JP5701606B2 - ヒト樹状細胞および上皮細胞205(dec−205)に結合する抗体 - Google Patents
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Description
本願は、2007年11月7日に出願された米国仮特許出願第61/002253号および2008年9月10日に出願された米国仮特許出願第61/191551号に対する優先権を主張する。米国仮特許出願第61/002253号および米国仮特許出願第61/191551号の内容は、参考として本明細書中に援用される。
樹状細胞(DC)は免疫系の特殊な細胞である。DCは、細胞表面主要組織適合性遺伝子複合体(MHC)分子に結合したペプチドの形態で抗原を提示することによってTおよびBリンパ球の一次および二次応答を惹起する固有の能力を有する。樹状細胞の抗原提示機能は、ヒト樹状細胞および上皮細胞205受容体(DEC−205)の高レベル発現と相関している(非特許文献1)。
本発明は、ヒトDEC−205に結合して特定の性質を示す単離抗体(例えば、ヒト抗体)を提供する。本発明はまた、かかる抗体を含むワクチンコンジュゲート、二重特異性分子、および治療組成物を提供する。したがって、本発明の抗体および組成物を種々の樹状細胞ターゲティング療法で使用して、例えば、抗原提示を増強し、そして/または種々の標的細胞または病原体に対するT細胞応答(細胞傷害性T細胞(CTL)応答など)を誘導するか、抗原提示細胞(APC)媒介疾患を治療することができる。
(i)配列番号5を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号6を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号7を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号11を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号12を含む軽鎖可変領域CDR2;
配列番号13を含む軽鎖可変領域CDR3;または
その保存的配列修飾物;
(ii)配列番号17を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号18を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号19を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号23を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号24を含む軽鎖可変領域CDR2;
配列番号25を含む軽鎖可変領域CDR3;または
その保存的配列修飾物;
(iii)配列番号29を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号30を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号31を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号35を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号36を含む軽鎖可変領域CDR2;
配列番号37を含む軽鎖可変領域CDR3;または
その保存的配列修飾物;
(iv)配列番号41を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号42を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号43を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号47を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号48を含む軽鎖可変領域CDR2;
配列番号49を含む軽鎖可変領域CDR3;または
その保存的配列修飾物;
(v)配列番号53を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号54を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号55を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号59を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号60を含む軽鎖可変領域CDR2;
配列番号61を含む軽鎖可変領域CDR3;または
その保存的配列修飾物;
(vi)配列番号77を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号78を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号79を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号83を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号84を含む軽鎖可変領域CDR2;
配列番号85を含む軽鎖可変領域CDR3;または
その保存的配列修飾物
からなる群から選択される重鎖および軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む単離抗体を提供する。
配列番号29を含む重鎖可変領域CDR1
配列番号30を含む重鎖可変領域CDR2
配列番号31を含む重鎖可変領域CDR3
配列番号35を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号36を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号37を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む。
(i)コンセンサス配列:(I,N,T,S)Y(G,N,A)M(H,Y)(配列番号97)から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1;
(ii)コンセンサス配列:(V,I,F,T,A)I(W,G)(Y,T)(D,G)G(S,G,Y)(N,T)(K,P)Y(Y,A,V)(A,G,−)DSVKG(配列番号98)から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2;
(iii)コンセンサス配列:(A,G,Y,S,P,−)(P,W,S,R)(Y,A,H)FD(Y,L,V)(配列番号99)から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;
(iv)コンセンサス配列:RASQ(S,G)(I,V)SS(Y,W,A)LA(配列番号100)から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1;
(v)コンセンサス配列:(D,A)AS(N,S)(R,L)(A,Q,E)(T,S)(配列番号101)から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(vi)コンセンサス配列:QQ(R,Y,F)(R,N)(T,S,N)(Y,W,−)(P,−)(Y,L,H,−)(T,−)(配列番号102)から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3(ここで、「―」はその共通の位置にアミノ酸残基が存在しないというオプションを示す)
を含む重鎖および軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む単離抗体を提供する。
(a)それぞれ配列番号4および10ならびにその保存的配列修飾物;
(b)それぞれ配列番号16および22ならびにその保存的配列修飾物;
(c)それぞれ配列番号28および34ならびにその保存的配列修飾物;
(d)それぞれ配列番号40および46ならびにその保存的配列修飾物;
(e)それぞれ配列番号52および58ならびにその保存的配列修飾物;および
(f)それぞれ配列番号76および82ならびにその保存的配列修飾物
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
(項目1)
単離ヒトモノクローナル抗体であって、該抗体が、ヒト樹状細胞および上皮細胞205受容体(DEC−205)に結合し、以下の性質:
(a)表面プラズモン共鳴によって決定した場合に少なくとも10 8 M −1 の親和定数でヒトDEC−205に結合すること;
(b)DEC−205を発現するヒト樹状細胞への結合後に内在化すること;
(c)抗原に対するヒトCD4+T細胞応答を生成または増強すること;
(d)抗原に対するヒトCTLまたはNKT応答を生成または増強すること;
(e)樹状細胞中の抗原プロセシング区画に局在すること、または
(f)末梢CD8 + T細胞寛容を誘導すること
の少なくとも1つを示す、単離ヒトモノクローナル抗体。
(項目2)
前記ヒトT細胞応答が、MHCクラスI経路またはMHCクラスII経路またはその両方のいずれかによって媒介される、項目1に記載の抗体。
(項目3)
ヒトDEC−205の細胞外ドメイン上に存在するエピトープに結合する単離ヒトモノクローナル抗体。
(項目4)
ヒトDEC−205に結合し、(a)ヒト生殖系列V H 3−33遺伝子を使用し、(b)配列番号95と比較して配列番号28、4、16、40、52、76、および88のいずれか1つにアミノ酸置換のうちの少なくとも1つを含む重鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体。
(項目5)
ヒトDEC−205に結合し、(a)ヒト生殖系列Orph−C16遺伝子を使用し、(b)配列番号96と比較して配列番号64および70のいずれかにアミノ酸置換のうちの少なくとも1つを含む重鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体。
(項目6)
前記抗体が、(a)ヒト生殖系列VK3−L6遺伝子を使用し、配列番号92と比較して配列番号34、46、58のいずれか1つにアミノ酸置換のうちの少なくとも1つを含み、(b)ヒト生殖系列VK1−L4遺伝子を使用し、配列番号93と比較して配列番号22または82にアミノ酸置換のうちの少なくとも1つを含み、(c)ヒト生殖系列VK1−L15遺伝子を使用し、配列番号94と比較して配列番号10にアミノ酸置換のうちの少なくとも1つを含む領域からなる群から選択される軽鎖可変領域をさらに含む、項目4または5に記載の抗体。
(項目7)
単離モノクローナル抗体であって、前記抗体は、ヒトDEC−205に結合し、
(i)ヒト生殖系列V H 3−33遺伝子を使用し、配列番号95と比較して配列番号28、4、16、40、52、76、および88のいずれか1つにアミノ酸置換のうちの少なくとも1つを含むか、
(ii)ヒト生殖系列Orph−C16遺伝子を使用し、配列番号96と比較して配列番号64および70のいずれかにアミノ酸置換のうちの少なくとも1つを含む、重鎖可変領域を含み、
前記抗体は、
(a)ヒト生殖系列VK3−L6遺伝子を使用し、配列番号92と比較して配列番号34、46、58のいずれか1つにアミノ酸置換のうちの少なくとも1つを含むか、
(b)ヒト生殖系列VK1−L4遺伝子を使用し、配列番号93と比較して配列番号22または82にアミノ酸置換のうちの少なくとも1つを含むか、
(c)ヒト生殖系列VK1−L15遺伝子を使用し、配列番号94と比較して配列番号10にアミノ酸置換のうちの少なくとも1つを含む、軽鎖可変領域をさらに含む、単離モノ
クローナル抗体。
(項目8)
単離モノクローナル抗体であって、前記抗体は、ヒトDEC−205に結合し、配列番号28、4、16、40、52、64、70、76、または88およびその保存的配列修飾物からなる群から選択される重鎖可変領域ならびに配列番号34、10、22、46、58、または82およびその保存的配列修飾物からなる群から選択される軽鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体。
(項目9)
ヒトDEC−205に結合する単離モノクローナル抗体であって、前記抗体は、
CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域ならびに
CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含み、
前記重鎖可変領域CDR3配列は、配列番号31、7、19、43、55、67、73、79、91、およびその保存的配列修飾物からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離モノクローナル抗体。
(項目10)
前記軽鎖可変領域CDR3配列が、配列番号37、13、25、49、61、85、およびその保存的配列修飾物からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目9に記載の抗体。
(項目11)
前記重鎖可変領域CDR2配列が、配列番号30、6、18、42、54、66、72、78、90、およびその保存的配列修飾物からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域CDR2配列が、配列番号36、12、24、48、60、84、およびその保存的配列修飾物からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目10に記載の抗体。
(項目12)
前記重鎖可変領域CDR1配列が、配列番号29、5、17、41、53、65、71、77、89、およびその保存的配列修飾物からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域CDR1配列が、配列番号35、11、23、47、59、83、およびその保存的配列修飾物からなる群から選択される、項目11に記載の抗体。
(項目13)
前記保存的配列修飾物が保存的アミノ酸置換物である、項目9から12のいずれか1項に記載の抗体。
(項目14)
ヒトDEC−205に結合し、以下:
(i)配列番号29を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号30を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号31を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号35を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号36を含む軽鎖可変領域CDR2;
配列番号37を含む軽鎖可変領域CDR3;
またはその保存的配列修飾物;
(ii)配列番号17を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号18を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号19を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号23を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号24を含む軽鎖可変領域CDR2;
配列番号25を含む軽鎖可変領域CDR3;
またはその保存的配列修飾物;
(iii)配列番号5を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号6を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号7を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号11を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号12を含む軽鎖可変領域CDR2;
配列番号13を含む軽鎖可変領域CDR3;
その保存的配列修飾物;
(iv)配列番号41を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号42を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号43を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号47を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号48を含む軽鎖可変領域CDR2;
配列番号49を含む軽鎖可変領域CDR3;
またはその保存的配列修飾物;
(v)配列番号53を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号54を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号55を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号59を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号60を含む軽鎖可変領域CDR2;
配列番号61を含む軽鎖可変領域CDR3;
またはその保存的配列修飾物;および
(viii)配列番号77を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号78を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号79を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号83を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号84を含む軽鎖可変領域CDR2;
配列番号85を含む軽鎖可変領域CDR3;
またはその保存的配列修飾物
からなる群から選択される重鎖および軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む、単離モノクローナル抗体。
(項目15)
ヒトDEC−205に結合し、以下:
配列番号29を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号30を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号31を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号35を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号36を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号37を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、単離モノクローナル抗体。
(項目16)
ヒトDEC−205に結合する単離モノクローナル抗体であって、前記抗体が、
CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域;ならびに
CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含み、
前記重鎖可変領域CDR3配列が、コンセンサス配列:(A,G,Y,S,P,−)(P,W,S,R)(Y,A,H)FD(Y,L,V)(配列番号99)から選択されるアミノ酸配列を含む(ここで、「−」はその共通の位置にアミノ酸残基が存在しないというオプションを示す)、単離モノクローナル抗体。
(項目17)
前記軽鎖可変領域CDR3配列が、コンセンサス配列:QQ(R,Y,F)(R,N)(T,S,N)(Y,W,−)(P,−)(Y,L,H,−)(T,−)(配列番号102)から選択されるアミノ酸配列を含む(ここで、「−」はその共通の位置にアミノ酸残基が存在しないというオプションを示す)、項目16に記載の抗体。
(項目18)
前記重鎖可変領域CDR2配列が、コンセンサス配列:(V,I,F,T,A)I(W,G)(Y,T)(D,G)G(S,G,Y)(N,T)(K,P)Y(Y,A,V)(A,G,−)DSVKG(配列番号98)(ここで、「−」はその共通の位置にアミノ酸残基が存在しないというオプションを示す)から選択されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域CDR2配列が、コンセンサス配列:(D,A)AS(N,S)(R,L)(A,Q,E)(T,S)(配列番号101)から選択されるアミノ酸配列を含む、項目17に記載の抗体。
(項目19)
前記重鎖可変領域CDR1配列が、コンセンサス配列:(I,N,T,S)Y(G,N,A)M(H,Y)(配列番号97)から選択されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域CDR1配列が、コンセンサス配列:RASQ(S,G)(I,V)SS(Y,W,A)LA(配列番号100)から選択されるアミノ酸配列を含む、項目18に記載の抗体。
(項目20)
ヒトDEC−205に結合し、以下:
(i)コンセンサス配列:(I,N,T,S)Y(G,N,A)M(H,Y)(配列番号97)から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1;
(ii)コンセンサス配列:(V,I,F,T,A)I(W,G)(Y,T)(D,G)G(S,G,Y)(N,T)(K,P)Y(Y,A,V)(A,G,−)DSVKG(配列番号98)から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2;
(iii)コンセンサス配列:(A,G,Y,S,P,−)(P,W,S,R)(Y,A,H)FD(Y,L,V)(配列番号99)から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;
(iv)コンセンサス配列:RASQ(S,G)(I,V)SS(Y,W,A)LA(配列番号100)から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1;
(v)コンセンサス配列:(D,A)AS(N,S)(R,L)(A,Q,E)(T,S)(配列番号101)から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2;
(vi)コンセンサス配列:QQ(R,Y,F)(R,N)(T,S,N)(Y,W,−)(P,−)(Y,L,H,−)(T,−)(配列番号102)から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3(ここで、「−」はその共通の位置にアミノ酸残基が存在しないというオプションを示す)
からなる群から選択される重鎖および軽鎖可変領域CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む、単離モノクローナル抗体。
(項目21)
ヒトDEC−205に結合し、配列番号28、4、16、40、52、64、70、76、88、およびその保存的配列修飾物からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体。
(項目22)
配列番号34、10、22、46、58、82、およびその保存的配列修飾物からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域をさらに含む、項目21に記載の抗体。
(項目23)
ヒトDEC−205に結合し、以下:
(a)それぞれ配列番号28および34ならびにその保存的配列修飾物;
(b)それぞれ配列番号16および22ならびにその保存的配列修飾物;
(c)それぞれ配列番号4および10ならびにその保存的配列修飾物;
(d)それぞれ配列番号40および46ならびにその保存的配列修飾物;
(e)それぞれ配列番号52および58ならびにその保存的配列修飾物;
(d)それぞれ配列番号76および82ならびにその保存的配列修飾物
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体。
(項目24)
ヒトDEC−205に結合し、アミノ酸配列である配列番号28を含む重鎖可変領域およびアミノ酸配列である配列番号34を含む軽鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体。
(項目25)
ヒトDEC−205に結合し、配列番号28、4、16、40、52、64、70、76、および88からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体。
(項目26)
配列番号34、10、22、46、58、および82からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域をさらに含む、項目25に記載の抗体。
(項目27)
ヒトDEC−205に結合し、以下:
(a)それぞれ配列番号28および34;
(b)それぞれ配列番号16および22;
(c)それぞれ配列番号4および10
(d)それぞれ配列番号40および46;
(e)それぞれ配列番号52および58;および
(f)それぞれ配列番号76および82
からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体。
(項目28)
ヒトDEC−205に結合し、アミノ酸配列である配列番号28と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域およびアミノ酸配列である配列番号34と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体。
(項目29)
ヒトDEC−205に結合し、配列番号28、4、16、40、52、64、70、76、および88からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域または前記重鎖可変領域のフレームワーク領域中の少なくとも1つのアミノ酸残基が対応する生殖系列残基と置換された配列を含む、単離モノクローナル抗体。
(項目30)
配列番号34、10、22、46、58、および82からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域または前記軽鎖可変領域のフレームワーク領域中の少なくとも1つのアミノ酸残基が対応する生殖系列残基と置換された配列をさらに含む、項目29に記載の抗体。
(項目31)
前記少なくとも1つの置換アミノ酸残基が、抗原と直接非共有結合する残基;CDRに隣接する残基;CDR相互作用残基;VL−VH界面に関与する残基、カノニカル残基、バーニアゾーン残基、および鎖間充填残基からなる群から選択される、項目29または30に記載の抗体。
(項目32)
前記抗体が、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、IgG4抗体、IgM抗体、IgA1抗体、IgA2抗体、IgAsec抗体、IgD抗体、およびIgE抗体からなる群から選択される、項目1〜31のいずれか1項に記載の抗体。
(項目33)
項目1から2または4から31のいずれか1項に記載の抗体と結合を競合する単離抗体
。
(項目34)
ヒトDEC−205に結合する単離モノクローナル抗体であって、前記抗体が、以下:
(a)それぞれ配列番号26および32;
(b)それぞれ配列番号14および20;
(c)それぞれ配列番号2および8;
(d)それぞれ配列番号38および44;
(e)それぞれ配列番号50および56;および
(f)それぞれ配列番号74および80;
または(a)〜(f)の核酸配列と少なくとも90%同一である核酸配列からなる群から選択される核酸配列によってコードされる重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体。
(項目35)
前記抗体がヒト抗体である、項目1〜34のいずれか1項に記載の抗体。
(項目36)
ヒトDEC−205に結合する抗体の軽鎖、重鎖、または軽鎖と重鎖の両方の可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクター。
(項目37)
項目1から34のいずれか1項に記載のヒトDEC−205に結合する抗体の軽鎖、重鎖、または軽鎖と重鎖の両方の可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクター。
(項目38)
項目36または37に記載の発現ベクターで形質転換された細胞。
(項目39)
抗原に連結した項目1から34のいずれか1項に記載の抗体を含む分子抱合体。
(項目40)
前記抗原が病原体成分を含む、項目39に記載の分子抱合体。
(項目41)
前記抗原が、腫瘍抗原、アレルゲン、または自己抗原を含む、項目39に記載の分子抱合体。
(項目42)
前記抗原が腫瘍抗原を含む、項目39に記載の分子抱合体。
(項目43)
前記腫瘍抗原が、βhCG、gp100またはPmel17、HER2/neu、WT1、メソセリン、CEA、gp100、MART1、TRP−2、NY−BR−1、NY−CO−58、MN(gp250)、イディオタイプ、チロシナーゼ、テロメラーゼ、SSX2、MUC−1、MART1、メラン−A、NY−ESO−1、MAGE−1、MAGE−3、MAGE−A3、および高分子量黒色腫関連抗原(HMW−MAA)からなる群から選択される、項目42に記載の分子抱合体。
(項目44)
前記腫瘍抗原が、βhCG、NY−ESO−1、メソセリン、またはHER2/neu由来の配列である、項目43に記載の分子抱合体。
(項目45)
前記抗原が、HIV、HPV、HBV、またはHCVに由来する、項目40に記載の分子抱合体。
(項目46)
治療薬をさらに含む、項目40から45のいずれか1項に記載の分子抱合体。
(項目47)
前記治療薬が、細胞毒性薬、免疫抑制薬、および化学療法薬からなる群から選択される、項目46に記載の分子抱合体。
(項目48)
抗体と異なる結合特異性を有する分子に連結した項目1から34のいずれか1項に記載の抗体を含む二重特異性分子。
(項目49)
項目1から34に記載の抗体、項目39から47のいずれか1項に記載の分子抱合体、または項目48に記載の二重特異性分子、および薬学的に有効なキャリアを含む組成物。
(項目50)
治療薬をさらに含む、項目49に記載の組成物。
(項目51)
前記薬剤が免疫抑制薬である、項目50に記載の組成物。
(項目52)
前記治療薬が抗体である、項目50に記載の組成物。
(項目53)
TLR3アゴニスト、TLR4アゴニスト、TLR5アゴニスト、TLR6アゴニスト、TLR7アゴニスト、LTR8アゴニスト、またはTLR9アゴニストから選択される免疫賦活薬を含む、項目49に記載の組成物。
(項目54)
項目49に記載の組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体におけるDEC−205への抗原のターゲティング方法。
(項目55)
項目49に記載の組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体における抗原に対する免疫応答を誘導または増強する方法。
(項目56)
前記免疫応答が、MHC−I抱合体および/またはMHC−II抱合体の成分としての抗原の提示を含む、項目55に記載の方法。
(項目57)
抗原に対するT細胞媒介性応答を誘導または増強する様式で、抗原がプロセシングされてT細胞に提示されるように、項目49に記載の組成物を被験体に投与する工程を含む、抗原に対する被験体のT細胞媒介性免疫応答を誘導または増強する方法。
(項目58)
前記T細胞応答がCD4+T細胞およびCD8+T細胞の両方によって媒介される、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記T細胞応答が細胞傷害性T細胞またはヘルパーT細胞によって媒介される、項目57に記載の方法。
(項目60)
項目49に記載の組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体を免疫化する方法。
(項目61)
前記組成物を樹状細胞によるサイトカイン放出を誘導するのに十分な量で投与する、項目60に記載の方法。
(項目62)
有効量の項目48に記載の組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体の障害を治療する方法。
(項目63)
前記障害が、結腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、脳癌、腎癌、肝臓癌、食道癌、黒色腫、リンパ腫、前立腺癌腫、膵臓癌腫、膀胱癌腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、肥満細胞腫、乳腺腺癌、白血病、およびリウマチ様線維芽細胞腫からなる障害の群から選択される、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記障害が、細菌、真菌、ウイルス、および寄生虫の感染症からなる障害の群から選択される、項目62に記載の方法。
(項目65)
前記障害が、アレルギー、移植片拒絶、および自己免疫疾患からなる障害の群から選択される、項目62に記載の方法。
(項目66)
前記障害が、関節リウマチ、多発性硬化症、1型真性糖尿病、重症筋無力症、悪性貧血、アジソン病、シェーグレン症候群、乾癬、エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、強皮症、レイノー症候群、ライター症候群、橋本甲状腺炎、またはグレーブス病からなる自己免疫障害の群から選択される、項目62に記載の方法。
(項目67)
生物学的サンプル中のDEC−205の有無を検出する方法であって、
(a)生物学的サンプルを項目1から34のいずれか1項に記載の抗体と接触させる工程であって、前記抗体が検出可能な物質で標識されている、接触させる工程、および
(b)DEC−205に結合した前記抗体を検出し、それにより、前記生物学的サンプル中のDEC−205の有無を検出する工程
を含む、方法。
(項目68)
B細胞がMHCクラスI拘束性T細胞を刺激するように抗原に連結したB細胞の表面上の受容体に結合する分子を含む分子抱合体を被験体に投与する工程を含む、被験体におけるB細胞に抗原をターゲティングする方法。
(項目69)
B細胞がMHCクラスI拘束性T細胞を刺激するように抗原に連結したB細胞の表面上の受容体に結合する分子を含む分子抱合体を被験体に投与する工程を含む、被験体における抗原に対する免疫応答を誘導または増強する方法。
(項目70)
B細胞がMHCクラスI拘束性T細胞を刺激するように抗原に連結したB細胞の表面上の受容体に結合する分子を含む分子抱合体を被験体に投与する工程を含む、抗原に対して被験体を免疫化する方法。
(項目71)
前記受容体がC型レクチン受容体である、項目68から70のいずれか1項に記載の方法。
(項目72)
前記受容体がDEC−205である、項目68から71のいずれか1項に記載の方法。
(項目73)
前記受容体に結合する分子が抗体である、項目68から72のいずれか1項に記載の方法。
(項目74)
前記抗体が抗DEC−205抗体である、項目73に記載の方法。
(項目75)
前記B細胞が共刺激経路を介して活性化される、項目68から74のいずれか1項に記載の方法。
(項目76)
前記抗原がB細胞によってMHCクラスI分子上に提示される、項目68から75のいずれか1項に記載の方法。
(項目77)
前記抗原がHLA−A2.1分子上に提示される、項目68から76のいずれか1項に記載の方法。
(項目78)
前記抗原が腫瘍抗原である、項目68から77のいずれか1項に記載の方法。
(項目79)
前記腫瘍抗原がβhCGである、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記抗原が病原体である、項目68から77のいずれか1項に記載の方法。
(項目81)
障害が、結腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、脳癌、腎癌、肝臓癌、食道癌、黒色腫、リンパ腫、前立腺癌腫、膵臓癌腫、膀胱癌腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、肥満細胞腫、乳腺腺癌、白血病、およびリウマチ様線維芽細胞腫からなる障害の群から選択される、被験体の障害を治療するための項目78に記載の方法。
(項目82)
前記障害が、細菌、真菌、ウイルス、または寄生虫の感染症からなる障害の群から選択される、被験体の障害の治療のための項目80に記載の方法。
(項目83)
項目1から3のいずれか1項に記載の抗体によって結合したエピトープに結合する単離ヒト抗体または単離ヒト化抗体。
(項目84)
項目4から31のいずれか1項に記載の抗体によって結合したエピトープに結合する単離抗体。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
本発明は、ヒトDEC−205に結合する抗体(例えば、ヒト抗体)を提供する。一定の実施形態では、抗体は、種々の機能的性質(例えば、表面プラズモン共鳴によって測定したところ、少なくとも108M−1の親和定数でヒトDEC−205に結合すること、DEC−205を発現するヒト樹状細胞への結合後の内在化、抗体に連結することができる抗原に対するヒトT細胞応答(例えば、CD4+、CD8+(CTL)、またはNKT細胞応答)(例えば、MHCクラスIおよびクラスII経路の両方によって媒介されるCTL応答)の生成および増強、樹状細胞中の抗原プロセシング区画への局在化、末梢CD8+T細胞寛容の誘引、または非ヒト霊長類または他の種の樹状細胞上のDEC−205との交差反応)を示す。他の実施形態では、抗体は、特定のヒト生殖系列遺伝子を使用し、特定の構造的特徴(特定のCDR配列など)を含む、重鎖および軽鎖可変領域を含む。
本発明は、さらに、かかる抗体、かかる抗体を含む分子コンジュゲートおよび二重特異性分子抗体、ならびに抗体を含む組成物の作製方法を提供する。本発明はまた、例えば、本発明の抗DEC−205抗体の使用による、in vitroまたはin vivoのいずれかでの抗原提示細胞(例えば、末梢血単核球(PBMC)、単球(THP−1など)、Bリンパ芽球様細胞(C1R.A2、1518B−LCLなど)、および単球由来DCへの抗原のターゲティング方法を提供する。本発明の方法には、被験体における抗原に対する免疫応答(例えば、T細胞媒介性免疫応答)を誘導および増強する方法も含まれる。かかる方法は、MHC−Iコンジュゲートおよび/またはMHC−IIコンジュゲートの成分としての抗原提示細胞(例えば、DEC−205)上の受容体を介した抗原提示を含む(例えば、T細胞応答は、CD4+およびCD8+T細胞の両方または細胞傷害性T細胞またはヘルパーT細胞によって媒介される)。1つの実施形態では、ターゲティングされた細胞(B細胞であり得る)は、MHCクラスI拘束性T細胞を刺激する。
N−CR−FNII−CTLD1−CTLD2−CTLD3−CTLD4−CTLD5−CTLD6−CTLD7−CTLD8−CTLD9−CTLD10−TMC
式中、NはN末端であり、CRは「Cysリッチ」ドメインを示し、FNIIは「フィブロネクチンII型」ドメインを示し、CTLD1〜CTLD10は10の「C型レクチン様」ドメインを示し、TMCは膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを示す。
本発明は、抗体(例えば、DEC−205に結合する完全なヒト抗体(例えば、ヒトDEC−205))を含む。DEC−205に結合する例示的なモノクローナル抗体には、3D6−2F4、3D6−4C8、3G9−2D2、5A8−1F1、2D3−1F5−2A9、3C7−3A3、5D12−5G1、1G6−1G6、5C3−2−3F6、1E6−3D10、および3A4−1C10が含まれる。
DEC−205に対する完全なヒト抗体を生成するために、ヒト免疫グロブリン遺伝子を含むトランスジェニックマウスまたは導入染色体マウス(例えば、HCo12マウス、HCo7マウス、またはKMマウス)を、例えば、Lonbergら(1994)Nature 368(6474):856−859;Fishwildら(1996)Nature Biotechnology 14:845−851およびWO98/24884号に記載のように、DEC−205抗原の精製または富化調製物および/またはDEC−205を発現する細胞で免疫化することができる。本明細書中に記載のように、HuMAbマウスを、免疫原としての組換えDEC−205タンパク質またはDEC−205を発現する細胞株のいずれかで免疫化する。あるいは、マウスを、ヒトDEC−205をコードするDNAで免疫化することができる。好ましくは、マウスは、最初の注入の際に6〜16週齢であろう。例えば、組換えDEC−205抗原の精製または富化調製物(5〜50μg)を使用して、HuMAbマウスを腹腔内で免疫化することができる。DEC−205抗原の精製または富化調製物を使用した免疫化によって抗体が得られない事象では、マウスを、免疫応答を促進するためのDEC−205を発現する細胞(例えば、細胞株)で免疫化することもできる。例示的な細胞株には、DEC−205を過剰発現する安定なCHO細胞株およびRaji細胞株が含まれる。
DEC−205に対するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを生成するために、免疫化マウス由来の脾細胞およびリンパ節細胞を単離し、適切な不死化細胞株(マウス骨髄腫細胞株など)に融合することができる。次いで、得られたハイブリドーマを、抗原特異的抗体の産生についてスクリーニングすることができる。例えば、免疫化マウス由来の脾臓リンパ球の単一細胞懸濁物を、50%PEG(w/v)を使用してSP2/0−Ag8.653非分泌マウス骨髄腫細胞(ATCC,CRL 1580)に融合することができる。細胞を、およそ1×105で平底マイクロタイタープレート中にプレートし、その後に通常試薬である10%胎児クローン血清、5〜10%origenハイブリドーマクローニング因子(IGEN)、および1×HAT(Sigma)を含む選択培地中で2週間インキュベートすることができる。およそ2週間後、細胞を、HATがHTに置換された培地中で培養することができる。次いで、各細胞を、ヒト抗DEC−205モノクローナルIgM抗体およびIgG抗体についてELISAによってスクリーニングするか、DEC−205を発現する細胞(例えば、DEC−205を発現するCHO細胞株)の表面への結合についてFLISA(蛍光結合免疫吸着アッセイ)によってスクリーニングすることができる。一旦大規模なハイブリドーマ成長が起こると、通常は10〜14日後に培地を観察することができる。抗体分泌ハイブリドーマを再プレートし、再度スクリーニングし、依然としてIgGについて陽性である場合、抗DEC−205モノクローナル抗体を限界希釈によって少なくとも2回サブクローニングすることができる。次いで、安定なサブクローンをin vitroで培養して、特徴づけのために組織培養培地中で抗体を生成することができる。
本発明の抗体を、当該分野で周知のように、例えば、組換えDNA技術と遺伝子トランスフェクション法との組み合わせを使用して、宿主細胞トランスフェクトーマ中で産生することもできる(Morrison,S.(1985)Science 229:1202)。
抗体は、主に6つの重鎖および軽鎖相補性決定領域(CDR)中に存在するアミノ酸残基を介して標的抗原と相互作用する。このため、CDR内のアミノ酸配列は、CDRの外側の配列よりも各抗体間で多様である。CDR配列はほとんどの抗体−抗原相互作用を担うので、異なる性質を有する異なる抗体由来のフレームワーク配列上にグラフティングされた特異的な天然に存在する抗体由来のCDR配列を含む発現ベクターの構築により、特異的な天然に存在する抗体の性質を模倣する組換え抗体を発現することが可能である(例えば、Riechmann,L.ら,1998,Nature 332:323−327;Jones,P.ら,1986,Nature 321:522−525;およびQueen,C.ら,1989,Proc.Natl.Acad.See.U.S.A.86:10029−10033を参照のこと)。かかるフレームワーク配列を、生殖系列抗体遺伝子配列を含む公開DNAデータベースから得ることができる。これらの生殖系列配列は、成熟抗体遺伝子配列と異なるであろう。なぜなら、これらはB細胞成熟中のV(D)J連結によって形成される完全にアセンブリされた可変遺伝子を含まないからである。生殖系列遺伝子配列はまた、可変領域にわたって一様に個体で高親和性二次レパートリー抗体の配列と異なるであろう。例えば、体細胞変異は、フレームワーク領域のアミノ末端部分で相対的に稀である。例えば、体細胞変異は、フレームワーク領域1のアミノ末端部分およびフレームワーク領域4のカルボキシ末端部分で比較的稀である。さらに、多数の体細胞変異は、抗体の結合特性を有意に変化させない。このため、元の抗体と類似の結合特性を有するインタクトな組換え抗体を再作製するために特定の抗体の全DNA配列を得る必要はない(1999年3月12日出願のPCT/US99/05535号を参照のこと)。CDR領域に及ぶ部分的な重鎖および軽鎖配列は、典型的には、この目的に十分である。部分的配列を使用して、どの生殖系列の可変性および連結する遺伝子セグメントが組み換えられた抗体可変遺伝子に寄与していたかを決定する。次いで、生殖系列配列を使用して、可変領域の喪失部分を充填する。重鎖および軽鎖のリーダー配列をタンパク質成熟中に切断し、これらは最終抗体の性質に寄与しない。喪失配列を付加するために、クローン化cDNA配列をライゲーションまたはPCR増幅によって合成オリゴヌクレオチドと組み合わせることができる。あるいは、全可変領域を短い重複オリゴヌクレオチド組として合成し、PCR増幅によって組み合わせて、完全に合成の可変領域クローンを作製することができる。この過程は、特定の制限部位の排除もしくは含有または特定のコドンの至適化などの一定の利点を有する。
別の実施形態では、本発明の抗DEC−205抗体の可変領域配列またはその一部を修飾して、結合(すなわち、未修飾抗体と同一のエピトープへの)を保持し、それにより、機能的に等価である構造的に関連する抗DEC−205抗体を作製する。抗原結合を除去することなく変化させることができる残基の同定方法は当該分野で周知である(例えば、Marksら(Biotechnology(1992)10(7):779−83(monoclonal antibodies diversification by shuffling light chain variable regions,then heavy chain variable regions with fixed CDR3 sequence changes),Jespersら(1994)Biotechnology 12(9):899−903(selection of human antibodies from phage display repertoires to a single epitope of an antigen),Sharonら(1986)PNAS USA 83(8):2628−31(site−directed mutagenesis of an invariant amino acid residue at the variable−diversity segments junction of an antibody);Cassonら(1995)J.Immunol.155(12):5647−54(evolution of loss and change of specificity resulting from random mutagenesis of an antibody heavy chain variable regions)を参照のこと)。
(1)抗原に直接非共有結合するアミノ酸残基、
(2)CDR領域に隣接するアミノ酸残基、
(3)他の方法でCDR領域(例えば、コンピュータモデリングによって決定したところCDR領域の約3〜6Å以内)と相互作用するアミノ酸残基、または
(4)VL−VH界面に関与するアミノ酸残基。
(a)表面プラズモン共鳴によって測定した場合に少なくとも108M−1の親和定数でヒトDEC−205に結合すること;
(b)DEC−205を発現するヒト樹状細胞への結合後の内在化;
(c)樹状細胞中の抗原プロセシング区画への局在化;
(d)DEC−205を発現するヒト樹状細胞の活性化;
(e)非ヒト霊長類樹状細胞または他の種の樹状細胞上のDEC−205との交差反応;
(f)MHCクラスIおよびクラスII経路の両方によって媒介されるヒトT細胞応答(好ましくは、T細胞応答)の生成または増強;
(g)ヒトCD4+、CD8+、またはNKT細胞応答の生成または増強;および
(h)末梢CD8+T細胞寛容を誘導すること
などの本発明の抗体の他の機能的性質のその保持について抗体を選択することができる。
本発明のモノクローナル抗体を、種々の公知の技術を使用してDEC−205への結合について特徴づけることができる。一般に、抗体を最初にELISAによって特徴づける。簡潔に述べれば、マイクロタイタープレートを精製DEC−205を含むPBSでコーティングし、次いで、PBSで希釈したウシ血清アルブミン(BSA)などの無関係のタンパク質でブロッキングすることができる。DEC−205免疫化マウス由来の血漿の希釈物を各ウェルに添加し、37℃で1〜2時間インキュベートする。プレートをPBS/Tween20で洗浄し、次いで、アルカリホスファターゼに抱合したヤギ抗ヒトIgG Fc特異的ポリクローナル試薬と37℃で1時間インキュベートする。洗浄後、プレートをABTS基質で発色させ、OD405で分析する。好ましくは、もっとも高い力価を生じるマウスを融合に使用するであろう。
本発明は、APC上の受容体に結合する抗体(例えば、DEC−205に結合する抗体)に連結した抗原(腫瘍抗原またはウイルス抗原など)を含む種々の治療分子コンジュゲート(例えば、ワクチンコンジュゲート)を提供する。これにより、APC(DEC−205を発現する細胞など(例えば、樹状細胞およびB細胞))に抗原をターゲティングして、抗原に対するプロセシング、提示、および最終的な免疫応答(例えば、CTL応答)を増強することができる。かかるコンジュゲートの略図を図8に示す。示した例では、抗原を、実質的に完全な抗DEC−205抗体の各重鎖のCH3ドメインに遺伝的に融合する。しかし、以下でさらに考察されるように、抗原をかかる抗体またはそのフラグメントの他の部分に代替的に連結することができ、抱合(化学的抱合など)の他の形態も使用することができることが認識されるであろう。
別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能なキャリアと共に処方した本発明のモノクローナル抗体の1つまたは複数の組み合わせを含む組成物(例えば、薬学的組成物)を提供する。本発明の抗体を含む二重特異性分子または分子コンジュゲートを含む組成物も提供する。1つの実施形態では、組成物は、複数の(例えば、2つ以上の)本発明の単離抗体の組み合わせを含む。好ましくは、組成物の各抗体は、DEC−205の予め選択した異なるエピトープに結合する。
1つの実施形態では、本発明の抗体、二重特異性分子、および分子コンジュゲートを使用して、種々の疾患および容態を治療および/または防止(例えば、免疫化)することができる。
イシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン(AMC))、および有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン)、およびテモゾロミドが含まれる。
ここ数年、皮膚、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、および骨髄などの組織および臓器の外科的移植技術の効率が非常に改善されている。おそらく、主な未解決の問題は、レシピエントにおける移植した同種移植片または臓器に対する免疫寛容を誘導するのに満足なな薬剤の欠如である。同種細胞または同種臓器を宿主に移植する場合(すなわち、ドナーおよび被提供者が同種由来の異なる個体である)、宿主免疫系は移植片中の外来抗原に対して免疫応答を開始し(宿主対移植片疾患)、それにより、移植組織が破壊される可能性が高い。CD8+細胞、CD4+細胞、および単球は全て移植用組織の拒絶に関与する。本発明の抗体は、被提供者における樹状細胞媒介性の同種抗原誘導性免疫応答を阻害し、それにより、かかる細胞の移植組織または臓器の破壊の関与を防止するのに有用である。
本発明の抗体の関連する用途は、「移植片対宿主」疾患(GVHD)に関与する免疫応答の調整での使用である。GVHDは、免疫適格細胞を同種レシピエントに導入した場合に起こる潜在的に致命的な疾患である。この状況では、ドナーの免疫担当細胞がレシピエント中の組織に攻撃し得る。皮膚、腸上皮、および肝臓の組織は常習的な標的であり、一連のGVHD中に破壊され得る。この疾患は骨髄移植などにおいて免疫組織が移植された場合に特に深刻な問題を示すが、他の症例(心臓移植および肝臓移植が含まれる)でも重症度の低いGVHDが報告されている。本発明の治療薬を使用して、宿主抗原提示細胞(例えば、樹状細胞)の活性を阻害する。
DEC−205特異的ヒトモノクローナル抗体(HuMab)の生成
ヒト抗DEC−205モノクローナル抗体を、HuMAb(登録商標)トランスジェニックマウス(「HuMab」はMedarex,Inc.,Princeton,New Jerseyの登録商標である)のHC2/KCo7株の可溶性ヒトDEC−205抗原での免疫化によって生成した。HC2/KCo7 HuMAbマウスを、米国特許第5,770,429号および同第5,545,806号(その開示全体が本明細書中で参考として援用される)に記載のように生成した。
表面プラズモン共鳴(SPR)によるHuMabの親和定数および速度定数の決定
実施例1由来の種々のヒト抗DEC−205抗体の結合親和性および結合反応速度を、製造者のガイドラインにしたがってBiacore(商標)2000SPR装置(Biacore AB,Uppsala,Sweden)を使用したBiacore(商標)表面プラズモン共鳴(SPR)分析によって試験した。
ヒトDEC−205を発現する細胞へのHuMabsの結合
抗DEC−205HuMabがその表面上のヒトDEC−205を発現するCHO−S細胞上のDEC−205に結合する能力を、以下のようにフローサイトメトリーによって調査した。
ヒト樹状細胞へのHuMabの結合
ヒト末梢血単核球(PBMC)を、Leukopak血小板除去調製物の密度勾配遠心分離によって得た。単球を、2時間の組織培養フラスコへの接着によって単離し、次いで、2ng/ml GM−CSFおよび10ng/ml IL−4を含むマクロファージ無血清培地(Gibco)との5〜7日間のインキュベーションによって樹状細胞に分化させた。
DEC−205に対するHuMAbの結合特性を決定するためのELISAアッセイ
マイクロタイタープレートを可溶性DEC−205/Fc融合タンパク質を含むPBSでコーティングし、次いで、5%ウシ血清アルブミンを含むPBSでブロッキングした。プロテインA精製したHuMabおよびアイソタイプコントロールを飽和濃度で添加し、37℃でインキュベートした。プレートをPBS/Tweenで洗浄し、次いで、アルカリホスファターゼに抱合したヤギ抗ヒトIgG Fc特異的ポリクローナル試薬と37℃でインキュベートした。洗浄後、プレートをpNPP基質(1mg/ml)で発色させ、マイクロタイタープレートリーダーを使用してOD405〜650で分析した。結果を図3に示す。これは、アイソタイプコントロールと比較してHuMabが高レベル結合を示すことを示す。
抗体内在化アッセイ
ヒト単球由来樹状細胞5×105/アリコートをヒトIgG(1mg/ml)とインキュベートして、非特異的結合をブロッキングした。次いで、細胞を、結合のために100μg/mlのFITC抱合抗Dec−205HuMabである3G9−2D2を含むブロッキング緩衝液と氷上で30分間インキュベートし、内在化のためにその後に37℃に0、10、30、60、および120分間移した。同一濃度のFITC抱合ヒトIgG1をコントロールとして使用した。次いで、細胞を洗浄し、1%パラホルムアルデヒドで固定した。固定した細胞を洗浄し、水に再懸濁し、顕微鏡スライド上にサイトスピンした。Zeiss LSM510 Meta共焦点顕微鏡で画像を捕捉した。結果を図4に示す。これは、FITC標識HuMabがコントロールと比較して樹状細胞に有効に内在化されることを示すことを示す。
抗体の配列決定
実施例1に記載するように、特異的HuMab IgGを産生するハイブリドーマ由来のHuMabをプロテインAカラムクロマトグラフィによって精製し、特に興味深い8つの抗体(「HuMab」)が単離された。HuMabである3D6−2F4、3D6−4C8、3G9−2D2、5A8−1F1、2D3−1F5−2A9(VH領域)、3C7−3A3、1E6−3D10(VH領域)、および5C3−2−3F6のVHおよびVLコード領域を、対応するハイブリドーマ由来のRNAを使用して同定した。RNAをcDNAに逆転写し、Vコード領域をPCRによって増幅し、PCR産物を配列決定した。以下は、HuMabのVHおよびVL領域の核酸配列およびアミノ酸配列である(アミノ酸配列の場合、相補性決定領域(CDR)に下線を引いている)。
3G9−βhCG APCターゲティングしたワクチンコンジュゲート
DEC−205ターゲティングしたワクチンコンジュゲートを、上記実施例7由来のHuMab 3G9−2D2(カニクイザルDEC−205との交差反応性も決定されている)へのβhCG抗原の連結によって生成した。遺伝子融合による抗体重鎖への抗原の共有結合によって連結した。
3G9−βhCG APCターゲティングしたワクチンコンジュゲートを使用した抗原特異的活性
抗原提示可能な細胞はヒト起源であり、末梢血単核球(PBMC)、単球(THP−1)、Bリンパ芽球様細胞(C1R.A2、1518B−LCL)、および単球由来DCの多岐にわたっている。全細胞は、フローサイトメトリーによって評価した場合にDEC−205の細胞表面発現について陽性であった。
当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書中に記載の本発明の特定の実施形態の多数の等価物を認識するか確認することができるであろう。かかる等価物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
Claims (27)
- (a)配列番号28を含む重鎖可変領域および配列番号34を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号4を含む重鎖可変領域および配列番号10を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号16を含む重鎖可変領域および配列番号22を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号40を含む重鎖可変領域および配列番号46を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号52を含む重鎖可変領域および配列番号58を含む軽鎖可変領域;ならびに
(f)配列番号76を含む重鎖可変領域および配列番号82を含む軽鎖可変領域
からなる群から選択される重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、ヒト樹状細胞および上皮細胞205受容体(DEC−205)に結合する単離モノクローナル抗体。 - 以下:
(i) 配列番号29を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号30を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号31を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号35を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号36を含む軽鎖可変領域CDR2;
配列番号37を含む軽鎖可変領域CDR3;
(ii) 配列番号17を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号18を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号19を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号23を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号24を含む軽鎖可変領域CDR2;
配列番号25を含む軽鎖可変領域CDR3;
(iii) 配列番号5を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号6を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号7を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号11を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号12を含む軽鎖可変領域CDR2;
配列番号13を含む軽鎖可変領域CDR3;
(iv) 配列番号41を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号42を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号43を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号47を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号48を含む軽鎖可変領域CDR2;
配列番号49を含む軽鎖可変領域CDR3;
(v) 配列番号53を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号54を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号55を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号59を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号60を含む軽鎖可変領域CDR2;
配列番号61を含む軽鎖可変領域CDR3;
および
(vi) 配列番号77を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号78を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号79を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号83を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号84を含む軽鎖可変領域CDR2;
配列番号85を含む軽鎖可変領域CDR3;
からなる群から選択される重鎖可変領域および軽鎖可変領域のCDR1、CDR2、およびCDR3の配列を含む、ヒト樹状細胞および上皮細胞205受容体(DEC−205)に結合する単離モノクローナル抗体。 - 以下:
(a)それぞれ配列番号26および32;
(b)それぞれ配列番号14および20;
(c)それぞれ配列番号2および8;
(d)それぞれ配列番号38および44;
(e)それぞれ配列番号50および56;ならびに
(f)それぞれ配列番号74および80;
からなる群から選択される核酸配列によってコードされる重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、ヒト樹状細胞および上皮細胞205受容体(DEC−205)に結合する単離モノクローナル抗体。 - 配列番号28の重鎖可変領域および配列番号34の軽鎖可変領域を含む、ヒト樹状細胞および上皮細胞205受容体(DEC−205)に結合する単離モノクローナル抗体。
- 以下:
(a)配列番号29を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号30を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号31を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号35を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号36を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号37を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、ヒト樹状細胞および上皮細胞205受容体(DEC−205)に結合する単離モノクローナル抗体。 - 配列番号26を含む核酸配列によってコードされる重鎖可変領域および配列番号32を含む核酸配列によってコードされる軽鎖可変領域を含む、ヒト樹状細胞および上皮細胞205受容体(DEC−205)に結合する単離モノクローナル抗体。
- 前記抗体がヒト抗体またはキメラ抗体である、請求項1乃至6のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、IgG4抗体、IgM抗体、IgA1抗体、IgA2抗体、IgAsec抗体、IgD抗体、およびIgE抗体からなる群から選択される、請求項1乃至6のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1乃至6のいずれか一項に記載の抗体をコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクター。
- 請求項9に記載の発現ベクターで形質転換された細胞。
- 抗原に連結した請求項1乃至6のいずれか一項に記載の抗体を含む分子コンジュゲート。
- 前記抗原が、病原体成分、腫瘍抗原、アレルゲンおよび自己抗原からなる群から選択される、請求項11に記載の分子コンジュゲート。
- 前記腫瘍抗原が、βhCG、gp100またはPmel17、HER2/neu、WT1、メソセリン、CEA、gp100、MART1、TRP−2、NY−BR−1、NY−CO−58、MN(gp250)、イディオタイプ、チロシナーゼ、テロメラーゼ、SSX2、MUC−1、MART1、メラン−A、NY−ESO−1、MAGE−1、MAGE−3、MAGE−A3、および高分子量黒色腫関連抗原(HMW−MAA)からなる群から選択される、請求項12に記載の分子コンジュゲート。
- 前記抗原が、HIV、HPV、HBV、またはHCVに由来する、請求項11に記載の分子コンジュゲート。
- 細胞毒性薬、免疫抑制薬、および化学療法薬からなる群から選択される治療薬をさらに含む、請求項11に記載の分子コンジュゲート。
- 請求項1乃至6のいずれか一項に記載の抗体と異なる結合特異性を有する分子に連結した請求項1乃至6のいずれか一項に記載の抗体を含む二重特異性分子。
- 請求項1乃至6のいずれか一項に記載の抗体および薬学的に有効なキャリアを含む組成物。
- 治療薬と組み合わせてなる、請求項17に記載の組成物。
- 被験体におけるDEC−205への抗原のターゲティングのための請求項17に記載の組成物。
- 被験体における抗原に対する免疫応答を誘導または増強するための請求項17に記載の組成物。
- 抗原に対する被験体のT細胞媒介性免疫応答を誘導または増強するための請求項17に記載の組成物。
- 被験体を免疫化するための請求項17に記載の組成物。
- 被験体の障害を治療するための請求項17に記載の組成物。
- 生物学的サンプル中のDEC−205の有無を検出する方法であって、
(a)生物学的サンプルを請求項1乃至6のいずれか一項に記載の抗体と接触させる工程であって、該抗体が検出可能な物質で標識されている、接触させる工程、および
(b)DEC−205に結合した該抗体を検出し、それにより、該生物学的サンプル中のDEC−205の有無を検出する工程
を含む、方法。 - 被験体におけるB細胞に抗原をターゲティングするための、該抗原に連結した請求項1乃至6のいずれか一項に記載の抗体を含む分子コンジュゲートを含む組成物。
- 被験体における抗原に対する免疫応答を誘導または増強するための、該抗原に連結した請求項1乃至6のいずれか一項に記載の抗体を含む分子コンジュゲートを含む組成物。
- 抗原に対して被験体を免疫化するための、該抗原に連結した請求項1乃至6のいずれか一項に記載の抗体を含む分子コンジュゲートを含む組成物。
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