JP2014532054A - Atrキナーゼの阻害剤として有用な化合物を作製するためのプロセス - Google Patents

Atrキナーゼの阻害剤として有用な化合物を作製するためのプロセス Download PDF

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Abstract

本発明は、アミノピラジン−イソオキサゾール誘導体及び関連分子などのATRキナーゼの阻害剤として有用な化合物を調製するためのプロセス及び中間体に関する。本発明はまた、ATRプロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、本発明の化合物を用いた様々な疾患、障害、及び状態の治療方法、本発明の化合物を調製するためのプロセス、本発明の化合物の調製のための中間体、並びに本発明の化合物の固体形態に関する。本発明の化合物は、式I又はIIを有し、式中、変数は本明細書に定義される通りである。

Description

ATR(「ATM及びRad3関連物」)キナーゼは、DNA損傷に対する細胞応答に関与するプロテインキナーゼである。ATRキナーゼはATM(「毛細血管拡張性運動失調変異遺伝子」)キナーゼ及び数多くの他のタンパク質と協働して、DNA損傷に対する細胞応答の調節を行う。これは一般にDNA損傷応答(「DDR」)と呼ばれる。DDRはDNA修復を刺激し、生存を促進し、細胞周期チェックポイントの活性化により細胞周期進行を失速させることで修復の時間を稼ぐ。DDRがない場合、細胞はDNA損傷に対してより敏感になり、DNA複製などの内因性細胞プロセスや、癌治療に一般的に使用される外因性DNA損傷剤によって生じるDNA疾患によって容易に細胞死する。
健康な細胞は、DDRキナーゼATRを含むDNA修復用の様々なタンパク質の宿主に依存し得る。いくつかの場合において、これらのタンパク質は、機能的に冗長なDNA修復プロセスを活性化することによって、互いに補償することができる。一方、多くの癌細胞はいくつかのDNA修復プロセス(例えばATMシグナリング)における欠陥を内包しており、よって、ATRを含む無傷の残存DNA修復タンパク質に対してより大きな依存性を呈する。
加えて、多くの癌細胞は活性化された腫瘍遺伝子を発現しているか、あるいは主な腫瘍抑制遺伝子を欠いており、これによりこれらの癌細胞はDNA複製の調節不全フェーズの影響を受けやすく、これによってDNA損傷が起こる。ATRは、DNA複製の破壊に応答するDDRの重要な構成要素とされている。その結果、これらの癌細胞は、健康な細胞に比べ、生存するためにATR活動により依存的になる。したがってATR阻害剤は、単独使用で、又はDNA損傷剤と組み合わせて使用することによって、癌治療に有用であり得る。これは、多くの癌細胞にとって、健康な正常細胞にとってよりも、細胞生存のためにDNA修復メカニズムが重要であり、ATR阻害剤はこのDNA修復メカニズムをシャットダウンするからである。
実際に、ATR機能の破壊(例えば遺伝子欠損により)は、DNA損傷剤の不在下と存在下の両方において、癌細胞の死を促進することが示されている。このことは、ATR阻害剤が単独剤として、及び放射線療法又は遺伝子毒性化学療法に対する有効な増感剤としての両方において、有効であり得ることを示す。
これらのすべての理由から、癌治療のための、単独剤使用として、又は放射線療法又は遺伝子毒性化学療法との併用療法として、有効かつ選択的なATR阻害剤の開発のニーズが存在する。更に、大規模な合成に可能であり、かつ現在知られている方法を改善するATR阻害剤に対する合成経路を有することは、望ましいことであろう。
ATRペプチドは、文献で知られている様々な方法を用いて発現させ分離することができる(例えば、Unsal−Kacmazら、PNAS 99:10,pp6673〜6678(2002年5月14日)、またKumagaiら、Cell 124,pp943〜955(2006年3月10日)、Unsal−Kacmazら、Molecular and Cellular Biology(2004年2月)p1292〜1300、及びHall−Jacksonら、Oncogene 1999,18,6707〜6713を参照)。
本発明は、アミノピラジン−イソオキサゾール誘導体及び関連分子などのATRキナーゼの阻害剤として有用な化合物を調製するためのプロセス及び中間体に関する。アミノピラジン−イソオキサゾール誘導体は、ATR阻害剤として有用であり、ATR阻害剤を調製するためにも有用である。本発明はまた、ATR阻害剤及び重水素化ATR阻害剤の固体形態に関する。
本発明の一態様は、式Iの化合物
Figure 2014532054

を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、好適なオキシム形成条件下で、式4の化合物
Figure 2014532054

を式3の化合物
Figure 2014532054

から調製することを含む。
別の態様は、好適なオキシム形成条件下で、式4の化合物
Figure 2014532054

を式3の化合物
Figure 2014532054

から調製することを含む。
本発明の別の態様は、式IIの化合物
Figure 2014532054

又はその薬学的に許容される塩を含み、式中、それぞれのR1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R、R9a、R9b、R10、R11、R12、及びR13は、独立に、水素又は重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R、R9a、R9b、R10、R11、R12、及びR13のうちの少なくとも1つが、重水素である。
本発明の更に別の態様は、式I−2の化合物の固体形態を提供する。
Figure 2014532054
本発明の他の態様は、本明細書に説明される。
本発明は、以前に知られている方法を上回るいくつかの利点を有する。第1に、本プロセスは、以前に開示されたプロセスと比較して、全合成工程の数が少ない。第2に、本プロセスは、以前に開示されたプロセスを上回る改善された収率を有する。第3に、本プロセスは、Rが、アルキル基などの広範囲の基又は環などの大きなヒンダード部分である化合物に対して有効である。第4に、本プロセスは、より安定で、かつより長い保存可能期間を有する中間体を含む。特定の実施形態において、本プロセスにおけるオキシム基の非酸性形成は、合成の経過時、Boc又はCBzなどの酸感受性基の保存を可能にする。他の実施形態において、本プロセスは、精製工程としてのクロマトグラフィーを排除することによって、より大量の規模により容易に拡大される。
化合物I−2の遊離塩基のXRPD。 化合物I−2の遊離塩基のTGA。 化合物I−2の遊離塩基のDSC。 化合物I−2の遊離形態の単結晶構造の非対称単位のORTEPプロット。 化合物I−2・HClのXRPD。 化合物I−2・HClのTGA。 化合物I−2・HClのDSC。 化合物I−2・HCl無水物構造の非対称単位のORTEPプロット。 化合物I−2・2HClのXRPD。 化合物I−2・2HClのTGA。 化合物I−2・2HClのDSC。 化合物I−2・HCl一水和物のXRPD。 化合物I−2・HCl一水和物のTGA。 化合物I−2・HCl一水和物のDSC。 化合物I−2・HCl・2HOのXRPD。 化合物I−2・HCl・2HOのTGA。 化合物I−2・HCl・2HOのDSC。 化合物I−1の遊離塩基の固相13CNMR。 化合物I−1・HClの固相13CNMR。 化合物I−1・HClの固相13CNMR。
本発明の一態様は、好適なオキシム形成条件下で、式4の化合物
Figure 2014532054

を式3の化合物
Figure 2014532054

から調製する、化合物を作製するためのプロセスを提供し、
式中、
は、C1〜6アルキルであり、
は、C1〜6アルキルであるか、
又はR及びRは、それらが結合する酸素原子と一緒になって、2個の酸素原子を有する任意に置換された5又は6員の飽和複素環式環を形成し、
は、水素、C1〜6アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、ハロ又はC1〜3アルキル1個で任意に置換され、
は、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、
PGは、カルバメート保護基である。
別の一態様は、式Iの化合物
Figure 2014532054

を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、好適なオキシム形成条件下で、式4の化合物
Figure 2014532054

を式3の化合物
Figure 2014532054

から調製するための工程を含み、
式中、
は、C1〜6アルキルであり、
は、C1〜6アルキルあるか、
又はR及びRは、それらが結合する酸素原子と一緒になって、2個の酸素原子を有する任意に置換された5又は6員の飽和複素環式環を形成し、
は、水素、C1〜6アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、ハロ又はC1〜3アルキル1個で任意に置換され、
は、
Figure 2014532054

であり、
Qは、フェニル、ピリジル、又はN−アルキル化ピリジンであり、
は、H、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、
は、ハロ、CN、フェニル、オキサゾリル、又は最大2つのメチレン単位がO、NR”、C(O)、S、S(O)、又はS(O)で任意に置換されるC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロ又はCNで置換され、
qは、0、1、又2であり、
PGは、カルバメート保護基である。
別の一実施形態は、好適な保護条件下で、式2の化合物
Figure 2014532054

を保護して、式3の化合物を形成する工程を更に含む。
別の一実施形態は、好適な還元的アミノ化条件下で、式1の化合物
Figure 2014532054

を好適なアミンと反応させて、式2の化合物を形成する工程を更に含む。
いくつかの実施形態において、好適なアミンは、NHCHである。他の実施形態において、好適なアミンは、
Figure 2014532054

である。
別の一実施形態は、好適なイソオキサゾール形成条件下で、式4の化合物
Figure 2014532054

を反応させて、式5の化合物を形成する工程を更に含む。
Figure 2014532054
別の一実施形態は、好適なカップリング条件、続いて、好適な脱保護条件下で、式5の化合物を反応させて、式Iの化合物を形成する工程を更に含む。
いくつかの実施形態において、PGは、Boc又はCbzである。いくつかの実施形態において、PGは、Bocである。
他の実施形態において、Rはエチルであり、Rはエチルである。
更に他の実施形態において、Rは、CH又は
Figure 2014532054

である。
いくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2014532054

であり、式中、Qはフェニルである。いくつかの実施形態において、Qは、パラ配位でJで置換され、式中、qは1である。
いくつかの実施形態において、Jは、H又はハロである。いくつかの実施形態において、Jは、Hである。他の実施形態において、Jは、ハロである。
他の実施形態において、Jは、最大1つのメチレン単位が、S(O)で任意に置き換えられるC1〜6脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Jは、−S(O)−(C1〜5アルキル)である。いくつかの実施形態において、qは1である。
別の一実施形態により、
は、エチルであり、
は、エチルであり、
は、CH又は
Figure 2014532054

であり、
PGは、Boc又はCbzであり、
は、Hであり、
は、
Figure 2014532054

であり、式中、Qは、フェニルであり、Jは、−S(O)−CH(CHであり、
qは、1である。
いくつかの実施形態において、Rは、CHである。いくつかの実施形態において、Rは、CHである。更に別の一実施形態において、Rは、CH又は
Figure 2014532054

である。
別の一実施形態により、
は、エチルであり、
は、エチルであり、
は、
Figure 2014532054

であり、
PGは、Bocであり、
は、Hであり、
は、
Figure 2014532054

であり、式中、Qは、ピリジルであり、Jは、
Figure 2014532054

である。
qは、1であり、
いくつかの実施形態において、Rは、
Figure 2014532054

である。
反応条件
いくつかの実施形態において、好適なオキシム形成条件は、単一の工程順序又は2つの工程順序のいずれかからなる。
いくつかの実施形態において、2つの工程順序は、第1に、好適な脱保護条件下で、式3の化合物中のケタール基をアルデヒドに脱保護し、次に、好適なオキシム形成条件下で、式4のオキシムを形成することからなる。いくつかの実施形態において、好適な脱保護条件は、触媒量のパラ−トルエンスルホン酸(pTSA)、アセトン、及び水を加えることを含み、好適なオキシム形成条件は、ヒドロキシルアミン、触媒量の酸、脱保護剤、及びアルコール溶媒を混ぜ合わせることを含む。他の実施形態において、この酸は、pTSA又はHClであり、この脱水剤は、分子篩又はジメトキシアセトンであり、このアルコール溶媒は、メタノール又はエタノールである。
他の実施形態において、単一の工程順序は、NHOH.HCl及びTHFと水との混合物を加えることを含む。他の実施形態において、この順序は、NHOH.HClを、2−メチルテトラヒドロフランと、任意にNaSOで緩衝された水との混合物と共に加えることを含む。いくつかの実施形態において、1当量の式3の化合物を、体積比10:1のTHF/水の混合物中の1.1当量のNHOH.HClと混合する。いくつかの実施形態において、1当量の式3の化合物を、体積比10:1の2−メチルテトラヒドロフランと、任意にNaSOで緩衝された水との混合物中の1.1当量のNHOH.HClと混合する。
他の実施形態において、この保護条件は、
・R−OCOCl、好適な第三級アミン塩基、及び好適な溶剤であり、式中、Rは、フェニルで任意に置換されたC1〜6アルキルである、
・R(CO)OR’、好適な溶媒、及び任意に触媒量の塩基であり、式中、R及びR’は、それぞれ独立に、フェニルで任意に置換されたC1〜6アルキルである、
・[RO(C=O)]O、好適な塩基、及び好適な溶媒である、という条件からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、好適な塩基は、EtN、ジイソプロピルアミン、及びピリジンであり、好適な溶媒は、塩素系溶媒、エーテル、又は芳香族炭化水素から選択される。他の実施形態において、好適な塩基は、EtNであり、好適な溶媒は、DCMから選択される塩素系溶媒である。更に別の実施形態において、保護条件は、DCM中の1.20当量の(Boc)O及び1.02当量のEtNを加えることを含む。
別の一実施形態により、好適なカップリング条件は、好適な金属及び好適な溶媒中の好適な塩基を加えることを含む。他の実施形態において、好適な金属は、Pd[P(tBu)であり、好適な溶媒は、アセトニトリルと水の混合物であり、好適な塩基は、炭酸ナトリウムである。更に他の実施形態において、好適なカップリング条件は、体積比2:1のアセトニトリル/水中で、0.1当量のPd[P(tBu)、1当量のボロン酸又はエステル、及び2当量の炭酸ナトリウムを60〜70℃で加えることを含む。
別の一実施形態により、好適な脱保護条件は、式5の化合物を、好適な溶媒中の好適な酸と混合することを含む。いくつかの実施形態において、好適な酸は、パラ−トルエンスルホン酸(pTSA)、HCl、TBAF、HPO、又はTFAから選択され、好適な溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、CHCl、EtOAc、THF、2−MeTHF、ジオキサン、トルエン、又はジエチルエーテルから選択される。
別の一実施形態により、好適なイソオキサゾール形成条件は、2つの工程からなり、第1の工程は、好適なクロロオキシム形成条件下で、式4の化合物を反応させて、クロロオキシム中間体を形成することを含み、第2の工程は、好適な環化付加条件下で、クロロオキシム中間体をアセチレンと反応させて、式5の化合物を形成することを含む。
別の一実施形態により、好適なクロロオキシム形成条件は、
・N−クロロコハク酸イミド及び好適な溶媒、又は
・ペルオキシ一硫酸カリウム、HCl、及びジオキサン、から選択される。
いくつかの実施形態において、好適な溶媒は、非プロトン性溶媒、芳香族炭化水素、又は酢酸アルキルから選択される。別の一実施形態により、好適なクロロオキシム形成条件は、40〜50℃で、酢酸イソプロピル中の1.05当量のN−クロロコハク酸イミドである。
別の一実施形態により、好適な環化付加条件は、好適な塩基及び好適な溶媒からなる。いくつかの実施形態において、好適な塩基は、ピリジン、DIEA、TEA、t−BuONa、及びKCOから選択され、好適な溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、MTBE、EtOAc、i−PrOAc、DCM、トルエン、DMF、及びメタノールから選択される。他の実施形態において、好適な塩基は、EtNから選択され、好適な溶媒は、DCMから選択される。
別の一実施形態により、第2の工程は、1当量のアセチレンを、DCM中、1.2当量のクロロオキシム中間体及び1.3当量のEtNと室温で反応させることを含む。
別の一実施形態により、好適なイソオキサゾール形成条件は、式4の化合物を、好適な溶媒中の酸化剤と混合することを含む。いくつかの実施形態において、前記酸化剤は、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼンであり、前記溶媒は、メタノール、水、及びジオキサンの1:1:1の混合物である。
化合物I−2及びI−3の合成
一実施形態は、式I−2の化合物を調製するためのプロセスを提供し、
Figure 2014532054

このプロセスは下記の工程の1つ又は複数を含む:
a)好適な還元的アミノ化条件下で、式1bの化合物
Figure 2014532054

を、メチルアミンと反応させて、式2bの化合物
Figure 2014532054

を形成する工程、
b)好適なBoc保護条件下で、式2bの化合物を反応させて、式3bの化合物
Figure 2014532054

を形成する工程、
c)好適なオキシム形成条件下で、式3bの化合物を反応させて、式4−iの化合物を形成する工程、
Figure 2014532054


d)好適なクロロオキシム形成条件下で、式4−iの化合物を反応させて、式4−iiの化合物を形成する工程、
Figure 2014532054

e)好適な環化付加条件下で、式4−iiの化合物を式4−iiiの化合物と反応させて、
Figure 2014532054

式4−ivの化合物を形成する工程、
Figure 2014532054

f)好適なカップリング条件下で、式4−ivの化合物を式A−5−iの化合物と反応させて、
Figure 2014532054

式5−iの化合物を形成する工程、
Figure 2014532054

g)好適なBoc脱保護条件下で、式5−iの化合物を脱保護して、任意に、塩基性水性条件下での処理を行って、式I−2の化合物を形成する工程。
別の一実施形態は、式I−3の化合物を調製するためのプロセスを提供し、
Figure 2014532054

このプロセスは下記の工程の1つ又は複数を含む:
a)好適な還元的アミノ化条件下で、式A−1の化合物を、
Figure 2014532054

テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンと反応させて、式A−2の化合物を形成する工程、
Figure 2014532054

b)好適なBoc保護条件下で、式A−2の化合物を反応させて、式A−3の化合物を形成する工程、
Figure 2014532054

c)好適なオキシム形成条件下で、式A−3の化合物を反応させて、式A−4の化合物を形成する工程、
Figure 2014532054

d)好適なクロロオキシム形成条件下で、式A−4の化合物
Figure 2014532054

を反応させて、式A−4−iの化合物を形成する工程、
Figure 2014532054

e)好適な環化付加条件下で、式A−4−iの化合物を式A−4−iiの化合物と反応させて、
Figure 2014532054

式A−5の化合物を形成する工程、
Figure 2014532054

f)好適なカップリング条件下で、式A−5の化合物を式A−5−iの化合物と反応させて、
Figure 2014532054

式A−6の化合物を形成する工程、
Figure 2014532054

g)好適なBoc脱保護条件下で、式A−6の化合物を脱保護して、任意に、塩基性水性条件下での処理を行って、式I−3の化合物を形成する工程。
好適なカップリング条件は、好適なパラジウム触媒を好適な溶媒中の好適な塩基と混合することを含む。好適なパラジウム触媒としては、Pd[P(tBu)、Pd(dtbpf)Cl、Pd(PPhCl、Pd(PCyCl、Pd(dppf)Cl、及びPd(dppe)Clが挙げられるが、これらに限定されない。好適な溶媒としては、トルエン、MeCN、水、EtOH、IPA、2−Me−THF、又はIPAcが挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩基としては、KCO、NaCO、又はKPOが挙げられるが、これらに限定されない。
好適なオキシム形成条件は、単一の工程順序又は2つの工程順序のいずれかからなる。この2つの工程順序は、第1に、好適な脱保護条件下で、式A−3の化合物中のケタール基をアルデヒドに脱保護し、次に、好適なオキシム形成条件下で、式A−4のオキシムを形成することからなる。
この単一の工程順序は、例えば、ヒドロキシルアミン、酸、有機溶媒、及び水を混ぜ合わせることを含む。いくつかの実施形態において、NHOH.HClを、THFと水の混合物に加える。いくつかの実施形態において、1当量の式3−Aの化合物を、体積比10:1のTHF/水の混合物中の1.1当量のNHOH.HClと混合する。
好適な脱保護条件は、酸、アセトン、及び水を加えることを含む。好適な酸は、pTSA又はHClを含み、好適な有機溶媒は、塩素系溶媒(例えば、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン(DCE)、CHCl、及びクロロホルム)、エーテル(例えば、THF、2−MeTHF、及びジオキサン)、芳香族炭化水素(例えば、トルエン及びキシレン、又は他の非プロトン性溶媒を含む。
好適な環化付加条件は、好適な塩基(例えば、ピリジン、DIEA、TEA、t−BuONa、又はKCO)及び好適な溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、MTBE、EtOAc、i−PrOAc、DCM、トルエン、DMF、及びメタノール)を含む。
好適なクロロオキシム形成条件は、ジオキサン中のHClを、非プロトン性溶媒(DCM、DCE、THF、及びジオキサン)、芳香族炭化水素(例えば、トルエン、キシレン)、並びに酢酸アルキル(例えば、酢酸イソプロピル、酢酸エチル)から選択される好適な溶媒中のNCSの存在下で、オキシムの溶液に加えることを含む。
好適なBoc脱保護条件は、好適なBoc脱保護剤(例えば、TMS−Cl、HCl、TBAF、HPO、又はTFA)と、好適な溶媒(例えば、アセトン、トルエン、メタノール、エタノール、1−プロパノール、イソプロパノール、CHCl、EtOAc、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、及びジエチルエーテル)とを加えることを含む。いくつかの実施形態において、好適なBoc脱保護条件は、HCl、TFAから選択される好適なBoc脱保護剤と、アセトン、トルエン、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、又は2−メチルテトラヒドロフランから選択される好適な溶媒とを加えることを含む。
好適なBoc保護条件は、(Boc)O、好適な塩基、及び好適な溶媒を含む。好適な塩基としては、EtN、ジイソプロピルアミン、及びピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な溶媒としては、塩素系溶媒(例えば、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン(DCE)、CHCl、及びクロロホルム)、エーテル(例えば、THF、2−MeTHF、及びジオキサン)、芳香族炭化水素(例えば、トルエン及びキシレン、又は他の非プロトン性溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、好適な塩基は、EtNであり、好適な溶媒は、DCM、テトラヒドロフラン、又は2−メチルテトラヒドロフランである。特定の実施形態において、保護条件は、2−メチルテトラヒドロフラン又はDCM中の1.05当量の(Boc)Oを加えることを含む。
好適な還元的アミノ化条件は、NaBHNaBH、NaBHCN、又はNaBH(OAc)から選択される還元剤を、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン(DCE)から選択される溶媒、メタノール、エタノール、1−プロパノール、イソプロパノールから選択されるアルコール溶媒、又はジオキサン、テトラヒドロフラン、若しくは2−メチルテトラヒドロフランから選択される非プロトン性溶媒、並びに任意に、EtN又はジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基の存在下で加えることを含む。いくつかの実施形態において、好適な還元的アミノ化条件は、1.2当量のNaBHのカプレットを、MeOH中、EtNの存在下で加えることを含む。
本発明の別の一態様は、式IIの化合物
Figure 2014532054

又はその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、それぞれのR1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、独立に、水素又は重水素であり、かつ
1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cのうちの少なくとも1つは、重水素である。
いくつかの実施形態において、R9a及びR9bは、同一物である。他の実施形態において、R9a及びR9bは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a、及びR14bは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、R9a及びR9bは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a、及びR14bは、水素である。
一実施形態において、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、同一物である。別の一実施形態において、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、及びRは、重水素又は水素である。いくつかの実施形態において、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、及びRは、水素である。
他の実施形態において、R10a、R10b、及びR10cは、同一物である。一実施形態において、R10a、R10b、及びR10cは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R、R9a、及びR9bは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、R10a、R10b、及びR10cは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R、R9a、及びR9bは、水素である。
いくつかの実施形態において、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、及びR3cは、同一物である。別の一実施形態において、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、及びR3cは、重水素であり、R、R、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、及びR3cは、重水素であり、R、R、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、重水素である。
別の一実施形態において、Rは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、Rは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、水素である。
他の実施形態において、Rは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、及びR3c、R、R、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、重水素又は水素である。別の一実施形態において、Rは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、及びR3c、R、R、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、水素である。
別の一実施形態において、Rは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、重水素又は水素である。他の実施形態において、Rは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、R10cは、水素である。
更に別の一実施形態において、Rは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、重水素又は水素である。別の一実施形態において、Rは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、R10cは、水素である。
いくつかの実施形態において、R10a、R10b、又はR10cのうちの少なくとも1つは、同一物である。別の一実施形態において、R10a、R10b、又はR10cのうちの少なくとも1つは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R、R9a、及びR9bは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、R10a、R10b、又はR10cのうちの少なくとも1つは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R、R9a、及びR9bは、水素である。
いくつかの実施形態において、R10a、R10b、又はR10cのうちの少なくとも2つは、同一物である。別の一実施形態において、R10a、R10b、又はR10cのうちの少なくとも2つは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R、R9a、及びR9bは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、R10a、R10b、又はR10cのうちの少なくとも2つは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R、R9a、及びR9bは、水素である。
別の一実施形態において、R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、及びR3cは、同一物である。いくつかの実施形態において、R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、及びR3cは、重水素であり、R、R、R、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、及びR3cは、重水素であり、R、R、R、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、水素である。
更に別の一実施形態において、Rは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、重水素又は水素である。他の実施形態において、Rは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、水素である。
別の一実施形態において、Rは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、Rは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、水素である。
別の一実施形態において、R9a又はR9bのうちの少なくとも1つは、同一物である。他の実施形態において、R9a又はR9bのうちの少なくとも1つは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R、R10a、R10b、及びR10cは、重水素又は水素である。いくつかの実施形態において、R9a及びR9bのうちの少なくとも1つは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R、R10a、R10b、R10cは、水素である。
一実施形態において、R、R9a及びR9bは、同一物である。いくつかの実施形態において、R、R9a、及びR9bは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R10a、R10b、R10cは、重水素又は水素である。他の実施形態において、R、R9a、及びR9bは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R10a、R10b、及びR10cは、水素である。
いくつかの実施形態において、R、R10a、R10b、及びR10cは、同一物である。別の一実施形態において、R、R10a、R10b、及びR10cは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R、R9a、及びR9bは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、R、R10a、R10b、及びR10cは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R、R9a、及びR9bは、水素である。
いくつかの実施形態において、R及びR10a、R10b、又はR10cのうちの少なくとも2つは、同一物である。別の一実施形態において、R及びR10a、R10b、又はR10cのうちの少なくとも2つは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R9a、及びR9bは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、R及びR10a、R10b、又はR10cのうちの少なくとも2つは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R9a、及びR9bは、水素である。
いくつかの実施形態において、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、及びR10a、R10b、又はR10cのうちの少なくとも1つは、同一物である。別の一実施形態において、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、及びR10a、R10b、又はR10cのうちの少なくとも1つは、重水素であり、R、R、R、R、R、R9a、及びR9bは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、及びR10a、R10b、又はR10cのうちの少なくとも1つは、重水素であり、R、R、R、R、R、R9a、及びR9bは、水素である。
いくつかの実施形態において、R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、R3c、及びRは、同一物である。別の一実施形態において、R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、R3c、及びRは、重水素であり、R、R、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、R3c、及びRは、重水素であり、R、R、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、水素である。
他の実施形態において、R及びRは、同一物である。別の一実施形態において、R及びRは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、R及びRは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、水素である。
一実施形態において、R、R、R9a、及びR9bは、同一物である。いくつかの実施形態において、R、R、R9a、及びR9bは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R10a、R10b、及びR10cは、重水素又は水素である。別の一実施形態において、R、R、R9a、及びR9bは、重水素であり、R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R10a、R10b、及びR10cは、水素である。
更に別の一実施形態において、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、同一物である。いくつかの実施形態において、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、重水素であり、R、R、及びRは、重水素又は水素である。他の実施形態において、R1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、重水素であり、R、R、及びRは、水素である。
いくつかの実施形態において、変数は、下の表の化合物に含まれる開示化合物内に表示されている通りである。
Figure 2014532054
Figure 2014532054
Figure 2014532054
本発明の化合物には、本明細書に一般的に記述されるものが含まれ、更に本明細書で開示される分類、小分類、及び種によって表わされる。本明細書に記載されるとき、別途記載のない限り、下記の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、元素の周期表(Periodic Table of the Elements),CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Edに従って同定されている。更に、有機化学の一般原理は、「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、及び「March’s Advanced Organic Chemistry」,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001に記載されており、全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で記述されるとき、指定された原子の数の範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、1〜4個の原子を有する基は、1、2、3、又は4個の原子を有し得る。
本明細書で記述されるとき、本発明の化合物は、本明細書に一般的に示されるように、又は本発明の特定の分類、小分類、及び種によって例示されるように、所望により1つ以上の置換基で置換され得る。「所望により置換された」という表現は、「置換された又は置換されていない」という表現と互換可能に使用されることが理解されよう。一般に、用語「置換された」は、先行する用語「所望により」の有無を問わず、指定されている置換基のラジカルで、所与の構造中の水素ラジカルを置き換えることを指す。別途記載のない限り、所望により置換された置換基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の特定の構造における複数の位置が、指定の基から選択された複数の置換基で置換され得るとき、この置換基はそれぞれの位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明によって構想される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定化合物、又は化学的に実現可能な化合物の形態をもたらすものである。
別途記載のない限り、環の中央から引かれた結合線で結合している置換基は、その置換基がその環の任意の位置で結合することができることを意味する。例えば下の例iにおいて、Jは、ピリジル環の任意の位置に結合することができる。二環式においては、両方の環を貫通して引かれた結合線は、その置換基がその二環の任意の位置で結合できることを示す。例えば下の例iiにおいて、Jは5員環(例えば窒素原子上)と6員環に結合することができる。
Figure 2014532054
用語「安定な」は、本明細書で使用されるとき、それらの製造、検出、回収、精製、並びに本明細書で開示される1つ以上の目的のための使用を可能にする条件下に置かれたときに、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物とは、少なくとも1週間、水分又はその他の化学的に反応性の条件がない状態で40℃以下の温度に保持された時に、実質的に変化しないものである。
用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、本明細書で使用されるとき、直鎖状(すなわち分枝していない)、分枝状、又は環状の、飽和若しくは不飽和の炭化水素鎖で、完全に飽和しているもの、又は分子の残りの部分への単一の結合点を有する1つ以上の不飽和単位を含むものを意味する。
別途記載のない限り、脂肪族基は1〜20個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は1〜10個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は1〜8個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態において、脂肪族基は1〜6個の脂肪族炭素原子を含み、なお更に他の実施形態においては、脂肪族基は1〜4個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖状又は分枝状の、置換又は無置換の、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であり得る。具体的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、sec−ブチル、ビニル、n−ブテニル、エチニル、及びtert−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基は環状でもあり得、又は直鎖状若しくは分枝状と環状との組み合わせを有してもよい。そのような脂肪族基のタイプの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、−CH−シクロプロピル、CHCHCH(CH)−シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「環式脂肪族」(又は「炭素環」又は「炭素環式」)は、完全に飽和している、又は1つ以上の不飽和単位を含むが、非芳香族ではなく、分子の残りの部分への単一の結合点を有する単環式C〜C炭化水素、又は二環式C〜C12炭化水素で、この二環式環系において任意の個々の環が3〜7員を有するものを指す。脂環基の例としては、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な例としては、シクロヘキシル、シクロプロペニル、及びシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」は、本明細書で使用されるとき、1つ以上の環員が、ヘテロ原子から独立に選択される、非芳香環の、単環、二環、又は三環系を意味する。いくつかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」基は、3〜14個の環員を有し、このうち1つ以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、又はリンから独立に選択されたヘテロ原子であり、系内の各環が3〜7環員を含む。
複素環の例としては、3−1H−ベンズイミダゾル−2−オン、3−(1−アルキル)−ベンズイミダゾル−2−オン、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロチオフェニル、3−テトラヒドロチオフェニル、2−モルフォリノ、3−モルフォリノ、4−モルフォリノ、2−チオモルフォリノ、3−チオモルフォリノ、4−チオモルフォリノ、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−テトラヒドロピペラジニル、2−テトラヒドロピペラジニル、3−テトラヒドロピペラジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、1−ピラゾリニル、3−ピラゾリニル、4−ピラゾリニル、5−ピラゾリニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、2−チアゾリジニル、3−チアゾリジニル、4−チアゾリジニル、1−イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、4−イミダゾリジニル、5−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、及び1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
環状基(例えば環式脂肪族基及び複素環基)は、線形的に融合、架橋してもよく、又はスピロ環状でもあり得る。
用語「ヘテロ原子」は、1つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素を意味する(任意の酸化形態の窒素、硫黄、リン又はケイ素;四級形態の任意の塩基性窒素;又は複素環の置換可能な窒素を含み、例えばN(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリル中)、NH(ピロリジニル中)又はNR(N−置換ピロリジニル中)が挙げられる)。
用語「不飽和」は、本明細書で使用されるとき、ある部分が1つ以上の不飽和単位を有することを意味する。当業者には理解されるように、不飽和基は部分的に不飽和であっても、また完全に不飽和であってもよい。部分的に不飽和である基の例としては、ブテン、シクロヘキセン、テトラヒドロピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。完全不飽和である基は、芳香族、反芳香族、又は非芳香族であり得る。完全不飽和である基の例としては、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、チエニル、及び1−メチルピリジン−2(1H)−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」又は「チオアルキル」は、本明細書で使用されるとき、上記に定義したとおり、酸素(「アルコキシ」)又は硫黄(「チオアルキル」)原子を介して結合したアルキル基を指す。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、及び「ハロアルコキシ」は、場合によっては、1つ以上のハロゲン原子で置換されるアルキル、アルケニル、又はアルコキシを意味する。この用語には、例えば−CF及び−CFCFなどのペルフルオロ化アルキル基が含まれる。
用語「ハロゲン」、「ハロ」又は「ハル」は、F、Cl、Br、又はIを意味する。
用語「アリール」は、単独で使用されるとき、又はより大きな部分「アラルキル」、「アラルコキシ」、若しくは「アリーロキシアルキル」の一部として使用されるとき、合計5〜14個の環員を有し、ここにおいて系内の少なくとも1つの環が芳香環であり、系内の各環がそれぞれ3〜7個の環員を含む単環、二環、及び三環系を指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換可能に使用され得る。
用語「ヘテロアリール」は、単独で使用されるとき、又は「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアラルコキシ」などのより大きな部分の一部として使用されるとき、合計5〜14個の環員を有し、ここにおいて系内の少なくとも1つの環が芳香環であり、系内の少なくとも1つの環が1つ以上のヘテロ原子を含み、かつ系内の各環がそれぞれ3〜7個の環員を含む単環、二環、及び三環系を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」又は用語「ヘテロ芳香環」と互換可能に使用され得る。ヘテロアリール環の例としては、2−フラニル、3−フラニル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、N−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、ピリダジニル(例えば3−ピリダジニル)、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、テトラゾリル(例えば5−テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば2−トリアゾリル及び5−トリアゾリル)、2−チエニル、3−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル(例えば2−インドリル)、ピラゾリル(例えば2−ピラゾリル)、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、キノリニル(例えば2−キノリニル、3−キノリニル、4−キノリニル)、及びイソキノリニル(例えば1−イソキノリニル、3−イソキノリニル、又は4−イソキノリニル)が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」には、2つの形態の間の平衡として存在する特定タイプのヘテロアリール環が含まれることが理解されよう。より具体的には、例えば、ヒドロピリジンとピリジノン(及び同様に、ヒドロキシピリミジンとピリミジノン)などの種は、「ヘテロアリール」の定義内に包含されると見なされる。
Figure 2014532054
用語「保護基(「protecting group」及び「protective group」)」は、本明細書で使用されるとき、多数の反応部位を備える化合物において、1つ以上の望む官能基を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。特定の実施形態において、保護基は、次の特性のうち1つ以上、又は好ましくはすべてを有する:a)保護された基質を得るためにある官能基に良好な収率で選択的に付加され、この基質がb)1つ以上の他の反応部位で起こる反応に対して安定であり、かつ、c)再生され脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に除去可能である。当業者には理解され得るように、いくつかの場合では、この試薬は化合物の他の反応基を攻撃しない。また他の場合では、この試薬は化合物内の他の反応基とも反応し得る。保護基の例は、Greene,T.W.、Wuts,P.G.の「Protective Groups in Organic Synthesis」、第三版、John Wiley & Sons、New York:1999(及び同書の他の版)に詳述されており、この全内容が参照により本明細書に組み込まれる。用語「窒素保護基」は、本明細書で使用されるとき、多官能基化合物において1つ以上の望む窒素反応部位を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。好ましい窒素保護基も、上述の保護基について例示されている特徴を有し、特定の代表的な窒素保護基はまた、Greene、T.W.、Wuts、P.G.「Protective Groups in Organic Synthesis」、第三版、John Wiley & Sons、New York:1999の第7章に詳述されており、この全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、アルキル鎖又は脂肪族鎖のメチレン単位は、所望により別の原子又は基で置換される。そのような原子又は基の例としては、窒素、酸素、硫黄、−C(O)−、−C(=N−CN)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−SO−、及び−SO−が挙げられるが、これらに限定されない。これらの原子又は基は、組み合わせてより大きな基を形成することもできる。そのようなより大きな基の例としては、−OC(O)−、−C(O)CO−、−CO−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)、−NRCO−、−NRC(O)O−、−SONR−、−NRSO−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、及び−NRSONR−(式中Rは例えばH又はC1〜6脂肪族)が挙げられるが、これらに限定されない。これらの基は、一重結合、二重結合、又は三重結合を介して脂肪族鎖のメチレン単位に結合し得ることが理解されよう。二重結合を介して脂肪族鎖に結合している、所望による置換(この場合は窒素原子)の一例は、−CHCH=N−CHである。いくつかの場合において、特に末端で、所望による置換は三重結合を介して脂肪族基に結合し得る。この一例は、CHCHCHC≡Nである。この場合、末端窒素は他の原子に結合していないことが理解されよう。
用語「メチレン単位」はまた、分枝した又は置換されたメチレン単位も指し得ることが理解されよう。例えば、イソプロピル部分[−CH(CH]において、第1の参照された「メチレン単位」を置き換えた窒素原子(例えば、NR)は、ジメチルアミン[−N(CH]をもたらすであろう。これらのような場合において、この窒素原子は他の原子への結合を有しておらず、この場合「NR」の「R」は欠如していることが当業者には理解されよう。
別途記載のない限り、所望による置換によって、化学的に安定な化合物が形成される。所望による置換は、鎖内及び/又は鎖のいずれかの末端部(すなわち、結合部位及び/又は末端の両方)で生じ得る。2つの所望による置換は、化学的に安定な化合物をもたらす限りにおいて、鎖内で互いに隣接していてもよい。例えば、C脂肪族は所望により2つの窒素原子で置き換えられて−C−N≡Nを形成することができる。所望による置換はまた、鎖内のすべての炭素原子を完全に置換してもよい。例えば、C脂肪族は所望により、−NR−、−C(O)−、及び−NR−で置換して、−NRC(O)NR−(尿素)を形成してもよい。
別途記載のない限り、置換が末端で生じる場合、置換原子は末端の水素原子に結合する。例えば、−CHCHCHのメチレン単位が所望により−O−で置換される場合、結果として生じる化合物は−OCHCH、−CHOCH、又は−CHCHOHであり得る。末端原子に自由価電子が含まれていない場合、水素原子は末端にある必要はないことが理解されよう(例えば、−CHCHCH=O又は−CHCHC≡N)。
別途記載のない限り、本明細書で示される構造は、その構造のすべての異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体、及び回転異性体)も含むことも意図される。例えば、各不斉中心に対する立体配置R及びS、二重結合異性体(Z)及び(E)、並びに配座異性体(Z)及び(E)が本発明に含まれる。当業者には理解され得るように、置換基は任意の回転可能な結合を中心として自由に回転し得る。例えば、
Figure 2014532054

として描かれる置換基は、
Figure 2014532054

をも表わす。
よって、本化合物の単一の立体化学異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学異性体、配座異性体、及び回転異性体の混合物が、本発明の範囲内となる。
別途記載のない限り、本発明の化合物のすべての互換体が、本発明の範囲内となる。
本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。特に明記しない限り、位置が「H」又は「水素」のように具体的に指定されている場合、その位置が、その天然存在度の同位体組成で水素を有することが理解される。また、特に明記しない限り、位置が「D」又は「重水素」のように具体的に指定されている場合、その位置は、重水素の天然存在度、すなわち、0.015%よりも少なくとも3340倍多い存在度で重水素を有すること(すなわち、少なくとも50.1%の重水素の取り込み)が理解される。
「D」及び「d」はともに、重水素を指す。
更に、別途記載のない限り、本明細書で記述される構造は、1個以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物も含むことが意図される。例えば、水素が重水素又は三重水素で置換されていること、あるいは炭素が13C又は14C濃縮された炭素で置換されていること以外は、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内となる。そのような化合物は、例えば分析用ツール又は生物学的アッセイのプローブとして有用である。
プロセス
本明細書に記載されるプロセス及び化合物は、アミノピラジン−イソオキサゾールを中核に含有するATR阻害剤を産生するために有用である。本明細書でスキーム内に示される一般的な合成手順は、薬学的化合物の製造において使用することができる豊富な化学種を生成するために有用である。
Figure 2014532054
工程1
式Iの化合物は、スキームAに概説される工程に従って作製することができる。工程1は、式I、I−A、及びI−Bの化合物の調製のための出発点として容易に利用可能なアルデヒド/ケタールの使用を示す。化合物1と好適な第一級アミンとの間の還元的アミノ化は、当業者に知られている条件下で、ベンジルアミンのモチーフが導入される化合物2をもたらす。例えば、イミンは、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン(DCE)などの好適な溶媒、アルコール溶媒(例えば、メタノール、エタノール)、又は非プロトン性溶媒(例えば、ジオキサン若しくはテトラヒドロフラン(THF))中、アミンとアルデヒドとを混合することにより形成することができる。次いで、これらのイミンは、NaBH、NaBHCN、及びNaBH(OAc)が挙げられるが、これらに限定されない公知の還元剤により還元することができる。(JOC 1996,3849を参照のこと)。いくつかの実施形態において、1.05当量のアミンを、メタノール中、1当量のアルデヒドと混合する。他の実施形態において、1.2当量のアミンを、メタノール中、1当量のアルデヒドと混合する。次いで、この工程は、0.6〜1.4(1.2など)当量のNaBHを用いた還元が続く。場合によっては、アミン塩が使用される場合、塩基(例えば、EtN又はジイソプロピルエチルアミン)を加えることもできる。
工程2
工程2は、当業者に知られている好適な保護条件下で、カルバメート系保護基を用いて、上で調製されたベンジルアミン1の保護を示す。Cbz及びBocなどの様々な保護基を使用することができる。保護条件としては、
a)R−OCOCl、好適な第三級アミン塩基、及び好適な溶剤であり、式中、Rは、フェニルで任意に置換されたC1〜6アルキルである、
b)R(CO)OR’、好適な溶媒、及び任意に触媒量の塩基であり、式中、R及びR’は、それぞれ独立に、フェニルで任意に置換されたC1〜6アルキルである、
c)[RO(C=O)]O、好適な塩基、及び好適な溶剤である、が挙げられるが、これらに限定されない。
好適な塩基の例としては、EtN、ジイソプロピルアミン、及びピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な溶媒の例には、塩素系溶媒(例えば、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン(DCE)、CHCl、及びクロロホルム)、エーテル(例えば、THF、2−MeTHF、及びジオキサン)、芳香族炭化水素(例えば、トルエン、キシレン)、並びに他の非プロトン性溶媒が含まれる。
いくつかの実施形態において、ベンジルアミンを、DCM中、(Boc)O及びEtNと反応させることにより保護を行うことができる。いくつかの実施形態において、1.02当量の(Boc)O及び1.02当量のEtN 1.02が使用される。別の一実施形態において、ベンジルアミンを、2−MeTHF中、(Boc)Oと反応させることにより保護を行うことができる。いくつかの実施形態において、1.05当量の(Boc)Oが使用される。
工程3
工程3は、単一の工程中で、3中のケタール官能基が、オキシム4にいかに変換されるかを示す。ケタールからオキシムへのこの直接変換は、本文献に広範囲に示されず、この工程はまた、当業者に知られている方法論を用いて、ケタールの脱保護後、アルデヒドを通して通過する、2つの工程順序において行うことができることも認識されよう。
オキシム形成条件は、ヒドロキシルアミン、酸、任意に、脱水剤、及びアルコール溶媒を混ぜ合わせることを含む。いくつかの実施形態において、この酸は、触媒量である。いくつかの実施形態において、この酸は、pTSA又はHClであり、この脱水剤は、分子篩又はジメトキシアセトンであり、このアルコール溶媒は、メタノール又はエタノールである。いくつかの実施形態において、更なる酸が必要とされない場合には、ヒドロキシルアミン塩酸塩が使用される。他の実施形態において、所望の生成物は、二相の後処理、及び任意に、沈殿又は結晶化を介して単離される。二相の後処理が使用される場合、脱水剤は必要としない。
別の一実施形態において、オキシム形成条件は、エーテルヒドロキシルアミン、酸、有機溶媒、及び水を混ぜ合わせることを含む。好適な有機溶媒の例には、塩素系溶媒(例えば、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン(DCE)、CHCl、及びクロロホルム)、エーテル(例えば、THF、2−MeTHF、及びジオキサン)、芳香族炭化水素(例えば、トルエン、キシレン)、並びに他の非プロトン性溶媒が含まれる。いくつかの実施形態において、1.5当量のヒドロキシルアミン塩酸塩が使用され、有機溶媒は、2−MeTHFであり、水は、NaSOで緩衝化される。別の一実施形態において、1.2当量のヒドロキシルアミン塩酸塩が使用され、有機溶媒は、THFである。
いくつかの実施形態において、好適な脱保護条件は、触媒量のパラ−トルエンスルホン酸(pTSA)、アセトン、及び水を加え、次いで、当業者に知られている条件を用いて、オキシムを形成することを含む。他の実施形態において、単一の工程順序が使用される。いくつかの実施形態において、単一の工程順序は、NHOH.HClと、THFと水の混合物とを加えることを含む。いくつかの実施形態において、1当量の式3の化合物を、体積比10:1のTHF/水の混合物中の1.1当量のNHOH.HClと混合する。
工程4
工程4は、いかにオキシム4が変換され、イソオキサゾール5に対して、[3+2]環状付加反応するのに関与するかを示す。この変換は1つの容器内で実施されるが、2つの異なる工程を必要とする。第1の工程は、オキシム官能基を酸化してニトロン(又は同じ酸化数を有する類似の中間体、例えばクロロオキシム)にする。この反応種が次にアルキンと[3+2]環状付加反応し、イソオキサゾール付加物を形成する。
いくつかの実施形態において、好適なイソオキサゾール形成条件は、2つの工程からなり、第1の工程は、好適なクロロオキシム形成条件下で、式4の化合物を反応させて、クロロオキシム中間体を形成することを含み、第2の工程は、好適な環化付加条件下で、クロロオキシム中間体をアセチレンと反応させて、式5の化合物を形成することを含む。
いくつかの実施形態において、クロロオキシム形成条件は、
a)N−クロロコハク酸イミド及び好適な溶媒、
b)ペルオキシ一硫酸カリウム、HCl、及びジオキサン、
c)次亜塩素酸ナトリウム及び好適な溶媒、
から選択される。好適な溶媒としては、非プロトン性溶媒(例えば、DCM、DCE、THF、2−MeTHF、MTBE、及びジオキサン)、芳香族炭化水素(例えば、トルエン、キシレン)、並びに酢酸アルキル(例えば、酢酸イソプロピル、酢酸エチル)が挙げられるが、これらに限定されない。
生成物の単離は、逆溶剤を式5の化合物の溶液に加えることにより達成することができる。クロロオキシム中間体を単離するための好適な溶媒には、好適な溶媒(EtOAc、IPAC)と炭化水素(例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン)、又は芳香族炭化水素(例えば、トルエン、キシレン)との混合物が含まれる。いくつかの実施形態において、ヘプタンを、IPAC中クロロオキシムの溶液に加える。
好適な環化付加条件は、アセチレンを含むクロロオキシムを好適な塩基及び好適な溶媒と混合することからなる。好適な溶媒には、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、極性溶媒、及び非極性溶媒が含まれる。好適な溶媒の例としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、MTBE、EtOAc、i−PrOAc、DCM、トルエン、DMF、及びメタノールが挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩基としては、ピリジン、DIEA、TEA、t−BuONa、及びKCOが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、好適な環化付加条件は、DCM中、1.0当量のクロロオキシム、1.0当量のアセチレン、1.1当量のEt3Nを加えることを含む。
生成物の単離は、逆溶剤を式5の化合物の溶液に加えることにより達成することができる。クロロオキシムを単離するために好適な溶媒の例には、好適な溶媒(EtOAc、IPAC)と、炭化水素(例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン)、又は芳香族炭化水素(例えば、トルエン、キシレン)との混合物が含まれる。いくつかの実施形態において、ヘプタンを、IPAC中クロロオキシムの溶液に加える。
工程5
工程5は、式Iの化合物の調製の最終工程(複数を含む)を示す。R4基がブロモである場合、中間体5を、当業者に知られている条件下で、ボロン酸又はエステルを用いて鈴木クロスカップリングに供して、R4がアリール、ヘテロアリール、又は金属で支援されたカップリング反応から得られる代替部分である化合物を形成することができる。中間体5が、好ましく官能基化される場合、脱保護工程を実行して、保護基を除去し、式Iの化合物を生成することができる。
金属で支援されたカップリング反応は、当技術分野で公知である(例えば、Org.Proc.Res.Dev.2010,30−47を参照のこと)。いくつかの実施形態において、好適なカップリング条件は、体積比2:1のアセトニトリル/水中で、0.1当量のPd[P(tBu)、1当量のボロン酸又はエステル、及び2当量の炭酸ナトリウムを60〜70℃で加えることを含む。他の実施形態において、好適なカップリング条件は、体積比7:2のトルエン及び水中で、0.010〜0.005当量のPd(dtbpf)Cl、1当量のボロン酸又はエステル、及び2当量の炭酸カリウムを70℃で加えることを含む。
最終生成物は、金属スカベンジャー(シリカゲル、官能性樹脂、炭)で処理することができる(例えば、Org.Proc.Res.Dev.2005,198〜205を参照のこと)。いくつかの実施形態において、生成物の溶液は、バイオタージ(Biotage)MP−TMT樹脂で処理される。
この生成物はまた、アルコール溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール)からの結晶化により単離することもできる。いくつかの実施形態において、溶媒は、エタノールである。他の実施形態において、溶媒は、イソプロパノールである。
Boc基の脱保護は、当技術分野で公知である(例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis,Greene and Wutsを参照のこと)。いくつかの実施形態において、好適な脱保護条件は、35〜45℃のアセトン中の塩酸である。他の実施形態において、好適な脱保護条件は、DCM中TFAである。
工程6
工程6は、当業者に知られている好適な条件下で、塩基を用いて、いかに式Iの化合物を式I−Aの化合物に変換するかを示す。いくつかの実施形態において、式Iの化合物の遊離塩基形態の単離は、NaOHなどの好適な塩基を、式Iの化合物のアルコール性酸性溶液に加えて、生成物を沈殿させることにより達成され得る。
工程7
工程7は、当業者に知られている好適な条件下で、酸を用いて、いかに式I−Aの化合物を式I−Bの化合物に変換するかを示す。
いくつかの実施形態において、好適な条件は、アセトン中、水性HClを式I−Aの化合物の懸濁液に35℃で加え、次いで、50℃で加熱することを含む。
Figure 2014532054

スキームBは、d1−ボロナート中間体の調製のための一般的な合成方法を示す。好適な1−ハロ−(イソプロピルスルホニル)ベンゼンを、塩基(NaH、LiHMDS、又はKHMDSなどであるが、これらに限定されない)で処理し、続いて、DOなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。次いで、ハロゲンを、例えば、Pd(Bu又はPd(dppf)Cl・DCMにより触媒される、例えば、金属媒介クロスカップリングを介して好適なボロナート誘導体に変換する。
Figure 2014532054

スキームCは、d6−ボロナート中間体の調製のための一般的合成方法を示す。好適な1−ハロ−(メチルスルホニル)ベンゼンを、NaH、LiHMDS、又はKHMDSなどであるが、これらに限定されない塩基で処理し、続いて、DCIなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。この反応は、所望の量の重水素が分子に組み込まれるまで繰り返される。次いで、ハロゲンを、例えば、Pd(Bu又はPd(dppf)Cl・DCMにより触媒される、例えば、金属媒介クロスカップリングを介して好適なボロナート誘導体に変換する。
Figure 2014532054

スキームDは、d7−ボロナート中間体の調製のための一般的な合成方法を示す。4−ブロモベンゼンチオールを、NaH、LiHMDS、又はKHMDSなどであるが、これらに限定されない塩基で処理し、続いて、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタジュウテリオ−2−ヨード−プロパンなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。次いで、この硫化物を、例えば、mCPBA又はOxoneを用いて、対応するスルホンに酸化する。次いで、ハロゲンを、例えば、Pd(Bu又はPd(dppf)Cl・DCMにより触媒される、例えば、金属媒介クロスカップリングを介して好適なボロナート誘導体に変換する。
Figure 2014532054

スキームEは、アリール環を重水素で置換するボロナート中間体の調製のための一般的な合成方法を示す。好適な1−ヨード−4−ブロモ−アリール誘導体を、金属触媒カップリング条件下で、CuIなどの触媒を用いて、プロパン−2−チオールなどの置換チオールで処理する。次いで、この硫化物を、例えば、mCPBA又はOxoneを用いて、対応するスルホンに酸化する。次いで、ブロミドを、例えば、Pd(Bu又はPd(dppf)Cl・DCMにより触媒される、例えば、金属媒介クロスカップリングを介して好適なボロナート誘導体に変換する。次いで、残りの置換基は、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、重水素に変換される。更に、1−ブロモ−(イソプロピルスルホニル)ベンゼンを、NaH、LiHMDS、又はKHMDSなどであるが、これらに限定されない塩基で処理し、続いて、DOなどの重水素源で陰イオンの反応を停止することができる。次いで、ブロミドを、例えば、Pd(Bu又はPd(dppf)Cl・DCMにより触媒される、例えば、金属媒介クロスカップリングを介して好適なボロナート誘導体に変換する。次いで、残りの置換基は、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、重水素に変換される。
Figure 2014532054

スキームFは、アリール環を重水素で置換するボロナート中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。置換4−ブロモベンゼンチオールを、NaH、LiHMDS、又はKHMDSなどであるが、これらに限定されない塩基で処理し、続いて、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタジュウテリオ−2−ヨード−プロパンなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。次いで、この硫化物を、例えば、mCPBA又はOxoneを用いて、対応するスルホンに酸化する。次いで、ハロゲンを、例えば、Pd(Bu又はPd(dppf)Cl・DCMにより触媒される、例えば、金属媒介クロスカップリングを介して好適なボロナート誘導体に変換する。次いで、残りの置換基は、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、重水素に変換される。
Figure 2014532054

スキームGは、アリール環を重水素で置換するボロナート中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。置換4−ブロモベンゼンチオールを、NaH、LiHMDS、又はKHMDSなどであるが、これらに限定されない塩基で処理し、続いて、例えば、MeIで陰イオンの反応を停止する。次いで、この硫化物を、例えば、mCPBA又はOxoneを用いて、対応するスルホンに酸化する。スルホンを、NaH、LiHMDS、又はKHMDSなどであるが、これらに限定されない塩基で処理し、続いて、DCIなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。この反応は、所望の量の重水素が分子に組み込まれるまで繰り返される。次いで、ハロゲンを、例えば、Pd(Bu又はPd(dppf)Cl・DCMにより触媒される、例えば、金属媒介クロスカップリングを介して好適なボロナート誘導体に変換する。次いで、残りの置換基は、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、重水素に変換される。
Figure 2014532054

スキームHは、アリール環を重水素で置換するオキシム中間体の調製のための一般的な合成方法を示す。適切に置換されたメチル4−メチルベンゾエート誘導体のメチル基は、例えば、AIBN触媒をNBSを用いて臭素化した条件下で、対応する二臭化物に変換することができる。次いで、この二臭化物は、例えば、アセトン/水中、AgNOを用いて、対応するアルデヒドに加水分解される。好適なアセタール、例えば、ジエチルアセタールとしてアルデヒドを保護し、続いて、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、残りの置換基を重水素に変換することにより、重水素化されたエステル中間体を得る。LiAlH、NaBH、NaBD、又はLiAlDなどの試薬を用いて、このエステル官能基を還元して、対応するアルデヒドを得ることができる。還元的アミノ化条件下で、メチルアミン又はd3−メチルアミンなどの好適なアミンを用い、NaBH又はNaBDなどの還元剤を用いて、これを反応させて、対応するアミン誘導体を得ることができる。例えば、Boc基を用いて、これを保護し、例えば、THF/水中、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、アセタールをオキシムに変換することができる。
Figure 2014532054

スキームIは、アリール環を重水素で置換するオキシム中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。適切に置換されたメチル4−メチルベンゾエート誘導体のメチル基は、例えば、AIBN触媒をNBSを用いて臭素化した条件下で、対応する二臭化物に変換することができる。次いで、この二臭化物は、例えば、アセトン/水中、AgNOを用いて、対応するアルデヒドに加水分解される。好適なアセタール、例えば、ジメチルアセタールとしてアルデヒドを保護し、続いて、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、残りの置換基を重水素に変換することにより、重水素化されたエステル中間体を得る。標準条件下で、メタノール中アンモニア溶液を加熱して、このエステル官能基を対応する第一級アミドに変換することができる。LiAlH又はLiAlDであるが、これらに限定されない試薬を用いて、このアミドを対応するアミンに変換することができる。例えば、Boc基を用いて、これを保護することができる。塩基性条件下で、例えば、NaH、LiHMDS、又はKHMDSを用いて、カルバメートNHをアルキル化し、続いて、MeI又はDCIなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。例えば、THF/水中、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、このアセタールをオキシムに変換することができる。
Figure 2014532054

スキームJは、アリール環を重水素で置換するオキシム中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。適切に置換されたメチル4−メチルベンゾエート誘導体のメチル基は、例えば、AIBN触媒をNBSを用いて臭素化した条件下で、対応する二臭化物に変換することができる。次いで、この二臭化物は、例えば、アセトン/水中、AgNOを用いて、対応するアルデヒドに加水分解される。好適なアセタール、例えば、ジメチルアセタールとしてアルデヒドを保護し、続いて、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、残りの置換基を重水素に変換することにより、重水素化されたエステル中間体を得る。標準条件下で、メタノール中アンモニア溶液を加熱することなどにより、このエステル官能基を対応する第一級アミドに変換することができる。LiAlH又はLiAlDであるが、これらに限定されない試薬を用いて、このアミドを対応するアミンに変換することができる。還元的アミノ化条件下で、メチルアミン、d3−メチルアミン、ホルムアルデヒド、又はd2−ホルムアルデヒドなどの好適なアミンを用い、NaBH又はNaBDなどの還元剤を用いて、これを反応させて、対応するアミン誘導体を得ることができる。例えば、Boc基を用いて、これを保護することができる。例えば、THF/水中、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、このアセタールをオキシムに変換することができる。
Figure 2014532054

スキームKは、アリール環を重水素で置換するオキシム中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。適切に置換されたメチル4−メチルベンゾエート誘導体のメチル基は、例えば、AIBN触媒をNBSを用いて臭素化した条件下で、対応する二臭化物に変換することができる。次いで、この二臭化物は、例えば、アセトン/水中、AgNOを用いて、対応するアルデヒドに加水分解される。好適なアセタール、例えば、ジメチルアセタールとしてアルデヒドを保護し、続いて、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、残りの置換基を重水素に変換することにより、重水素化されたエステル中間体を得る。還元的アミノ化条件下で、水酸化アンモニウムなどの好適なアミンを用い、NaBH又はNaBDなどの還元剤を用いて、これを反応させて、対応するアミン誘導体を得ることができる。例えば、Boc基を用いて、これを保護し、カルバメートNHを、塩基性条件下で、例えば、NaH、LiHMDS、又はKHMDSを用いてアルキル化し、続いて、MeI又はDCIなどの重水素源で陰イオンの反応を停止することができる。LiBH又はNaBHなどの好適な還元剤を用いて、このエステルを対応するアルコールに還元することができる。MnO又はデス−マーチンペルヨージナンなどの試薬を用いて、このアルコールをアルデヒドに酸化することができる。例えば、ヒドロキシルアミン水溶液を用いて、このアセタールをオキシムに変換することができる。
Figure 2014532054

スキームLは、重水素化されたオキシム中間体の調製のための一般的な合成方法を示す。還元的アミノ化条件下で、メチルアミン又はd3−メチルアミンなどの好適なアミンを用い、NaBH又はNaBDなどの還元剤を用いて、4−(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒドを反応させて、対応するアミン誘導体を得ることができる例えば、Boc基を用いて、これを保護し、例えば、THF/水中、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、アセタールをオキシムに変換することができる。
Figure 2014532054

スキームMは、重水素化されたオキシム中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。標準条件下で、メタノール中アンモニア溶液を加熱して、メチル4−(ジメトキシメチル)ベンゾエートのエステル官能基を対応する第一級アミドに変換することができる。LiAlH又はLiAlDであるが、これらに限定されない試薬を用いて、このアミドを対応するアミンに変換することができる。例えば、Boc基を用いて、これを保護することができる。塩基性条件下で、例えば、NaH、LiHMDS、又はKHMDSを用いて、カルバメートNHをアルキル化し、続いて、MeI又はDCIなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。例えば、THF/水中、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、このアセタールをオキシムに変換することができる。
Figure 2014532054

スキームNは、重水素化されたオキシム中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。標準条件下で、メタノール中アンモニア溶液を加熱して、メチル4−(ジメトキシメチル)ベンゾエートのエステル官能基を対応する第一級アミドに変換することができる。LiAlH又はLiAlDであるが、これらに限定されない試薬を用いて、このアミドを対応するアミンに変換することができる。還元的アミノ化条件下で、メチルアミン、d3−メチルアミン、ホルムアルデヒド、又はd2−ホルムアルデヒドなどの好適なアミンを用い、NaBH又はNaBDなどの還元剤を用いて、これを反応させて、対応するアミン誘導体を得ることができる。例えば、Boc基を用いて、これを保護することができる。例えば、THF/水中、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、このアセタールをオキシムに変換することができる。
Figure 2014532054

スキームOは、重水素化されたオキシム中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。例えば、Boc基を用いて、4−置換ベンジルアミンを保護することができる。塩基性条件下で、例えば、NaH、LiHMDS、又はKHMDSを用いて、カルバメートNHをアルキル化し、続いて、MeI又はDCIなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。LiBH又はNaBHなどの好適な還元剤を用いて、このエステルを対応するアルコールに還元することができる。MnO又はデス−マーチンペルヨージナンなどの試薬を用いて、このアルコールをアルデヒドに酸化することができる。例えば、ヒドロキシルアミン水溶液を用いて、このアセタールをオキシムに変換することができる。
Figure 2014532054

スキームPは、重水素化されたピラジン−イソオキサゾール誘導体の調製のための一般的な合成方法を示す。標準的な薗頭条件下で、触媒として、例えば、Pd(PPh及びCuIを用いて、3,5−ジブロモピラジン−2−アミンを、対応するシリル保護されたアルキンに変換する。次いで、ピラジンNHを、例えば、ジ−Boc誘導体として保護することができる。標準的な鈴木クロスカップリング条件下で、例えば、上のスキーム1〜6に概説されたようなボロナートを用いたピラジン臭化物のカップリング、続いて、シリル保護基の除去により、所望のアルキン中間体を得る。上のスキーム7〜14に概説されるように、例えば、NCSを用いて、オキシムを、対応するクロロオキシムに変換することができる。標準条件下で、例えば、EtNの添加により、アルキン及びクロロオキシム中間体に、[3+2]環化付加を行って、対応するイソオキサゾールを得ることができる。DCM中TFA又はMeOH/DCM中HClなどの酸性条件下で、Boc保護基を除去して、重水素化されたピラジンイソオキサゾール誘導体を得ることができる。
Figure 2014532054

スキームQは、重水素化されたイソオキサゾール誘導体の調製のための一般的な合成方法を示す。標準条件下で、無水トリフルオロ酢酸を用いて、ピラジンNH及びベンジルアミンアミンNHを保護することができる。例えば、NISを用いたイソオキサゾール環のハロゲン化、続いて、塩基性条件下で、トリフルオロ酢酸塩の保護基の除去により、所望のハロゲン化中間体が提供される。次いで、このハロゲンは、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、重水素に変換することができる。
略語
下記の略語が使用される:
Figure 2014532054
スキームと実施例
本開示の化合物は、当業者に一般的に知られた工程を用い、本明細書を考慮して調製することができる。これらの化合物は、LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析法)及びNMR(核磁気共鳴)を含むがこれらに限定されない既知の方法によって分析され得る。下記の一般的スキームと実施例は、本開示の化合物の調製方法を示す。実施例はあくまで説明目的のためのものであり、いかなる面でも本発明の範囲を制限するものとして解釈されるものではない。H−NMRスペクトルは、Bruker DPX 400装置を用い、400MHzで記録された。質量分析サンプルは、MicroMass Quattro Micro質量分析計を用い、電子噴霧イオン化の単独MSモードで分析した。
実施例1:2−(4−(5−アミノ−6−(3−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)フェニル)イソオキサゾル−5−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンニトリル(化合物I−1)の合成
Figure 2014532054
方法1:
MeOH(3.922L)中のテトラヒドロピラン−4−アミン(100g、988.7mmol)の溶液に、4−(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド(196.1g、941.6mmol)を、室温で2分間かけて加えた。この反応混合物を室温で80分間撹拌し、アルジミン形成を完了させた(NMRで確認された)。NaBH4(44.49g、1.176mol)を45分間かけて慎重に加え、氷浴を使用して温度を24℃〜27℃に維持した。室温にして75分間後、この反応が完了した。この反応混合物に1M NaOH(1L)を加えて反応を止めた。この反応混合物を、食塩水(2.5L)とTBDME(4L、次に2回×1L)とで分配した。有機相を食塩水(500mL)で洗い、減圧下で濃縮した。この粗混合物をDCM(2L)に再び溶かした。水相を分離し、有機相にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色の油として得た(252.99g、91%)。
方法2:
DCM(2.530L)中のN−[[4−(ジエトキシメチル)フェニル]メチル]テトラヒドロピラン−4−アミン(252.99g、862.3mmol)と無水Boc(191.9g、202.0mL、879.5mmol)の溶液を、3.3℃に冷却した。Et3N(89.00g、122.6mL、879.5mmol)を4分間かけて加え、内部温度を5℃未満に維持した。添加終了から45分後に、氷浴を外した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、0.5Mクエン酸(1L)、飽和NaHCO3溶液(1L)及び食塩水(1L)で順に洗った。この有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油を得た(372.38g、110%)。1H NMR(400.0MHz,DMSO);MS(ES+)。
方法3:
tert−ブチルN−[[4−(ジエトキシメチル)フェニル]メチル]−N−テトラヒドロピラン−4−イル−カルバメート(372.38g、946.3mmol)を、THF(5L)及び水(500mL)に溶かした。塩酸ヒドロキシルアミン(72.34g、1.041mol)を一度に加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、DCM(5L)と水とで分配した。合わせた有機抽出物を、水(1L×2回)で洗った。この有機相を減圧下で濃縮し、体積約2Lとした。この有機層にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粘性の無色の油を得た。これを減圧下に置いて結晶化させた。(334.42g、106%)。1H NMR(400.0MHz,CDCl3);MS(ES+)。
方法4:
tert−ブチルN−[[4−[(E)−ヒドロキシイミノメチル]フェニル]メチル]−N−テトラヒドロピラン−4−イル−カルバメート(334.13g、999.2mmol)を、酢酸イソプロピル(3.0L)に溶かした(この混合物を40℃に温めて、固形物をすべて溶液に溶かした)。N−クロロスクシンイミド(140.1g、1.049mol)を5分間かけて少しずつ加え、この反応混合物を55℃に加熱した(外部ブロック温度)。55℃に置いて45分後、反応が完了した。この反応混合物を室温に冷ました。固形物を濾過して、酢酸イソプロピル(1L)ですすいだ。合わせた有機抽出物を、水(1.5L、5回)、食塩水で順に洗い、MgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粘性の黄色い油を得た(355.9g、96%)。1H NMR(400.0MHz,CDCl3);MS(ES+)。
方法5:
EtN(76.97g、106.0mL、760.6mmol)を20分間かけて、DCM(2.330L)中のtert−ブチルN−(5−ブロモ−3−エチニル−ピラジン−2−イル)−N−tert−ブトキシカルボニル−カルバメート(233.0g、585.1mmol)とtert−ブチルN−[[4−[(Z)−C−クロロ−N−ヒドロキシ−カルボンイミドイル]フェニル]メチル]−N−テトラヒドロピラン−4−イル−カルバメート(269.8g、731.4mmol)の溶液に、室温で加えた。トリエチルアミンの添加中は、この混合物を氷浴中で冷却することによって発熱を安定化させ、この反応混合物を徐々に室温まで温め、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、水(1.5L、3回)、及び食塩水で順に洗った。この有機抽出物にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で部分的に濃縮した。ヘプタン(1.5L)を加え、濃縮を続けて、547.63gの黄橙色の固体を得た。
この542.12gを、約2倍容(1L)の酢酸エチルに溶かした。この混合物を内部74〜75℃に加熱し、撹拌して、すべての固体を溶液に溶かした。ヘプタン(3.2L)を滴下漏斗を介してゆっくりと加え、内部温度を71℃〜72℃に維持した。添加の終了時に、濃い茶色の溶液に再結晶生成物の種晶を入れ、この反応混合物を室温まで冷まし、撹拌することなく、一晩結晶化させた。この固体を濾過し、ヘプタン(2回×250mL)ですすぎ、減圧下で乾燥させて、307.38gの標題生成物を得た(72%)。1H NMR(400.0MHz,CDCl3);MS(ES+)。
方法6:
tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ブロモ−ピラジン−2−イル]イソオキサゾル−3−イル]フェニル]メチル]−N−テトラヒドロピラン−4−イル−カルバメート(303g、414.7mmol)及び2−メチル−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジル]プロパンニトリル(112.9g、414.7mmol)を、MeCN(2L)及びHO(1L)中に懸濁させた。NaCO(2Mを414.7mL、829.4mmol)を加え、次にPd[P(tBu)3]2(21.19g、41.47mmol)を加えて、反応混合物をN2で1時間脱気した。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、70℃(ブロック温度)で4時間加熱した(内部温度は60℃〜61℃で変動した)。この反応物を室温に冷まし、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAc(2L)と水(500mL)とで分配した。合わせた有機抽出物を食塩水(500mL)で洗い、短いセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、体積を約3Lとした。この溶液にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で部分的に濃縮した。iPrOH(1.5L)を加え、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を薄茶色の泡状物質として得た(405g)。
400gを約5倍容(2L)のiPrOHに入れ、この混合物を80℃に加熱して、すべての固体を溶液に溶かした。濃茶色の液に種晶を入れ、この反応混合物を室温までゆっくりと冷まして、一晩置いた。固体を濾過し、iPrOH(2回×250mL)及び石油エーテル(2回×200mL)ですすいだ。結果として得られた固体を石油エーテル(2.5L)に入れてスラリー状にし、濾過し、減圧下で乾燥させた。結果として得られた固体をDCM(2.5L)に溶かし、30gのSPM32(3−メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ)を入れて1時間ゆっくりと撹拌した。シリカをフロリジルパッドで濾過し、DCMですすいだ。この手順を2回繰り返し、次にDCM溶液を減圧下で濃縮して、238.02gの薄黄色の固体を得た。
方法7:
tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[2−(1−シアノ−1−メチル−エチル)−4−ピリジル]ピラジン−2−イル]イソオキサゾル−3−イル]フェニル]メチル]−N−テトラヒドロピラン−4−イル−カルバメート(238g、299.0mmol)をDCM(2.380L)に溶かした。TFA(500mL、6.490mol)を、室温で3分間かけて加えた。この反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次にヘプタン(2回×300mL)で共沸混合物とした。次いで、この油を、無水EtOH(2.5L)に入れてスラリー状にし、濾過した。この固体をエタノール(1.190L)と水(1.190L)の混合物に溶かし、水(357.0mL)中の炭酸カリウム(124.0g、897.0mmol)を溶液に加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。
この固体を濾過し、水(2.5L)で洗い、減圧下50℃で乾燥させて、黄色の粉末として108.82gの標題化合物(化合物I−1)を得た。(73%)
方法6a及び7a
Figure 2014532054
トルエン(770mL)及び水(220mL)中、tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ブロモ−ピラジン−2−イル]イソオキサゾル−3−イル]フェニル]メチル]−N−テトラヒドロピラン−4−イル−カルバメート(110.0g、151mmol)、KCO(41.6g、301mmol)、及び2−メチル−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジル]プロパンニトリル(41.0g、151mmol)の混合物を撹拌し、Nで30分間20℃で脱気する。触媒Pd(dtbpf)Cl(1.96g、3.01mmol)を加え、この混合物を更に10分間脱気する。反応が完了するまで、この混合物を70℃で加熱する。この混合物を周囲温度まで冷まし、水(220mL)で希釈し、セライト床で濾過する。有機相を濃縮して、この溶媒の大部分を除去する。この濃縮物をi−PrOH(550mL)で希釈する。得られた懸濁液を少なくとも1時間撹拌し、この固体を濾過によって回収して、黄褐色の粉末を得る。この固体をトルエン(990mL)に溶かし、バイオタージ(Biotage)MP−TMT樹脂(18.6g)で周囲温度で2時間撹拌する。この樹脂を濾過によって除去する。この濾液を濃縮し、i−PrOH(550mL)で希釈し、再濃縮する。i−PrOH(550mL)を加え、周囲温度で1時間撹拌する。この懸濁液を5℃まで冷まし、この固体を濾過によって回収し、乾燥させて、クリーム色の粉末としてtert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[2−(1−シアノ−1−メチル−エチル)−4−ピリジル]ピラジン−2−イル]イソオキサゾル−3−イル]フェニル]メチル]−N−テトラヒドロピラン−4−イル−カルバメート(化合物I−1)(81.9g、収率68%、HPLCによる98.7面積%純度)を得る。
化合物I−1・HCl・1.5HOへの形状変化
Figure 2014532054
CHCN(720mL)中、tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[2−(1−シアノ−1−メチル−エチル)−4−ピリジル]ピラジン−2−イル]イソオキサゾル−3−イル]フェニル]メチル]−N−テトラヒドロピラン−4−イル−カルバメート(化合物I−1)(36.0g、72.6mmol)の懸濁液を、機械的撹拌器を装備したフラスコ中で、周囲温度(20℃)で撹拌する。1MのHCl水溶液(72.6mL、72.6mmol)を加える。この懸濁液を、周囲温度で20時間撹拌する。この固体を濾過によって回収する。この濾過ケーキをCHCN(3回×50mL)で洗い、高湿度減圧下で2時間乾燥させて、黄色の粉末として化合物I−1・HCl・1.5HO(30.6g、収率74%、HPLCによる98.8面積%純度)を得る。H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.63(d,J=4.7Hz,2H),9.05(s,1H),8.69(d,J=5.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.16−8.03(m,3H),7.84(t,J=4.1Hz,3H),7.34(br s,2H),4.40−4.18(m,2H),3.94(dd,J=11.2,3.9Hz,2H),3.32(t,J=11.2Hz,3H),2.17−2.00(m,2H),1.81(s,6H),1.75(dd,J=12.1,4.3Hz,2H)。
実施例2:3−[3−[4−[ジジュウテリオ(メチルアミノ)メチル]フェニル]イソオキサゾル−5−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン(化合物II−1)の合成
Figure 2014532054
工程1:5−ブロモ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−アミン
Figure 2014532054
(トリメチルシリル)アセチレン(1.845g、2.655mL、18.78mmol)を、DMF(25mL)中3,5−ジブロモピラジン−2−アミン(化合物i)(5g、19.77mmol)の溶液に滴下で加えた。次いで、トリエチルアミン(10.00g、13.77mL、98.85mmol)、ヨウ化銅(I)(451.7mg、2.372mmol)、及びPd(PPh(1.142g、0.9885mmol)を加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。この反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、層を分離した。この水層を更にEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水で洗い、乾燥させて(MgSO)、減圧下で濃縮した。この残渣を15% EtOAc/石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として生成物(3.99g、収率75%)を得た。1H NMR(400.0MHz,DMSO)δ 0.30(9H,s),8.06(IH,s);MS(ES+)271.82。
工程2:tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−ブロモ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−イル]カルバメート
Figure 2014532054
5−ブロモ−3−(2−トリメチルシリルエチニル)ピラジン−2−アミン(2.85g、10.55mmol)を、DCM(89.06mL)に溶かし、無水Boc(6.908g、7.272mL、31.65mmol)で処理し、続いて、DMAP(128.9mg、1.055mmol)で処理した。この反応物を周囲温度で2時間撹拌した。次いで、この混合物をDCM及びNaHCOで希釈し、層を分離した。この水層をDCMで更に抽出し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として所望の生成物(4.95g、収率99%)を得た。1H NMR(400.0MHz,DMSO)δ 0.27(9H,s),1.42(18H,s),8.50(1H,s);MS(ES+)472.09。
工程3:tert−ブチルN−(3−エチニル−5−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)N−tertブトキシカルボニル−カルバメートtert−ブチル
Figure 2014532054
N−[5−ブロモ−3−(2−トリメチルシリルエチニル)ピラジン−2−イル]−N−tertブトキシカルボニルカルバメート(3g、6.377mmol)及び(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ボロン酸(1.491g、6.536mmol)を、MeCN/水(60/12mL)に溶かした。KPO(2.706g、12.75mmol)を加え、この反応混合物を窒素流(5サイクル)で脱気した。Pd[P(tBu)(162.9mg、0.3188mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を、4℃で、酢酸エチル(500mL)、水(90mL)、及び1%のメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液の混合物に迅速に注ぎ入れ、十分に振とうして、層を分離した。この有機画分をMgSO上で乾燥させ、濾過し、この濾液をシリカ上の3−メルカプトプロピルエチルスルフィド(0.8mmol/g、1g)で処理し、シリカゲル上に予め吸収させ、30〜40% EtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。この溶媒を減圧下で濃縮し、黄色の粘性油として生成物が残り、これを石油エーテルで粉砕して、ベージュ色の結晶として生成物(1.95g、収率61%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.20(m,6H),1.39(s,18H),3.50(m,1H),5.01(s,1H),8.03(m,2H),8.46(m,2H)及び9.37(s,IH)。
工程4:4−(ジメトキシメチル)ベンズアミド
Figure 2014532054
密封管中でMeOH(7Mを30mL、210.0mmol)中メチル4−(ジメトキシメチル)ベンゾエート(3.8g、18.08mmol)及び7M NHの混合物を110℃で22時間加熱した。更に一分量のMeOH(7Mを20mL、140.0mmol)中7M NHを加え、この反応物を135℃で23時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷まし、溶媒を減圧下で濃縮した。この残渣を、反応条件(115℃でMeOH(7Mの30mL、210.0mmol)中7M NH)に更に16時間再度供した。この溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOで粉砕した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、白色の固体として副標題化合物(590mg、収率17%)を得た。この濾液をカラムクロマトグラフィー(ISCO Companion、40gカラム、0〜100% EtOAc/石油エーテル〜10% MeOH/EtOAcで溶出、EtOAc/MeOH中に装填)により精製して、白色の固体として副標題生成物(225mg、収率6%)を得た。分離合計(815mg、収率23%);1H NMR(400MHz,DMSO)δ 3.26(s,6H),5.44(s,1H),7.37(s,1H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.84〜7.91(m,2H)及び7.98(s,1H)ppm;MS(ES+)196.0。
工程5:ジジュウテリオ−[4−(ジメトキシメチル)フェニル]メタンアミン
Figure 2014532054
LiDH(1Mを12.52mL、12.52mmol)を、窒素の雰囲気下で、THF(20mL)中4−(ジメトキシメチル)ベンズアミド(815mg、4.175mmol)の撹拌溶液に0℃で滴下で加えた。この反応物を16時間還流加熱し、周囲温度まで冷ました。DO(1mL)、DO(1mL)及びDO(4mL)中の15% NaOHを順に加えることにより、この反応物の反応を停止した。得られた固体を濾過によって除去し、EtOAcで洗った。この濾液を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンを用いた共沸蒸留(×3回)により乾燥させて、黄色の油として副標題化合物(819mg)を得、これを更に精製することなく使用した;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 3.23(s,6H),5.36(s,1H)及び7.30〜7.35(m,4H)ppm;MS(ES+)167.0。
工程6:tert−ブチルN−[ジジュウテリオ−[4−(ジメトキシメチル)フェニル]メチル]カルバメート
Figure 2014532054
EtN(633.7mg、872.9μL、6.262mmol)を、THF(15mL)中ジジュウテリオ−[4−(ジメトキシメチル)フェニル]メタンアミン(765mg、4.175mmol)の撹拌懸濁液に0℃で加えた。この反応物をこの温度で30分間撹拌し、BocO(956.8mg、1.007mL、4.384mmol)を分割して加えた。この反応物を周囲温度まで温め、18時間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO Companion、120gカラム、0〜50% EtOAc/石油エーテルで溶出、DCM中に充填)により精製して、無色の油として副標題生成物(1.04g、収率88%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.40(s,9H),3.23(s,6H),5.36(s,1H),7.24(d,J=8.2Hz,2H),7.33(d,J=8.0Hz,2H)及び7.38(s,1H)ppm。
工程7:tert−ブチルN−[ジジュウテリオ−[4−(ジメトキシメチル)フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート
Figure 2014532054
LiHMDS(THF中1M)(1Mを1.377mL、1.377mmol)を、THF(5mL)中tert−ブチルN−[ジジュウテリオ−[4−(ジメトキシメチル)フェニル]メチル]カルバメート(300mg、1.059mmol)の撹拌溶液に、−78℃で滴下で加えた。この溶液をこの温度で10分間撹拌し、ヨードメタン(225.4mg、98.86μL、1.588mmol)を滴下で加え、この混合物を1時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を−78℃まで再び冷まし、LiHMDS(THF中1M)(635.4μLの1M、0.6354mmol)を加えた。10分後、ヨードメタン(105.2mg、46.14μL、0.7413mmol)を加え、この反応物を6時間かけて周囲温度まで温めた。この混合物をEtOAcで希釈し、この有機層をNaHCO飽和水溶液(×2回)、食塩水(×1回)で洗い、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO Companion、24gカラム、0〜30% EtOAc/石油エーテルで溶出、DCM中に装填)により精製して、無色の油として副標題生成物(200mg、収率63%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.41(d,J=27.7Hz,9H),2.76(s,3H),3.24(s,6H),5.37(s,1H),7.23(d,J=7.9Hz,2H)及び7.37(d,J=8.0Hz,2H)ppm。
工程8:tert−ブチルN−[ジジュウテリオ−[4−[ヒドロキシイミノメチル]フェニル]メチル]−N−(メチル)カルバメート
Figure 2014532054
ヒドロキシルアミン塩酸塩(51.15mg、0.7361mmol)を、THF(10mL)/水(1.000mL)中tert−ブチルN−[ジジュウテリオ−[4−(ジメトキシメチル)フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(199mg、0.6692mmol)の撹拌溶液に加え、この反応物を周囲温度で4時間撹拌した。この反応物を、DCMと食塩水で分配し、層を分離した。この水層をDCM(×2回)で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水(×1回)で洗い、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として副標題化合物(180mg、収率100%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.41(d,J=24.6Hz,9H)2.76(s,3H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),8.13(s,1H)及び11.20(s,1H)ppm;MS(ES+)211.0(M−Boc)。
工程9:tert−ブチルN−[[4−[クロロ−N−ヒドロキシ−カルボンイミドイル]フェニル]−ジジュウテリオ−メチル]−N−メチル−カルバメート
Figure 2014532054
DMF(2mL)中tert−ブチルN−[ジジュウテリオ−[4−[ヒドロキシイミノメチル]フェニル]メチル]−N−(メチル)カルバメート(178mg、0.6683mmol)を、NCS(89.24mg、0.6683mmol)で処理し、この反応物を65℃で1時間温めた。この反応物を室温に冷まし、水で希釈した。この混合物をEtOAc(×2回)で抽出し、有機抽出物を食塩水(×4回)で洗い、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として副標題化合物(188mg、収率94%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.42(d,J=24.7Hz,9H),2.78(s,3H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.2Hz,2H)及び12.36(s,1H)ppm。
工程10:tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]イソオキサゾル−3−イル]フェニル]−ジジュウテリオ−メチル]−N−メチル−カルバメート
Figure 2014532054
EtN(36.31mg、50.01μL、0.3588mmol)を、無水THF(3mL)中、tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[3−エチニル−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]カルバメート(150mg、0.2990mmol)及びtert−ブチルN−[[4−[クロロ−N−ヒドロキシ−カルボンイミドイル]フェニル]−ジジュウテリオ−メチル]−N−メチル−カルバメート(89.93mg、0.2990mmol)の撹拌溶液に滴下で加え、この反応混合物を65℃で3時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷まし、EtOAc/食塩水で希釈した。水層が透明になるまで水を加え、層を分離した。この水層をEtOAc(×1回)で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水(×1回)で洗い、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO Companion、40gカラム、0〜30% EtOAc/石油エーテルで溶出、DCM中に装填)により精製して、白色の固体として副標題生成物(134mg、収率59%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.22(d,J=6.8Hz,6H)1.32(s,18H),1.43(d,J=23.1Hz,9H),2.82(s,3H),3.56(pent,1H),7.43(d,J=8.3Hz,3H),8.02〜8.03(m 3H),8.06〜8.11(m,2H),8.62〜8.67(m,2H)及び9.51(s,1H)ppm;MS(ES+)666.2(M−Boc)。
工程11:3−[3−[4−[ジジュウテリオ(メチルアミノ)メチル]フェニル]イソオキサゾル−5−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン(化合物II−1)
Figure 2014532054
MeOH中3M HCl(3Mを1.167mL、3.500mmol)を、DCM(5mL)中tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]イソオキサゾル−3−イル]フェニル]−ジジュウテリオ−メチル]−N−メチル−カルバメート(134mg、0.1750mmol)の撹拌溶液に加え、この反応物を16時間還流加熱した。この反応物を周囲温度まで冷まし、得られた沈殿物を濾過によって単離し、40℃で減圧下で乾燥させて、黄色の固体として標題化合物の二塩酸塩(58.8mg、収率62%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.20(d,J=6.8Hz,6H),2.60(t,J=5.4Hz,3H),3.48(hept,J=6.8Hz,1H),7.22(br s,2H),7.69〜7.75(m,2H),7.85(s,1H),7.92〜7.99(m,2H),8.08〜8.15(m,2H)8.37〜8.42(m,2H),8.97(s,1H)及び9.10(d,J=5.8Hz,2H)ppm;MS(ES+)466.2。
実施例3:3−[3−[4−[ジジュウテリオ−(トリジュウテリオメチルアミノ)メチル]フェニル]イソオキサゾル−5−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン(化合物II−2)の合成
Figure 2014532054
工程1:tert−ブチルN−[ジジュウテリオ−[4−(ジメトキシメチル)フェニル]メチル]−I−(トリジュウテリオメチル)カルバメート
Figure 2014532054
LiHMDS(THF中1M)(1Mを1.181mL、1.181mmol)を、THF(5mL)中のtert−ブチルN−[ジジュウテリオ−[4−(ジメトキシメチル)フェニル]メチル]カルバメート(300mg、1.059mmol)の撹拌溶液に、−78℃で滴下で加えた。この溶液をこの温度で30分間撹拌し、トリジュウテリオ(ヨード)メタン(198.0mg、84.98μL、1.366mmol)を滴下で加え、この混合物を21時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を−78℃まで再び冷まし、更に一分量のLiHMDS(THF中1M)(1Mを635.4μL、0.6354mmol)を加えた。15分後、更にトリジュウテリオ(ヨード)メタン(76.75mg、32.94μL、0.5295mmol)を加え、この反応物を5時間かけて周囲温度まで温めた。この混合物をEtOAcで希釈し、この有機層をNaHCO飽和水溶液(×2回)、食塩水(×1回)で洗い、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO Companion、24gカラム、0〜30% EtOAc/石油エーテルで溶出、DCM中に装填)により精製して、無色の油として副標題生成物(213mg、収率67%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.36〜1.42(m,9H)3.22(s,6H),5.35(s,1H),7.21(d,J=7.8Hz,2H)及び7.35(d,J=7.7Hz,2H)ppm。
工程2:tert−ブチルN−[ジジュウテリオ−[4−[ヒドロキシイミノメチル]フェニル]メチル]−N−(トリジュウテリオメチル)カルバメート
Figure 2014532054
ヒドロキシルアミン塩酸塩(53.95mg、0.7763mmol)を、THF(10mL)/水(1.000mL)中のtert−ブチルN−[ジジュウテリオ−[4−(ジメトキシメチル)フェニル]メチル]−N−(トリジュウテリオメチル)カルバメート(212mg、0.7057mmol)の撹拌溶液に加え、この反応物を周囲温度で22時間撹拌した。この反応物を、DCMと食塩水で分配し、層を分離した。この水層をDCM(×2回)で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水(×1回)で洗い、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として副標題化合物(190mg、収率100%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.41(d,J=24.2Hz,9H)),7.25(d,J=8.1Hz,2H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),8.13(s,1H)及び11.20(s,1H)ppm。
工程3:tert−ブチルN−[[4−[クロロ−N−ヒドロキシ−カルボンイミドイル]フェニル]−ジジュウテリオ−メチル]−N−(トリジュウテリオメチル)カルバメート
Figure 2014532054
DMF(2mL)中のtert−ブチルN−[ジジュウテリオ−[4−[ヒドロキシイミノメチル]フェニル]メチル]−N−(トリジュウテリオメチル)カルバメート(190.0mg、0.7054mmol)を、NCS(94.19mg、0.7054mmol)で処理し、この反応物を65℃で1時間温めた。この反応物を室温に冷まし、水で希釈した。この混合物をEtOAc(×2回)で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水(×4回)で洗い、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として副標題化合物(198mg、収率93%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.41(d,J=26.0Hz,9H),7.32(d,J=8.3Hz,2H),7.78(d,J=8.2Hz,2H)及び12.36(s,1H)ppm。
工程4:tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]イソオキサゾル−3−イル]フェニル]−ジジュウテリオ−メチル]−N−(トリジュウテリオメチル)カルバメート
Figure 2014532054
EtN(36.31mg、50.01μL、0.3588mmol)を、無水THF(3mL)中tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[3−エチニル−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]カルバメート(150mg、0.2990mmol)及びtert−ブチルN−[[4−[クロロ−N−ヒドロキシ−カルボンイミドイル]フェニル]−ジジュウテリオ−メチル]−N−(トリジュウテリオメチル)カルバメート(90.84mg、0.2990mmol)の撹拌溶液に滴下で加え、この反応混合物を65℃で3.5時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷まし、EtOAc/食塩水で希釈した。水層が透明になるまで水を加え、層を分離した。この水層をEtOAc(×1回)で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水(×1回)で洗い、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO Companion、40gカラム、0〜35% EtOAc/石油エーテルで溶出、DCM中に装填)により精製して、白色の固体として副標題生成物(158mg、収率69%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.22(d,J=6.8Hz,6H)),1.44(d,J=22.0Hz,9H),3.56(dt,J=13.5,6.7Hz,2H),7.43(d,J=8.2Hz,3H),8.02(d,J=6.9Hz,2H),8.08(d,J=8.7Hz,2H),8.65(d,J=8.8Hz,2H)及び9.51(s,1H)ppm;MS(ES+)669.3(M−Boc)。
工程5:3−[3−[4−[ジジュウテリオ−(トリジュウテリオメチルアミノ)メチル]フェニル]イソオキサゾル−5−イル]−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−アミン(化合物II−2)
Figure 2014532054
MeOH中3M HCl(3Mを1.361mL、4.084mmol)を、DCM(5mL)中tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]イソオキサゾル−3−イル]フェニル]−ジジュウテリオ−メチル]−N−(トリジュウテリオメチル)カルバメート(157mg、0.2042mmol)の撹拌溶液に加え、この反応物を16時間還流加熱した。この反応物を周囲温度まで冷まし、得られた沈殿物を濾過によって単離し、40℃で減圧下で乾燥させて、黄色の固体として標題化合物の二塩酸塩(72.5mg、収率66%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.20(d,J=6.8Hz,6H),3.48(dq,J=13.6,6.7Hz,1H),7.21(s,2H),7.68〜7.78(m,2H),7.85(s,1H),7.91〜7.99(m,2H),8.08〜8.13(m,2H),8.36〜8.42(m,2H),8.96(s,1H)及び9.14(s,2H)ppm;MS(ES+)469.1。
実施例4:5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[3−[4−[(トリジュウテリオメチルアミノ)メチル]フェニル]イソオキサゾル−5−イル]ピラジン−2−アミンの合成(化合物II−3)
Figure 2014532054
工程1:メチル4−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]ベンゾエート
Figure 2014532054
EtN(1.882g、2.592mL、18.60mmol)を、THF(20mL)中メチル4−(アミノメチル)ベンゾエート(塩酸(1))(1.5g、7.439mmol)の撹拌懸濁液に0℃で加えた。この反応物をこの温度で30分間撹拌し、次いで、BocO(1.705g、1.795mL、7.811mmol)を分割して加えた。この反応物を周囲温度まで温め、18時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈した。この有機層を1M HCl水溶液(×2回)、NaHCO飽和水溶液(×2回)、及び食塩水(×1回)で洗った。この有機層を乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として副標題化合物を得、これを更に精製することなく使用した(1.93g、収率98%);1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.40(s,9H),3.85(s,3H),4.20(d,J=6.1Hz,2H),7.38(d,J=8.2Hz,2H),7.49(t,J=6.1Hz,1H)及び7.92(d,J=8.2Hz,2H)ppm;MS(ES+)251.1(M−Me)。
工程2:メチル4−[[tert−ブトキシカルボニル(トリジュウテリオメチル)アミノ]メチル]ベンゾエート
Figure 2014532054
LiHMDS(THF中1M)(1Mを8.112mL、8.112mmol)を、THF(10mL)中メチル4−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]ベンゾエート(1.93g、7.275mmol)の撹拌溶液に−78℃で滴下で加えた。この溶液をこの温度で30分間撹拌し、次いで、トリジュウテリオ(ヨード)メタン(1.360g、9.385mmol)を滴下で加え、この混合物を3時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を−78℃まで再び冷まし、更に一分量のLiHMDS(THF中1M)(1Mを2.182mL、2.182mmol)を加えた。10分後、更に一分量のトリジュウテリオ(ヨード)メタン(527.4mg、3.638mmol)を加え、この反応物を17時間かけて周囲温度まで温めた。この混合物をEtOAcで希釈し、この有機層をNaHCO飽和水溶液(×2回)、食塩水(×1回)で洗い、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO Companion、120gカラム、0〜30% EtOAc/石油エーテルで溶出、DCM中に装填)により精製して、淡黄色の油として副標題生成物(1.37g、収率67%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.38(d,J=44.2Hz,9H),3.83(s,3H),4.43(s,2H),7.33(d,J=8.2Hz,2H)及び7.94(d,J=8.1Hz,2H)ppm;MS(ES+)268.1(M−Me)。
工程3:tert−ブチルN−[[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル]−N−(トリジュウテリオメチル)カルバメート
Figure 2014532054
LiBH(158.5mg、7.278mmol)を、THF(10mL)中メチル4−[[tert−ブトキシカルボニル(トリジュウテリオメチル)アミノ]メチル]ベンゾエート(1.37g、4.852mmol)の撹拌溶液に加え、この反応物を85℃に15時間温めた。更に一分量のLiBH(158.5mg、7.278mmol)を加え、この反応物を65℃で更に7時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷まし、次に砕氷の上に注ぎ、撹拌しながら、1M HClを滴下で、発泡が観察されなくなるまで加えた。この混合物を10分間撹拌し、次にNaHCO飽和水溶液を加えて、混合物をpH 8とした。この水層をEtOAcで抽出し(×3回)、合わせた有機抽出物は乾燥し(MgSO)、濾過して、減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO Companion、120gカラム、0〜100% EtOAc/石油エーテルで溶出、DCM中に装填)により精製して、無色の油として副標題生成物(1.03g、収率84%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.42(d,J=14.6Hz,9H),4.35(s,2H),4.48(d,J=5.7Hz,2H),5.15(t,J=5.7Hz,1H),7.18(d,J=7.9Hz,2H)及び7.30(d,J=7.7Hz,2H)ppm;MS(ES+)181.1(M−OBu)。
工程4:tert−ブチルN−[(4−ホルミルフェニル)メチル]−N−(トリジュウテリオメチル)カルバメート
Figure 2014532054
MnO(5.281g、1.051mL、60.75mmol)を、DCM(10mL)中tert−ブチルN−[[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル]−N−(トリジュウテリオメチル)カルバメート(1.03g、4.050mmol)の撹拌溶液に加え、この反応物を周囲温度で20時間撹拌した。反応物をセライトパッドで濾過し、DCMで洗った。濾液を減圧下で濃縮して、無色の油として副標題化合物(891mg、収率88%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.40(d,J=43.4Hz,9H),4.48(s,2H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),7.91(d,J=7.9Hz,2H)及び10.00(s,1H),ppm。
工程5:tert−ブチルN−[[4−[ヒドロキシイミノメチル]フェニル]メチル]−N−(トリジュウテリオメチル)カルバメート
Figure 2014532054
ヒドロキシルアミン(50%w/vを466.0μL、7.054mmol)を、エタノール(5mL)中のtert−ブチルN−[(4−ホルミルフェニル)メチル]−N−(トリジュウテリオメチル)カルバメート(890mg、3.527mmol)の撹拌溶液に加え、この反応混合物を周囲温度で45分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水中に回収して、EtOAc(×3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(×1回)で洗い、乾燥させ(MgSO)、濾過して、減圧下で濃縮した。この残渣を石油エーテルで粉砕し、沈殿物を濾過によって単離して、白色の固体として副標題生成物(837mg、収率89%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.41(d,J=25.8Hz,9H),4.38(s,2H),7.24(d,J=8.0Hz,2H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),8.13(s,1H)及び11.20(s,1H)ppm;MS(ES+)212.0(M−Bu)。
工程6:tert−ブチルN−[[4−[クロロ−N−ヒドロキシ−カルボンイミドイル]フェニル]メチル]−N−(トリジュウテリオメチル)カルバメート
Figure 2014532054
DMF(2.5mL)中のtert−ブチルN−[[4−[ヒドロキシイミノメチル]フェニル]メチル]−N−(トリジュウテリオメチル)カルバメート(250mg、0.9351mmol)をNCS(124.9mg、0.9351mmol)で処理し、この反応物を65℃に1時間温めた。この反応物を室温に冷まし、水で希釈した。この混合物をEtOAc(×2回)で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水(×4回)で洗い、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として副標題化合物(259mg、収率92%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.41(d,J=29.6Hz,9H),4.42(s,2H),7.31(d,J=8.3Hz,2H),7.78(d,J=8.0Hz,2H)、及び12.38(s,1H),ppm。
工程7:tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]イソオキサゾル−3−イル]フェニル]メチル]−N−(トリジュウテリオメチル)カルバメート
Figure 2014532054
EtN(48.41mg、66.68μL、0.4784mmol)を、無水THF(5mL)中のtert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[3−エチニル−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]カルバメート(200mg、0.3987mmol)及びtert−ブチルN−[[4−[クロロ−N−ヒドロキシ−カルボンイミドイル]フェニル]メチル]−N−(トリジュウテリオメチル)カルバメート(120.3mg、0.3987mmol)の撹拌溶液に滴下で加え、この反応混合物を65℃で2.5時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷まし、EtOAc/食塩水で希釈した。水層が透明になるまで水を加え、層を分離した。この水層をEtOAc(1回)で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水(1回)で洗い、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO Companion、40gカラム、0〜20% EtOAc/石油エーテルで溶出、DCM中に装填)により精製して、白色の固体として副標題生成物(213.5mg、収率70%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.22(d,J=6.8Hz,6H),1.31(s,18H),1.43(d,J=26.2Hz,9H),3.51〜3.60(m,1H),4.47(s,2H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),8.03(d,J=5.2Hz,3H),8.08(d,J=8.6Hz,2H),8.65(d,J=8.6Hz,2H)及び9.52(s,1H)ppm;MS(ES+)667.4(M−Boc)。
工程8:5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)−3−[3−[4−[(トリジュウテリオメチルアミノ)メチル]フェニル]イソオキサゾル−5−イル]ピラジン−2−アミン(化合物II−3)
Figure 2014532054
MeOH中3M HCl(3Mを1.5mL、4.500mmol)を、DCM(6mL)中のtert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]イソオキサゾル−3−イル]フェニル]メチル]−N−(トリジュウテリオメチル)カルバメート(213mg、0.2777mmol)の撹拌溶液に加え、この反応物を15時間還流加熱した。更に一分量のMeOH中3M HCl(3Mを0.5mL、1.500mmol)を加え、この反応物を更に7時間還流加熱した。この反応物を周囲温度まで冷まし、得られた沈殿物を濾過によって単離し、減圧下で40℃で乾燥させて、黄色の固体として標題化合物の二塩酸塩(97.6mg、収率65%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.20(d,J=6.8Hz,6H),3.47(tt,J=14.0,6.9Hz,1H),4.19〜4.25(m,2H),7.23(s,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.85(s,1H),7.95(d,J=8.7Hz,2H),8.11(d,J=8.4Hz,2H),8.39(d,J=8.7Hz,2H),8.97(s,1H)及び9.11(s,2H)ppm;MS(ES+)467.2。
実施例5:3−[3−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]イソオキサゾル−5−イル]−5−[4−[1,2,2,2−テトラジュウテリオ−1−(トリジュウテリオメチル)エチル]スルホニルフェニル]ピラジン−2−アミン(化合物II−4)の合成
Figure 2014532054
工程1:1−[4−(ジエトキシメチル)フェニル]−N−メチル−メタンアミン
Figure 2014532054
MeOH中2Mメチルアミン(288.1mL、576.2mmol)をメタノール(1.000L)で希釈し、約20℃で撹拌した。4−(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド(100g、480.2mmol)を1分間かけて滴下で加え、この反応物を周囲温度で1.25時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(29.07g、30.76mL、768.3mmol)を、20分間かけて少しずつ加え、氷水浴を用いて温度を20〜30℃に維持した。この反応溶液を周囲温度で一晩撹拌し、20分間かけてNaOH(1.0Mを960.4mL、960.4mmol)を滴下で加えることにより、反応を停止した。反応物を30分間撹拌し、減圧下で濃縮して、MeOHを除去した。この反応物をMTBE(1.200L)で分配し、相を分離した。有機相を水(300.0mL)で洗い、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮して、黄色の油として標題化合物(102.9g、収率96%)を得た;1H NMR(400MHz,CDCl)δ 1.25(t,6H),2.46(s,3H),3.45〜3.65(m,4H),3.75(s,2H),5.51(s,1H),7.32(d,2H)及び7.44(d,2H)ppm。
工程2:tert−ブチルN−[[4−(ジエトキシメチル)フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート
Figure 2014532054
1Lのガラスジャケット付反応器に、オーバーヘッドスターラー、熱電対、及び冷却機を装着した。DCM(480.0mL)中の1−[4−(ジエトキシメチル)フェニル]−N−メチル−メタンアミン(80.0g、358.2mmol)の溶液を18℃で撹拌した。DCM(160.0mL)中のBoc無水物(79.75g、83.95mL、365.4mmol)を10分間かけて加え、この溶液を20〜25℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、DCM(3回×50mL)ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の液体として標題化合物(116.6g、定量的収率)を得た;1H NMR(400MHz,CDCl)δ 1.25(t,6H),1.49〜1.54(2xs,9H),2.78〜2.83(2xs,3H),3.50〜3.66(m,4H),4.42(s,2H),5.49(s,1H),7.22(d,2H)及び7.45(d,2H)ppm。
工程3:tert−ブチルN−[[4−[ヒドロキシイミノメチル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート
Figure 2014532054
2−MeTHF(400.0mL)中のtert−ブチルN−[[4−(ジエトキシメチル)フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(50.0g、154.6mmol)及びNaSO(10%w/vで100.0mL、70.40mmol)の二相溶液を、1Lのガラスジャケット付反応器中で8〜10℃で撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(5.0Mを46.38mL、231.9mmol)を加え、この二相溶液を、30℃で16時間撹拌した。この反応物をMTBE(200.0mL)で希釈し、層を分離した。有機相を水(200.0mL)で洗い、乾燥させ(NaSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン(200.0mL)で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で30分間撹拌した。この固体を濾過によって回収して、白色の固体として標題化合物(36.5g、収率89%)を得た;1H NMR(400MHz,CDCl)δ 1.50(s,9H),2.88(br s,3H),4.60(s,2H),7.26(d,2H),7.52(d,2H)及び8.15(s,1H)ppm。
工程4:tert−ブチルN−[[4−[クロロ−N−ヒドロキシ−カルボンイミドイル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート
Figure 2014532054
酢酸イソプロピル(1.000L)中のtert−ブチルN−[[4−[ヒドロキシイミノメチル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(100g、378.3mmol)の懸濁液を周囲温度で撹拌した。N−クロロコハク酸イミド(53.04g、397.2mmol)を加え、周囲温度で16時間撹拌した。この反応物を水(500.0mL)で分配し、相を分離した。有機相を水(500.0mL)(×2回)で洗い、乾燥させ(NaSO)、濾過し、減圧下で濃縮して、溶媒の大部分を除去した。ヘプタン(1.000L)を加え、この混合物を減圧下で濃縮して、溶媒の大部分を除去した。ヘプタン(1.000L)を加え、得られた沈殿物を濾過によって単離した。この濾過ケーキをヘプタン(500mL)で洗い、空気乾燥させて、灰白色の粉末として標題化合物(105.45g、収率93%)を得た;1H NMR(400MHz,CDCl)δ 1.48(2xs,9H),2.90(2xs,3H),4.47(s,2H),7.26(d,2H),7.77(d,2H)及び8.82(s,1H)ppm。
工程5:tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ブロモ−ピラジン−2−イル]イソオキサゾル−3−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート
Figure 2014532054
DCM(1.212L)中のtert−ブチルN−[[4−[クロロ−N−ヒドロキシ−カルボンイミドイル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(100.0g、334.7mmol)及びtert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[3−エチニル−5−(4−イソプロピルスルホニルフェニル)ピラジン−2−イル]カルバメート(121.2g、304.3mmol)の懸濁液を周囲温度で撹拌した。トリエチルアミン(33.87g、46.65mL、334.7mmol)を一度に加え、この反応物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応物を水(606.0mL)で分配し、相を分離した。有機相を水(606.0mL)で洗い、乾燥させ(NaSO)、濾過し、ほぼ乾燥するまで減圧下で濃縮した。ヘプタン(363.6mL)を加え、この混合物を約300mLになるまで濃縮した。更にヘプタン(1.212L)を加え、この混合物を、撹拌しながら、90℃に加熱した。この混合物を周囲温度までゆっくりと冷まし、この温度で1時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、この濾過ケーキをヘプタン(2回×363.6mL)で洗い、空気乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物(181.8g、収率90%)を得た;1H NMR(400MHz,CDCl)δ 1.41(s,18H),1.51(s,9H),2.88(2xs,3H),4.50(s,2H),7.36〜7.38(m,3H),7.86(d,2H)及び8.65(s,1H)ppm。
工程6:1−ブロモ−4−[1,2,2,2−テトラジュウテリオ−1−(トリジュウテリオメチル)エチル]スルファニル−ベンゼン
Figure 2014532054
水素化ナトリウム(246.5mg、6.163mmol)を、DMF(10mL)中の4−ブロモベンゼンエチオール(化合物xxxi)(970.9mg、5.135mmol)の撹拌溶液に0℃で少しずつ加えた。この温度で15分間撹拌した後、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタジュウテリオ−2−ヨード−プロパン(1g、5.649mmol)を加え、この反応物を18時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物に水を加えて反応を止め、この混合物を10分間撹拌した。この混合物をジエチルエーテル(×3回)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(×2回)、食塩水(×2回)で洗い、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮して、副標題化合物を得、収率及び純度を100%と仮定し、これを更に精製することなく直接使用した;1H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.25〜7.37(m,2H)及び7.48〜7.55(m,2H)ppm。
工程7:1−ブロモ−4−[1,2,2,2−テトラジュウテリオ−1−(トリジュウテリオメチル)エチル]スルホニル−ベンゼン
Figure 2014532054
mCPBA(2.875g、12.83mmol)を、DCM(20mL)中の1−ブロモ−4−[1,2,2,2−テトラジュウテリオ−1−(トリジュウテリオメチル)エチル]スルファニル−ベンゼン(1.223g、5.134mmol)の撹拌溶液に、0℃で分割して加え、この反応物を17時間かけて周囲温度まで温めた。この混合物を、1M NaOH水溶液(×2回)、Na飽和水溶液(×3回)、食塩水(×1回)で洗い、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO Companion、80gカラム、0〜40% EtOAc/石油エーテルで溶出、DCM中に装填)により精製して、無色の油として副標題化合物(1.19g、収率86%)を得た;1H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.77〜7.81(m,2H)及び7.88〜7.92(m,2H)ppm。
工程8:4,4,5,5−テトラメチル−2−[4−[1,2,2,2−テトラジュウテリオ−1−(トリジュウテリオメチル)エチル]スルホニルフェニル]−1,3,2−ジオキサボロラン
Figure 2014532054
Pd(dppf)Cl.DCM(179.8mg、0.2202mmol)を、ジオキサン(10mL)中の1−ブロモ−4−[1,2,2,2−テトラジュウテリオ−1−(トリジュウテリオメチル)エチル]スルホニル−ベンゼン(1.19g、4.404mmol)、ビス(ジピナコラト)ジボロン(1.342g、5.285mmol)、及びKOAc(1.296g、13.21mmol)の撹拌懸濁液に加えた。この反応物を、窒素/真空サイクルを5回行うことにより窒素の雰囲気下に置き、混合物を80℃で4.5時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷まし、溶媒を減圧下で濃縮した。この残渣をEtOと水に分配し、層を分離した。有機層を乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を30% EtOAc/石油エーテル(35mL)に溶かし、1.2gのFlorosilを加えた。混合物を30分間撹拌し、次に濾過し、更なるアリコートの30% EtOAc/ペトロール(×3回)を使用してこの固体を洗った。この濾液を減圧下で濃縮し、10% EtOAc/石油エーテルで粉砕した。得られた固体を濾過によって単離し、石油エーテルで洗い、減圧下で乾燥させて、灰白色の固体として副標題化合物(1052.1mg、収率75%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.33(s,12H),7.87(d,J=8.4Hz,2H)及び7.94(d,J=8.4Hz,2H)ppm。
工程9:tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[4−[1,2,2,2−テトラジュウテリオ−1−(トリジュウテリオメチル)エチル]スルホニルフェニル]ピラジン−2−イル]イソオキサゾル−3−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート
Figure 2014532054
[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(106.8mg、0.1639mmol)を、トルエン(9.100mL)、EtOH(2.600mL)、及び水(2.600mL)中の、4,4,5,5−テトラメチル−2−[4−[1,2,2,2−テトラジュウテリオ−1−(トリジュウテリオメチル)エチル]スルホニルフェニル]−1,3,2−ジオキサボロラン(1.3g、4.098mmol)、tert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ブロモ−ピラジン−2−イル]イソオキサゾル−3−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(2.707g、4.098mmol)、及びKCO(1.133g、8.200mmol)の混合物に加え、この反応混合物を窒素流(5サイクル)で脱気した。
この反応混合物を75℃で1.5時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷まし、水(5.2mL)を加えた。撹拌後、層を分離し、有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をIPAで粉砕し、得られた沈殿物を濾過によって単離し、IPA(3回×4mL)で洗い、減圧下で50℃で乾燥させて、白色の固体として標題化合物(2.4g、収率76%)を得た;1H NMR(400MHz,CDCl)δ 1.41(s,18H),1.50(s,9H),2.85〜2.89(m,3H),4.50(s,2H),7.36〜7.38(m,3H),7.87(d,2H),8.09(d,2H),8.35(d,2H)及び9.06(s,1H)ppm。
工程10:3−[3−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]イソオキサゾル−5−イル]−5−[4−[1,2,2,2−テトラジュウテリオ−1−(トリジュウテリオメチル)エチル]スルホニルフェニル]ピラジン−2−アミン(化合物II−4)
Figure 2014532054
濃HCl(37%w/wを3.375g、2.812mL、34.25mmol)を、アセトン(28.60mL)中のtert−ブチルN−[[4−[5−[3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−[4−[1,2,2,2−テトラジュウテリオ−1−(トリジュウテリオメチル)エチル]スルホニルフェニル]ピラジン−2−イル]イソオキサゾル−3−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(2.2g、2.854mmol)の溶液に加え、この反応物を7時間還流加熱した。この反応物を周囲温度まで冷まし、得られた沈殿物を濾過によって単離し、アセトン(2回×4.5mL)で洗い、減圧下で50℃で乾燥させて、黄色の固体として標題化合物の二塩酸塩(1.42g、収率92%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 2.58(t,3H),4.21(t,2H),5.67(br s,2H),7.74(d,2H),7.85(s,1H),7.94(d,2H),8.10(d,2H),8.38(d,2H),8.96(s,1H)及び9.33(br s,2H)ppm;MS(ES+)471.8。
実施例6:5−(4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル)−3−(3−(4−((メチルアミノ)メチル)フェニル)イソオキサゾル−5−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−2)の合成
Figure 2014532054
工程1:化合物4−iiの調製
Figure 2014532054
酢酸イソプロピル(6.5L)中のtert−ブチル4−((ヒドロキシイミノ)メチル)ベンジル(メチル)カルバメート(化合物4−i)(650g、2.46mol)の懸濁液を、周囲温度で撹拌する。N−クロロコハク酸イミド(361g、2.71mol)を加え、反応温度を20〜28℃に一晩維持して、確実に反応を完了させる。反応混合物を水(3.25L)及びEtOAc(1.3L)で希釈し、相を分離する。有機相を水(2回×3.25L)で洗い、乾燥させ(NaSO)、湿性ケーキになるまで濃縮する。この濃縮物をヘプタン(9.1L)で希釈し、約2Lの溶媒を除去し、次に周囲温度で2〜20時間撹拌する。この固体を濾過によって回収する。濾過ケーキを、ヘプタン(2回×975mL)で洗い、乾燥させて、無色の粉末として化合物4−ii(692g、収率94%、HPLCにより99.2面積%純度)を得る。
工程2:tert−ブチル(5−ブロモ−3−(3−(4−(((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)イソオキサゾル−5−イル)ピラジン−2−イル)(tert−ブトキシカルボニル)カルバメート(化合物4−iv)の調製
Figure 2014532054
CHCl(12.7L)中のtert−ブチルN−(5−ブロモ−3−エチニルピラジン−2−イル)−N−tert−ブトキシカルボニルカルバメート(化合物4−iii)(1.59kg、3.99mol)及びtert−ブチル4−(クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル)ベンジル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)カルバメート(1.31kg、4.39mol、1.10当量)の懸濁液を、周囲温度で撹拌する。トリエチルアミン(444g、611mL、4.39mol)を、この懸濁液に加え、この反応温度を20〜30℃に20〜48時間維持して、確実に反応を完了させる。反応混合物を水(8L)で希釈し、十分に混合し、次に相を分離する。有機相を水(8L)で洗い、乾燥させ(NaSO)、次に約1LのCHClが残留するまで濃縮する。この濃縮物をヘプタン(3.2L)で希釈し、留出物が観察されなくなるまで40℃/20.7kPa(200トール)で再濃縮する。この濃縮物を撹拌し、ヘプタン(12.7L)で更に希釈して、固体を沈殿させる。この懸濁液を一晩撹拌する。この固体を濾過によって回収し、ヘプタン(2回×3L)で洗い、次に乾燥させて、淡褐色の粉末として化合物4−iv(2.42kg、収率92%、HPLCにより100面積%純度)を得る。H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.61(s,1H),7.82(d,J=8.2Hz,2H),7.31(m,3H),4.46(br s,2H),2.84(br d,3H),1.57(s,2H),1.44(br s,9H),1.36(s,18H)。
工程3:化合物5−iの調製
Figure 2014532054
トルエン(7.0L)及び水(2.0L)中のtert−ブチル(5−ブロモ−3−(3−(4−(((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)イソオキサゾル−5−イル)ピラジン−2−イル)(tert−ブトキシカルボニル)カルバメート(化合物4−iv)(1.00kg、1.51mol)、KCO(419g、3.02mol)、及び(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ボロン酸(345g、1.51mol)の混合物を撹拌し、Nで30分間脱気した。次に、1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセン−ジクロロパラジウム(II)[Pd(dtbpf)Cl、19.7g、30.3mmol]を加え、更に20分間脱気した。この反応混合物を少なくとも1時間70℃で温めて、確実に反応を完了した。この反応混合物を周囲温度まで冷まし、セライトで濾過した。この反応槽及び濾過パッドを、トルエン(2回×700mL)ですすぐ。濾液を合わせて、相を分離する。有機相を、バイオタージ(Biotage)MP−TMT樹脂(170g)で4〜20時間撹拌する。この樹脂をセライトでの濾過によって除去し、濾過パッドをトルエン(2回×700mL)で洗う。この濾液及び洗浄物を合わせて、ほぼ乾燥するまで濃縮し、次いで、i−PrOH(5.75L)で希釈し、再濃縮する。この濃縮物を温かい(45℃)i−PrOH(5.75L)に溶かし、次いで、撹拌しながら、周囲温度まで冷まし、結晶を誘発させ、次いで、約16〜20時間撹拌する。この固体を濾過によって回収し、i−PrOH(2回×1L)で洗い、乾燥させて、ベージュ色の粉末としてVRT−1018729(967g、84%)を得る。H NMR(400MHz,CDCl)δ 9.04(s,1H),8.33(d,J=8.6Hz,2H),8.06(d,J=8.5Hz,2H),7.85(d,J=8.1Hz,2H),7.34(m,3H),4.47(br s,2H),3.25(hept,J=7.0Hz,1H),2.85(br d,3H),1.47(s,9H),1.38(s,18H),1.33(d,J=6.9Hz,6H)。
工程4:化合物I−2・2HClの調製
アセトン(12.35L)中の化合物5−i(950g、1.24mol)の溶液を、40℃まで温め、次いで、濃縮されたHCl(1.23kg、37%w/wで1.02L、12.4mol)を、反応温度が少なくとも5時間40〜45℃に維持する速度で加え、確実に反応を完了させる。この懸濁液を30℃未満に冷まし、この固体を濾過によって回収する。濾過ケーキをアセトン(2回×950.0mL)で洗い、次いで、乾燥させて、黄色の粉末として化合物I−2・2HCl(578g、収率87%、HPLCにより99.5面積%純度)を得る。H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.53(br d,J=4.8Hz,2H),8.93(s,1H),8.37(d,J=8.5Hz,2H),8.07(d,J=8.3Hz,2H),7.92(d,J=8.6Hz,2H),7.84(s,1H),7.75(d,J=8.3Hz,2H),4.23−4.15(m,2H),3.43(hept,J=6.8Hz,1H),2.55(t,J=5.3Hz,3H),1.17(d,J=6.8Hz,6H)。
工程5:化合物I−2・2HClからの化合物I−2・HClの調製
Figure 2014532054
2ポットプロセス
i−PrOH(3.50L)及び水(0.87L)中の化合物I−2・2HCl(874g、1.63mol)の撹拌懸濁液を50℃で1〜2時間温め、周囲温度まで冷まし、1〜20時間撹拌する。XRPDを小サンプル上で行い、確実に化合物I−2・2HClを別の形態に変換する。この懸濁液を5℃に冷まし、1時間撹拌する。この固体を濾過によって回収し、次いで、濾過ケーキを80/20 i−PrOH/水(2回×874mL)で洗い、短時間乾燥させる。
XRPDが化合物I−2・HCl/無水物形態を示す場合、この固体を乾燥させて、黄色の固体として化合物I−2・HCl/無水物(836g、収率99%、HPLCによる99.2面積%純度)を得る。H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.38(s,2H),8.96(s,1H),8.46−8.34(m,2H),8.10(d,J=8.3Hz,2H),7.94(d,J=8.6Hz,2H),7.85(s,1H),7.75(d,J=8.3Hz,2H),7.23(br s,2H),4.21(s,2H),3.47(hept,J=6.7Hz,1H),2.58(s,3H),1.19(d,J=6.8Hz,6H)。
XRPDが化合物I−2・HCl/無水物形態を示す場合、XRPDが化合物I−2・HCl/無水物への完全な変換を示すまで、この固体を少なくとも2時間50℃で未使用のi−PrOH(3.50L)及び水(0.87L)中で撹拌する。次いで、この懸濁液を5℃に冷まし、1時間撹拌する。この固体を濾過によって回収し、次いで、濾過ケーキを80/20 i−PrOH/水(2回×874mL)で洗い、次いで、乾燥させて、化合物I−2・HCl/無水物を得る。
使用された代替手順(単一ポット)
化合物I−2・2HCl(392g)を、反応器に入れる。4:1のIPA/水(8L)を反応器に入れ、周囲温度で一晩撹拌する。XRPDを使用して、一水和物形態の一塩酸塩への変換を確認する。混合物を50℃に加熱する。化合物I−2・HCl/無水物(16g)の種晶を加え、XRPDにより所望の無水物形態への完全な変換が確認されるまで、この混合物を50℃で加熱する。この混合物を周囲温度まで冷まし、濾過し、固体を4:1のIPA/水(2回×800mL)で洗い、次いで、乾燥させて、化合物I−2・HCl/無水物(343g、収率94%)を得る。
工程4:代替方法1:化合物I−2の遊離塩基の調製
Figure 2014532054
DCM(200mL)中の化合物5−i(100g、131mmol)の溶液を、周囲温度で撹拌し、次いで、TFA(299g、202mL、2.62mol)を加えた。2時間後、反応溶液を5℃に冷ました。この反応混合物を、約5分間かけてEtOH(1.00L)で希釈し、鮮黄色の懸濁液を得た。懸濁液を10℃に冷まし、次いで、NaOH(2.0Mを1.64L、3.28mol)を30分間かけて加え、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。この固体を濾過によって回収し、次いで、水(2回×400mL)、EtOH(2回×200mL)で洗い、次いで、乾燥させて、微粒な黄色の粉末として化合物I−2の遊離塩基(57.0g、収率94%、HPLCによる99.7面積%純度)を得た。H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.95(s,1H),8.39(d,J=8.5Hz,2H),7.95(dd,J=11.6,8.4Hz,4H),7.78(s,1H),7.51(d,J=8.2Hz,2H),7.21(br s,2H),3.72(s,2H),3.47(hept,J=6.8Hz,1H),2.29(s,3H),1.19(d,J=6.8Hz,6H)。
工程4:代替方法2:化合物I−2・HClの調製
Figure 2014532054
アセトン(80mL)中の化合物I−2の遊離塩基(10.0g、21.6mmol)の懸濁液を撹拌し、35℃に加熱した。水(8.0mL)で希釈したHCl水溶液(2.0Mを11.9mL、23.8mmol)を加え、この混合物を50℃で4時間加熱した。この懸濁液を周囲温度まで冷まし、次いで、一晩撹拌した。この固体を濾過によって回収した。濾過ケーキをアセトン(2回×20mL)で洗い、次いで、乾燥させて、黄色の粉末として10.2gの化合物I−2の塩酸塩(収率95%)を得た。
実施例7:5−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−3−(3−(4−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)メチル)フェニル)イソオキサゾル−5−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−3)の合成
スキーム:化合物I−3の実施例の合成
Figure 2014532054
工程1:N−(4−(ジエトキシメチル)ベンジル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(A−2)の調製
Figure 2014532054
MeOH(14.3L)中のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン塩酸塩(1.13kg、8.21mol)の溶液を、約20℃で撹拌し、次いで、EtN(1.06kg、1.43L、8.21mol)を加える。この混合物を少なくとも5分間撹拌し、次いで、反応温度を20〜25℃に維持しながら、テレフタルアルデヒドジエチルアセタール(1.43kg、6.84mol)を加える。この混合物を少なくとも45分間撹拌し、イミンを形成する。反応温度を約25℃未満に維持しながら、NaBHのカプレット(414g、11.0mol)を、加える。添加が完了してから、この混合物を1時間撹拌する。1M NaOH(13.7L)を加え、MTBEで抽出することにより、この反応混合物の反応を停止する。この有機溶液を食塩水(7.13L)で洗い、次いで、乾燥させ(NaSO)、濃縮して、混濁した油として化合物A−2(2197g、収率109%、HPLCによる94.4面積%純度)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.43(d,J=8.1Hz,2H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),5.49(s,1H),4.66(br s,1H),4.03−3.91(m,2H),3.82(s,2H),3.69−3.47(m,4H),3.38(td,J=11.6,2.1Hz,2H),2.78−2.65(m,1H),1.90−1.81(m,2H),1.53−1.37(m,2H),1.23(t,J=7.1Hz,6H)。
工程2:tert−ブチル4−(ジエトキシメチル)ベンジル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)カルバメート(A−3)の調製
Figure 2014532054
CHCl(22.0L)中のN−(4−(ジエトキシメチル)ベンジル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(A−2)(2195g、7.48mol)の混合物を25℃で撹拌し、次いで、ジ−t−ブチルジカルボネート(1.71kg、7.86mol)を加える。反応温度を20〜25℃に維持しながら、EtN(795g、1.10L)を加える。この反応混合物を約25℃で12〜20時間撹拌する。反応が完了した後、この混合物を約20℃まで冷まし、反応温度を20〜25℃に維持しながら、0.5Mクエン酸水溶液(7.48L、3.74mol)を加えて反応を停止する。この有機相を回収し、飽和NaHCO(6.51L、7.48mol)で洗い、食塩水(6.59L)で洗い、乾燥させ(NaSO)、濃縮して、濃い琥珀色の油としてtert−ブチル4−(ジエトキシメチル)ベンジル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)カルバメート(A−3)(2801g、収率95%、HPLCによる98.8面積%純度)を得る。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.40(d,J=8.1Hz,2H),7.21(d,J=7.9Hz,2H),5.49(s,1H),4.39(br s,3H),3.93(br dd,J=10.8,3.8Hz,2H),3.67−3.47(m,4H),3.40(br m,2H),1.68−1.59(m,4H),1.39(br s,9H),1.23(t,J=7.1Hz,6H)。
工程3:tert−ブチル4−((ヒドロキシイミノ)メチル)ベンジル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)カルバメート(A−4)の調製
Figure 2014532054
THF(28.0L)及び水(2.80L)中のtert−ブチル4−(ジエトキシメチル)ベンジル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)カルバメート(A−3)(2.80kg、7.12mol)の溶液を、約20℃で撹拌する。反応温度を20〜25℃に維持しながら、ヒドロキシルアミン塩酸塩(593g、8.54mol)を、加える。この反応混合物を約20℃で16〜20時間撹拌し、次いで、CHCl(8.4L)及び50%の食塩水(11.2L)で希釈し、少なくとも5分間撹拌する。相を分離し、次いで、この有機相を50%の食塩水(2回×2.8L)で洗い、乾燥させ(NaSO)、濃縮する。この濃縮物をMeOH(1.4L)で希釈し、再濃縮する。この濃縮物をMeOH(14.0L)で希釈し、反応槽に移す。この溶液を約25℃まで温め、次いで、水(14.0L)を約1〜1.5時間かけて加え、約10Lの水を加えた後、この混合物に種晶を入れ、混濁した懸濁液を観察する。更に水(8.4L)を1.5時間かけて加え、生成物を更に沈殿させる。熟成後、この固体を濾過によって回収する。濾過ケーキをヘプタン(5.6L)で洗い、乾燥させて、灰白色の粉末としてtert−ブチル4−((ヒドロキシイミノ)メチル)ベンジル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)カルバメート(A−4)(1678g、71%、HPLCによる91.5面積%純度)を得る。H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.12(s,1H),7.51(d,J=8.2Hz,2H),7.24(d,J=7.9Hz,2H),4.40(br s,3H),3.96(dd,J=10.4,3.6Hz,2H),3.41(br m,2H),1.69−1.61(m,4H),1.39(br s,9H)。
工程4:(tert−ブチル4−(クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル)ベンジル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)カルバメート(A−4−i)の調製
Figure 2014532054
i−PrOAc(16.6L)中の(E)−tert−ブチル4−((ヒドロキシイミノ)メチル)ベンジル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)カルバメート(A−4)(1662g、4.97mol)の懸濁液を、反応器内で20℃で撹拌する。約20℃を維持しながら、N−クロロコハク酸イミド(730g、5.47mol)を加える。この懸濁液を約20℃で撹拌して、反応を完了させる。この懸濁液を水(8.3L)で希釈し、撹拌して、この固体を溶かす。相を分離し、有機相を水(8.3L)で洗う。この有機相を濃縮し、次いで、i−PrOAc(831mL)で希釈する。ヘプタン(13.3L、8V)をゆっくりと加えて、結晶化を誘発する。次いで、濃い懸濁液を1時間撹拌する。この固体を濾過によって回収し、濾過ケーキをヘプタン(2回×1.6L、2回×1V)で洗い、乾燥させて、白色の粉末として(Z)−tert−ブチル4−(クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル)ベンジル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)カルバメート(A−4−i)(1628g、89%、HPLCによる98.0面積%純度)を得る。
工程5:tert−ブチル(5−ブロモ−3−(3−(4−(((tert−ブトキシカルボニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)イソオキサゾル−5−イル)ピラジン−2−イル)(tert−ブトキシカルボニル)カルバメート(A−5)の調製
Figure 2014532054
CHCl(12.8L)中のtert−ブチル4−(クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル)ベンジル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)カルバメート(A−4−i)(1.60kg、4.34mol)及びtert−ブチルN−(5−ブロモ−3−エチニルピラジン−2−イル)−N−tert−ブトキシカルボニルカルバメート(化合物A−4−ii)(1.73kg、4.34mol)の溶液を、20℃で撹拌する。EtN(483g、665mL、4.77mol)を加え、反応温度を30℃未満に維持する。この懸濁液を20℃で撹拌し、反応を完了させ、次いで、水(8.0L)で希釈し、振とうした。相を分離し、有機相を水(8.0L)で洗い、次いで、濃縮する。i−PrOAc(1.6L)を加え、この混合物を50℃で加熱する。ヘプタン(4.0L)をゆっくりと加え、次いで、この懸濁液を周囲温度まで冷まし、一晩撹拌した。更に、ヘプタン(7.2L)をこの懸濁液に加え、1時間撹拌する。この固体を濾過によって回収する。濾過ケーキをヘプタン(2回×1.6L)で洗い、乾燥させて、微細な黄褐色の粉末としてtert−ブチル(5−ブロモ−3−(3−(4−(((tert−ブトキシカルボニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)イソオキサゾル−5−イル)ピラジン−2−イル)(tert−ブトキシカルボニル)カルバメート(A−5)(2.478kg、78%、HPLCによる97.8面積%純度)を得る。H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.60(s,1H),7.78(d,J=8.3Hz,2H),7.31(m,3H),4.42(br m,3H),4.03−3.82(m,2H),3.38(br s,2H),1.60(m,4H),1.36(s,27H)。
工程6:tert−ブチルtert−ブトキシカルボニル(3−(3−(4−(((tert−ブトキシカルボニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)イソオキサゾル−5−イル)−5−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)カルバメートの調製
Figure 2014532054
トルエン(2.98L)及び水(850mL)中のtert−ブチル(5−ブロモ−3−(3−(4−(((tert−ブトキシカルボニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)イソオキサゾル−5−イル)ピラジン−2−イル)(tert−ブトキシカルボニル)カルバメート(A−5)(425g、582mmol)、KCO(161g、1.16mol、2.0当量)、及び(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ボロン酸(133g、582mmol)の混合物を撹拌し、周囲温度でNで脱気する。触媒[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、(Pd(dtbpf)Cl、1.90g、2.91mmol)を加え、この混合物を更に10分間脱気する。反応が完了するまで、この混合物を70℃で加熱する。この混合物を50℃まで冷まし、水(850mL)で希釈し、セライト床で濾過する。相を分離する。有機相を濃縮し、次いで、残渣をEtOH(1.70L)で希釈し、再濃縮する。40℃で混合して、この濃縮物をEtOH(1.70L)で希釈して、結晶化を誘発する。この懸濁液を20℃に冷まし、4時間撹拌する。この固体を濾過によって回収する。濾過ケーキをEtOH(2回×425mL)で洗い、空気乾燥させて、ベージュ色の粉末としてtert−ブチルtert−ブトキシカルボニル(3−(3−(4−(((tert−ブトキシカルボニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)イソオキサゾル−5−イル)−5−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)カルバメート(A−6)を得る。この固体をTHF(2.13L)に溶かし、周囲温度でバイオタージ(Biotage)MP−TMT樹脂(48g)を用いてスラリー化する。この樹脂を濾過によって除去し、この濾液を濃縮して、THFの大部分を除去する。この濃縮物をEtOH(970mL)で希釈し、元の容量の約半分まで再濃縮する。この濃縮物を、EtOH(970mL)で再希釈し、40℃で1時間混合する。この懸濁液を周囲温度まで冷まし、この固体を濾過によって回収し、次いで、乾燥させて、白色の粉末としてtert−ブチルtert−ブトキシカルボニル(3−(3−(4−(((tert−ブトキシカルボニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)イソオキサゾル−5−イル)−5−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)カルバメート(A−6)(416g、収率86%、HPLCによる99.3面積%純度)を得る。H NMR(400MHz,CDCl)δ 9.04(s,1H),8.38−8.28(m,2H),8.10−8.01(m,2H),7.82(d,J=8.2Hz,2H),7.34(m,3H),4.44(br s,2H),3.94(dd,J=10.5,3.5Hz,2H),3.40(br s,2H),3.25(hept,J=6.8Hz,1H),1.65(m,4H),1.38(br s,27H),1.33(d,J=6.9Hz,6H)。
工程7:5−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−3−(3−(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)イソオキサゾル×5−イル)ピラジン−2−アミン(I−3)の遊離塩基形態の調製
Figure 2014532054
CHCl(410mL)中のtert−ブチルtert−ブトキシカルボニル(3−(3−(4−(((tert−ブトキシカルボニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)イソオキサゾル−5−イル)−5−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)カルバメート(A−6)(410g、492mmol)の懸濁液を、フラスコ内で周囲温度で撹拌する。反応温度を20〜25℃に維持しながら、TFA(841g、568mL、7.4mol)を加える。分析が反応の完了を示す場合、この溶液を周囲温度で約3時間撹拌する。この溶液を約5〜10℃まで冷まし、この温度を20℃未満に維持しながら、EtOH(3.3L)で希釈する。反応温度を約14℃から約42℃に上昇させながら、5.0M NaOH水溶液(1.77L、8.85mol)を加える。蒸留液を除去しながら、この懸濁液を70〜75℃で6時間加熱する。この懸濁液を周囲温度まで冷ます。この固体を濾過によって回収し、濾過ケーキを水(4回×1.64L)で洗う。濾過ケーキをEtOH(2回×820mL)で洗い、乾燥させて、黄色の粉末として5−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−3−(3−(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)メチル)フェニル)イソオキサゾル−5−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−1)(257g、収率98%、HPLCによる99.5面積%純度)を得る。
H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.94(s,1H),8.44−8.33(m,2H),7.94(t,J=8.2Hz,4H),7.76(s,1H),7.53(d,J=8.2Hz,2H),7.20(s,2H),3.83(m,1H),3.80(s,3H),3.46(hept,J=6.8Hz,1H),3.25(td,J=11.4,2.1Hz,2H),2.66−2.54(m,1H),1.79(br dd,2H),1.36−1.22(m,2H),1.19(d,J=6.8Hz,6H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ 167.57,151.76,141.07,137.58,135.75,129.16,128.53,126.57,126.41,125.69,124.52,102.13,65.83,54.22,52.60,49.19,33.18,15.20。
Figure 2014532054
中間体
実施例8:オキシム5aの調製
Figure 2014532054
工程1b
MeOH(28.00L)及び4−(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド(化合物1b)(3500g、16.81mol)を、反応器中に20℃で加える。20〜30℃に維持しながら、EtOH中のメチルアミン、33%(1.898kg、33%w/wで2.511L、20.17mol)を加え、次いで、1.5時間撹拌して、イミンを形成する。この温度を20〜30℃に維持しながら、NaBH(381.7g、10.09mol)のカプレットを加える。室温で少なくとも30分間撹拌して、確実に反応を完了させる。約20℃に維持しながら、NaOH水溶液(2.0Mを16.81L、33.62mol)を加える。MTBE(17.50L)及び食塩水(7.0L)を加え、少なくとも5分間撹拌し、相を分離する。この水層をMTBE(7.0L)で抽出し、有機相を合わせて、食塩水(3.5L)で洗い、乾燥させ(NaSO)、6Lになるまで濃縮する。この二相混合物を分液漏斗に移し、水相を除去した。有機相を濃縮して、油として1−(4−(ジエトキシメチル)フェニル)−N−メチルメタンアミン(化合物2b)(3755g、16.82mol、収率100%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.43(d,J=8.1Hz,2H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),5.49(s,1H),3.75(s,2H),3.68−3.46(m,4H),2.45(s,3H),1.23(t,J=7.1Hz,6H)。
工程2b及び3b
2−MeTHF(15.00L)及び1−(4−(ジエトキシメチル)フェニル)−N−メチルメタンアミン(化合物2b)(3750g、16.79mol)を、20℃で反応器に加える。約25℃に維持しながら、2−MeTHF(7.500L)中のBoc無水物(3.848kg、4.051L、17.63mol)の溶液を加える。少なくとも30分間撹拌し、確実にtert−ブチル4−(ジエトキシメチル)ベンジル(メチル)カルバメート(化合物3b)への完全な変換を行い、水(11.25L)中のNaSO(1.192kg、8.395mol)の溶液を加える。35℃に加熱し、水(3.75L)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(1.750kg、25.18mol)の溶液を少なくとも6時間加えて、確実に完全な反応を行う。20℃に冷まし、撹拌を停止し、水相を除去する。有機層を食塩水(3.75L)で洗い、乾燥させ(NaSO)、濾過し、約9Lになるまで濃縮する。核形成が明らかになるまで、ヘプタン(15.00L)及び結晶性tert−ブチル4−((ヒドロキシイミノ)メチル)ベンジル(メチル)カルバメート(化合物5a)(10分おきに1.0gの分量)を加え、濃縮して、固体スラリーを得る。ヘプタン(3.75L)を加え、室温まで冷まし、濾過する。ヘプタン(5.625L)で洗い、乾燥させて、無色の固体としてtert−ブチル4−((ヒドロキシイミノ)メチル)ベンジル(メチル)カルバメート(化合物5a)(4023g、15.22mol、収率91%、HPLCによる97.2面積%純度)を得る。H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.13(s,1H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.25(br d,2H),4.44(br s,2H),2.83(br d,3H),1.47(br s,9H)。
Figure 2014532054
スキームCに概説される工程により、式A−4−iiの化合物を作製することができる。薗頭カップリング条件は、当該技術分野で知られている(例えば、Chem.Rev.2007,874〜922を参照のこと)。いくつかの実施形態において、好適な薗頭カップリング条件は、イソプロパノール中の1当量の式C−1の化合物、1当量のTMS−アセチレン、0.010当量のPd(PPhCl、0.015当量のCuI、及び1.20当量のNMMを加えることを含む。この生成物は、水をアルコール反応混合物に加えることにより単離することができる。
生成物のアミン塩は、共通の有機溶媒中にアミンを溶かし、酸を加えることにより形成され得る。好適な溶媒の例には、塩素系溶媒(例えば、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン(DCE)、CHCl、及びクロロホルム)、エーテル(例えば、THF、2−MeTHF、及びジオキサン)、エーテル(例えば、EtOAc、IPAC)、及び他の非プロトン性溶媒が含まれる。好適な酸としては、HCl、HPO、HSO、MSA、及びPTSAが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、溶媒はIPACであり、酸はPTSAである。いくつかの実施形態において、酸付加塩は、好適な溶媒及び好適な塩基の存在下で、遊離アミン塩基に逆変換される。好適な溶媒には、EtOAc、IPAC、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン(DCE)、CHCl、クロロホルム、2−MeTHFが含まれ、好適な塩基には、NaOH、NaHCO、NaCO、KOH、KHCO、KCO、及びCsCOが含まれる。いくつかの実施形態において、好適な溶媒はEtOAcであり、好適な塩基はKHCOである。
化合物C−2のアミンは、Boc(tert−ブトキシカルボニル)などの様々なアミン保護基で保護され得る。Boc保護基の導入は、当技術分野で知られている(例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis,Greene and Wutsを参照のこと)。いくつかの実施形態において、好適な条件は、EtOAc中の1.00当量のアミン、2.10当量のジ−tert−ブチルジカルボネート、及び0.03当量のDMAPを加えることを含む。
Pdの還元は、金属スカベンジャー(シリカゲル、官能性樹脂、炭)で処理することにより達成される。いくつかの実施形態において、好適な条件は、炭を加えることを含む。
化合物C−3におけるTMS(トリメチルシリル)保護基は、当業者に知られている条件により除去され得る。いくつかの実施形態において、TMS除去条件は、TMSで保護された化合物を好適な溶媒中の好適な塩基で反応させることを含む。好適な溶媒の例には、塩素系溶媒(例えば、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン(DCE)、CHCl、及びクロロホルム)、エーテル(例えば、THF、2−MeTHF、及びジオキサン)、エステル(例えば、EtOAc、IPAC)、他の非プロトン性溶媒、及びアルコール溶媒(例えば、MeOH、EtOH、iPrOH)が含まれる。好適な塩基の例としては、(例えば、NaOH、KOH、KCO、NaCO)が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、好適な条件は、1.00当量のTMSで保護されたアセチレン、1.10当量のKCO、EtOAc、及びEtOHを加えることを含む。いくつかの実施形態において、EtOHなどのアルコール溶媒を、反応の最後に加える。いくつかの実施形態において、生成物のアセチレンを、水を加えることにより単離する。
Figure 2014532054
実施例9:化合物A−4−iiの合成
Figure 2014532054
工程1:5−ブロモ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−アミン(化合物C−2)の調製
Figure 2014532054
イソプロパノール(8.0L)を反応器に入れ、次いで撹拌し、N流で拡散させる。3,5−ジブロモピラジン−2−アミン(化合物C−1)(2000g、7.91mol)、Pd(PPhCl(56g、0.079mol)、CuI(23g、0.119mol)、及びNMM(1043mL、9.49mol)を、N雰囲気下で反応器に加える。反応温度を25℃に調整する。少なくとも3回の真空/Nパージ周期を行うことにより、反応器をNでパージする。TMS−アセチレン(1.12L、7.91mol)を、反応混合物に入れ、反応温度を30℃未満に維持する。反応が完了すると、反応混合物の温度を15℃に下げ、次いで、水(10L)を加え、少なくとも2時間撹拌する。固体を濾過によって回収して、その固体を1:1のIPA/水(2回×6L)で洗浄する。濾過ケーキを真空下で乾燥させ、次いで、反応器に入れ、EtOAc(12.5L)中に溶解する。PTSA水和物(1.28kg、6.72mol)を、固体として反応器に入れる。混合物を、周囲温度で少なくとも5時間撹拌し、次いで、固体を濾過によって回収し、1:1のヘプタン/EtOAc(3.5L)で洗い、続いてヘプタン(3.5L)で洗浄する。濾過ケーキを乾燥させて、5−ブロモ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−アミン(化合物C−2)をPTSA塩(2356g、収率67%、HPLCによる純度98.9面積%)として得る。H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.12(s,1H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.12(d,J=8.0Hz,2H),2.29(s,3H),0.26(s,9H)。
工程2及び3
Figure 2014532054
工程2:tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−ブロモ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−イル]カルバメート(化合物C−3)の調製
EtOAc(11.5L)中の5−ブロモ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−アミンPTSA塩(化合物C−2)(2350g、5.31mol)の溶液を、KHCO(4.5kg、1.5当量)の20%w/w水溶液で少なくとも30分間撹拌する。層を分離し、有機層を濃縮し、次いでEtOAc(7L)中に溶解し、反応器に加える。EtOAc(3L)中のBocO(2436g、11.16mol)の溶液をゆっくりと加えた後に、DMAP(19.5g、0.16mol)を加える。反応物を、少なくとも30分間撹拌して、確実に反応を完了させ、次いで、活性炭(Darco G−60、720g)及びセライト(720g)を加え、少なくとも2時間撹拌する。混合物を濾過し、固体パッドをEtOAc(2回×1.8L)で洗浄する。濾液を濃縮して、tert−ブチルN−tert−ブトキシカルボニル−N−[5−ブロモ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−イル]カルバメート(化合物C−3)を得、それを次の工程で直接使用する。
工程3:tert−ブチルN−(5−ブロモ−3−エチニルピラジン−2−イル)−N−tert−ブトキシカルボニルカルバメートの調製(化合物A−4−ii)
CO(811g、5.87mol)を反応器に入れ、続いてEtOAc(4.6L)中に溶解した化合物C−3(2300g、4.89mol)を入れ、撹拌を開始する。EtOH(9.2L)をゆっくりと加え、混合物を少なくとも1時間撹拌して、確実に反応を完了させ、次いで、水(4.6L)を加え、少なくとも2時間撹拌する。固体を濾過によって回収し、1:1のEtOH/水(4.6L、続いて2.3L)で洗った後、EtOH(2.3L)で洗浄する。濾過ケーキを乾燥させて、tert−ブチルN−(5−ブロモ−3−エチニルピラジン−2−イル)−N−tert−ブトキシカルボニルカルバメート(化合物A−4−ii)(1568g、収率78%、HPLCにより97.5面積%)を得る。H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.54(s,1H),3.52(s,1H),1.42(s,18H)。
化合物I−2の固体形態
化合物I−2は、塩及び共溶媒を含む種々の固体形態で調製されている。本発明の固体形態は、癌治療のための薬剤の製造に有用である。一実施形態は、癌治療のための本明細書に記載される固体形態の使用を提供する。いくつかの実施形態において、癌は、膵臓癌又は非小細胞肺癌である。別の一実施形態は、本明細書に記載される固形形態と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。
出願者らは、化合物I−2の5つの新規な固体形態を本明細書に記載する。これらの固体形態のそれぞれに対する名称及び化学量論を、以下の表S−1に提供する:
Figure 2014532054
固相NMRスペクトルを、Bruker−Biospin 4mm HFXプローブを備えるBruker−Biospin 400MHz Advance III広口径スペクトロメーターで取得した。サンプルを、4mmのZrOロータ(サンプルの入手状況に応じておおよそ70mg以下)に充填した。典型的に12.5kHzのマジック角回転(MAS)速度を適用した。プローブヘッドの温度を275Kに設定して、回転中の摩擦加熱を最小限に抑えた。13C交差分極(CP)MAS実験の適正な待ち時間(recycle delay)を設定するために、H MAS T飽和回復緩和実験を使用してプロトン緩和時間を測定した。炭素スペクトルのシグナル対ノイズ比を最大化するために、13C CPMAS実験の待ち時間を、測定されたH T回復緩和時間よりも少なくとも1.2倍長く調整した。13C CPMAS実験のCP接触時間を、2ミリ秒に設定した。直線傾斜(50%〜100%)を有するCPプロトンパルスを採用した。Hartmann−Hahn一致を、外部参照サンプル(グリシン)で最適化した。炭素スペクトルを、おおよそ100kHzの電界強度で減結合するSPINAL 64で取得した。化学シフトを、その高磁場共鳴が29.5ppmに設定されたアダマンタンの外部標準物に対して参照した。
実施例13〜14のXRPDデータを、室温で、密封管Cu源及びVantec−1検出器(Bruker AXS,Madison,WI)を備えるBruker D8 Advance System(Asset V014333)上で測定した。X線発生装置を、電圧40kV及び電流40mAで作動させた。粉末サンプルを、浅いケイ素ホルダーに入れた。データを、ステップ大きさ0.0144°、及び滞留時間0.25秒(1ステップ当たり105秒)で、2θが3°〜40°の範囲にわたって反射スキャニングモード(結合に固定)で記録した。可変発散スリットを使用した。
実施例10:化合物I−2(遊離塩基)
化合物I−2の遊離塩基は、実施例6の工程4:代替方法1に記載される方法に従って形成することができる。
化合物I−2(遊離塩基)のXRPD
図1aは、結晶性薬物物質に特徴的なサンプルの粉末X線回折図を示す。
化合物I−2の遊離塩基の代表的なXRPDピーク:
Figure 2014532054
化合物I−2の遊離塩基の熱的分析
化合物I−2の遊離塩基の熱重量分析を行って、時間の関数として、重量損失の割合を判定した。サンプルを、TA Instrument TGA Q5000(Asset V014258)において、10℃/分の速度で周囲温度から350℃に加熱した。図2aは、蒸発又は熱分解の前の一段階重量損失でのTGA結果を示す。周囲温度から215℃で、重量は約1.9%であった。
化合物I−2の遊離塩基の示差走査熱量測定
化合物I−2の遊離塩基の熱的特性を、TA Instrument DSC Q2000(Asset V014259)を使用して測定した。化合物I−2の遊離塩基のサンプル(1.6900mg)を、事前に穿孔したピンホールのアルミニウム製気密皿において計量し、10℃/分で周囲温度から350℃に加熱した。1つの吸熱ピークが、210℃で観察され、その発生温度は201℃である(図3a)。吸熱ピークに伴うエンタルピーは、78J/gである。
化合物I−2の遊離塩基の固相NMR
化合物I−2の遊離塩基での13C CPMAS
275K;1H T1=1.30秒
12.5kHzの回転;参照物質アダマンタン29.5ppm
全スペクトルについては、図4aを参照されたい。
Figure 2014532054
化合物I−2の遊離塩基の結晶構造
化合物I−2の遊離形態を、化合物I−2の塩酸塩から調製した。200mgの化合物I−2の塩酸塩を、1mLの6N NaOH溶液に加えた。20mLのジクロロメタンを使用して、遊離形態を抽出した。ジクロロメタン層を、KCO上で乾燥させた。溶液を濾過によって除去し、5mLのn−ヘプタンをそこに加えた。結晶を、一晩室温で溶液を低速蒸発させることによって得た。
得られたほとんどの結晶は、薄いプレートであった。いくつかのプリズム形状の結晶が、その中に見られた。
0.2×0.1×0.1mmの寸法を有する黄色のプリズム結晶を選択し、MicroMount上に載置し、Bruker APEX II回折計の中央に置いた。逆格子空間に分割された40フレームの3つのバッチを取得し、配向行列及び初回単位胞パラメータを得た。最終単位胞パラメータを取得し、データ収集が完了した後、全データセットに基づいて精緻化した。
逆格子空間の回折データセットを、各フレームに対して10秒の暴露で0.5°のステップを使用して、2θ角度116.96°の分解能に対して取得した。データを、100(2)Kの温度で、窒素流動凍結システムを用いて収集した。強度の集積及び単位胞パラメータの精緻化を、APEXIIソフトウェアを使用して達成した。
Figure 2014532054
実施例11:化合物I−2・HCl
化合物I−2・HClは、実施例6の工程4:代替方法2及び実施例6の工程5に記載される方法に従って形成することができる。
化合物I−2・HClのXRPD
図1bは、結晶性の薬物物質に特徴的なサンプルの粉末X線回折図を示す。
化合物I−2・HClの代表的なXRPDピーク
Figure 2014532054
化合物I−2・HClの熱的分析
化合物I−2・HClの熱重量分析を行って、時間の関数として、重量損失の割合を判定した。サンプルを、TA Instrument TGA Q5000(Asset V014258)において、10℃/分の速度で周囲温度から350℃に加熱した。図2bは、蒸発又は熱分解前の2工程の重量損失でのTGA結果を示す。周囲温度から100℃で、重量は約1.1%であった。110℃から240℃で、重量損失は約0.8%である。
化合物I−2・HClの示差走査熱量測定
化合物I−2・HClの熱的特性を、TA Instrument DSC Q2000(Asset V014259)を使用して測定した。化合物I−2・HClサンプル(3.8110mg)を、事前に穿孔したピンホールのアルミニウム製気密皿において計量し、10℃/分で周囲温度から350℃に加熱した。1つの吸熱ピークが、293℃で観察され、その発生温度は、291℃である(図3b)。吸熱ピークに伴うエンタルピーは、160.3J/gである。第2の吸熱ピークは、およそ321℃である。いずれのピークも、サンプルの蒸発及び分解と関連していた。
化合物I−2・HClの固相NMR
化合物I−2・HClでの15CPMAS
275K;12.5kHzの回転;参照物質アダマンタン29.5ppm
全スペクトルについては、図4bを参照されたい。
Figure 2014532054
化合物I−2・HClの結晶構造
180mgの化合物I−2・HClを、0.8mLの2−プロパノール及び0.2mLの水を含むバイアルに加えた。密封したバイアルを、2週間、70℃の炉の中に保管した。回折品質の結晶が観察された。
0.15×0.02×0.02mmの寸法を有する黄色の針状結晶を選択し、MicroMount上に載置し、Bruker APEX II回折計(V011510)の中央に置いた。逆格子空間に分割された40フレームの3つのバッチを取得し、配向行列及び初回単位胞パラメータを得た。最終単位胞パラメータを収集し、全データセットに基づいて精緻化を完了させた。
逆格子空間の回折データセットを、低角度のフレームにはそれぞれ20秒、高角度のフレームにはそれぞれ60秒の暴露時間で0.5°のステップを使用して、2θ角度106°の分解能に対して取得した。データは室温で収集した。
表1のデータを得るために、乾燥窒素を6リットル/分の速度で結晶に吹き付けて、周囲湿気が入らないようにした。表2のデータは、窒素を用いないで取得した。強度の集積及び単位胞パラメータの精緻化を、APEXIIソフトウェアを使用して実行した。水の占有率は、0〜1の間で変化し得る。
Figure 2014532054
CHN元素分析
化合物I−2・HClのCHN元素分析は、一塩酸塩を示唆する。
Figure 2014532054
実施例12:化合物I−2・2HCl
化合物I−2・2HClは、実施例6の工程4に記載される方法に従って形成することができる。
化合物I−2・2HClのXRPD
XRPDパターンは、室温で、密封管源及びHi−Star領域検出器(Bruker AXS,Madison,WI)を備えるBruker D8 Discoverシステム(Asset Tag V012842)を使用して、反射モードで取得する。X線発生装置を、40kVの電圧及び35mAの電流で操作する。粉末サンプルを、ニッケル製ホルダーに入れる。2つのフレームを、それぞれ120秒の暴露時間で登録する。データを、続いて、ステップ大きさ0.02°、2θが4.5°〜39°の範囲にわたって集積し、1つの連続するパターンに統合する。
図1cは、結晶性薬物物質に特徴的なサンプルの粉末X線回折図を示す。
化合物I−2・2HClの代表的なXRPDピーク
Figure 2014532054
化合物I−2・2HClの熱的分析
化合物I−2・2HClの熱重量分析を、TA Instruments TGA model Q5000上で行った。化合物I−2・2HClを、白金製サンプル皿に入れ、10℃/分で室温から350℃に加熱した。図2cは、室温から188℃での7.0%の重量損失を示すTGA結果を示し、これは、1当量のHClの損失(6.8%)と一致する。分解/融解の発生温度は、263℃である。
化合物I−2・2HClの熱量測定
化合物I−2・2HClの薬物物質ロット3についてのDSCサーモグラムを、TA Instruments DSC Q2000を使用して取得した。化合物I−2・2HClを、2℃/分で−20℃から275℃に加熱し、60秒毎に±1℃で調整した。DSCサーモグラム(図3c)は、200℃未満の吸熱ピークを示し、これは、1当量のHClの損失に対応し得る。融解/再結晶は、215〜245℃で発生し、その後で分解が発生する。
化合物I−2・2HClの固相NMR
化合物I−2・2HClでの13C CPMAS
275K;1H T1=1.7秒
12.5kHzの回転;参照物質アダマンタン29.5ppm
全スペクトルについては、図4cを参照されたい。
Figure 2014532054
化合物I−2・2HClの結晶構造
180mgの化合物I−2・HClを、0.8mLの2−プロパノール及び0.2mLの水を含むバイアルに加えた。密封したバイアルを、2週間、70℃の炉の中に保管した。回折品質の結晶が観察された。
0.15×0.02×0.02mmの寸法を有する黄色の針状結晶を選択し、MicroMount上に載置し、Bruker APEX II回折計(V011510)の中央に置いた。逆格子空間に分割された40フレームの3つのバッチを取得し、配向行列及び初回単位胞パラメータを得た。最終単位胞パラメータを収集し、全データセットに基づいて精緻化を完了させた。
逆格子空間の回折データセットを、低角度のフレームにはそれぞれ20秒、高角度のフレームにはそれぞれ60秒の暴露時間で0.5°のステップを使用して、2θ角度106°の分解能に対して取得した。データを室温で収集した。乾燥窒素を、6リットル/分の速度で結晶に吹き付けて、周囲の湿気が入らないようにした。強度の集積及び単位胞パラメータの精緻化を、APEXIIソフトウェアを使用して実行した。
Figure 2014532054
実施例13:化合物I−2・HCl・H
化合物I−2・HCl・HOは、化合物I−2・2HClから形成することができる。(E29244−17)イソプロピルアルコール(40mL)及び水(10mL)中の化合物I−2・2HCl(10.0g、18.6mmol)の懸濁液を、約1時間50℃に温め、次いで10℃未満に冷やす。この固体を濾過によって回収する。濾過ケーキを80/20のイソプロピルアルコール/水(2回×10mL)で洗い、空気乾燥させて、黄色の粉末として化合物I−2・HCl・2HOを得る。
化合物I−2・HCl・HOのXRPD
XRPDパターンは、室温で、密封管源及びHi−Star領域検出器(Bruker AXS,Madison,WI)を備えるBruker D8 Discoverシステム(Asset Tag V012842)を使用して、反射モードで取得する。X線発生装置を、40kVの電圧及び35mAの電流で操作する。粉末サンプルを、ニッケル製ホルダーに入れる。2つのフレームを、それぞれ120秒の暴露時間で登録する。データを、続いて、ステップ大きさ0.02°で2θが4.5°〜39°の範囲にわたって集積し、1つの連続するパターンに統合する。
図1dは、結晶性薬物物質に特徴的なサンプルの粉末X線回折図を示す。
化合物I−2・HCl・HOの代表的なXRPDピーク
Figure 2014532054
化合物I−2・HCl・HOの熱的分析
化合物I−2・HCl・HOの熱重量分析(TGA)を、TA Instruments TGA model Q5000上で行った。化合物I−2・HCl・HOを、白金製サンプル皿に入れ、10℃/分で室温から400℃に加熱した。サーモグラム(図2d)は、室温から100℃では2.9%の重量損失を示し、100℃から222℃では0.6%の重量損失を示し、これは、理論上の一水和物(3.5%)と一致する。
化合物I−2・HCl・HOの示差走査熱量測定
化合物I−2・HCl・HOのDSCサーモグラムを、TA Instruments DSC Q2000を使用して取得した。化合物I−2・HCl・HOを、2℃/分で、−20℃から275℃に加熱し、60秒ごとに±1℃で調製した。DSCサーモグラム(図3d)は、200℃を下回る吸熱ピークを見せ、これは1当量のHClの損失に対応し得る。融解/再結晶は、215〜245℃で発生し、その後で分解が発生する。
実施例14:化合物I−2・HCl・2H
化合物I−2・HCl・2HOは、化合物I−2・2HClから形成することができる。(E29244−17)イソプロピルアルコール(40mL)及び水(10mL)中の化合物I−2・2HCl(10.0g、18.6mmol)の懸濁液を、約1時間50℃に温め、次いで10℃未満に冷却する。固体を濾過によって回収する。濾過ケーキを80/20のイソプロピルアルコール/水(2回×10mL)で洗い、空気乾燥させて、化合物I−2・HCl・2HOを黄色の粉末として得る。
化合物I−2・HCl・2HOのXRPD
粉末X線回折測定を、室温で銅放射線(1.54060°A)を用いてPANalyticalのX−pert Pro回折計を使用して行った。入射ビームレンズは、サンプル及び回折ビーム側への一定の照射長を確実にするための可変発散スリットを備え、高速線形固相検出器は、スキャニングモードで測定された2θが2.12°のアクティブ長さで使用した。粉末サンプルを、バックグラウンドなしのケイ素製ホルダーの目的の部分に充填し、回転を行って、より良好な統計を得た。対称スキャンを、ステップ大きさ0.017°、及びスキャンステップ時間15.5秒、2θを4〜40°にわたり測定した。
図1dは、結晶性薬物物質に特徴的なサンプルの粉末X線回折図を示す。
化合物I−2・HCl・2HOの代表的なXRPDピーク
Figure 2014532054
化合物I−2・HCl・2HOの熱分析
TGA(熱重量分析)のサーモグラムを、それぞれ、25〜300℃の温度範囲にわたって10℃/分のスキャン速度でTA instrument TGA Q500を使用して取得した。TGA分析のために、サンプルを開放皿に入れた。サーモグラムは、室温から100℃で約6の重量損失を示し、これは、理論上の二水和物(6.7%)と一致する。
化合物I−2・HCl・2HOの示差走査熱量測定
DSC(示差走査熱量測定)のサーモグラフを、25〜300℃の温度範囲にわたって10℃/分のスキャン速度で、TA instruments DSC Q2000を使用して取得した。DSC分析のために、サンプルを、密封され1つの孔が開けられたアルミニウム製気密T−zero皿に計量した。DSCサーモグラムは、室温から120℃での脱水、続いて170〜250℃での融解/再結晶化を示している。
水を伴う化合物I−2・HClの結晶構造
180mgの化合物I−2・HClを、0.8mLの2−プロパノール及び0.2mLの水を含むバイアルに加えた。密封したバイアルを、2週間、70℃の炉の中に保管した。回折品質の結晶が観察された。
0.15×0.02×0.02mmの寸法を有する黄色の針状結晶を選択し、MicroMount上に載置し、Bruker APEX II回折計(V011510)の中央に置いた。次いで、中に水を入れたカプトン管はピンで蓋をした。この管を密封して、回折実験の前に2日間、確実に結晶が水と平衡化するようにした。逆格子空間に分割された40フレームの3つのバッチを取得し、配向行列及び初回単位胞パラメータを得た。最終単位胞パラメータを収集し、全データセットに基づいて精緻化を完了させた。
逆格子空間の回折データセットを、低角度のフレームにはそれぞれ20秒、高角度のフレームにはそれぞれ60秒の暴露時間で0.5°のステップを使用して、2θ角度106°の分解能に対して取得した。データを室温で収集した。強度の集積及び単位胞パラメータの精緻化を、APEXIIソフトウェアを使用して実行した。
Figure 2014532054
実施例15:細胞ATR阻害アッセイ
化合物は、ヒドロキシウレア処理細胞において、ATR基質ヒストンH2AXのリン酸化を検出する免疫蛍光顕微鏡アッセイを用いて、細胞内ATRを阻害する能力についてのスクリーニングを行うことができる。HT29細胞は、96ウェルの黒色撮像プレート(BD 353219)を用い、McCoyの5A培地(Sigma M8403)に10%ウシ胎児血清(JRH Biosciences 12003)、ペニシリン/ストレプトマイシン溶液の1:100希釈液(Sigma P7539)、及び2mMのL−グルタミン(Sigma G7513)を補った中に、ウェル当たり細胞14,000個を配置し、5% CO中、37℃で一晩付着させる。次に、最終濃度を25μMとした3倍連続希釈で、細胞培地に化合物を加え、この細胞を5% CO中、37℃で培養する。15分後、ヒドロキシウレア(Sigma H8627)を加えて、最終濃度を2mMとする。
ヒドロキシウレア処理から45分後、細胞をPBSで洗い、4%ホルムアルデヒドPBS希釈液(Polysciences Inc 18814)で10分間固定し、0.2% Tween−20 PBS希釈液(洗浄緩衝液)で洗い、0.5% Triton X−100 PBS希釈液で10分間透過処理する(これらはすべて室温で行う)。次に、細胞を洗浄緩衝液で1回洗い、室温で30分間、10%ヤギ血清(Sigma G9023)洗浄緩衝液希釈液(ブロック緩衝液)中でブロック処理を行う。H2AXリン酸化レベルを検出するため、次に1次抗体(マウスモノクローナル抗リン酸化ヒストンH2AX Ser139抗体;Upstate 05−636)をブロック緩衝液で1:250に希釈し、細胞を更に1時間室温で培養する。細胞を次に洗浄緩衝液で5回洗ってから、2次抗体(ヤギ抗マウスAlexa Fluor 488抗体複合体;Invitrogen A11029)とHoechst染料(Invitrogen H3570)をそれぞれ洗浄緩衝液で1:500及び1:5000に希釈した混合液中で、暗域において室温で1時間培養する。細胞を次に、洗浄緩衝液で5回洗い、最後に各ウェルに100μL PBSを加えてから撮像を行う。
細胞は、BD Pathway 855 Bioimager及びAttovisionソフトウェア(BD Biosciences、バージョン1.6/855)を用いて、Alexa Fluor 488及びHoechstの強度について撮像され、これによりそれぞれ、リン酸化H2AX Ser139とDNA染色の定量が行われる。倍率20xでの画像9枚のモンタージュで、BD Image Data Explorerソフトウェア(BD Biosciences、バージョン2.2.15)を用いて、各ウェルごとにリン酸化H2AX陽性の核の割合を計算する。リン酸化H2AX陽性の核は、ヒドロキシウレアで処理されていない細胞の平均Alexa Fluor 488強度の1.75倍であるAlexa Fluor 488強度を含む対象のHoechst陽性領域として定義される。H2AX陽性の核のパーセンテージを、最終的に各化合物の濃度に対してプロットし、細胞内ATR阻害のIC50を、Prismソフトウェア(GraphPad Prism、バージョン3.0cx(Macintosh用)、GraphPad Software、San Diego California、USA)を用いて決定する。
本明細書に記述される化合物は、当該技術分野において知られる他の方法によっても試験することもできる(参照:Sarkariaら、「Inhibition of ATM and ATR Kinase Activities by the Radiosensitizing Agent,Caffeine:Cancer Research 59:4375〜5382(1999)、Hicksonら、「Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia−Telangiectasia Mutated Kinase ATM」Cancer Research 64:9152〜9159(2004)、Kimら、「Substrate Specificities and Identification of Putative Substrates of ATM Kinase Family Members」The Journal of Biological Chemistry,274(53):37538〜37543(1999)、及びChiangら、「Determination of the catalytic activities of mTOR and other members of the phosphoinositide−3−kinase−related kinase family」Methods Mol.Biol.281:125〜41(2004))。
実施例16:ATR阻害アッセイ:
化合物は、放射性リン酸塩取込みアッセイを用いて、ATRキナーゼの阻害能力のスクリーニングを行うことができる。アッセイは、50mM Tris/HCl(pH 7.5)と、10mM MgClと、1mM DTTの混合液中で実施される。最終的な基質濃度は、10μM[γ−33P]ATP(3mCi 33P ATP/mmol ATP、Perkin Elmer)及び800μM標的ペプチド(ASELPASQPQPFSAKKK)である。
アッセイは、5nMの完全長ATRの存在下で、25℃で実施される。ATP及び関心対象の試験化合物以外、上記のすべての試薬を含むアッセイ用ストック緩衝液を調製する。13.5μLのストック溶液を96ウェルプレートに入れ、次に、試験化合物の連続希釈(典型的には、3倍連続希釈を含む最終濃度15μMで開始する)を含むDMSOストック2μLを二重で加える(最終DMSO濃度は7%)。プレートを25℃で10分間予備インキュベーションし、15μL[γ−33P]ATPを加えて反応を開始させる(最終濃度10μM)。
24時間後、2mM ATPを含む0.1Mリン酸30μLを加えて、反応を止める。マルチスクリーンリン酸セルロースフィルター96ウェルプレート(Millipore、カタログ番号MAPHN0B50)を0.2Mリン酸100μLで前処理してから、停止したアッセイ混合液45μLを加える。プレートを、0.2Mリン酸(5回×200μL)で洗う。乾燥後、100μLのOptiphase「SuperMix」液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)をウェルに加えてから、シンチレーション計数を行う(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter,Wallac)。
すべてのデータポイントについて平均バックグラウンド値を差し引いた後、Prismソフトウェアパッケージ(GraphPad Prism、バージョン3.0cx(Macintosh用)、GraphPad Software,San Diego,California,USA)を用いて、初期速度データの非線形回帰分析から、Ki(app)データを計算する。
一般的には、本発明の化合物は、ATRを阻害するのに有効である。化合物I−1、I−2、II−1、II−2、II−3、及びII−4は、0.001μM未満のKi値でATRを阻害する。
実施例17:シスプラチン増強作用アッセイ
化合物は、96h細胞バイアビリティ(MTS)アッセイを用いて、シスプラチンに対するHCT116大腸直腸癌細胞の感受性を増強する能力に関してスクリーニングを行うことができる。シスプラチンに対するATM信号の欠陥(参照:Kimら、Oncogene 21:3864(2002);またTakemuraら、JBC 281:30814(2006)も参照)を有するHCT116細胞を、96ウェルのポリスチレンプレート(Costar 3596)で、McCoyの5A培地(Sigma M8403)150μLに10%ウシ胎児血清(JRH Biosciences 12003)、ペニシリン/ストレプトマイシン溶液の1:100希釈液(Sigma P7539)、及び2mMのL−グルタミン(Sigma G7513)を補った中に、ウェル当たり細胞470個を配置し、5% CO中、37℃で一晩付着させる。次に、最終細胞体積200μL中の濃度のフルマトリックスとしてのトップ最終濃度10μMから2倍連続希釈で、化合物とシスプラチンを同時に細胞培地に追加し、次に細胞を5% CO中、37℃でインキュベーションする。96時間後、40μLのMTS試薬(Promega G358a)を各ウェルに加え、細胞を5% CO中、37℃で1時間インキュベーションする。最後に、SpectraMax Plus 384測定器(Molecular Devices)を用いて490nmでの吸光度を測定し、シスプラチンのみのIC50を少なくとも3倍(小数点以下1桁)低減させるのに必要な化合物の濃度を報告することができる。
実施例18:単独薬剤HCT116の活性
化合物は、96h細胞バイアビリティ(MTS)アッセイを用いて、HCT116大腸直腸癌細胞に対する単独薬剤活性に関してスクリーニングを行うことができる。HCT116細胞は、96ウェルのポリスチレンプレート(Costar 3596)を用い、McCoyの5A培地(Sigma M8403)150μLに10%ウシ胎児血清(JRH Biosciences 12003)、ペニシリン/ストレプトマイシン溶液の1:100希釈液(Sigma P7539)、及び2mMのL−グルタミン(Sigma G7513)を補った中に、ウェル当たり細胞470個を配置し、5% CO中、37℃で一晩付着させる。次に、最終細胞体積200μL中の全基質濃度としての最高最終濃度10μMから2倍連続希釈で、化合物を細胞培地に追加し、次に細胞を5% CO中、37℃でインキュベーションする。96時間後、40μLのMTS試薬(Promega G358a)を各ウェルに加え、細胞を5% CO中、37℃で1時間インキュベーションする。最後に、SpectraMax Plus 384測定器(Molecular Devices)を用いて490nmでの吸光度を測定し、IC50値を計算することができる。
Figure 2014532054
本発明の数多くの実施形態について記述してきたが、本発明の化合物、方法、及びプロセスを利用する他の実施形態を提供するために、これらの基本的な例を変化させることができるのは明らかである。よって、本発明の範囲は、本明細書で例として提示されている特定の実施形態によってではなく、添付の請求項によって定義されるものであることが理解されよう。

Claims (125)

  1. 好適なオキシム形成条件下で、式4の化合物
    Figure 2014532054

    を式3の化合物
    Figure 2014532054

    から調製するためのプロセスであって、
    式中、
    は、C1〜6アルキルであり、
    は、C1〜6アルキルであるか、
    又はR及びRは、それらが結合する酸素原子と一緒になって、2個の酸素原子を有する任意に置換された5又は6員の飽和複素環式環を形成し、
    は、水素、C1〜6アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、ハロ又はC1〜3アルキル1個で任意に置換され、
    は、H、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、
    PGは、カルバメート保護基である、プロセス。
  2. 前記プロセスが、式Iの化合物
    Figure 2014532054

    を作製するために使用され、式中、
    は、
    Figure 2014532054

    であり、
    は、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルコキシであり、
    Qは、フェニル、ピリジル、又はN−アルキル化ピリドンであり、
    は、ハロ、CN、フェニル、オキサゾリル、又は最大2つのメチレン単位がO、NR”、C(O)、S、S(O)、又はS(O)で任意に置換されるC1〜6脂肪族基であり、前記C1〜6脂肪族基は、1〜3個のフルオロ又はCNで任意に置換され、
    qは、0、1、又は2であり、
    は、水素、C1〜6アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、ハロ又はC1〜3アルキル1個で任意に置換される、請求項1に記載のプロセス。
  3. 好適な保護条件下で、式2の化合物
    Figure 2014532054

    を保護して、式3の化合物を形成する工程を更に含む、請求項1又は2に記載のプロセス。
  4. 好適な還元的アミノ化条件下で、式1の化合物
    Figure 2014532054

    を好適なリガンドと反応させて、式2の化合物を形成する工程を更に含む、請求項3に記載のプロセス。
  5. 前記好適なリガンドが、アミンである、請求項4に記載のプロセス。
  6. 好適なイソオキサゾール形成条件下で、式4の化合物
    Figure 2014532054

    を反応させて、式5の化合物を形成する工程を更に含む、請求項4に記載のプロセス。
    Figure 2014532054
  7. 好適なカップリング条件、続いて、好適な脱保護条件下で、式5の化合物を反応させて、式Iの化合物を形成する工程を更に含む、請求項6に記載のプロセス。
  8. a)Rがエチルであり、Rがエチルである、
    b)Rが、CH又は
    Figure 2014532054

    である、及び
    c)JがHである、の制限のうちの1つ以上を含む、請求項1に記載のプロセス。
  9. が、
    Figure 2014532054

    であり、式中、Qはフェニルであり、qは1であり、Jは、最大1つのメチレン単位が、S(O)で任意に置き換えられるC1〜6脂肪族基である、請求項2に記載のプロセス。
  10. が、−S(O)−(C1〜5アルキル)である、請求項9に記載のプロセス。
  11. が、エチルであり、Rが、エチルであり、
    が、CH又は
    Figure 2014532054

    であり、
    PGが、Boc又はCbzであり、
    が、Hであり、
    が、
    Figure 2014532054

    であり、式中、Qは、フェニルであり、Jは、−S(O)−CH(CHであり、かつqは1である、請求項2に記載のプロセス。
  12. が、エチルであり、Rが、エチルであり、
    が、
    Figure 2014532054

    であり、
    PGが、Bocであり、
    が、Hであり、
    が、
    Figure 2014532054

    であり、式中、Qは、ピリジルであり、Jは、
    Figure 2014532054

    であり、qは1である、請求項2に記載のプロセス。
  13. が、
    Figure 2014532054

    である、請求項12に記載のプロセス。
  14. 前記好適なオキシム形成条件が、単一の工程順序又は2つの工程順序のいずれかからなる、請求項1〜13のいずれか一項に記載のプロセス。
  15. 前記2つの工程順序が、第1に、好適な脱保護条件下で、式3の化合物中のケタール基をアルデヒドに脱保護し、次に、好適なオキシム形成条件下で、式4のオキシムを形成することからなる、請求項14に記載のプロセス。
  16. a)好適な脱保護条件が、酸、アセトン、及び水を加えることを含み、
    b)好適なオキシム形成条件が、ヒドロキシルアミン、酸、有機溶媒、及び任意に水又は脱水剤のいずれかを混ぜ合わせることを含む、請求項15に記載のプロセス。
  17. 前記酸が、pTSA又はHClであり、前記有機溶媒が、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン(DCE)、CHCl、及びクロロホルムから選択される塩素化溶媒、THF、2−MeTHF、及びジオキサンから選択されるエーテル、又は、トルエン及びキシレンから選択される芳香族炭化水素である、請求項16に記載のプロセス。
  18. 前記酸が、pTSA又はHClであり、前記脱水剤が、分子篩又はジメトキシアセトンであり、前記有機溶媒が、メタノール又はエタノールから選択されるアルコール溶媒である、請求項16に記載のプロセス。
  19. 前記単一の工程順序が、NHOH.HCl及びTHFと水の混合物を加えることを含む、請求項14に記載のプロセス。
  20. 1当量の式3の化合物を、体積比10:1のTHF/水の混合物中の1.1当量のNHOH.HClと混合する、請求項19に記載のプロセス。
  21. PGが、Boc又はCbzから選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載のプロセス。
  22. 前記保護条件が、
    a)R−OCOCl、好適な第三級アミン塩基、及び好適な溶剤であり、式中、Rは、フェニルで任意に置換されたC1〜6アルキルである、
    b)R(CO)OR’、好適な溶媒、及び任意に触媒量の塩基であり、式中、R及びR’は、それぞれ独立に、フェニルで任意に置換されたC1〜6アルキルである、
    c)[RO(C=O)]O、好適な塩基、及び好適な溶剤である、からなる群から選択される、請求項21に記載のプロセス。
  23. 前記好適な塩基が、EtN、ジイソプロピルアミン、及びピリジンであり、前記好適な溶媒が、塩素系溶媒、エーテル、又は芳香族炭化水素から選択される、請求項22に記載のプロセス。
  24. 前記好適な塩基が、EtNであり、前記好適な溶媒が、DCMから選択される塩素系溶媒である、請求項23に記載のプロセス。
  25. 前記保護条件が、DCM中の1.20当量の(Boc)O及び1.02当量のEtNを加えることを含む、請求項23に記載のプロセス。
  26. 前記好適なカップリング条件が、好適なパラジウム触媒を好適な溶媒中の好適な塩基と加えることを含む、請求項7〜13のいずれか一項に記載のプロセス。
  27. 前記好適なパラジウム触媒が、Pd[P(tBu)、Pd(dtbpf)Cl、Pd(PPhCl、Pd(PCyCl、Pd(dppf)Cl、及びPd(dppe)Clから選択され、前記好適な溶媒が、トルエン、MeCN、水、EtOH、IPA、2−Me−THF、又はIPAcのうちの1つ以上から選択され、及び前記好適な塩基が、KCO、NaCO、又はKPOから選択される、請求項26に記載のプロセス。
  28. 前記好適なパラジウム触媒が、Pd[P(tBu)であり、前記好適な溶媒が、アセトニトリルと水の混合物であり、前記好適な塩基が、炭酸ナトリウムである、請求項26に記載のプロセス。
  29. 前記好適なカップリング条件が、体積比2:1のアセトニトリル/水中の0.1当量のPd[P(tBu)、1当量のボロン酸又はエステル、及び2当量の炭酸ナトリウムを60〜70℃で加えることを含む、請求項26に記載のプロセス。
  30. 前記好適な脱保護条件が、式5の化合物を好適な溶媒中の好適なBoc脱保護剤と混合することを含む、請求項7〜13のいずれか一項に記載のプロセス。
  31. 前記好適なBoc脱保護剤が、TMS−Cl、HCl、TBAF、HPO、又はTFAから選択され、前記好適な溶媒が、アセトン、トルエン、メタノール、エタノール、1−プロパノール、イソプロパノール、CHCl、EtOAc、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジエチルエーテルから選択される、請求項30に記載のプロセス。
  32. 前記好適なBoc脱保護剤が、HCl、TBAF、HPO、又はTFAから選択され、前記好適な溶媒が、メタノール、エタノール、CHCl、EtOAc、THF、ジオキサン、トルエン、又はジエチルエーテルから選択される、請求項30に記載のプロセス。
  33. 前記好適なBoc脱保護剤が、HCl又はTFAであり、前記好適な溶媒が、アセトン、トルエン、イソプロパノール、又は酢酸イソプロピルである、請求項30に記載のプロセス。
  34. 前記好適なイソオキサゾール形成条件が、2つの工程からなり、第1の工程は、好適なクロロオキシム形成条件下で、式4の化合物を反応させて、クロロオキシム中間体を形成することを含み、第2の工程は、好適な環化付加条件下で、前記クロロオキシム中間体をアセチレンと反応させて、式5の化合物を形成することを含む、請求項6に記載のプロセス。
  35. 前記アセチレンが、式4−iiiの化合物である、請求項34に記載のプロセス。
    Figure 2014532054
  36. 前記好適なクロロオキシム形成条件が、
    d)N−クロロコハク酸イミド及び好適な溶媒、又は
    e)ペルオキシ一硫酸カリウム、HCl、及びジオキサン、から選択される、請求項34に記載のプロセス。
  37. 前記好適な溶媒が、非プロトン性溶媒、芳香族炭化水素、又は酢酸アルキルから選択される、請求項36に記載のプロセス。
  38. 前記好適なクロロオキシム形成条件が、40〜50℃で、酢酸イソプロピル中の1.05当量のN−クロロコハク酸イミドである、請求項37に記載のプロセス。
  39. 好適な環化付加条件が、好適な塩基及び好適な溶媒からなる、請求項34〜38のいずれか一項に記載のプロセス。
  40. 前記好適な塩基が、ピリジン、DIEA、TEA、t−BuONa、及びKCOから選択され、前記好適な溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、MTBE、EtOAc、i−PrOAc、DCM、トルエン、DMF、及びメタノールから選択される、請求項39に記載のプロセス。
  41. 前記好適な塩基が、EtNから選択され、前記好適な溶媒が、DCMから選択される、請求項40に記載のプロセス。
  42. 前記第2の工程が、DCM中の1当量のアセチレンを1.2当量の前記クロロオキシム中間体及び1.3当量のEtNと室温で反応させることを含む、請求項34に記載のプロセス。
  43. 前記好適なイソオキサゾール形成条件が、式4の化合物を好適な溶媒中の酸化剤と混合することを含む、請求項6に記載のプロセス。
  44. 前記酸化剤が、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼンであり、前記溶媒が、メタノール、水、及びジオキサンの1:1:1の混合物である、請求項43に記載のプロセス。
  45. 式I−3の化合物を調製するためのプロセスであって、
    Figure 2014532054

    好適なBoc脱保護条件下で、式A−6の化合物
    Figure 2014532054

    を脱保護して、任意に、塩基性水性条件下での処理を行って、式I−3の化合物を形成する工程を含む、プロセス。
  46. 好適なカップリング条件下で、式A−5の化合物
    Figure 2014532054

    を、式A−5−iの化合物
    Figure 2014532054
    A−5−i
    と反応させて、式A−6の化合物を形成する工程を更に含む、請求項45に記載のプロセス。
  47. a)好適なクロロオキシム形成条件下で、式A−4の化合物
    Figure 2014532054

    を反応させて、式A−4−iの化合物を形成する工程と、
    Figure 2014532054

    b)好適な環化付加条件下で、式A−4−iの化合物を、式A−4−iiの化合物
    Figure 2014532054

    と反応させて、式A−5の化合物を形成する工程とを更に含む、請求項46に記載のプロセス。
  48. 好適なオキシム形成条件下で、式A−3の化合物
    Figure 2014532054

    を反応させて、式A−4の化合物を形成する工程を更に含む、請求項47に記載のプロセス。
  49. 前記好適なオキシム形成条件が、単一の工程順序又は2つの工程順序のいずれかからなる、請求項48に記載のプロセス。
  50. 前記2つの工程順序が、第1に、好適な脱保護条件下で、式A−3の化合物中のケタール基を
    Figure 2014532054

    アルデヒドに脱保護し、次に、好適なオキシム形成条件下で、式A−4のオキシム
    Figure 2014532054

    を形成することからなる、請求項49に記載のプロセス。
  51. 好適なBoc保護条件下で、式A−2の化合物
    Figure 2014532054

    を反応させて、式A−3の化合物を形成する工程を更に含む、請求項50に記載のプロセス。
  52. 好適な還元的アミノ化条件下で、式A−1の化合物
    Figure 2014532054

    を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンと反応させて、式A−2の化合物を形成する工程を更に含む、請求項51に記載のプロセス。
  53. 化合物I−2・HClを調製するためのプロセスであって、
    Figure 2014532054

    i−PrOH及び水中の化合物I−2・2HClの懸濁液を撹拌することを含む、プロセス。
  54. 化合物I−2・HClを調製するためのプロセスであって、
    Figure 2014532054

    アセトン中の化合物I−2の遊離塩基を含む約1当量のHCl水溶液を混合することを含む、プロセス。
  55. 式I−2の化合物を調製するためのプロセスであって、
    Figure 2014532054

    好適なBoc脱保護条件下で、式5−iの化合物
    Figure 2014532054

    を脱保護して、任意に、塩基性水性条件下での処理を行って、式I−2の化合物を形成する工程を含む、プロセス。
  56. 好適なカップリング条件下で、式4−ivの化合物
    Figure 2014532054

    を、

    と反応させて、式5−iの化合物を形成する工程を更に含む、請求項55に記載のプロセス。
  57. 前記好適なカップリング条件が、好適なパラジウム触媒を好適な触媒中の好適な塩基と混合することを含む、請求項46又は56に記載のプロセス。
  58. 前記好適なパラジウム触媒が、Pd[P(tBu)、Pd(dtbpf)Cl、Pd(PPhCl、Pd(PCyCl、Pd(dppf)Cl、及びPd(dppe)Clから選択され、前記好適な溶媒が、トルエン、MeCN、水、EtOH、IPA、2−Me−THF、又はIPAcのうちの1つ以上から選択され、前記好適な塩基が、KCO、NaCO、又はKPOから選択される、請求項57に記載のプロセス。
  59. a)好適なクロロオキシム形成条件下で、式4−iの化合物
    Figure 2014532054

    を反応させて、式4−iiの化合物を形成する工程と、
    Figure 2014532054

    b)好適な環化付加条件下で、式4−iiの化合物を式4−iiiの化合物と反応させて、
    Figure 2014532054

    式4−ivの化合物を形成する工程とを含む、請求項53又は56に記載のプロセス。
  60. 前記好適な環化付加条件が、ピリジン、DIEA、TEA、t−BuONa、又はKCOから選択される好適な塩基、並びにアセトニトリル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、MTBE、EtOAc、i−PrOAc、DCM、トルエン、DMF、及びメタノールから選択される好適な溶媒を含む、請求項47又は59に記載のプロセス。
  61. 前記好適なクロロオキシム形成条件が、ジオキサン中のHClを、非プロトン性溶媒(DCM、DCE、THF、及びジオキサン)、芳香族炭化水素(例えば、トルエン、キシレン)、及び酢酸アルキル(例えば、酢酸イソプロピル、酢酸エチル)から選択される好適な溶媒中のNCSの存在下で、前記オキシムの溶液に加えることを含む、請求項47又は59に記載のプロセス。
  62. 好適なオキシム形成条件下で、式3bの化合物
    Figure 2014532054

    を反応させて、式4−iの化合物を形成する工程を更に含む、請求項59に記載のプロセス。
  63. 前記好適なオキシム形成条件が、単一の工程順序又は2つの工程順序のいずれかからなる、請求項62に記載のプロセス。
  64. 前記単一の工程順序が、NHOH.HCl及びTHFと水の混合物を加えることを含む、請求項49又は63に記載のプロセス。
  65. 1当量の式3bの化合物を、体積比10:1のTHF/水の混合物中の1.1当量のNHOH.HClと混合する、請求項64に記載のプロセス。
  66. 前記2つの工程順序が、第1に、好適な脱保護条件下で、式3bの化合物中のケタール基を
    Figure 2014532054

    アルデヒドに脱保護し、次に、好適なオキシム形成条件下で、式5aのオキシム
    Figure 2014532054

    を形成することからなる、請求項63に記載のプロセス。
  67. a)好適な脱保護条件が、酸、アセトン、及び水を加えることを含み、かつ
    b)好適なオキシム形成条件が、ヒドロキシルアミン、任意の酸、有機溶媒、及び水を混ぜ合わせることを含む、請求項50又は66に記載のプロセス。
  68. 前記酸が、pTSA又はHClであり、前記有機溶媒が、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン(DCE)、CHCl、及びクロロホルムから選択される塩素化溶媒、THF、2−MeTHF、及びジオキサンから選択されるエーテル、又はトルエン及びキシレンから選択される芳香族炭化水素である、請求項67に記載のプロセス。[他の非プロトン性溶媒]。
  69. 好適なオキシム形成条件が、ヒドロキシルアミン塩酸塩を、THF及び水中の3bの化合物の溶液に加えることを含む、請求項68に記載のプロセス。
  70. 好適なBoc保護条件下で、式2bの化合物
    Figure 2014532054

    を反応させて、式3bの化合物を形成する工程を更に含む、請求項62〜69のいずれか一項に記載のプロセス。
  71. 好適な還元的アミノ化条件下で、式1bの化合物
    Figure 2014532054

    を、メチルアミンと反応させて、式2bの化合物を形成する工程を更に含む、請求項70に記載のプロセス。
  72. 前記好適な還元的アミノ化条件が、NaBHNaBH、NaBHCN、又はNaBH(OAc)から選択される還元剤を、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン(DCE)から選択される溶媒、メタノール、エタノール、1−プロパノール、イソプロパノールから選択されるアルコール溶媒、又はジオキサン、テトラヒドロフラン、若しくは2−メチルテトラヒドロフランから選択される非プロトン性溶媒、並びに任意に、EtN若しくはジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基の存在下で加えることを含む、請求項52又は71に記載のプロセス。
  73. 前記好適な還元的アミノ化条件が、MeOH中、EtNの存在下で、1.2当量のNaBHのカプレットを加えることを含む、請求項72に記載のプロセス。
  74. 前記好適なBoc脱保護条件が、TMS−Cl、HCl、TBAF、HPO、又はTFAから選択される好適なBoc脱保護剤を加えることを含み、前記好適な溶媒が、アセトン、トルエン、メタノール、エタノール、1−プロパノール、イソプロパノール、CHCl、EtOAc、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジエチルエーテルから選択される、請求項45〜73のいずれか一項に記載のプロセス。
  75. 前記好適なBoc脱保護剤が、HCl又はTFAであり、前記好適な溶媒が、アセトン又はCHClである、請求項74に記載のプロセス。
  76. 式A−4−iiの化合物を調製するためのプロセスであって、
    Figure 2014532054

    f)好適な金属媒介カップリング条件下で、式C−1の化合物
    Figure 2014532054

    をTMS−アセチレンと反応させて、式C−2の化合物
    Figure 2014532054

    を形成する工程、
    g)好適なBoc保護条件下で、式C−2の化合物を反応させて、式C−3の化合物を形成する工程、
    Figure 2014532054

    h)好適なTMS脱保護条件で、式C−3の化合物を反応させて、式A−4−iiの化合物を形成する工程、のうちの1つ以上の工程を含む、プロセス。
  77. 前記Boc保護条件が、(Boc)O、好適な塩基、及び好適な溶媒を加えることである、請求項70又は76に記載のプロセス。
  78. 前記好適な塩基が、EtN、ジイソプロピルアミン、及びピリジンであり、前記好適な溶媒が、塩素系溶媒、エーテル、又は芳香族炭化水素から選択される、請求項77に記載のプロセス。
  79. 前記好適な塩基が、EtNであり、前記好適な溶媒が、DCM、テトラヒドロフラン、又は2−メチルテトラヒドロフランである、請求項78に記載のプロセス。
  80. 前記Boc保護条件が、2−メチルテトラヒドロフラン又はDCM中の1.05当量の(Boc)Oを加えることを含む、請求項79に記載のプロセス。
  81. 前記好適な金属媒介カップリング条件が、薗頭カップリング条件であり、前記Boc保護条件が、2−メチルテトラヒドロフラン又はDCM中の(Boc)Oを加えることを含み、前記好適なTMS脱保護条件が、好適な塩基、好適な有機溶媒、及び水を加えることを含む、請求項76に記載のプロセス。
  82. 前記薗頭カップリング条件が、1当量のTMS−アセチレン、0.010当量のPd(PPHCl、0.015当量のCuI、及び1.20当量のNMMを、イソプロパノール中の化合物C−1と混合することを含み、前記Boc保護条件が、2−メチルテトラヒドロフラン又はDCM中の1.05当量の(Boc)Oを加えることを含み、前記TMS脱保護条件が、KCO、EtOAc、EtOH、及び水を加えることを含む、請求項81に記載のプロセス。
  83. 式IIの化合物
    Figure 2014532054

    又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、それぞれのR1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cは、独立に、水素又は重水素であり、
    1a、R1b、R1c、R、R3a、R3b、R3c、R、R、R、R、R、R9a、R9b、R10a、R10b、及びR10cのうちの少なくとも1つは、重水素である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  84. Figure 2014532054
    Figure 2014532054
    からなる群から選択される、請求項81に記載の化合物。
  85. 化合物II−1、II−2、II−3、又はII−4からなる群から選択される、請求項81に記載の化合物。
  86. 式I−2の化合物の固体形態であって、
    Figure 2014532054

    式中、前記形態が、化合物I−2の遊離塩基、化合物I−2・HCl、化合物I−2・HCl・HO、化合物I−2・HCl・2HO、及び化合物I−2・2−塩酸からなる群から選択される、固体形態。
  87. 前記形態が、化合物I−2の遊離塩基である、請求項86に記載の固体形態。
  88. 前記形態が、結晶化合物I−2の遊離塩基である、請求項86に記載の固体形態。
  89. 単斜晶系を有し、P2/n空間群を有し、120Kで測定されるとき、
    a=8.9677(1)Å
    b=10.1871(1)Å
    c=24.5914(3)Åの単位胞寸法を有する、請求項88に記載の固体形態。
  90. 約25℃から約215℃の温度範囲内で、約1.9%の重量損失により特徴付けられる、請求項88に記載の固体形態。
  91. Cu K α線を用いて得られた粉末X線回折パターンにおいて、2θ±0.2が約14.2、25.6、18.1、22.0、及び11.1°で表される1つ以上のピークにより特徴付けられる、請求項88に記載の固体形態。
  92. 図1aに示されるものと実質的には同じ粉末X線回折パターンを有すると特徴付けられる、請求項88に記載の固体形態。
  93. 前記形態が、化合物I−2・HClである、請求項86に記載の固体形態。
  94. 前記形態が、結晶化合物I−2・HClである、請求項86に記載の固体形態。
  95. 前記化合物:HClが、1:1の比率である、請求項94に記載の固体形態。
  96. 単斜晶系を有し、P2/n空間群を有し、120Kで測定されるとき、
    a=5.3332(2)Å
    b=35.4901(14)Å
    c=13.5057(5)Åの単位胞寸法を有する、請求項94に記載の固体形態。
  97. 約25℃から約100℃の温度範囲内で、約1.1%、110℃から約240℃で約0.8%の重量損失により特徴付けられる、請求項94に記載の固体形態。
  98. Cu K α線を用いて得られた粉末X線回折パターンにおいて、2θ±0.2が約13.5、28.8、15.0、18.8、及び15.4°で表される1つ以上のピークにより特徴付けられる、請求項94に記載の固体形態。
  99. 固相13CNMRにおいて、約171.7、153.4、132.9、31.8、及び15.7ppmの1つ以上のピークにより特徴付けられる、請求項94に記載の固体形態。
  100. 図1bに示されるものと実質的には同じ粉末X線回折パターンを有すると特徴付けられる、請求項94に記載の固体形態。
  101. 前記形態が、化合物I−2・二塩酸塩である、請求項86に記載の固体形態。
  102. 前記形態が、結晶化合物I−2・二塩酸塩である、請求項86に記載の固体形態。
  103. 前記化合物:HClが、1:2の比率である、請求項102に記載の固体形態。
  104. 粉末X線回折パターンにおいて、約15.1、18.5、11.5、13.1、及び5.7の1つ以上のピークにより特徴付けられる、請求項102に記載の固体形態。
  105. 図1cに示されるものと実質的には同じ粉末X線回折パターンを有すると特徴付けられる、請求項102に記載の固体形態。
  106. 単斜晶系を有し、P2/n空間群を有し、120Kで測定されるとき、
    a=5.3332(2)Å
    b=35.4901(14)Å
    c=13.5057(5)Åの単位胞寸法を有する、請求項102に記載の固体形態。
  107. 約25℃から約188℃の温度範囲内で、約7%の重量損失により特徴付けられる、請求項102に記載の固体形態。
  108. Cu K α線を用いて得られた粉末X線回折パターンにおいて、約15.1、18.5、11.5、13.1、及び5.7°の1つ以上のピークにより特徴付けられる、請求項102に記載の固体形態。
  109. 図1cに示されるものと実質的には同じ粉末X線回折パターンを有すると特徴付けられる、請求項102に記載の固体形態。
  110. 固相13CNMRにおいて、約166.5、137.6、136.1、34.2、及び16.4ppmの1つ以上のピークにより特徴付けられる、請求項102に記載の固体形態。
  111. 前記形態が、化合物I−2・2HCl・HOである、請求項86に記載の固体形態。
  112. 前記形態が、結晶化合物I−2・2HCl・HOである、請求項86に記載の固体形態。
  113. 前記化合物:HCl:HOが、1:2:1の比率である、請求項112に記載の固体形態。
  114. 約25℃から約100℃の温度範囲内で、約2.9%の重量損失、及び約100℃から約222℃の約0.6%の重量損失により特徴付けられる、請求項112に記載の固体形態。
  115. CuKα線を用いて得られた粉末X線回折パターンにおいて、約6.6、19.5、24.7、8.1、及び11.2°の1つ以上のピークにより特徴付けられる、請求項112に記載の固体形態。
  116. 図1dに示されるものと実質的に同じ粉末X線回折パターンを有すると特徴付けられる、請求項112に記載の固体形態。
  117. 前記形態が、化合物I−2・HCl・2HOである、請求項86に記載の固体形態。
  118. 前記形態が、結晶化合物I−2・HCl・2HOである、請求項86に記載の固体形態。
  119. 前記化合物:HCl:HOが、1:1:2の比率である、請求項118に記載の固体形態。
  120. 約25℃から約100℃の温度範囲内で、約6%の重量損失により特徴付けられる、請求項118に記載の固体形態。
  121. CuKα線を用いて得られた粉末X線回折パターンにおいて、約26.6、7.6、6.3、23.3、及び24.6°の1つ以上のピークにより特徴付けられる、請求項118に記載の固体形態。
  122. 請求項86に記載の固体形態及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  123. 癌治療のための薬剤の製造のための、請求項86に記載の固体形態の使用。
  124. 癌治療のための、請求項86に記載の固体形態。
  125. 前記癌が、膵臓癌又は非小細胞肺癌である、請求項123又は124に記載の使用。
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