JPS58216121A - 精製無毒化エンドトキシン及びその製造方法 - Google Patents

精製無毒化エンドトキシン及びその製造方法

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JPS58216121A JP58090856A JP9085683A JPS58216121A JP S58216121 A JPS58216121 A JP S58216121A JP 58090856 A JP58090856 A JP 58090856A JP 9085683 A JP9085683 A JP 9085683A JP S58216121 A JPS58216121 A JP S58216121A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の背景） コ（７）発明はＭ製無毒化エンドトキシン（ＲＤＥ　）
に関し、とのＲＤＥは、細胞壁骨格と組み合わせた（３
） 場合、エドトキシが通常有する不都合な副作用を有さす
医薬として効果的な癌性腫瘍治療用組成物を構成する。
この発明の組成物に使用するＲＤＥは、検出可能な量の
２−ケト−３−デオキシオクタノエートを含有せず、約
３５０〜４７５ｎモル／１ｖの燐及び約１７００〜２０
００ｎモル／ダの脂肪酸を含有することを特徴とする。
この発明はさらに、ＲＤＥの製造方法、及び癌性腫瘍を
退化せしめ又は鎮静せしめるためのＲＤＥ−ＣＷＳ組成
物の使用を含む。
親株及び変異株を含むエンテロバクテリアッセ−（Ｅｎ
ｔｅｒｏｂａｃｔ＠ｒｉａｅｉａｅ　）から得られるエ
ンドトキシン抽出物が知られている。これらの抽出物は
、種々の免疫原性腫瘍の免疫療法に使用されてきた〔リ
ビ（Ｒｌｂｉ　）等、Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｍｍｕｎｏｌ、
　Ｉｙｎｎｕｎｏｔｈｅｒ、　。
第７巻、４３〜５８頁（１９７９年）、艷匹＋１とＲｅ
ｑｕｌｒｅｍｅｎｔ　ｆｏｒ　Ｉｎｍｕｎｏｔｈｅｒａ
ｐｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｇｕｉｎｓａ−ＰｉｇＬｉｎｅ−
１０Ｔｕｍｏｒ　ｗｉｔｈ　Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎｓ　、
を参照のこと〕。
この記載を引用によりこの明細書に組み入れる。
しかし々がら、エンドトキシン抽出物は毒性が強く、こ
のため癌性腫瘍の治療に使用するには限界（４） があることが知られている。エンドトキシンの腫瘍退化
能を保持し々がらエンドトキシンを無毒化する努力が行
われてきた。リビ（Ｒｔｂｔ）等により示されたように
、アジュバント活性を保持しながらエンドトキシンを無
毒化することが知られている化学的方法、例えばサクシ
ニル化及びフタリリル化によっては、毒性及び腫瘍退化
能の両者が失われた。従って、高い腫瘍退化能を有し且
つ毒性をほとんど又は全く有しないエンドトキシン製品
を得る試みはまだ成功していない・ 細胞壁骨格は、実質上、取り出された側壁中に通常見出
される蛋白質及び脂質の多くを含有する細胞壁である。
これは、トレハロースミコレートの残物及び未分解のラ
ベルクロプロティンを含有する高分子ミコリン酸アラビ
ノがラフタンムコペプチドである。細胞壁骨格は、Ｍ、
スメグマチス本コクチリウム会ジフテリア（Ｃｏｒｉｎ
ｅｂａｃｔｅｒｉｗ　ｄｉ声ｔｅｒｉａメコリネバクテ
リウムｅノ臂ルグム（Ｃｏｒｉｎｅｂａｃｔａｒｉｗ〜 Ａ）ｒｏｍａＢ株）、及びＭ、ｙｔＰビス（−秩］歴ぶ
ツＢＣＧ株を含む（これらに限定され々い）任意ミコバ
クテリアから得られる。さらに、細胞壁骨格は、Ｅ、コ
リ（Ｅ、ｃｏｌｌ）、Ｂ、アホルッス（Ｂ、　ａｂｏｒ
ｔｕａ　）、及びコキシーラ・プルネッテ　−（Ｃｏｘ
ｉｅｌｌａｂｕｒｎｅｔｔｌｌ　）のごとき非ミコバク
テリアからも得られる。
細胞壁骨格の調製においては、まず、Ｍ、？ビス（Ｍ、
　ｂｏｖｉｓ　）　ＢＣＧ　（バシシス・がルメッテー
ダエリ７　（ｂａｃｉｌｌｕｓ　Ｇａｌｍｅｔｔａ　−
Ｇｕｅｒｉｎ）　）のごとき細菌を増殖せしめそして集
菌する。こうして得た全細胞残渣を、細胞を破砕して原
形質から細胞壁を分離する細胞分画機〔リビ・セルフラ
クショネータ（Ｒｉｂｉ　Ｃｅ１ｌ　Ｆｒａｃｔｉｏｎ
ａｔｏｒ）、ツルパル（５ｏｒｖａｌ　１）モデルＲＴ
−１〕により処理する。次に、得られた細胞壁を一連の
浴剤抽出及び酵素処理（例えばチロシン及び／又はキモ
トリズシン処理）にかけて精製細胞壁骨格を得る。
従って、エンドトキシンが通常有する毒性副作用を有さ
す高い腫瘍退化能を有する非常に精製された無毒化エン
ドトキシン製品の製造がこの発明の対象である。この発
明の他の目的は、Ｗｌ製無毒化エンドトキシンを細胞壁
骨格と組み合わせて成る癌性腫瘍治療用の高活性組成物
を提供することにある。
以下余白 （７） （発明の概要） この発明は、精製無毒化エンドトキシン（ＲＤＥ　）及
びその製造方法に関する。この発明はさらに、ＲＤＥと
細胞壁骨格（ＣＷＳ　）を含んで成シ、癌性腫瘍の治療
に効果的に使用することができる高活性組成物に関する
。この発明におけるＲＤＥは、検出可能力量の２−ケト
−３−デオキシオクタノエートを含有せず、約３５０〜
４７５ｎモル／ｋｇの燐及び約１７００〜２０００ｎモ
ル／ｒｎ９の脂肪酸を含有する。
前記の精製無毒化エンドトキシンを製造するための出発
材料として使用するタイプのエンドトキシン抽出物は、
親株及び変異株を含む任意のエンテロバクテリアッセー
（Ｅｎｔｓｒｏｂａａｔｅｒｉａｃｉａｅ　）から得ら
れる。例えば、次の属の微生物すなわち、ナス（Ｐｇｕ
ｅｄｏｍｏｎａａ　）、パスツレラ（Ｐａ５ｔｕｒｅｌ
ｌａ）、（８） （５ｅｒｒａｔｉａ　）を使用することができる。
典型的に使用される。
出発材料として使用するエンドトキシン抽出物は複数の
公知の方法の１つを用いて製造することができる〔例え
ば、ウェブスター（Ｗｅｂｓｔｅｒ）Ｍ、Ｅ、　、サギ
ン（Ｓａｇｉｎ）Ｊ、Ｆ、、ランデイー（Ｌａｎｄｙ　
）　Ｍ−、及びジ１ンソン（Ｊｏｈｎａｏｎ　）Ａ、Ｇ
、、Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、１９５５年、７４４．５５；
ウェスト／＃ル（Ｗｅａｔｐｈａｌ　）　Ｏｌ、ルデリ
ッツ（Ｌｕｄｅｒｌｔｚ）０．、及びビスター（Ｂ１５
ｔｅｒ　）Ｆ、、Ｚ　、　Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ。
７６　１４８（１９５２年）；ウェストパルＯ１、（Ｇ
ｅｏｒｇｓ　）　Ｆ　、スプリンタ−（５ｐｒｉｎｔｅ
ｒ　）編）、マジツク（Ｍａｄｌｓｏｎ）Ｎ、Ｊ、マジ
ソンプリンティング社、１９５７年、１１５；ガラノス
（Ｇａ１ａｎｏａ）Ｃ，、Ａ／デリリンＯ０、ウェスト
パルｏ、　、Ｅｕｒ、　　Ｊ。
Ｂｉｏｃｈｅｍ　９．２４５　（１９６９年）；ケン（
Ｃｈｅｎ）Ｃ，Ｈ・、ジ１ンソンＡ、Ｇ、　、カサイＮ
０、ケイ（Ｋｅｙ）Ｂ、Ａ、、レビン（Ｌｅｖｉｎ　）
Ｊ　、、ノウオド５４３（１９７３年）；ビリＥ０、ハ
スキンス（Ｈａｓｋｌｎｓ　）Ｗ、　Ｔ　０、ランディ
Ｍ、、ミルナー２１　２９０（１９６５年）；及び、リ
ビＥ１、ミルナーに、Ｃ，、ペリネ（Ｐｅｒｒｉｎｓ　
）Ｔ　、、Ｊ　、　Ｉｍｍｕｎｏｌ　。
８２　７５（１９５９年）を参照のこと〕。
エンドトキシン抽出物を得る好ましい方法はケン（Ｃｈ
ｅｎ）等によシ開示された方法、すなわちメタノール−
クロロホルム沈澱法である。
メタノール−クロロホルム沈澱（ＭＣＰ　）を有機酸又
は無機酸と反応せしめ、そして凍結乾燥することによシ
、出発エンドトキシン材料と比べて毒性及び発熱性が少
ない加水分解粗脂質Ａを得る。
次に、この生成物を、脂肪酸及び他の不純物を溶解する
が粗脂質Ａを溶解しない溶剤で処理する。
このための溶剤としてはアセトンが好ましい。精製し、
無毒化した脂質Ａの燐含量は毒性エンドトキシンのそれ
に比べて約半分であシ、燐含量がエンドトキシンの毒作
用と関係あることが示唆される。
ＭＣＰと反応せしめるのに使用される好ましい無機酸は
塩酸、硫酸又は燐酸であシ、そして好ましい有機酸はト
ルエンスルホン酸又はトリクロロ酢酸である。反応は、
約９０℃〜１３０℃において、加水分解を完結するのに
十分な時間、通常は約１５〜６０分間行なう。
（ｉｔ　） 粗無毒化エンドトキシンの調整は又、クロロホルム、メ
タノール及びエタノール又はこれらの組合わせのごとき
有機溶剤の存在下で、出発材料と酸を反応せしめること
によっても行うことができる。
得られた粗脂質Ａを、脂肪酸を除去するのに特に適する
アセトンに溶解する。
次に溶剤を除去して粗無毒化エンドトキシンを得る。
次に粗無毒化エンドトキシンを溶剤に溶解し、そしてモ
レキエラーエクスクルーシブクロマトグラフィーカラム
のごとき適当なりロマトグラフィーカラムを通過せしめ
ることによりＲＤＥ分画を分離し、溶剤を除去した後に
これを一緒にする。一つの態様においては、粗無毒化エ
ンドトキシン溶液ヲ、クロロホルム、メタノール、アセ
トン、ピリジン、エーテルもしくは酢酸、又はこれらの
組合わせのごとき溶剤の存在下でセファデックスカラム
を通過せしめる。カラムあ圧は変えることができるが、
典型的には大気圧〜１００　ｔｂｓ／　１ｎ２（１ｚ） の範囲であシ、流速は約０．１〜１０ｍ１１分の範囲で
ある。
他の態様においては、粗無毒化エンドトキシン溶液を、
セファデックスカラムについて上記したノド同様の圧力
条件の下で、ＤＥＡＥ−セルロースカラム裏通過せしめ
る。流速は約２〜１５ｍ１１分に維持する。セファデッ
クスカラムの場合と同じ溶剤を使用することができる。
但し、いずれの混合物にも約１チ以下の濃度で水又はジ
エチルアミンを加えることができる。
粗無毒化エンドトキシンからＲＤＥを調製するための他
の方法には、溶液を、粒子サイズが約１５〜６３ミクロ
ンであるシリカゲル６０の低圧カラムを通過せしめ、そ
して容量比が約５０：２５：４：２のクロロホルム、メ
タノール、水及び水酸化アンモニウムからなる溶剤を使
用する方法が含まれる。
この発明のＲＤＫ、及びｃｗｓを混合して強力な抗腫瘍
活性を有する組成物を形成する。ＲＤＥ−ＣＷＳ組成物
により治療することができる癌には、ウシ扁平細胞癌、
線維肉腫、ウマ類肉腫、ウマ黒色腫、ウマ扁平細胞癌、
イヌ乳癌、イヌ腺腫、及びイヌ黒色腫のごとき動物の腫
瘍、並びに、乳癌、肺癌、膣−直腸腫瘍、悪性黒色腫、
扁平細胞癌及び卵巣癌のごときヒトの腫瘍が含まれる。
この発明の組成物は、油滴乳剤のごとき医薬として許容
される媒体の形で注射により投与され、そして好ましく
は、以下に詳述する方法によシ直接腫瘍中に投与する。
上記の組成物は、例えば凍結乾燥法によシ安定化するこ
とができ、そして次に活性を失うことなく再調製するこ
とができる。
動物を治療する場合、注射におけるＲＤＫの量は約６．
２５〜２５０−ｒイクログラム／１ｎｌである。ＣｗＳ
Ｏ量は約１２５〜７５０マイクログラム／ｗＬｌである
。
一腫瘍に注射する薬剤のｄ数は次の表に従って、腫瘍の
大きさによシ決定する。
以下余白 腫瘍の大きさによる動物への投与量 注射当たシの最大投与量はＲＤＥは約１５００マイクロ
グラム、ＣＷＳは約４５００マイクログラムである。治
療の過程は、１週間の間隔で５回以下の注射から成る。
油滴乳剤のごとき適当な注射用媒体中のＲＤＥ　−ＣＷ
Ｓは、ヒト腫瘍に直接投与することができる。
１回の注射におけるＲＤＥ及びＣＷＳの量は、それぞれ
約５０〜１０００マイクログラムであシ、好ましい１投
与レベルは２７５〜３２５マイクログラムである。これ
らの数値は典型的な７０ｋｇの成人患者に対するもので
ある。注射は毎週１回行い、（ＩＦ） 合計１５回以下とする。一般に、注射の場合約５０〜５
００マイクログラＪＡ　／　ｍｌのＲＤＥ　、約５０〜
５００マイクログラム／　ｍｌのＣＷＳを含有する組成
物が好ましい。
前記のごとく、温血動物及びヒトの治療に用いる組成物
は油滴乳剤の形で使用することができる。
油の使用量は組成物の合計容積に対して約０．５〜３．
０容量チとする。約０．７５〜１．５容量饅の油を用い
るのが好ましい。このような油の例には、軽鉱油、スク
ワレン、７−ｎ−へキシルオクタデカン、コノコスーパ
ーオイル（Ｃｏｎｏｃｏ　ａｕｐｓｒｏｉｌ）及びドラ
ケオール（Ｄｒａｋｅｏｌ　）　６　Ｕ　Ｒ鉱油〔ペン
レ：７　（Ｐｅｎｎｒｅｃｏ　）社、ペンシルバニア：
）カ含すれる。
混合物を含有する均質化油を、場合によっては混合に扼
立って塩溶液に溶解した洗剤と混合する。
洗剤の量は、組成物の合計容量に対して約０．０２〜０
．２０容量チ、好ましくは０．１０〜０．２０容量チで
ある。トウイーン（Ｔｗ＠ｉｎ）　−８０、及びアルラ
セル（Ａｒ１ｏｃｅｌ’）　（アトラス・ケミカル（Ｉ
Ｃ） （Ａｔ１ａｓ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　）社製〕を含む任意
の常用の洗剤を使用することができる。
次に、洗剤の添加によって得られた混合物を均質化し、
顕微鏡観察において高いパーセンテゾの油滴がＲＤＥ及
びＣＷＳによシ被覆されている懸濁液を形成する。
次に例によシこの発明をさらに詳細に説明する。
但しこれによシこの発明の範囲を限界するものではない
。
ケン（Ｃｈｅｎ　）等、Ｊ、Ｉｎｆａａｔ、　Ｄｉｍ、
　１２８ノール−クロロホルム沈澱の試料６５０〜を、
凝縮器が装着されそして超音波発生機中に浸漬されたミ
ロ丸底フラスコ中で、０．ＩＮＨＣｔｌ　５０１Ｒ１！
に懸濁した。超音波処理の後、ガラス装置を１２０℃に
保持され九油浴に入れ、フラスコの内部温度を溶液の沸
点に近い温度又はそれを超える温度とした。口の１つを
通して窒素ガス源に連結した毛細管をフラスコに装着す
ることによシ過熱を最小限にした。加水分解中窒素を流
し続けた。加水分解を３０分間継続し、この後溶液を水
浴中で冷却し、超音波処理することにより固形物を分散
せしめ、そして試料管に分注した。フラスコを蒸留水で
洗浄することにより、フラスコ壁に付着しているすべて
の固形物を取シ出し、洗液を試料管中の懸濁液に加えた
。１２．００　Ｏｒｐｍにて８０分間遠心分離を行った
。上澄液をデカントし、そして廃棄した。固体残渣を蒸
留水に再懸濁し、懸濁物が十分に分散するまで超音波処
理し、そして再度遠心分離した。さらに遠心分離工程を
反復した。残渣を蒸留水にとシ出し、凍結乾燥して３８
２■の粗脂質Ａを得た。この１５０ダを冷アセトン（０
℃）で処理することにより脂肪酸を除去し、超音波処理
し、そして、５℃において、ワットマン（Ｗｈａｔｍａ
ｎ　）　Ｎｏ　１　　重力沖過器により濾過した。
乾燥後、１００〜の粗無毒化エンドトキシンを得た０ ＭｏＰ（メタノール−゛クロロホルム沈澱）の試料１２
０７Ｑを１２ｍの無水メタノールに懸濁し、超音波処理
によシ固形物を分散せしめ、そして螺蓋ビン（ＩＸｌｏ
ｍ）６本に分注した。各ビンに０、２　Ｎ　ＨＣｌを２
ｄずつ加え、そしてこうして得た懸濁液を沸騰水浴中で
４５分間インキュベートした。加水分解後、ビンを氷水
浴中で冷却し、そして約１０分間２５００　ｒｐｍで遠
心分離した。上澄液を廃棄し、残渣に２：１クロロホル
ム／メタノ一ル混合液５ＴＬｌを加え、溶解した。ビン
当た９２ゴの水を加え、そして溶液を混合した。２相溶
液を２５０　Ｏｒｐｍにて１０分間、再度遠心分離した
。
上層の水相を廃棄し、そして各ビンに４：１クロロホル
ム／メタノ一ル混合液１　ｒｕｌを加え、透明な溶液を
得た。溶液を集め、そしてロータリーエバポレーターに
よｐ溶剤を蒸発せしめた。残渣を高真空下で乾燥し、そ
して凍結乾燥して４５雫の粗脂質Ａを得た。この物の２
０〜を冷却アセトン（０℃）で処理し、超音波処理し、
そして５℃にてワットマンＮｏ１　重力濾過器で濾過し
た。乾燥後１１３〜の粗無毒化エンドトキシンを得た。
（Ｉ９） ＬＨ−２０−１００のファルマシア（Ｐｈａｒｍａｏｉ
ｍ）（粒子サイズ２０〜１００ミクロン）１１０．？を
クロロホルム／メタノール２：１混合液６００ｍ＋？と
混合し、これを３０分分間−た。こうして得たスラリー
を、加圧装置を装着した２５Ｘ１０００■のガラス製ク
ロマトグラフィーカラム（ＢＲＬうがラトリーーｅ製）
に入れた。充填した後、テフロン製耐圧チューブにより
、このカラムをｌ５ＣＯモデプによフカラムを通過せし
めた。例１の方法に従って調製した粗無毒化エンドトキ
シン１００りをクロロホルム／メタノール４：１混合ｉ
２．５ｍＫ入れ、これをサンダルループを通してカラム
に適用した。流速を１ｍ１７分に下げ、そして１５０ｍ
１の溶離液を集めた後、流出液をフラクションコレクタ
ーに供給した。４ｄずつ分画し、分画を薄層クロマトグ
ラフィー分析〔メルク社ｆｆｏ、２５ｆａｎ層厚の薄層
板を使用；溶離液としてクロロホルム／（２０） メタノール／Ｈ２０／ＮＨ４０Ｈ（５０：　２５　：　
４　：　２）を使用〕することによシ精製無毒化エンド
トキシン分画を確認した。
精製無毒化エンドトキシン分画を一緒にし、溶剤を蒸発
せしめ、３０ダの精製無毒化エンドトキシンを白色粉末
として得た。
ＤＥＡＥ−セ／ｌ１０−ス〔ワットマン（Ｗｈａ　ｔｍ
ａｎ　）ＤＥ−３２１３３，Ｐを１５Ｑｍ７の氷酢酸に
懸濁し、そして１０分間ゆりくりと攪拌することにより
スラリーを得た。この混合物を一夜放置した。
スラリーを２５Ｘ４００ｍｎＯカラムに注入し、釉くた
たきながら沈降せしめ、その後過剰の酸を流去せしめた
。カラムを２０００ｍのメタノールで洗浄し、次にクロ
ロホルム／メタノール４：１混合液２００ｒＩＬｌ！で
洗浄した。例１の方法に従って調製した粗無毒化エンド
トキシン試料１００〜を、クロロホルム／メタノール４
：ｌ混合ｉ又はｐロロホルム／メタノール／水ｓｏ：ｚ
ｏ：ｉｉ合ｉ３−に入れてカラムに加えた。力２ムを、
クロロホルム／メタノール４：１混合液３５０ｍＪで溶
出し、続いてメタノール／水９９：ｌ混合液３０ＯＮで
溶出した。線形勾配装置を使用し、１００％メタノール
で始、Ｑｏ、２Ｍ酢酸を含有するメタノールで終る２　
００　ＱｍＪの溶離液を用いて線形勾配溶出を行った。
溶出速度を６ｍｌ！／分とし、１５ｍ１ずつ分画した。
パーレシト（Ｂａｒｔｌｅｔｔ　）　Ｇ、Ｒ，Ｊ。
Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　２３４　、４６６〜４７１　
（１９５９年）の方法に従って、他のすべての分画の全
燐含量を分析した。分画を集め、ロータリーエバポレー
タ上でほとんど乾燥するまで蒸発せしめ、そして分ｉ漏
斗中のクロロホルム／メタノール２：１混合液ＩＱｍ／
及び０．００１Ｍ酢酸４０ｄ中に溶解した。下層を分離
し、ワットマンＮｏ２フＰ紙で濾過し、蒸発乾燥し、１
９．２ｍｇの精製無毒化エンドトキシンを得た。
例５゜ 約９ｍに増殖した系統−１０腫瘍を担持した系統−２モ
ルモット１３匹の腫瘍組織に、ＲＤＥ及びＧ閥をそれぞ
れ５０マイクログラム含有する油滴乳剤、すなわちドラ
ケオール（Ｄｒａｋｅｏｌ　）　６ＶＲ油（ペンシルバ
ニア・リファイニング社、ペンシルバニア）を用いた乳
剤、０．４ｍｌ！を直接注射した。
投与期間の経時において動物を検食したところ、１３動
物中１２動物において腫瘍増殖の完全な退化が見られた
。対照実験において約９１１１１１に増殖した系統−１
０腫瘍を有する系統−２モルモットに、ＲＤＥのみを５
０マイクログラム含有するＱ、　４　ｍｌを１回注射し
た。注射は腫瘍組織に対して直接行った０６個の腫瘍は
、６箇月後において退化の徴候を示さなかった。
特許出願人 リビ　イミューノチェム　リツーテ、インコ刊ルイティ
ド將許出願代理人 弁理士　青　木　　　朗 弁理士西舘和之 弁理士　福　本　　　積 弁理士　山　口　昭　之

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、　　（ａ）エンテロバクテリアッセー（Ｅｎｔｅｒ
    ｏｂａａｔｅｒｌａｃｉａｅ）科の微生物から得られた
    エンドトキシン抽出物を、塩酸、硫酸、燐酸、トルエン
    スルホン酸又はトリクロロ酢酸のごとき酸により加水分
    解し、伽）加水分解した生成物を凍結乾燥して粗脂質Ａ
    を得、 （Ｃ）粗脂質Ａを、アセトンのごとき第１の溶剤で処理
    して粗脂質Ａ中に含まれる脂肪酸を溶解し、（ｄ）得ら
    れた不溶性生成物を、メタノール、クロロホルム、アセ
    トン、ピリジン、エーテルもしくは酢酸、又はこれらの
    混合物のごとき第２の溶剤に溶解し、そして、 （、）得られた酵解を、クロマトグラフカラムを通過せ
    しめて所望の生成物を得る、 ことを特徴とする検出可能が量の２−ケト−３−デオキ
    シオクタノエートを含有せず、約３５０〜４７５ｎモル
    ／りの燐、及び約１７００〜２０００ｎｍ／〜の脂肪酸
    を含有する精製無毒化エンドトキシンの製造方法。 ２、約９０〜１３０℃の温度において反応を行う特許請
    求の範囲第１項記載の方法。 ３、検出可能な量の２−ケト−３−デオキシオクタノエ
    ートを含有せず、約３ｂＯ〜４７５ｎモル／Ｉｎ９の燐
    及び約１７００〜２０００ｎモル／■の脂肪酸を含有す
    る精製無毒化エンドトキシン。 ４、検出可能な量の２−ケト−３−デオキシオクタノエ
    ートを含有せず、約３５０〜４７５ｎモル／■の燐及び
    約１７００〜２０００ｎモル／ｒｎ９の脂肪酸を含有す
    る精製無毒化エンドトキシンの医薬として有効な量を、
    医薬として有効な量の細胞壁骨格、及び医薬として許容
    される担体と共に含んでなる医薬組成物。 ５、組成物が凍結乾燥の形又は油滴乳剤の形である特許
    請求の範囲第４項記載の組成物。 ６、精製無毒化エンドトキシンの医薬として有効な量が
    注射当たｆｉ１５００マイクログラムであり、そして細
    胞壁骨格の医薬として有効な量が注射当たり約４５００
    マイクログラム以下である特許請求の範囲第４項記載の
    組成物。 ７、検出可能な量の２−ケト−３−デオキシオクタノエ
    ートを含有せず、約３５０〜４７５ｎモル／ダの燐及び
    約１７００〜２０００ｎモル／ダの脂肪酸を含有する精
    製無毒化エンドトキシンの医薬として有効な量を、医薬
    として有効な量の細胞壁骨格、及び医薬として許容され
    る担体と共に含んで々る医薬組成物を混血動物に適用す
    ることを特徴とする該混血動物の癌の治療方法。 ８、約６．２５〜２５０−ｆイクログラＡ　／　ｍｌ　
    （７）精製無毒化エンドトキシン及び約１２５〜７５０
    マイクログラム／Ｔｎｌの細胞壁骨格を含んで成る前記
    の組成物を、少なくとも１週間の間隔をおいて、瀉血動
    物の腫瘍組織に直接注射することを特徴とする特許請求
    の範囲第７項記載の方法。 ９、検出可能が量の２−ケト−３−デオキシオクタノエ
    ートを含有せず、約３５０〜４７５ｎモル／１ｎ９の燐
    及び約１７ｏｏ〜２０００ｎモル／ｍ９の脂肪酸を含有
    する精製無毒化エンドトキシンの医薬として有効な量を
    、医薬として有効な量の細胞壁骨格、及び医薬として許
    容される担体と共に含んでなる医薬組成物を、該精製無
    毒化エンドトキシン及び該細胞壁骨格をそれぞれ約５０
    〜１ｏｏｏマイクロダラム、好ましくは約２７５〜３２
    ５マイクログラム含有する組成物として、ヒトに投与す
    ることを特徴とするヒトの癌の治療方法。 １０、　　約５０〜５００マイクログラム／づの精製無
    毒化エンドトキシン及び約５０〜５００マイクログラム
    ／ｌｌ１ｌの細胞壁骨格を含んで成る前記の組成物を、
    少なくとも１週間ずつの間隔を置いて１５回以下、腫瘍
    組織に直接注射することを特徴とする特許請求の範囲第
    ９項記載の方法。
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