JPH042573B2 - - Google Patents

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JPH042573B2
JPH042573B2 JP62182406A JP18240687A JPH042573B2 JP H042573 B2 JPH042573 B2 JP H042573B2 JP 62182406 A JP62182406 A JP 62182406A JP 18240687 A JP18240687 A JP 18240687A JP H042573 B2 JPH042573 B2 JP H042573B2
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endotoxin
cell wall
methanol
chloroform
detoxified endotoxin
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/806—Antigenic peptides or proteins
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y10S530/82—Proteins from microorganisms
    • Y10S530/825—Bacteria

Description

【発明の詳細な説明】
〔発明の背景〕 この発明は精製無毒化エンドトキシン（RDE）
を含む組成物に関し、このRDEは、細胞壁骨格
と組み合わせた場合、エドトキシが通常有する不
都合な副作用を有さず医薬として効果的な癌性腫
瘍治療用組成物を構成する。この発明の組成物に
使用するRDEは、検出可能な量の２−ケト−３
−デオキシオクタノエートを含有せず、約350〜
475nモル／mgの燐及び約1700〜2000nモル／mgの
脂肪酸を含有することを特徴とする。 親株及び変異株を含むエンテロバクテリアツセ
ー（Enterobacteriaciae）から得られるエンドト
キシン抽出物が知られている。これらの抽出物
は、種々の免疫原性腫瘍の免疫療法に使用されて
きた〔リビ（Ribi）等、Cancer Immunol.
Immunother.、第７巻、43〜58頁（1979年）、
Peptides as Requirement for Immunotherapy
of the Guined−Pig Line−10 Tumor with
Endotoxins、を参照のこと〕。この記載を引用に
よりこの明細書に組み入れる。しかしながら、エ
ンドトキシン抽出物は毒性が強く、このため癌性
腫瘍の治療に使用するには限界があることが知ら
れている。エンドトキシンの腫瘍退化能を保持し
ながらエンドトキシンの無毒化する努力が行われ
てきた。リビ（Ribi）等により示されたように、
アジユバンド活性を保持しながらエンドトキシン
を無毒化することが知られている化学的方法、例
えばサクシニル化及びフタリリル化によつては、
毒性及び腫瘍退化能の両者が失われた。従つて、
高い腫瘍退化能を有し且つ毒性をほとんど又は全
く有しないエンドトキシン製品を得る試みはまだ
成功していない。 細胞壁骨格は、実質上、取り出された細壁中に
通常見出される蛋白質及び脂質の多くを含有する
細胞壁である。これは、トレハロースミコレート
の残物及び未分解のツベルクロプロテインを含有
する高分子ミコリン酸アラビノガラクタンムコペ
プチドである。細胞壁骨格は、M.スメグマチス
（M.smegmatis）、M.フレイ（M.phlei）、ノカル
デイア・ルブラ（Nocardia rubra）、ノカルデイ
ア・アステロイデス（Nocardia asteroides）、
コリネバクテリウム・ジフテリア
（Corinebacterium diphteria）、コリネバクテリ
ウム・パルブム（Corinebacterium parvum）、
M.カンサシイ（M.kansasii）、M.ツベルクロシ
ス（M.tuberculosis）（H37RV株及びAyoma Ｂ
株）、及びM.ボビス（M.bovis）BCG株を含む
（これらに限定されない）任意ミコバクテリアか
ら得られる。さらに、細胞壁骨格は、E.コリ（E.
coli）、B.アホルツス（B.abortus）、及びコキシ
ーラ・ブルネツテイー（Coxiella burnettii）の
ごとき非ミコバクテリアからも得られる。 細胞骨格の調製においては、まず、M.ボビス
（M.bovis）BCG〔バシルス・ガルメツテ−グエリ
ン（bacillus Galmette−Guerin）〕のごとき細菌
を増殖せしめそして集菌する。こうして得た全細
胞残渣を、細胞を破砕して原形質から細胞壁を分
離する細胞分画機〔リビ・セルフラクシヨネータ
（Ribi Cell Fractionator）、ソルバル（Sorvall）
モデルRF−１〕により処理する。次に、得られ
た細胞壁を一連の溶剤抽出及び酵素処理（例えば
チロシン及び／又キモトリプシン処理）にかけて
精製細胞壁骨格を得る。 なお、精製細胞壁骨格の製造方法及びその理化
学的性質は、「Journal of The National
Cancer Institute Vol.52、No.１、1974年１月」
に詳細に記載されており、参考例において具体的
に説明する。 従つて、エンドトキシンが通常有する毒性副作
用を有さず高い腫瘍退化能を有する非常に精製さ
れた無毒化エンドトキシン製品の製造がこの発明
の対象である。この発明の他の目的は、精製無毒
化エンドトキシンを細胞壁骨格と組み合わせて成
る癌性腫瘍治療用の高活性組成物を提供すること
にある。 〔発明の概要〕 この発明は、RDEと細胞壁骨格（CWS）を含
んで成り、癌性腫瘍の治療に効果的に使用するこ
とができる高活性組成物に関する。この発明にお
けるRDEは、検出可能な量の２−ケト−３−デ
オキシオクタノエートを含有せず、約350〜475n
モル／Kgの燐及び約1700〜2000nモル／mgの脂肪
酸を含有する。 前記の精製無毒化エンドトキシンを製造するた
めの出発材料として使用するタイプのエンドトキ
シン抽出物は、親株及び変異株を含む任意のエン
テロバクテリアツセー（Enterobacteriaciae）か
ら得られる。例えば、次の属の微生物すなわち、
サルモネラ（Salmonella）、シゲラ（Shigella）、
エツシエリヒア（Escherichia）、ブルセラ
（Brucella）、ボルデテラ（Bordetella）、シトロ
バクター（Citrobacter）、シユードモナス
（Psuedomonas）、パスツレラ（Pasturella）、ナ
イゼリア（Neisseria）、プロテウス（Proteus）、
クレブシーラ（Klebsiella）、及びセラチア
（Serratia）を使用することができる。 次の種すなわち、S.ミネソタ（S.minnesota）、
S.テイピムリウム（S.typhimurium）、B.ペルツ
シス（B.pertussis）、B.アボルツス（B.
abortus）、S.エンテリチデイス（S.enteritidis）、
E.コリ（E.coli）、S.テイピ（S.typhi）、S.マルセ
ツセンス（S.marcessens）、S.テイポサ（S.
typhosa）、シゲラ・フレクシニ
（Shigellaflexni）、及びS.アボルツス・エクイ
（S.abortus equi）が典型的に使用される。 出発材料として使用するエンドトキシン抽出物
は複数の公知の方法の１つを用いて製造すること
ができる〔例えば、ウエブスター（Webster）
M.E.、サギン（Sagin）J.F.、ランデイー
（Landy）M.、及びジヨンソン（Johnson）A.
G.、J.Immunol.1955年、744，55；ウエストパル
（Westphal）0.、ルデリツツ（Luderitz）0.、及
びビスター（Bister）F.、Z.Naturforsch、76、
148（1952年）；ウエストパル0.、Pyogens in
Polysaccharides in Biology、Tr.Second、
Macy conference（ゲオルグ（George）F.スプリ
ンター（Sprinter）編）、マジソン（Madison）
N.J.マジソンプリンテイング社、1957年、115；
ガラノス（Galanos）C.、ルデリツツ0.、ウエス
トパル0.、Eur.J.Biochem９、245（1969年）；ケ
ン（Chen）C.H.、ジヨンソンA.G.、カサイN.、
ケイ（Key）B.A.、レビン（Levin）J.、ノウオ
トニー（Nowotny）A.、J.Infect.Dis128 543
（1973年）；ビリE.、ハスキンス（Haskins）W.
T.、ランデイーM.、ミルナー（Milner）K.C.、
The Journal of Experimental Medicine114
647（1961年）；レイベ（Leive）L.、Biochem.
Biophys.Res.Comm.21 290（1965年）；及び、リ
ビE.、ミルナーK.C.、ペリネ（Perrine）T.、J.
Immunol.82 75（1959年）を参照のこと〕。 エンドトキシン抽出物を得る好ましい方法はケ
ン（Chen）等により開示された方法、すなわち
メタノール−クロロホルム沈澱法である。 メタノール−クロロホルム沈澱（MCP）を有
機酸又は無機酸と反応せしめ、そして凍結乾燥す
ることにより、出発エンドトキシン材料と比べて
毒性及び発熱性が少ない加水分解粗脂質Ａを得
る。次に、この生成物を、脂肪酸及び他の不純物
を溶解するが粗脂質Ａを溶解しない溶剤で処理す
る。このための溶剤としてはアセトンが好まし
い。精製し、無毒化した脂質Ａの燐含量は毒性エ
ンドトキシンのそれに比べて約半分であり、燐含
量がエンドトキシンの毒作用と関係あることが示
唆される。 MCPと反応せしめるのに使用される好ましい
無機酸は塩酸、硫酸又は燐酸であり、そして好ま
しい無機酸は塩酸、硫酸又は燐酸であり、そして
好ましい有機酸はトルエンスルホン酸又はトリク
ロロ酢酸である。反応は、約90℃〜130℃におい
て、加水分解を完結するのに十分な時間、通常は
約15〜60分間行なう。 粗無毒化エンドトキシンの調製は又、クロロホ
ルム、メタノール及びエタノール又はこれらの組
合わせのごとき有機溶剤の存在下で、出発材料と
酸を反応せしめることによつても行うことができ
る。 得られた粗脂質Ａを、脂肪酸を除去するのに特
に適するアセトンに溶解する。 次に溶剤を除去して粗無毒化にエンドトキシン
を得る。 次に粗無毒化エンドトキシン溶剤に溶解し、そ
してモレキユラーエクスクルーシブクロマトグラ
フイーカラムのごとき適当なクロマトグラフイー
カラムを通過せしめることによりRDE分画を分
離し、溶剤を除去した後にこれを一緒にする。一
つの態様においては、粗無毒化エンドトキシン溶
液を、クロロホルム、メタノール、アセトン、ピ
リジン、エーテルもしくは酢酸、又はこれらの組
合わせのごとき溶剤の存在下でセフアデツクスカ
ラムを通過せしめる。カラムの圧は変えることが
できるが、典型的には大気圧〜100bs／in2の範
囲であり、流速は約0.1〜10ml／分の範囲である。 他の態様においては、粗無毒化エンドトキシン
溶液を、セフアデツクスカラムについて上記した
のと同様の圧力条件の下で、DEAE−セルロース
カラムを通過せしめる。流速は約２〜15ml／分に
維持する。セフアデツクスカラムの場合と同じ溶
剤を使用することができる。但し、いずれの混合
物にも約１％以下の濃度で水又はジエチルアミン
を加えることができる。 粗無毒化エンドトキシンからRDEを調製する
ための他の方法には、溶液を、粒子サイズが約15
〜63ミクロンであるシリカゲル60の低圧カラムを
通過せしめ、そして容量比が約50：25：４：２の
クロロホルム、メタノール、水及び水酸化アンモ
ニウムからなる溶剤を使用する方法が含まれる。 この発明のRDE、及びCWSを混合して強力な
抗腫瘍活性を有する組成物を形成する。RDE−
CWS組成物により治療することができる癌には、
ウシ扁平細胞癌、線維肉腫、ウマ類肉腫、ウマ黒
色腫、ウマ扁平細胞癌、イヌ乳癌、イヌ腺腫、及
びイヌ黒色腫のごとき動物の腫瘍、並びに、乳
癌、肺癌、膣−直腸腫瘍、悪性黒色腫、扁平細胞
癌及び卵巣癌のごときヒトの腫瘍が含まれる。 この発明の組成物は、油滴乳剤のごとき医薬と
して許容される媒体の形で注射により投与され、
そして好ましくは、以下に詳述する方法により直
接腫瘍中に投与する。上記の組成物は、例えば凍
結乾燥法により安定化することができ、そして次
に活性を失うことなく再調製することができる。
動物を治療する場合、注射におけるRDEの量は
約6.25〜250マイクログラム／mlである。CWSの
量は約125〜750マイクログラム／mlである。 腫瘍に注射する薬剤のml数は次の表に従つて、
腫瘍の大きさにより決定する。
【表】 注射当たりの最大投与量はRDEは約1500マイ
クログラム、CWSは約4500マイクログラムであ
る。治療の過程は、１週間の間隔で５回以下の注
射から成る。 油滴乳剤のごとき適当な注射用媒体中のRDE
−CWSは、ヒト腫瘍に直接投与することができ
る。１回の注射におけるRDE及びCWSの量は、
それぞれ約50〜1000マイクログラムであり、好ま
しい１投与レベルは275〜325マイクログラムであ
る。これらの数値は典型的な70Kgの成人患者に対
するものである。注射は毎週１回行い、合計15回
以下とする。一般に、注射の場合約50〜500マイ
クログラム／mlのRDE、約50〜500マイクログラ
ム／mlのCWSを含有する組成物が好ましい。 前記のごとく、温血動物及びヒトの治療に用い
る組成物は油滴乳剤の形で使用することができ
る。油の使用量は組成物の合計容積に対して約
0.5〜3.0容量％とする。約0.75〜1.5容量％の油を
用いるのが好ましい。このような油の例には、軽
鉱油、スクワレン、７−ｎ−ヘキシルオクタデカ
ン、コノコスーパーオイル（Conoco superoil）
及びドラケオール（Drakeol）6UR鉱油〔ペンレ
コ（Pennreco）社、ペンシルバニア〕が含まれ
る。 混合物を含有する均質化油を、場合によつては
混合に先立つて塩溶液に溶解した洗剤と混合す
る。洗剤の量は、組成物の合計容量に対して約
0.02〜0.20容量％、好ましくは0.10〜0.20容量％
である。トウイーン（Tween）−80、及びアルラ
セル（Arlocel）〔アトラス・ケミカル（Atlas
Chemical）社製〕を含む任意の常用の洗剤を使
用することができる。 次に、洗剤の添加によつて得られた混合物を均
質化し、顕微鏡観察において高いパーセンテジの
油滴がRDE及びCWSにより被覆されている懸濁
液を形成する。 本発明の無毒化エンドトキシン、及び無毒化処
理する前のエンドトキシンの毒性を、各種の動物
についてLD50値により比較すれば次の通りであ
る。
【表】 (b) ラビツト及びイヌの値か
ら推定したもの。
以上のごとく、本発明の無毒化エンドトキシン
は、無毒化処理前のエンドトキシンに比べて毒性
が顕しく低下している。 次に、10週令のニユージーランド・ホワイトラ
ビツト（各区10頭ずつ）に対するシユバルツマン
（Shwartman）試験による皮膚反応を見れば次の
通りである。
【表】 以上の通り、本発明の無毒化エンドトキシンは
無毒化前のエンドトキシンに比べて皮膚反応に対
する影響が著しく低い。 また、ラビツトにおける体温上昇効果を見れ
ば、試験動物の50％につき体温を0.46℃上昇せし
めるために必要なエンドトキシンの量が0.0001〜
0.001μｇ／Kgであるのに対して、本発明の無毒化
エンドトキシンのそれは2μｇ／Kg以上である。 次に例によりこの発明をさらに詳細に説明す
る。但しこれにより発明の範囲を限界するもので
はない。 例 １ 粗無毒化エンドトキシンの調製 ケン（Chen）等、J.Infect.Dis.128 543（1973
年）の方法により調製したメタノール−クロロホ
ルム沈澱の試料650mgを、凝縮器が装着されそし
て超音波発生機中に浸漬された三口丸底フラスコ
中で、0.1N HCl 150mlに懸濁した。超音波処理
の後、ガラス装置を120℃に保持された油浴に入
れ、フラスコの内部温度を溶液の沸点に近い温度
又はそれを超える温度とした。口の１つを通して
窒素ガス源に凍結した毛細管をフラスコに装着す
ることにより過熱を最小限にした。加水分解中窒
素を流し続けた。加水分解を30分間継続し、この
後溶液を氷浴中で冷却し、超音波処理することに
より固形物を分散せしめ、そして試料管に分注し
た。フラスコを蒸留水で洗浄することにより、フ
ラスコ壁に付着しているすべての固形物を取り出
し、洗液を試料管中の懸濁液に加えた。
12000rpmにて80分間遠心分離を行つた。上澄液
をデカントし、そして廃棄した。固体残渣を蒸留
水に再懸濁し、懸濁物が十分に分散するまで超音
波処理し、そして再度遠心分離した。さらに遠心
分離工程を反復した。残渣を蒸留水にとり出し、
凍結乾燥して382mgの粗脂質Ａを得た。この150mg
を冷アセトン（０％）で処理することにより脂肪
酸を除去し、超音波処理し、そして、５℃におい
て、ワツトマン（Whatman）No.１重力濾過器に
より濾過した。乾燥後、100mgの粗無毒化エンド
トキシンを得た。 例 ２ 粗無毒化エンドトキシンの調製 MCP（メタノール−クロロホルム沈澱）の試料
120mgを12mlの無水メタノールに懸濁し、超音波
処理により固形物を分散せしめ、そして螺蓋ピン
（１×10cm）６本に分注した。各ビンに0.2N
HClを２mlずつ加え、そしてこうして得た懸濁液
を沸騰水浴中で45分間インキユベートした。加水
分解後、ビンを氷水浴中で冷却し、そして約10分
間2500rpmで遠心分離した。上澄液を廃棄し、残
渣に２：１クロロホルム／メタノール混合液５ml
を加え、溶解した。ビン当たり２mlの水を加え、
そして溶液を混合した。２相溶液を2500rpmにて
10分間、再度遠心分離した。上層の水相を廃棄
し、そして各ビンに４：１クロロホルム／メタノ
ール混合液１mlを加え、透明な溶液を得た。溶液
を集め、そしてロータリーエバポレーターにより
溶剤を蒸発せしめた。残渣を高真空下で乾燥し、
そして凍結乾燥して45mgの粗脂質Ａを得た。この
物の20mgの冷却アセトン（０℃）で処理し、超音
波処理し、そして５℃にてワツトマンNo.１重力濾
過器で濾過した。乾燥後、13mgの粗無毒化エンド
トキシンを得た。 例 ３ 精製無毒化エンドトキシンの調製 LH−20−100のフアルマシア（Pharmacia）
（粒子サイズ20−100ミクロン）110ｇをクロロホ
ルム／メタノール２：１混合液600mlと混合し、
これを30分間置いた。こうして得たスラリーを、
加圧装置を装着した25×1000mmのガラス製クロマ
トグラフイーカラム（BRLラボラトリーズ製）
に入れた。充填しうた後、テフロン製耐圧チユー
ブにより、このカラムをISCOモデル132ポンプに
連結した。クロロホルム／メターノール４：１混
合液400mlを、３ml／分の速度で、ポンプにより
カラムを通過せしめた。例１の方法に従つて調製
した粗無毒化エンドトキシン100mgをクロロホル
ム／メタノール４：１混合液2.5mlに入れ、これ
をサンプルループを通してカラムに適用した。流
速を１ml／分に下げ、そして150mlの溶離液を集
めた後、流出液をフラクシヨンコレクターに供給
した。 ４mlずつ分画し、分画を薄層クロマトグラフイ
ー分析〔メルク社製0.25mm層厚の薄層板を使用；
溶離液としてクロロホルム／メタノール／
H2O／NH4OH（50：25：４：２）を使用〕する
ことにより精製無毒化エンドトキシン分画を確認
した。 精製無毒化エンドトキシン分画を一緒にし、溶
剤を蒸発せしめ、30mgの精製無毒化エンドトキシ
ンを白色粉末として得た。 例 ４ 精製無毒化エンドトキシンの調製 DEAE−セルロース〔ワツトマン（Whatman）
DE−32〕33ｇを150mlの氷酢酸に懸濁し、そして
10分間ゆつくりと撹拌することによりスラリーを
得た。この混合物を一夜放置した。 スラリーを25×40mmカラムに注入し、軽くたた
きながら沈降せしめ、その後過剰の酸を流去せし
めた。カラムを2000mlのメタノールで洗浄し、次
にクロロホルム／メタノール４：１混合液200ml
で洗浄した。例１の方法に従つて調製した粗無毒
化エンドトキシン試料100mgを、クロロホルム／
メタノール４：１混合液又はクロロホルム／メタ
ノール／水80：20：１混合液３mlに入れてカラム
に加えた。カラムを、クロロホルム／メタノール
４：１混合液350mlで溶出し、続いてメタノー
ル／水99：１混合液300mlで溶出した。線形勾配
装置を使用し、100％メタノールで始り0.2M酢酸
を含有するエタノールで終る2000mlの溶離液を用
いて線形勾配溶出を行つた。溶出速度を６ml／分
とし、15mlずつ分画した。バーレツト
（Bartlett）G.R.J.Biol.Chem.234、466〜471
（1959年）の方法に従つて、他のすべての分画の
全燐含量を分析した。分画を集め、ロータリーエ
バポレータ上でほとんど乾燥するまで蒸発せし
め、そして分液漏斗中のクロロホルム／エタノー
ル２：１混合液10ml及び0.001M酢酸40ml中に溶
解した。下層を分離し、ワツトマンNo.２濾紙で濾
過し、蒸発乾燥し、19.2mgの精製無毒化エンドト
キシンを得た。 例 ５ 約９mmに増殖した系統−10腫瘍を担持した系統
−２モルモツト13匹の腫瘍組織に、RDE及び
CWSをそれぞれ50マイクログラム含有する油滴
乳剤、すなわちドラケオール（Drakeol）6VR油
（ペンシルバニア・リフアイニング社、ペンシル
バニア）を用いた乳剤、0.4mlを直接注射した。 投与期間の終時において動物を検査したとこ
ろ、13動物中12動物において腫瘍増殖の完全な退
化が見られた。対照実験において約９mmに増殖し
た系統−10腫瘍を有する系統−２モルモツトに、
RDEのみを50マイクログラム含有する0.4mlを１
回注射した。注射は腫瘍組織に対して直接行つ
た。６個の腫瘍は、６箇月後において退化の徴候
を示さなかつた。 参考例 精製細胞性骨格の調製 (1) 細胞壁の調製 サウトン（Sauton）ポテト培地に維持され
たBCG1173P2株をパスツール研究所（フラン
ス）から得た。これをサウトンの液体培地中で
２回継代培養しそして薄膜培養として10日間増
殖させた。ステンレス鋼スクリーンにより支持
された無菌ガーゼフイルターによりこの細胞を
濾過し、そして蒸溜水で２回洗浄した。この細
胞をすぐに次の処理にかけるか、又は連結して
後の使用のために貯蔵した。得られた湿細胞の
内100ｇを400mlの蒸留水に懸濁し、ソルバル・
オムニ・ミキサー（Sorval Omni−Mixer）中
で１時間分散させた後、ソルバル（Sorval）
RF−１プレツシヤー・セル（Pressure Cell）
機により、35000psi、５〜10℃にて破砕した。
この破砕物を20000×ｇ、４℃にて１時間遠心
分離して「粗」細胞壁の沈澱物と、原形質を含
有する上清とを得た。細胞壁を蒸留水で２回又
は３回洗浄し、そして電子顕微鏡により「きれ
いになつた」と認められた時、凍結乾燥した。
「きれいになつた」細胞壁の特徴的電子透過性
は容易に認められ、そして100ｇの湿細胞から
凍結乾燥された細胞壁材料３ｇが得られた。 (2) 細胞壁骨格の調製 蛋白質分解酵素による反復処理によつて前記
きれいになつた細胞壁から蛋白質を除去した。
すなわち、３ｇの凍結乾燥された細胞壁を、40
mgずつのトリプシン及びキモトリプシンを含有
する0.07Mリン酸緩衝液（PH7.8）400mlに懸濁
した。この懸濁液を穏やかに室温にて24時間撹
拌し、次に20000×ｇでの１時間の遠心分離に
より細胞壁を集め、そして0.07Mリン酸緩衝液
により１回洗浄した。トリプシン−キモトプリ
ン処理を反復し、そして細胞壁を再びリン酸緩
衝液によりそして次に0.1M Tris−HCl緩衝液
（PH7.2）により洗浄し、そして40mgのプロナー
ゼを含有するTris−HCl緩衝液400mlに懸濁し
た。室温にて24時間穏やかに撹拌した後、細胞
壁を遠心分離し、そしてTris−HClにて１回洗
浄した。プロナーゼ処理を反復し、そして細胞
壁をTris−HCl緩衝液により３回、0.85％
NaCl水溶液により２回、そして蒸留水により
３回洗浄し、そして凍結乾燥した。乾燥細胞壁
材料の収量は約2.1ｇであつた。エーテル−エ
タノール（１：１）、クロロホルム、そして次
にクロロホルム−メタノール（２：１）をそれ
ぞれ200ml用いて20℃にて48時間、３回抽出す
ることにより、前記脱蛋白された細胞壁から遊
離脂質を除去した。この細胞壁残渣をCWS−
１と命名した。収量は1.3ｇであつた。CWS−
１を、さらに極性の高い溶剤、例えばピリジン
及び２％水含有ピリジン、メタノール、そして
再びクロロホルム−メタノール（２：１）、そ
して最後にベンゼン、により処理することによ
り、痕跡量の低極性不活性脂質を抽出して、細
胞壁骨格CWS−１を得た。 (3) CWS−１の化学的性質 前記CWS−１の化学分析の結果を下記の表
に示す。全脂質含量（34.2％）の内97％がミコ
ル酸（mycolic acid）であつた。中性糖（32.6
％）はアラビノース及びガラクトースのみであ
り、2.8：１の分子比で存在した。残りのほと
んどすべての細胞壁成分（20.1％）はアミノ酸
及びアミノ糖、すなわち、アラニン、グルタミ
ン酸、ジアミノピメリン酸、ムラミン酸及びグ
ルコサミンであつた。他の５種類のアミノ酸は
痕跡量（合計0.92％）でのみ認められた。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 検出可能な量の２−ケト−３−デオキシオク
    タノエートを含有せず、約350〜475nモル／mgの
    燐及び約1700〜2000nモル／mgの脂肪酸を含有す
    る精製無毒化エンドトキシンの医薬として有効な
    量を、医薬として有効な量の細胞壁骨格、及び医
    薬として許容される担体と共に含んでなる抗腫瘍
    医薬組成物。 ２ 組成物が凍結乾燥の形又は油滴乳剤の形であ
    る特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ 精製無毒化エンドトキシンの医薬として有効
    な量が注射当たり1500マイクログラムであり、そ
    して細胞壁骨格の医薬として有効な量が注射当た
    り約4500マイクログラム以下である特許請求の範
    囲第１項記載の組成物。
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