KR870000842B1 - 정제 해독된 내독소 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

정제 해독된 내독소 및 그의 제조방법
본 발명은 정제, 해독된 내독소(Refined detoxified endotoxin=RDE) 생성물에 관한 것으로, 이것은 세포벽골격(cell wall skeleton=CWS)과 합쳐지면 결과적으로, 내독소에 대체로 수반되는 유독한 부효과가 없이 암종양(癌腫瘍)을 치료할 치료유효조성물이 되는 것이다.
본 발명 조성물에 사용되는 RDE는 검질할 수 없을 정도인 양의 2-케토-3-디옥시옥타노에이트와, 약 350 내지 475 n moles/㎎의 인과 약 1700 내지 2000 n moles/㎎의 지방산을 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에는 또한 암종양을 퇴행 및 경감시키기 위한 RDE-CWS 조성물의 사용과 함께 RDE의 제조방법도 역시 포함된다.
모체와 돌연변이체를 포함하는 장내균으로부터 얻어진 내독소추출물은 공지되어 있다. 이들 추출물은 여러 가지 면역성종양의 면역치료에 사용되어 오고 있다.
[Peptides as Requirement for Immunotherapy of the Guinea-Pig Line-10 Tumor with Endotoxins ; Ribi 등, Cancer Immunol, Immunother., Vol. 7, pas.43-58 (1979) 참조] 그러나 내독소추출물은 독성이 높고, 따라서 암종양치료에는 제한 사용된다는 것으로 공지되어 있다. 내독소를 그의 종양퇴행능을 보유케 하면서 “해독”시키고져 하는 여러가지 노력이 경주되어 오고 있다. 리비(Ribi) 등에서 알려져 있는 바와같이, 내독소를 그의 약보조성을 보유케 하면서 해독시키는 것으로 공지된 화학방법, 예컨대 숙시닐화와 프탈릴화반응의 내독성과 종양 퇴행효력을 모두 손실케하는 결과를 초래한다.
따라서 종양퇴행효력이 높고 독성이 거의 없거나 별로 없는 내독성 생성물을 얻고져하는 종래의 시도는 아직도 성공적인 것이 못되었다.
CWS는 주로 제거된 세포벽에서 일반적으로 발견되는 다량의 단백질과 지질을 함유하는 세포벽이다.
이것은 트레할로스 마이콜레이트(“P3”)와 미소화된 결핵균단백질의 잔유물을 함유하는 고분자 마이콜산아라비노갈락탄 뮤코펩타이드이다. CWS는 엠스멕마티스 (M. Smegmatis), 엠플라이(M. Phlei), 노카르디아 루브라(Nocardia rubra), 노카르디아 아스테로이데스(Nocardia asteroides), 코리네박테리움 디프테리아에 (Coryne bacterium diphtheriae), 코리네박테리움 파르범(Corynebacterium parvum), 엠ㆍ칸사시(M. kansasii), 엠ㆍ튜버큘로시스(M. tuberculosis ; strain H 37 RV 및 Ayoma B), 및 엠ㆍ보비스(M. bovis), BCG 계(系) 등을 함유하는 마이코박테리아지만 여기에만 한정되는 것은 아니다. 또한 CWS는 이ㆍ콜리(E. coli), 비ㆍ아보르터스(B. abortus ), 및 콕시엘라 부르네티(Coxiella bumettii)와 같은 것으로부터도 얻을 수 있다.
CWS는 엠ㆍ보비스(M. bovis), BCG계(bacillus calmette-Guerin)와 같은 박테리아를 우선 생장시키고 수확함으로써 생성된다.
생성된 전체 세포잔유물은 세포를 분열시켜서 원형질 불순물로부터 외포 즉 세포벽을 분리시키는 세포분별기[Ribi cell Fractionator (Sorvall, Model RF-1)]에 의하여 처리한다. 생성되는 세포벽은 다음에 일련의 용제추출과 요소처리(즉,트립신과/또는 키모트립신)를 받게하여 정제된 CWS를 얻는다.
따라서 본 발명의 목적은 일반적으로 수반되는 독성 부효과가 없이 높은 종양퇴행효력을 갖는 우수하게 정제, 해독된 내독소 생성물을 생성시키는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 암종양을 치료하기 위한 높은 효력의 조성물로서 CWS와 조합된 정제, 해독시킨 내독소를 제공하는 것이다.
본 발명은 정제, 해독된 내독소(RDE)와 그의 제조 방법에 관한 것으로, 또한 암종양 치료에 유효하게 사용될 수 있는 높은 효력을 갖는 RDE와 CWS와의 조합물에도 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 RDE는 검지 불가능한 양의 2-케토-3-디옥시 옥타노에이트와, 약 350 내지 475 n moles/㎎의 인과 약 1700 내지 2000 n moles/㎎의 지방산을 함유한다.
RDE를 생성시킬 출발물로서 사용되는 형태의 내독소 추출물은 모체와 돌연변이체를 포함하는 어떠한 장내균으로 부터도 얻을 수 있다. 예를들면 다음의 속(屬)은 사용될 수 있는 미생물형의 실예이다.
살모넬라(Salmonella), 시겔라(Shigella), 엣셰리키아(Escherichia), 부루셀라 (Brucella), 보르데텔라(Bordetella), 싸이트로 박테르(Citrobacter), 슈도모나스 (P seudomonas), 파스투렐라(Pasturella), 나이쎄리아(Neisseria), 푸로테우스 (Prot eus), 클레브시엘라(Klebsiella) 및 세라티아(Serratia).
다음의 종(種)이 사용되는 대표적인 것이다.
에스ㆍ미네소타(S. minnesota), 에스ㆍ타이피무리움(S. typhimurium), 비ㆍ페르투시스(B. pertussis), 비ㆍ아보르터스(B. abortus), 에스ㆍ엔테리티디스(S. en teritidis), 이ㆍ콜리(E. coli), 에스ㆍ타이피(S. typhi), 에스ㆍ마르세쎈스(S. marce scens), 에스ㆍ타이포사(S. typhosa), 쉬겔라 플렉스나이(Shigella flexni) 및 에스ㆍ아보르터스 에퀴(S. abortus equi).
출발물로서 사용되는 내독소추출물은 공지된 방법 중 어느 한 방법에 의하여 제조될 수 있다. [예컨데 Webster, M.E., Sagin, J.F., Landy, M., 및 Johnson, A.G., J. Immunol, 1955, 744,55 : Westphal, O., Luderitz, O., 및 Bister, F., Z. Natur forsch, 76 148(1952) ; Westphal, O., Pyrogens, Polysaccharides in Biology, Tr. Second Macy Conference(Georye F, Springer, ed, Madison, N.J. Madison Printing Co., 1957. 115 ; Galanos, C., Luderitz, O., Westphal, O., Eur. J. Biochem. 9, 245 (1969) ; chem, C.H., Johnson. A.G., Kasai, N.,’key, B.A., Levin, A., J., Nowotny, J. Infect. Dis 128 543(1973) ; Ribi E., Haskins, W.T., Landy, M., Milner, K.C., The Journal fo Experimental Medicine 114 647 (1961) ; Leive, L., Biochem. Biophys, Res, Comm. 21 290 (1965) ; 및 Ribi, E., Milmer, K.C., 및 Perrine, T., J. Immunol. 82 75 (1959) 참조].
내독소 추출물을 얻는 바람직한 방법은 첸(Chen) 등에 의하여 발표된 것, 즉 메타놀-클로로포름 침전법이다.
메타놀-클로로포름 침전(MCP)은 다음에 무기 또는 유기산과 반응시킨 다음 동결건조시켜 독성과 발열성이 출발내독소물질에 비하여 저감된, 가수분해된 조지질(粗脂質) A를 생성시킨다.
다음에 이 생성물은 조지질 A를 용해시키지 않고 지방산과 그 외의 불순물을 특별히 용해시킬 수 있는 용제로 처리한다. 이 목적에 바람직한 용제는 아세톤이다. 해독, 정제된 지질 A의 인산염함량은 독성이 있는 것에서 관찰된 것의 약 반(半)이었으며, 이것은 인산염 함량이 내독소의 독성효과에 관계된다는 것을 시사하는 것이다.
MCP와의 반응에 사용되는 바람직한 무기산은 염산, 황산 또는 인산이며, 바람직한 유기산은 톨루엔 술폰산 또는 트리클로로 아세트산이다.
반응은 약 90 내지 130℃의 온도에서, 대체로 약 15 내지 60분 사이에 가수분해를 완결시키기에 충분한 시간동안 수행하는 것이 적당하다.
조제의 해독된 내독소의 제조는 클로로포름, 메타놀 및 메타놀 또는 그의 조합물과 같은 유기용제의 존재하에 출발물을 산과 반응시킴으로써 이루어진다.
생성되는 조지질 A는 지방상 성분을 제거하기에 특히 적합한 아세톤에 용해시킨다. 다음에 용제를 제거하여 조제의 해독된 내독소를 생성시킨다.
조제의 해독된 내독소는 다음에 용제에 용해시켜서 적당한 크로마토그라피 컬럼, 예컨대 분자배제크로마토 그라피 컬럼에 통과시켜서 RED 부분을 분리시키고, 이것은 다음에 용제를 제거한 후에 합친다.
한 구체예로서, 조제의 해독된 내독소용액은 클로로포름, 메타놀, 아세톤, 피리딘, 에테르 또는 아세트산이나 이들의 조합물과 같은 용제의 존재하에 세파덱스 (Se phadex) 컬럼에 통과시킨다. 컬럼의 압력은 여러가지이나, 대체로 약 대기압 내지 1000ℓbs/in2이며, 유동속도는 약 0.1 내지 10㎖/min이다.
또다른 구체예로서는, 조제의 해독된 내독소용액을 세파덱스 컬럼에 대하여 상술한 바와같은 압력하에 DEAE-셀룰로오즈 컬럼에 통과시킨다. 유동속도는 약 2 내지 15㎖/min 사이에 유지시킨다.
사용되는 용제도 역시 세파덱스 컬럼에 대하여 사용된 것과 동일하나, 물과/또는 디에틸아민을 약 1%까지의 농도로 모든 혼합물에 가할 수 있다.
조제의 해독된 내독소로부터 RDE를 생성시키는 또다른 방법으로는 약 15 내지 63미크론의 입도를 갖는 저압 실리카겔 60 컬럼에 용액을 통과시키고 클로로포름, 메타놀, 물 및 수산화 암노늄으로부터 선택된 용제를 사용하는 방법이 있다.
상기한 용제 혼합물의 바람직한 용적비율은 약 50 : 25 : 4 : 2이다.
본 발명에 따라 생성된 RDE와 CWS를 합쳐서 효능있는 항-종양 활성을 갖는 조성물을 생성시킨다.
RDE-CWS 조성물로 치료될 수 있는 암에는, 소의 인(鱗)세포 암종, 소의 선유육종, 말의 유육종, 말의 흑종, 만의 인세포 암종, 개의 유방종양, 개의 선종 및 개의 흑종과 같은 동물의 종양과, 유방종양, 폐종양, 질-직장종양, 악성흑종, 인세포암종 및 난소종양과 같은 인간의 종양이 포함된다.
이 조성물은 유-적탁액(油滴乳濁液)과 같은 약리적으로 적당한 매제내의 주사로서 아래에 특기하는 조건하에 종양에 직접 주사함으로써 투여되는 것이 바람직하다.
상기한 조성물은 예컨대 동결건조과정후 효력손실이 없이 환원시키는 과정에 의하여 안정화시킬 수 있다.
동물치료용 1회 주사에 있어서의 RDE의 양은 6.25 내지 250 micrograms/㎖이다. CWS의 양은 약 125 내지 750 micrograms/㎖이다.
종양에 주사된 생물학적 제제의 ㎖수는 다음 표에 따라 종양의 크기에 의하여 결정된다 :
종양 크기에 따르는 동물에의 투여량
종양의 직경(㎝) 주사된 생물학적 제제양(㎖)
0-1 0.5까지
1-2 0.5-2.5
2-3 2.5-5
3-5 5-10
5-8 10-15
8㎝이상 15-20
1회 주사당 최대 투여량은 RDE에 대하여는 약 1500 micrograms이고, CWS에 대하여는 약 4500 micrograms이다. 치료과정은 일주간격으로 5회까지 주사 투여하는 방법이다.
유적유탁액과 같은 적당한 주사가능한 매제내 RDE-CWS 조성물은 사람의 종양에 직접 투여한다.
일회 주사에 있어서 RDE와 CWS 각각의 양은 전형적인 70㎏ 성인 환자에 대하여 약 50 내지 1000 micrograms이며, 바람직한 1회 투여량 수준은 각 성분에 대하여 약 275 내지 325 micrograms이다.
주사는 1주 약 1회로 15회까지 주사로 투여된다.
일반적으로 1회 주사에 대하여 약 50 내지 500 micrograms/㎖의 RDE와 약 50 내지 500 miceograms/㎖의 CWS를 함유하는 조성물을 투여하는 것이 바람직하다.
상기한 바와같이, 온혈동물과 인간치료용의 조성물은 유적탁액의 형태로 사용될 수 있다.
사용되는 기름의 양은 조성물의 전체용적을 기준으로 약 0.5 내지 3.0용적 % 범위에 있다.
약 0.75 내지 1.5용적 %의 기름을 사용하는 것이 바람직하다. 이와같은 기름의 실예는 경광유, 스콸란, 7-n-헥실옥타데칸, 코노코슈퍼오일(Conoco superoil) 및 드라케올(Drakeol) 6VR 광유(Pennreco Co., Bulter Pennsylvania 제조)가 포함된다.
균질회유-함유 혼합물은 다음에 세정제에 합쳐지고, 이 세정제는 혼합전에 임의로 염수에 용해시킬 수 있다. 세정제의 대표적인 양은 조성물의 전체용적을 기준으로 약 0.02 내지 0.20용적 %이고, 바람직하게는 약 0.10 내지 0.20용적 %이다.
Tween-80 및 Arlacel (Atlas chemical Co. 제조)를 포함하는 어떠한 통상적인 세정제도 사용할 수 있다.
세정제를 가하여 생성된 혼합물은 다음에 균질화시켜, 현미경하에 관찰했을 때 RDE와 CWS로 피복된 유적(油滴)을 높은 백분율로 함유하는 현탁액을 형성시킨다.
다음의 실시예는 설명만을 목적으로 하는 것으로서, 첨부된 청구범위에서 청구한 바와같은 본 발명을 제한시키거나 어떠한 방법으로도 이를 재정의 하는 것은 아니다.
[실시예 1]
해독된 조제 내독소의 제조
Chen 등의 과정(J. Infect. Dis 128 543 1973)에 따라 제조된 메타놀-클로로포름 침전시료 650㎎을 응축기가 장비된 3-구 환저플래스크내에서 0.1N HCl 150㎖에 현탁시킨 다음 초음파처리기에 넣었다.
초음파처리 후 유리장치를 120℃에 유지시킨 유욕내에 넣고, 이것을 방치하여 플래스크 내부온도가 용액의 비점에 근접하거나 이를 초과하게 하였다.
3-구중 하나를 통하여 질소 공급원에 부착된 모세관을 플래스크에 장비함으로써 용액의 초과가열을 극소화시켰다. 가수분해 과정 중 질소의 유동이 계속되게 하였다.
가수분해를 30분간 계속시킨 후 이 용액을 빙욕내에서 냉각시키고, 초음파처리하여 고형물질을 분산시키고 코렉스 관내에 분배시켰다.
플래스크를 증류수로 세척하여 플래스크 측면에 붙어있는 고형물질을 모두 제거하고, 세척액은 코렉스관내의 현탁액에 가하였다. 12,000rpm에서 80분간 원심분리를 행하였다. 상등액은 경사분리하여 폐기 하였다. 고체잔유물을 증류수에 재현탁시키고 현탁액이 잘 분산될 때까지 초음파 처리하고, 재원심분리시켰다.
다음에 원심분리를 반복하고, 잔유물을 증류수에 넣어 전체를 결빙시키고, 동결건조시켜 382㎎의 조지질 A를 얻었다. 이 물질 150㎎을 냉(0℃)아세톤으로 처리하여 지방산을 제거하고, 초음파처리 후 5℃에서 왓트만(Whatman) No. 1 중력 여과장치로 여과하였다. 건조후 100㎎의 해독된 조제내독소가 잔유하였다.
[실시예 2]
해독된 조제 내독소의 제조
120㎎의 MCP(메티놀-클로로포름 침전)시료를 12㎖의 무수메타놀에 현탁시키고 초음파처리하여 고형물을 분산시킨 다음 나사마개를 갖는 6개의 유리관(1×10㎝)에 분배하였다. 2㎖의 0.2N HCl을 각 시험관에 가하고, 생성되는 현탁액은 45분간 비등수욕에서 배양시켰다.
가수분해후 시험관을 빙수욕중에서 냉각시키고 2500rpm으로 약 10분간 원심분리 하였다.
상등액을 경사분리하고 5㎖의 2 : 1 클로로포름/메타놀 혼합물을 잔유물에 가하여 용해시켰다.
2㎖의 물을 각 시험관에 가하고, 용액이 혼합되게 하였다. 2상(相)으로 된 용액을 2500rpm에서 10분간 원심분리하였다.
상부의 수상(水相)을 버리고 각 시험관마다 1㎖의 4 : 1 클로로포름/메타놀 혼합물을 가하였더니 맑은 용액이 되었다. 이 용액을 한데모아 용제를 회전증발기 상에서 증발시켰다.
잔유물을 높은 진공에서 건조시키고, 동결건조시켜 45㎎의 조지질 A을 얻었다.
이 물질 20㎎을 냉(0℃)아세톤으로 처리하고, 초음파처리후 5℃에서 왓트만 No. 1 중력여과기에 의하여 여과하였다. 건조후 13㎎의 해독된 조제 내독소가 잔유하였다.
[실시예 3]
정제, 해독된 내독소의 제조
110g의 LH-20-100(25-100 미크론의 입도 : Pharmacia)를 600㎖의 2 : 1 클로로포름/메타놀 혼합물과 합치고, 이것을 30분간 방치하였다. 생성된 슬러리를 압력마개가 있는 25×1000㎜ 유리 크로마토그라피 컬럼(BRL 실험실)에 가하였다.
충전이 완료된 후 테플론(Teflon) 가압관에 의하여 ISCO 모델 132 펌프에 상기 컬럼을 부착시켰다. 400㎖의 4 : 1 클로로포름/메타놀 혼합물을 3㎖/min의 비율로 상기컬럼에 펌프로 통과시켰다.
실시예 1에 따라 제조된 100㎎의 해독된 조제내독소를 2.5㎖의 4 : 1 클로로포름/메타놀 혼합물에 용해시켜 시료 루우프를 통하여 컬럼에 가하였다.
유동을 1㎖/min으로 감소시키고, 150㎖의 용출제가 수집된 다음 용출액은 분별수집기에 연결시켰다.
4㎖의 분별물을 모아, 분별물의 박층크로마토그라피 분석에 의하여 정제, 해독된 내독소 분별물을 측정하였다. [E. Merck, 0.25㎜ 두께, 용출제로서는 클로로포름/메타놀/H2O NH4OH(50 : 25 : 4 : 2) 사용]
정제, 해독된 내독소 분별물을 합쳐서 용제를 증발시켰더니 30㎎의 정제, 해독된 내독소가 백색분말로서 남겨졌다.
[실시예 4]
정제, 해독된 내독소의 제조
33g의 DEAE-셀룰로오즈(Whatman DE-32)를 150㎖의 빙초산에 현탁시키고, 10분간 조용히 교반하여 슬러리분말을 얻었다.
이혼합물을 하룻밤 방치하였다.
슬러리를 25×400㎖ 컬럼에 주가하고, 톡톡치면서 방치하고, 과량의 산은 배출시켰다. 컬럼을 2000㎖의 메타놀로 세척한 다음 200㎖의 4 : 1 클로로포름/메타놀 혼합물로 세척하였다.
실시예 1에 따라 제조된 100g의 해독된 조제 내독소시료를 4 : 1 클로로포름/메타놀 혼합물이나 80 : 20 : 1 클로로포름/메타놀/물의 혼합물 3㎖에 녹여 컬럼에 가하였다. 이 컬럼은 350㎖의 4 : 1 클로로포름/메타놀혼합물로, 다음에 300㎖의 99 : 1 메타놀/물 혼합물로 용출시켰다.
선상 구배장치를 사용하여, 100% 메타놀로 시작하여 0.2M의 아세트산 메타놀용액으로 종료시키는 2,000㎖의 선상구배로 용출시켰다. 컬럼을 6㎖/min의 속도로 용출시키고, 15㎖의 분별물을 수집하였다.
하나씩 건너뛴 분별물에 대하여, 바르틀레(Bartlett)과정(G.R., J. Biol. chem, 234, 466-471, 1959)에 따라 총 인함량을 분석하였다.
분별물을 모아 회전증발기에서 거의 건조될 정도로 증발시키고, 분액누두에서 10㎖의 2 : 1 클로로포름/메타놀 혼합물과 40㎖의 0.001M 아세트산에 용해시켰다.
하부층을 분리시키고, 왓트만 No. 2 여과지로 여과하고 건조될때까지 증발시켰더니 19.2㎎의 정제, 해독된 내독소가 얻어졌다.
[실시예 5]
약 9㎜로 성장한 Line-10 종양을 갖는 13마리의 계통-2돼지쥐에게 50 micrograms의 RDE와 50 micrograms의 CWS를 함유하는 무균유적유탁액, 즉 Drakeol 6VR 광유(Pennsylvania Refining Co., Butler, Pennsylvania) 0.4㎖를 1회 직접 종양조직에 주사하였다.
3개월 기간말에 이들동물을 살펴본 결과 13마리 중 12마리 중에서 전체적인 종양성장억제가 나타났다.
조사규준 실험으로써, 약 9㎜로 생장된 Line-10 종양을 갖는 6마리의 계통-2 돼지쥐에게 RDE만을 50 micrograms 함유하는 0.4㎖를 1회 주사하였다.
3개월 후에 6개의 종양중 억제징후를 나타내는 것은 하나도 없었다.

Claims (3)

  1. 다음의 (a) 내지 (e)의 단계로 구성되며, 검지 불가능한 양의 2-케토-3-디옥시옥타노 에이트와, 약 350 내지 475 n moles/㎎의 인과, 약 1700 내지 2000 n moles/㎎의 지방산을 함유하는 것을 특징으로 하는 정제, 해독된 내독소를 제조하는 방법.
    (a) 장내균과(科)의 미생물로부터 얻은 내독소 추출물을 염산, 황산, 인산, 톨루엔설폰산이나 트리클로로 아세트산과 같은 산으로 가수 분해시키는 단계.
    (b) 가수분해된 생성물을 동결 건조시켜 조지질 A를 얻는 단계.
    (c) 조지질 A를 아세톤과 같은 제1의 용제로 처리하여 그에 함유된 지방산을 용해시키는 단계.
    (d) 생성되는 불용물을 메타놀, 클로로포름, 아세톤, 피리딘, 에테르 및 아세트산 또는 이들 용제의 혼합물과 같은 제2용제에 용해시키는 단계.
    (e) 생성되는 용액을 크로마토그라피 컬럼에 통과시켜서 원하는 생성물을 얻는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 반응이 약 90 내지 130℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 내독소의 제조방법.
  3. 검지불가능한 양의 2-케토-3-디옥시옥타노에이트와 약 350 내지 475 n moles/㎎의 인과, 약 1700 내지 2000 n moles/㎎의 지방산을 함유하는 것을 특징으로 하는 정제, 해독된 내독소.
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