JP2019172684A - Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物を作製するためのプロセス - Google Patents

Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物を作製するためのプロセス Download PDF

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Abstract

【課題】ＡＴＲキナーゼの阻害剤として有用な化合物を作製するためのプロセスの提供。【解決手段】式Ｉ−２で代表される化合物を含む、アミノピラジン−イソオキサゾール誘導体及び関連分子などのＡＴＲキナーゼの阻害剤として有用な化合物を調製するためのプロセス及び中間体。並びに前記化合物の固体形態を含む薬学的に許容される組成物、及び癌治療のための薬剤製造のための前記固体形態の使用。【選択図】なし

Description

ＡＴＲ（「ＡＴＭ及びＲａｄ３関連物」）キナーゼは、ＤＮＡ損傷に対する細胞応答に関与するプロテインキナーゼである。ＡＴＲキナーゼはＡＴＭ（「毛細血管拡張性運動失調変異遺伝子」）キナーゼ及び数多くの他のタンパク質と協働して、ＤＮＡ損傷に対する細胞応答の調節を行う。これは一般にＤＮＡ損傷応答（「ＤＤＲ」）と呼ばれる。ＤＤＲはＤＮＡ修復を刺激し、生存を促進し、細胞周期チェックポイントの活性化により細胞周期進行を失速させることで修復の時間を稼ぐ。ＤＤＲがない場合、細胞はＤＮＡ損傷に対してより敏感になり、ＤＮＡ複製などの内因性細胞プロセスや、癌治療に一般的に使用される外因性ＤＮＡ損傷剤によって生じるＤＮＡ疾患によって容易に細胞死する。
健康な細胞は、ＤＤＲキナーゼＡＴＲを含むＤＮＡ修復用の様々なタンパク質の宿主に依存し得る。いくつかの場合において、これらのタンパク質は、機能的に冗長なＤＮＡ修復プロセスを活性化することによって、互いに補償することができる。一方、多くの癌細胞はいくつかのＤＮＡ修復プロセス（例えばＡＴＭシグナリング）における欠陥を内包しており、よって、ＡＴＲを含む無傷の残存ＤＮＡ修復タンパク質に対してより大きな依存性を呈する。
加えて、多くの癌細胞は活性化された腫瘍遺伝子を発現しているか、あるいは主な腫瘍抑制遺伝子を欠いており、これによりこれらの癌細胞はＤＮＡ複製の調節不全フェーズの影響を受けやすく、これによってＤＮＡ損傷が起こる。ＡＴＲは、ＤＮＡ複製の破壊に応答するＤＤＲの重要な構成要素とされている。その結果、これらの癌細胞は、健康な細胞に比べ、生存するためにＡＴＲ活動により依存的になる。したがってＡＴＲ阻害剤は、単独使用で、又はＤＮＡ損傷剤と組み合わせて使用することによって、癌治療に有用であり得る。これは、多くの癌細胞にとって、健康な正常細胞にとってよりも、細胞生存のためにＤＮＡ修復メカニズムが重要であり、ＡＴＲ阻害剤はこのＤＮＡ修復メカニズムをシャットダウンするからである。
実際に、ＡＴＲ機能の破壊（例えば遺伝子欠損により）は、ＤＮＡ損傷剤の不在下と存在下の両方において、癌細胞の死を促進することが示されている。このことは、ＡＴＲ阻害剤が単独剤として、及び放射線療法又は遺伝子毒性化学療法に対する有効な増感剤としての両方において、有効であり得ることを示す。
これらのすべての理由から、癌治療のための、単独剤使用として、又は放射線療法又は遺伝子毒性化学療法との併用療法として、有効かつ選択的なＡＴＲ阻害剤の開発のニーズが存在する。更に、大規模な合成に可能であり、かつ現在知られている方法を改善するＡＴＲ阻害剤に対する合成経路を有することは、望ましいことであろう。
ＡＴＲペプチドは、文献で知られている様々な方法を用いて発現させ分離することができる（例えば、Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら、ＰＮＡＳ ９９：１０，ｐｐ６６７３〜６６７８（２００２年５月１４日）、またＫｕｍａｇａｉら、Ｃｅｌｌ １２４，ｐｐ９４３〜９５５（２００６年３月１０日）、Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００４年２月）ｐ１２９２〜１３００、及びＨａｌｌ−Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９９，１８，６７０７〜６７１３を参照）。
本発明は、アミノピラジン−イソオキサゾール誘導体及び関連分子などのＡＴＲキナーゼの阻害剤として有用な化合物を調製するためのプロセス及び中間体に関する。アミノピラジン−イソオキサゾール誘導体は、ＡＴＲ阻害剤として有用であり、ＡＴＲ阻害剤を調製するためにも有用である。本発明はまた、ＡＴＲ阻害剤及び重水素化ＡＴＲ阻害剤の固体形態に関する。
本発明の一態様は、式Ｉの化合物



を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、好適なオキシム形成条件下で、式４の化合物



を式３の化合物



から調製することを含む。
別の態様は、好適なオキシム形成条件下で、式４の化合物



を式３の化合物



から調製することを含む。
本発明の別の態様は、式ＩＩの化合物



又はその薬学的に許容される塩を含み、式中、それぞれのＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、独立に、水素又は重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３のうちの少なくとも１つが、重水素である。
本発明の更に別の態様は、式Ｉ−２の化合物の固体形態を提供する。
本発明の他の態様は、本明細書に説明される。
本発明は、以前に知られている方法を上回るいくつかの利点を有する。第１に、本プロセスは、以前に開示されたプロセスと比較して、全合成工程の数が少ない。第２に、本プロセスは、以前に開示されたプロセスを上回る改善された収率を有する。第３に、本プロセスは、Ｒ３が、アルキル基などの広範囲の基又は環などの大きなヒンダード部分である化合物に対して有効である。第４に、本プロセスは、より安定で、かつより長い保存可能期間を有する中間体を含む。特定の実施形態において、本プロセスにおけるオキシム基の非酸性形成は、合成の経過時、Ｂｏｃ又はＣＢｚなどの酸感受性基の保存を可能にする。他の実施形態において、本プロセスは、精製工程としてのクロマトグラフィーを排除することによって、より大量の規模により容易に拡大される。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
好適なオキシム形成条件下で、式４の化合物



を式３の化合物



から調製するためのプロセスであって、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであるか、
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、２個の酸素原子を有する任意に置換された５又は６員の飽和複素環式環を形成し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で任意に置換され、
Ｊ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルコキシであり、
ＰＧは、カルバメート保護基である、プロセス。
（項目２）
前記プロセスが、式Ｉの化合物


を作製するために使用され、式中、
Ｒ４は、



であり、
Ｊ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｑは、フェニル、ピリジル、又はＮ−アルキル化ピリドンであり、
Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、フェニル、オキサゾリル、又は最大２つのメチレン単位がＯ、ＮＲ”、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２で任意に置換されるＣ１〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロ又はＣＮで任意に置換され、
ｑは、０、１、又は２であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で任意に置換される、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
好適な保護条件下で、式２の化合物



を保護して、式３の化合物を形成する工程を更に含む、項目１又は２に記載のプロセス。
（項目４）
好適な還元的アミノ化条件下で、式１の化合物



を好適なリガンドと反応させて、式２の化合物を形成する工程を更に含む、項目３に記載のプロセス。
（項目５）
前記好適なリガンドが、アミンである、項目４に記載のプロセス。
（項目６）
好適なイソオキサゾール形成条件下で、式４の化合物



を反応させて、式５の化合物を形成する工程を更に含む、項目４に記載のプロセス。



（項目７）
好適なカップリング条件、続いて、好適な脱保護条件下で、式５の化合物を反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程を更に含む、項目６に記載のプロセス。
（項目８）
ａ）Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がエチルである、
ｂ）Ｒ３が、ＣＨ３又は



である、及び
ｃ）Ｊ１がＨである、の制限のうちの１つ以上を含む、項目１に記載のプロセス。
（項目９）
Ｒ４が、



であり、式中、Ｑはフェニルであり、ｑは１であり、Ｊ２は、最大１つのメチレン単位が、Ｓ（Ｏ）２で任意に置き換えられるＣ１〜６脂肪族基である、項目２に記載のプロセス。
（項目１０）
Ｊ２が、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜５アルキル）である、項目９に記載のプロセス。
（項目１１）
Ｒ１が、エチルであり、Ｒ２が、エチルであり、
Ｒ３が、ＣＨ３又は



であり、
ＰＧが、Ｂｏｃ又はＣｂｚであり、
Ｊ１が、Ｈであり、
Ｒ４が、



であり、式中、Ｑは、フェニルであり、Ｊ２は、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、かつｑは１である、項目２に記載のプロセス。
（項目１２）
Ｒ１が、エチルであり、Ｒ２が、エチルであり、
Ｒ３が、



であり、
ＰＧが、Ｂｏｃであり、
Ｊ１が、Ｈであり、
Ｒ４が、


であり、式中、Ｑは、ピリジルであり、Ｊ２は、



であり、ｑは１である、項目２に記載のプロセス。
（項目１３）
Ｒ４が、



である、項目１２に記載のプロセス。
（項目１４）
前記好適なオキシム形成条件が、単一の工程順序又は２つの工程順序のいずれかからなる、項目１〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１５）
前記２つの工程順序が、第１に、好適な脱保護条件下で、式３の化合物中のケタール基をアルデヒドに脱保護し、次に、好適なオキシム形成条件下で、式４のオキシムを形成することからなる、項目１４に記載のプロセス。
（項目１６）
ａ）好適な脱保護条件が、酸、アセトン、及び水を加えることを含み、
ｂ）好適なオキシム形成条件が、ヒドロキシルアミン、酸、有機溶媒、及び任意に水又は脱水剤のいずれかを混ぜ合わせることを含む、項目１５に記載のプロセス。
（項目１７）
前記酸が、ｐＴＳＡ又はＨＣｌであり、前記有機溶媒が、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ＣＨ２Ｃｌ２、及びクロロホルムから選択される塩素化溶媒、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、及びジオキサンから選択されるエーテル、又は、トルエン及びキシレンから選択される芳香族炭化水素である、項目１６に記載のプロセス。
（項目１８）
前記酸が、ｐＴＳＡ又はＨＣｌであり、前記脱水剤が、分子篩又はジメトキシアセトンであり、前記有機溶媒が、メタノール又はエタノールから選択されるアルコール溶媒である、項目１６に記載のプロセス。
（項目１９）
前記単一の工程順序が、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ及びＴＨＦと水の混合物を加えることを含む、項目１４に記載のプロセス。
（項目２０）
１当量の式３の化合物を、体積比１０：１のＴＨＦ／水の混合物中の１．１当量のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌと混合する、項目１９に記載のプロセス。
（項目２１）
ＰＧが、Ｂｏｃ又はＣｂｚから選択される、項目１〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２２）
前記保護条件が、
ａ）Ｒ−ＯＣＯＣｌ、好適な第三級アミン塩基、及び好適な溶剤であり、式中、Ｒは、フェニルで任意に置換されたＣ１〜６アルキルである、
ｂ）Ｒ（ＣＯ２）ＯＲ’、好適な溶媒、及び任意に触媒量の塩基であり、式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、フェニルで任意に置換されたＣ１〜６アルキルである、
ｃ）［ＲＯ（Ｃ＝Ｏ）］２Ｏ、好適な塩基、及び好適な溶剤である、からなる群から選択される、項目２１に記載のプロセス。
（項目２３）
前記好適な塩基が、Ｅｔ３Ｎ、ジイソプロピルアミン、及びピリジンであり、前記好適な溶媒が、塩素系溶媒、エーテル、又は芳香族炭化水素から選択される、項目２２に記載のプロセス。
（項目２４）
前記好適な塩基が、Ｅｔ３Ｎであり、前記好適な溶媒が、ＤＣＭから選択される塩素系溶媒である、項目２３に記載のプロセス。
（項目２５）
前記保護条件が、ＤＣＭ中の１．２０当量の（Ｂｏｃ）２Ｏ及び１．０２当量のＥｔ３Ｎを加えることを含む、項目２３に記載のプロセス。
（項目２６）
前記好適なカップリング条件が、好適なパラジウム触媒を好適な溶媒中の好適な塩基と加えることを含む、項目７〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２７）
前記好適なパラジウム触媒が、Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、及びＰｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２から選択され、前記好適な溶媒が、トルエン、ＭｅＣＮ、水、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、又はＩＰＡｃのうちの１つ以上から選択され、及び前記好適な塩基が、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、又はＫ３ＰＯ４から選択される、項目２６に記載のプロセス。
（項目２８）
前記好適なパラジウム触媒が、Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２であり、前記好適な溶媒が、アセトニトリルと水の混合物であり、前記好適な塩基が、炭酸ナトリウムである、項目２６に記載のプロセス。
（項目２９）
前記好適なカップリング条件が、体積比２：１のアセトニトリル／水中の０．１当量のＰｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２、１当量のボロン酸又はエステル、及び２当量の炭酸ナトリウムを６０〜７０℃で加えることを含む、項目２６に記載のプロセス。
（項目３０）
前記好適な脱保護条件が、式５の化合物を好適な溶媒中の好適なＢｏｃ脱保護剤と混合することを含む、項目７〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目３１）
前記好適なＢｏｃ脱保護剤が、ＴＭＳ−Ｃｌ、ＨＣｌ、ＴＢＡＦ、Ｈ３ＰＯ４、又はＴＦＡから選択され、前記好適な溶媒が、アセトン、トルエン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジエチルエーテルから選択される、項目３０に記載のプロセス。
（項目３２）
前記好適なＢｏｃ脱保護剤が、ＨＣｌ、ＴＢＡＦ、Ｈ３ＰＯ４、又はＴＦＡから選択され、前記好適な溶媒が、メタノール、エタノール、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、又はジエチルエーテルから選択される、項目３０に記載のプロセス。
（項目３３）
前記好適なＢｏｃ脱保護剤が、ＨＣｌ又はＴＦＡであり、前記好適な溶媒が、アセトン、トルエン、イソプロパノール、又は酢酸イソプロピルである、項目３０に記載のプロセス。
（項目３４）
前記好適なイソオキサゾール形成条件が、２つの工程からなり、第１の工程は、好適なクロロオキシム形成条件下で、式４の化合物を反応させて、クロロオキシム中間体を形成することを含み、第２の工程は、好適な環化付加条件下で、前記クロロオキシム中間体をアセチレンと反応させて、式５の化合物を形成することを含む、項目６に記載のプロセス。
（項目３５）
前記アセチレンが、式４−ｉｉｉの化合物である、項目３４に記載のプロセス。



（項目３６）
前記好適なクロロオキシム形成条件が、
ｄ）Ｎ−クロロコハク酸イミド及び好適な溶媒、又は
ｅ）ペルオキシ一硫酸カリウム、ＨＣｌ、及びジオキサン、から選択される、項目３４に記載のプロセス。
（項目３７）
前記好適な溶媒が、非プロトン性溶媒、芳香族炭化水素、又は酢酸アルキルから選択される、項目３６に記載のプロセス。
（項目３８）
前記好適なクロロオキシム形成条件が、４０〜５０℃で、酢酸イソプロピル中の１．０５当量のＮ−クロロコハク酸イミドである、項目３７に記載のプロセス。
（項目３９）
好適な環化付加条件が、好適な塩基及び好適な溶媒からなる、項目３４〜３８のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目４０）
前記好適な塩基が、ピリジン、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ｔ−ＢｕＯＮａ、及びＫ２ＣＯ３から選択され、前記好適な溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ｉ−ＰｒＯＡｃ、ＤＣＭ、トルエン、ＤＭＦ、及びメタノールから選択される、項目３９に記載のプロセス。
（項目４１）
前記好適な塩基が、Ｅｔ３Ｎから選択され、前記好適な溶媒が、ＤＣＭから選択される、項目４０に記載のプロセス。
（項目４２）
前記第２の工程が、ＤＣＭ中の１当量のアセチレンを１．２当量の前記クロロオキシム中間体及び１．３当量のＥｔ３Ｎと室温で反応させることを含む、項目３４に記載のプロセス。
（項目４３）
前記好適なイソオキサゾール形成条件が、式４の化合物を好適な溶媒中の酸化剤と混合することを含む、項目６に記載のプロセス。
（項目４４）
前記酸化剤が、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンであり、前記溶媒が、メタノール、水、及びジオキサンの１：１：１の混合物である、項目４３に記載のプロセス。
（項目４５）
式Ｉ−３の化合物を調製するためのプロセスであって、



好適なＢｏｃ脱保護条件下で、式Ａ−６の化合物



を脱保護して、任意に、塩基性水性条件下での処理を行って、式Ｉ−３の化合物を形成する工程を含む、プロセス。
（項目４６）
好適なカップリング条件下で、式Ａ−５の化合物



を、式Ａ−５−ｉの化合物


Ａ−５−ｉ
と反応させて、式Ａ−６の化合物を形成する工程を更に含む、項目４５に記載のプロセス。
（項目４７）
ａ）好適なクロロオキシム形成条件下で、式Ａ−４の化合物



を反応させて、式Ａ−４−ｉの化合物を形成する工程と、



ｂ）好適な環化付加条件下で、式Ａ−４−ｉの化合物を、式Ａ−４−ｉｉの化合物



と反応させて、式Ａ−５の化合物を形成する工程とを更に含む、項目４６に記載のプロセス。
（項目４８）
好適なオキシム形成条件下で、式Ａ−３の化合物



を反応させて、式Ａ−４の化合物を形成する工程を更に含む、項目４７に記載のプロセス。
（項目４９）
前記好適なオキシム形成条件が、単一の工程順序又は２つの工程順序のいずれかからなる、項目４８に記載のプロセス。
（項目５０）
前記２つの工程順序が、第１に、好適な脱保護条件下で、式Ａ−３の化合物中のケタール基を



アルデヒドに脱保護し、次に、好適なオキシム形成条件下で、式Ａ−４のオキシム



を形成することからなる、項目４９に記載のプロセス。
（項目５１）
好適なＢｏｃ保護条件下で、式Ａ−２の化合物



を反応させて、式Ａ−３の化合物を形成する工程を更に含む、項目５０に記載のプロセス。
（項目５２）
好適な還元的アミノ化条件下で、式Ａ−１の化合物



を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンと反応させて、式Ａ−２の化合物を形成する工程を更に含む、項目５１に記載のプロセス。
（項目５３）
化合物Ｉ−２・ＨＣｌを調製するためのプロセスであって、



ｉ−ＰｒＯＨ及び水中の化合物Ｉ−２・２ＨＣｌの懸濁液を撹拌することを含む、プロセス。
（項目５４）
化合物Ｉ−２・ＨＣｌを調製するためのプロセスであって、



アセトン中の化合物Ｉ−２の遊離塩基を含む約１当量のＨＣｌ水溶液を混合することを含む、プロセス。
（項目５５）
式Ｉ−２の化合物を調製するためのプロセスであって、



好適なＢｏｃ脱保護条件下で、式５−ｉの化合物



を脱保護して、任意に、塩基性水性条件下での処理を行って、式Ｉ−２の化合物を形成する工程を含む、プロセス。
（項目５６）
好適なカップリング条件下で、式４−ｉｖの化合物




を、
と反応させて、式５−ｉの化合物を形成する工程を更に含む、項目５５に記載のプロセス。
（項目５７）
前記好適なカップリング条件が、好適なパラジウム触媒を好適な触媒中の好適な塩基と混合することを含む、項目４６又は５６に記載のプロセス。
（項目５８）
前記好適なパラジウム触媒が、Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、及びＰｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２から選択され、前記好適な溶媒が、トルエン、ＭｅＣＮ、水、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、又はＩＰＡｃのうちの１つ以上から選択され、前記好適な塩基が、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、又はＫ３ＰＯ４から選択される、項目５７に記載のプロセス。
（項目５９）
ａ）好適なクロロオキシム形成条件下で、式４−ｉの化合物




を反応させて、式４−ｉｉの化合物を形成する工程と、



ｂ）好適な環化付加条件下で、式４−ｉｉの化合物を式４−ｉｉｉの化合物と反応させて、



式４−ｉｖの化合物を形成する工程とを含む、項目５３又は５６に記載のプロセス。
（項目６０）
前記好適な環化付加条件が、ピリジン、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ｔ−ＢｕＯＮａ、又はＫ２ＣＯ３から選択される好適な塩基、並びにアセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ｉ−ＰｒＯＡｃ、ＤＣＭ、トルエン、ＤＭＦ、及びメタノールから選択される好適な溶媒を含む、項目４７又は５９に記載のプロセス。
（項目６１）
前記好適なクロロオキシム形成条件が、ジオキサン中のＨＣｌを、非プロトン性溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、及びジオキサン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン）、及び酢酸アルキル（例えば、酢酸イソプロピル、酢酸エチル）から選択される好適な溶媒中のＮＣＳの存在下で、前記オキシムの溶液に加えることを含む、項目４７又は５９に記載のプロセス。
（項目６２）
好適なオキシム形成条件下で、式３ｂの化合物



を反応させて、式４−ｉの化合物を形成する工程を更に含む、項目５９に記載のプロセス。
（項目６３）
前記好適なオキシム形成条件が、単一の工程順序又は２つの工程順序のいずれかからなる、項目６２に記載のプロセス。
（項目６４）
前記単一の工程順序が、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ及びＴＨＦと水の混合物を加えることを含む、項目４９又は６３に記載のプロセス。
（項目６５）
１当量の式３ｂの化合物を、体積比１０：１のＴＨＦ／水の混合物中の１．１当量のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌと混合する、項目６４に記載のプロセス。
（項目６６）
前記２つの工程順序が、第１に、好適な脱保護条件下で、式３ｂの化合物中のケタール基を


アルデヒドに脱保護し、次に、好適なオキシム形成条件下で、式５ａのオキシム



を形成することからなる、項目６３に記載のプロセス。
（項目６７）
ａ）好適な脱保護条件が、酸、アセトン、及び水を加えることを含み、かつ
ｂ）好適なオキシム形成条件が、ヒドロキシルアミン、任意の酸、有機溶媒、及び水を混ぜ合わせることを含む、項目５０又は６６に記載のプロセス。
（項目６８）
前記酸が、ｐＴＳＡ又はＨＣｌであり、前記有機溶媒が、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ＣＨ２Ｃｌ２、及びクロロホルムから選択される塩素化溶媒、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、及びジオキサンから選択されるエーテル、又はトルエン及びキシレンから選択される芳香族炭化水素である、項目６７に記載のプロセス。［他の非プロトン性溶媒］。
（項目６９）
好適なオキシム形成条件が、ヒドロキシルアミン塩酸塩を、ＴＨＦ及び水中の３ｂの化合物の溶液に加えることを含む、項目６８に記載のプロセス。
（項目７０）
好適なＢｏｃ保護条件下で、式２ｂの化合物



を反応させて、式３ｂの化合物を形成する工程を更に含む、項目６２〜６９のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目７１）
好適な還元的アミノ化条件下で、式１ｂの化合物



を、メチルアミンと反応させて、式２ｂの化合物を形成する工程を更に含む、項目７０に記載のプロセス。
（項目７２）
前記好適な還元的アミノ化条件が、ＮａＢＨ４ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から選択される還元剤を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）から選択される溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールから選択されるアルコール溶媒、又はジオキサン、テトラヒドロフラン、若しくは２−メチルテトラヒドロフランから選択される非プロトン性溶媒、並びに任意に、Ｅｔ３Ｎ若しくはジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基の存在下で加えることを含む、項目５２又は７１に記載のプロセス。
（項目７３）
前記好適な還元的アミノ化条件が、ＭｅＯＨ中、Ｅｔ３Ｎの存在下で、１．２当量のＮａＢＨ４のカプレットを加えることを含む、項目７２に記載のプロセス。
（項目７４）
前記好適なＢｏｃ脱保護条件が、ＴＭＳ−Ｃｌ、ＨＣｌ、ＴＢＡＦ、Ｈ３ＰＯ４、又はＴＦＡから選択される好適なＢｏｃ脱保護剤を加えることを含み、前記好適な溶媒が、アセトン、トルエン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジエチルエーテルから選択される、項目４５〜７３のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目７５）
前記好適なＢｏｃ脱保護剤が、ＨＣｌ又はＴＦＡであり、前記好適な溶媒が、アセトン又はＣＨ２Ｃｌ２である、項目７４に記載のプロセス。
（項目７６）
式Ａ−４−ｉｉの化合物を調製するためのプロセスであって、



ｆ）好適な金属媒介カップリング条件下で、式Ｃ−１の化合物



をＴＭＳ−アセチレンと反応させて、式Ｃ−２の化合物



を形成する工程、
ｇ）好適なＢｏｃ保護条件下で、式Ｃ−２の化合物を反応させて、式Ｃ−３の化合物を形成する工程、



ｈ）好適なＴＭＳ脱保護条件で、式Ｃ−３の化合物を反応させて、式Ａ−４−ｉｉの化合物を形成する工程、のうちの１つ以上の工程を含む、プロセス。
（項目７７）
前記Ｂｏｃ保護条件が、（Ｂｏｃ）２Ｏ、好適な塩基、及び好適な溶媒を加えることである、項目７０又は７６に記載のプロセス。
（項目７８）
前記好適な塩基が、Ｅｔ３Ｎ、ジイソプロピルアミン、及びピリジンであり、前記好適な溶媒が、塩素系溶媒、エーテル、又は芳香族炭化水素から選択される、項目７７に記載のプロセス。
（項目７９）
前記好適な塩基が、Ｅｔ３Ｎであり、前記好適な溶媒が、ＤＣＭ、テトラヒドロフラン、又は２−メチルテトラヒドロフランである、項目７８に記載のプロセス。
（項目８０）
前記Ｂｏｃ保護条件が、２−メチルテトラヒドロフラン又はＤＣＭ中の１．０５当量の（Ｂｏｃ）２Ｏを加えることを含む、項目７９に記載のプロセス。
（項目８１）
前記好適な金属媒介カップリング条件が、薗頭カップリング条件であり、前記Ｂｏｃ保護条件が、２−メチルテトラヒドロフラン又はＤＣＭ中の（Ｂｏｃ）２Ｏを加えることを含み、前記好適なＴＭＳ脱保護条件が、好適な塩基、好適な有機溶媒、及び水を加えることを含む、項目７６に記載のプロセス。
（項目８２）
前記薗頭カップリング条件が、１当量のＴＭＳ−アセチレン、０．０１０当量のＰｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２、０．０１５当量のＣｕＩ、及び１．２０当量のＮＭＭを、イソプロパノール中の化合物Ｃ−１と混合することを含み、前記Ｂｏｃ保護条件が、２−メチルテトラヒドロフラン又はＤＣＭ中の１．０５当量の（Ｂｏｃ）２Ｏを加えることを含み、前記ＴＭＳ脱保護条件が、Ｋ２ＣＯ３、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ、及び水を加えることを含む、項目８１に記載のプロセス。
（項目８３）
式ＩＩの化合物



又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、それぞれのＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、独立に、水素又は重水素であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃのうちの少なくとも１つは、重水素である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目８４）







からなる群から選択される、項目８１に記載の化合物。
（項目８５）
化合物ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、又はＩＩ−４からなる群から選択される、項目８１に記載の化合物。
（項目８６）
式Ｉ−２の化合物の固体形態であって、



式中、前記形態が、化合物Ｉ−２の遊離塩基、化合物Ｉ−２・ＨＣｌ、化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ、化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ、及び化合物Ｉ−２・２−塩酸からなる群から選択される、固体形態。
（項目８７）
前記形態が、化合物Ｉ−２の遊離塩基である、項目８６に記載の固体形態。
（項目８８）
前記形態が、結晶化合物Ｉ−２の遊離塩基である、項目８６に記載の固体形態。
（項目８９）
単斜晶系を有し、Ｐ２１／ｎ空間群を有し、１２０Ｋで測定されるとき、
ａ＝８．９６７７（１）Å
ｂ＝１０．１８７１（１）Å
ｃ＝２４．５９１４（３）Åの単位胞寸法を有する、項目８８に記載の固体形態。
（項目９０）
約２５℃から約２１５℃の温度範囲内で、約１．９％の重量損失により特徴付けられる、項目８８に記載の固体形態。
（項目９１）
Ｃｕ Ｋ α線を用いて得られた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ±０．２が約１４．２、２５．６、１８．１、２２．０、及び１１．１°で表される１つ以上のピークにより特徴付けられる、項目８８に記載の固体形態。
（項目９２）
図１ａに示されるものと実質的には同じ粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられる、項目８８に記載の固体形態。
（項目９３）
前記形態が、化合物Ｉ−２・ＨＣｌである、項目８６に記載の固体形態。
（項目９４）
前記形態が、結晶化合物Ｉ−２・ＨＣｌである、項目８６に記載の固体形態。
（項目９５）
前記化合物：ＨＣｌが、１：１の比率である、項目９４に記載の固体形態。
（項目９６）
単斜晶系を有し、Ｐ２１／ｎ空間群を有し、１２０Ｋで測定されるとき、
ａ＝５．３３３２（２）Å
ｂ＝３５．４９０１（１４）Å
ｃ＝１３．５０５７（５）Åの単位胞寸法を有する、項目９４に記載の固体形態。
（項目９７）
約２５℃から約１００℃の温度範囲内で、約１．１％、１１０℃から約２４０℃で約０．８％の重量損失により特徴付けられる、項目９４に記載の固体形態。
（項目９８）
Ｃｕ Ｋ α線を用いて得られた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ±０．２が約１３．５、２８．８、１５．０、１８．８、及び１５．４°で表される１つ以上のピークにより特徴付けられる、項目９４に記載の固体形態。
（項目９９）
固相１３ＣＮＭＲにおいて、約１７１．７、１５３．４、１３２．９、３１．８、及び１５．７ｐｐｍの１つ以上のピークにより特徴付けられる、項目９４に記載の固体形態。（項目１００）
図１ｂに示されるものと実質的には同じ粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられる、項目９４に記載の固体形態。
（項目１０１）
前記形態が、化合物Ｉ−２・二塩酸塩である、項目８６に記載の固体形態。
（項目１０２）
前記形態が、結晶化合物Ｉ−２・二塩酸塩である、項目８６に記載の固体形態。
（項目１０３）
前記化合物：ＨＣｌが、１：２の比率である、項目１０２に記載の固体形態。
（項目１０４）
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１５．１、１８．５、１１．５、１３．１、及び５．７の１つ以上のピークにより特徴付けられる、項目１０２に記載の固体形態。
（項目１０５）
図１ｃに示されるものと実質的には同じ粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられる、項目１０２に記載の固体形態。
（項目１０６）
単斜晶系を有し、Ｐ２１／ｎ空間群を有し、１２０Ｋで測定されるとき、
ａ＝５．３３３２（２）Å
ｂ＝３５．４９０１（１４）Å
ｃ＝１３．５０５７（５）Åの単位胞寸法を有する、項目１０２に記載の固体形態。
（項目１０７）
約２５℃から約１８８℃の温度範囲内で、約７％の重量損失により特徴付けられる、項目１０２に記載の固体形態。
（項目１０８）
Ｃｕ Ｋ α線を用いて得られた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１５．１、１８．５、１１．５、１３．１、及び５．７°の１つ以上のピークにより特徴付けられる、項目１０２に記載の固体形態。
（項目１０９）
図１ｃに示されるものと実質的には同じ粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられる、項目１０２に記載の固体形態。
（項目１１０）
固相１３ＣＮＭＲにおいて、約１６６．５、１３７．６、１３６．１、３４．２、及び１６．４ｐｐｍの１つ以上のピークにより特徴付けられる、項目１０２に記載の固体形態。
（項目１１１）
前記形態が、化合物Ｉ−２・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏである、項目８６に記載の固体形態。
（項目１１２）
前記形態が、結晶化合物Ｉ−２・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏである、項目８６に記載の固体形態。
（項目１１３）
前記化合物：ＨＣｌ：Ｈ２Ｏが、１：２：１の比率である、項目１１２に記載の固体形態。
（項目１１４）
約２５℃から約１００℃の温度範囲内で、約２．９％の重量損失、及び約１００℃から約２２２℃の約０．６％の重量損失により特徴付けられる、項目１１２に記載の固体形態。
（項目１１５）
ＣｕＫα線を用いて得られた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６．６、１９．５、２４．７、８．１、及び１１．２°の１つ以上のピークにより特徴付けられる、項目１１２に記載の固体形態。
（項目１１６）
図１ｄに示されるものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられる、項目１１２に記載の固体形態。
（項目１１７）
前記形態が、化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏである、項目８６に記載の固体形態。
（項目１１８）
前記形態が、結晶化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏである、項目８６に記載の固体形態。
（項目１１９）
前記化合物：ＨＣｌ：Ｈ２Ｏが、１：１：２の比率である、項目１１８に記載の固体形態。
（項目１２０）
約２５℃から約１００℃の温度範囲内で、約６％の重量損失により特徴付けられる、項目１１８に記載の固体形態。
（項目１２１）
ＣｕＫα線を用いて得られた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２６．６、７．６、６．３、２３．３、及び２４．６°の１つ以上のピークにより特徴付けられる、項目１１８に記載の固体形態。
（項目１２２）
項目８６に記載の固体形態及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
（項目１２３）
癌治療のための薬剤の製造のための、項目８６に記載の固体形態の使用。
（項目１２４）
癌治療のための、項目８６に記載の固体形態。
（項目１２５）
前記癌が、膵臓癌又は非小細胞肺癌である、項目１２３又は１２４に記載の使用。
化合物Ｉ−２の遊離塩基のＸＲＰＤ。 化合物Ｉ−２の遊離塩基のＴＧＡ。 化合物Ｉ−２の遊離塩基のＤＳＣ。 化合物Ｉ−２の遊離形態の単結晶構造の非対称単位のＯＲＴＥＰプロット。 化合物Ｉ−２・ＨＣｌのＸＲＰＤ。 化合物Ｉ−２・ＨＣｌのＴＧＡ。 化合物Ｉ−２・ＨＣｌのＤＳＣ。 化合物Ｉ−２・ＨＣｌ無水物構造の非対称単位のＯＲＴＥＰプロット。 化合物Ｉ−２・２ＨＣｌのＸＲＰＤ。 化合物Ｉ−２・２ＨＣｌのＴＧＡ。 化合物Ｉ−２・２ＨＣｌのＤＳＣ。 化合物Ｉ−２・ＨＣｌ一水和物のＸＲＰＤ。 化合物Ｉ−２・ＨＣｌ一水和物のＴＧＡ。 化合物Ｉ−２・ＨＣｌ一水和物のＤＳＣ。 化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・２Ｈ２ＯのＸＲＰＤ。 化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・２Ｈ２ＯのＴＧＡ。 化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・２Ｈ２ＯのＤＳＣ。 化合物Ｉ−１の遊離塩基の固相１３ＣＮＭＲ。 化合物Ｉ−１・ＨＣｌの固相１３ＣＮＭＲ。 化合物Ｉ−１・ＨＣｌの固相１３ＣＮＭＲ。
本発明の一態様は、好適なオキシム形成条件下で、式４の化合物



を式３の化合物



から調製する、化合物を作製するためのプロセスを提供し、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであるか、
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、２個の酸素原子を有する任意に置換された５又は６員の飽和複素環式環を形成し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で任意に置換され、
Ｊ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルコキシであり、
ＰＧは、カルバメート保護基である。
別の一態様は、式Ｉの化合物



を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、好適なオキシム形成条件下で、式４の化合物



を式３の化合物



から調製するための工程を含み、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルあるか、
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、２個の酸素原子を有する任意に置換された５又は６員の飽和複素環式環を形成し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で任意に置換され、
Ｒ４は、



であり、
Ｑは、フェニル、ピリジル、又はＮ−アルキル化ピリジンであり、
Ｊ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、フェニル、オキサゾリル、又は最大２つのメチレン単位がＯ、ＮＲ”、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２で任意に置換されるＣ１〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロ又はＣＮで置換され、
ｑは、０、１、又２であり、
ＰＧは、カルバメート保護基である。
別の一実施形態は、好適な保護条件下で、式２の化合物


を保護して、式３の化合物を形成する工程を更に含む。
別の一実施形態は、好適な還元的アミノ化条件下で、式１の化合物



を好適なアミンと反応させて、式２の化合物を形成する工程を更に含む。
いくつかの実施形態において、好適なアミンは、ＮＨＣＨ３である。他の実施形態において、好適なアミンは、



である。
別の一実施形態は、好適なイソオキサゾール形成条件下で、式４の化合物



を反応させて、式５の化合物を形成する工程を更に含む。
別の一実施形態は、好適なカップリング条件、続いて、好適な脱保護条件下で、式５の化合物を反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程を更に含む。
いくつかの実施形態において、ＰＧは、Ｂｏｃ又はＣｂｚである。いくつかの実施形態において、ＰＧは、Ｂｏｃである。
他の実施形態において、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はエチルである。
更に他の実施形態において、Ｒ３は、ＣＨ３又は



である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、



であり、式中、Ｑはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｑは、パラ配位でＪ２で置換され、式中、ｑは１である。
いくつかの実施形態において、Ｊ１は、Ｈ又はハロである。いくつかの実施形態において、Ｊ１は、Ｈである。他の実施形態において、Ｊ１は、ハロである。
他の実施形態において、Ｊ２は、最大１つのメチレン単位が、Ｓ（Ｏ）２で任意に置き換えられるＣ１〜６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｊ２は、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜５アルキル）である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。
別の一実施形態により、
Ｒ１は、エチルであり、
Ｒ２は、エチルであり、
Ｒ３は、ＣＨ３又は



であり、
ＰＧは、Ｂｏｃ又はＣｂｚであり、
Ｊ１は、Ｈであり、
Ｒ４は、



であり、式中、Ｑは、フェニルであり、Ｊ２は、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ｑは、１である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＣＨ３である。更に別の一実施形態において、Ｒ３は、ＣＨ３又は



である。
別の一実施形態により、
Ｒ１は、エチルであり、
Ｒ２は、エチルであり、
Ｒ３は、



であり、
ＰＧは、Ｂｏｃであり、
Ｊ１は、Ｈであり、
Ｒ４は、



であり、式中、Ｑは、ピリジルであり、Ｊ２は、



である。
ｑは、１であり、
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、



である。
反応条件
いくつかの実施形態において、好適なオキシム形成条件は、単一の工程順序又は２つの工程順序のいずれかからなる。
いくつかの実施形態において、２つの工程順序は、第１に、好適な脱保護条件下で、式３の化合物中のケタール基をアルデヒドに脱保護し、次に、好適なオキシム形成条件下で、式４のオキシムを形成することからなる。いくつかの実施形態において、好適な脱保護条件は、触媒量のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）、アセトン、及び水を加えることを含み、好適なオキシム形成条件は、ヒドロキシルアミン、触媒量の酸、脱保護剤、及びアルコール溶媒を混ぜ合わせることを含む。他の実施形態において、この酸は、ｐＴＳＡ又はＨＣｌであり、この脱水剤は、分子篩又はジメトキシアセトンであり、このアルコール溶媒は、メタノール又はエタノールである。
他の実施形態において、単一の工程順序は、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ及びＴＨＦと水との混合物を加えることを含む。他の実施形態において、この順序は、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌを、２−メチルテトラヒドロフランと、任意にＮａ２ＳＯ４で緩衝された水との混合物と共に加えることを含む。いくつかの実施形態において、１当量の式３の化合物を、体積比１０：１のＴＨＦ／水の混合物中の１．１当量のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌと混合する。いくつかの実施形態において、１当量の式３の化合物を、体積比１０：１の２−メチルテトラヒドロ
フランと、任意にＮａ２ＳＯ４で緩衝された水との混合物中の１．１当量のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌと混合する。
他の実施形態において、この保護条件は、
・Ｒ−ＯＣＯＣｌ、好適な第三級アミン塩基、及び好適な溶剤であり、式中、Ｒは、フェニルで任意に置換されたＣ１〜６アルキルである、
・Ｒ（ＣＯ２）ＯＲ’、好適な溶媒、及び任意に触媒量の塩基であり、式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、フェニルで任意に置換されたＣ１〜６アルキルである、
・［ＲＯ（Ｃ＝Ｏ）］２Ｏ、好適な塩基、及び好適な溶媒である、という条件からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、好適な塩基は、Ｅｔ３Ｎ、ジイソプロピルアミン、及びピリジンであり、好適な溶媒は、塩素系溶媒、エーテル、又は芳香族炭化水素から選択される。他の実施形態において、好適な塩基は、Ｅｔ３Ｎであり、好適な溶媒は、ＤＣＭから選択される塩素系溶媒である。更に別の実施形態において、保護条件は、ＤＣＭ中の１．２０当量の（Ｂｏｃ）２Ｏ及び１．０２当量のＥｔ３Ｎを加えることを含む。
別の一実施形態により、好適なカップリング条件は、好適な金属及び好適な溶媒中の好適な塩基を加えることを含む。他の実施形態において、好適な金属は、Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２であり、好適な溶媒は、アセトニトリルと水の混合物であり、好適な塩基は、炭酸ナトリウムである。更に他の実施形態において、好適なカップリング条件は、体積比２：１のアセトニトリル／水中で、０．１当量のＰｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２、１当量のボロン酸又はエステル、及び２当量の炭酸ナトリウムを６０〜７０℃で加えることを含む。
別の一実施形態により、好適な脱保護条件は、式５の化合物を、好適な溶媒中の好適な酸と混合することを含む。いくつかの実施形態において、好適な酸は、パラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）、ＨＣｌ、ＴＢＡＦ、Ｈ３ＰＯ４、又はＴＦＡから選択され、好適な溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、又はジエチルエーテルから選択される。
別の一実施形態により、好適なイソオキサゾール形成条件は、２つの工程からなり、第１の工程は、好適なクロロオキシム形成条件下で、式４の化合物を反応させて、クロロオキシム中間体を形成することを含み、第２の工程は、好適な環化付加条件下で、クロロオキシム中間体をアセチレンと反応させて、式５の化合物を形成することを含む。
別の一実施形態により、好適なクロロオキシム形成条件は、
・Ｎ−クロロコハク酸イミド及び好適な溶媒、又は
・ペルオキシ一硫酸カリウム、ＨＣｌ、及びジオキサン、から選択される。
いくつかの実施形態において、好適な溶媒は、非プロトン性溶媒、芳香族炭化水素、又は酢酸アルキルから選択される。別の一実施形態により、好適なクロロオキシム形成条件は、４０〜５０℃で、酢酸イソプロピル中の１．０５当量のＮ−クロロコハク酸イミドである。
別の一実施形態により、好適な環化付加条件は、好適な塩基及び好適な溶媒からなる。いくつかの実施形態において、好適な塩基は、ピリジン、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ｔ−ＢｕＯＮａ、及びＫ２ＣＯ３から選択され、好適な溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ｉ−ＰｒＯＡｃ、ＤＣＭ、トルエン、ＤＭＦ、及びメタノールから選択される。他の実施形態において、好適な塩基は、Ｅｔ３Ｎから選択され、好適な溶媒は、ＤＣＭから選択される。
別の一実施形態により、第２の工程は、１当量のアセチレンを、ＤＣＭ中、１．２当量のクロロオキシム中間体及び１．３当量のＥｔ３Ｎと室温で反応させることを含む。
別の一実施形態により、好適なイソオキサゾール形成条件は、式４の化合物を、好適な溶媒中の酸化剤と混合することを含む。いくつかの実施形態において、前記酸化剤は、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンであり、前記溶媒は、メタノール、水、及びジオキサンの１：１：１の混合物である。
化合物Ｉ−２及びＩ−３の合成
一実施形態は、式Ｉ−２の化合物を調製するためのプロセスを提供し、



このプロセスは下記の工程の１つ又は複数を含む：
ａ）好適な還元的アミノ化条件下で、式１ｂの化合物


を、メチルアミンと反応させて、式２ｂの化合物



を形成する工程、
ｂ）好適なＢｏｃ保護条件下で、式２ｂの化合物を反応させて、式３ｂの化合物



を形成する工程、
ｃ）好適なオキシム形成条件下で、式３ｂの化合物を反応させて、式４−ｉの化合物を形成する工程、



ｄ）好適なクロロオキシム形成条件下で、式４−ｉの化合物を反応させて、式４−ｉｉの化合物を形成する工程、



ｅ）好適な環化付加条件下で、式４−ｉｉの化合物を式４−ｉｉｉの化合物と反応させて、



式４−ｉｖの化合物を形成する工程、



ｆ）好適なカップリング条件下で、式４−ｉｖの化合物を式Ａ−５−ｉの化合物と反応させて、



式５−ｉの化合物を形成する工程、



ｇ）好適なＢｏｃ脱保護条件下で、式５−ｉの化合物を脱保護して、任意に、塩基性水性条件下での処理を行って、式Ｉ−２の化合物を形成する工程。
別の一実施形態は、式Ｉ−３の化合物を調製するためのプロセスを提供し、



このプロセスは下記の工程の１つ又は複数を含む：
ａ）好適な還元的アミノ化条件下で、式Ａ−１の化合物を、



テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンと反応させて、式Ａ−２の化合物を形成する工程、



ｂ）好適なＢｏｃ保護条件下で、式Ａ−２の化合物を反応させて、式Ａ−３の化合物を形成する工程、



ｃ）好適なオキシム形成条件下で、式Ａ−３の化合物を反応させて、式Ａ−４の化合物を形成する工程、


ｄ）好適なクロロオキシム形成条件下で、式Ａ−４の化合物



を反応させて、式Ａ−４−ｉの化合物を形成する工程、



ｅ）好適な環化付加条件下で、式Ａ−４−ｉの化合物を式Ａ−４−ｉｉの化合物と反応させて、



式Ａ−５の化合物を形成する工程、



ｆ）好適なカップリング条件下で、式Ａ−５の化合物を式Ａ−５−ｉの化合物と反応させて、



式Ａ−６の化合物を形成する工程、



ｇ）好適なＢｏｃ脱保護条件下で、式Ａ−６の化合物を脱保護して、任意に、塩基性水性条件下での処理を行って、式Ｉ−３の化合物を形成する工程。
好適なカップリング条件は、好適なパラジウム触媒を好適な溶媒中の好適な塩基と混合することを含む。好適なパラジウム触媒としては、Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、及びＰｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。好適な溶媒としては、トルエン、ＭｅＣＮ、水、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、又はＩＰＡｃが挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩基としては、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、又はＫ３ＰＯ４が挙げられるが、これらに限定されない。
好適なオキシム形成条件は、単一の工程順序又は２つの工程順序のいずれかからなる。この２つの工程順序は、第１に、好適な脱保護条件下で、式Ａ−３の化合物中のケタール基をアルデヒドに脱保護し、次に、好適なオキシム形成条件下で、式Ａ−４のオキシムを形成することからなる。
この単一の工程順序は、例えば、ヒドロキシルアミン、酸、有機溶媒、及び水を混ぜ合わせることを含む。いくつかの実施形態において、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌを、ＴＨＦと水の混合物に加える。いくつかの実施形態において、１当量の式３−Ａの化合物を、体積比１０：１のＴＨＦ／水の混合物中の１．１当量のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌと混合する。
好適な脱保護条件は、酸、アセトン、及び水を加えることを含む。好適な酸は、ｐＴＳＡ又はＨＣｌを含み、好適な有機溶媒は、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ＣＨ２Ｃｌ２、及びクロロホルム）、エーテル（例えば、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、及びジオキサン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン及びキシレン、又は他の非プロトン性溶媒を含む。
好適な環化付加条件は、好適な塩基（例えば、ピリジン、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ｔ−ＢｕＯＮａ、又はＫ２ＣＯ３）及び好適な溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ｉ−ＰｒＯＡｃ、ＤＣＭ、トルエン、ＤＭＦ、及びメタノール）を含む。
好適なクロロオキシム形成条件は、ジオキサン中のＨＣｌを、非プロトン性溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、及びジオキサン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン）、並びに酢酸アルキル（例えば、酢酸イソプロピル、酢酸エチル）から選択される好適な溶媒中のＮＣＳの存在下で、オキシムの溶液に加えることを含む。
好適なＢｏｃ脱保護条件は、好適なＢｏｃ脱保護剤（例えば、ＴＭＳ−Ｃｌ、ＨＣｌ、ＴＢＡＦ、Ｈ３ＰＯ４、又はＴＦＡ）と、好適な溶媒（例えば、アセトン、トルエン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、及びジエチルエーテル）とを加えることを含む。いくつかの実施形態において、好適なＢｏｃ脱保護条件は、ＨＣｌ、ＴＦＡから選択される好適なＢｏｃ脱保護剤と、アセトン、トルエン、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、又は２−メチルテトラヒドロフランから選択される好適な溶媒とを加えることを含む。
好適なＢｏｃ保護条件は、（Ｂｏｃ）２Ｏ、好適な塩基、及び好適な溶媒を含む。好適な塩基としては、Ｅｔ３Ｎ、ジイソプロピルアミン、及びピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な溶媒としては、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ＣＨ２Ｃｌ２、及びクロロホルム）、エーテル（例えば、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、及びジオキサン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン及びキシレン、又は他の非プロトン性溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、好適な塩基は、Ｅｔ３Ｎであり、好適な溶媒は、ＤＣＭ、テトラヒドロフラン、又は２−メチルテトラヒドロフランである。特定の実施形態において、保護条件は、２−メチルテトラヒドロフラン又はＤＣＭ中の１．０５当量の（Ｂｏｃ）２Ｏを加えることを含む。
好適な還元的アミノ化条件は、ＮａＢＨ４ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３から選択される還元剤を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）から選択される溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールから選択されるアルコール溶媒、又はジオキサン、テトラヒドロフラン、若しくは２−メチルテトラヒドロフランから選択される非プロトン性溶媒、並びに任意に、Ｅｔ３Ｎ又はジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基の存在下で加えることを含む。いくつかの実施形態において、好適な還元的アミノ化条件は、１．２当量のＮａＢＨ４のカプレットを、ＭｅＯＨ中、Ｅｔ３Ｎの存在下で加えることを含む。
本発明の別の一態様は、式ＩＩの化合物



又はその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、それぞれのＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、独立に、水素又は重水素であり、かつ
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃのうちの少なくとも１つは、重水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、同一物である。他の実施形態において、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは、水素である。
一実施形態において、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、同一物である。別の一実施形態において、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、重水素又は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素である。
他の実施形態において、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、同一物である。一実施形態において、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３
ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、同一物である。別の一実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、重水素であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、重水素であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、重水素である。
別の一実施形態において、Ｒ６は、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、Ｒ６は、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、水素である。
他の実施形態において、Ｒ２は、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、重水素又は水素である。別の一実施形態において、Ｒ２は、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、水素である。
別の一実施形態において、Ｒ７は、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、重水素又は水素である。他の実施形態において、Ｒ７は、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃは、水素である。
更に別の一実施形態において、Ｒ８は、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、重水素又は水素である。別の一実施形態において、Ｒ８は、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、又はＲ１０ｃのうちの少なくとも１つは、同一物である。別の一実施形態において、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、又はＲ１０ｃのうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、又はＲ１０ｃのうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、又はＲ１０ｃのうちの少なくとも２つは、同一物である。別の一実施形態において、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、又はＲ１０ｃのうちの少なくとも２つは、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、又はＲ１０ｃのうちの少なくとも２つは、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは、水素である。
別の一実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、同一物である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、水素である。
更に別の一実施形態において、Ｒ４は、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、重水素又は水素である。他の実施形態において、Ｒ４は、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、水素である。
別の一実施形態において、Ｒ５は、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、Ｒ５は、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、水素である。
別の一実施形態において、Ｒ９ａ又はＲ９ｂのうちの少なくとも１つは、同一物である。他の実施形態において、Ｒ９ａ又はＲ９ｂのうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、重水素又は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ９ａ及びＲ９ｂのうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃは、水素である。
一実施形態において、Ｒ６、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、同一物である。いくつかの実施形態において、Ｒ６、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃは、重水素又は水素である。他の実施形態において、Ｒ６、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、同一物である。別の一実施形態において、Ｒ２、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、Ｒ２、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ７及びＲ１０ａ、Ｒ１０ｂ、又はＲ１０ｃのうちの少なくとも２つは、同一物である。別の一実施形態において、Ｒ７及びＲ１０ａ、Ｒ１０ｂ、又はＲ１０ｃのうちの少なくとも２つは、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、Ｒ７及びＲ１０ａ、Ｒ１０ｂ、又はＲ１０ｃのうちの少なくとも２つは、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、及びＲ１０ａ、Ｒ１０ｂ、又はＲ１０ｃのうちの少なくとも１つは、同一物である。別の一実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、及びＲ１０ａ、Ｒ１０ｂ、又はＲ１０ｃのうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、及びＲ１０ａ、Ｒ１０ｂ、又はＲ１０ｃのうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、及びＲ５は、同一物である。別の一実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、及びＲ５は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、及びＲ５は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、水素である。
他の実施形態において、Ｒ４及びＲ６は、同一物である。別の一実施形態において、Ｒ４及びＲ６は、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、Ｒ４及びＲ６は、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、水素である。
一実施形態において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは、同一物である。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、重水素又は水素である。別の一実施形態において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは、重水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、水素である。
更に別の一実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、同一物である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、重水素であり、Ｒ４、Ｒ７、及びＲ８は、重水素又は水素である。他の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、重水素であり、Ｒ４、Ｒ７、及びＲ８は、水素である。
いくつかの実施形態において、変数は、下の表の化合物に含まれる開示化合物内に表示されている通りである。



本発明の化合物には、本明細書に一般的に記述されるものが含まれ、更に本明細書で開示される分類、小分類、及び種によって表わされる。本明細書に記載されるとき、別途記載のない限り、下記の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、元素の周期表（Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ），ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従って同定されている。更に、有機化学の一般原理は、「
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で記述されるとき、指定された原子の数の範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３、又は４個の原子を有し得る。
本明細書で記述されるとき、本発明の化合物は、本明細書に一般的に示されるように、又は本発明の特定の分類、小分類、及び種によって例示されるように、所望により１つ以上の置換基で置換され得る。「所望により置換された」という表現は、「置換された又は置換されていない」という表現と互換可能に使用されることが理解されよう。一般に、用語「置換された」は、先行する用語「所望により」の有無を問わず、指定されている置換基のラジカルで、所与の構造中の水素ラジカルを置き換えることを指す。別途記載のない限り、所望により置換された置換基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の特定の構造における複数の位置が、指定の基から選択された複数の置換基で置換され得るとき、この置換基はそれぞれの位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明によって構想される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定化合物、又は化学的に実現可能な化合物の形態をもたらすものである。
別途記載のない限り、環の中央から引かれた結合線で結合している置換基は、その置換基がその環の任意の位置で結合することができることを意味する。例えば下の例ｉにおいて、Ｊ１は、ピリジル環の任意の位置に結合することができる。二環式においては、両方の環を貫通して引かれた結合線は、その置換基がその二環の任意の位置で結合できることを示す。例えば下の例ｉｉにおいて、Ｊ１は５員環（例えば窒素原子上）と６員環に結合することができる。
用語「安定な」は、本明細書で使用されるとき、それらの製造、検出、回収、精製、並びに本明細書で開示される１つ以上の目的のための使用を可能にする条件下に置かれたときに、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物とは、少なくとも１週間、水分又はその他の化学的に反応性の条件がない状態で４０℃以下の温度に保持された時に、実質的に変化しないものである。
用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、本明細書で使用されるとき、直鎖状（すなわち分枝していない）、分枝状、又は環状の、飽和若しくは不飽和の炭化水素鎖で、完全に飽和しているもの、又は分子の残りの部分への単一の結合点を有する１つ以上の不飽和単位を含むものを意味する。
別途記載のない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、
脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、なお更に他の実施形態においては、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖状又は分枝状の、置換又は無置換の、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であり得る。具体的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基は環状でもあり得、又は直鎖状若しくは分枝状と環状との組み合わせを有してもよい。そのような脂肪族基のタイプの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「環式脂肪族」（又は「炭素環」又は「炭素環式」）は、完全に飽和している、又は１つ以上の不飽和単位を含むが、非芳香族ではなく、分子の残りの部分への単一の結合点を有する単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素、又は二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素で、この二環式環系において任意の個々の環が３〜７員を有するものを指す。脂環基の例としては、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な例としては、シクロヘキシル、シクロプロペニル、及びシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」は、本明細書で使用されるとき、１つ以上の環員が、ヘテロ原子から独立に選択される、非芳香環の、単環、二環、又は三環系を意味する。いくつかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」基は、３〜１４個の環員を有し、このうち１つ以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、又はリンから独立に選択されたヘテロ原子であり、系内の各環が３〜７環員を含む。
複素環の例としては、３−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾル−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルフォリノ、３−モルフォリノ、４−モルフォリノ、２−チオモルフォリノ、３−チオモルフォリノ、４−チオモルフォリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、及び１，３−ジヒドロ−イミダゾル−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
環状基（例えば環式脂肪族基及び複素環基）は、線形的に融合、架橋してもよく、又はスピロ環状でもあり得る。
用語「ヘテロ原子」は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素を意味する（任意の酸化形態の窒素、硫黄、リン又はケイ素；四級形態の任意の塩基性窒素；又は複素環の置換可能な窒素を含み、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中）、ＮＨ（ピロリジニル中）又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中）が挙げられる）。
用語「不飽和」は、本明細書で使用されるとき、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。当業者には理解されるように、不飽和基は部分的に不飽和であって
も、また完全に不飽和であってもよい。部分的に不飽和である基の例としては、ブテン、シクロヘキセン、テトラヒドロピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。完全不飽和である基は、芳香族、反芳香族、又は非芳香族であり得る。完全不飽和である基の例としては、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、チエニル、及び１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」又は「チオアルキル」は、本明細書で使用されるとき、上記に定義したとおり、酸素（「アルコキシ」）又は硫黄（「チオアルキル」）原子を介して結合したアルキル基を指す。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、及び「ハロアルコキシ」は、場合によっては、１つ以上のハロゲン原子で置換されるアルキル、アルケニル、又はアルコキシを意味する。この用語には、例えば−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３などのペルフルオロ化アルキル基が含まれる。
用語「ハロゲン」、「ハロ」又は「ハル」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
用語「アリール」は、単独で使用されるとき、又はより大きな部分「アラルキル」、「アラルコキシ」、若しくは「アリーロキシアルキル」の一部として使用されるとき、合計５〜１４個の環員を有し、ここにおいて系内の少なくとも１つの環が芳香環であり、系内の各環がそれぞれ３〜７個の環員を含む単環、二環、及び三環系を指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換可能に使用され得る。
用語「ヘテロアリール」は、単独で使用されるとき、又は「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアラルコキシ」などのより大きな部分の一部として使用されるとき、合計５〜１４個の環員を有し、ここにおいて系内の少なくとも１つの環が芳香環であり、系内の少なくとも１つの環が１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ系内の各環がそれぞれ３〜７個の環員を含む単環、二環、及び三環系を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」又は用語「ヘテロ芳香環」と互換可能に使用され得る。ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば２−インドリル）、ピラゾリル（例えば２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、及びイソキノリニル（例えば１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、又は４−イソキノリニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」には、２つの形態の間の平衡として存在する特定タイプのヘテロアリール環が含まれることが理解されよう。より具体的には、例えば、ヒドロピリジンとピリジノン（及び同様に、ヒドロキシピリミジンとピリミジノン）などの種は、「ヘテロアリール」の定義内に包含されると見なされる。
用語「保護基（「ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ」及び「ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ」）」は、本明細書で使用されるとき、多数の反応部位を備える化合物において、１つ以上の望む官能基を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。特定の実施形態において、保護基は、次の特性のうち１つ以上、又は好ましくはすべてを有する：ａ）保護された基質を得るためにある官能基に良好な収率で選択的に付加され、この基質がｂ）１つ以上の他の反応部位で起こる反応に対して安定であり、かつ、ｃ）再生され脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に除去可能である。当業者には理解され得るように、いくつかの場合では、この試薬は化合物の他の反応基を攻撃しない。また他の場合では、この試薬は化合物内の他の反応基とも反応し得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第三版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９（及び同書の他の版）に詳述されており、この全内容が参照により本明細書に組み込まれる。用語「窒素保護基」は、本明細書で使用されるとき、多官能基化合物において１つ以上の望む窒素反応部位を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。好ましい窒素保護基も、上述の保護基について例示されている特徴を有し、特定の代表的な窒素保護基はまた、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第三版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章に詳述されており、この全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、アルキル鎖又は脂肪族鎖のメチレン単位は、所望により別の原子又は基で置換される。そのような原子又は基の例としては、窒素、酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＳＯ−、及び−ＳＯ２−が挙げられるが、これらに限定されない。これらの原子又は基は、組み合わせてより大きな基を形成することもできる。そのようなより大きな基の例としては、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、及び−ＮＲＳＯ２ＮＲ−（式中Ｒは例えばＨ又はＣ１〜６脂肪族）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの基は、一重結合、二重結合、又は三重結合を介して脂肪族鎖のメチレン単位に結合し得ることが理解されよう。二重結合を介して脂肪族鎖に結合している、所望による置換（この場合は窒素原子）の一例は、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ３である。いくつかの場合において、特に末端で、所望による置換は三重結合を介して脂肪族基に結合し得る。この一例は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎである。この場合、末端窒素は他の原子に結合していないことが理解されよう。
用語「メチレン単位」はまた、分枝した又は置換されたメチレン単位も指し得ることが理解されよう。例えば、イソプロピル部分［−ＣＨ（ＣＨ３）２］において、第１の参照された「メチレン単位」を置き換えた窒素原子（例えば、ＮＲ）は、ジメチルアミン［−Ｎ（ＣＨ３）２］をもたらすであろう。これらのような場合において、この窒素原子は他の原子への結合を有しておらず、この場合「ＮＲ」の「Ｒ」は欠如していることが当業者には理解されよう。
別途記載のない限り、所望による置換によって、化学的に安定な化合物が形成される。
所望による置換は、鎖内及び／又は鎖のいずれかの末端部（すなわち、結合部位及び／又は末端の両方）で生じ得る。２つの所望による置換は、化学的に安定な化合物をもたらす限りにおいて、鎖内で互いに隣接していてもよい。例えば、Ｃ３脂肪族は所望により２つの窒素原子で置き換えられて−Ｃ−Ｎ≡Ｎを形成することができる。所望による置換はまた、鎖内のすべての炭素原子を完全に置換してもよい。例えば、Ｃ３脂肪族は所望により、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−ＮＲ−で置換して、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）を形成してもよい。
別途記載のない限り、置換が末端で生じる場合、置換原子は末端の水素原子に結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が所望により−Ｏ−で置換される場合、結果として生じる化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。末端原子に自由価電子が含まれていない場合、水素原子は末端にある必要はないことが理解されよう（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｏ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ）。
別途記載のない限り、本明細書で示される構造は、その構造のすべての異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体、及び回転異性体）も含むことも意図される。例えば、各不斉中心に対する立体配置Ｒ及びＳ、二重結合異性体（Ｚ）及び（Ｅ）、並びに配座異性体（Ｚ）及び（Ｅ）が本発明に含まれる。当業者には理解され得るように、置換基は任意の回転可能な結合を中心として自由に回転し得る。例えば、



として描かれる置換基は、



をも表わす。
よって、本化合物の単一の立体化学異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学異性体、配座異性体、及び回転異性体の混合物が、本発明の範囲内となる。
別途記載のない限り、本発明の化合物のすべての互換体が、本発明の範囲内となる。
本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。特に明記しない限り、位置が「Ｈ」又は「水素」のように具体的に指定されている場合、その位置が、その天然存在度の同位体組成で水素を有することが理解される。また、特に明記しない限り、位置が「Ｄ」又は「重水素」のように具体的に指定されている場合、その位置は、重水素の天然存在度
、すなわち、０．０１５％よりも少なくとも３３４０倍多い存在度で重水素を有すること（すなわち、少なくとも５０．１％の重水素の取り込み）が理解される。
「Ｄ」及び「ｄ」はともに、重水素を指す。
更に、別途記載のない限り、本明細書で記述される構造は、１個以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物も含むことが意図される。例えば、水素が重水素又は三重水素で置換されていること、あるいは炭素が１３Ｃ又は１４Ｃ濃縮された炭素で置換されていること以外は、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内となる。そのような化合物は、例えば分析用ツール又は生物学的アッセイのプローブとして有用である。
プロセス
本明細書に記載されるプロセス及び化合物は、アミノピラジン−イソオキサゾールを中核に含有するＡＴＲ阻害剤を産生するために有用である。本明細書でスキーム内に示される一般的な合成手順は、薬学的化合物の製造において使用することができる豊富な化学種を生成するために有用である。
工程１
式Ｉの化合物は、スキームＡに概説される工程に従って作製することができる。工程１は、式Ｉ、Ｉ−Ａ、及びＩ−Ｂの化合物の調製のための出発点として容易に利用可能なアルデヒド／ケタールの使用を示す。化合物１と好適な第一級アミンとの間の還元的アミノ化は、当業者に知られている条件下で、ベンジルアミンのモチーフが導入される化合物２をもたらす。例えば、イミンは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）などの好適な溶媒、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール）、又は非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサン若しくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中、アミンとアルデヒドとを混合することにより形成することができる。次いで、これらのイミンは、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３が挙げられるが、これらに限定されない公知の還元剤により還元することができる。（ＪＯＣ １９９６，３８４９を参照のこと）。いくつかの実施形態において、１．０５当量のアミンを、メタノール中、１当量のアルデヒドと混合する。他の実施形態において、１．２当量のアミンを、メタノール中、１当量のアルデヒドと混合する。次いで、この工程は、０．６〜１．４（１．２など
）当量のＮａＢＨ４を用いた還元が続く。場合によっては、アミン塩が使用される場合、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ又はジイソプロピルエチルアミン）を加えることもできる。
工程２
工程２は、当業者に知られている好適な保護条件下で、カルバメート系保護基を用いて、上で調製されたベンジルアミン１の保護を示す。Ｃｂｚ及びＢｏｃなどの様々な保護基を使用することができる。保護条件としては、
ａ）Ｒ−ＯＣＯＣｌ、好適な第三級アミン塩基、及び好適な溶剤であり、式中、Ｒは、フェニルで任意に置換されたＣ１〜６アルキルである、
ｂ）Ｒ（ＣＯ２）ＯＲ’、好適な溶媒、及び任意に触媒量の塩基であり、式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、フェニルで任意に置換されたＣ１〜６アルキルである、
ｃ）［ＲＯ（Ｃ＝Ｏ）］２Ｏ、好適な塩基、及び好適な溶剤である、が挙げられるが、これらに限定されない。
好適な塩基の例としては、Ｅｔ３Ｎ、ジイソプロピルアミン、及びピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な溶媒の例には、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ＣＨ２Ｃｌ２、及びクロロホルム）、エーテル（例えば、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、及びジオキサン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン）、並びに他の非プロトン性溶媒が含まれる。
いくつかの実施形態において、ベンジルアミンを、ＤＣＭ中、（Ｂｏｃ）２Ｏ及びＥｔ３Ｎと反応させることにより保護を行うことができる。いくつかの実施形態において、１．０２当量の（Ｂｏｃ）２Ｏ及び１．０２当量のＥｔ３Ｎ １．０２が使用される。別の一実施形態において、ベンジルアミンを、２−ＭｅＴＨＦ中、（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させることにより保護を行うことができる。いくつかの実施形態において、１．０５当量の（Ｂｏｃ）２Ｏが使用される。
工程３
工程３は、単一の工程中で、３中のケタール官能基が、オキシム４にいかに変換されるかを示す。ケタールからオキシムへのこの直接変換は、本文献に広範囲に示されず、この工程はまた、当業者に知られている方法論を用いて、ケタールの脱保護後、アルデヒドを通して通過する、２つの工程順序において行うことができることも認識されよう。
オキシム形成条件は、ヒドロキシルアミン、酸、任意に、脱水剤、及びアルコール溶媒を混ぜ合わせることを含む。いくつかの実施形態において、この酸は、触媒量である。いくつかの実施形態において、この酸は、ｐＴＳＡ又はＨＣｌであり、この脱水剤は、分子篩又はジメトキシアセトンであり、このアルコール溶媒は、メタノール又はエタノールである。いくつかの実施形態において、更なる酸が必要とされない場合には、ヒドロキシルアミン塩酸塩が使用される。他の実施形態において、所望の生成物は、二相の後処理、及び任意に、沈殿又は結晶化を介して単離される。二相の後処理が使用される場合、脱水剤は必要としない。
別の一実施形態において、オキシム形成条件は、エーテルヒドロキシルアミン、酸、有機溶媒、及び水を混ぜ合わせることを含む。好適な有機溶媒の例には、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ＣＨ２Ｃｌ２、及びクロロホルム）、エーテル（例えば、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、及びジオキサン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン）、並びに他の非プロトン性溶媒が含まれる。いくつかの実施形態において、１．５当量のヒドロキシルアミン塩酸塩が使用され、有機溶媒は、２−ＭｅＴＨＦであり、水は、Ｎａ２ＳＯ４で緩衝化される。別の一実施形態において、１．２当量のヒドロキシルアミン塩酸塩が使用され、有機溶媒は、ＴＨＦである。
いくつかの実施形態において、好適な脱保護条件は、触媒量のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）、アセトン、及び水を加え、次いで、当業者に知られている条件を用いて、オキシムを形成することを含む。他の実施形態において、単一の工程順序が使用される。いくつかの実施形態において、単一の工程順序は、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌと、ＴＨＦと水の混合物とを加えることを含む。いくつかの実施形態において、１当量の式３の化合物を、体積比１０：１のＴＨＦ／水の混合物中の１．１当量のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌと混合する。
工程４
工程４は、いかにオキシム４が変換され、イソオキサゾール５に対して、［３＋２］環状付加反応するのに関与するかを示す。この変換は１つの容器内で実施されるが、２つの異なる工程を必要とする。第１の工程は、オキシム官能基を酸化してニトロン（又は同じ酸化数を有する類似の中間体、例えばクロロオキシム）にする。この反応種が次にアルキンと［３＋２］環状付加反応し、イソオキサゾール付加物を形成する。
いくつかの実施形態において、好適なイソオキサゾール形成条件は、２つの工程からなり、第１の工程は、好適なクロロオキシム形成条件下で、式４の化合物を反応させて、クロロオキシム中間体を形成することを含み、第２の工程は、好適な環化付加条件下で、クロロオキシム中間体をアセチレンと反応させて、式５の化合物を形成することを含む。
いくつかの実施形態において、クロロオキシム形成条件は、
ａ）Ｎ−クロロコハク酸イミド及び好適な溶媒、
ｂ）ペルオキシ一硫酸カリウム、ＨＣｌ、及びジオキサン、
ｃ）次亜塩素酸ナトリウム及び好適な溶媒、
から選択される。好適な溶媒としては、非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、及びジオキサン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン）、並びに酢酸アルキル（例えば、酢酸イソプロピル、酢酸エチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
生成物の単離は、逆溶剤を式５の化合物の溶液に加えることにより達成することができる。クロロオキシム中間体を単離するための好適な溶媒には、好適な溶媒（ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡＣ）と炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン）、又は芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン）との混合物が含まれる。いくつかの実施形態において、ヘプタンを、ＩＰＡＣ中クロロオキシムの溶液に加える。
好適な環化付加条件は、アセチレンを含むクロロオキシムを好適な塩基及び好適な溶媒と混合することからなる。好適な溶媒には、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、極性溶媒、及び非極性溶媒が含まれる。好適な溶媒の例としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ｉ−ＰｒＯＡｃ、ＤＣＭ、トルエン、ＤＭＦ、及びメタノールが挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩基としては、ピリジン、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ｔ−ＢｕＯＮａ、及びＫ２ＣＯ３が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、好適な環化付加条件は、ＤＣＭ中、１．０当量のクロロオキシム、１．０当量のアセチレン、１．１当量のＥｔ３Ｎを加えることを含む。
生成物の単離は、逆溶剤を式５の化合物の溶液に加えることにより達成することができる。クロロオキシムを単離するために好適な溶媒の例には、好適な溶媒（ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡＣ）と、炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン）、又は芳香族炭
化水素（例えば、トルエン、キシレン）との混合物が含まれる。いくつかの実施形態において、ヘプタンを、ＩＰＡＣ中クロロオキシムの溶液に加える。
工程５
工程５は、式Ｉの化合物の調製の最終工程（複数を含む）を示す。Ｒ４基がブロモである場合、中間体５を、当業者に知られている条件下で、ボロン酸又はエステルを用いて鈴木クロスカップリングに供して、Ｒ４がアリール、ヘテロアリール、又は金属で支援されたカップリング反応から得られる代替部分である化合物を形成することができる。中間体５が、好ましく官能基化される場合、脱保護工程を実行して、保護基を除去し、式Ｉの化合物を生成することができる。
金属で支援されたカップリング反応は、当技術分野で公知である（例えば、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１０，３０−４７を参照のこと）。いくつかの実施形態において、好適なカップリング条件は、体積比２：１のアセトニトリル／水中で、０．１当量のＰｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２、１当量のボロン酸又はエステル、及び２当量の炭酸ナトリウムを６０〜７０℃で加えることを含む。他の実施形態において、好適なカップリング条件は、体積比７：２のトルエン及び水中で、０．０１０〜０．００５当量のＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、１当量のボロン酸又はエステル、及び２当量の炭酸カリウムを７０℃で加えることを含む。
最終生成物は、金属スカベンジャー（シリカゲル、官能性樹脂、炭）で処理することができる（例えば、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００５，１９８〜２０５を参照のこと）。いくつかの実施形態において、生成物の溶液は、バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）ＭＰ−ＴＭＴ樹脂で処理される。
この生成物はまた、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）からの結晶化により単離することもできる。いくつかの実施形態において、溶媒は、エタノールである。他の実施形態において、溶媒は、イソプロパノールである。
Ｂｏｃ基の脱保護は、当技術分野で公知である（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓを参照のこと）。いくつかの実施形態において、好適な脱保護条件は、３５〜４５℃のアセトン中の塩酸である。他の実施形態において、好適な脱保護条件は、ＤＣＭ中ＴＦＡである。
工程６
工程６は、当業者に知られている好適な条件下で、塩基を用いて、いかに式Ｉの化合物を式Ｉ−Ａの化合物に変換するかを示す。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の遊離塩基形態の単離は、ＮａＯＨなどの好適な塩基を、式Ｉの化合物のアルコール性酸性溶液に加えて、生成物を沈殿させることにより達成され得る。
工程７
工程７は、当業者に知られている好適な条件下で、酸を用いて、いかに式Ｉ−Ａの化合物を式Ｉ−Ｂの化合物に変換するかを示す。
いくつかの実施形態において、好適な条件は、アセトン中、水性ＨＣｌを式Ｉ−Ａの化合物の懸濁液に３５℃で加え、次いで、５０℃で加熱することを含む。



スキームＢは、ｄ１−ボロナート中間体の調製のための一般的な合成方法を示す。好適な１−ハロ−（イソプロピルスルホニル）ベンゼンを、塩基（ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳなどであるが、これらに限定されない）で処理し、続いて、Ｄ２Ｏなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。次いで、ハロゲンを、例えば、Ｐｄ（ｔＢｕ３）２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭにより触媒される、例えば、金属媒介クロスカップリングを介して好適なボロナート誘導体に変換する。



スキームＣは、ｄ６−ボロナート中間体の調製のための一般的合成方法を示す。好適な１−ハロ−（メチルスルホニル）ベンゼンを、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳなどであるが、これらに限定されない塩基で処理し、続いて、Ｄ３ＣＩなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。この反応は、所望の量の重水素が分子に組み込まれるまで繰り返される。次いで、ハロゲンを、例えば、Ｐｄ（ｔＢｕ３）２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭにより触媒される、例えば、金属媒介クロスカップリングを介して好適なボロナート誘導体に変換する。




スキームＤは、ｄ７−ボロナート中間体の調製のための一般的な合成方法を示す。４−ブロモベンゼンチオールを、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳなどであるが、これらに限定されない塩基で処理し、続いて、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオ−２−ヨード−プロパンなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。次いで、この硫化物を、例えば、ｍＣＰＢＡ又はＯｘｏｎｅを用いて、対応するスルホンに酸化する。次いで、ハロゲンを、例えば、Ｐｄ（ｔＢｕ３）２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭにより触媒される、例えば、金属媒介クロスカップリングを介して好適なボロナート誘導体に変換する。



スキームＥは、アリール環を重水素で置換するボロナート中間体の調製のための一般的な合成方法を示す。好適な１−ヨード−４−ブロモ−アリール誘導体を、金属触媒カップリング条件下で、ＣｕＩなどの触媒を用いて、プロパン−２−チオールなどの置換チオールで処理する。次いで、この硫化物を、例えば、ｍＣＰＢＡ又はＯｘｏｎｅを用いて、対応するスルホンに酸化する。次いで、ブロミドを、例えば、Ｐｄ（ｔＢｕ３）２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭにより触媒される、例えば、金属媒介クロスカップリングを介して好適なボロナート誘導体に変換する。次いで、残りの置換基は、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、重水素に変換される。更に、１−ブロモ−（イソプロピルスルホニル）ベンゼンを、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳなどであるが、これらに限定されない塩基で処理し、続いて、Ｄ２Ｏなどの重水素源で陰イオンの反応を停止するこ
とができる。次いで、ブロミドを、例えば、Ｐｄ（ｔＢｕ３）２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭにより触媒される、例えば、金属媒介クロスカップリングを介して好適なボロナート誘導体に変換する。次いで、残りの置換基は、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、重水素に変換される。



スキームＦは、アリール環を重水素で置換するボロナート中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。置換４−ブロモベンゼンチオールを、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳなどであるが、これらに限定されない塩基で処理し、続いて、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオ−２−ヨード−プロパンなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。次いで、この硫化物を、例えば、ｍＣＰＢＡ又はＯｘｏｎｅを用いて、対応するスルホンに酸化する。次いで、ハロゲンを、例えば、Ｐｄ（ｔＢｕ３）２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭにより触媒される、例えば、金属媒介クロスカップリングを介して好適なボロナート誘導体に変換する。次いで、残りの置換基は、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、重水素に変換される。



スキームＧは、アリール環を重水素で置換するボロナート中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。置換４−ブロモベンゼンチオールを、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳなどであるが、これらに限定されない塩基で処理し、続いて、例えば、ＭｅＩで陰イオンの反応を停止する。次いで、この硫化物を、例えば、ｍＣＰＢＡ又はＯｘｏｎｅを用いて、対応するスルホンに酸化する。スルホンを、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳなどであるが、これらに限定されない塩基で処理し、続いて、Ｄ３ＣＩなどの
重水素源で陰イオンの反応を停止する。この反応は、所望の量の重水素が分子に組み込まれるまで繰り返される。次いで、ハロゲンを、例えば、Ｐｄ（ｔＢｕ３）２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭにより触媒される、例えば、金属媒介クロスカップリングを介して好適なボロナート誘導体に変換する。次いで、残りの置換基は、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、重水素に変換される。



スキームＨは、アリール環を重水素で置換するオキシム中間体の調製のための一般的な合成方法を示す。適切に置換されたメチル４−メチルベンゾエート誘導体のメチル基は、例えば、ＡＩＢＮ触媒をＮＢＳを用いて臭素化した条件下で、対応する二臭化物に変換することができる。次いで、この二臭化物は、例えば、アセトン／水中、ＡｇＮＯ３を用いて、対応するアルデヒドに加水分解される。好適なアセタール、例えば、ジエチルアセタールとしてアルデヒドを保護し、続いて、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、残りの置換基を重水素に変換することにより、重水素化されたエステル中間体を得る。ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＮａＢＤ４、又はＬｉＡｌＤ４などの試薬を用いて、このエステル官能基を還元して、対応するアルデヒドを得ることができる。還元的アミノ化条件下で、メチルアミン又はｄ３−メチルアミンなどの好適なアミンを用い、ＮａＢＨ４又はＮａＢＤ４などの還元剤を用いて、これを反応させて、対応するアミン誘導体を得ることができる。例えば、Ｂｏｃ基を用いて、これを保護し、例えば、ＴＨＦ／水中、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、アセタールをオキシムに変換することができる。



スキームＩは、アリール環を重水素で置換するオキシム中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。適切に置換されたメチル４−メチルベンゾエート誘導体のメチル基は、例えば、ＡＩＢＮ触媒をＮＢＳを用いて臭素化した条件下で、対応する二臭化物に変換することができる。次いで、この二臭化物は、例えば、アセトン／水中、ＡｇＮＯ３を用いて、対応するアルデヒドに加水分解される。好適なアセタール、例えば、ジメチルアセタールとしてアルデヒドを保護し、続いて、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、残りの置換基を重水素に変換することにより、重水素化されたエステル中間体を得る。標準条件下で、メタノール中アンモニア溶液を加熱して、このエステル官能基を対応する第一級アミドに変換することができる。ＬｉＡｌＨ４又はＬｉＡｌＤ４であるが、これらに限定されない試薬を用いて、このアミドを対応するアミンに変換することができる。例えば、Ｂｏｃ基を用いて、これを保護することができる。塩基性条件下で、例えば、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳを用いて、カルバメートＮＨをアルキル化し、続いて、ＭｅＩ又はＤ３ＣＩなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。例えば、ＴＨＦ／水中、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、このアセタールをオキシムに変換することができる。



スキームＪは、アリール環を重水素で置換するオキシム中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。適切に置換されたメチル４−メチルベンゾエート誘導体のメチル基は、例えば、ＡＩＢＮ触媒をＮＢＳを用いて臭素化した条件下で、対応する二臭化物に変換することができる。次いで、この二臭化物は、例えば、アセトン／水中、ＡｇＮＯ３を用いて、対応するアルデヒドに加水分解される。好適なアセタール、例えば、ジメチルアセタールとしてアルデヒドを保護し、続いて、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、残りの置換基を重水素に変換することにより、重水素化されたエステル中間体を得る。標準条件下で、メタノール中アンモニア溶液を加熱することなどにより、このエステル官能基を対応する第一級アミドに変換することができる。ＬｉＡｌＨ４又はＬｉＡｌＤ４であるが、これらに限定されない試薬を用いて、このアミドを対応するアミンに変換することができる。還元的アミノ化条件下で、メチルアミン、ｄ３−メチルアミン、ホルムアルデヒド、又はｄ２−ホルムアルデヒドなどの好適なアミンを用い、ＮａＢＨ４又はＮａＢＤ４などの還元剤を用いて、これを反応させて、対応するアミン誘導体を得ることができる。例えば、Ｂｏｃ基を用いて、これを保護することができる。例えば、ＴＨＦ／水中、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、このアセタールをオキシムに変換することができる。



スキームＫは、アリール環を重水素で置換するオキシム中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。適切に置換されたメチル４−メチルベンゾエート誘導体のメチル基は、例えば、ＡＩＢＮ触媒をＮＢＳを用いて臭素化した条件下で、対応する二臭化物に変換することができる。次いで、この二臭化物は、例えば、アセトン／水中、ＡｇＮＯ３を用いて、対応するアルデヒドに加水分解される。好適なアセタール、例えば、ジメチルアセタールとしてアルデヒドを保護し、続いて、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、残りの置換基を重水素に変換することにより、重水素化されたエステル中間体を得る。還元的アミノ化条件下で、水酸化アンモニウムなどの好適なアミンを用い、ＮａＢＨ４又はＮａＢＤ４などの還元剤を用いて、これを反応させて、対応するアミン誘導体を得ることができる。例えば、Ｂｏｃ基を用いて、これを保護し、カルバメートＮＨを、塩基性条件下で、例えば、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳを用いてアルキル化し、続いて、ＭｅＩ又はＤ３ＣＩなどの重水素源で陰イオンの反応を停止することができる。ＬｉＢＨ４又はＮａＢＨ４などの好適な還元剤を用いて、このエステルを対応するアルコールに還元することができる。ＭｎＯ２又はデス−マーチンペルヨージナンなどの試薬を用いて
、このアルコールをアルデヒドに酸化することができる。例えば、ヒドロキシルアミン水溶液を用いて、このアセタールをオキシムに変換することができる。



スキームＬは、重水素化されたオキシム中間体の調製のための一般的な合成方法を示す。還元的アミノ化条件下で、メチルアミン又はｄ３−メチルアミンなどの好適なアミンを用い、ＮａＢＨ４又はＮａＢＤ４などの還元剤を用いて、４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドを反応させて、対応するアミン誘導体を得ることができる例えば、Ｂｏｃ基を用いて、これを保護し、例えば、ＴＨＦ／水中、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、アセタールをオキシムに変換することができる。



スキームＭは、重水素化されたオキシム中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。標準条件下で、メタノール中アンモニア溶液を加熱して、メチル４−（ジメトキシメチル）ベンゾエートのエステル官能基を対応する第一級アミドに変換することができる。ＬｉＡｌＨ４又はＬｉＡｌＤ４であるが、これらに限定されない試薬を用いて、このアミドを対応するアミンに変換することができる。例えば、Ｂｏｃ基を用いて、これを保護することができる。塩基性条件下で、例えば、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳを用いて、カルバメートＮＨをアルキル化し、続いて、ＭｅＩ又はＤ３ＣＩなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。例えば、ＴＨＦ／水中、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、このアセタールをオキシムに変換することができる。



スキームＮは、重水素化されたオキシム中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。標準条件下で、メタノール中アンモニア溶液を加熱して、メチル４−（ジメトキシメチル）ベンゾエートのエステル官能基を対応する第一級アミドに変換することができる。ＬｉＡｌＨ４又はＬｉＡｌＤ４であるが、これらに限定されない試薬を用いて、このアミドを対応するアミンに変換することができる。還元的アミノ化条件下で、メチルアミン、ｄ３−メチルアミン、ホルムアルデヒド、又はｄ２−ホルムアルデヒドなどの好適なアミンを用い、ＮａＢＨ４又はＮａＢＤ４などの還元剤を用いて、これを反応させて、対応するアミン誘導体を得ることができる。例えば、Ｂｏｃ基を用いて、これを保護することができる。例えば、ＴＨＦ／水中、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、このアセタールをオキシムに変換することができる。



スキームＯは、重水素化されたオキシム中間体の調製のための別の一般的な合成方法を示す。例えば、Ｂｏｃ基を用いて、４−置換ベンジルアミンを保護することができる。塩基性条件下で、例えば、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳを用いて、カルバメートＮＨをアルキル化し、続いて、ＭｅＩ又はＤ３ＣＩなどの重水素源で陰イオンの反応を停止する。ＬｉＢＨ４又はＮａＢＨ４などの好適な還元剤を用いて、このエステルを対応するアルコールに還元することができる。ＭｎＯ２又はデス−マーチンペルヨージナンなどの試薬を用いて、このアルコールをアルデヒドに酸化することができる。例えば、ヒドロキシルアミン水溶液を用いて、このアセタールをオキシムに変換することができる。



スキームＰは、重水素化されたピラジン−イソオキサゾール誘導体の調製のための一般的な合成方法を示す。標準的な薗頭条件下で、触媒として、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及びＣｕＩを用いて、３，５−ジブロモピラジン−２−アミンを、対応するシリル保護されたアルキンに変換する。次いで、ピラジンＮＨ２を、例えば、ジ−Ｂｏｃ誘導体として保護することができる。標準的な鈴木クロスカップリング条件下で、例えば、上のスキーム１〜６に概説されたようなボロナートを用いたピラジン臭化物のカップリング、続いて、シリル保護基の除去により、所望のアルキン中間体を得る。上のスキーム７〜１４に概説されるように、例えば、ＮＣＳを用いて、オキシムを、対応するクロロオキシムに変換することができる。標準条件下で、例えば、Ｅｔ３Ｎの添加により、アルキン及びクロロオキシム中間体に、［３＋２］環化付加を行って、対応するイソオキサゾールを得ることができる。ＤＣＭ中ＴＦＡ又はＭｅＯＨ／ＤＣＭ中ＨＣｌなどの酸性条件下で、Ｂｏｃ保護基を除去して、重水素化されたピラジンイソオキサゾール誘導体を得ることができる。



スキームＱは、重水素化されたイソオキサゾール誘導体の調製のための一般的な合成方法を示す。標準条件下で、無水トリフルオロ酢酸を用いて、ピラジンＮＨ２及びベンジルアミンアミンＮＨを保護することができる。例えば、ＮＩＳを用いたイソオキサゾール環のハロゲン化、続いて、塩基性条件下で、トリフルオロ酢酸塩の保護基の除去により、所望のハロゲン化中間体が提供される。次いで、このハロゲンは、例えば、重水素ガスの雰囲気下で、パラジウム炭素などの好適な金属触媒を用いた、金属触媒されたハロゲン−重水素の交換により、重水素に変換することができる。
略語
下記の略語が使用される：
スキームと実施例
本開示の化合物は、当業者に一般的に知られた工程を用い、本明細書を考慮して調製することができる。これらの化合物は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）及びＮＭＲ（核磁気共鳴）を含むがこれらに限定されない既知の方法によって分析され得る。下記の一般的スキームと実施例は、本開示の化合物の調製方法を示す。実施例はあくまで説明目的のためのものであり、いかなる面でも本発明の範囲を制限するものとして解釈されるものではない。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００装置を用い、４００ＭＨｚで記録された。質量分析サンプルは、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ質量分析計を用い、電子噴霧イオン化の単独ＭＳモードで分析した。
実施例１：２−（４−（５−アミノ−６−（３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イ
ル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（化合物Ｉ−１）の合成
方法１：
ＭｅＯＨ（３．９２２Ｌ）中のテトラヒドロピラン−４−アミン（１００ｇ、９８８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒド（１９６．１ｇ、９４１．６ｍｍｏｌ）を、室温で２分間かけて加えた。この反応混合物を室温で８０分間撹拌し、アルジミン形成を完了させた（ＮＭＲで確認された）。ＮａＢＨ４（４４．４９ｇ、１．１７６ｍｏｌ）を４５分間かけて慎重に加え、氷浴を使用して温度を２４℃〜２７℃に維持した。室温にして７５分間後、この反応が完了した。この反応混合物に１Ｍ ＮａＯＨ（１Ｌ）を加えて反応を止めた。この反応混合物を、食塩水（２．５Ｌ）とＴＢＤＭＥ（４Ｌ、次に２回×１Ｌ）とで分配した。有機相を食塩水（５００ｍＬ）で洗い、減圧下で濃縮した。この粗混合物をＤＣＭ（２Ｌ）に再び溶かした。水相を分離し、有機相にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色の油として得た（２５２．９９ｇ、９１％）。
方法２：
ＤＣＭ（２．５３０Ｌ）中のＮ−［［４−（ジエトキシメチル）フェニル］メチル］テトラヒドロピラン−４−アミン（２５２．９９ｇ、８６２．３ｍｍｏｌ）と無水Ｂｏｃ（１９１．９ｇ、２０２．０ｍＬ、８７９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、３．３℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（８９．００ｇ、１２２．６ｍＬ、８７９．５ｍｍｏｌ）を４分間かけて加え、内部温度を５℃未満に維持した。添加終了から４５分後に、氷浴を外した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、０．５Ｍクエン酸（１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｌ）及び食塩水（１Ｌ）で順に洗った。この有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油を得た（３７２．３８ｇ、１１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ＋）。
方法３：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（ジエトキシメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（３７２．３８ｇ、９４６．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５Ｌ）及び水（５００ｍＬ）に溶かした。塩酸ヒドロキシルアミン（７２．３４ｇ、１．０４１ｍｏｌ）を一度に加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（５Ｌ）と水とで分配した。合わせた有機抽出物を、水（１Ｌ×２回）で洗った。この有機相を減圧下で濃縮し、体積約２Ｌとした。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粘性の無色の油を得た。これを減圧下に置いて結晶化させた。（３３４．４２ｇ、１０６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）。
方法４：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノメチル］フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（３３４．１３ｇ、９９９．２ｍｍｏｌ）を、酢酸イソプロピル（３．０Ｌ）に溶かした（この混合物を４０℃に温めて、固形物をすべて溶液に溶かした）。Ｎ−クロロスクシンイミド（１４０．１ｇ、１．０４９ｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ加え、この反応混合物を５５℃に加熱した（外部ブロック温度）。５５℃に置いて４５分後、反応が完了した。この反応混合物を室温に冷ました。固形物を濾過して、酢酸イソプロピル（１Ｌ）ですすいだ。合わせた有機抽出物を、水（１．５Ｌ、５回）、食塩水で順に洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粘性の黄色い油を得た（３５５．９ｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）。
方法５：
Ｅｔ３Ｎ（７６．９７ｇ、１０６．０ｍＬ、７６０．６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて、ＤＣＭ（２．３３０Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２３３．０ｇ、５８５．１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［（Ｚ）−Ｃ−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−カルボンイミドイル］フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（２６９．８ｇ、７３１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で加えた。トリエチルアミンの添加中は、この混合物を氷浴中で冷却することによって発熱を安定化させ、この反応混合物を徐々に室温まで温め、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、水（１．５Ｌ、３回）、及び食塩水で順に洗った。この有機抽出物にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で部分的に濃縮した。ヘプタン（１．５Ｌ）を加え、濃縮を続けて、５４７．６３ｇの黄橙色の固体を得た。
この５４２．１２ｇを、約２倍容（１Ｌ）の酢酸エチルに溶かした。この混合物を内部７４〜７５℃に加熱し、撹拌して、すべての固体を溶液に溶かした。ヘプタン（３．２Ｌ）を滴下漏斗を介してゆっくりと加え、内部温度を７１℃〜７２℃に維持した。添加の終了時に、濃い茶色の溶液に再結晶生成物の種晶を入れ、この反応混合物を室温まで冷まし、撹拌することなく、一晩結晶化させた。この固体を濾過し、ヘプタン（２回×２５０ｍＬ）ですすぎ、減圧下で乾燥させて、３０７．３８ｇの標題生成物を得た（７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）。
方法６：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（３０３ｇ、４１４．７ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］プロパンニトリル（１１２．９ｇ、４１４．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２Ｌ）及びＨ２Ｏ（１Ｌ）中に懸濁させた。Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍを４１４．７ｍＬ、８２９．４ｍｍｏｌ）を加え、次にＰｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（２１．１９ｇ、４１．４７ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をＮ２で１時間脱気した。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、７０℃（ブロック温度）で４時間加熱した（内部温度は６０℃〜６１℃で変動した）。この反応物を室温に冷まし、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）と水（５００ｍＬ）とで分配した。合わせた有機抽出物を食塩水（５００ｍＬ）で洗い、短いセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、体積を約３Ｌとした。この溶液にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で部分的に濃縮した。ｉＰｒＯＨ（１．５Ｌ）を加え、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を薄茶色の泡状物質として得た（４０５ｇ）。
４００ｇを約５倍容（２Ｌ）のｉＰｒＯＨに入れ、この混合物を８０℃に加熱して、すべての固体を溶液に溶かした。濃茶色の液に種晶を入れ、この反応混合物を室温までゆっくりと冷まして、一晩置いた。固体を濾過し、ｉＰｒＯＨ（２回×２５０ｍＬ）及び石油エーテル（２回×２００ｍＬ）ですすいだ。結果として得られた固体を石油エーテル（２．５Ｌ）に入れてスラリー状にし、濾過し、減圧下で乾燥させた。結果として得られた固体をＤＣＭ（２．５Ｌ）に溶かし、３０ｇのＳＰＭ３２（３−メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ）を入れて１時間ゆっくりと撹拌した。シリカをフロリジルパッドで濾過し、ＤＣＭですすいだ。この手順を２回繰り返し、次にＤＣＭ溶液を減圧下で濃縮して、２３８．０２ｇの薄黄色の固体を得た。
方法７：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［２−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（２３８ｇ、２９９．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．３８０Ｌ）に溶かした。ＴＦＡ（５００ｍＬ、６．４９０ｍｏｌ）を、室温で３分間かけて加えた。この反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次にヘプタン（２回×３００ｍＬ）で共沸混合物とした。次いで、この油を、無水ＥｔＯＨ（２．５Ｌ）に入れてスラリー状にし、濾過した。この固体をエタノール（１．１９０Ｌ）と水（１．１９０Ｌ）の混合物に溶かし、水（３５７．０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１２４．０ｇ、８９７．０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。
この固体を濾過し、水（２．５Ｌ）で洗い、減圧下５０℃で乾燥させて、黄色の粉末として１０８．８２ｇの標題化合物（化合物Ｉ−１）を得た。（７３％）
方法６ａ及び７ａ
トルエン（７７０ｍＬ）及び水（２２０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（１１０．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１．６ｇ、３０１ｍｍｏｌ）、及び２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］プロパンニトリル（４１．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、Ｎ２で３０分間２０℃で脱気する。触媒Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１．９６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を更に１０分間脱気する。反応が完了するまで、この混合物を７０℃で加熱する。この混合物を周囲温度まで冷まし、水（２２０ｍＬ）で希釈し、セライト床で濾過する。有機相を濃縮して、この溶媒の大部分を除去する。この濃縮物をｉ−ＰｒＯＨ（５５０ｍＬ）で希釈する。得られた懸濁液を少なくとも１時間撹拌し、この固体を濾過によって回収して、黄褐色の粉末を得る。この固体をトルエン（９９０ｍＬ）に溶かし、バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（１８．６ｇ）で周囲温度で２時間撹拌する。この樹脂を濾過によって除去する。この濾液を濃縮し、ｉ−ＰｒＯＨ（５５０ｍＬ）で希釈し、再濃縮する。ｉ−ＰｒＯＨ（５５０ｍＬ）を加え、周囲温度で１時間撹拌する。この懸濁液を５℃まで冷まし、この固体を濾過によって回収し、乾燥させて、クリーム色の粉末としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［２−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（化合物Ｉ−１）（８１．９ｇ、収率６８％、ＨＰＬＣによる９８．７面積％純度）を得る。
化合物Ｉ−１・ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏへの形状変化
ＣＨ３ＣＮ（７２０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［２−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（化合物Ｉ−１）（３６．０ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、機械的撹拌器を装備したフラスコ中で、周囲温度（２０℃）で撹拌する。１ＭのＨＣｌ水溶液（７２．６ｍＬ、７２．６ｍｍｏｌ）を加える。この懸濁液を、周囲温度で２０時間撹拌する。この固体を濾過によって回収する。この濾過ケーキをＣＨ３ＣＮ（３回×５０ｍＬ）で洗い、高湿度減圧下で２時間乾燥させて、黄色の粉末として化合物Ｉ−１・ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏ（３０．６ｇ、収率７４％、ＨＰＬＣによる９８．８面積％純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．６３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），７．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４０−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２：３−［３−［４−［ジジュウテリオ（メチルアミノ）メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＩ−１）の合成
工程１：５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン
（トリメチルシリル）アセチレン（１．８４５ｇ、２．６５５ｍＬ、１８．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（化合物ｉ）（５ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。次いで、トリエチルアミン（１０．００ｇ、１３．７７ｍＬ、９８．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４５１．７ｍｇ、２．３７２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１４２ｇ、０．９８８５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を分離した。この水層を更にＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水で洗い、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残渣を１５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として生成物（３．９９ｇ、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ０．３０（９Ｈ，ｓ），８．０６（ＩＨ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２７１．８２。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−イル］カルバメート
５−ブロモ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラジン−２−アミン（２．８５ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８９．０６ｍＬ）に溶かし、無水Ｂｏｃ（６．９０８ｇ、７．２７２ｍＬ、３１．６５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ＤＭＡＰ（１２８．９ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、この混合物をＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３で希釈し、層を分離した。この水層をＤＣＭで更に抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として所望の生成物（４．９５ｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ０．２７（９Ｈ，ｓ），１．４２（１８Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４７２．０９。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−エチニル−５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−カルバメートｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［５−ブロモ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニルカルバメート（３ｇ、６．３７７ｍｍｏｌ）及び（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ボロン酸（１．４９１ｇ、６．５３６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ／水（６０／１２ｍＬ）に溶かした。Ｋ３ＰＯ４（２．７０６ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素流（５サイクル）で脱気した。Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（１６２．９ｍｇ、０．３１８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、４℃で、酢酸エチル（５００ｍＬ）、水（９０ｍＬ）、及び１％のメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液の混合物に迅速に注ぎ入れ、十分に振とうして、層を分離した。この有機画分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、この濾液をシリカ上の３−メルカプトプロピルエチルスルフィド（０．８ｍｍｏｌ／ｇ、１ｇ）で処理し、シリカゲル上に予め吸収させ、３０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。この溶媒を減圧下で濃縮し、黄色の粘性油として生成物が残り、これを石油エーテルで粉砕して、ベージュ色の結晶として生成物（１．９５ｇ、収率６１％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．２０（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，１８Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ
，１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｍ，２Ｈ）及び９．３７（ｓ，ＩＨ）。
工程４：４−（ジメトキシメチル）ベンズアミド
密封管中でＭｅＯＨ（７Ｍを３０ｍＬ、２１０．０ｍｍｏｌ）中メチル４−（ジメトキシメチル）ベンゾエート（３．８ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ）及び７Ｍ ＮＨ３の混合物を１１０℃で２２時間加熱した。更に一分量のＭｅＯＨ（７Ｍを２０ｍＬ、１４０．０ｍｍｏｌ）中７Ｍ ＮＨ３を加え、この反応物を１３５℃で２３時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷まし、溶媒を減圧下で濃縮した。この残渣を、反応条件（１１５℃でＭｅＯＨ（７Ｍの３０ｍＬ、２１０．０ｍｍｏｌ）中７Ｍ ＮＨ３）に更に１６時間再度供した。この溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、白色の固体として副標題化合物（５９０ｍｇ、収率１７％）を得た。この濾液をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４０ｇカラム、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル〜１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中に装填）により精製して、白色の固体として副標題生成物（２２５ｍｇ、収率６％）を得た。分離合計（８１５ｍｇ、収率２３％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３．２６（ｓ，６Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４〜７．９１（ｍ，２Ｈ）及び７．９８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）１９６．０。
工程５：ジジュウテリオ−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］メタンアミン
ＬｉＤＨ４（１Ｍを１２．５２ｍＬ、１２．５２ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中４−（ジメトキシメチル）ベンズアミド（８１５ｍｇ、４．１７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴下で加えた。この反応物を１６時間還流加熱し、周囲温度まで冷ました。Ｄ２Ｏ（１ｍＬ）、Ｄ２Ｏ（１ｍＬ）及びＤ２Ｏ（４ｍＬ）中の１５％ ＮａＯＨを順に加えることにより、この反応物の反応を停止した。得られた固体を濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃで洗った。この濾液を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンを用いた共沸蒸留（×３回）により乾燥させて、黄色の油として副標題化合物（８１９ｍｇ）を得、これを更に精製することなく使用した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ
３．２３（ｓ，６Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ）及び７．３０〜７．３５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）１６７．０。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［ジジュウテリオ−［４−（ジメトキシメチル）フェニ
ル］メチル］カルバメート
Ｅｔ３Ｎ（６３３．７ｍｇ、８７２．９μＬ、６．２６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中ジジュウテリオ−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］メタンアミン（７６５ｍｇ、４．１７５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で加えた。この反応物をこの温度で３０分間撹拌し、Ｂｏｃ２Ｏ（９５６．８ｍｇ、１．００７ｍＬ、４．３８４ｍｍｏｌ）を分割して加えた。この反応物を周囲温度まで温め、１８時間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２０ｇカラム、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出、ＤＣＭ中に充填）により精製して、無色の油として副標題生成物（１．０４ｇ、収率８８％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．４０（ｓ，９Ｈ），３．２３（ｓ，６Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）及び７．３８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
工程７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［ジジュウテリオ−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１Ｍを１．３７７ｍＬ、１．３７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［ジジュウテリオ−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］メチル］カルバメート（３００ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃で滴下で加えた。この溶液をこの温度で１０分間撹拌し、ヨードメタン（２２５．４ｍｇ、９８．８６μＬ、１．５８８ｍｍｏｌ）を滴下で加え、この混合物を１時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を−７８℃まで再び冷まし、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（６３５．４μＬの１Ｍ、０．６３５４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ヨードメタン（１０５．２ｍｇ、４６．１４μＬ、０．７４１３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６時間かけて周囲温度まで温めた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、この有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（×２回）、食塩水（×１回）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、２４ｇカラム、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出、ＤＣＭ中に装填）により精製して、無色の油として副標題生成物（２００ｍｇ、収率６３％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．４１（ｄ，Ｊ＝２７．７Ｈｚ，９Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，６Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）及び７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
工程８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［ジジュウテリオ−［４−［ヒドロキシイミノメチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（メチル）カルバメート
ヒドロキシルアミン塩酸塩（５１．１５ｍｇ、０．７３６１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（１．０００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［ジジュウテリオ−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１９９ｍｇ、０．６６９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、この反応物を周囲温度で４時間撹拌した。この反応物を、ＤＣＭと食塩水で分配し、層を分離した。この水層をＤＣＭ（×２回）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（×１回）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として副標題化合物（１８０ｍｇ、収率１００％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．４１（ｄ，Ｊ＝２４．６Ｈｚ，９Ｈ）２．７６（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）及び１１．２０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２１１．０（Ｍ−Ｂｏｃ）。
工程９：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−カルボンイミドイル］フェニル］−ジジュウテリオ−メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［ジジュウテリオ−［４−［ヒドロキシイミノメチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（メチル）カルバメート（１７８ｍｇ、０．６６８３ｍｍｏｌ）を、ＮＣＳ（８９．２４ｍｇ、０．６６８３ｍｍｏｌ）で処理し、この反応物を６５℃で１時間温めた。この反応物を室温に冷まし、水で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（×２回）で抽出し、有機抽出物を食塩水（×４回）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として副標題化合物（１８８ｍｇ、収率９４％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．４２（ｄ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ，９Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）及び１２．３６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３−イル］フェニル］−ジジュウテリオ−メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
Ｅｔ３Ｎ（３６．３１ｍｇ、５０．０１μＬ、０．３５８８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−エチニル−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．２９９０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−カルボンイミドイル］フェニル］−ジジュウテリオ−メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（８９．９３ｍｇ、０．２９９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下で加え、この反応混合物を６５℃で３時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷まし、ＥｔＯＡｃ／食塩水で希釈した。水層が透明になるまで水を加え、層を分離した。この水層をＥｔＯＡｃ（×１回）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（×１回）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４０ｇカラム、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出、ＤＣＭ中に装填）により精製して、白色の固体として副標題生成物（１３４ｍｇ、収率５９％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．３２（ｓ，１８Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，９Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｐｅｎｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），８．０２〜８．０３（ｍ ３Ｈ），８．０６〜８．１１（ｍ，２Ｈ），８．６２〜８．６７（ｍ，２Ｈ）及び９．５１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）６６６．２（Ｍ−Ｂｏｃ）。
工程１１：３−［３−［４−［ジジュウテリオ（メチルアミノ）メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＩ−１）
ＭｅＯＨ中３Ｍ ＨＣｌ（３Ｍを１．１６７ｍＬ、３．５００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３−イル］フェニル］−ジジュウテリオ−メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１３４ｍｇ、０．１７５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、この反応物を１６時間還流加熱した。この反応物を周囲温度まで冷まし、得られた沈殿物を濾過によって単離し、４０℃で減圧下で乾燥させて、黄色の固体として標題化合物の二塩酸塩（５８．８ｍｇ、収率６２％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），３．４８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６９〜７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９２〜７．９９（ｍ，２Ｈ），８．０８〜８．１５（ｍ，２Ｈ）８．３７〜８．４２（ｍ，２Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）及び９．１０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４６６．２。
実施例３：３−［３−［４−［ジジュウテリオ−（トリジュウテリオメチルアミノ）メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＩ−２）の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［ジジュウテリオ−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］メチル］−Ｉ−（トリジュウテリオメチル）カルバメート
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１Ｍを１．１８１ｍＬ、１．１８１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［ジジュウテリオ−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］メチル］カルバメート（３００ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃で滴下で加えた。この溶液をこの温度で３０分間撹拌し、トリジュウテリオ（ヨード）メタン（１９８．０ｍｇ、８４．９８μＬ、１．３６６ｍｍｏｌ）を滴下で加え、この混合物を２１時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を−７８℃まで再び冷まし、更に一分量のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１Ｍを６３５．４μＬ、０．６３５４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。１５分後、更にトリジュウテリオ（ヨード）メタン（７６．７５ｍｇ、３２．９４μＬ、０．５２９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５時間かけて周囲温度まで温めた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、この有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（×２回）、食塩水（×１回）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、２４ｇカラム、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出、ＤＣＭ中に装填）により精製して、無色の油として副標題生成物（２１３ｍｇ、収率６７％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．３６〜１．４２（ｍ，９Ｈ）３．２２（ｓ，６Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）及び７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［ジジュウテリオ−［４−［ヒドロキシイミノメチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）カルバメート
ヒドロキシルアミン塩酸塩（５３．９５ｍｇ、０．７７６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（１．０００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［ジジュウテリオ−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）カルバメート（２１２ｍｇ、０．７０５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、この反応物を周囲温度で２２時間撹拌した。この反応物を、ＤＣＭと食塩水で分配し、層を分離した。この水層をＤＣＭ（×２回）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（×１回）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として副標題化合物（１９０ｍｇ、収率１００％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．４１（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ，９Ｈ）），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）及び１１．２０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−カルボンイミドイル］フェニル］−ジジュウテリオ−メチル］−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）カルバメート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［ジジュウテリオ−［４−［ヒドロキシイミノメチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）カルバメート（１９０．０ｍｇ、０．７０５４ｍｍｏｌ）を、ＮＣＳ（９４．１９ｍｇ、０．７０５４ｍｍｏｌ）で処理し、この反応物を６５℃で１時間温めた。この反応物を室温に冷まし、水で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（×２回）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（×
４回）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として副標題化合物（１９８ｍｇ、収率９３％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．４１（ｄ，Ｊ＝２６．０Ｈｚ，９Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）及び１２．３６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３−イル］フェニル］−ジジュウテリオ−メチル］−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）カルバメート
Ｅｔ３Ｎ（３６．３１ｍｇ、５０．０１μＬ、０．３５８８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−エチニル−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．２９９０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−カルボンイミドイル］フェニル］−ジジュウテリオ−メチル］−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）カルバメート（９０．８４ｍｇ、０．２９９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下で加え、この反応混合物を６５℃で３．５時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷まし、ＥｔＯＡｃ／食塩水で希釈した。水層が透明になるまで水を加え、層を分離した。この水層をＥｔＯＡｃ（×１回）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（×１回）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４０ｇカラム、０〜３５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出、ＤＣＭ中に装填）により精製して、白色の固体として副標題生成物（１５８ｍｇ、収率６９％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ
１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）），１．４４（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ，９Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）及び９．５１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）６６９．３（Ｍ−Ｂｏｃ）。
工程５：３−［３−［４−［ジジュウテリオ−（トリジュウテリオメチルアミノ）メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＩ−２）
ＭｅＯＨ中３Ｍ ＨＣｌ（３Ｍを１．３６１ｍＬ、４．０８４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３−イル］フェニル］−ジジュウテリオ−メチル］−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）カルバメート（１５７ｍｇ、０．２０４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、この反応物を１６時間還流加熱した。この反応物を周囲温度まで冷まし、得られた沈殿物を濾過によって単離し、４０℃で減圧下で乾燥させて、黄色の固体として標題化合物の二塩酸塩（７２．５ｍｇ、収率６６％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），３．４８（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．６８〜７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９１〜７．９９（ｍ，２Ｈ），８．０８〜８．１３（ｍ，２Ｈ），８．３６〜８．４２（ｍ，２Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）及び９．１４（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４６９．１。
実施例４：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［３−［４−［（トリジュウテリオメチルアミノ）メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−アミンの合成（化合物ＩＩ−３）
工程１：メチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ベンゾエート
Ｅｔ３Ｎ（１．８８２ｇ、２．５９２ｍＬ、１８．６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中メチル４−（アミノメチル）ベンゾエート（塩酸（１））（１．５ｇ、７．４３９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で加えた。この反応物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（１．７０５ｇ、１．７９５ｍＬ、７．８１１ｍｍｏｌ）を分割して加えた。この反応物を周囲温度まで温め、１８時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。この有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（×２回）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（×２回）、及び食塩水（×１回）で洗った。この有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として副標題化合物を得、これを更に精製することなく使用した（１．９３ｇ、収率９８％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．４０（ｓ，９Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）及び７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２５１．１（Ｍ−Ｍｅ）。
工程２：メチル４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（トリジュウテリオメチル）アミノ］メチル］ベンゾエート
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１Ｍを８．１１２ｍＬ、８．１１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中メチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ベンゾエート（１．９３ｇ、７．２７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で滴下で加えた。この溶液をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、トリジュウテリオ（ヨード）メタン（１．３６０ｇ、９．３８５ｍｍｏｌ）を滴下で加え、この混合物を３時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を−７８℃まで再び冷まし、更に一分量のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１Ｍを２．１８２ｍＬ、２．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、更に一分量のトリジュウテリオ（ヨード）メタン（５２７．４ｍｇ、３．６３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１７時間かけて周囲温度まで温めた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、この有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（×２回）、食塩水（×１回）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ
Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２０ｇカラム、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出、ＤＣＭ中に装填）により精製して、淡黄色の油として副標題生成物（１．３７ｇ、収率６７％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．３８（ｄ，Ｊ＝４４．２Ｈｚ，９Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）及び７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）
２６８．１（Ｍ−Ｍｅ）。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）カルバメート
ＬｉＢＨ４（１５８．５ｍｇ、７．２７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中メチル４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（トリジュウテリオメチル）アミノ］メチル］ベンゾエート（１．３７ｇ、４．８５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、この反応物を８５℃に１５時間温めた。更に一分量のＬｉＢＨ４（１５８．５ｍｇ、７．２７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６５℃で更に７時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷まし、次に砕氷の上に注ぎ、撹拌しながら、１Ｍ ＨＣｌを滴下で、発泡が観察されなくなるまで加えた。この混合物を１０分間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えて、混合物をｐＨ ８とした。この水層をＥｔＯＡｃで抽出し（×３回）、合わせた有機抽出物は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２０ｇカラム、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出、ＤＣＭ中に装填）により精製して、無色の油として副標題生成物（１．０３ｇ、収率８４％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．４２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，９Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）及び７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）１８１．１（Ｍ−ＯｔＢｕ）。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−ホルミルフェニル）メチル］−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）カルバメート
ＭｎＯ２（５．２８１ｇ、１．０５１ｍＬ、６０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）カルバメート（１．０３ｇ、４．０５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、この反応物を周囲温度で２０時間撹拌した。反応物をセライトパッドで濾過し、ＤＣＭで洗った。濾液を減圧下で濃縮して、無色の油として副標題化合物（８９１ｍｇ、収率８８％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．４０（ｄ，Ｊ＝４３．４Ｈｚ，９Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）及び１０．００（ｓ，１Ｈ），ｐｐｍ。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［ヒドロキシイミノメチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）カルバメート
ヒドロキシルアミン（５０％ｗ／ｖを４６６．０μＬ、７．０５４ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−ホルミルフェニル）メチル］−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）カルバメート（８９０ｍｇ、３．５２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、この反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水中に回収して、ＥｔＯＡｃ（×３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（×１回）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。この残渣を石油エーテルで粉砕し、沈殿物を濾過によって単離して、白色の固体として副標題生成物（８３７ｍｇ、収率８９％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ
１．４１（ｄ，Ｊ＝２５．８Ｈｚ，９Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）及び１１．２０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２１２．０（Ｍ−ｔＢｕ）。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−カルボンイミドイル］フェニル］メチル］−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）カルバメート
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［ヒドロキシイミノメチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．９３５１ｍｍｏｌ）をＮＣＳ（１２４．９ｍｇ、０．９３５１ｍｍｏｌ）で処理し、この反応物を６５℃に１時間温めた。この反応物を室温に冷まし、水で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（×２回）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（×４回）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として副標題化合物（２５９ｍｇ、収率９２％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．４１（ｄ，Ｊ＝２９．６Ｈｚ，９Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、及び１２．３８（ｓ，１Ｈ），ｐｐｍ。
工程７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）カルバメート
Ｅｔ３Ｎ（４８．４１ｍｇ、６６．６８μＬ、０．４７８４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−エチニル−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３９８７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−カルボンイミドイル］フェニル］メチル］−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）カルバメート（１２０．３ｍｇ、０．３９８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下で加え、この反応混合物を６５℃で２．５時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷まし、ＥｔＯＡｃ／食塩水で希釈した。水層が透明になるまで水を加え、層を分離した。この水層をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（１回）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４０ｇカラム、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出、ＤＣＭ中に装填）により精製して、白色の固体として副標題生成物（２１３．５ｍｇ、収率７０％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｓ，１８Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝２６．２Ｈｚ，９Ｈ），３．５１〜３．６０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）及び９．５２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）６６７．４（Ｍ−Ｂｏｃ）。
工程８：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［３−［４−［（トリジュウテリオメチルアミノ）メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−アミン（化合物ＩＩ−３）
ＭｅＯＨ中３Ｍ ＨＣｌ（３Ｍを１．５ｍＬ、４．５００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−（トリジュウテリオメチル）カルバメート（２１３ｍｇ、０．２７７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、この反応物を１５時間還流加熱した。更に一分量のＭｅＯＨ中３Ｍ ＨＣｌ（３Ｍを０．５ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を更に７時間還流加熱した。この反応物を周囲温度まで冷まし、得られた沈殿物を濾過によって単離し、減圧下で４０℃で乾燥させて、黄色の固体として標題化合物の二塩酸塩（９７．６ｍｇ、収率６５％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），３．４７（ｔｔ，Ｊ＝１４．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９〜４．２５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）及び９．１１（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４６７．２。
実施例５：３−［３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］−５−［４−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］スルホニルフェニル］ピラジン−２−アミン（化合物ＩＩ−４）の合成
工程１：１−［４−（ジエトキシメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−メタンアミン
ＭｅＯＨ中２Ｍメチルアミン（２８８．１ｍＬ、５７６．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０００Ｌ）で希釈し、約２０℃で撹拌した。４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒド（１００ｇ、４８０．２ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下で加え、この反応物を周囲温度で１．２５時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２９．０７ｇ、３０．７６ｍＬ、７６８．３ｍｍｏｌ）を、２０分間かけて少しずつ加え、氷水浴を用いて温度を２０〜３０℃に維持した。この反応溶液を周囲温度で一晩撹拌し、２０分間かけてＮａＯＨ（１．０Ｍを９６０．４ｍＬ、９６０．４ｍｍｏｌ）を滴下で加えることにより、反応を停止した。反応物を３０分間撹拌し、減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。この反応物をＭＴＢＥ（１．２００Ｌ）で分配し、相を分離した。有機相を水（３００．０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、黄色の油として標題化合物（１０２．９ｇ、収率９６％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２５（ｔ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．４５〜３．６５（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ）及び７．４４（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（ジエトキシメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
１Ｌのガラスジャケット付反応器に、オーバーヘッドスターラー、熱電対、及び冷却機を装着した。ＤＣＭ（４８０．０ｍＬ）中の１−［４−（ジエトキシメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−メタンアミン（８０．０ｇ、３５８．２ｍｍｏｌ）の溶液を１８℃で撹拌した。ＤＣＭ（１６０．０ｍＬ）中のＢｏｃ無水物（７９．７５ｇ、８３．９５ｍＬ、３６５．４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加え、この溶液を２０〜２５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、ＤＣＭ（３回×５０ｍＬ）ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の液体として標題化合物（１１６．６ｇ、定量的収率）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２５（ｔ，６Ｈ），１．４９〜１．５４（２ｘｓ，９Ｈ），２．７８〜２．８３（２ｘｓ，３Ｈ），３．５０〜３．６６（ｍ，４Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ）及び７．４５（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［ヒドロキシイミノメチル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
２−ＭｅＴＨＦ（４００．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（ジエトキシメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（５０．０ｇ、１５４．６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＳＯ４（１０％ｗ／ｖで１００．０ｍＬ、７０．４０ｍｍｏｌ）の二相溶液を、１Ｌのガラスジャケット付反応器中で８〜１０℃で撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．０Ｍを４６．３８ｍＬ、２３１．９ｍｍｏｌ）を加え、この二相溶液を、３０℃で１６時間撹拌した。この反応物をＭＴＢＥ（２００．０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機相を水（２００．０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン（２００．０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。この固体を濾過によって回収して、白色の固体として標題化合物（３６．５ｇ、収率８９％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５０（ｓ，９Ｈ），２．８８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ）及び８．１５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−カルボンイミドイル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
酢酸イソプロピル（１．０００Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［ヒドロキシイミノメチル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１００ｇ、３７８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を周囲温度で撹拌した。Ｎ−クロロコハク酸イミド（５３．０４ｇ、３９７．２ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を水（５００．０ｍＬ）で分配し、相を分離した。有機相を水（５００．０ｍＬ）（×２回）で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、溶媒の大部分を除去した。ヘプタン（１．０００Ｌ）を加え、この混合物を減圧下で濃縮して、溶媒の大部分を除去した。ヘプタン（１．０００Ｌ）を加え、得られた沈殿物を濾過によって単離した。この濾過ケーキをヘプタン（５００ｍＬ）で洗い、空気乾燥させて、灰白色の粉末として標題化合物（１０５．４５ｇ、収率９３％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４８（２ｘｓ，９Ｈ），２．９０（２ｘｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ）及び８．８２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
ＤＣＭ（１．２１２Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−カルボンイミドイル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１００．０ｇ、３３４．７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−エチニル−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］カルバメート（１２１．２ｇ、３０４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を周囲温度で撹拌した。トリエチルアミン（３３．８７ｇ、４６．６５ｍＬ、３３４．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を水（６０６．０ｍＬ）で分配し、相を分離した。有機相を水（６０６．０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ほぼ乾燥するまで減圧下で濃縮した。ヘプタン（３６３．６ｍＬ）を加え、この混合物を約３００ｍＬになるまで濃縮した。更にヘプタン（１．２１２Ｌ）を加え、この混合物を、撹拌しながら、９０℃に加熱した。この混合物を周囲温度までゆっくりと冷まし、この温度で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、この濾過ケーキをヘプタン（２回×３６３．６ｍＬ）で洗い、空気乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物（１８１．８ｇ、収率９０％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４１（ｓ，１８Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），２．８８（２ｘｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．３６〜７．３８（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ）及び８．６５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
工程６：１−ブロモ−４−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］スルファニル−ベンゼン
水素化ナトリウム（２４６．５ｍｇ、６．１６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモベンゼンエチオール（化合物ｘｘｘｉ）（９７０．９ｍｇ、５．１３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で少しずつ加えた。この温度で１５分間撹拌した後、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオ−２−ヨード−プロパン（１ｇ、５．６４９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１８時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物に水を加えて反応を止め、この混合物を１０分間撹拌した。この混合物をジエチルエーテル（×３回）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（×２回）、食塩水（×２回）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、副標題化合物を得、収率及び純度を１００％
と仮定し、これを更に精製することなく直接使用した；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．２５〜７．３７（ｍ，２Ｈ）及び７．４８〜７．５５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
工程７：１−ブロモ−４−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］スルホニル−ベンゼン
ｍＣＰＢＡ（２．８７５ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］スルファニル−ベンゼン（１．２２３ｇ、５．１３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で分割して加え、この反応物を１７時間かけて周囲温度まで温めた。この混合物を、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（×２回）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（×３回）、食塩水（×１回）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、８０ｇカラム、０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出、ＤＣＭ中に装填）により精製して、無色の油として副標題化合物（１．１９ｇ、収率８６％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．７７〜７．８１（ｍ，２Ｈ）及び７．８８〜７．９２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
工程８：４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］スルホニルフェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１７９．８ｍｇ、０．２２０２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］スルホニル−ベンゼン（１．１９ｇ、４．４０４ｍｍｏｌ）、ビス（ジピナコラト）ジボロン（１．３４２ｇ、５．２８５ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．２９６ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。この反応物を、
窒素／真空サイクルを５回行うことにより窒素の雰囲気下に置き、混合物を８０℃で４．５時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷まし、溶媒を減圧下で濃縮した。この残渣をＥｔ２Ｏと水に分配し、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３５ｍＬ）に溶かし、１．２ｇのＦｌｏｒｏｓｉｌを加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に濾過し、更なるアリコートの３０％ ＥｔＯＡｃ／ペトロール（×３回）を使用してこの固体を洗った。この濾液を減圧下で濃縮し、１０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで粉砕した。得られた固体を濾過によって単離し、石油エーテルで洗い、減圧下で乾燥させて、灰白色の固体として副標題化合物（１０５２．１ｍｇ、収率７５％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．３３（ｓ，１２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）及び７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
工程９：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［４−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］スルホニルフェニル］ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０６．８ｍｇ、０．１６３９ｍｍｏｌ）を、トルエン（９．１００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２．６００ｍＬ）、及び水（２．６００ｍＬ）中の、４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］スルホニルフェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３ｇ、４．０９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２．７０７ｇ、４．０９８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．１３３ｇ、８．２００ｍｍｏｌ）の混合物に加え、この反応混合物を窒素流（５サイクル）で脱気した。
この反応混合物を７５℃で１．５時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷まし、水（５．２ｍＬ）を加えた。撹拌後、層を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＩＰＡで粉砕し、得られた沈殿物を濾過によって単離し、ＩＰＡ（３回×４ｍＬ）で洗い、減圧下で５０℃で乾燥させて、白色の固体として標題化合物（２．４ｇ、収率７６％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
１．４１（ｓ，１８Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），２．８５〜２．８９（ｍ，３Ｈ），
４．５０（ｓ，２Ｈ），７．３６〜７．３８（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ）及び９．０６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
工程１０：３−［３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］−５−［４−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］スルホニルフェニル］ピラジン−２−アミン（化合物ＩＩ−４）
濃ＨＣｌ（３７％ｗ／ｗを３．３７５ｇ、２．８１２ｍＬ、３４．２５ｍｍｏｌ）を、アセトン（２８．６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［４−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］スルホニルフェニル］ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２．２ｇ、２．８５４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応物を７時間還流加熱した。この反応物を周囲温度まで冷まし、得られた沈殿物を濾過によって単離し、アセトン（２回×４．５ｍＬ）で洗い、減圧下で５０℃で乾燥させて、黄色の固体として標題化合物の二塩酸塩（１．４２ｇ、収率９２％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２．５８（ｔ，３Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），５．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），８．３８（ｄ，２Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）及び９．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４７１．８。
実施例６：５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）−３−（３−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−２）の合成
工程１：化合物４−ｉｉの調製
酢酸イソプロピル（６．５Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジル（メチル）カルバメート（化合物４−ｉ）（６５０ｇ、２．４６ｍｏｌ）の懸濁液を、周囲温度で撹拌する。Ｎ−クロロコハク酸イミド（３６１ｇ、２．７１ｍｏｌ）を加え、反応温度を２０〜２８℃に一晩維持して、確実に反応を完了させる。反応混合物を水（３．２５Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（１．３Ｌ）で希釈し、相を分離する。有機相を水（２回×３．２５Ｌ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、湿性ケーキになるまで濃縮する。この濃縮物をヘプタン（９．１Ｌ）で希釈し、約２Ｌの溶媒を除去し、次に周囲温度で２〜２０時間撹拌する。この固体を濾過によって回収する。濾過ケーキを、ヘプタン（２回×９７５ｍＬ）で洗い、乾燥させて、無色の粉末として化合物４−ｉｉ（６９２ｇ、収率９４％、ＨＰＬＣにより９９．２面積％純度）を得る。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジ
ン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート（化合物４−ｉｖ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１２．７Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニルピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバメート（化合物４−ｉｉｉ）（１．５９ｋｇ、３．９９ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（１．３１ｋｇ、４．３９ｍｏｌ、１．１０当量）の懸濁液を、周囲温度で撹拌する。トリエチルアミン（４４４ｇ、６１１ｍＬ、４．３９ｍｏｌ）を、この懸濁液に加え、この反応温度を２０〜３０℃に２０〜４８時間維持して、確実に反応を完了させる。反応混合物を水（８Ｌ）で希釈し、十分に混合し、次に相を分離する。有機相を水（８Ｌ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次に約１ＬのＣＨ２Ｃｌ２が残留するまで濃縮する。この濃縮物をヘプタン（３．２Ｌ）で希釈し、留出物が観察されなくなるまで４０℃／２０．７ｋＰａ（２００トール）で再濃縮する。この濃縮物を撹拌し、ヘプタン（１２．７Ｌ）で更に希釈して、固体を沈殿させる。この懸濁液を一晩撹拌する。この固体を濾過によって回収し、ヘプタン（２回×３Ｌ）で洗い、次に乾燥させて、淡褐色の粉末として化合物４−ｉｖ（２．４２ｋｇ、収率９２％、ＨＰＬＣにより１００面積％純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ
ｄ，３Ｈ），１．５７（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｂｒ ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，１８Ｈ）。
工程３：化合物５−ｉの調製
トルエン（７．０Ｌ）及び水（２．０Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート（化合物４−ｉｖ）（１．００ｋｇ、１．５１ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１９ｇ、３．０２ｍｏｌ）、及び（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ボロン酸（３４５ｇ、１．５１ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、Ｎ２で３０分間脱気した。次に、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、１９．７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ］を加え、更に２０分間脱気した
。この反応混合物を少なくとも１時間７０℃で温めて、確実に反応を完了した。この反応混合物を周囲温度まで冷まし、セライトで濾過した。この反応槽及び濾過パッドを、トルエン（２回×７００ｍＬ）ですすぐ。濾液を合わせて、相を分離する。有機相を、バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（１７０ｇ）で４〜２０時間撹拌する。この樹脂をセライトでの濾過によって除去し、濾過パッドをトルエン（２回×７００ｍＬ）で洗う。この濾液及び洗浄物を合わせて、ほぼ乾燥するまで濃縮し、次いで、ｉ−ＰｒＯＨ（５．７５Ｌ）で希釈し、再濃縮する。この濃縮物を温かい（４５℃）ｉ−ＰｒＯＨ（５．７５Ｌ）に溶かし、次いで、撹拌しながら、周囲温度まで冷まし、結晶を誘発させ、次いで、約１６〜２０時間撹拌する。この固体を濾過によって回収し、ｉ−ＰｒＯＨ（２回×１Ｌ）で洗い、乾燥させて、ベージュ色の粉末としてＶＲＴ−１０１８７２９（９６７ｇ、８４％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ ｄ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，１８Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
工程４：化合物Ｉ−２・２ＨＣｌの調製
アセトン（１２．３５Ｌ）中の化合物５−ｉ（９５０ｇ、１．２４ｍｏｌ）の溶液を、４０℃まで温め、次いで、濃縮されたＨＣｌ（１．２３ｋｇ、３７％ｗ／ｗで１．０２Ｌ、１２．４ｍｏｌ）を、反応温度が少なくとも５時間４０〜４５℃に維持する速度で加え、確実に反応を完了させる。この懸濁液を３０℃未満に冷まし、この固体を濾過によって回収する。濾過ケーキをアセトン（２回×９５０．０ｍＬ）で洗い、次いで、乾燥させて、黄色の粉末として化合物Ｉ−２・２ＨＣｌ（５７８ｇ、収率８７％、ＨＰＬＣにより９９．５面積％純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
工程５：化合物Ｉ−２・２ＨＣｌからの化合物Ｉ−２・ＨＣｌの調製
２ポットプロセス
ｉ−ＰｒＯＨ（３．５０Ｌ）及び水（０．８７Ｌ）中の化合物Ｉ−２・２ＨＣｌ（８７４ｇ、１．６３ｍｏｌ）の撹拌懸濁液を５０℃で１〜２時間温め、周囲温度まで冷まし、１〜２０時間撹拌する。ＸＲＰＤを小サンプル上で行い、確実に化合物Ｉ−２・２ＨＣｌを別の形態に変換する。この懸濁液を５℃に冷まし、１時間撹拌する。この固体を濾過に
よって回収し、次いで、濾過ケーキを８０／２０ ｉ−ＰｒＯＨ／水（２回×８７４ｍＬ）で洗い、短時間乾燥させる。
ＸＲＰＤが化合物Ｉ−２・ＨＣｌ／無水物形態を示す場合、この固体を乾燥させて、黄色の固体として化合物Ｉ−２・ＨＣｌ／無水物（８３６ｇ、収率９９％、ＨＰＬＣによる９９．２面積％純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．３８（ｓ，２Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．３４（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ＸＲＰＤが化合物Ｉ−２・ＨＣｌ／無水物形態を示す場合、ＸＲＰＤが化合物Ｉ−２・ＨＣｌ／無水物への完全な変換を示すまで、この固体を少なくとも２時間５０℃で未使用のｉ−ＰｒＯＨ（３．５０Ｌ）及び水（０．８７Ｌ）中で撹拌する。次いで、この懸濁液を５℃に冷まし、１時間撹拌する。この固体を濾過によって回収し、次いで、濾過ケーキを８０／２０ ｉ−ＰｒＯＨ／水（２回×８７４ｍＬ）で洗い、次いで、乾燥させて、化合物Ｉ−２・ＨＣｌ／無水物を得る。
使用された代替手順（単一ポット）
化合物Ｉ−２・２ＨＣｌ（３９２ｇ）を、反応器に入れる。４：１のＩＰＡ／水（８Ｌ）を反応器に入れ、周囲温度で一晩撹拌する。ＸＲＰＤを使用して、一水和物形態の一塩酸塩への変換を確認する。混合物を５０℃に加熱する。化合物Ｉ−２・ＨＣｌ／無水物（１６ｇ）の種晶を加え、ＸＲＰＤにより所望の無水物形態への完全な変換が確認されるまで、この混合物を５０℃で加熱する。この混合物を周囲温度まで冷まし、濾過し、固体を４：１のＩＰＡ／水（２回×８００ｍＬ）で洗い、次いで、乾燥させて、化合物Ｉ−２・ＨＣｌ／無水物（３４３ｇ、収率９４％）を得る。
工程４：代替方法１：化合物Ｉ−２の遊離塩基の調製
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物５−ｉ（１００ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で撹拌し、次いで、ＴＦＡ（２９９ｇ、２０２ｍＬ、２．６２ｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応溶液を５℃に冷ました。この反応混合物を、約５分間かけてＥｔＯＨ（１．００Ｌ）で希釈し、鮮黄色の懸濁液を得た。懸濁液を１０℃に冷まし、次いで、ＮａＯＨ（２．０Ｍを１．６４Ｌ、３．２８ｍｏｌ）を３０分間かけて加え、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。この固体を濾過によって回収し、次いで、水（２回×４００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２回×２００ｍＬ）で洗い、次いで、乾燥させて、微粒な黄色の粉末として化合物Ｉ−２の遊離塩基（５７．０ｇ、収率９４％、ＨＰＬＣによる９９．７面積％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（
ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
工程４：代替方法２：化合物Ｉ−２・ＨＣｌの調製
アセトン（８０ｍＬ）中の化合物Ｉ−２の遊離塩基（１０．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、３５℃に加熱した。水（８．０ｍＬ）で希釈したＨＣｌ水溶液（２．０Ｍを１１．９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で４時間加熱した。この懸濁液を周囲温度まで冷まし、次いで、一晩撹拌した。この固体を濾過によって回収した。濾過ケーキをアセトン（２回×２０ｍＬ）で洗い、次いで、乾燥させて、黄色の粉末として１０．２ｇの化合物Ｉ−２の塩酸塩（収率９５％）を得た。
実施例７：５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−（３−（４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−３）の合成
スキーム：化合物Ｉ−３の実施例の合成
工程１：Ｎ−（４−（ジエトキシメチル）ベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ａ−２）の調製
ＭｅＯＨ（１４．３Ｌ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（１．１３ｋｇ、８．２１ｍｏｌ）の溶液を、約２０℃で撹拌し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（１．０６ｋｇ、１．４３Ｌ、８．２１ｍｏｌ）を加える。この混合物を少なくとも５分間撹拌し、次いで、反応温度を２０〜２５℃に維持しながら、テレフタルアルデヒドジエチルアセタール（１．４３ｋｇ、６．８４ｍｏｌ）を加える。この混合物を少なくとも４５分間撹拌し、イミンを形成する。反応温度を約２５℃未満に維持しながら、ＮａＢＨ４のカプレット（４１４ｇ、１１．０ｍｏｌ）を、加える。添加が完了してから、この混合物を１時間撹拌する。１Ｍ ＮａＯＨ（１３．７Ｌ）を加え、ＭＴＢＥで抽出することにより、この反応混合物の反応を停止する。この有機溶液を食塩水（７．１３Ｌ）で洗い、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、混濁した油として化合物Ａ−２（２１９７ｇ、収率１０９％、ＨＰＬＣによる９４．４面積％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０３−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジエトキシメチル）ベンジル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（Ａ−３）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２２．０Ｌ）中のＮ−（４−（ジエトキシメチル）ベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ａ−２）（２１９５ｇ、７．４８ｍｏｌ）の混合物を２５℃で撹拌し、次いで、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１．７１ｋｇ、７．８６ｍｏｌ）を加える。反応温度を２０〜２５℃に維持しながら、Ｅｔ３Ｎ（７９５ｇ、１．１０Ｌ）を加える。この反応混合物を約２５℃で１２〜２０時間撹拌する。反応が完了した後、この混合物を約２０℃まで冷まし、反応温度を２０〜２５℃に維持しながら、０．５Ｍクエン酸水溶液（７．４８Ｌ、３．７４ｍｏｌ）を加えて反応を停止する。この有機相を回収し、飽和ＮａＨＣＯ３（６．５１Ｌ、７．４８ｍｏｌ）で洗い、食塩水（６．５９Ｌ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、濃い琥珀色の油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（ジエトキシメチル）ベンジル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（Ａ−３）（２８０１ｇ、収率９５％、ＨＰＬＣによる９８．８面積％純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ
ｓ，３Ｈ），３．９３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｂｒ ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（Ａ−４）の調製
ＴＨＦ（２８．０Ｌ）及び水（２．８０Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ジエトキシメチル）ベンジル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（Ａ−３）（２．８０ｋｇ、７．１２ｍｏｌ）の溶液を、約２０℃で撹拌する。反応温度を２０〜２５℃に維持しながら、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５９３ｇ、８．５４ｍｏｌ）を、加える。この反応混合物を約２０℃で１６〜２０時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（８．４Ｌ）及び５０％の食塩水（１１．２Ｌ）で希釈し、少なくとも５分間撹拌する。相を分離し、次いで、この有機相を５０％の食塩水（２回×２．８Ｌ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。この濃縮物をＭｅＯＨ（１．４Ｌ）で希釈し、再濃縮する。この濃縮物をＭｅＯＨ（１４．０Ｌ）で希釈し、反応槽に移す。この溶液を約２５℃まで温め、次いで、水（１４．０Ｌ）を約１〜１．５時間かけて加え、約１０Ｌの水を加えた後、この混合物に種晶を入れ、混濁した懸濁液を観察する。更に水（８．４Ｌ）を１．５時間かけて加え、生成物を更に沈殿させる。熟成後、この固体を濾過によって回収する。濾過ケーキをヘプタン（５．６Ｌ）で洗い、乾燥させて、灰白色の粉末としてｔｅｒｔ−ブチル４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（Ａ−４）（１６７８ｇ、７１％、ＨＰＬＣによる９１．５面積％純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｂｒ
ｓ，３Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｂｒ ｓ，９Ｈ）。
工程４：（ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（Ａ−４−ｉ）の調製
ｉ−ＰｒＯＡｃ（１６．６Ｌ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（Ａ−４）（１６６２ｇ、４．９７ｍｏｌ）の懸濁液を、反応器内で２０℃で撹拌する。約２０℃を維持しながら、Ｎ−クロロコハク酸イミド（７３０ｇ、５．４７ｍｏｌ）を加える。こ
の懸濁液を約２０℃で撹拌して、反応を完了させる。この懸濁液を水（８．３Ｌ）で希釈し、撹拌して、この固体を溶かす。相を分離し、有機相を水（８．３Ｌ）で洗う。この有機相を濃縮し、次いで、ｉ−ＰｒＯＡｃ（８３１ｍＬ）で希釈する。ヘプタン（１３．３Ｌ、８Ｖ）をゆっくりと加えて、結晶化を誘発する。次いで、濃い懸濁液を１時間撹拌する。この固体を濾過によって回収し、濾過ケーキをヘプタン（２回×１．６Ｌ、２回×１Ｖ）で洗い、乾燥させて、白色の粉末として（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（Ａ−４−ｉ）（１６２８ｇ、８９％、ＨＰＬＣによる９８．０面積％純度）を得る。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート（Ａ−５）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１２．８Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（Ａ−４−ｉ）（１．６０ｋｇ、４．３４ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニルピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバメート（化合物Ａ−４−ｉｉ）（１．７３ｋｇ、４．３４ｍｏｌ）の溶液を、２０℃で撹拌する。Ｅｔ３Ｎ（４８３ｇ、６６５ｍＬ、４．７７ｍｏｌ）を加え、反応温度を３０℃未満に維持する。この懸濁液を２０℃で撹拌し、反応を完了させ、次いで、水（８．０Ｌ）で希釈し、振とうした。相を分離し、有機相を水（８．０Ｌ）で洗い、次いで、濃縮する。ｉ−ＰｒＯＡｃ（１．６Ｌ）を加え、この混合物を５０℃で加熱する。ヘプタン（４．０Ｌ）をゆっくりと加え、次いで、この懸濁液を周囲温度まで冷まし、一晩撹拌した。更に、ヘプタン（７．２Ｌ）をこの懸濁液に加え、１時間撹拌する。この固体を濾過によって回収する。濾過ケーキをヘプタン（２回×１．６Ｌ）で洗い、乾燥させて、微細な黄褐色の粉末としてｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート（Ａ−５）（２．４７８ｋｇ、７８％、ＨＰＬＣによる９７．８面積％純度）を得る。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｂｒ ｍ，３Ｈ），４．０３−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，２７Ｈ）。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）−５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）カルバメートの調製
トルエン（２．９８Ｌ）及び水（８５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート（Ａ−５）（４２５ｇ、５８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６１ｇ、１．１６ｍｏｌ、２．０当量）、及び（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ボロン酸（１３３ｇ、５８２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、周囲温度でＮ２で脱気する。触媒［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、１．９０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を更に１０分間脱気する。反応が完了するまで、この混合物を７０℃で加熱する。この混合物を５０℃まで冷まし、水（８５０ｍＬ）で希釈し、セライト床で濾過する。相を分離する。有機相を濃縮し、次いで、残渣をＥｔＯＨ（１．７０Ｌ）で希釈し、再濃縮する。４０℃で混合して、この濃縮物をＥｔＯＨ（１．７０Ｌ）で希釈して、結晶化を誘発する。この懸濁液を２０℃に冷まし、４時間撹拌する。この固体を濾過によって回収する。濾過ケーキをＥｔＯＨ（２回×４２５ｍＬ）で洗い、空気乾燥させて、ベージュ色の粉末としてｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）−５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）カルバメート（Ａ−６）を得る。この固体をＴＨＦ（２．１３Ｌ）に溶かし、周囲温度でバイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（４８ｇ）を用いてスラリー化する。この樹脂を濾過によって除去し、この濾液を濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去する。この濃縮物をＥｔＯＨ（９７０ｍＬ）で希釈し、元の容量の約半分まで再濃縮する。この濃縮物を、ＥｔＯＨ（９７０ｍＬ）で再希釈し、４０℃で１時間混合する。この懸濁液を周囲温度まで冷まし、この固体を濾過によって回収し、次いで、乾燥させて、白色の粉末としてｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）−５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）カルバメート（Ａ−６）（４１６ｇ、収率８６％、ＨＰＬＣによる９９．３面積％純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｂｒ ｓ，２７Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
工程７：５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−（３−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル×５−イル）ピラジン−２−アミン（Ｉ−３）の遊離塩基形態の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（４１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）−５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）カルバメート（Ａ−６）（４１０ｇ、４９２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、フラスコ内で周囲温度で撹拌する。反応温度を２０〜２５℃に維持しながら、ＴＦＡ（８４１ｇ、５６８ｍＬ、７．４ｍｏｌ）を加える。分析が反応の完了を示す場合、この溶液を周囲温度で約３時間撹拌する。この溶液を約５〜１０℃まで冷まし、この温度を２０℃未満に維持しながら、ＥｔＯＨ（３．３Ｌ）で希釈する。反応温度を約１４℃から約４２℃に上昇させながら、５．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．７７Ｌ、８．８５ｍｏｌ）を加える。蒸留液を除去しながら、この懸濁液を７０〜７５℃で６時間加熱する。この懸濁液を周囲温度まで冷ます。この固体を濾過によって回収し、濾過ケーキを水（４回×１．６４Ｌ）で洗う。濾過ケーキをＥｔＯＨ（２回×８２０ｍＬ）で洗い、乾燥させて、黄色の粉末として５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−（３−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１）（２５７ｇ、収率９８％、ＨＰＬＣによる９９．５面積％純度）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １６７．５７，１５１．７６，１４１．０７，１３７．５８，１３５．７５，１２９．１６，１２８．５３，１２６．５７，１２６．４１，１２５．６９，１２４．５２，１０２．１３，６５．８３，５４．２２，５２．６０，４９．１９，３３．１８，１５．２０。
中間体
実施例８：オキシム５ａの調製
工程１ｂ
ＭｅＯＨ（２８．００Ｌ）及び４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒド（化合物１ｂ）（３５００ｇ、１６．８１ｍｏｌ）を、反応器中に２０℃で加える。２０〜３０℃に
維持しながら、ＥｔＯＨ中のメチルアミン、３３％（１．８９８ｋｇ、３３％ｗ／ｗで２．５１１Ｌ、２０．１７ｍｏｌ）を加え、次いで、１．５時間撹拌して、イミンを形成する。この温度を２０〜３０℃に維持しながら、ＮａＢＨ４（３８１．７ｇ、１０．０９ｍｏｌ）のカプレットを加える。室温で少なくとも３０分間撹拌して、確実に反応を完了させる。約２０℃に維持しながら、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍを１６．８１Ｌ、３３．６２ｍｏｌ）を加える。ＭＴＢＥ（１７．５０Ｌ）及び食塩水（７．０Ｌ）を加え、少なくとも５分間撹拌し、相を分離する。この水層をＭＴＢＥ（７．０Ｌ）で抽出し、有機相を合わせて、食塩水（３．５Ｌ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、６Ｌになるまで濃縮する。この二相混合物を分液漏斗に移し、水相を除去した。有機相を濃縮して、油として１−（４−（ジエトキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（化合物２ｂ）（３７５５ｇ、１６．８２ｍｏｌ、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２ｂ及び３ｂ
２−ＭｅＴＨＦ（１５．００Ｌ）及び１−（４−（ジエトキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（化合物２ｂ）（３７５０ｇ、１６．７９ｍｏｌ）を、２０℃で反応器に加える。約２５℃に維持しながら、２−ＭｅＴＨＦ（７．５００Ｌ）中のＢｏｃ無水物（３．８４８ｋｇ、４．０５１Ｌ、１７．６３ｍｏｌ）の溶液を加える。少なくとも３０分間撹拌し、確実にｔｅｒｔ−ブチル４−（ジエトキシメチル）ベンジル（メチル）カルバメート（化合物３ｂ）への完全な変換を行い、水（１１．２５Ｌ）中のＮａ２ＳＯ４（１．１９２ｋｇ、８．３９５ｍｏｌ）の溶液を加える。３５℃に加熱し、水（３．７５Ｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７５０ｋｇ、２５．１８ｍｏｌ）の溶液を少なくとも６時間加えて、確実に完全な反応を行う。２０℃に冷まし、撹拌を停止し、水相を除去する。有機層を食塩水（３．７５Ｌ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、約９Ｌになるまで濃縮する。核形成が明らかになるまで、ヘプタン（１５．００Ｌ）及び結晶性ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジル（メチル）カルバメート（化合物５ａ）（１０分おきに１．０ｇの分量）を加え、濃縮して、固体スラリーを得る。ヘプタン（３．７５Ｌ）を加え、室温まで冷まし、濾過する。ヘプタン（５．６２５Ｌ）で洗い、乾燥させて、無色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジル（メチル）カルバメート（化合物５ａ）（４０２３ｇ、１５．２２ｍｏｌ、収率９１％、ＨＰＬＣによる９７．２面積％純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｂｒ ｄ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ
ｄ，３Ｈ），１．４７（ｂｒ ｓ，９Ｈ）。
スキームＣに概説される工程により、式Ａ−４−ｉｉの化合物を作製することができる。薗頭カップリング条件は、当該技術分野で知られている（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００７，８７４〜９２２を参照のこと）。いくつかの実施形態において、好適な薗頭カップリング条件は、イソプロパノール中の１当量の式Ｃ−１の化合物、１当量のＴＭＳ−アセチレン、０．０１０当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、０．０１５当量のＣｕＩ、及び１．２０当量のＮＭＭを加えることを含む。この生成物は、水をアルコール反応混合物に加えることにより単離することができる。
生成物のアミン塩は、共通の有機溶媒中にアミンを溶かし、酸を加えることにより形成され得る。好適な溶媒の例には、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ＣＨ２Ｃｌ２、及びクロロホルム）、エーテル（例えば、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、及びジオキサン）、エーテル（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡＣ）、及び他の非プロトン性溶媒が含まれる。好適な酸としては、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ＭＳＡ、及びＰＴＳＡが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、溶媒はＩＰＡＣであり、酸はＰＴＳＡである。いくつかの実施形態において、酸付加塩は、好適な溶媒及び好適な塩基の存在下で、遊離アミン塩基に逆変換される。好適な溶媒には、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡＣ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ＣＨ２Ｃｌ２、クロロホルム、２−ＭｅＴＨＦが含まれ、好適な塩基には、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、及びＣｓ２ＣＯ３が含まれる。いくつかの実施形態において、好適な溶媒はＥｔＯＡｃであり、好適な塩基はＫＨＣＯ３である。
化合物Ｃ−２のアミンは、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）などの様々なアミン保護基で保護され得る。Ｂｏｃ保護基の導入は、当技術分野で知られている（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓを参照のこと）。いくつかの実施形態において、好適な条件は、ＥｔＯＡｃ中の１．００当量のアミン、２．１０当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート、及び０．０３当量のＤＭＡＰを加えることを含む。
Ｐｄの還元は、金属スカベンジャー（シリカゲル、官能性樹脂、炭）で処理することにより達成される。いくつかの実施形態において、好適な条件は、炭を加えることを含む。
化合物Ｃ−３におけるＴＭＳ（トリメチルシリル）保護基は、当業者に知られている条
件により除去され得る。いくつかの実施形態において、ＴＭＳ除去条件は、ＴＭＳで保護された化合物を好適な溶媒中の好適な塩基で反応させることを含む。好適な溶媒の例には、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ＣＨ２Ｃｌ２、及びクロロホルム）、エーテル（例えば、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、及びジオキサン）、エステル（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡＣ）、他の非プロトン性溶媒、及びアルコール溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ）が含まれる。好適な塩基の例としては、（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、好適な条件は、１．００当量のＴＭＳで保護されたアセチレン、１．１０当量のＫ２ＣＯ３、ＥｔＯＡｃ、及びＥｔＯＨを加えることを含む。いくつかの実施形態において、ＥｔＯＨなどのアルコール溶媒を、反応の最後に加える。いくつかの実施形態において、生成物のアセチレンを、水を加えることにより単離する。
実施例９：化合物Ａ−４−ｉｉの合成
工程１：５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｃ−２）の調製
イソプロパノール（８．０Ｌ）を反応器に入れ、次いで撹拌し、Ｎ２流で拡散させる。３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（化合物Ｃ−１）（２０００ｇ、７．９１ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５６ｇ、０．０７９ｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３ｇ、０．１１９ｍｏｌ）、及びＮＭＭ（１０４３ｍＬ、９．４９ｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で反応器に加える。反応温度を２５℃に調整する。少なくとも３回の真空／Ｎ２パージ周期を行うことにより、反応器をＮ２でパージする。ＴＭＳ−アセチレン（１．１２Ｌ、７．９１ｍｏｌ）を、反応混合物に入れ、反応温度を３０℃未満に維持する。反応が完了すると、反応混合物の温度を１５℃に下げ、次いで、水（１０Ｌ）を加え、少なくとも２時間撹拌する。固体を濾過によって回収して、その固体を１：１のＩＰＡ／水（２回×６Ｌ）で洗浄する。濾過ケーキを真空下で乾燥させ、次いで、反応器に入れ、ＥｔＯＡｃ（１２．５Ｌ）中に溶解する。ＰＴＳＡ水和物（１．２８ｋｇ、６．７２ｍｏｌ）を、固体として反応器に入れる。混合物を、周囲温度で少なくとも５時間撹拌し、次いで、固体を濾過によって回収し、１：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３．５Ｌ）で洗い、続いてヘプタン（３．５Ｌ）で洗浄する。濾過ケーキを乾燥させて、５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｃ−２）をＰＴＳＡ塩（２３５６ｇ、収率６７％、ＨＰＬＣによる純度９８．９面積％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），０．２６（ｓ，９Ｈ）。
工程２及び３
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−イル］カルバメート（化合物Ｃ−３）の調製
ＥｔＯＡｃ（１１．５Ｌ）中の５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミンＰＴＳＡ塩（化合物Ｃ−２）（２３５０ｇ、５．３１ｍｏｌ）の溶液を、ＫＨＣＯ３（４．５ｋｇ、１．５当量）の２０％ｗ／ｗ水溶液で少なくとも３０分間撹拌する。層を分離し、有機層を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（７Ｌ）中に溶解し、反応器に加える。ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）中のＢｏｃ２Ｏ（２４３６ｇ、１１．１６ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた後に、ＤＭＡＰ（１９．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加える。反応物を、少なくとも３０分間撹拌して、確実に反応を完了させ、次いで、活性炭（Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０、７２０ｇ）及びセライト（７２０ｇ）を加え、少なくとも２時間撹拌する。混
合物を濾過し、固体パッドをＥｔＯＡｃ（２回×１．８Ｌ）で洗浄する。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−イル］カルバメート（化合物Ｃ−３）を得、それを次の工程で直接使用する。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニルピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバメートの調製（化合物Ａ−４−ｉｉ）
Ｋ２ＣＯ３（８１１ｇ、５．８７ｍｏｌ）を反応器に入れ、続いてＥｔＯＡｃ（４．６Ｌ）中に溶解した化合物Ｃ−３（２３００ｇ、４．８９ｍｏｌ）を入れ、撹拌を開始する。ＥｔＯＨ（９．２Ｌ）をゆっくりと加え、混合物を少なくとも１時間撹拌して、確実に反応を完了させ、次いで、水（４．６Ｌ）を加え、少なくとも２時間撹拌する。固体を濾過によって回収し、１：１のＥｔＯＨ／水（４．６Ｌ、続いて２．３Ｌ）で洗った後、ＥｔＯＨ（２．３Ｌ）で洗浄する。濾過ケーキを乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニルピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバメート（化合物Ａ−４−ｉｉ）（１５６８ｇ、収率７８％、ＨＰＬＣにより９７．５面積％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ）。
化合物Ｉ−２の固体形態
化合物Ｉ−２は、塩及び共溶媒を含む種々の固体形態で調製されている。本発明の固体形態は、癌治療のための薬剤の製造に有用である。一実施形態は、癌治療のための本明細書に記載される固体形態の使用を提供する。いくつかの実施形態において、癌は、膵臓癌又は非小細胞肺癌である。別の一実施形態は、本明細書に記載される固形形態と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。
出願者らは、化合物Ｉ−２の５つの新規な固体形態を本明細書に記載する。これらの固体形態のそれぞれに対する名称及び化学量論を、以下の表Ｓ−１に提供する：
固相ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＨＦＸプローブを備えるＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４００ＭＨｚ Ａｄｖａｎｃｅ ＩＩＩ広口径スペクトロメーターで取得した。サンプルを、４ｍｍのＺｒＯ２ロータ（サンプルの入手状況に応じておおよそ７０ｍｇ以下）に充填した。典型的に１２．５ｋＨｚのマジック角回転（ＭＡＳ）速度を適用した。プローブヘッドの温度を２７５Ｋに設定して、回転中の摩擦加熱を最小限に抑えた。１３Ｃ交差分極（ＣＰ）ＭＡＳ実験の適正な待ち時間（ｒｅｃｙｃｌｅ ｄｅｌａｙ）を設定するために、１Ｈ ＭＡＳ Ｔ１飽和回復緩和実験を使用してプロトン緩和時間を測定した。炭素スペクトルのシグナル対ノイズ比を最大化するために、１３Ｃ ＣＰＭＡＳ実験の待ち時間を、測定された１Ｈ Ｔ１回復緩和時間よりも少なくとも１．２倍長く調整した。１３Ｃ ＣＰＭＡＳ実験のＣＰ接触時間を、２ミリ秒に設定した。直線傾斜（５０％〜１００％）を有するＣＰプロトンパルスを採用した。Ｈ
ａｒｔｍａｎｎ−Ｈａｈｎ一致を、外部参照サンプル（グリシン）で最適化した。炭素スペクトルを、おおよそ１００ｋＨｚの電界強度で減結合するＳＰＩＮＡＬ ６４で取得した。化学シフトを、その高磁場共鳴が２９．５ｐｐｍに設定されたアダマンタンの外部標準物に対して参照した。
実施例１３〜１４のＸＲＰＤデータを、室温で、密封管Ｃｕ源及びＶａｎｔｅｃ−１検出器（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を備えるＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｓｓｅｔ Ｖ０１４３３３）上で測定した。Ｘ線発生装置を、電圧４０ｋＶ及び電流４０ｍＡで作動させた。粉末サンプルを、浅いケイ素ホルダーに入れた。データを、ステップ大きさ０．０１４４°、及び滞留時間０．２５秒（１ステップ当たり１０５秒）で、２θが３°〜４０°の範囲にわたって反射スキャニングモード（結合に固定）で記録した。可変発散スリットを使用した。
実施例１０：化合物Ｉ−２（遊離塩基）
化合物Ｉ−２の遊離塩基は、実施例６の工程４：代替方法１に記載される方法に従って形成することができる。
化合物Ｉ−２（遊離塩基）のＸＲＰＤ
図１ａは、結晶性薬物物質に特徴的なサンプルの粉末Ｘ線回折図を示す。
化合物Ｉ−２の遊離塩基の代表的なＸＲＰＤピーク：
化合物Ｉ−２の遊離塩基の熱的分析
化合物Ｉ−２の遊離塩基の熱重量分析を行って、時間の関数として、重量損失の割合を判定した。サンプルを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＴＧＡ Ｑ５０００（Ａｓｓｅｔ
Ｖ０１４２５８）において、１０℃／分の速度で周囲温度から３５０℃に加熱した。図２ａは、蒸発又は熱分解の前の一段階重量損失でのＴＧＡ結果を示す。周囲温度から２１５℃で、重量は約１．９％であった。
化合物Ｉ−２の遊離塩基の示差走査熱量測定
化合物Ｉ−２の遊離塩基の熱的特性を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＤＳＣ Ｑ２０００（Ａｓｓｅｔ Ｖ０１４２５９）を使用して測定した。化合物Ｉ−２の遊離塩基のサンプル（１．６９００ｍｇ）を、事前に穿孔したピンホールのアルミニウム製気密皿において計量し、１０℃／分で周囲温度から３５０℃に加熱した。１つの吸熱ピークが、２１０℃で観察され、その発生温度は２０１℃である（図３ａ）。吸熱ピークに伴うエンタルピーは、７８Ｊ／ｇである。
化合物Ｉ−２の遊離塩基の固相ＮＭＲ
化合物Ｉ−２の遊離塩基での１３Ｃ ＣＰＭＡＳ
２７５Ｋ；１Ｈ Ｔ１＝１．３０秒
１２．５ｋＨｚの回転；参照物質アダマンタン２９．５ｐｐｍ
全スペクトルについては、図４ａを参照されたい。
化合物Ｉ−２の遊離塩基の結晶構造
化合物Ｉ−２の遊離形態を、化合物Ｉ−２の塩酸塩から調製した。２００ｍｇの化合物Ｉ−２の塩酸塩を、１ｍＬの６Ｎ ＮａＯＨ溶液に加えた。２０ｍＬのジクロロメタンを使用して、遊離形態を抽出した。ジクロロメタン層を、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させた。溶液を濾過によって除去し、５ｍＬのｎ−ヘプタンをそこに加えた。結晶を、一晩室温で溶液を低速蒸発させることによって得た。
得られたほとんどの結晶は、薄いプレートであった。いくつかのプリズム形状の結晶が、その中に見られた。
０．２×０．１×０．１ｍｍ３の寸法を有する黄色のプリズム結晶を選択し、ＭｉｃｒｏＭｏｕｎｔ上に載置し、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ ＩＩ回折計の中央に置いた。逆格子空間に分割された４０フレームの３つのバッチを取得し、配向行列及び初回単位胞パラメータを得た。最終単位胞パラメータを取得し、データ収集が完了した後、全データセットに基づいて精緻化した。
逆格子空間の回折データセットを、各フレームに対して１０秒の暴露で０．５°のステップを使用して、２θ角度１１６．９６°の分解能に対して取得した。データを、１００（２）Ｋの温度で、窒素流動凍結システムを用いて収集した。強度の集積及び単位胞パラメータの精緻化を、ＡＰＥＸＩＩソフトウェアを使用して達成した。
実施例１１：化合物Ｉ−２・ＨＣｌ
化合物Ｉ−２・ＨＣｌは、実施例６の工程４：代替方法２及び実施例６の工程５に記載される方法に従って形成することができる。
化合物Ｉ−２・ＨＣｌのＸＲＰＤ
図１ｂは、結晶性の薬物物質に特徴的なサンプルの粉末Ｘ線回折図を示す。
化合物Ｉ−２・ＨＣｌの代表的なＸＲＰＤピーク
化合物Ｉ−２・ＨＣｌの熱的分析
化合物Ｉ−２・ＨＣｌの熱重量分析を行って、時間の関数として、重量損失の割合を判定した。サンプルを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＴＧＡ Ｑ５０００（Ａｓｓｅｔ Ｖ０１４２５８）において、１０℃／分の速度で周囲温度から３５０℃に加熱した。図２ｂは、蒸発又は熱分解前の２工程の重量損失でのＴＧＡ結果を示す。周囲温度から１００℃で、重量は約１．１％であった。１１０℃から２４０℃で、重量損失は約０．８％であ
る。
化合物Ｉ−２・ＨＣｌの示差走査熱量測定
化合物Ｉ−２・ＨＣｌの熱的特性を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＤＳＣ Ｑ２０００（Ａｓｓｅｔ Ｖ０１４２５９）を使用して測定した。化合物Ｉ−２・ＨＣｌサンプル（３．８１１０ｍｇ）を、事前に穿孔したピンホールのアルミニウム製気密皿において計量し、１０℃／分で周囲温度から３５０℃に加熱した。１つの吸熱ピークが、２９３℃で観察され、その発生温度は、２９１℃である（図３ｂ）。吸熱ピークに伴うエンタルピーは、１６０．３Ｊ／ｇである。第２の吸熱ピークは、およそ３２１℃である。いずれのピークも、サンプルの蒸発及び分解と関連していた。
化合物Ｉ−２・ＨＣｌの固相ＮＭＲ
化合物Ｉ−２・ＨＣｌでの１５ＣＰＭＡＳ
２７５Ｋ；１２．５ｋＨｚの回転；参照物質アダマンタン２９．５ｐｐｍ
全スペクトルについては、図４ｂを参照されたい。
化合物Ｉ−２・ＨＣｌの結晶構造
１８０ｍｇの化合物Ｉ−２・ＨＣｌを、０．８ｍＬの２−プロパノール及び０．２ｍＬの水を含むバイアルに加えた。密封したバイアルを、２週間、７０℃の炉の中に保管した。回折品質の結晶が観察された。
０．１５×０．０２×０．０２ｍｍ３の寸法を有する黄色の針状結晶を選択し、ＭｉｃｒｏＭｏｕｎｔ上に載置し、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ ＩＩ回折計（Ｖ０１１５１０）の中央に置いた。逆格子空間に分割された４０フレームの３つのバッチを取得し、配向行列及び初回単位胞パラメータを得た。最終単位胞パラメータを収集し、全データセットに基
づいて精緻化を完了させた。
逆格子空間の回折データセットを、低角度のフレームにはそれぞれ２０秒、高角度のフレームにはそれぞれ６０秒の暴露時間で０．５°のステップを使用して、２θ角度１０６°の分解能に対して取得した。データは室温で収集した。
表１のデータを得るために、乾燥窒素を６リットル／分の速度で結晶に吹き付けて、周囲湿気が入らないようにした。表２のデータは、窒素を用いないで取得した。強度の集積及び単位胞パラメータの精緻化を、ＡＰＥＸＩＩソフトウェアを使用して実行した。水の占有率は、０〜１の間で変化し得る。
ＣＨＮ元素分析
化合物Ｉ−２・ＨＣｌのＣＨＮ元素分析は、一塩酸塩を示唆する。
実施例１２：化合物Ｉ−２・２ＨＣｌ
化合物Ｉ−２・２ＨＣｌは、実施例６の工程４に記載される方法に従って形成することができる。
化合物Ｉ−２・２ＨＣｌのＸＲＰＤ
ＸＲＰＤパターンは、室温で、密封管源及びＨｉ−Ｓｔａｒ領域検出器（Ｂｒｕｋｅｒ
ＡＸＳ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を備えるＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒシステム（Ａｓｓｅｔ Ｔａｇ Ｖ０１２８４２）を使用して、反射モードで取得する。Ｘ線発生装置を、４０ｋＶの電圧及び３５ｍＡの電流で操作する。粉末サンプルを、ニッケル製ホルダーに入れる。２つのフレームを、それぞれ１２０秒の暴露時間で登録する。データを、続いて、ステップ大きさ０．０２°、２θが４．５°〜３９°の範囲にわたって集積し、１つの連続するパターンに統合する。
図１ｃは、結晶性薬物物質に特徴的なサンプルの粉末Ｘ線回折図を示す。
化合物Ｉ−２・２ＨＣｌの代表的なＸＲＰＤピーク
化合物Ｉ−２・２ＨＣｌの熱的分析
化合物Ｉ−２・２ＨＣｌの熱重量分析を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ ｍｏｄｅｌ Ｑ５０００上で行った。化合物Ｉ−２・２ＨＣｌを、白金製サンプル皿に入れ、１０℃／分で室温から３５０℃に加熱した。図２ｃは、室温から１８８℃での７．０％の重量損失を示すＴＧＡ結果を示し、これは、１当量のＨＣｌの損失（６．８％）と一致する。分解／融解の発生温度は、２６３℃である。
化合物Ｉ−２・２ＨＣｌの熱量測定
化合物Ｉ−２・２ＨＣｌの薬物物質ロット３についてのＤＳＣサーモグラムを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ Ｑ２０００を使用して取得した。化合物Ｉ−２・２ＨＣｌを、２℃／分で−２０℃から２７５℃に加熱し、６０秒毎に±１℃で調整した。ＤＳＣサーモグラム（図３ｃ）は、２００℃未満の吸熱ピークを示し、これは、１当量のＨＣｌの損失に対応し得る。融解／再結晶は、２１５〜２４５℃で発生し、その後で分解が発生する。
化合物Ｉ−２・２ＨＣｌの固相ＮＭＲ
化合物Ｉ−２・２ＨＣｌでの１３Ｃ ＣＰＭＡＳ
２７５Ｋ；１Ｈ Ｔ１＝１．７秒
１２．５ｋＨｚの回転；参照物質アダマンタン２９．５ｐｐｍ
全スペクトルについては、図４ｃを参照されたい。
化合物Ｉ−２・２ＨＣｌの結晶構造
１８０ｍｇの化合物Ｉ−２・ＨＣｌを、０．８ｍＬの２−プロパノール及び０．２ｍＬの水を含むバイアルに加えた。密封したバイアルを、２週間、７０℃の炉の中に保管した。回折品質の結晶が観察された。
０．１５×０．０２×０．０２ｍｍ３の寸法を有する黄色の針状結晶を選択し、ＭｉｃｒｏＭｏｕｎｔ上に載置し、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ ＩＩ回折計（Ｖ０１１５１０）の中央に置いた。逆格子空間に分割された４０フレームの３つのバッチを取得し、配向行列及び初回単位胞パラメータを得た。最終単位胞パラメータを収集し、全データセットに基づいて精緻化を完了させた。
逆格子空間の回折データセットを、低角度のフレームにはそれぞれ２０秒、高角度のフレームにはそれぞれ６０秒の暴露時間で０．５°のステップを使用して、２θ角度１０６°の分解能に対して取得した。データを室温で収集した。乾燥窒素を、６リットル／分の速度で結晶に吹き付けて、周囲の湿気が入らないようにした。強度の集積及び単位胞パラメータの精緻化を、ＡＰＥＸＩＩソフトウェアを使用して実行した。
実施例１３：化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ
化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏは、化合物Ｉ−２・２ＨＣｌから形成することができる。（Ｅ２９２４４−１７）イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ−２・２ＨＣｌ（１０．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、約１時間５０℃に温め、次いで１０℃未満に冷やす。この固体を濾過によって回収する。濾過ケーキを８０／２０のイソプロピルアルコール／水（２回×１０ｍＬ）で洗い、空気乾燥させて、黄色の粉末として化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏを得る。
化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・Ｈ２ＯのＸＲＰＤ
ＸＲＰＤパターンは、室温で、密封管源及びＨｉ−Ｓｔａｒ領域検出器（Ｂｒｕｋｅｒ
ＡＸＳ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を備えるＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒシステム（Ａｓｓｅｔ Ｔａｇ Ｖ０１２８４２）を使用して、反射モードで取得する。Ｘ線発生装置を、４０ｋＶの電圧及び３５ｍＡの電流で操作する。粉末サンプルを、ニッケル製ホルダーに入れる。２つのフレームを、それぞれ１２０秒の暴露時間で登録する。データを、続いて、ステップ大きさ０．０２°で２θが４．５°〜３９°の範囲にわたって集積し、１つの連続するパターンに統合する。
図１ｄは、結晶性薬物物質に特徴的なサンプルの粉末Ｘ線回折図を示す。
化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの代表的なＸＲＰＤピーク
化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの熱的分析
化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの熱重量分析（ＴＧＡ）を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ ｍｏｄｅｌ Ｑ５０００上で行った。化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏを、白金製サンプル皿に入れ、１０℃／分で室温から４００℃に加熱した。サーモグラム（図２ｄ）は、室温から１００℃では２．９％の重量損失を示し、１００℃から２２２℃では０．６％の重量損失を示し、これは、理論上の一水和物（３．５％）と一致する。
化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの示差走査熱量測定
化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・Ｈ２ＯのＤＳＣサーモグラムを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ Ｑ２０００を使用して取得した。化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏを、２℃／分で、−２０℃から２７５℃に加熱し、６０秒ごとに±１℃で調製した。ＤＳＣサーモグラム（図３ｄ）は、２００℃を下回る吸熱ピークを見せ、これは１当量のＨＣｌの損失に対応し得る。融解／再結晶は、２１５〜２４５℃で発生し、その後で分解が発生する。
実施例１４：化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ
化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏは、化合物Ｉ−２・２ＨＣｌから形成することができる。（Ｅ２９２４４−１７）イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ−２・２ＨＣｌ（１０．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、約１時間５０℃に温め、次いで１０℃未満に冷却する。固体を濾過によって回収する。濾過ケーキを８０／２０のイソプロピルアルコール／水（２回×１０ｍＬ）で洗い、空気乾燥させて、化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏを黄色の粉末として得る。
化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・２Ｈ２ＯのＸＲＰＤ
粉末Ｘ線回折測定を、室温で銅放射線（１．５４０６０°Ａ）を用いてＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌのＸ−ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計を使用して行った。入射ビームレンズは、サンプル及び回折ビーム側への一定の照射長を確実にするための可変発散スリットを備え、高速線形固相検出器は、スキャニングモードで測定された２θが２．１２°のアクティブ長さで使用した。粉末サンプルを、バックグラウンドなしのケイ素製ホルダーの目的の部分に充填し、回転を行って、より良好な統計を得た。対称スキャンを、ステップ大きさ０．０１７°、及びスキャンステップ時間１５．５秒、２θを４〜４０°にわたり測定した。
図１ｄは、結晶性薬物物質に特徴的なサンプルの粉末Ｘ線回折図を示す。
化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏの代表的なＸＲＰＤピーク
化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏの熱分析
ＴＧＡ（熱重量分析）のサーモグラムを、それぞれ、２５〜３００℃の温度範囲にわたって１０℃／分のスキャン速度でＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＴＧＡ Ｑ５００を使用して取得した。ＴＧＡ分析のために、サンプルを開放皿に入れた。サーモグラムは、室温から１００℃で約６の重量損失を示し、これは、理論上の二水和物（６．７％）と一致す
る。
化合物Ｉ−２・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏの示差走査熱量測定
ＤＳＣ（示差走査熱量測定）のサーモグラフを、２５〜３００℃の温度範囲にわたって１０℃／分のスキャン速度で、ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ Ｑ２０００を使用して取得した。ＤＳＣ分析のために、サンプルを、密封され１つの孔が開けられたアルミニウム製気密Ｔ−ｚｅｒｏ皿に計量した。ＤＳＣサーモグラムは、室温から１２０℃での脱水、続いて１７０〜２５０℃での融解／再結晶化を示している。
水を伴う化合物Ｉ−２・ＨＣｌの結晶構造
１８０ｍｇの化合物Ｉ−２・ＨＣｌを、０．８ｍＬの２−プロパノール及び０．２ｍＬの水を含むバイアルに加えた。密封したバイアルを、２週間、７０℃の炉の中に保管した。回折品質の結晶が観察された。
０．１５×０．０２×０．０２ｍｍ３の寸法を有する黄色の針状結晶を選択し、ＭｉｃｒｏＭｏｕｎｔ上に載置し、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ ＩＩ回折計（Ｖ０１１５１０）の中央に置いた。次いで、中に水を入れたカプトン管はピンで蓋をした。この管を密封して、回折実験の前に２日間、確実に結晶が水と平衡化するようにした。逆格子空間に分割された４０フレームの３つのバッチを取得し、配向行列及び初回単位胞パラメータを得た。最終単位胞パラメータを収集し、全データセットに基づいて精緻化を完了させた。
逆格子空間の回折データセットを、低角度のフレームにはそれぞれ２０秒、高角度のフレームにはそれぞれ６０秒の暴露時間で０．５°のステップを使用して、２θ角度１０６°の分解能に対して取得した。データを室温で収集した。強度の集積及び単位胞パラメータの精緻化を、ＡＰＥＸＩＩソフトウェアを使用して実行した。
実施例１５：細胞ＡＴＲ阻害アッセイ
化合物は、ヒドロキシウレア処理細胞において、ＡＴＲ基質ヒストンＨ２ＡＸのリン酸化を検出する免疫蛍光顕微鏡アッセイを用いて、細胞内ＡＴＲを阻害する能力についてのスクリーニングを行うことができる。ＨＴ２９細胞は、９６ウェルの黒色撮像プレート（ＢＤ ３５３２１９）を用い、ＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ Ｍ８４０３）に１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ １２００３）、ペニシリン／ストレプトマイシン溶液の１：１００希釈液（Ｓｉｇｍａ Ｐ７５３９）、及び２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ｇ７５１３）を補った中に、ウェル当たり細胞１４，０００個を配置し、５％ ＣＯ２中、３７℃で一晩付着させる。次に、最終濃度を２５μＭとした３倍連続希釈で、細胞培地に化合物を加え、この細胞を５％ ＣＯ２中、３７℃で培養する
。１５分後、ヒドロキシウレア（Ｓｉｇｍａ Ｈ８６２７）を加えて、最終濃度を２ｍＭとする。
ヒドロキシウレア処理から４５分後、細胞をＰＢＳで洗い、４％ホルムアルデヒドＰＢＳ希釈液（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ １８８１４）で１０分間固定し、０．２％ Ｔｗｅｅｎ−２０ ＰＢＳ希釈液（洗浄緩衝液）で洗い、０．５％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００ ＰＢＳ希釈液で１０分間透過処理する（これらはすべて室温で行う）。次に、細胞を洗浄緩衝液で１回洗い、室温で３０分間、１０％ヤギ血清（Ｓｉｇｍａ Ｇ９０２３）洗浄緩衝液希釈液（ブロック緩衝液）中でブロック処理を行う。Ｈ２ＡＸリン酸化レベルを検出するため、次に１次抗体（マウスモノクローナル抗リン酸化ヒストンＨ２ＡＸ Ｓｅｒ１３９抗体；Ｕｐｓｔａｔｅ ０５−６３６）をブロック緩衝液で１：２５０に希釈し、細胞を更に１時間室温で培養する。細胞を次に洗浄緩衝液で５回洗ってから、２次抗体（ヤギ抗マウスＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８抗体複合体；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ａ１１０２９）とＨｏｅｃｈｓｔ染料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｈ３５７０）をそれぞれ洗浄緩衝液で１：５００及び１：５０００に希釈した混合液中で、暗域において室温で１時間培養する。細胞を次に、洗浄緩衝液で５回洗い、最後に各ウェルに１００μＬ
ＰＢＳを加えてから撮像を行う。
細胞は、ＢＤ Ｐａｔｈｗａｙ ８５５ Ｂｉｏｉｍａｇｅｒ及びＡｔｔｏｖｉｓｉｏｎソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、バージョン１．６／８５５）を用いて、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８及びＨｏｅｃｈｓｔの強度について撮像され、これによりそれぞれ、リン酸化Ｈ２ＡＸ Ｓｅｒ１３９とＤＮＡ染色の定量が行われる。倍率２０ｘでの画像９枚のモンタージュで、ＢＤ Ｉｍａｇｅ Ｄａｔａ Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、バージョン２．２．１５）を用いて、各ウェルごとにリン酸化Ｈ２ＡＸ陽性の核の割合を計算する。リン酸化Ｈ２ＡＸ陽性の核は、ヒドロキシウレアで処理されていない細胞の平均Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８強度の１．７５倍であるＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８強度を含む対象のＨｏｅｃｈｓｔ陽性領域として定義される。Ｈ２ＡＸ陽性の核のパーセンテージを、最終的に各化合物の濃度に対してプロットし、細胞内ＡＴＲ阻害のＩＣ５０を、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．０ｃｘ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用）、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いて決定する。
本明細書に記述される化合物は、当該技術分野において知られる他の方法によっても試験することもできる（参照：Ｓａｒｋａｒｉａら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＡＴＭ ａｎｄ ＡＴＲ Ｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｂｙ ｔｈｅ Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ Ａｇｅｎｔ，Ｃａｆｆｅｉｎｅ：Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５９：４３７５〜５３８２（１９９９）、Ｈｉｃｋｓｏｎら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ ａｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ Ａｔａｘｉａ−Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ Ｍｕｔａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ ＡＴＭ」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４：９１５２〜９１５９（２００４）、Ｋｉｍら、「Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ
Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ ａｎｄ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｔａｔｉｖｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ｏｆ ＡＴＭ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｍｉｌｙ Ｍｅｍｂｅｒｓ」Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７４（５３）：３７５３８〜３７５４３（１９９９）、及びＣｈｉａｎｇら、「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ
ｏｆ ｍＴＯＲ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｍｅｍｂｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−３−ｋｉｎａｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ｆａｍｉｌｙ」Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２８１：１２５〜４１（２００４））。
実施例１６：ＡＴＲ阻害アッセイ：
化合物は、放射性リン酸塩取込みアッセイを用いて、ＡＴＲキナーゼの阻害能力のスクリーニングを行うことができる。アッセイは、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ ７．５）と、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２と、１ｍＭ ＤＴＴの混合液中で実施される。最終的な基質濃度は、１０μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（３ｍＣｉ ３３Ｐ ＡＴＰ／ｍｍｏｌ ＡＴＰ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）及び８００μＭ標的ペプチド（ＡＳＥＬＰＡＳＱＰＱＰＦＳＡＫＫＫ）である。
アッセイは、５ｎＭの完全長ＡＴＲの存在下で、２５℃で実施される。ＡＴＰ及び関心対象の試験化合物以外、上記のすべての試薬を含むアッセイ用ストック緩衝液を調製する。１３．５μＬのストック溶液を９６ウェルプレートに入れ、次に、試験化合物の連続希釈（典型的には、３倍連続希釈を含む最終濃度１５μＭで開始する）を含むＤＭＳＯストック２μＬを二重で加える（最終ＤＭＳＯ濃度は７％）。プレートを２５℃で１０分間予備インキュベーションし、１５μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを加えて反応を開始させる（最終濃度１０μＭ）。
２４時間後、２ｍＭ ＡＴＰを含む０．１Ｍリン酸３０μＬを加えて、反応を止める。マルチスクリーンリン酸セルロースフィルター９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を０．２Ｍリン酸１００μＬで前処理してから、停止したアッセイ混合液４５μＬを加える。プレートを、０．２Ｍリン酸（５回×２００μＬ）で洗う。乾燥後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）をウェルに加えてから、シンチレーション計数を行う（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｗａｌｌａｃ）。
すべてのデータポイントについて平均バックグラウンド値を差し引いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．０ｃｘ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用）、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を用いて、初期速度データの非線形回帰分析から、Ｋｉ（ａｐｐ）データを計算する。
一般的には、本発明の化合物は、ＡＴＲを阻害するのに有効である。化合物Ｉ−１、Ｉ−２、ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、及びＩＩ−４は、０．００１μＭ未満のＫｉ値でＡＴＲを阻害する。
実施例１７：シスプラチン増強作用アッセイ
化合物は、９６ｈ細胞バイアビリティ（ＭＴＳ）アッセイを用いて、シスプラチンに対するＨＣＴ１１６大腸直腸癌細胞の感受性を増強する能力に関してスクリーニングを行うことができる。シスプラチンに対するＡＴＭ信号の欠陥（参照：Ｋｉｍら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２１：３８６４（２００２）；またＴａｋｅｍｕｒａら、ＪＢＣ ２８１：３０８１４（２００６）も参照）を有するＨＣＴ１１６細胞を、９６ウェルのポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３５９６）で、ＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ Ｍ８４０３）１５０μＬに１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ １２００３）、ペニシリン／ストレプトマイシン溶液の１：１００希釈液（Ｓｉｇｍａ Ｐ７５３９）、及び２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ｇ７５１３）を補った中に、ウェル当たり細胞４７０個を配置し、５％ ＣＯ２中、３７℃で一晩付着させる。次に、最終細胞体積２００μＬ中の濃度のフルマトリックスとしてのトップ最終濃度１０μＭから２倍連続希釈で、化合物とシスプラチンを同時に細胞培地に追加し、次に細胞を５％ ＣＯ２中、３７℃でインキュベーションする。９６時間後、４０μＬのＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ３
５８ａ）を各ウェルに加え、細胞を５％ ＣＯ２中、３７℃で１時間インキュベーションする。最後に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ ３８４測定器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて４９０ｎｍでの吸光度を測定し、シスプラチンのみのＩＣ５０を少なくとも３倍（小数点以下１桁）低減させるのに必要な化合物の濃度を報告することができる。
実施例１８：単独薬剤ＨＣＴ１１６の活性
化合物は、９６ｈ細胞バイアビリティ（ＭＴＳ）アッセイを用いて、ＨＣＴ１１６大腸直腸癌細胞に対する単独薬剤活性に関してスクリーニングを行うことができる。ＨＣＴ１１６細胞は、９６ウェルのポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３５９６）を用い、ＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ Ｍ８４０３）１５０μＬに１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ １２００３）、ペニシリン／ストレプトマイシン溶液の１：１００希釈液（Ｓｉｇｍａ Ｐ７５３９）、及び２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ
Ｇ７５１３）を補った中に、ウェル当たり細胞４７０個を配置し、５％ ＣＯ２中、３７℃で一晩付着させる。次に、最終細胞体積２００μＬ中の全基質濃度としての最高最終濃度１０μＭから２倍連続希釈で、化合物を細胞培地に追加し、次に細胞を５％ ＣＯ２中、３７℃でインキュベーションする。９６時間後、４０μＬのＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ３５８ａ）を各ウェルに加え、細胞を５％ ＣＯ２中、３７℃で１時間インキュベーションする。最後に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ ３８４測定器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて４９０ｎｍでの吸光度を測定し、ＩＣ５０値を計算することができる。
本発明の数多くの実施形態について記述してきたが、本発明の化合物、方法、及びプロセスを利用する他の実施形態を提供するために、これらの基本的な例を変化させることができるのは明らかである。よって、本発明の範囲は、本明細書で例として提示されている特定の実施形態によってではなく、添付の請求項によって定義されるものであることが理解されよう。

Claims (1)

  1. ＡＴＲキナーゼの阻害剤として有用な化合物など。
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