивирусные соединения
KR20110110286A (ko) 2009-01-30 2011-10-06 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 Ｎ-아실 안트라닐산 유도체 또는 그 염
JP5353279B2 (ja) 2009-02-06 2013-11-27 Ｊｎｃ株式会社 セレンテラミド又はその類縁体の製造方法
RU2011137419A (ru) 2009-02-11 2013-03-20 Суновион Фармасьютикалз Инк. Обратные агонисты и антагонисты гистамина н3 и способы их применения
CN101537007A (zh) 2009-03-18 2009-09-23 中国医学科学院血液病医院（血液学研究所） N-(噻吩-2)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺类化合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用
US20120065247A1 (en) 2009-03-27 2012-03-15 Discoverybiomed, Inc. Modulating ires-mediated translation
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
AU2010272769B2 (en) 2009-07-13 2013-09-19 T&W Engineering A/S A hearing aid adapted for detecting brain waves and a method for adapting such a hearing aid
ES2483594T3 (es) 2009-07-15 2014-08-06 Abbott Laboratories Pirrolopirazinas inhibidoras de quinasas
JP5771207B2 (ja) 2009-08-07 2015-08-26 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除組成物
JP2011042639A (ja) 2009-08-24 2011-03-03 Kowa Co ビフェニルピラジン化合物及びこれを有効成分として含有するエリスロポエチン産生促進剤
CN101671336B (zh) 2009-09-23 2013-11-13 辽宁利锋科技开发有限公司 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
EP3070077B1 (en) 2009-10-06 2018-11-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as pdk1 inhibitors
ES2551875T3 (es) 2010-01-18 2015-11-24 Mmv Medicines For Malaria Venture Agentes nuevos contra la malaria
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
WO2011124998A1 (en) * 2010-04-08 2011-10-13 Pfizer Inc. Substituted 3,5- di phenyl - isoxazoline derivatives as insecticides and acaricides
WO2011130689A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Potentiation of anti-cancer activity through combination therapy with ber pathway inhibitors
EP2566858A2 (en) 2010-05-04 2013-03-13 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as alk inhibitors
EP2569287B1 (en) * 2010-05-12 2014-07-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
AU2011253025A1 (en) 2010-05-12 2012-11-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2569289A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
MX2012013082A (es) 2010-05-12 2013-05-09 Vertex Pharma Derivados de 2-aminopiridina utiles como iinhibidores de cinasa atr.
WO2011143423A2 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2013526538A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
TWI496785B (zh) 2010-05-20 2015-08-21 Hoffmann La Roche 吡咯并吡激酶抑制劑
CN103003281A (zh) 2010-05-20 2013-03-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为JAK和SYK抑制剂的吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酰胺衍生物和它们的用途
MX2013000103A (es) 2010-06-23 2013-06-13 Vertex Pharma Derivados de pirrolo-pirazina utiles como inhibidores de cinasa art.
CN102311396B (zh) 2010-07-05 2015-01-07 暨南大学 一种吡嗪类衍生物和其制备方法及在制药中的应用
EP2407478A1 (en) 2010-07-14 2012-01-18 GENETADI Biotech, S.L. New cyclotetrapeptides with pro-angiogenic properties
JP5782238B2 (ja) 2010-07-30 2015-09-24 ルネサスエレクトロニクス株式会社 電圧検出回路及びその制御方法
SG193293A1 (en) 2011-03-04 2013-10-30 Lexicon Pharmaceuticals Inc Mst1 kinase inhibitors and methods of their use
WO2012121939A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrazine compounds
AU2012232748A1 (en) * 2011-03-22 2013-09-12 Zoetis Services Llc Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
EP2694498B1 (en) 2011-04-05 2016-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase
CA2836417A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Azaindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JP2014520161A (ja) 2011-06-22 2014-08-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
WO2012178124A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2723746A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CA2850564A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
BR112014007690B1 (pt) 2011-09-30 2022-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Usos de inibidores de atr no tratamento de câncer pancreático e câncer de pulmão de células não pequenas
EP2751088B1 (en) 2011-09-30 2016-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
KR102184246B1 (ko) 2011-09-30 2020-12-01 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법
WO2013071094A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8841449B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013071093A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071090A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
RS56673B1 (sr) 2012-04-05 2018-03-30 Vertex Pharma Jedinjenja korisna kao inhibitori atr kinaze i kombinovane terapije koje ih koriste
CN103373996A (zh) 2012-04-20 2013-10-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物
US8999632B2 (en) 2012-10-04 2015-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring ATR inhibition mediated increases in DNA damage
US8912198B2 (en) 2012-10-16 2014-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CN107501275B (zh) 2012-12-07 2019-11-22 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物
JP6096005B2 (ja) 2013-02-26 2017-03-15 リンテック株式会社 シート剥離装置および剥離方法
RU2720408C2 (ru) 2013-12-06 2020-04-29 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения ингибиторов atr киназы (варианты)
AU2015271030B2 (en) 2014-06-05 2019-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-carboxamide compound useful as ATR kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
ES2733847T3 (es) 2014-06-17 2019-12-03 Vertex Pharma Método para tratar cáncer usando una combinación de inhibidores de CHK1 y ATR

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110096158A (ko) * 2008-12-19 2011-08-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 피라진 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017061519A (ja) 2017-03-30
HK1218415A1 (zh) 2017-02-17
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KR102184246B1 (ko) 2020-12-01
IL265459A (en) 2019-05-30
TW201331164A (zh) 2013-08-01
EP2751097A2 (en) 2014-07-09
JP6317800B2 (ja) 2018-04-25
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US20150274710A1 (en) 2015-10-01
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AU2012315615A1 (en) 2014-04-17
CA2850566A1 (en) 2013-04-04
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IL284849A (en) 2021-08-31
ES2751741T3 (es) 2020-04-01
US10822331B2 (en) 2020-11-03
CA3124539A1 (en) 2013-04-04
IL284849B1 (en) 2023-04-01
AU2019210688B2 (en) 2021-05-27
TW201825454A (zh) 2018-07-16
EP2940017B1 (en) 2019-08-28
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KR102013133B1 (ko) 2019-08-22
RU2014117635A (ru) 2015-11-10
US9035053B2 (en) 2015-05-19
WO2013049726A3 (en) 2013-06-06
US9862709B2 (en) 2018-01-09
BR112014007721B1 (pt) 2022-11-01
AU2017206213A1 (en) 2017-08-03
CN103987709A (zh) 2014-08-13
SG11201401093WA (en) 2014-04-28
PL2940017T3 (pl) 2020-03-31
IL231771A0 (en) 2014-05-28
RS59337B1 (sr) 2019-10-31
TW201800407A (zh) 2018-01-01
JP2014532054A (ja) 2014-12-04
EP3878851A1 (en) 2021-09-15
US20130184292A1 (en) 2013-07-18
TWI625328B (zh) 2018-06-01
EP2940017A2 (en) 2015-11-04
HK1201259A1 (en) 2015-08-28
BR112014007721A2 (pt) 2017-04-25
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JP6212045B2 (ja) 2017-10-11
CN103987709B (zh) 2016-09-28
CN106496173A (zh) 2017-03-15
HUE046429T2 (hu) 2020-03-30
SG10201606774UA (en) 2016-10-28
KR20190099346A (ko) 2019-08-26
JP2017226676A (ja) 2017-12-28
PT2940017T (pt) 2019-10-31
CA2850566C (en) 2022-05-03
US20180244662A1 (en) 2018-08-30

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