NO317809B1 - Anvendelse av kalsium som tannerosjonsinhibitor i en sur, flytende sammensetning for oral anvendelse. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelsen av kalsium som en tannerosjonsinhibitor i en sur, flytende sammensetning for oral anvendelse.

Det er antatt at erosjon i tennene er forårsaket av bl.a. sure matvarer som vasker ut kalsium fra tennene hurtigere enn det kan bli erstattet ved normale remineraliserings-prosesser. Når et produkt slik som en drikke blir fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og innføres i munnhulen for konsumpsjon eller helseformål, blir opp-løsningen eller fjerningen av kalsium og fosfat fra tennene ved kjemiske prosesser signifikant redusert.

Kalsium er det vanligste mineralet i kroppen. Det meste av kalsiumet er anbragt i ben og tenner, men mineralet er også essensielt for andre kroppsfunksjonen slik som regulering av nervefunksjon, kontraksjon av muskler og blodlevring. Kalsium er en vanlig bestand-del av drikker som blir avledet fra fruktingredienser og fra hardt vann, når dette blir benyttet i drikkeproduksjonen uten forutgående mykning. Verdier for konsentrasjonen av kalsium som opptrer på denne måten, er typisk i området 0,005-0,02 vekt-%. Interesse for de generelle næringsfordelene ved diettforsterkning av kalsiumioner, har ført til søk etter praktiske måter å innlemme dette ionet i drikker ved høyere nivåer på fra 0,02 til 2 vekt-%. Anvendelsen av kalsium som et supplement i drikker, har blitt beskrevet i WO88/03762.

Det er velkjent at tilsetting av malinsyre vil hjelpe til å opprettholde oppløseligheten av kalsium i kalsiumforsterkede drikker, for derved å minimalisere tapet grunnet utfelling. Dette er på grunn av dannelsen av et oppløselig kompleks av "kalsiumsitratmalat". På den annen side har Lussi et al (1995, Caries Res. 29,349-354) assosiert den titrerbare surheten til en drikke med dens erosive potensiale: Desto større konsentrasjonen av syre i drikken er, detso mer skadelig er den for tennene.

IPCT US 91/07117 er det beskrevet en fremgangsmåte for forhindring av erosjonen av tannemaljen ved konsumering av en sur drikke (med en pH på mindre enn 5,5) omfattende fra 0,02 til 0,15% kalsium i form av et kalsiumsitratmalatkompleks med et molart forhold av sitrat til malat på 1:0,5 til 1:4,5.1 kalsiumsitratmalatkompleksene kan det molare forholdet av totalt mol kalsium:totalt mol sitrat:totalt mol malat, være fra omkring 2:1:1 til omkring 6:3:4. Et foretrukket kompleks for drikker har molarforholdet 4:2:3.

I EP 0 634 110 A2 er det beskrevet fruktholdige flytende næringsmidler anriket med næringsstoffer, vitaminer og mineraler, som har et fruktinnhold på 25 til 100 vekt-%, et syreinnhold beregnet som vinsyre på minst 5 g/l. en pH som ikke overskrider 4,5, og som inneholder minst 2000 mg/l av oppløst kalsiumfosfat, hvilke næringsmidler angis å være egnede for å redusere eller forbygge demineralisering av dental emalje.

Det er funnet at innlemmelsen av høye nivåer av kalsium i drikker gir smaksregulerings-problemer. Foreliggende oppfinnelse er basert på oppdagelsen av at en effektiv reduksjon av tannerosjon i sure, orale sammensetninger, kan bli oppnådd med lavere mengder kalsium i forhold til surgjøreren, når pH i sammensetningen også blir kontrollert.

Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av et molart forhold mellom kalsium og syre på 0,3 til 0,8 og en pH i området 3,5 til 4,5 ved fremstilling av et oralt administrerbart, surt flytende preparat omfattende en kalsiumforbindelse og et surgjørende middel for reduksjon av tannerosjonen forårsaket av syre.

Foreliggende oppfinnelse er anvendelig for vandige sure stoffer for oral konsumpsjon slik som sure drikker, fruktjuicer, cidere, viner, eddiker og pickles og forskjellige sure matprodukter, og også til andre stoffer som blir tatt oralt, slik som sure munnvasker og medisiner.

Utførelse av foreliggende oppfinnelse forårsaker ingen smakdefekter i det følgende produktet. Selv om økingen i pH til en drikke til rundt pH 4 ville være forventet å redusere skarpheten i smaken gitt av surgjøreren, demper overraskende innlemmelsen av kalsium ifølge oppfinnelsen dette.

En ytterligere fordel oppstår ved anvendelsen av lave nivåer av kalsium ifølge foreliggende oppfinnelse, i form av et alkalisk salt. Buffringskapasiteten til formuleringen blir redusert ved delvis nøytralisering av syren, noe som tillater spytt å nøytralisere restene i munnen hurtigere.

Den absolutte konsentrasjonen av kalsium benyttet i foreliggende oppfinnelse er ikke kritisk, da dette vil variere ifølge naturen og konsentrasjonen til de tilstedeværende syr-ene. Syreoppløsningen kan inneholde organiske og/eller uorganiske syrer, og kan bli tilsatt vitaminer slik som askorbinsyre. I en konsentrert drikke som skal fortynnes med opptil fem deler vann før forbruk, kan kalsiumkonsentrasjonen variere fra 0,001 mol pr. liter til mer enn 0,05 mol pr. liter. I en drikkeferdig drikke, kan kalsiumionkonsentrasjo-nen variere fra 0,0002 mol pr. liter til mer enn 0,01 mol pr. liter.

Kalsiumet kan bli tilsatt som et hvilket som helst passende salt, slik som kalsiumkarbonat, kalsiumhydroksyd, kalsiumsitrat, kalsium-malat, kalsiumlaktat, kalsiumklorid, kalsiumglyserofosfat eller kalsiumformat eller et hvilket som helst salt, for å minimalisere ethvert negativt smaksbidrag til sammensetningen.

Foreliggende oppfinnelse kan bli utført ved blanding av syren (f.eks. sitronsyre) med dens tilsvarende kalsiumsalt (f.eks. kalsiumsitrat) eller et annet kalsiumsalt. Det kan være fordelaktig å blande syren med et alkalisk kalsiumsalt, slik som kalsiumkarbonat eller kalsiumhydroksyd, for derved å minimalisere konsentrasjonen av syre tilsatt til formuleringen. Syren kan også bli blandet med uorganiske kalsiumsalter slik som kalsiumklorid.

Det molare forholdet av kalsium til syre er fortrinnsvis 0,3-0,55. Mest foretrukket er molarforholdet minst 0,4, og en verdi på omkring 0,5 har blitt funnet å være spesielt effektiv.

pH i formuleringen kan bli justert til det ønskede området ved tilsetting av kalsiumfor-bindelsen i passende forhold til syren. Hvis nødvendig, avhengig av den tilstedeværende syren, kan pH bli ytterligere justert ved anvendelse av en alkalisk forbindelse, f.eks. natriumhydroksyd eller et passende salt, for eksempel natriumsitrat, natrium-malat eller natriumlaktat.

pH i sammensetningen er fortrinnsvis ikke mer enn 4, fortrinnsvis fra 3,7 til 3,9. Sammensetninger med en pH på omkring 3,8 har blitt funnet å være spesielt effektive.

Typisk sitron- eller malinsyrekonsentrasjon i en konsentrert frukdrikke, bør være i området fra 0,1 til 4 vekt-%. I en drikkeferdig drikke er syrekonsentrasjoner typisk i området 0,01 til 1 vekt-%. Andre drikkbare syrer som er vanlige for drikkevarer, kan også bli benyttet; slik som melkesyre. Blandinger av drikkbare syrer kan bli benyttet.

I en foretrukket utførelsesform er den sure sammensetningen et drikkekonsentrat fremstilt fra en naturlig fruktjuice, slik som solbærsaft, for eksempel et smakstilsatt sirup-konsentrat. Kalsiumet kan bli tilsatt i en passende form, enten til konsentratet, spesielt når drikkevaren blir solgt til konsumenten som et konsentrat for fortynning før drikking, eller under fortynning under sirupkonsentratet for fremstilling av et "drikkeferdig" for-tynningskonsentrat. Fortrinnsvis inneholder produktet reduserte nivåer av sukker eller karbohydrat eller er lavkaloritypeintensive søtningsmidler.

Den orale sammensetningen kan inneholde magnesium eller andre ioner som hjelpe-stoffer for remineralisering. Den kan også inneholde en effektiv mengde malinsyre eller drikkbare salter derav, for å opprettholde oppløseligheten av kalsiumet for således å for-hindre eller minimalisere utfellingen av uoppløselige kalsiumsalter. Tilsatt maleinsyre kan gi så lite som 10% av den totale surheten til drikken, resten av surheten blir gitt ved andre foretrukne naturlig tilstedeværende syrer, slik som sitronsyre eller askorbinsyre.

Foreliggende oppfinnelse kan bli benyttet i forskjellige drikkevarer slik som konsentra-ter, ikke-brusende fruktdrikker eller kullsyreholdige, milde drikker, og spesielt i sunn-hetsdrikker slik som solbærjuicedrikker eller vitamintilsatte drikkevarer. Foreliggende oppfinnelse blir fordelaktig benyttet for drikker som inneholder naturlig eller tilsatt sitronsyre. Drikkevarene kan være ikke-søtede eller søtede med sukker, eller intense søtningsmidler, slik som sakkarin, aspartylfenylalanylmetylester eller andre søtnings-midler som er kjent i teknikken. Drikkevarene kan også inneholde andre konvensjonelle tilsetningsstoffer slik som natriumbenzoat, sorbinsyre, natrium-metabisulfitt, askorbinsyre, smaksstoffer, farvestoffer og karbondioksyd.

Drikkevarene kan bli fremstilt ved blanding av ingrediensene ifølge konvensjonelle me-toder. De faste ingrediensene kan bli oppløst i vann eller i varmt vann hvis nødvendig, før tilsetning av de andre komponentene. Typiske drikker blir pasteurisert før påfylling i flasker eller bokser eller andre innpakninger, eller de blir pasteurisert i pakken etter påfylling.

Foreliggende oppfinnelse blir illustrert ved de følgende eksempler:

Eksempel 1

Et konsentrert drikkeprodukt for fortynning med fem deler vann før forbruk, ble fremstilt ved blanding av ingrediensene som følger. Kalsiumkarbonatet ble tilsatt til de andre ingrediensene som en endelig tilsetning.

Molforholdet for kalsium : syre er 0,5

Konsentratet blir justert til pH 3,7 med natriumhydroksydoppløsning. Ved fortynning av konsentratet med fem deler vann (til drikkestyrke), er pH i sammensetningen typisk 3,85.

In- vitro planometritester ble utført, hvori flate dentale emaljeseksjoner ble eksponert for testoppløsninger ved en temperatur på 37°C i 30 minutter. Erosivt potensiale ble evalu-ert ved fysisk måling av dybden av emaljen som ble tapt under prosedyren. Mens en kontrollformulering omfattende 14 mM sitronsyre, pH 3,2, resulterte i et tap på 4 mikrometer emalje og en ytterligere kontrollformulering på 14 mM sitronsyre, pH 3,85,1,8 mikrometer fjernet en testformulering med justert pH og tilsatt kalsium omfattende 14 mM sitronsyre, 7 mM kalsium, pH 3,85, kun 0,17 mikrometer emalje, noe som demonstrerer nytten av oppfinnelsen.

Eksempel 2

En drikkeferdig drikke ble fremstilt ved blanding av ingredienser som følger:

I denne drikken er molforholdet av kalsium:syre 0,46 (appelsinjuice er typisk lvekt-% sitronsyre).

Eksempel 3

En drikkeferdig drikke ble fremstilt ved blanding av ingredienser som følger:

I denne drikken er molforholdet av kalsium:syre 0,74 (eplejuice er typisk 0,6 vekt-% maleinsyre).

Eksempel 4

In vfvo- studie

En drikke ble fremsilt ved å blande ingrediensene som følger:

Kalsiumhydroksydet ble tilsatt som en oppslemming med en del av vannet som en endelig tilsetning, og var tilstrekkelig til å gi en drikke inneholdende kalsium i et molart forhold på 0,5:1 kalsium til sitronsyre. Den resulterende drikken hadde en pH på 3,8. Porsjonen ble flash-pasteurisert og pakket i 250 ml 'Tetra-Brik"-beholdere.

I denne studien ble tap av human emalje sammenlignet mellom tre drikker: Eksemplet

ovenfor, en appelsinjuice som en positiv kontroll (pH 3,8) og vann som negativ kontroll.

Tolv frivillige deltok i studien i en tre-behandlings "Latin square crossover"-utforming. Hver studieperiode bestod av tre uker, hver omfattende fem ukedager. I hver studieperiode ble en seksjon emalje fra en uttrukket, sunn tann båret i en anordning i syv timer

hver ukedag. Fire ganger under denne perioden ble 250 ml av testdrikken drukket sakte under veiledning under en periode på ti minutter. Individene ble så tillatt å fjerne anordningen for å spise et måltid midt på dagen, men ble ikke tillatt å spise mat eller andre drikker mens anordningen var på plass. Emaljeprøven ble underkastet målinger ved

planometri (prinsippene i metoden har blitt beskrevet av Davis og Winter (1977) British Dental Journal 143,116-119) ved starten av behandlingsperioden og ved slutten av hver behandlingsuke. Alle avlesninger ble utført i duplikat. Etter en utvaskingsperiode påbe-gynte så hvert individ den neste behandlingsperioden med en fersk emaljeprøve. Resultatene er gitt i den følgende tabell, og representerer mikrometer emalje tapt ved den gitte behandling etter den gitte eksponeringstid og er middelverdiene funnet for de tolv individene.

Resultatene demonstrerer at solbærformuleringen ble funnet å være minimalt erosiv, knapt mer erosiv enn vann, og meget signifikant mindre ersosiv enn appelsinjuice.

Eksempel 5

In y/ fr- o- studie

For å undersøke viktigheten av kalsiumtilsetning på eksponering av emalje til sitron-syreoppløsninger, ble fem eksperimenter utført, - hvert ved anvendelse av åtte tenner. Tennene ble først utsatt for profylakse, vasket med saltvann og så dekket med en syre-resistent voks med unntak av et eksperimentelt vindu på 5 mm diameter.

I hvert eksperiment ble tennene utsatt for seks påfølgende 5 minutters eksponeringer med 0,3% sitronsyreoppløsninger ved en strømningshastighet på 0,1 ml/min. Sitron-syreoppløsningene ble tilsatt med enten 0,0, 0,5, 1,5, 2,5, 5,0, 7,5,10 eller 15 mM kalsium i form av kalsiumhydroksyd og pH ble justert til 3,5 eller 3,8 ved anvendelse av 1,0 M natriumhydroksyd. Prøvene av gjenværende sitronsyre ble oppsamlet etter hver 5 minutters eksponering av tennene, og disse ble frosset ved -4°C før fosforanalyse ved metoden til Chen et al. (1956) Analytical Chemistry, vol. 28, s. 1956-8. Resultatene er illustrert nedenfor.

Dette eksperimentet illustrerer klart at tilsetting av kalsium til en 0,3% sitronsyreoppløs-ning reduserer dens erosive potensiale. Effekten er størst opptil et kalsium til syre molart forhold omkring 0,5 (omkring 7,5 mM kalsium). Ingen forsvarlig reduksjon i erosivt potensiale kan oppnås ved øking av det molare forholdet kalsium:syre langt forbi dette punkt.

Eksempel 6

Et smakstilsatt konsentrat ble fremstilt ved blanding av de følgende ingrediensene sammen med omrøring. Kalsiumhydroksyd ble tilsatt minst som en oppslemming i kaldt vann, og volumet justert til 1000 liter med vann.

Drikkekonsentratet ble flash-pasteurisert ved 93°C i 42 sekunder og fylt i 600 ml flasker. Det molare forholdet av kalsium til sitronsyre var 0,4, og endelig pH var 2,7. Ved fortynning med fem deler vann til drikkestyrke, ble pH i sammensetningen funnet å være 3,85, og smaken i drikken ble beskrevet som typisk fruktaktig solbær.

Drikkekonsentratet ble testet for lagerstabilitet både ved omgivelsestemperatur og ved 30°C. Etter en periode på 9 måneder ble ingen utfelling av uoppløselig kalsium obser-vert.

Eksempel 7

In v/ vo- studie

En drikke ble produsert ved blanding av ingredienser som følger:

Kalsiumhydroksyd ble tilsatt som en oppslemming med en porsjon av vannet som en endelig tilsetning, og var tilstrekkelig til å gi en drikke inneholdende kalsium i et molart forhold på 0,45:1 kalsium til sitronsyre/melkesyre. Den resulterende drikken hadde en pH på 3,85. Porsjonen ble pakket i 250 ml beholdere og pasteurisert i pakningen.

I denne studien ble tap av human emalje sammenlignet mellom fire drikker: Eksemplet ovenfor, en kommersiell tilgjengelig solbærfruktdrikk med en pH på 3,0 og intet tilsatt kalsium, en appelsinjuice som en positiv kontroll (pH 3,9) og vann som negativ kontroll.

Tolv frivillige deltok i denne studien. Hver studieperiode bestod av tre uker, hver bestå-ende av fem ukedager. I hver studieperiode ble en seksjon emalje fra en uttrukket sunn tann båret i en anordning i syv timer hver ukedag. Ved fire tilfeller under denne perioden ble 250 ml av testdrikken drukket sakte under overvåking i løpet av en periode på ti minutter. Individene ble tillatt å fjerne anordningen for å konsumere et måltid midt på dagen, men ikke tillatt å spise mat eller annen drikke mens anordningen var på plass. Emaljeprøven gjennomgikk målinger ved planometri (prinsippene i metoden har blitt beskrevet av Davis og Winter (1977) British Dental Journal 143 ,116-119) ved starten av behandlingsperioden og ved slutten av hver behandlingsuke. Alle avledninger ble ut-ført i duplikat. Etter en utvaskingsperiode, startet hvert individ så den neste behandlingsperioden med en frisk emaljeprøve.

Resultatene er gitt i den følgende tabell og angitt i mikrometer emaljetap ved den gitte behandling etter den gitte eksponeringstiden.

Resultatene demonstrerer at solbærformuleringen ble funnet å være minimalt erosiv, kun mer erosiv enn vann, og meget signifikant mindre erosiv enn appelsinjuice eller kommersiell solbærdrikke.

Eksempel 8

Et colakonsentrat ble fremstilt ved blanding av de følgende ingredienser sammen:

En colasirup med en fortynning på 1+5 ble fremstilt ved blanding av de følgende ingrediensene sammen:

Kalsiumhydroksy ble tilsatt som en oppslemming med en del av vannet som en endelig tilsetning, og colasirupen ble så fortynnet med karbonert vann, hatt i boks og pasteruri-sert i pakningen for å gi et ferdig produkt med en pH på 3,5 og et kalsium til syre molart forhold på 0,6.

Eksempel 9

En munnvask ble fremtilt ved blanding av de følgende ingrediensene:

Etanolet, cetylpyridiniumkloridet, Tego Betain CK-KB5 (Varemerke for en cocamido-propylbetain) og smak ble blandet sammen for å danne en klar oppløsning. I en separat beholder ble resten av ingrediensene blandet sammen. Den etanoliske oppløsningen ble så tilsatt til den vandige oppløsningen for å gi en munnvask med en pH på 4,5 og et molart forhold for kalsium til syre på 0,4.

Eksempel 10

En drikkeferdig drikke ble fremstilt ved blanding av ingrediensene som følger:

Den resulterende pH av sammensetningen er typisk funnet å være 3,85, og har et molart forhold av kalsium til syre på 0,5.

In vi/rø-planometritester ble utført, hvor flate dentale emaljeseksjoner ble eksponert for testoppløsninger ved en temperatur på 37°C i 30 minutter. Erosivt potensiale ble evalu-ert ved fysikalsk måling av dybden av emaljetapet under prosedyren. Mens en kontrollformulering som mangler tilsetting av kalsiumhydroksyd, ga en pH 2,5 og resulterte i et tap på 8,1 mikrometer emalje og en ytterligere kontrollformulering i hvilken pH i drikken hadde blitt øket til pH 3,85 med natriumhydroksydfjerning på 1,65 mikrometer, fjernet sammensetningen ovenfor kun 0,6 mikrometer emalje, noe som demonstrerer dens anvendelse for reduksjon av tannerosjon.

Claims (9)

1. Anvendelse av et molart forhold mellom kalsium og syre på 0,3 til 0,8 og en pH i området 3,5 til 4,5 ved fremstilling av et oralt administrerbart, surt flytende preparat omfattende en kalsiumforbindelse og et surgjørende middel for reduksjon av tannerosjonen forårsaket av syre.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor molforholdet mellom kalsium og syre er 0,3 til 0,55.

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor molforholdet kalsium til syre er minst 0,4.

4. Anvendelse ifølge hvilke som helst av krav 1,2 eller 3, hvori pH av sammensetningen ikke er mer enn 4.

5. Anvendelse ifølge hvilke som helst av krav 1 til 4, hvor pH av sammensetningen er 3,7 til 3,9.

6. Anvendelse ifølge hvilke som helst av krav 1 til 5, hvor den sure væsken er en drikk.

7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor drikken er en kullsyrefri fruktdrikk, en kullsyreholdig drikk eller en helsedrikk.

8. Anvendelse ifølge hvilke som helst av krav 1 til 5, hvor den sure, flytende sammensetningen er et drikkekonsentrat for fremstilling av en drikk.

9. Anvendelse ifølge krav 8, hvori konsentratet er for en fruktdrikk eller helsedrikk.