JP2017061519A - Atrキナーゼの阻害剤として有用な化合物を作製するためのプロセス - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記式I−2に代表されるアミノピラジン−イソオキサゾール誘導体の製造方法であって、前記誘導体のイソオキサゾール環部分に対応するオキシム中間体をクロロオキシム体に変換する工程、更に前記クロロオキシム体を閉環反応に付してイソオキサゾール環を形成する工程を含む方法。
【選択図】なし
Description
を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、好適なオキシム形成条件下で、式4の化合物
を式3の化合物
から調製することを含む。
を式3の化合物
から調製することを含む。
又はその薬学的に許容される塩を含み、式中、それぞれのR1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11、R12、及びR13は、独立に、水素又は重水素であり、R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11、R12、及びR13のうちの少なくとも1つが、重水素である。
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
好適なオキシム形成条件下で、式4の化合物
を式3の化合物
から調製するためのプロセスであって、
式中、
R1は、C1〜6アルキルであり、
R2は、C1〜6アルキルであるか、
又はR1及びR2は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、2個の酸素原子を有する任意に置換された5又は6員の飽和複素環式環を形成し、
R3は、水素、C1〜6アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、ハロ又はC1〜3アルキル1個で任意に置換され、
J1は、H、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、
PGは、カルバメート保護基である、プロセス。
(項目2)
前記プロセスが、式Iの化合物
を作製するために使用され、式中、
R4は、
であり、
J1は、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、
Qは、フェニル、ピリジル、又はN−アルキル化ピリドンであり、
J2は、ハロ、CN、フェニル、オキサゾリル、又は最大2つのメチレン単位がO、NR”、C(O)、S、S(O)、又はS(O)2で任意に置換されるC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロ又はCNで任意に置換され、
qは、0、1、又は2であり、
R3は、水素、C1〜6アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、ハロ又はC1〜3アルキル1個で任意に置換される、項目1に記載のプロセス。
(項目3)
好適な保護条件下で、式2の化合物
を保護して、式3の化合物を形成する工程を更に含む、項目1又は2に記載のプロセス。
(項目4)
好適な還元的アミノ化条件下で、式1の化合物
を好適なリガンドと反応させて、式2の化合物を形成する工程を更に含む、項目3に記載のプロセス。
(項目5)
前記好適なリガンドが、アミンである、項目4に記載のプロセス。
(項目6)
好適なイソオキサゾール形成条件下で、式4の化合物
を反応させて、式5の化合物を形成する工程を更に含む、項目4に記載のプロセス。
(項目7)
好適なカップリング条件、続いて、好適な脱保護条件下で、式5の化合物を反応させて、式Iの化合物を形成する工程を更に含む、項目6に記載のプロセス。
(項目8)
a)R1がエチルであり、R2がエチルである、
b)R3が、CH3又は
である、及び
c)J1がHである、の制限のうちの1つ以上を含む、項目1に記載のプロセス。
(項目9)
R4が、
であり、式中、Qはフェニルであり、qは1であり、J2は、最大1つのメチレン単位が、S(O)2で任意に置き換えられるC1〜6脂肪族基である、項目2に記載のプロセス。
(項目10)
J2が、−S(O)2−(C1〜5アルキル)である、項目9に記載のプロセス。
(項目11)
R1が、エチルであり、R2が、エチルであり、
R3が、CH3又は
であり、
PGが、Boc又はCbzであり、
J1が、Hであり、
R4が、
であり、式中、Qは、フェニルであり、J2は、−S(O)2−CH(CH3)2であり、かつqは1である、項目2に記載のプロセス。
(項目12)
R1が、エチルであり、R2が、エチルであり、
R3が、
であり、
PGが、Bocであり、
J1が、Hであり、
R4が、
であり、式中、Qは、ピリジルであり、J2は、
であり、qは1である、項目2に記載のプロセス。
(項目13)
R4が、
である、項目12に記載のプロセス。
(項目14)
前記好適なオキシム形成条件が、単一の工程順序又は2つの工程順序のいずれかからなる、項目1〜13のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目15)
前記2つの工程順序が、第1に、好適な脱保護条件下で、式3の化合物中のケタール基をアルデヒドに脱保護し、次に、好適なオキシム形成条件下で、式4のオキシムを形成することからなる、項目14に記載のプロセス。
(項目16)
a)好適な脱保護条件が、酸、アセトン、及び水を加えることを含み、
b)好適なオキシム形成条件が、ヒドロキシルアミン、酸、有機溶媒、及び任意に水又は脱水剤のいずれかを混ぜ合わせることを含む、項目15に記載のプロセス。
(項目17)
前記酸が、pTSA又はHClであり、前記有機溶媒が、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン(DCE)、CH2Cl2、及びクロロホルムから選択される塩素化溶媒、THF、2−MeTHF、及びジオキサンから選択されるエーテル、又は、トルエン及びキシレンから選択される芳香族炭化水素である、項目16に記載のプロセス。
(項目18)
前記酸が、pTSA又はHClであり、前記脱水剤が、分子篩又はジメトキシアセトンであり、前記有機溶媒が、メタノール又はエタノールから選択されるアルコール溶媒である、項目16に記載のプロセス。
(項目19)
前記単一の工程順序が、NH2OH.HCl及びTHFと水の混合物を加えることを含む、項目14に記載のプロセス。
(項目20)
1当量の式3の化合物を、体積比10:1のTHF/水の混合物中の1.1当量のNH2OH.HClと混合する、項目19に記載のプロセス。
(項目21)
PGが、Boc又はCbzから選択される、項目1〜13のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目22)
前記保護条件が、
a)R−OCOCl、好適な第三級アミン塩基、及び好適な溶剤であり、式中、Rは、フェニルで任意に置換されたC1〜6アルキルである、
b)R(CO2)OR’、好適な溶媒、及び任意に触媒量の塩基であり、式中、R及びR’は、それぞれ独立に、フェニルで任意に置換されたC1〜6アルキルである、
c)[RO(C=O)]2O、好適な塩基、及び好適な溶剤である、からなる群から選択される、項目21に記載のプロセス。
(項目23)
前記好適な塩基が、Et3N、ジイソプロピルアミン、及びピリジンであり、前記好適な溶媒が、塩素系溶媒、エーテル、又は芳香族炭化水素から選択される、項目22に記載のプロセス。
(項目24)
前記好適な塩基が、Et3Nであり、前記好適な溶媒が、DCMから選択される塩素系溶媒である、項目23に記載のプロセス。
(項目25)
前記保護条件が、DCM中の1.20当量の(Boc)2O及び1.02当量のEt3Nを加えることを含む、項目23に記載のプロセス。
(項目26)
前記好適なカップリング条件が、好適なパラジウム触媒を好適な溶媒中の好適な塩基と加えることを含む、項目7〜13のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目27)
前記好適なパラジウム触媒が、Pd[P(tBu)3]2、Pd(dtbpf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2、及びPd(dppe)Cl2から選択され、前記好適な溶媒が、トルエン、MeCN、水、EtOH、IPA、2−Me−THF、又はIPAcのうちの1つ以上から選択され、及び前記好適な塩基が、K2CO3、Na2CO3、又はK3PO4から選択される、項目26に記載のプロセス。
(項目28)
前記好適なパラジウム触媒が、Pd[P(tBu)3]2であり、前記好適な溶媒が、アセトニトリルと水の混合物であり、前記好適な塩基が、炭酸ナトリウムである、項目26に記載のプロセス。
(項目29)
前記好適なカップリング条件が、体積比2:1のアセトニトリル/水中の0.1当量のPd[P(tBu)3]2、1当量のボロン酸又はエステル、及び2当量の炭酸ナトリウムを60〜70℃で加えることを含む、項目26に記載のプロセス。
(項目30)
前記好適な脱保護条件が、式5の化合物を好適な溶媒中の好適なBoc脱保護剤と混合することを含む、項目7〜13のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目31)
前記好適なBoc脱保護剤が、TMS−Cl、HCl、TBAF、H3PO4、又はTFAから選択され、前記好適な溶媒が、アセトン、トルエン、メタノール、エタノール、1−プロパノール、イソプロパノール、CH2Cl2、EtOAc、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジエチルエーテルから選択される、項目30に記載のプロセス。
(項目32)
前記好適なBoc脱保護剤が、HCl、TBAF、H3PO4、又はTFAから選択され、前記好適な溶媒が、メタノール、エタノール、CH2Cl2、EtOAc、THF、ジオキサン、トルエン、又はジエチルエーテルから選択される、項目30に記載のプロセス。
(項目33)
前記好適なBoc脱保護剤が、HCl又はTFAであり、前記好適な溶媒が、アセトン、トルエン、イソプロパノール、又は酢酸イソプロピルである、項目30に記載のプロセス。
(項目34)
前記好適なイソオキサゾール形成条件が、2つの工程からなり、第1の工程は、好適なクロロオキシム形成条件下で、式4の化合物を反応させて、クロロオキシム中間体を形成することを含み、第2の工程は、好適な環化付加条件下で、前記クロロオキシム中間体をアセチレンと反応させて、式5の化合物を形成することを含む、項目6に記載のプロセス。
(項目35)
前記アセチレンが、式4−iiiの化合物である、項目34に記載のプロセス。
(項目36)
前記好適なクロロオキシム形成条件が、
d)N−クロロコハク酸イミド及び好適な溶媒、又は
e)ペルオキシ一硫酸カリウム、HCl、及びジオキサン、から選択される、項目34に記載のプロセス。
(項目37)
前記好適な溶媒が、非プロトン性溶媒、芳香族炭化水素、又は酢酸アルキルから選択される、項目36に記載のプロセス。
(項目38)
前記好適なクロロオキシム形成条件が、40〜50℃で、酢酸イソプロピル中の1.05当量のN−クロロコハク酸イミドである、項目37に記載のプロセス。
(項目39)
好適な環化付加条件が、好適な塩基及び好適な溶媒からなる、項目34〜38のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目40)
前記好適な塩基が、ピリジン、DIEA、TEA、t−BuONa、及びK2CO3から選択され、前記好適な溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、MTBE、EtOAc、i−PrOAc、DCM、トルエン、DMF、及びメタノールから選択される、項目39に記載のプロセス。
(項目41)
前記好適な塩基が、Et3Nから選択され、前記好適な溶媒が、DCMから選択される、項目40に記載のプロセス。
(項目42)
前記第2の工程が、DCM中の1当量のアセチレンを1.2当量の前記クロロオキシム中間体及び1.3当量のEt3Nと室温で反応させることを含む、項目34に記載のプロ
セス。
(項目43)
前記好適なイソオキサゾール形成条件が、式4の化合物を好適な溶媒中の酸化剤と混合することを含む、項目6に記載のプロセス。
(項目44)
前記酸化剤が、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼンであり、前記溶媒が、メタノール、水、及びジオキサンの1:1:1の混合物である、項目43に記載のプロセス。
(項目45)
式I−3の化合物を調製するためのプロセスであって、
好適なBoc脱保護条件下で、式A−6の化合物
を脱保護して、任意に、塩基性水性条件下での処理を行って、式I−3の化合物を形成する工程を含む、プロセス。
(項目46)
好適なカップリング条件下で、式A−5の化合物
を、式A−5−iの化合物
A−5−i
と反応させて、式A−6の化合物を形成する工程を更に含む、項目45に記載のプロセス。
(項目47)
a)好適なクロロオキシム形成条件下で、式A−4の化合物
を反応させて、式A−4−iの化合物を形成する工程と、
b)好適な環化付加条件下で、式A−4−iの化合物を、式A−4−iiの化合物
と反応させて、式A−5の化合物を形成する工程とを更に含む、項目46に記載のプロセス。
(項目48)
好適なオキシム形成条件下で、式A−3の化合物
を反応させて、式A−4の化合物を形成する工程を更に含む、項目47に記載のプロセス。
(項目49)
前記好適なオキシム形成条件が、単一の工程順序又は2つの工程順序のいずれかからなる、項目48に記載のプロセス。
(項目50)
前記2つの工程順序が、第1に、好適な脱保護条件下で、式A−3の化合物中のケタール基を
アルデヒドに脱保護し、次に、好適なオキシム形成条件下で、式A−4のオキシム
を形成することからなる、項目49に記載のプロセス。
(項目51)
好適なBoc保護条件下で、式A−2の化合物
を反応させて、式A−3の化合物を形成する工程を更に含む、項目50に記載のプロセス。
(項目52)
好適な還元的アミノ化条件下で、式A−1の化合物
を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンと反応させて、式A−2の化合物を形成する工程を更に含む、項目51に記載のプロセス。
(項目53)
化合物I−2・HClを調製するためのプロセスであって、
i−PrOH及び水中の化合物I−2・2HClの懸濁液を撹拌することを含む、プロセス。
(項目54)
化合物I−2・HClを調製するためのプロセスであって、
アセトン中の化合物I−2の遊離塩基を含む約1当量のHCl水溶液を混合することを含む、プロセス。
(項目55)
式I−2の化合物を調製するためのプロセスであって、
好適なBoc脱保護条件下で、式5−iの化合物
を脱保護して、任意に、塩基性水性条件下での処理を行って、式I−2の化合物を形成する工程を含む、プロセス。
(項目56)
好適なカップリング条件下で、式4−ivの化合物
を、
と反応させて、式5−iの化合物を形成する工程を更に含む、項目55に記載のプロセス。
(項目57)
前記好適なカップリング条件が、好適なパラジウム触媒を好適な触媒中の好適な塩基と混合することを含む、項目46又は56に記載のプロセス。
(項目58)
前記好適なパラジウム触媒が、Pd[P(tBu)3]2、Pd(dtbpf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2、及びPd(dppe)Cl2から選択され、前記好適な溶媒が、トルエン、MeCN、水、EtOH、IPA、2−Me−THF、又はIPAcのうちの1つ以上から選択され、前記好適な塩基が、K2CO3、Na2CO3、又はK3PO4から選択される、項目57に記載のプロセス。
(項目59)
a)好適なクロロオキシム形成条件下で、式4−iの化合物
を反応させて、式4−iiの化合物を形成する工程と、
b)好適な環化付加条件下で、式4−iiの化合物を式4−iiiの化合物と反応させて、
式4−ivの化合物を形成する工程とを含む、項目53又は56に記載のプロセス。
(項目60)
前記好適な環化付加条件が、ピリジン、DIEA、TEA、t−BuONa、又はK2CO3から選択される好適な塩基、並びにアセトニトリル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、MTBE、EtOAc、i−PrOAc、DCM、トルエン、DMF、及びメタノールから選択される好適な溶媒を含む、項目47又は59に記載のプロセス。
(項目61)
前記好適なクロロオキシム形成条件が、ジオキサン中のHClを、非プロトン性溶媒(DCM、DCE、THF、及びジオキサン)、芳香族炭化水素(例えば、トルエン、キシレン)、及び酢酸アルキル(例えば、酢酸イソプロピル、酢酸エチル)から選択される好適な溶媒中のNCSの存在下で、前記オキシムの溶液に加えることを含む、項目47又は59に記載のプロセス。
(項目62)
好適なオキシム形成条件下で、式3bの化合物
を反応させて、式4−iの化合物を形成する工程を更に含む、項目59に記載のプロセス。
(項目63)
前記好適なオキシム形成条件が、単一の工程順序又は2つの工程順序のいずれかからなる、項目62に記載のプロセス。
(項目64)
前記単一の工程順序が、NH2OH.HCl及びTHFと水の混合物を加えることを含む、項目49又は63に記載のプロセス。
(項目65)
1当量の式3bの化合物を、体積比10:1のTHF/水の混合物中の1.1当量のNH2OH.HClと混合する、項目64に記載のプロセス。
(項目66)
前記2つの工程順序が、第1に、好適な脱保護条件下で、式3bの化合物中のケタール基を
アルデヒドに脱保護し、次に、好適なオキシム形成条件下で、式5aのオキシム
を形成することからなる、項目63に記載のプロセス。
(項目67)
a)好適な脱保護条件が、酸、アセトン、及び水を加えることを含み、かつ
b)好適なオキシム形成条件が、ヒドロキシルアミン、任意の酸、有機溶媒、及び水を混ぜ合わせることを含む、項目50又は66に記載のプロセス。
(項目68)
前記酸が、pTSA又はHClであり、前記有機溶媒が、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン(DCE)、CH2Cl2、及びクロロホルムから選択される塩素化溶媒、THF、2−MeTHF、及びジオキサンから選択されるエーテル、又はトルエン及びキシレンから選択される芳香族炭化水素である、項目67に記載のプロセス。[他の非プロトン性溶媒]。
(項目69)
好適なオキシム形成条件が、ヒドロキシルアミン塩酸塩を、THF及び水中の3bの化合物の溶液に加えることを含む、項目68に記載のプロセス。
(項目70)
好適なBoc保護条件下で、式2bの化合物
を反応させて、式3bの化合物を形成する工程を更に含む、項目62〜69のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目71)
好適な還元的アミノ化条件下で、式1bの化合物
を、メチルアミンと反応させて、式2bの化合物を形成する工程を更に含む、項目70に記載のプロセス。
(項目72)
前記好適な還元的アミノ化条件が、NaBH4NaBH4、NaBH3CN、又はNaBH(OAc)3から選択される還元剤を、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン(DCE)から選択される溶媒、メタノール、エタノール、1−プロパノール、イソプロパノールから選択されるアルコール溶媒、又はジオキサン、テトラヒドロフラン、若しくは2−メチルテトラヒドロフランから選択される非プロトン性溶媒、並びに任意に、Et3N若しくはジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基の存在下で加えることを含む、項目52又は71に記載のプロセス。
(項目73)
前記好適な還元的アミノ化条件が、MeOH中、Et3Nの存在下で、1.2当量のNaBH4のカプレットを加えることを含む、項目72に記載のプロセス。
(項目74)
前記好適なBoc脱保護条件が、TMS−Cl、HCl、TBAF、H3PO4、又はTFAから選択される好適なBoc脱保護剤を加えることを含み、前記好適な溶媒が、アセトン、トルエン、メタノール、エタノール、1−プロパノール、イソプロパノール、CH2Cl2、EtOAc、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジエチルエーテルから選択される、項目45〜73のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目75)
前記好適なBoc脱保護剤が、HCl又はTFAであり、前記好適な溶媒が、アセトン又はCH2Cl2である、項目74に記載のプロセス。
(項目76)
式A−4−iiの化合物を調製するためのプロセスであって、
f)好適な金属媒介カップリング条件下で、式C−1の化合物
をTMS−アセチレンと反応させて、式C−2の化合物
を形成する工程、
g)好適なBoc保護条件下で、式C−2の化合物を反応させて、式C−3の化合物を形成する工程、
h)好適なTMS脱保護条件で、式C−3の化合物を反応させて、式A−4−iiの化合物を形成する工程、のうちの1つ以上の工程を含む、プロセス。
(項目77)
前記Boc保護条件が、(Boc)2O、好適な塩基、及び好適な溶媒を加えることである、項目70又は76に記載のプロセス。
(項目78)
前記好適な塩基が、Et3N、ジイソプロピルアミン、及びピリジンであり、前記好適な溶媒が、塩素系溶媒、エーテル、又は芳香族炭化水素から選択される、項目77に記載のプロセス。
(項目79)
前記好適な塩基が、Et3Nであり、前記好適な溶媒が、DCM、テトラヒドロフラン、又は2−メチルテトラヒドロフランである、項目78に記載のプロセス。
(項目80)
前記Boc保護条件が、2−メチルテトラヒドロフラン又はDCM中の1.05当量の(Boc)2Oを加えることを含む、項目79に記載のプロセス。
(項目81)
前記好適な金属媒介カップリング条件が、薗頭カップリング条件であり、前記Boc保護条件が、2−メチルテトラヒドロフラン又はDCM中の(Boc)2Oを加えることを含み、前記好適なTMS脱保護条件が、好適な塩基、好適な有機溶媒、及び水を加えることを含む、項目76に記載のプロセス。
(項目82)
前記薗頭カップリング条件が、1当量のTMS−アセチレン、0.010当量のPd(PPH3)2Cl2、0.015当量のCuI、及び1.20当量のNMMを、イソプロパノール中の化合物C−1と混合することを含み、前記Boc保護条件が、2−メチルテトラヒドロフラン又はDCM中の1.05当量の(Boc)2Oを加えることを含み、前記TMS脱保護条件が、K2CO3、EtOAc、EtOH、及び水を加えることを含む、項目81に記載のプロセス。
(項目83)
式IIの化合物
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、それぞれのR1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、独立に、水素又は重水素であり、
R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cのうちの少なくとも1つは、重水素である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目84)
からなる群から選択される、項目81に記載の化合物。
(項目85)
化合物II−1、II−2、II−3、又はII−4からなる群から選択される、項目81に記載の化合物。
(項目86)
式I−2の化合物の固体形態であって、
式中、前記形態が、化合物I−2の遊離塩基、化合物I−2・HCl、化合物I−2・HCl・H2O、化合物I−2・HCl・2H2O、及び化合物I−2・2−塩酸からなる群から選択される、固体形態。
(項目87)
前記形態が、化合物I−2の遊離塩基である、項目86に記載の固体形態。
(項目88)
前記形態が、結晶化合物I−2の遊離塩基である、項目86に記載の固体形態。
(項目89)
単斜晶系を有し、P21/n空間群を有し、120Kで測定されるとき、
a=8.9677(1)Å
b=10.1871(1)Å
c=24.5914(3)Åの単位胞寸法を有する、項目88に記載の固体形態。
(項目90)
約25℃から約215℃の温度範囲内で、約1.9%の重量損失により特徴付けられる、項目88に記載の固体形態。
(項目91)
Cu K α線を用いて得られた粉末X線回折パターンにおいて、2θ±0.2が約14.2、25.6、18.1、22.0、及び11.1°で表される1つ以上のピークにより特徴付けられる、項目88に記載の固体形態。
(項目92)
図1aに示されるものと実質的には同じ粉末X線回折パターンを有すると特徴付けられる、項目88に記載の固体形態。
(項目93)
前記形態が、化合物I−2・HClである、項目86に記載の固体形態。
(項目94)
前記形態が、結晶化合物I−2・HClである、項目86に記載の固体形態。
(項目95)
前記化合物:HClが、1:1の比率である、項目94に記載の固体形態。
(項目96)
単斜晶系を有し、P21/n空間群を有し、120Kで測定されるとき、
a=5.3332(2)Å
b=35.4901(14)Å
c=13.5057(5)Åの単位胞寸法を有する、項目94に記載の固体形態。
(項目97)
約25℃から約100℃の温度範囲内で、約1.1%、110℃から約240℃で約0.8%の重量損失により特徴付けられる、項目94に記載の固体形態。
(項目98)
Cu K α線を用いて得られた粉末X線回折パターンにおいて、2θ±0.2が約13.5、28.8、15.0、18.8、及び15.4°で表される1つ以上のピークにより特徴付けられる、項目94に記載の固体形態。
(項目99)
固相13CNMRにおいて、約171.7、153.4、132.9、31.8、及び15.7ppmの1つ以上のピークにより特徴付けられる、項目94に記載の固体形態。(項目100)
図1bに示されるものと実質的には同じ粉末X線回折パターンを有すると特徴付けられる、項目94に記載の固体形態。
(項目101)
前記形態が、化合物I−2・二塩酸塩である、項目86に記載の固体形態。
(項目102)
前記形態が、結晶化合物I−2・二塩酸塩である、項目86に記載の固体形態。
(項目103)
前記化合物:HClが、1:2の比率である、項目102に記載の固体形態。
(項目104)
粉末X線回折パターンにおいて、約15.1、18.5、11.5、13.1、及び5.7の1つ以上のピークにより特徴付けられる、項目102に記載の固体形態。
(項目105)
図1cに示されるものと実質的には同じ粉末X線回折パターンを有すると特徴付けられる、項目102に記載の固体形態。
(項目106)
単斜晶系を有し、P21/n空間群を有し、120Kで測定されるとき、
a=5.3332(2)Å
b=35.4901(14)Å
c=13.5057(5)Åの単位胞寸法を有する、項目102に記載の固体形態。
(項目107)
約25℃から約188℃の温度範囲内で、約7%の重量損失により特徴付けられる、項目102に記載の固体形態。
(項目108)
Cu K α線を用いて得られた粉末X線回折パターンにおいて、約15.1、18.5、11.5、13.1、及び5.7°の1つ以上のピークにより特徴付けられる、項目102に記載の固体形態。
(項目109)
図1cに示されるものと実質的には同じ粉末X線回折パターンを有すると特徴付けられる、項目102に記載の固体形態。
(項目110)
固相13CNMRにおいて、約166.5、137.6、136.1、34.2、及び16.4ppmの1つ以上のピークにより特徴付けられる、項目102に記載の固体形態。
(項目111)
前記形態が、化合物I−2・2HCl・H2Oである、項目86に記載の固体形態。
(項目112)
前記形態が、結晶化合物I−2・2HCl・H2Oである、項目86に記載の固体形態。
(項目113)
前記化合物:HCl:H2Oが、1:2:1の比率である、項目112に記載の固体形態。
(項目114)
約25℃から約100℃の温度範囲内で、約2.9%の重量損失、及び約100℃から
約222℃の約0.6%の重量損失により特徴付けられる、項目112に記載の固体形態。
(項目115)
CuKα線を用いて得られた粉末X線回折パターンにおいて、約6.6、19.5、24.7、8.1、及び11.2°の1つ以上のピークにより特徴付けられる、項目112に記載の固体形態。
(項目116)
図1dに示されるものと実質的に同じ粉末X線回折パターンを有すると特徴付けられる、項目112に記載の固体形態。
(項目117)
前記形態が、化合物I−2・HCl・2H2Oである、項目86に記載の固体形態。
(項目118)
前記形態が、結晶化合物I−2・HCl・2H2Oである、項目86に記載の固体形態。
(項目119)
前記化合物:HCl:H2Oが、1:1:2の比率である、項目118に記載の固体形態。
(項目120)
約25℃から約100℃の温度範囲内で、約6%の重量損失により特徴付けられる、項目118に記載の固体形態。
(項目121)
CuKα線を用いて得られた粉末X線回折パターンにおいて、約26.6、7.6、6.3、23.3、及び24.6°の1つ以上のピークにより特徴付けられる、項目118に記載の固体形態。
(項目122)
項目86に記載の固体形態及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
(項目123)
癌治療のための薬剤の製造のための、項目86に記載の固体形態の使用。
(項目124)
癌治療のための、項目86に記載の固体形態。
(項目125)
前記癌が、膵臓癌又は非小細胞肺癌である、項目123又は124に記載の使用。
を式3の化合物
から調製する、化合物を作製するためのプロセスを提供し、
式中、
R1は、C1〜6アルキルであり、
R2は、C1〜6アルキルであるか、
又はR1及びR2は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、2個の酸素原子を有する任意に置換された5又は6員の飽和複素環式環を形成し、
R3は、水素、C1〜6アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、ハロ又はC1〜3アルキル1個で任意に置換され、
J1は、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、
PGは、カルバメート保護基である。
を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、好適なオキシム形成条件下で、式4の化合物
を式3の化合物
から調製するための工程を含み、
式中、
R1は、C1〜6アルキルであり、
R2は、C1〜6アルキルあるか、
又はR1及びR2は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、2個の酸素原子を有する任意に置換された5又は6員の飽和複素環式環を形成し、
R3は、水素、C1〜6アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、ハロ又はC1〜3アルキル1個で任意に置換され、
R4は、
であり、
Qは、フェニル、ピリジル、又はN−アルキル化ピリジンであり、
J1は、H、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、
J2は、ハロ、CN、フェニル、オキサゾリル、又は最大2つのメチレン単位がO、NR”、C(O)、S、S(O)、又はS(O)2で任意に置換されるC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロ又はCNで置換され、
qは、0、1、又2であり、
PGは、カルバメート保護基である。
を保護して、式3の化合物を形成する工程を更に含む。
を好適なアミンと反応させて、式2の化合物を形成する工程を更に含む。
である。
を反応させて、式5の化合物を形成する工程を更に含む。
である。
であり、式中、Qはフェニルである。いくつかの実施形態において、Qは、パラ配位で
J2で置換され、式中、qは1である。
R1は、エチルであり、
R2は、エチルであり、
R3は、CH3又は
であり、
PGは、Boc又はCbzであり、
J1は、Hであり、
R4は、
であり、式中、Qは、フェニルであり、J2は、−S(O)2−CH(CH3)2であり、
qは、1である。
である。
R1は、エチルであり、
R2は、エチルであり、
R3は、
であり、
PGは、Bocであり、
J1は、Hであり、
R4は、
であり、式中、Qは、ピリジルであり、J2は、
である。
qは、1であり、
である。
いくつかの実施形態において、好適なオキシム形成条件は、単一の工程順序又は2つの工程順序のいずれかからなる。
:1のTHF/水の混合物中の1.1当量のNH2OH.HClと混合する。いくつかの実施形態において、1当量の式3の化合物を、体積比10:1の2−メチルテトラヒドロフランと、任意にNa2SO4で緩衝された水との混合物中の1.1当量のNH2OH.HClと混合する。
・R−OCOCl、好適な第三級アミン塩基、及び好適な溶剤であり、式中、Rは、フェニルで任意に置換されたC1〜6アルキルである、
・R(CO2)OR’、好適な溶媒、及び任意に触媒量の塩基であり、式中、R及びR’は、それぞれ独立に、フェニルで任意に置換されたC1〜6アルキルである、
・[RO(C=O)]2O、好適な塩基、及び好適な溶媒である、という条件からなる群から選択される。
・N−クロロコハク酸イミド及び好適な溶媒、又は
・ペルオキシ一硫酸カリウム、HCl、及びジオキサン、から選択される。
トルエン、DMF、及びメタノールから選択される。他の実施形態において、好適な塩基は、Et3Nから選択され、好適な溶媒は、DCMから選択される。
一実施形態は、式I−2の化合物を調製するためのプロセスを提供し、
このプロセスは下記の工程の1つ又は複数を含む:
a)好適な還元的アミノ化条件下で、式1bの化合物
を、メチルアミンと反応させて、式2bの化合物
を形成する工程、
b)好適なBoc保護条件下で、式2bの化合物を反応させて、式3bの化合物
を形成する工程、
c)好適なオキシム形成条件下で、式3bの化合物を反応させて、式4−iの化合物を形成する工程、
d)好適なクロロオキシム形成条件下で、式4−iの化合物を反応させて、式4−iiの化合物を形成する工程、
e)好適な環化付加条件下で、式4−iiの化合物を式4−iiiの化合物と反応させて、
式4−ivの化合物を形成する工程、
f)好適なカップリング条件下で、式4−ivの化合物を式A−5−iの化合物と反応させて、
式5−iの化合物を形成する工程、
g)好適なBoc脱保護条件下で、式5−iの化合物を脱保護して、任意に、塩基性水性条件下での処理を行って、式I−2の化合物を形成する工程。
このプロセスは下記の工程の1つ又は複数を含む:
a)好適な還元的アミノ化条件下で、式A−1の化合物を、
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンと反応させて、式A−2の化合物を形成する工程、
b)好適なBoc保護条件下で、式A−2の化合物を反応させて、式A−3の化合物を形成する工程、
c)好適なオキシム形成条件下で、式A−3の化合物を反応させて、式A−4の化合物を形成する工程、
d)好適なクロロオキシム形成条件下で、式A−4の化合物
を反応させて、式A−4−iの化合物を形成する工程、
e)好適な環化付加条件下で、式A−4−iの化合物を式A−4−iiの化合物と反応させて、
式A−5の化合物を形成する工程、
f)好適なカップリング条件下で、式A−5の化合物を式A−5−iの化合物と反応させて、
式A−6の化合物を形成する工程、
g)好適なBoc脱保護条件下で、式A−6の化合物を脱保護して、任意に、塩基性水性条件下での処理を行って、式I−3の化合物を形成する工程。
TBAF、H3PO4、又はTFA)と、好適な溶媒(例えば、アセトン、トルエン、メタノール、エタノール、1−プロパノール、イソプロパノール、CH2Cl2、EtOAc、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、及びジエチルエーテル)とを加えることを含む。いくつかの実施形態において、好適なBoc脱保護条件は、HCl、TFAから選択される好適なBoc脱保護剤と、アセトン、トルエン、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、又は2−メチルテトラヒドロフランから選択される好適な溶媒とを加えることを含む。
又はその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、それぞれのR1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、独立に、水素又は重水素であり、かつ
R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cのうちの少なくとも1つは、重水素である。
。他の実施形態において、R9a又はR9bのうちの少なくとも1つは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R10a、R10b、及びR10cは、重水素又は水素である。いくつかの実施形態において、R9a及びR9bのうちの少なくとも1つは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、R7、R8、R10a、R10b、R10cは、水素である。
は水素である。更に別の一実施形態において、R4及びR6は、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R5、R7、R8、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、水素である。
Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、及び「March’s Advanced Organic Chemistry」,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley &
Sons,New York:2001に記載されており、全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
脂肪族基は1〜8個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態において、脂肪族基は1〜6個の脂肪族炭素原子を含み、なお更に他の実施形態においては、脂肪族基は1〜4個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖状又は分枝状の、置換又は無置換の、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であり得る。具体的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、sec−ブチル、ビニル、n−ブテニル、エチニル、及びtert−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基は環状でもあり得、又は直鎖状若しくは分枝状と環状との組み合わせを有してもよい。そのような脂肪族基のタイプの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、−CH2−シクロプロピル、CH2CH2CH(CH3)−シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
も、また完全に不飽和であってもよい。部分的に不飽和である基の例としては、ブテン、シクロヘキセン、テトラヒドロピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。完全不飽和である基は、芳香族、反芳香族、又は非芳香族であり得る。完全不飽和である基の例としては、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、チエニル、及び1−メチルピリジン−2(1H)−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
所望による置換は、鎖内及び/又は鎖のいずれかの末端部(すなわち、結合部位及び/又は末端の両方)で生じ得る。2つの所望による置換は、化学的に安定な化合物をもたらす限りにおいて、鎖内で互いに隣接していてもよい。例えば、C3脂肪族は所望により2つの窒素原子で置き換えられて−C−N≡Nを形成することができる。所望による置換はまた、鎖内のすべての炭素原子を完全に置換してもよい。例えば、C3脂肪族は所望により、−NR−、−C(O)−、及び−NR−で置換して、−NRC(O)NR−(尿素)を形成してもよい。
として描かれる置換基は、
をも表わす。
本明細書に記載されるプロセス及び化合物は、アミノピラジン−イソオキサゾールを中核に含有するATR阻害剤を産生するために有用である。本明細書でスキーム内に示される一般的な合成手順は、薬学的化合物の製造において使用することができる豊富な化学種を生成するために有用である。
式Iの化合物は、スキームAに概説される工程に従って作製することができる。工程1は、式I、I−A、及びI−Bの化合物の調製のための出発点として容易に利用可能なアルデヒド/ケタールの使用を示す。化合物1と好適な第一級アミンとの間の還元的アミノ化は、当業者に知られている条件下で、ベンジルアミンのモチーフが導入される化合物2をもたらす。例えば、イミンは、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン(DCE)などの好適な溶媒、アルコール溶媒(例えば、メタノール、エタノール)、又は非プロトン性溶媒(例えば、ジオキサン若しくはテトラヒドロフラン(THF))中、アミンとアルデヒドとを混合することにより形成することができる。次いで、これらのイミンは、NaBH4、NaBH3CN、及びNaBH(OAc)3が挙げられるが、これらに限定されない公知の還元剤により還元することができる。(JOC 1996,3849を参照のこと)。いくつかの実施形態において、1.05当量のアミンを、メタノール中、1当量のアルデヒドと混合する。他の実施形態において、1.2当量のアミンを、メタノール中、1当量のアルデヒドと混合する。次いで、この工程は、0.6〜1.4(1.2など)当量のNaBH4を用いた還元が続く。場合によっては、アミン塩が使用される場合、塩基(例えば、Et3N又はジイソプロピルエチルアミン)を加えることもできる。
工程2は、当業者に知られている好適な保護条件下で、カルバメート系保護基を用いて、上で調製されたベンジルアミン1の保護を示す。Cbz及びBocなどの様々な保護基を使用することができる。保護条件としては、
a)R−OCOCl、好適な第三級アミン塩基、及び好適な溶剤であり、式中、Rは、フェニルで任意に置換されたC1〜6アルキルである、
b)R(CO2)OR’、好適な溶媒、及び任意に触媒量の塩基であり、式中、R及びR’は、それぞれ独立に、フェニルで任意に置換されたC1〜6アルキルである、
c)[RO(C=O)]2O、好適な塩基、及び好適な溶剤である、が挙げられるが、これらに限定されない。
工程3は、単一の工程中で、3中のケタール官能基が、オキシム4にいかに変換されるかを示す。ケタールからオキシムへのこの直接変換は、本文献に広範囲に示されず、この工程はまた、当業者に知られている方法論を用いて、ケタールの脱保護後、アルデヒドを通して通過する、2つの工程順序において行うことができることも認識されよう。
酸(pTSA)、アセトン、及び水を加え、次いで、当業者に知られている条件を用いて、オキシムを形成することを含む。他の実施形態において、単一の工程順序が使用される。いくつかの実施形態において、単一の工程順序は、NH2OH.HClと、THFと水の混合物とを加えることを含む。いくつかの実施形態において、1当量の式3の化合物を、体積比10:1のTHF/水の混合物中の1.1当量のNH2OH.HClと混合する。
工程4は、いかにオキシム4が変換され、イソオキサゾール5に対して、[3+2]環状付加反応するのに関与するかを示す。この変換は1つの容器内で実施されるが、2つの異なる工程を必要とする。第1の工程は、オキシム官能基を酸化してニトロン(又は同じ酸化数を有する類似の中間体、例えばクロロオキシム)にする。この反応種が次にアルキンと[3+2]環状付加反応し、イソオキサゾール付加物を形成する。
a)N−クロロコハク酸イミド及び好適な溶媒、
b)ペルオキシ一硫酸カリウム、HCl、及びジオキサン、
c)次亜塩素酸ナトリウム及び好適な溶媒、
工程5は、式Iの化合物の調製の最終工程(複数を含む)を示す。R4基がブロモである場合、中間体5を、当業者に知られている条件下で、ボロン酸又はエステルを用いて鈴木クロスカップリングに供して、R4がアリール、ヘテロアリール、又は金属で支援されたカップリング反応から得られる代替部分である化合物を形成することができる。中間体5が、好ましく官能基化される場合、脱保護工程を実行して、保護基を除去し、式Iの化合物を生成することができる。
工程6は、当業者に知られている好適な条件下で、塩基を用いて、いかに式Iの化合物を式I−Aの化合物に変換するかを示す。いくつかの実施形態において、式Iの化合物の遊離塩基形態の単離は、NaOHなどの好適な塩基を、式Iの化合物のアルコール性酸性溶液に加えて、生成物を沈殿させることにより達成され得る。
工程7は、当業者に知られている好適な条件下で、酸を用いて、いかに式I−Aの化合物を式I−Bの化合物に変換するかを示す。
スキームBは、d1−ボロナート中間体の調製のための一般的な合成方法を示す。好適な1−ハロ−(イソプロピルスルホニル)ベンゼンを、塩基(NaH、LiHMDS、又はKHMDSなどであるが、これらに限定されない)で処理し、続いて、D2Oなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。次いで、ハロゲンを、例えば、Pd(tBu3)2又はPd(dppf)Cl2・DCMにより触媒される、例えば、金属媒介クロスカップリングを介して好適なボロナート誘導体に変換する。
スキームCは、d6−ボロナート中間体の調製のための一般的合成方法を示す。好適な1−ハロ−(メチルスルホニル)ベンゼンを、NaH、LiHMDS、又はKHMDSなどであるが、これらに限定されない塩基で処理し、続いて、D3CIなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。この反応は、所望の量の重水素が分子に組み込まれるまで繰り返される。次いで、ハロゲンを、例えば、Pd(tBu3)2又はPd(dppf)Cl2・DCMにより触媒される、例えば、金属媒介クロスカップリングを介して好適なボロナート誘導体に変換する。
スキームDは、d7−ボロナート中間体の調製のための一般的な合成方法を示す。4−ブロモベンゼンチオールを、NaH、LiHMDS、又はKHMDSなどであるが、これらに限定されない塩基で処理し、続いて、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタジュウテリオ−2−ヨード−プロパンなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。次いで、この硫化物を、例えば、mCPBA又はOxoneを用いて、対応するスルホンに酸化する。次いで、ハロゲンを、例えば、Pd(tBu3)2又はPd(dppf)Cl2・DCMにより触媒される、例えば、金属媒介クロスカップリングを介して好適なボロナート誘導体に変換する。
スキームEは、アリール環を重水素で置換するボロナート中間体の調製のための一般的な合成方法を示す。好適な1−ヨード−4−ブロモ−アリール誘導体を、金属触媒カップリング条件下で、CuIなどの触媒を用いて、プロパン−2−チオールなどの置換チオールで処理する。次いで、この硫化物を、例えば、mCPBA又はOxoneを用いて、対応するスルホンに酸化する。次いで、ブロミドを、例えば、Pd(tBu3)2又はPd(dppf)Cl2・DCMにより触媒される、例えば、金属媒介クロスカップリングを介して好適なボロナート誘導体に変換する。次いで、残りの置換基は、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、重水素に変換される。更に、1−ブロモ−(イソプロピルスルホニル)ベンゼンを、NaH、LiHMDS、又はKHMDSなどであるが、これらに限定されない塩基で処理し、続いて、D2Oなどの重水素源で陰イオンの反応を停止することができる。次いで、ブロミドを、例えば、Pd(tBu3)2又はPd(dppf)Cl2・DCMにより触媒される、例えば、金属媒介クロスカップリングを介して好適なボロナート誘導体に変換する。次いで、残りの置換基は、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、重水素に変換される。
スキームFは、アリール環を重水素で置換するボロナート中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。置換4−ブロモベンゼンチオールを、NaH、LiHMDS、又はKHMDSなどであるが、これらに限定されない塩基で処理し、続いて、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタジュウテリオ−2−ヨード−プロパンなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。次いで、この硫化物を、例えば、mCPBA又はOxoneを用いて、対応するスルホンに酸化する。次いで、ハロゲンを、例えば、Pd(tBu3)2又はPd(dppf)Cl2・DCMにより触媒される、例えば、金属媒介クロスカップリングを介して好適なボロナート誘導体に変換する。次いで、残りの置換基は、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、重水素に変換される。
スキームGは、アリール環を重水素で置換するボロナート中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。置換4−ブロモベンゼンチオールを、NaH、LiHMDS、又はKHMDSなどであるが、これらに限定されない塩基で処理し、続いて、例えば、MeIで陰イオンの反応を停止する。次いで、この硫化物を、例えば、mCPBA又はOxoneを用いて、対応するスルホンに酸化する。スルホンを、NaH、LiHMDS、又はKHMDSなどであるが、これらに限定されない塩基で処理し、続いて、D3CIなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。この反応は、所望の量の重水素が分子に組み込まれるまで繰り返される。次いで、ハロゲンを、例えば、Pd(tBu3)2又はPd(dppf)Cl2・DCMにより触媒される、例えば、金属媒介クロスカップリングを介して好適なボロナート誘導体に変換する。次いで、残りの置換基は、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、重水素に変換される。
スキームHは、アリール環を重水素で置換するオキシム中間体の調製のための一般的な合成方法を示す。適切に置換されたメチル4−メチルベンゾエート誘導体のメチル基は、例えば、AIBN触媒をNBSを用いて臭素化した条件下で、対応する二臭化物に変換することができる。次いで、この二臭化物は、例えば、アセトン/水中、AgNO3を用いて、対応するアルデヒドに加水分解される。好適なアセタール、例えば、ジエチルアセタールとしてアルデヒドを保護し、続いて、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、残りの置換基を重水素に変換することにより、重水素化されたエステル中間体を得る。LiAlH4、NaBH4、NaBD4、又はLiAlD4などの試薬を用いて、このエステル官能基を還元して、対応するアルデヒドを得ることができる。還元的アミノ化条件下で、メチルアミン又はd3−メチルアミンなどの好適なアミンを用い、NaBH4又はNaBD4などの還元剤を用いて、これを反応させて、対応するアミン誘導体を得ることができる。例えば、Boc基を用いて、これを保護し、例えば、THF/水中、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、アセタールをオキシムに変換することができる。
スキームIは、アリール環を重水素で置換するオキシム中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。適切に置換されたメチル4−メチルベンゾエート誘導体のメチル基は、例えば、AIBN触媒をNBSを用いて臭素化した条件下で、対応する二臭化物に変
換することができる。次いで、この二臭化物は、例えば、アセトン/水中、AgNO3を用いて、対応するアルデヒドに加水分解される。好適なアセタール、例えば、ジメチルアセタールとしてアルデヒドを保護し、続いて、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、残りの置換基を重水素に変換することにより、重水素化されたエステル中間体を得る。標準条件下で、メタノール中アンモニア溶液を加熱して、このエステル官能基を対応する第一級アミドに変換することができる。LiAlH4又はLiAlD4であるが、これらに限定されない試薬を用いて、このアミドを対応するアミンに変換することができる。例えば、Boc基を用いて、これを保護することができる。塩基性条件下で、例えば、NaH、LiHMDS、又はKHMDSを用いて、カルバメートNHをアルキル化し、続いて、MeI又はD3CIなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。例えば、THF/水中、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、このアセタールをオキシムに変換することができる。
スキームJは、アリール環を重水素で置換するオキシム中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。適切に置換されたメチル4−メチルベンゾエート誘導体のメチル基は、例えば、AIBN触媒をNBSを用いて臭素化した条件下で、対応する二臭化物に変換することができる。次いで、この二臭化物は、例えば、アセトン/水中、AgNO3を用いて、対応するアルデヒドに加水分解される。好適なアセタール、例えば、ジメチルアセタールとしてアルデヒドを保護し、続いて、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、残りの置換基を重水素に変換することにより、重水素化されたエステル中間体を得る。標準条件下で、メタノール中アンモニア溶液を加熱することなどにより、このエステル官能基を対応する第一級アミドに変換することができる。LiAlH4又はLiAlD4であるが、これらに限定されない試薬を用いて、このアミドを対応するアミンに変換することができる。還元的アミノ化条件下で、メチルアミン、d3−メチルアミン、ホルムアルデヒド、又はd2−ホルムアルデヒドなどの好適なアミンを用い、NaBH4又はNaBD4などの還元剤を用いて、これを反応させて、対応するアミン誘導体を得ることができる。例えば、Boc基を用いて、これを保護することができる。例えば、THF/水中、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、このアセタールをオキシムに変換することができる。
スキームKは、アリール環を重水素で置換するオキシム中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。適切に置換されたメチル4−メチルベンゾエート誘導体のメチル基は、例えば、AIBN触媒をNBSを用いて臭素化した条件下で、対応する二臭化物に変換することができる。次いで、この二臭化物は、例えば、アセトン/水中、AgNO3を用いて、対応するアルデヒドに加水分解される。好適なアセタール、例えば、ジメチルアセタールとしてアルデヒドを保護し、続いて、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、残りの置換基を重水素に変換することにより、重水素化されたエステル中間体を得る。還元的アミノ化条件下で、水酸化アンモニウムなどの好適なアミンを用い、NaBH4又はNaBD4などの還元剤を用いて、これを反応させて、対応するアミン誘導体を得ることができる。例えば、Boc基を用いて、これを保護し、カルバメートNHを、塩基性条件下で、例えば、NaH、LiHMDS、又はKHMDSを用いてアルキル化し、続いて、MeI又はD3CIなどの重水素源で陰イオンの反応を停止することができる。LiBH4又はNaBH4などの好適な還元剤を用いて、このエステルを対応するアルコールに還元することができる。MnO2又はデス−マーチンペルヨージナンなどの試薬を用いて、このアルコールをアルデヒドに酸化することができる。例えば、ヒドロキシルアミン水溶液を用いて、このアセタールをオキシムに変換することができる。
スキームLは、重水素化されたオキシム中間体の調製のための一般的な合成方法を示す。還元的アミノ化条件下で、メチルアミン又はd3−メチルアミンなどの好適なアミンを用い、NaBH4又はNaBD4などの還元剤を用いて、4−(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒドを反応させて、対応するアミン誘導体を得ることができる例えば、Boc基
を用いて、これを保護し、例えば、THF/水中、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、アセタールをオキシムに変換することができる。
スキームMは、重水素化されたオキシム中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。標準条件下で、メタノール中アンモニア溶液を加熱して、メチル4−(ジメトキシメチル)ベンゾエートのエステル官能基を対応する第一級アミドに変換することができる。LiAlH4又はLiAlD4であるが、これらに限定されない試薬を用いて、このアミドを対応するアミンに変換することができる。例えば、Boc基を用いて、これを保護することができる。塩基性条件下で、例えば、NaH、LiHMDS、又はKHMDSを用いて、カルバメートNHをアルキル化し、続いて、MeI又はD3CIなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。例えば、THF/水中、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、このアセタールをオキシムに変換することができる。
スキームNは、重水素化されたオキシム中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。標準条件下で、メタノール中アンモニア溶液を加熱して、メチル4−(ジメトキシメチル)ベンゾエートのエステル官能基を対応する第一級アミドに変換することができる。LiAlH4又はLiAlD4であるが、これらに限定されない試薬を用いて、このアミドを対応するアミンに変換することができる。還元的アミノ化条件下で、メチルアミン、d3−メチルアミン、ホルムアルデヒド、又はd2−ホルムアルデヒドなどの好適なアミンを用い、NaBH4又はNaBD4などの還元剤を用いて、これを反応させて、対応するアミン誘導体を得ることができる。例えば、Boc基を用いて、これを保護することができる。例えば、THF/水中、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、このアセタールをオキシムに変換することができる。
スキームOは、重水素化されたオキシム中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。例えば、Boc基を用いて、4−置換ベンジルアミンを保護することができる。塩基性条件下で、例えば、NaH、LiHMDS、又はKHMDSを用いて、カルバメートNHをアルキル化し、続いて、MeI又はD3CIなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。LiBH4又はNaBH4などの好適な還元剤を用いて、このエステルを対応するアルコールに還元することができる。MnO2又はデス−マーチンペルヨージナンなどの試薬を用いて、このアルコールをアルデヒドに酸化することができる。例えば、ヒドロキシルアミン水溶液を用いて、このアセタールをオキシムに変換することができる。
スキームPは、重水素化されたピラジン−イソオキサゾール誘導体の調製のための一般的な合成方法を示す。標準的な薗頭条件下で、触媒として、例えば、Pd(PPh3)4及びCuIを用いて、3,5−ジブロモピラジン−2−アミンを、対応するシリル保護されたアルキンに変換する。次いで、ピラジンNH2を、例えば、ジ−Boc誘導体として保護することができる。標準的な鈴木クロスカップリング条件下で、例えば、上のスキー
ム1〜6に概説されたようなボロナートを用いたピラジン臭化物のカップリング、続いて、シリル保護基の除去により、所望のアルキン中間体を得る。上のスキーム7〜14に概説されるように、例えば、NCSを用いて、オキシムを、対応するクロロオキシムに変換することができる。標準条件下で、例えば、Et3Nの添加により、アルキン及びクロロオキシム中間体に、[3+2]環化付加を行って、対応するイソオキサゾールを得ることができる。DCM中TFA又はMeOH/DCM中HClなどの酸性条件下で、Boc保護基を除去して、重水素化されたピラジンイソオキサゾール誘導体を得ることができる。
スキームQは、重水素化されたイソオキサゾール誘導体の調製のための一般的な合成方法を示す。標準条件下で、無水トリフルオロ酢酸を用いて、ピラジンNH2及びベンジルアミンアミンNHを保護することができる。例えば、NISを用いたイソオキサゾール環のハロゲン化、続いて、塩基性条件下で、トリフルオロ酢酸塩の保護基の除去により、所望のハロゲン化中間体が提供される。次いで、このハロゲンは、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、重水素に変換することができる。
下記の略語が使用される:
本開示の化合物は、当業者に一般的に知られた工程を用い、本明細書を考慮して調製することができる。これらの化合物は、LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析法)及びNMR(核磁気共鳴)を含むがこれらに限定されない既知の方法によって分析され得る。下記の一般的スキームと実施例は、本開示の化合物の調製方法を示す。実施例はあくまで説明目的のためのものであり、いかなる面でも本発明の範囲を制限するものとして解釈されるものではない。1H−NMRスペクトルは、Bruker DPX 400装置を用い、400MHzで記録された。質量分析サンプルは、MicroMass Quattro Micro質量分析計を用い、電子噴霧イオン化の単独MSモードで分析した。
ル)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンニトリル(化合物I−1)の合成
MeOH(3.922L)中のテトラヒドロピラン−4−アミン(100g、988.7mmol)の溶液に、4−(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド(196.1g、941.6mmol)を、室温で2分間かけて加えた。この反応混合物を室温で80分間撹拌し、アルジミン形成を完了させた(NMRで確認された)。NaBH4(44.49g、1.176mol)を45分間かけて慎重に加え、氷浴を使用して温度を24℃〜27℃に維持した。室温にして75分間後、この反応が完了した。この反応混合物に1M NaOH(1L)を加えて反応を止めた。この反応混合物を、食塩水(2.5L)とTBDME(4L、次に2回×1L)とで分配した。有機相を食塩水(500mL)で洗い、減圧下で濃縮した。この粗混合物をDCM(2L)に再び溶かした。水相を分離し、有機相にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色の油として得た(252.99g、91%)。
DCM(2.530L)中のN−[[4−(ジエトキシメチル)フェニル]メチル]テトラヒドロピラン−4−アミン(252.99g、862.3mmol)と無水Boc(191.9g、202.0mL、879.5mmol)の溶液を、3.3℃に冷却した。Et3N(89.00g、122.6mL、879.5mmol)を4分間かけて加え、内部温度を5℃未満に維持した。添加終了から45分後に、氷浴を外した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、0.5Mクエン酸(1L)、飽和NaHCO3溶液(1L)及び食塩水(1L)で順に洗った。この有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油を得た(372.38g、110%)。1H NMR(400.0MHz,DMSO);MS(ES+)。
tert−ブチルN−[[4−(ジエトキシメチル)フェニル]メチル]−N−テトラヒドロピラン−4−イル−カルバメート(372.38g、946.3mmol)を、THF(5L)及び水(500mL)に溶かした。塩酸ヒドロキシルアミン(72.34g、1.041mol)を一度に加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、DCM(5L)と水とで分配した。合わせた有機抽出物を、水(1L×2回)で洗った。この有機相を減圧下で濃縮し、体積約2Lとした。この有機層にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粘性の無色の油を得た。これを減圧下に置いて結晶化させた。(334.42g、106%)。1H NMR(400.0MHz,CDCl3);MS(ES+)。
tert−ブチルN−[[4−[(E)−ヒドロキシイミノメチル]フェニル]メチル]−N−テトラヒドロピラン−4−イル−カルバメート(334.13g、999.2mmol)を、酢酸イソプロピル(3.0L)に溶かした(この混合物を40℃に温めて、固形物をすべて溶液に溶かした)。N−クロロスクシンイミド(140.1g、1.049mol)を5分間かけて少しずつ加え、この反応混合物を55℃に加熱した(外部ブロック温度)。55℃に置いて45分後、反応が完了した。この反応混合物を室温に冷ました。固形物を濾過して、酢酸イソプロピル(1L)ですすいだ。合わせた有機抽出物を、水(1.5L、5回)、食塩水で順に洗い、MgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粘性の黄色い油を得た(355.9g、96%)。1H NMR(400.0MHz,CDCl3);MS(ES+)。
Et3N(76.97g、106.0mL、760.6mmol)を20分間かけて、DCM(2.330L)中のtert−ブチルN−(5−ブロモ−3−エチニル−ピラジン−2−イル)−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート(233.0g、585.1mmol)とtert−ブチルN−[[4−[(Z)−C−クロロ−N−ヒドロキシ−カルボンイミドイル]フェニル]メチル]−N−テトラヒドロピラン−4−イル−カルバメート(269.8g、731.4mmol)の溶液に、室温で加えた。トリエチルアミンの添加中は、この混合物を氷浴中で冷却することによって発熱を安定化させ、この反応混合物を徐々に室温まで温め、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、水(1.5L、3回)、及び食塩水で順に洗った。この有機抽出物にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で部分的に濃縮した。ヘプタン(1.5L)を加え、濃縮を続けて、547.63gの黄橙色の固体を得た。
tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ブロモ−ピラジン−2−イル]イソオキサゾル−3−イル]フェニル]メチル]−N−テトラヒドロピラン−4−イル−カルバメート(303g、414.7mmol)及び2−メチル−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオ
キサボロラン−2−イル)−2−ピリジル]プロパンニトリル(112.9g、414.7mmol)を、MeCN(2L)及びH2O(1L)中に懸濁させた。Na2CO3(2Mを414.7mL、829.4mmol)を加え、次にPd[P(tBu)3]2(21.19g、41.47mmol)を加えて、反応混合物をN2で1時間脱気した。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、70℃(ブロック温度)で4時間加熱した(内部温度は60℃〜61℃で変動した)。この反応物を室温に冷まし、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAc(2L)と水(500mL)とで分配した。合わせた有機抽出物を食塩水(500mL)で洗い、短いセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、体積を約3Lとした。この溶液にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で部分的に濃縮した。iPrOH(1.5L)を加え、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を薄茶色の泡状物質として得た(405g)。
tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[2−(1−シアノ−1−メチル−エチル)−4−ピリジル]ピラジン−2−イル]イソオキサゾル−3−イル]フェニル]メチル]−N−テトラヒドロピラン−4−イル−カルバメート(238g、299.0mmol)をDCM(2.380L)に溶かした。TFA(500mL、6.490mol)を、室温で3分間かけて加えた。この反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次にヘプタン(2回×300mL)で共沸混合物とした。次いで、この油を、無水EtOH(2.5L)に入れてスラリー状にし、濾過した。この固体をエタノール(1.190L)と水(1.190L)の混合物に溶かし、水(357.0mL)中の炭酸カリウム(124.0g、897.0mmol)を溶液に加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。
,1H),8.03(m,2H),8.46(m,2H)及び9.37(s,IH)。
3.23(s,6H),5.36(s,1H)及び7.30〜7.35(m,4H)ppm;MS(ES+)167.0。
ル]メチル]カルバメート
mol)を加えた。15分後、更にトリジュウテリオ(ヨード)メタン(76.75mg、32.94μL、0.5295mmol)を加え、この反応物を5時間かけて周囲温度まで温めた。この混合物をEtOAcで希釈し、この有機層をNaHCO3飽和水溶液(×2回)、食塩水(×1回)で洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO Companion、24gカラム、0〜30% EtOAc/石油エーテルで溶出、DCM中に装填)により精製して、無色の油として副標題生成物(213mg、収率67%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.36〜1.42(m,9H)3.22(s,6H),5.35(s,1H),7.21(d,J=7.8Hz,2H)及び7.35(d,J=7.7Hz,2H)ppm。
4回)で洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として副標題化合物(198mg、収率93%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.41(d,J=26.0Hz,9H),7.32(d,J=8.3Hz,2H),7.78(d,J=8.2Hz,2H)及び12.36(s,1H)ppm。
1.22(d,J=6.8Hz,6H)),1.44(d,J=22.0Hz,9H),3.56(dt,J=13.5,6.7Hz,2H),7.43(d,J=8.2Hz,3H),8.02(d,J=6.9Hz,2H),8.08(d,J=8.7Hz,2H),8.65(d,J=8.8Hz,2H)及び9.51(s,1H)ppm;MS(ES+)669.3(M−Boc)。
Companion、120gカラム、0〜30% EtOAc/石油エーテルで溶出、DCM中に装填)により精製して、淡黄色の油として副標題生成物(1.37g、収率67%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.38(d,J=44.2Hz,9H),3.83(s,3H),4.43(s,2H),7.33(d,J=8.2Hz,2H)及び7.94(d,J=8.1Hz,2H)ppm;MS(ES+)
268.1(M−Me)。
1.41(d,J=25.8Hz,9H),4.38(s,2H),7.24(d,J=8.0Hz,2H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),8.13(s,1H)及び11.20(s,1H)ppm;MS(ES+)212.0(M−tBu)。
と仮定し、これを更に精製することなく直接使用した;1H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.25〜7.37(m,2H)及び7.48〜7.55(m,2H)ppm。
窒素/真空サイクルを5回行うことにより窒素の雰囲気下に置き、混合物を80℃で4.5時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷まし、溶媒を減圧下で濃縮した。この残渣をEt2Oと水に分配し、層を分離した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を30% EtOAc/石油エーテル(35mL)に溶かし、1.2gのFlorosilを加えた。混合物を30分間撹拌し、次に濾過し、更なるアリコートの30% EtOAc/ペトロール(×3回)を使用してこの固体を洗った。この濾液を減圧下で濃縮し、10% EtOAc/石油エーテルで粉砕した。得られた固体を濾過によって単離し、石油エーテルで洗い、減圧下で乾燥させて、灰白色の固体として副標題化合物(1052.1mg、収率75%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.33(s,12H),7.87(d,J=8.4Hz,2H)及び7.94(d,J=8.4Hz,2H)ppm。
1.41(s,18H),1.50(s,9H),2.85〜2.89(m,3H),
4.50(s,2H),7.36〜7.38(m,3H),7.87(d,2H),8.09(d,2H),8.35(d,2H)及び9.06(s,1H)ppm。
ン−2−イル)(tert−ブトキシカルボニル)カルバメート(化合物4−iv)の調製
d,3H),1.57(s,2H),1.44(br s,9H),1.36(s,18H)。
。この反応混合物を少なくとも1時間70℃で温めて、確実に反応を完了した。この反応混合物を周囲温度まで冷まし、セライトで濾過した。この反応槽及び濾過パッドを、トルエン(2回×700mL)ですすぐ。濾液を合わせて、相を分離する。有機相を、バイオタージ(Biotage)MP−TMT樹脂(170g)で4〜20時間撹拌する。この樹脂をセライトでの濾過によって除去し、濾過パッドをトルエン(2回×700mL)で洗う。この濾液及び洗浄物を合わせて、ほぼ乾燥するまで濃縮し、次いで、i−PrOH(5.75L)で希釈し、再濃縮する。この濃縮物を温かい(45℃)i−PrOH(5.75L)に溶かし、次いで、撹拌しながら、周囲温度まで冷まし、結晶を誘発させ、次いで、約16〜20時間撹拌する。この固体を濾過によって回収し、i−PrOH(2回×1L)で洗い、乾燥させて、ベージュ色の粉末としてVRT−1018729(967g、84%)を得る。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.04(s,1H),8.33(d,J=8.6Hz,2H),8.06(d,J=8.5Hz,2H),7.85(d,J=8.1Hz,2H),7.34(m,3H),4.47(br s,2H),3.25(hept,J=7.0Hz,1H),2.85(br d,3H),1.47(s,9H),1.38(s,18H),1.33(d,J=6.9Hz,6H)。
アセトン(12.35L)中の化合物5−i(950g、1.24mol)の溶液を、40℃まで温め、次いで、濃縮されたHCl(1.23kg、37%w/wで1.02L、12.4mol)を、反応温度が少なくとも5時間40〜45℃に維持する速度で加え、確実に反応を完了させる。この懸濁液を30℃未満に冷まし、この固体を濾過によって回収する。濾過ケーキをアセトン(2回×950.0mL)で洗い、次いで、乾燥させて、黄色の粉末として化合物I−2・2HCl(578g、収率87%、HPLCにより99.5面積%純度)を得る。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.53(br d,J=4.8Hz,2H),8.93(s,1H),8.37(d,J=8.5Hz,2H),8.07(d,J=8.3Hz,2H),7.92(d,J=8.6Hz,2H),7.84(s,1H),7.75(d,J=8.3Hz,2H),4.23−4.15(m,2H),3.43(hept,J=6.8Hz,1H),2.55(t,J=5.3Hz,3H),1.17(d,J=6.8Hz,6H)。
i−PrOH(3.50L)及び水(0.87L)中の化合物I−2・2HCl(874g、1.63mol)の撹拌懸濁液を50℃で1〜2時間温め、周囲温度まで冷まし、1〜20時間撹拌する。XRPDを小サンプル上で行い、確実に化合物I−2・2HClを別の形態に変換する。この懸濁液を5℃に冷まし、1時間撹拌する。この固体を濾過に
よって回収し、次いで、濾過ケーキを80/20 i−PrOH/水(2回×874mL)で洗い、短時間乾燥させる。
化合物I−2・2HCl(392g)を、反応器に入れる。4:1のIPA/水(8L)を反応器に入れ、周囲温度で一晩撹拌する。XRPDを使用して、一水和物形態の一塩酸塩への変換を確認する。混合物を50℃に加熱する。化合物I−2・HCl/無水物(16g)の種晶を加え、XRPDにより所望の無水物形態への完全な変換が確認されるまで、この混合物を50℃で加熱する。この混合物を周囲温度まで冷まし、濾過し、固体を4:1のIPA/水(2回×800mL)で洗い、次いで、乾燥させて、化合物I−2・HCl/無水物(343g、収率94%)を得る。
s,3H),1.19(d,J=6.8Hz,6H)。
スキーム:化合物I−3の実施例の合成
s,3H),3.93(br dd,J=10.8,3.8Hz,2H),3.67−3.47(m,4H),3.40(br m,2H),1.68−1.59(m,4H),1.39(br s,9H),1.23(t,J=7.1Hz,6H)。
s,3H),3.96(dd,J=10.4,3.6Hz,2H),3.41(br m,2H),1.69−1.61(m,4H),1.39(br s,9H)。
の懸濁液を約20℃で撹拌して、反応を完了させる。この懸濁液を水(8.3L)で希釈し、撹拌して、この固体を溶かす。相を分離し、有機相を水(8.3L)で洗う。この有機相を濃縮し、次いで、i−PrOAc(831mL)で希釈する。ヘプタン(13.3L、8V)をゆっくりと加えて、結晶化を誘発する。次いで、濃い懸濁液を1時間撹拌する。この固体を濾過によって回収し、濾過ケーキをヘプタン(2回×1.6L、2回×1V)で洗い、乾燥させて、白色の粉末として(Z)−tert−ブチル4−(クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル)ベンジル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)カルバメート(A−4−i)(1628g、89%、HPLCによる98.0面積%純度)を得る。
NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.60(s,1H),7.78(d,J=8.3Hz,2H),7.31(m,3H),4.42(br m,3H),4.03−3.82(m,2H),3.38(br s,2H),1.60(m,4H),1.36(s,27H)。
実施例8:オキシム5aの調製
MeOH(28.00L)及び4−(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド(化合物1b)(3500g、16.81mol)を、反応器中に20℃で加える。20〜30℃に
維持しながら、EtOH中のメチルアミン、33%(1.898kg、33%w/wで2.511L、20.17mol)を加え、次いで、1.5時間撹拌して、イミンを形成する。この温度を20〜30℃に維持しながら、NaBH4(381.7g、10.09mol)のカプレットを加える。室温で少なくとも30分間撹拌して、確実に反応を完了させる。約20℃に維持しながら、NaOH水溶液(2.0Mを16.81L、33.62mol)を加える。MTBE(17.50L)及び食塩水(7.0L)を加え、少なくとも5分間撹拌し、相を分離する。この水層をMTBE(7.0L)で抽出し、有機相を合わせて、食塩水(3.5L)で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、6Lになるまで濃縮する。この二相混合物を分液漏斗に移し、水相を除去した。有機相を濃縮して、油として1−(4−(ジエトキシメチル)フェニル)−N−メチルメタンアミン(化合物2b)(3755g、16.82mol、収率100%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43(d,J=8.1Hz,2H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),5.49(s,1H),3.75(s,2H),3.68−3.46(m,4H),2.45(s,3H),1.23(t,J=7.1Hz,6H)。
2−MeTHF(15.00L)及び1−(4−(ジエトキシメチル)フェニル)−N−メチルメタンアミン(化合物2b)(3750g、16.79mol)を、20℃で反応器に加える。約25℃に維持しながら、2−MeTHF(7.500L)中のBoc無水物(3.848kg、4.051L、17.63mol)の溶液を加える。少なくとも30分間撹拌し、確実にtert−ブチル4−(ジエトキシメチル)ベンジル(メチル)カルバメート(化合物3b)への完全な変換を行い、水(11.25L)中のNa2SO4(1.192kg、8.395mol)の溶液を加える。35℃に加熱し、水(3.75L)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(1.750kg、25.18mol)の溶液を少なくとも6時間加えて、確実に完全な反応を行う。20℃に冷まし、撹拌を停止し、水相を除去する。有機層を食塩水(3.75L)で洗い、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、約9Lになるまで濃縮する。核形成が明らかになるまで、ヘプタン(15.00L)及び結晶性tert−ブチル4−((ヒドロキシイミノ)メチル)ベンジル(メチル)カルバメート(化合物5a)(10分おきに1.0gの分量)を加え、濃縮して、固体スラリーを得る。ヘプタン(3.75L)を加え、室温まで冷まし、濾過する。ヘプタン(5.625L)で洗い、乾燥させて、無色の固体としてtert−ブチル4−((ヒドロキシイミノ)メチル)ベンジル(メチル)カルバメート(化合物5a)(4023g、15.22mol、収率91%、HPLCによる97.2面積%純度)を得る。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(s,1H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.25(br d,2H),4.44(br s,2H),2.83(br
d,3H),1.47(br s,9H)。
件により除去され得る。いくつかの実施形態において、TMS除去条件は、TMSで保護された化合物を好適な溶媒中の好適な塩基で反応させることを含む。好適な溶媒の例には、塩素系溶媒(例えば、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン(DCE)、CH2Cl2、及びクロロホルム)、エーテル(例えば、THF、2−MeTHF、及びジオキサン)、エステル(例えば、EtOAc、IPAC)、他の非プロトン性溶媒、及びアルコール溶媒(例えば、MeOH、EtOH、iPrOH)が含まれる。好適な塩基の例としては、(例えば、NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3)が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、好適な条件は、1.00当量のTMSで保護されたアセチレン、1.10当量のK2CO3、EtOAc、及びEtOHを加えることを含む。いくつかの実施形態において、EtOHなどのアルコール溶媒を、反応の最後に加える。いくつかの実施形態において、生成物のアセチレンを、水を加えることにより単離する。
EtOAc(11.5L)中の5−ブロモ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−アミンPTSA塩(化合物C−2)(2350g、5.31mol)の溶液を、KHCO3(4.5kg、1.5当量)の20%w/w水溶液で少なくとも30分間撹拌する。層を分離し、有機層を濃縮し、次いでEtOAc(7L)中に溶解し、反応器に加える。EtOAc(3L)中のBoc2O(2436g、11.16mol)の溶液をゆっくりと加えた後に、DMAP(19.5g、0.16mol)を加える。反応物を、少なくとも30分間撹拌して、確実に反応を完了させ、次いで、活性炭(Darco G−60、720g)及びセライト(720g)を加え、少なくとも2時間撹拌する。混
合物を濾過し、固体パッドをEtOAc(2回×1.8L)で洗浄する。濾液を濃縮して、tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−ブロモ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−イル]カルバメート(化合物C−3)を得、それを次の工程で直接使用する。
K2CO3(811g、5.87mol)を反応器に入れ、続いてEtOAc(4.6L)中に溶解した化合物C−3(2300g、4.89mol)を入れ、撹拌を開始する。EtOH(9.2L)をゆっくりと加え、混合物を少なくとも1時間撹拌して、確実に反応を完了させ、次いで、水(4.6L)を加え、少なくとも2時間撹拌する。固体を濾過によって回収し、1:1のEtOH/水(4.6L、続いて2.3L)で洗った後、EtOH(2.3L)で洗浄する。濾過ケーキを乾燥させて、tert−ブチルN−(5−ブロモ−3−エチニルピラジン−2−イル)−N−tert−ブトキシカルボニルカルバメート(化合物A−4−ii)(1568g、収率78%、HPLCにより97.5面積%)を得る。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54(s,1H),3.52(s,1H),1.42(s,18H)。
化合物I−2は、塩及び共溶媒を含む種々の固体形態で調製されている。本発明の固体形態は、癌治療のための薬剤の製造に有用である。一実施形態は、癌治療のための本明細書に記載される固体形態の使用を提供する。いくつかの実施形態において、癌は、膵臓癌又は非小細胞肺癌である。別の一実施形態は、本明細書に記載される固形形態と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。
artmann−Hahn一致を、外部参照サンプル(グリシン)で最適化した。炭素スペクトルを、おおよそ100kHzの電界強度で減結合するSPINAL 64で取得した。化学シフトを、その高磁場共鳴が29.5ppmに設定されたアダマンタンの外部標準物に対して参照した。
化合物I−2の遊離塩基は、実施例6の工程4:代替方法1に記載される方法に従って形成することができる。
図1aは、結晶性薬物物質に特徴的なサンプルの粉末X線回折図を示す。
化合物I−2の遊離塩基の熱重量分析を行って、時間の関数として、重量損失の割合を判定した。サンプルを、TA Instrument TGA Q5000(Asset
V014258)において、10℃/分の速度で周囲温度から350℃に加熱した。図2aは、蒸発又は熱分解の前の一段階重量損失でのTGA結果を示す。周囲温度から215℃で、重量は約1.9%であった。
化合物I−2の遊離塩基の熱的特性を、TA Instrument DSC Q2000(Asset V014259)を使用して測定した。化合物I−2の遊離塩基のサンプル(1.6900mg)を、事前に穿孔したピンホールのアルミニウム製気密皿において計量し、10℃/分で周囲温度から350℃に加熱した。1つの吸熱ピークが、210℃で観察され、その発生温度は201℃である(図3a)。吸熱ピークに伴うエンタルピーは、78J/gである。
化合物I−2の遊離塩基での13C CPMAS
275K;1H T1=1.30秒
12.5kHzの回転;参照物質アダマンタン29.5ppm
全スペクトルについては、図4aを参照されたい。
化合物I−2の遊離形態を、化合物I−2の塩酸塩から調製した。200mgの化合物I−2の塩酸塩を、1mLの6N NaOH溶液に加えた。20mLのジクロロメタンを使用して、遊離形態を抽出した。ジクロロメタン層を、K2CO3上で乾燥させた。溶液を濾過によって除去し、5mLのn−ヘプタンをそこに加えた。結晶を、一晩室温で溶液を低速蒸発させることによって得た。
化合物I−2・HClは、実施例6の工程4:代替方法2及び実施例6の工程5に記載される方法に従って形成することができる。
図1bは、結晶性の薬物物質に特徴的なサンプルの粉末X線回折図を示す。
化合物I−2・HClの熱重量分析を行って、時間の関数として、重量損失の割合を判定した。サンプルを、TA Instrument TGA Q5000(Asset V014258)において、10℃/分の速度で周囲温度から350℃に加熱した。図2bは、蒸発又は熱分解前の2工程の重量損失でのTGA結果を示す。周囲温度から100℃で、重量は約1.1%であった。110℃から240℃で、重量損失は約0.8%であ
る。
化合物I−2・HClの熱的特性を、TA Instrument DSC Q2000(Asset V014259)を使用して測定した。化合物I−2・HClサンプル(3.8110mg)を、事前に穿孔したピンホールのアルミニウム製気密皿において計量し、10℃/分で周囲温度から350℃に加熱した。1つの吸熱ピークが、293℃で観察され、その発生温度は、291℃である(図3b)。吸熱ピークに伴うエンタルピーは、160.3J/gである。第2の吸熱ピークは、およそ321℃である。いずれのピークも、サンプルの蒸発及び分解と関連していた。
化合物I−2・HClでの15CPMAS
275K;12.5kHzの回転;参照物質アダマンタン29.5ppm
全スペクトルについては、図4bを参照されたい。
180mgの化合物I−2・HClを、0.8mLの2−プロパノール及び0.2mLの水を含むバイアルに加えた。密封したバイアルを、2週間、70℃の炉の中に保管した。回折品質の結晶が観察された。
づいて精緻化を完了させた。
化合物I−2・HClのCHN元素分析は、一塩酸塩を示唆する。
化合物I−2・2HClは、実施例6の工程4に記載される方法に従って形成することができる。
XRPDパターンは、室温で、密封管源及びHi−Star領域検出器(Bruker
AXS,Madison,WI)を備えるBruker D8 Discoverシステム(Asset Tag V012842)を使用して、反射モードで取得する。X線発生装置を、40kVの電圧及び35mAの電流で操作する。粉末サンプルを、ニッケル製ホルダーに入れる。2つのフレームを、それぞれ120秒の暴露時間で登録する。データを、続いて、ステップ大きさ0.02°、2θが4.5°〜39°の範囲にわたって集積し、1つの連続するパターンに統合する。
化合物I−2・2HClの熱重量分析を、TA Instruments TGA model Q5000上で行った。化合物I−2・2HClを、白金製サンプル皿に入れ、10℃/分で室温から350℃に加熱した。図2cは、室温から188℃での7.0%の重量損失を示すTGA結果を示し、これは、1当量のHClの損失(6.8%)と一致する。分解/融解の発生温度は、263℃である。
化合物I−2・2HClの薬物物質ロット3についてのDSCサーモグラムを、TA Instruments DSC Q2000を使用して取得した。化合物I−2・2HClを、2℃/分で−20℃から275℃に加熱し、60秒毎に±1℃で調整した。DSCサーモグラム(図3c)は、200℃未満の吸熱ピークを示し、これは、1当量のHClの損失に対応し得る。融解/再結晶は、215〜245℃で発生し、その後で分解が発生する。
化合物I−2・2HClでの13C CPMAS
275K;1H T1=1.7秒
12.5kHzの回転;参照物質アダマンタン29.5ppm
全スペクトルについては、図4cを参照されたい。
180mgの化合物I−2・HClを、0.8mLの2−プロパノール及び0.2mLの水を含むバイアルに加えた。密封したバイアルを、2週間、70℃の炉の中に保管した。回折品質の結晶が観察された。
化合物I−2・HCl・H2Oは、化合物I−2・2HClから形成することができる。(E29244−17)イソプロピルアルコール(40mL)及び水(10mL)中の化合物I−2・2HCl(10.0g、18.6mmol)の懸濁液を、約1時間50℃に温め、次いで10℃未満に冷やす。この固体を濾過によって回収する。濾過ケーキを80/20のイソプロピルアルコール/水(2回×10mL)で洗い、空気乾燥させて、黄色の粉末として化合物I−2・HCl・2H2Oを得る。
XRPDパターンは、室温で、密封管源及びHi−Star領域検出器(Bruker
AXS,Madison,WI)を備えるBruker D8 Discoverシステム(Asset Tag V012842)を使用して、反射モードで取得する。X線発生装置を、40kVの電圧及び35mAの電流で操作する。粉末サンプルを、ニッケル製ホルダーに入れる。2つのフレームを、それぞれ120秒の暴露時間で登録する。データを、続いて、ステップ大きさ0.02°で2θが4.5°〜39°の範囲にわたって集積し、1つの連続するパターンに統合する。
化合物I−2・HCl・H2Oの熱重量分析(TGA)を、TA Instruments TGA model Q5000上で行った。化合物I−2・HCl・H2Oを、白金製サンプル皿に入れ、10℃/分で室温から400℃に加熱した。サーモグラム(図2d)は、室温から100℃では2.9%の重量損失を示し、100℃から222℃では0.6%の重量損失を示し、これは、理論上の一水和物(3.5%)と一致する。
化合物I−2・HCl・H2OのDSCサーモグラムを、TA Instruments DSC Q2000を使用して取得した。化合物I−2・HCl・H2Oを、2℃/分で、−20℃から275℃に加熱し、60秒ごとに±1℃で調製した。DSCサーモグラム(図3d)は、200℃を下回る吸熱ピークを見せ、これは1当量のHClの損失に対応し得る。融解/再結晶は、215〜245℃で発生し、その後で分解が発生する。
化合物I−2・HCl・2H2Oは、化合物I−2・2HClから形成することができる。(E29244−17)イソプロピルアルコール(40mL)及び水(10mL)中の化合物I−2・2HCl(10.0g、18.6mmol)の懸濁液を、約1時間50℃に温め、次いで10℃未満に冷却する。固体を濾過によって回収する。濾過ケーキを80/20のイソプロピルアルコール/水(2回×10mL)で洗い、空気乾燥させて、化合物I−2・HCl・2H2Oを黄色の粉末として得る。
粉末X線回折測定を、室温で銅放射線(1.54060°A)を用いてPANalyticalのX−pert Pro回折計を使用して行った。入射ビームレンズは、サンプル及び回折ビーム側への一定の照射長を確実にするための可変発散スリットを備え、高速線形固相検出器は、スキャニングモードで測定された2θが2.12°のアクティブ長さで使用した。粉末サンプルを、バックグラウンドなしのケイ素製ホルダーの目的の部分に充填し、回転を行って、より良好な統計を得た。対称スキャンを、ステップ大きさ0.017°、及びスキャンステップ時間15.5秒、2θを4〜40°にわたり測定した。
TGA(熱重量分析)のサーモグラムを、それぞれ、25〜300℃の温度範囲にわたって10℃/分のスキャン速度でTA instrument TGA Q500を使用して取得した。TGA分析のために、サンプルを開放皿に入れた。サーモグラムは、室温から100℃で約6の重量損失を示し、これは、理論上の二水和物(6.7%)と一致す
る。
DSC(示差走査熱量測定)のサーモグラフを、25〜300℃の温度範囲にわたって10℃/分のスキャン速度で、TA instruments DSC Q2000を使用して取得した。DSC分析のために、サンプルを、密封され1つの孔が開けられたアルミニウム製気密T−zero皿に計量した。DSCサーモグラムは、室温から120℃での脱水、続いて170〜250℃での融解/再結晶化を示している。
180mgの化合物I−2・HClを、0.8mLの2−プロパノール及び0.2mLの水を含むバイアルに加えた。密封したバイアルを、2週間、70℃の炉の中に保管した。回折品質の結晶が観察された。
化合物は、ヒドロキシウレア処理細胞において、ATR基質ヒストンH2AXのリン酸化を検出する免疫蛍光顕微鏡アッセイを用いて、細胞内ATRを阻害する能力についてのスクリーニングを行うことができる。HT29細胞は、96ウェルの黒色撮像プレート(BD 353219)を用い、McCoyの5A培地(Sigma M8403)に10%ウシ胎児血清(JRH Biosciences 12003)、ペニシリン/ストレプトマイシン溶液の1:100希釈液(Sigma P7539)、及び2mMのL−グルタミン(Sigma G7513)を補った中に、ウェル当たり細胞14,000個を配置し、5% CO2中、37℃で一晩付着させる。次に、最終濃度を25μMとした3倍連続希釈で、細胞培地に化合物を加え、この細胞を5% CO2中、37℃で培養する
。15分後、ヒドロキシウレア(Sigma H8627)を加えて、最終濃度を2mMとする。
PBSを加えてから撮像を行う。
Specificities and Identification of Putative Substrates of ATM Kinase Family Members」The Journal of Biological Chemistry,274(53):37538〜37543(1999)、及びChiangら、「Determination of the catalytic activities
of mTOR and other members of the phosphoinositide−3−kinase−related kinase family」Methods Mol.Biol.281:125〜41(2004))。
化合物は、放射性リン酸塩取込みアッセイを用いて、ATRキナーゼの阻害能力のスクリーニングを行うことができる。アッセイは、50mM Tris/HCl(pH 7.5)と、10mM MgCl2と、1mM DTTの混合液中で実施される。最終的な基質濃度は、10μM[γ−33P]ATP(3mCi 33P ATP/mmol ATP、Perkin Elmer)及び800μM標的ペプチド(ASELPASQPQPFSAKKK)である。
化合物は、96h細胞バイアビリティ(MTS)アッセイを用いて、シスプラチンに対するHCT116大腸直腸癌細胞の感受性を増強する能力に関してスクリーニングを行うことができる。シスプラチンに対するATM信号の欠陥(参照:Kimら、Oncogene 21:3864(2002);またTakemuraら、JBC 281:30814(2006)も参照)を有するHCT116細胞を、96ウェルのポリスチレンプレート(Costar 3596)で、McCoyの5A培地(Sigma M8403)150μLに10%ウシ胎児血清(JRH Biosciences 12003)、ペニシリン/ストレプトマイシン溶液の1:100希釈液(Sigma P7539)、及び2mMのL−グルタミン(Sigma G7513)を補った中に、ウェル当たり細胞470個を配置し、5% CO2中、37℃で一晩付着させる。次に、最終細胞体積200μL中の濃度のフルマトリックスとしてのトップ最終濃度10μMから2倍連続希釈で、化合物とシスプラチンを同時に細胞培地に追加し、次に細胞を5% CO2中、37℃でインキュベーションする。96時間後、40μLのMTS試薬(Promega G3
58a)を各ウェルに加え、細胞を5% CO2中、37℃で1時間インキュベーションする。最後に、SpectraMax Plus 384測定器(Molecular Devices)を用いて490nmでの吸光度を測定し、シスプラチンのみのIC50を少なくとも3倍(小数点以下1桁)低減させるのに必要な化合物の濃度を報告することができる。
化合物は、96h細胞バイアビリティ(MTS)アッセイを用いて、HCT116大腸直腸癌細胞に対する単独薬剤活性に関してスクリーニングを行うことができる。HCT116細胞は、96ウェルのポリスチレンプレート(Costar 3596)を用い、McCoyの5A培地(Sigma M8403)150μLに10%ウシ胎児血清(JRH Biosciences 12003)、ペニシリン/ストレプトマイシン溶液の1:100希釈液(Sigma P7539)、及び2mMのL−グルタミン(Sigma
G7513)を補った中に、ウェル当たり細胞470個を配置し、5% CO2中、37℃で一晩付着させる。次に、最終細胞体積200μL中の全基質濃度としての最高最終濃度10μMから2倍連続希釈で、化合物を細胞培地に追加し、次に細胞を5% CO2中、37℃でインキュベーションする。96時間後、40μLのMTS試薬(Promega G358a)を各ウェルに加え、細胞を5% CO2中、37℃で1時間インキュベーションする。最後に、SpectraMax Plus 384測定器(Molecular Devices)を用いて490nmでの吸光度を測定し、IC50値を計算することができる。
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