KR20130094214A - 나노구조체를 포함하는 복합형 마이크로니들 어레이 - Google Patents

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KR20130094214A
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Abstract

마이크로니들 및 마이크로니들에 중첩된 필름을 포함하는 복합형 마이크로니들 어레이가 개시되어 있다. 필름은 가공된 복수 개의 나노 크기 구조체를 포함한다. 기구는 피부 결합 조직 요소와의 상호작용을 위해 이용될 수 있다. 구조체의 무작위 또는 비무작위 패턴, 예컨대 상이한 크기 및/또는 형상의 구조체를 포함하는 복합형 패턴이 가공될 수 있다. 기구는 제제의 세포 또는 조직으로의 전달을 위해 유익하게 이용될 수 있다. 기구는 가공된 나노토포그래피의 세포의 원형질막 및/또는 세포외 기질 요소와의 상호작용을 통해 세포 거동을 직접적으로 또는 간적접으로 개조하기 위해 이용될 수 있다.

Description

나노구조체를 포함하는 복합형 마이크로니들 어레이 {COMPOSITE MICRONEEDLE ARRAY INCLUDING NANOSTRUCTURES THEREON}
관련 출원의 상호참조
본 출원은 출원일이 2010년 4월 28일인 미국 특허 가출원 제61/328,723호, 출원일이 2010년 11월 8일인 미국 특허 가출원 제61/411,071호, 및 출원일이 2011년 1월 25일인 미국 특허 가출원 제61/435,939호를 우선권 주장하며, 이들 가출원은 모두 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
주요 약물 전달 방법으로 경구 전달 및 주사가 있지만, 이들 두 방법은 어려움이 있다. 예를 들어, 주사는 통증이 있고 두 방법 모두 바람직한 정상 상태 전달보다는 제제의 버스트(burst)를 제공하는 경향이 있다. 또한, 경구 전달 및 주사 전달의 성공적인 장기 사용을 위해서는 환자가 전달 방법을 위한 시간 요건을 일관되게 충족시킬 것을 요한다.
환자의 일상을 거의 또는 전혀 방해하지 않으면서, 지속적인 기간에 걸쳐서 활성 제제를 전달하는 무통 경로를 제공하기 위한 시도로 경피 전달 물질이 개발되었다. 불행히도, 각질층의 중첩 각질세포, 과립층의 밀착 연접, 및 면역 반응 및/또는 이물질 반응을 도입할 수 있는 유극층의 랑게르한스(Langerhans) 세포와 같은 자연발생적인 피부의 특성들은 모두 활성 제제의 성공적인 경피 전달에 있어서 장애가 된다.
활성 제제의 경피 전달을 가능하게 할 수 있는 마이크로니들(microneedle)을 포함하는 기구는 향상된 경피 전달을 제공한다. 마이크로니들 경피용 기구는 적어도 피부의 각질층을 침투하여 피부의 하부층에 도달할 수 있는 니들의 어레이를 포함한다. 몇몇 기구에서, 마이크로니들은 신경 말단을 자극하지 않고 통증 반응을 도입하지 않는 깊이까지 침투하도록 디자인된다. 마이크로니들 기구의 예는 미국 특허 제6,334,856호 (Allen , et al .) 및 미국 특허 제7,226,439호 (Prausnitz , et al .)에 개시되어 있고, 이들 특허는 본원에 참고로 포함된다.
불행히도, 경피용 기구에 마이크로니들을 포함시키더라도, 현재의 경피용 기구는 비하전된 중간 정도의 친유성을 갖는 저분자량 제제의 전달로 제한된다. 자연발생적인 피부 경계를 성공적으로 넘는다 하더라도, 전달된 제제의 활성 수준을 유지하고 이물질 및 면역 반응을 피하는 것과 관련하여 여전히 문제가 있다.
세포에 인접한 표면의 나노토포그래피(nanotopography)는 이들 둘 사이의 접착 특성에 영향을 줄 뿐만 아니라, 형태, 운동성, 세포골격 구성, 증식 및 분화를 비롯한 세포 거동에 영향을 주는 것으로 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌 [Hart , et al ., European Cells and Materials, Vol. 10, Suppl. 2, 2005]; [Lim , et al ., J R Soc Interface, March 22, 2005, 2(2), 97-108]; [Yim , et al ., Biomaterials, September, 2005, 26(26), 5405-5413] 참조). 이러한 초기 연구의 확대로, 조직 공학에 사용하기 위해 지지 기재의 나노토포그래피를 조사하였다 (예를 들어, 미국 특허 출원 공보 제2008/0026464호 (Borenstein , et al .) 및 제2008/0311172호 (Schapira, et al .) 참조).
개선된 약물 전달 기구가 당업계에서 요구된다. 예를 들어, 전달 기구와 전달된 제제 둘 모두에 대한 잠재적인 면역 및 이물질 반응을 감소시키면서 활성 제제의 효율적인 전달을 제공하는 기구라면 유익할 것이다.
한 실시양태에 따라서, 복합형 마이크로니들 어레이가 개시된다. 어레이는 제1 표면 및 제2 표면을 갖는 지지체를 포함하는 마이크로니들 조립체를 포함할 수 있고, 여기서 복수 개의 마이크로니들은 제1 표면으로부터 바깥쪽으로 연장한다. 어레이는 또한 마이크로니들의 형상에 적어도 부분적으로 합치되는 마이크로니들 조립체의 마이크로니들에 중첩된 필름을 포함할 수 있다. 필름은 제1 표면 및 제2 표면을 가질 수 있다. 필름의 제1 표면은 마이크로니들 조립체에 부착될 수 있고, 필름의 제2 표면은 복수 개의 나노구조체를 포함할 수 있고, 상기 나노구조체는 예정된 패턴으로 배열된다.
복합형 마이크로니들 어레이의 형성 방법 또한 개시된다. 상기 방법은 필름을 마이크로니들 조립체 위에 올려놓은 다음, 필름이 어레이의 마이크로니들에 적어도 부분적으로 합치되고 마이크로니들 조립체에 부착되도록 필름을 마이크로니들 조립체와 체결시키는 것을 포함할 수 있다.
당업자를 위한, 최상의 양식을 포함하는 주제에 관한 충분하고 가능한 개시내용이 첨부된 도면을 참조로 하여, 본 명세서의 나머지 부분에서 보다 구체적으로 상술될 것이다.
도 1은 마이크로니들 어레이의 한 실시양태를 개략적으로 도해한다.
도 2는 마이크로니들 어레이의 또 다른 실시양태의 주사 전자 현미경 (SEM) 영상이다.
도 3 및 4는 본 개시내용의 실시양태에 따라 형성될 수 있는 마이크로니들 어레이의 부분 횡단면도이다.
도 5a 및 5b는 마이크로니들 어레이에 적용될 수 있는 나노패턴화된 필름의 양면을 도해한다.
도 6은 필름 표면 상에 형성될 수 있는 복합형 패턴의 한 실시양태를 도해한다.
도 7은 도 6의 복합형 패턴의 다중 반복을 포함하는 패턴을 도해한다.
도 8a 내지 8d는 복합형 프랙탈(fractal) 및 프랙탈 유사 나노토포그래피의 예를 도해한다.
도 9는 필름 표면 상에 형성될 수 있는 또 다른 복합형 패턴을 도해한다.
도 10a 내지 10c는 정방형 패킹 디자인 (도 10a), 육각형 패킹 디자인 (도 10b), 및 원형 패킹 디자인 (도 10c)을 비롯한, 본원에 기재된 나노 크기의 구조체를 위해 이용가능한 예시적인 패킹 밀집도를 도해한다.
도 11은 시어핀스키(Sierpinski) 삼각형으로 공지된 프랙탈 패턴을 도해한다.
도 12는 세포외 기질 (ECM)과 상호작용할 수 있는 나노토포그래피를 한정하는 표면에서 필름을 포함하는 마이크로니들의 한 실시양태를 개략적으로 도해한다.
도 13은 어레이의 마이크로니들 위에 나노패턴화된 필름을 드레이핑(draping)하여 복합형 마이크로니들 어레이를 형성하는 방법을 개략적으로 도해한다.
도 14a 및 14b는 약물 전달 기구의 한 실시양태를 분해조립도 (도 14a) 및 조립도 (도 14b)로서 개략적으로 도해한다.
도 15는 약물 화합물 전달 전의 경피용 패치의 한 실시양태의 투시도이다.
도 16은 도 15의 패치의 정면도이다.
도 17은 이형 부재가 패치로부터 부분적으로 인출된 도 15의 패치의 투시도이다.
도 18은 도 15의 패치의 정면도이다.
도 19는 이형 부재의 제거 후 및 사용 동안의 도 15의 경피용 패치의 투시도이다.
도 20은 도 19의 패치의 정면도이다.
도 21은 약물 화합물 전달 전의 경피용 패치의 또 다른 실시양태의 투시도이다.
도 22는 도 21의 패치의 정면도이다.
도 23은 이형 부재가 패치로부터 부분적으로 박리된 도 21의 패치의 투시도이다.
도 24는 도 23의 패치의 정면도이다.
도 25는 이형 부재가 패치로부터 완전히 박리된 도 21의 패치의 투시도이다.
도 26은 이형 부재의 제거 후 및 사용 동안의 도 21의 경피용 패치의 투시도이다.
도 27a 내지 27e는 본원에 기재된 다수의 나노토포그래피 패턴을 도해한다.
도 28은 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 29a 및 29b는 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 2개의 SEM이다.
도 30은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 31은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 32는 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 33은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 34는 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 35는 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 36은 또 다른 나노패턴화된 표면을 포함하는 필름의 SEM이다.
도 37은 마이크로니들 상에 드레이핑되었고 소정의 패턴의 나노구조체를 한정하는 필름을 포함하는 마이크로니들의 어레이이다.
도 38은 도 37의 어레이의 단일 마이크로니들이다.
도 39는 도 37에 도해된 기구로 전달된 단백질 치료제의 PK 프로파일을 개략적으로 도해한다.
도 40a 및 40b는 피부에 단백질 치료제를 경피 전달한 이후의 피부의 횡단면 영상이다. 도 40a는 나노토포그래피를 한정하는 경피용 기구와 접촉하고 있었던 피부의 횡단면이고, 도 40b는 경피용 기구 상에 형성된 나노토포그래피의 패턴을 포함하지 않는 경피용 기구와 접촉하고 있었던 피부의 횡단면이다.
도 41은 본원에 기재된 기구로 전달된 단백질 치료제의 혈청 농도를 그래프로 도해한다.
개시된 주제의 다양한 실시양태를 이제 상세히 언급할 것이며, 이들의 하나 이상의 예가 하기에 상술되어 있다. 각각의 예는 제한하는 것이 아닌, 설명하는 방식으로 제공된다. 실제로, 주제의 범주 또는 취지로부터 이탈하지 않으면서, 본 개시내용에 대한 다양한 수정 및 변화가 있을 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 예를 들면, 한 실시양태의 일부로서 예시되었거나 기재된 특징이 또 다른 실시양태에서 사용되어 추가의 또 다른 실시양태를 얻을 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 첨부된 특허청구범위 및 그의 등가물의 범주 내에 있는 그러한 수정 및 변화를 포함시키고자 한다.
전반적으로, 마이크로니들 어레이가 본원에 개시되어 있다. 마이크로니들 어레이는 마이크로니들 조립체 및 조립체의 표면에 적용되었고 마이크로니들과 접촉하고 있는 필름을 포함하는 복합형 구조체이다. 필름은 표면 상에 복수 개의 가공된 구조체를 한정한다. 구조체의 적어도 일부는 나노미터 규모로 가공된다. 본원에서 사용된 용어 "가공"은 일반적으로 표면에 존재하도록 특수 디자인, 공정처리 및/또는 구조화되었고 형성 공정의 단지 부수적인 산물인 표면 피쳐(feature)와 동일시되지 않는 구조체를 말한다. 따라서, 마이크로니들의 표면 상에는 예정된 패턴의 나노구조체가 존재할 것이다.
복합형 어레이의 형성 방법 또한 개시되어 있다. 형성 공정은 필름이 마이크로니들의 형상에 적어도 부분적으로 합치되고 필름의 나노 크기 구조체가 마이크로니들의 반대 방향을 향하고 있도록, 즉 구조체가 복합형 마이크로니들 어레이의 표면에서 노출되도록, 필름을 마이크로니들 조립체 위에 드레이핑하거나 적층하는 것을 포함할 수 있다. 필름은 마이크로니들 조립체와 체결되고 사용하는 동안에 마이크로니들 조립체로부터 필름이 박리되지 않을 정도로 충분히 강력하게 마이크로니들 조립체에 부착된다.
마이크로니들 조립체 및 그에 적용된, 복수 개의 나노 크기 구조체를 포함하는 필름을 포함하는 마이크로니들 어레이는 약물 전달 적용에서 이용될 수 있다. 예를 들어, 마이크로니들 어레이는 약물 전달 조립체와 유체 연통되는 위치에 있도록 구성될 수 있다. 약물 전달 조립체는 사용하는 동안에 마이크로니들 조립체와 유체 연통되는 약물 화합물을 포함할 수 있다. 한 바람직한 실시양태에서, 마이크로니들 조립체는 약물 전달을 위한 경피용 패치의 요소가 될 수 있다. 유익하게, 마이크로니들 조립체의 표면에 위치하는 나노 크기 구조체는 약물 전달 기구 및 기구에 의해 전달된 제제 둘 모두에 대한 면역 반응 및 이물질 반응을 감소시키면서, 고분자량 활성 제제를 비롯한 활성 제제의 효율적인 전달을 제공할 수 있다.
본 개시내용의 다양한 측면이 이제 보다 상세히 설명될 것이다.
I. 마이크로니들 조립체
마이크로니들 조립체는 지지체로부터 바깥쪽으로 연장하는 복수 개의 마이크로니들을 함유한다. 예를 들어 도 1에서, 지지체 (20)로부터 연장하는 복수 개의 마이크로니들 (12)을 함유하는 마이크로니들 조립체 (10)의 한 특정 실시양태가 도시되어 있다. 지지체 (20)는 금속, 세라믹, 플라스틱 또는 다른 물질의 강성 또는 가요성 시트로부터 구조화될 수 있다. 지지체 (20)는 기구의 요건을 충족시키도록 두께가 달라질 수 있고, 예컨대 약 1000 마이크로미터 이하, 일부 실시양태에서는 약 1 내지 약 500 마이크로미터, 또한 일부 실시양태에서는 약 10 내지 약 200 마이크로미터일 수 있다.
도 2는 각각의 마이크로니들 (14)이 지지체 (15)에 형성될 수 있는 개구 (28)와 유체 연통되는 마이크로니들 조립체 (11)의 또 다른 실시양태를 도해한다. 개구 (28)는 지지체 (15)를 통해 연장한다. 마이크로니들 (14)은 지지체 (15)의 표면으로부터 연장한다.
도면에 도시된 마이크로니들의 개수는 단지 예시하기 위한 것임을 알아야 한다. 마이크로니들 조립체에 사용되는 마이크로니들의 실제 개수는, 예를 들어 약 500 내지 약 10,000개의 범위에 있을 수 있고, 일부 실시양태에서는 약 2,000 내지 약 8,000개의 범위에 있을 수 있고, 또한 일부 실시양태에서는 약 4,000 내지 약 6,000개의 범위에 있을 수 있다.
마이크로니들의 크기 및 형상 또한 필요에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 도 2의 마이크로니들 (14)은 첨단부를 갖는 원뿔형 부분이 위치하는 원통형 부분을 포함한다. 그러나, 별법의 실시양태에서, 마이크로니들 (14)은 전체적으로 피라미드 형상 또는 전체적으로 원뿔형 형상을 가질 수 있다. 어느 경우이든지, 마이크로니들 (14)은 전형적으로 기부 (320) 및 첨단부 (322)를 포함한다. 도 2에 도시된 바와 같이, 기부 (320)는 지지체 (15)의 표면에 근접해 있는 마이크로니들 (318) 부분이다. 마이크로니들 (14)의 첨단부 (322)는 기부 (320)로부터 가장 원위에 있는 마이크로니들 위치이다. 첨단부 (322)는 다양하게 형성될 수 있지만, 전형적으로 약 1 마이크로미터 이하의 반경을 갖는다. 마이크로니들 (14)은, 통증을 최소화하는 것이 바람직한 적용에서, 전형적으로 각질층을 침투하여 표피까지 통과하지만, 표피를 관통하여 진피까지 침투하지는 않는 충분한 길이를 갖는다. 특정 실시양태에서, 마이크로니들은 약 1 마이크로미터 내지 약 1 밀리미터 (길이), 예를 들어 약 500 마이크로미터 이하, 또는 약 10 마이크로미터 내지 약 500 마이크로미터, 또는 약 30 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터의 길이 (그의 첨단부 (322)에서부터 그의 기부 (320)까지)를 갖는다.
개개 니들의 크기는 특정한 조직 유형에서의 파손을 피하기 위한 니들의 강도 요건, 목적하는 표적 깊이 등에 따라 최적화될 수 있다. 예를 들어, 경피용 마이크로니들의 횡단면 치수는 약 10 나노미터 (nm) 내지 1 밀리미터 (mm), 또는 약 1 마이크로미터 (㎛) 내지 약 200 마이크로미터, 또는 약 10 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터일 수 있다. 외경은 약 10 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터일 수 있고 중공형 니들의 내경은 약 3 마이크로미터 내지 약 80 마이크로미터일 수 있다. 첨단부는 전형적으로 약 1 마이크로미터 이하의 반경을 갖는다.
마이크로니들 (14)은 기재 상에 다양한 패턴으로 배열될 수 있고, 이러한 패턴은 특정한 용도로 디자인될 수 있다. 예를 들어, 마이크로니들 (14)은 균일한 방식으로, 예컨대 직사각형 또는 정방형 그리드(grid)로 또는 동심원형으로 이격될 수 있다. 간격은 마이크로니들 (14)의 높이 및 너비, 마이크로니들 (14)의 표면에 적용될 필름의 특성 뿐만 아니라, 마이크로니들 (14)을 통해 이동시키고자 하는 물질의 양 및 유형을 포함하는 다수의 인자에 따라 좌우될 수 있다. 마이크로니들의 다양한 배열이 유용하지만, 마이크로니들 (14)의 특히 유용한 배열은 마이크로니들 사이의 "첨단부간(tip-to-tip)" 간격이 약 50 마이크로미터 이상, 일부 실시양태에서는 약 100 내지 약 800 마이크로미터, 또한 일부 실시양태에서는 약 200 내지 약 600 마이크로미터인 것이다.
마이크로니들 (14)은, 예를 들어 중합체, 세라믹 및 금속과 같은 다양한 물질로 형성될 수 있다. 다수의 방법이 마이크로니들 제작에 사용될 수 있지만, 적합한 제조 시스템은 MEMS (마이크로 전자 기계 시스템(Micro-Electro-Mechanical System)) 기술 및 미세가공 공정이다. MEMS는 미세가공 공정, 예컨대 에칭(etching), 미세기계가공 또는 다른 공정을 사용하여 단일 규소 기재 상에 미소기계 요소 및 다른 요소, 예컨대 반도체를 형성할 수 있다. 지지체 (15)는 규소로부터 제작될 수 있고, 마이크로니들은 마이크로에칭 공정에 의해 후속 형성된다. 미세성형 기술 또한 마이크로니들 (14) 및 지지체 (15)의 형성에 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 마이크로니들 (14)은 지지체 (15)의 개구 (28)의 적어도 일부와 유체 연통되는 하나 이상의 채널 (16)을 한정할 수 있다. 존재할 경우에, 채널 (16)의 치수는 구체적으로 약물 화합물의 모세관 유동을 유도하도록 선택될 수 있다. 모세관 유동은 일반적으로 유체의 채널벽에 대한 접착력이 액체 분자 사이의 응집력보다 클 경우에 발생한다. 구체적으로, 모세관압은 채널 (16)의 횡단면 치수에 반비례하고 액체의 표면 장력에 정비례하며, 채널을 형성하는 물질과 접촉하는 유체의 접촉각의 코사인을 곱한 것이다. 따라서, 패치에서의 모세관 유동을 가능하게 하기 위해, 채널 (16)의 횡단면 치수 (예를 들어, 너비, 직경 등)는 선택적으로 조절될 수 있고, 치수가 작을수록 일반적으로 보다 높은 모세관압을 초래한다. 예를 들어, 채널의 횡단면 치수는 통상적으로, 일부 실시양태에서는 약 1 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터의 범위에 있고, 일부 실시양태에서는 약 5 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터의 범위에 있고, 또한 일부 실시양태에서는 약 10 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터의 범위에 있다. 상기 치수는 일정할 수 있거나 또는 채널 (16)의 길이에 대한 함수로서 달라질 수 있다. 채널의 길이 또한 약물 화합물의 상이한 용적, 유량 및 체류 시간을 수용하도록 달라질 수 있다. 예를 들면, 채널의 길이는 약 10 마이크로미터 내지 약 800 마이크로미터일 수 있고, 일부 실시양태에서는 약 50 마이크로미터 내지 약 500 마이크로미터일 수 있고, 또한 일부 실시양태에서는 약 100 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터일 수 있다. 채널의 단면적 또한 달라질 수 있다. 예를 들면, 단면적은 약 50 제곱 마이크로미터 내지 약 1,000 제곱 마이크로미터일 수 있고, 일부 실시양태에서는 약 100 제곱 마이크로미터 내지 약 500 제곱 마이크로미터일 수 있고, 또한 일부 실시양태에서는 약 150 제곱 마이크로미터 내지 약 350 제곱 마이크로미터일 수 있다. 추가로, 채널의 종횡비 (길이/횡단면 치수)는 약 1 내지 약 50의 범위에 있을 수 있고, 일부 실시양태에서는 약 5 내지 약 40의 범위에 있을 수 있고, 또한 일부 실시양태에서는 약 10 내지 약 20의 범위에 있을 수 있다. 횡단면 치수 (예를 들어, 너비, 직경 등) 및/또는 길이가 길이에 대한 함수로서 달라질 경우에, 종횡비는 평균 치수로부터 결정할 수 있다.
도 3 및 4에서, 도해된 마이크로니들 (318)은 하나 이상의 채널 (330)을 함유한다. 채널은 다수의 상이한 위치에, 예컨대 마이크로니들의 내부에, 외부 표면 상 등에 위치할 수 있다. 예를 들어 도 3 및 4에 도해된 실시양태에서, 채널 (330)은 마이크로니들 (318)의 외부 표면 상에 위치한다. 채널의 횡단면은 임의의 적합한 형상일 수 있다. 예를 들어 도 2에 도시된 채널 (16)은 실질적으로 U자형이다. 채널은 아치형일 수 있거나 또는 물질을 이동시키기에 적합한 임의의 다른 구성, 예컨대 V자형 또는 C자형을 가질 수 있다. 어느 경우이든지, 다시 도 3 및 4를 참조하면, 표면 (316)의 평평한 면에 일반적으로 위치하는 접합부 (332)에서 만나는 채널 (330) 및 개구 (328)에 의해 통로 (326)가 형성될 수 있다. 각각의 마이크로니들 (318)은 도 3 및 4에 도시된 바와 같이, 통로 (326)를 통해 피부를 경유하여 약물 화합물을 전달하거나 추출해낼 수 있다. 통로 (326)는 제1 표면 (314)으로부터 개구 (328), 접합부 (332)를 통해 채널 (330)로 빠져나가는 화합물의 유동을 허용한다. 화합물이 지지체를 통해 채널 (330)로 직접적으로 유동하도록 함으로써, 전달 위치 및 전달되는 물질의 양에 대한 보다 정밀한 조절이 제공될 수 있다.
도 3에 도시된 특정 실시양태에서, 개구 (328)는 접합부 (332)를 통해 단일 채널 (330)에 맞춰 정렬된다. 별법으로 도 4에 도시된 바와 같이, 단일 개구 (328)가 2개 이상의 분리된 채널 (330)을 제공할 수 있다.
채널 (330)은 마이크로니들의 기부 (320)에 있는 접합부 (332)로부터 첨단부 (322)까지 연장할 수 있다. 다른 실시양태에서, 채널 (330)은 도 3 및 4에 도시된 바와 같이, 첨단부 (322)까지의 마이크로니들 (318)의 전장을 연장하지 않을 수 있다. 각각의 마이크로니들 (318)은 도 4의 실시양태와 같이, 1개 초과의 채널 (330)을 포함할 수 있다. 별법의 실시양태는 필요에 따라 더욱 많은 채널을 포함할 수 있다. 채널 (330)은 외부 표면 (324) 상에서 다양한 위치에 있을 수 있어, 기부 (320)로부터 첨단부 (322)를 향하는 실질적으로 선형인 경로를 형성하거나, 또는 외부 표면 (324)을 따라 굴곡형 또는 순환형 경로를 형성한다. 2개 이상의 채널이 존재하는 마이크로니들에서, 채널 (330)은 대칭형 또는 비대칭형으로 마이크로니들 (318) 주변에서 다양하게 이격될 수 있다.
II. 나노패턴화된 필름
마이크로니들 조립체는 표면 상에 복수 개의 구조체를 한정하는 필름이 드레이핑되거나 적층될 수 있다. 도 5a 및 5b는 제1면 (501) 및 제2면 (502)을 한정하는 필름 (500)의 한 실시양태의 패턴화 (도 5a) 및 비패턴화 (도 5b) 면을 개략적으로 도해한다. 복수 개의 구조체 (505)는 필름 (500)의 제1면 (501) 상에 형성된다. 필름 (500)은 한 실시양태에서 약 2 마이크로미터 초과의 제1면 (501)에서부터 제2면 (502)까지의 두께를 가질 수 있다. 예를 들어 필름 (500)은 약 1 마이크로미터 내지 약 1 밀리미터의 두께를 가질 수 있다. 필름 (500)은 한 실시양태에서 약 5 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터, 또는 약 5 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터의 두께를 가질 수 있다.
필름 (500)은 제1 표면 (501) 상에 형성된 복수 개의 동일한 구조체를 포함할 수 있거나, 또는 무작위 패턴 또는 비무작위 패턴으로 다양한 크기, 형상 및 이들의 조합으로 형성된 구조체를 포함할 수 있다. 구조체의 예정된 패턴은 다양한 길이, 직경, 횡단면 형상 및/또는 구조체 사이의 간격을 갖는 구조체의 혼합을 포함할 수 있다. 예를 들면, 구조체는 균일한 방식으로, 예컨대 직사각형 또는 정방형 그리드로 또는 동심원형으로 이격될 수 있다.
프랙탈 또는 프랙탈 유사 기하학적 구조를 한정할 수 있는 복합형 나노토포그래피가 필름 상에 형성될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "프랙탈"은 일반적으로 구조체의 특정한 수학적 또는 물리적 성질이 구조체의 치수가 공간 치수보다 큰 것처럼 거동하도록 최대 규모부터 최소 규모까지 모든 측정 규모에서 단편화된 형상을 갖는 기하학적 또는 물리적 구조체 또는 패턴을 말한다. 해당되는 수학적 또는 물리적 성질에는, 예를 들어 다공성 매체에서의 유량 또는 만곡부의 둘레가 포함될 수 있다. 프랙탈의 기하학적 형상은 부분으로 분할될 수 있고, 이들은 각각 자기 유사성을 한정한다. 추가로, 프랙탈은 순환적 한정을 가지며 임의의 작은 규모의 미세 구조를 갖는다.
본원에서 사용된 용어 "프랙탈 유사"는 일반적으로 프랙탈의 특성을 모두는 아니지만 하나 이상 갖는 기하학적 또는 물리적 구조체 또는 패턴을 말한다. 예를 들면, 프랙탈 유사 구조체는 자기 유사 부분을 포함하는 기하학적 형상을 포함할 수 있지만, 임의의 작은 규모의 미세 구조를 포함하지 않을 수 있다. 또 다른 예로서, 프랙탈 유사 기하학적 형상 또는 물리적 구조체는 프랙탈처럼 규모의 반복 사이에 균등하게 규모가 감소 (또는 증가)하지 않을 수 있지만, 패턴의 기하학적 형상의 순환적 반복 사이에는 증가 또는 감소할 것이다. 프랙탈 유사 패턴은 프랙탈보다 단순할 수 있다. 예를 들어, 프랙탈 유사 패턴은 규칙적일 수 있고, 전통적인 유클리드(Euclidean) 기하학 언어로 비교적 용이하게 설명될 수 있지만, 프랙탈은 그렇지 않을 수 있다.
필름 (500)은 대체적으로 동일한 형상의 구조체 (예를 들어, 필러(pillar))를 포함할 수 있고 필러는 상이한 측정 규모로 형성될 수 있다 (예를 들어, 나노 규모 필러 및 마이크로 규모 필러). 별법으로, 필름은 규모 크기 및 형상이 둘다 다르거나 또는 형상만 다르고 동일한 나노 크기의 규모로 형성된 구조체를 표면에 포함할 수 있다. 구조체는 크기 및/또는 형상이 다를 수 있고 복합형 나노토포그래피를 형성할 수 있다.
구조체의 적어도 일부는 나노 크기의 규모로 형성된, 예를 들어 약 500 나노미터 미만, 예를 들어 약 400 나노미터 미만, 약 250 나노미터 미만, 또는 약 100 나노미터 미만의 횡단면 치수를 한정하는 나노구조체일 수 있다. 횡단면 치수는 일반적으로 약 5 나노미터 초과, 예를 들어 약 10 나노미터 초과, 또는 약 20 나노미터 초과일 수 있다. 예를 들면, 나노구조체는 약 5 나노미터 내지 약 500 나노미터, 약 20 나노미터 내지 약 400 나노미터, 또는 약 100 나노미터 내지 약 300 나노미터의 횡단면 치수를 한정할 수 있다. 나노구조체의 횡단면 치수가 나노구조체의 높이에 대한 함수로서 달라질 경우에, 횡단면 치수는 나노구조체의 기부에서부터 첨단부까지의 평균으로서, 또는 구조체의 최대 횡단면 치수, 예를 들어 원뿔형 나노구조체의 기부에서의 횡단면 치수로서 측정할 수 있다.
도 6은 표면 상에 형성될 수 있는 복합형 나노토포그래피의 한 실시양태를 도해한다. 이 특정 패턴은 중심부의 큰 필러 (100) 및 규칙적인 패턴으로 제공된 보다 작은 치수의 주위 필러 (102), (104)를 포함한다. 확인할 수 있는 바와 같이, 이 패턴은 필러의 반복을 포함하며, 이들은 각각 대체적으로 동일한 형상으로 형성되지만, 수평 치수는 다르다. 이 특정 복합형 패턴은 연속적인 순환적 반복 사이에 규모에 있어서의 동일한 개조를 포함하지 않는 프랙탈 유사 패턴의 예이다. 예를 들면, 필러 (102)는 마이크로구조체인 보다 큰 필러 (100)의 약 1/3인 수평 치수를 한정하는 제1 나노구조체이고, 한편 필러 (104)는 필러 (102)의 약 1/2인 수평 치수를 한정하는 제2 나노구조체이다.
상이한 크기의 구조체를 포함하는 패턴은 보다 큰 규모로 형성된 횡단면 치수를 갖는 보다 큰 구조체, 예를 들어 약 500 나노미터 초과의 횡단면 치수를 갖는 마이크로구조체를, 보다 작은 나노구조체와 함께 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 복합형 나노토포그래피의 마이크로구조체는 약 500 나노미터 내지 약 10 마이크로미터, 약 600 나노미터 내지 약 1.5 마이크로미터, 또는 약 650 나노미터 내지 약 1.2 마이크로미터의 횡단면 치수를 가질 수 있다. 예를 들면, 도 8의 복합형 나노토포그래피는 약 1.2 마이크로미터의 횡단면 치수를 갖는 마이크로 크기의 필러 (100)를 포함한다.
패턴이, 예를 들어 약 500 나노미터 초과의 횡단면 치수를 갖는 하나 이상의 보다 큰 마이크로구조체를 포함할 경우에 (구조체의 평균 횡단면 치수로서 또는 구조체의 최대 횡단면 치수로서 결정됨), 복합형 나노토포그래피는 또한 나노구조체, 예를 들어 상이한 크기 및/또는 형상의 제1 나노구조체, 제2 나노구조체 등을 포함할 것이다. 예를 들어, 도 6의 복합형 나노토포그래피의 필러 (102)는 약 400 나노미터의 횡단면 치수를 갖고, 필러 (104)는 약 200 나노미터의 횡단면 치수를 갖는다.
나노토포그래피는 임의의 개수의 상이한 요소로 형성될 수 있다. 예를 들면, 요소의 패턴은 2개의 상이한 요소, 3개의 상이한 요소 (그 예는 도 6에 도해되어 있음), 4개의 상이한 요소, 또는 그 초과의 상이한 요소를 포함할 수 있다. 각각의 상이한 요소의 상대적인 반복 비율 또한 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 소정의 패턴의 가장 작은 요소는 보다 큰 요소보다 많은 개수로 존재할 것이다. 예를 들어 도 6의 패턴에서, 각각의 필러 (102)에 대하여 8개의 필러 (104)가 있고, 중심부의 큰 필러 (100)에 대하여 8개의 필러 (102)가 있다. 요소의 크기가 클수록, 일반적으로 나노토포그래피에서 요소가 덜 반복될 수 있다. 예를 들어, 횡단면 치수가 보다 큰 제2 요소의 약 0.5, 예를 들어 약 0.3 내지 약 0.7인 제1 요소는 토포그래피에서 제2 요소의 약 5배 이상으로 존재할 수 있다. 횡단면 치수가 보다 큰 제2 요소의 대략 0.25, 또는 약 0.15 내지 약 0.3인 제1 요소는 토포그래피에서 제2 요소의 약 10배 이상으로 존재할 수 있다.
개개 요소의 간격 또한 달라질 수 있다. 예를 들어, 개개의 구조체의 중심간(center-to-center) 간격은 약 50 나노미터 내지 약 1 마이크로미터, 예를 들어 약 100 나노미터 내지 약 500 나노미터일 수 있다. 예를 들면, 구조체 사이의 중심간 간격은 나노 크기의 규모일 수 있다. 예를 들어, 나노 크기의 구조체의 간격을 고려할 때, 구조체의 중심간 간격은 약 500 나노미터 미만일 수 있다. 그러나 이것이 토포그래피의 필요요건은 아니며, 개개의 구조체는 더욱 멀리 이격될 수 있다. 구조체의 중심간 간격은 구조체의 크기에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 2개의 인접한 구조체의 평균 횡단면 치수 대 이들 두 구조체 사이의 중심간 간격의 비율은 약 1:1 (예를 들어, 접촉) 내지 약 1:4, 약 1:1.5 내지 약 1:3.5, 또는 약 1:2 내지 약 1:3일 수 있다. 예를 들면, 중심간 간격은 2개의 인접한 구조체의 평균 횡단면 치수의 대략 2배일 수 있다. 한 실시양태에서, 각각 약 200 나노미터의 횡단면 치수를 갖는 2개의 인접한 구조체는 약 400 나노미터의 중심간 간격을 가질 수 있다. 따라서, 이 경우에 평균 직경 대 중심간 간격의 비율은 1:2이다.
구조체 간격은 동일할 수 있거나, 즉 등거리일 수 있거나, 또는 패턴의 구조체마다 다를 수 있다. 예를 들면, 패턴의 가장 작은 구조체가 제1 거리에 의해 이격될 수 있고, 이들 가장 작은 구조체와 패턴의 보다 큰 구조체, 또는 패턴의 2개의 보다 큰 구조체 사이의 간격은 상기 제1 거리와 동일하거나 상이할 수 있다.
예를 들어 도 6의 패턴에서, 가장 작은 구조체 (104)는 약 200 나노미터의 중심간 간격을 갖는다. 보다 큰 필러 (102)와 각각의 주위의 필러 (104) 사이의 거리는 보다 짧은 약 100 나노미터이다. 가장 큰 필러 (100)와 각각의 주위의 필러 (104) 사이의 거리 또한 가장 작은 필러 (104) 사이의 중심간 간격보다 짧은 약 100 나노미터이다. 물론, 이것이 필요요건은 아니며, 모든 구조체는 서로로부터 등거리에 있을 수 있거나 거리가 임의로 변화할 수 있다. 한 실시양태에서, 상이한 구조체는, 예를 들어 하기에 추가로 논의될 것처럼 서로의 위에서 서로와 접촉할 수 있거나, 또는 서로 인접하여 서로와 접촉할 수 있다.
토포그래피의 구조체는 모두 일반적으로 약 10 나노미터 내지 약 1 마이크로미터인 동일한 높이로 형성될 수 있지만, 이것이 필요요건은 아니고, 패턴의 개개의 구조체는 크기가 1, 2 또는 3개의 치수로 다를 수 있다. 한 실시양태에서, 토포그래피의 구조체의 일부 또는 모두가 약 20 마이크로미터 미만, 약 10 마이크로미터 미만, 또는 약 1 마이크로미터 미만, 예를 들어 약 750 나노미터 미만, 약 680 나노미터 미만, 또는 약 500 나노미터 미만의 높이를 가질 수 있다. 예를 들어 구조체는 약 50 나노미터 내지 약 20 마이크로미터 또는 약 100 나노미터 내지 약 700 나노미터의 높이를 가질 수 있다. 예를 들어, 나노구조체 또는 마이크로구조체는 약 20 nm 내지 약 500 nm, 약 30 nm 내지 약 300 nm, 또는 약 100 nm 내지 약 200 nm의 높이를 가질 수 있지만, 구조체는 횡단면 치수가 나노 크기일 수 있고 높이가 마이크로 크기의 규모로 측정될 수 있는, 예를 들어 약 500 nm 초과일 수 있음을 알아야 한다. 마이크로 크기의 구조체는 동일한 패턴의 나노 크기의 구조체와 동일하거나 상이한 높이를 가질 수 있다. 예를 들어 또 다른 실시양태에서, 마이크로 크기의 구조체는 약 500 나노미터 내지 약 20 마이크로미터, 또는 약 1 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터의 높이를 가질 수 있다. 마이크로 크기의 구조체는 또한 약 500 nm 초과의 마이크로 규모의 횡단면 치수를 가질 수 있고, 약 500 nm 미만의 나노 크기 규모의 높이를 가질 수 있다.
구조체의 종횡비 (구조체의 높이 대 구조체의 횡단면 치수의 비율)는 약 0.15 내지 약 30, 약 0.2 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 3.5, 또는 약 1 내지 약 2.5일 수 있다. 예를 들어, 나노구조체는 상기 범위 내에 있는 종횡비를 가질 수 있다.
필름 표면은 도 6에 도시된 바와 같이, 단일 패턴을 포함할 수 있거나, 또는 동일하거나 상이한 패턴의 다중 반복을 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 7은 표면 상에서 다중 반복되는 도 6의 패턴을 포함하는 표면 패턴을 도해한다.
도 8a 및 8b는 복합형 나노토포그래피의 또 다른 예의 큰 배율의 영상을 도해한다. 도 8a 및 8b의 나노토포그래피는 기재에 위치하는 섬유상 유사 필러 (70)의 어레이를 포함한다. 개개의 필러 각각의 원위 단부에서, 필러는 여러 개의 보다 작은 섬유 (60)로 나누어진다. 이러한 보다 작은 섬유 (60) 각각의 원위 단부에서, 각각의 섬유는 다시 여러 개의 필라멘트 (도 8a 및 8b에서 확인되지 않음)로 나누어진다. 도 8a 및 8b에 도해된 구조체와 같이, 약 1 초과의 종횡비를 갖는 표면 상에 형성된 구조체는 가요성일 수 있거나, 또는 강성일 수 있다.
도 8c 및 8d는 복합형 나노토포그래피의 또 다른 예를 도해한다. 이 실시양태에서, 그를 관통하는 환상 중공 (71)을 각각 포함하는 복수 개의 필러 (72)가 기재 상에 형성된다. 각각의 중공형 필러의 원위 단부에서, 복수 개의 보다 작은 필러 (62)가 형성된다. 확인할 수 있는 바와 같이, 도 8c 및 8d의 필러는 그의 강성도 및 직립 배향을 유지한다. 이전의 패턴에 추가적으로, 또한 이전의 패턴과 달리, 상기 실시양태의 보다 작은 필러 (62)는 형상이 보다 큰 필러 (72)와 상이하다. 구체적으로, 보다 작은 필러 (62)는 중공형이 아니라 충실형이다. 따라서, 상이한 규모로 형성된 구조체를 포함하는 나노토포그래피는 모두가 동일한 형상으로 형성된 구조체를 가질 필요는 없으며, 구조체는 크기 및 형상에 있어서 상이한 규모의 구조체와 다를 수 있다.
도 9는 필름 표면 상에 형성될 수 있는 나노 크기의 구조체를 포함하는 또 다른 패턴을 도해한다. 확인할 수 있는 바와 같이, 이 실시양태에서, 개개의 패턴 구조체는 대체적으로 동일한 크기로 형성될 수 있지만, 배향 및 형상은 서로 상이하다.
개개 구조체의 패턴은 패킹 밀집도에 영향을 주도록 디자인될 수 있다. 예를 들어, 정방형 패킹 (도 10a), 육각형 패킹 (도 10b), 또는 이들을 약간 변화시킨 것을 필름 상에 구조체를 패턴화하기 위해 이용할 수 있다. 기재 상에 단면적 A, B 및 C의 다양한 크기의 구조체가 서로에 인접해 있는 패턴을 디자인할 경우에는, 도 10c에 나타나 있는 원형 패킹을 이용할 수 있다. 물론, 패킹 밀집도의 변화 및 그와 관련하여 개조된 표면 특성의 측정은 충분히 당업자의 능력 범위 이내에 있다.
필름 표면 상에 나노토포그래피를 형성하는 것은 용적의 상응하는 증가 없이 필름의 표면적을 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 필름의 표면적 대 용적 비율은 약 10,000 cm-1보다 크거나, 약 150,000 cm-1보다 크거나, 또는 약 750,000 cm-1보다 클 수 있다. 표면적 대 용적 비율의 결정은 당업계에 공지된 임의의 표준 방법론에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 표면의 비표면적은 당업계에 전반적으로 공지되어 있고 또한 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Brunauer , Emmet , and Teller , J. Amer. Chem. Soc., vol. 60, Feb., 1938, pp. 309-319]에 개시된 바와 같이, 흡착 기체로서 질소를 사용하는 물리적 기체 흡착법 (B.E.T. 방법)에 의해 얻을 수 있다. BET 표면적은 한 실시양태에서 약 5 m2/g 미만, 예를 들어 약 0.1 m2/g 내지 약 4.5 m2/g, 또는 약 0.5 m2/g 내지 약 3.5 m2/g일 수 있다. 표면적 및 용적 값은 또한 표준 기하학적 계산법에 따라, 표면을 형성하는 데에 사용된 금형의 기하학적 구조로부터 추정할 수 있다. 예를 들면, 용적은 각각의 패턴 요소에 대하여 계산된 용적 및 주어진 영역, 예를 들어 단일 마이크로니들 표면 상의 패턴 요소의 총 개수에 따라 추정할 수 있다.
필름의 나노토포그래피는 필름 상의 구조체 패턴의 프랙탈 차원의 측정을 통해 특징화될 수 있다. 한 실시양태에서, 기구 표면의 나노토포그래피는 약 1 초과, 예를 들어 약 1.2 내지 약 5, 약 1.5 내지 약 3, 또는 약 1.5 내지 약 2.5의 프랙탈 차원을 나타낼 수 있다.
프랙탈 차원은 순환적 반복이 점점 작아지는 규모로 계속됨에 따라 프랙탈이 공간을 얼마나 완전하게 채우는 것으로 보이는지를 나타내는 통계량이다. 2차원 구조체의 프랙탈 차원은 하기와 같이 나타낼 수 있다.
Figure pct00001
여기서, N(e)는 물체가 각각의 공간 방향으로 1/e 만큼 줄어들었을 때 전체 물체를 채우기 위해 필요한 자기 유사 구조체의 개수이다.
예를 들어, 등변 삼각형의 3변의 중간점을 연결하고 만들어진 안쪽 삼각형을 제거한 도 11에 도해된 시어핀스키 삼각형으로서 공지된 2차원 프랙탈을 고려할 때, 프랙탈 차원은 하기와 같이 계산된다.
Figure pct00002
따라서, 시어핀스키 삼각형 프랙탈은 최초 2차원 등변 삼각형보다 선 길이의 증가를 나타낸다. 또한, 선 길이의 이러한 증가는 면적의 상응하는 증가를 수반하지 않는다.
도 6에 도해된 패턴의 프랙탈 차원은 대략 1.84이다. 한 실시양태에서, 기구 표면의 나노토포그래피는 약 1 초과, 예를 들어 약 1.2 내지 약 5, 약 1.5 내지 약 3, 또는 약 1.5 내지 약 2.5의 프랙탈 차원을 나타낼 수 있다.
필름 표면은 표면 조도의 측정에 의해 특징화될 수 있다. 표면 조도를 측정하는 방법은 당업계에 전반적으로 공지되어 있다. 예를 들면, 원자력 현미경법을 접촉식 또는 비접촉식으로 표준 관행에 따라 이용하여 물질의 표면 조도를 측정할 수 있다. 마이크로니들을 특징화하기 위해 이용될 수 있는 표면 조도는 평균 표면 조도 (RA), 평균 제곱근 조도, 비대칭도 및/또는 첨도를 포함할 수 있다. 일반적으로, 가공된 나노토포그래피를 한정하는 표면의 평균 표면 조도 (즉, 표면의 산술 평균 높이는 ISO 25178 시리즈에서 정의된 조도 파라미터임)는 약 200 나노미터 미만, 약 190 나노미터 미만, 약 100 나노미터 미만, 또는 약 50 나노미터 미만일 수 있다. 예를 들어, 평균 표면 조도는 약 10 나노미터 내지 약 200 나노미터, 또는 약 50 나노미터 내지 약 190 나노미터일 수 있다.
필름은 나노패턴화된 표면의 탄성률에 의해, 예를 들어 나노토포그래피를 표면에 부여하였을 때의 탄성률의 변화에 의해 특징화될 수 있다. 일반적으로, 표면 상에 나노토포그래피를 형성하는 복수 개의 구조체를 부여하는 것은 물질의 탄성률을 감소시킬 수 있는데, 그 이유는 표면 상에 나노 크기의 구조체를 부여하는 것은 표면 연속성의 감소 및 표면적의 관련된 변화를 유도할 것이기 때문이다. 표면 상의 나노토포그래피의 패턴을 제외하고는, 동일한 공정에 따라 동일한 물질로 형성된 유사한 표면과 비교하여, 나노토포그래피를 포함하는 필름은 약 35% 내지 약 99%, 예를 들어 약 50% 내지 약 99%, 또는 약 75% 내지 약 80%의 탄성률의 감소를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 나노패턴화된 표면의 유효 압축 탄성률은 약 50 MPa 미만, 또는 약 20 MPa 미만일 수 있다. 한 실시양태에서 유효 압축 탄성률은 약 0.2 MPa 내지 약 50 MPa, 약 5 MPa 내지 약 35 MPa, 또는 약 10 MPa 내지 약 20 MPa일 수 있다. 유효 전단 탄성률은 약 320 MPa 미만, 또는 약 220 MPa 미만일 수 있다. 예를 들어, 유효 전단 탄성률은 한 실시양태에서 약 4 MPa 내지 약 320 MPa, 또는 약 50 MPa 내지 약 250 MPa일 수 있다.
나노토포그래피를 포함하는 필름은 또한 소정의 패턴의 나노토포그래피를 한정하는 표면을 갖지 않는 유사한 필름과 비교하여 표면 에너지의 증가를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 필름 상에 형성된 나노토포그래피를 포함하는 필름은 표면 상의 나노토포그래피 패턴의 포함을 제외하고는, 동일한 방법에 따라 동일한 물질로 형성된 유사한 필름과 비교하여 표면 에너지의 증가를 나타낼 수 있다. 예를 들면, 나노토포그래피를 포함하는 표면의 물접촉각은 약 80°보다 크거나, 약 90°보다 크거나, 약 100°보다 크거나, 또는 약 110°보다 클 수 있다. 예를 들어, 표면의 물접촉각은 한 실시양태에서 약 80° 내지 약 150°, 약 90° 내지 약 130° 또는 약 100° 내지 약 120°일 수 있다.
복수 개의 나노구조체를 포함하는 필름은 임의의 공지된 방법에 따라 형성할 수 있다. 나노구조화된 필름은 1단계 또는 다단계 공정으로 형성할 수 있다. 예를 들어, 필름을 먼저 형성할 수 있고, 그 후에 소정의 패턴의 나노구조체를 필름의 표면 상으로 성형하거나 형성할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 필름을 구조체와 함께 형성하는 1단계 공정을 수행할 수 있다.
한 실시양태에서, 복수 개의 나노구조체를 한정하는 마스터(master)를 형성할 수 있고, 그 후에 마스터에 대한 프레스 성형(press molding)을 통해 필름을 성형할 수 있다. 구조체의 패턴은 나노임프린팅(nanoimprinting), 리소그래피(lithography), 엠보싱(embossing) 성형 등을 비제한적으로 포함하는 임의의 나노가공법에 따라 마스터 상에 형성될 수 있다.
포토리소그래피, 전자빔 리소그래피, X선 리소그래피 등을 비롯한 리소그래피 기술이 1차 패턴 한정 및 마스터의 형성을 위해 이용될 수 있다. 상 분리된 블록 공중합체, 중합체 탈혼합 및 콜로이드 리소그래피 기술을 비롯한 자가조립 기술 또한 마스터 표면 상의 나노토포그래피의 형성에 이용될 수 있다.
공지된 바와 같이, 방법을 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 콜로이드로 패턴화된 기재를 반응성 이온 에칭 (RIE, 건식 에칭이라고도 함)에 노출시켜, 나노필러 직경, 프로파일, 높이, 피치(pitch) 등과 같은 가공된 나노구조체의 특성을 개량할 수 있다. 또한 습식 에칭을 이용하여, 상이한 공정, 예를 들어 중합체 탈혼합 기술에 따라 초기 형성된 가공 나노구조체의 대체 프로파일을 생성할 수 있다.
구조체 직경, 형상 및 피치는 적절한 물질 및 방법의 선택을 통해 조절할 수 있다. 예를 들면, 처음에 콜로이드 패턴화된 기재 상으로 증발시킨 후에 콜로이드 리프트 오프(lift-off) 제거하는 금속의 에칭은 일반적으로 프리즘형 필러를 초래한다. 이어서 필요에 따라 구조체를 완성하기 위해 에칭 공정을 이용할 수 있다. 질서화된 비구형 중합체 나노구조체는 또한 중합체 나노입자의 선택적 용해 이후에 콜로이드 간극에서 다양한 질서화된 삼방정계의 나노미터 피쳐를 형성하는 온도 제어 소결 기술을 통해 가공될 수 있다. 상기 공정들 및 다른 적합한 형성 공정은 당업계에 전반적으로 공지되어 있다 (예를 들어, 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Wood, J R Soc Interface, 2007 February 22; 4(12): 1-17] 참조).
마스터의 형성에 이용가능한 다른 방법에는 초정밀 레이저 가공 기술의 이용이 포함되고, 그 예는 훈트(Hunt) 등 (미국 특허 제6,995,336호) 및 구오(Guo) 등 (미국 특허 제7,374,864호)에 의해 개시되었으며, 이들 특허는 본원에 참고로 포함된다.
구조체는 또한 화학 부가 공정에 따라 형성될 수 있다. 예를 들면, 필름 증착, 스퍼터링(sputtering), 화학 증기 증착 (CVD), 에피택시(epitaxy) (증기상, 액체상 및 분자빔), 전기도금 등이 마스터 상에 나노구조체를 형성하기 위해 이용될 수 있다.
당업계에 공지된 자가조립 단일층 (SAM) 공정을 이용하여 소정의 패턴의 나노구조체를 형성할 수 있다. 예를 들면, 블록 공중합체의 자가조직 능력이 표면 상에 단일층 패턴을 형성하는 데에 사용될 수 있다. 이어서 상기 패턴이 단일층의 패턴에 따라, 콜로이드와 같은 목적하는 구조체의 성장을 위한 템플릿(template)으로서 사용될 수 있다.
예를 들어, 2차원의 가교결합된 중합체 네트워크가 2개 이상의 반응성 부위를 갖는 단량체로부터 생성될 수 있다. 이러한 가교결합된 단일층은 당업계에 공지된 SAM (예를 들어, 금/알킬 티올 시스템) 또는 랭뮤어-블로드젯(Langmuir-Blodgett; LB) 단일층 기술 (문헌 [Ahmed et al., Thin Solid Films 187: 141-153 (1990)])을 사용하여 형성할 수 있다. 단일층이 가교결합될 수 있고, 이는 보다 구조적으로 튼튼한 단일층의 형성을 유도할 수 있다.
패턴화된 단일층을 형성하는 데에 사용되는 단량체는 바람직한 중합 기술 및/또는 단일층 형성 기술에 영향을 줄 뿐만 아니라, 총 용해도와 같은 성질, 해리 방법 및 리소그래피 방법에 영향을 주기 위해 필요한 모든 구조적 잔기를 도입할 수 있다. 단량체는 1개 이상, 보다 흔히는 2개 이상의 반응성 관능기를 함유할 수 있다.
유기 단일층을 형성하는 데에 사용되는 분자는 메틸렌기 사슬이 그 사이에 배치된 다양한 유기 관능기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 분자는 패킹을 가능하게 하는 메틸렌 사슬을 함유하는 장사슬 탄소 구조체일 수 있다. 메틸렌기 사이의 패킹은 약한 반데르발스(Van der Waals) 결합이 발생하도록 할 수 있고, 이는 형성되는 단일층의 안정성을 향상시키고 질서화된 상을 형성하는 것과 관련된 엔트로피의 불이익을 상쇄시킨다. 또한, 형성된 단일층 상에서의 구조체의 성장이 가능하도록 하기 위해, 수소 결합 잔기와 같은 상이한 말단 잔기가 분자의 한 말단에 존재할 수 있고, 이 경우에 중합성 화학 잔기는 사슬의 중간에 또는 반대 말단에 위치할 수 있다. 임의의 적합한 분자 인식 화학법이 조립체의 형성에 사용될 수 있다. 예를 들면, 구조체는 정전식 상호작용, 반데르발스 상호작용, 금속 킬레이트화, 배위 결합 (즉, 루이스산/염기 상호작용), 이온 결합, 공유 결합 또는 수소 결합을 기반으로 하여 단일층 상에서 조립될 수 있다.
SAM-기반 시스템을 이용할 경우에, 템플릿을 형성하기 위해 추가의 분자가 이용될 수 있다. 이러한 추가의 분자는 SAM을 형성하기 위해 그의 말단 중 하나에서 적절한 관능기를 가질 수 있다. 예를 들면, 금 표면 상에, 말단 티올이 포함될 수 있다. 복제를 실시하기 위해 사용될 수 있는 매우 다양한 유기 분자가 있다. 토포화학적 중합성 잔기, 예컨대 디엔 및 디아세틸렌이 중합 요소로서 특히 바람직하다. 이들 사이에는 다양한 길이의 메틸렌 링커가 배치될 수 있다.
LB 단일층의 경우에는, 분자 인식 잔기가 또한 LB 형성을 위한 극성 관능기로도 작용할 수 있기 때문에 단지 1개의 단량체 분자가 필요하다. 리소그래피는 기재로 전사된 LB 단일층 상에서, 또는 트로프(trough)에서 직접적으로 수행될 수 있다. 예를 들면, 디아세틸렌 단량체의 LB 단일층은 마스크를 통한 UV 노출에 의해 또는 전자빔 패턴화에 의해 패턴화될 수 있다.
단일층 형성은 단일층 상에서 토포화학적으로 중합되는 분자를 이용함으로써 가능해질 수 있다. 조립되는 필름을 중합 촉매에 노출시킴으로써, 필름이 원위치 성장할 수 있고, 동적 분자 조립체로부터 마스터로서 사용하기 위한 보다 튼튼한 중합 조립체로 변화할 수 있다.
단일층의 패턴화에 유용한 기술은 포토리소그래피, 전자빔 기술, 집속 이온빔 기술, 및 소프트 리소그래피(soft lithography)를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 감광액과 같은 다양한 보호 기법을 SAM-기반 시스템을 위해 사용할 수 있다. 또한, 블록 공중합체 패턴이 금 상에 형성되고 선택적으로 에칭되어 패턴을 형성할 수 있다. 2요소 시스템의 경우에도, 패턴화는 용이하게 이용가능한 기술에 의해 달성가능하다.
소프트 리소그래피 기술을 이용하여 단일층을 패턴화할 수 있고, 여기서 자외선 및 마스크가 패턴화를 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 비패턴화된 기저 단일층이 UV/입자빔 반응성 단량체 단일층의 조립을 위한 플랫폼(platform)으로서 사용될 수 있다. 이어서, 기저 SAM은 패턴화되지 않지만, 단량체 단일층은 UV 포토리소그래피, 전자빔 리소그래피, 또는 이온빔 리소그래피에 의해 패턴화될 수 있다.
패턴화된 단일층 상의 구조체의 성장은 다양한 성장 메카니즘에 의해, 예컨대 금속염의 적절한 환원 화학법 및 시드(seed) 또는 템플릿 매개 핵생성의 사용을 통해 달성할 수 있다. 단일층 상에 인식 요소를 사용함으로써, 무기물 성장이 이 계면에서 다양한 방법에 의해 촉매화될 수 있다. 예를 들면, 무기 화합물이 패턴화된 유기물 단일층의 형상을 갖는 콜로이드의 형태로 형성될 수 있다. 예를 들면, 탄산칼슘 또는 실리카 구조체가 다양한 카르보닐 관능기, 예컨대 카르복실산 및 아미드에 의해 템플릿이 될 수 있다. 결정 성장 조건을 조절함으로써, 무기물 성장의 두께 및 결정 형태를 조절할 수 있다. 이산화티타늄 또한 템플릿이 될 수 있다.
금속을 합성하기 위해 존재하는 유기 관능기를 사용하는 템플릿형 비전해 도금 기술을 사용할 수 있다. 특히, 금속 원자를 유기물 패턴의 카르보닐 잔기로 킬레이트화함으로써, 비전해 금속 증착이 패턴 상에서 촉매화되면서, 패턴화된 금속 콜로이드를 형성할 수 있다. 예를 들면, Cu, Au, Ni, Ag, Pd, Pt 및 비전해 도금 조건에 의해 도금가능한 다수의 다른 금속을 사용하여, 유기물 단일층의 형상으로 금속 구조체를 형성할 수 있다. 비전해 도금 조건을 조절함으로써, 도금된 금속 구조체의 두께를 조절할 수 있다.
당업계에 공지된 다른 '보텀-업(bottom-up)' 방식의 성장 방법을 마스터의 형성을 위해 이용할 수 있으며, 예를 들어 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제7,189,435호 (Tuominen , et al .)에 개시된 방법을 이용할 수 있다. 이 방법에 따라서, 도전성 또는 반도전성 기재 (예를 들어, 금과 같은 금속)를 블록 공중합체 필름 (예를 들어, 메틸메타크릴레이트 및 스티렌의 블록 공중합체)으로 피복시킬 수 있고, 여기서 공중합체의 한 요소가 공중합체의 또 다른 요소의 매트릭스에서 나노스코픽 원통형을 형성한다. 이어서 도전성 층을 공중합체의 상단에 위치시켜 복합 구조체를 형성할 수 있다. 복합 구조체의 수직 배향시에, 제1 요소 중의 일부가, 예를 들어 UV 조사선, 전자빔 또는 오존에의 노출, 분해 등에 의해 제거되어 그 영역에서 제2 요소의 나노스코픽 세공이 형성될 수 있다.
본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제6,926,953호 (Nealey , et al .)에 개시된 또 다른 실시양태에서, 영상화 층, 예를 들어 알킬실록산 또는 옥타데실트리클로로실란 자가조립된 단일층을 갖는 기재를, 영상화 층에서 간섭 패턴을 형성하도록 선택된 파장의 2개 이상의 빔에 노출시켜, 간섭 패턴에 따라 영상화 층의 습윤성을 변화시킴으로써 공중합체 구조체를 형성할 수 있다. 이어서 선택된 블록 공중합체, 예를 들어 폴리스티렌 및 폴리(메틸 메타크릴레이트)의 공중합체의 층을 노출된 영상화 층으로 증착시키고 어닐링하여 습윤성의 패턴에 따라 공중합체의 요소를 분리하고 공중합체 층에서 영상화 층의 패턴을 복제할 수 있다. 그에 따라 100 나노미터 이하 범위의 주기적인 치수를 갖는 분리된 요소의 스트라이프(stripe) 또는 단리 구역이 형성될 수 있다.
마스터는 가요성 필름 상에 목적하는 구조체를 형성하기 위해 이용할 수 있다. 마스터는 마스터로부터 필름을 형성하기 위해 사용된 성형 방법에 따라, 양각 마스터 또는 음각 마스터일 수 있다. 예를 들어, 마스터는 필름 상에 형성될 나노구조체의 음각을 한정하는 음각 금형 마스터일 수 있고, 필름은 열 및/또는 압력의 적용을 통해 음각 마스터에 대하여 형성 또는 성형될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 양각 마스터는, 예를 들어 전주(eletroforming) 공정을 통해 음각 마스터를 형성하는 데에 사용될 수 있고, 음각 마스터는 그 후에 필름 형성 공정에서 사용될 수 있다. 전주 공정은 마스터의 피쳐 주위로 금속이 증착되는 전주 탱크에 양각 금형 마스터를 넣는 것을 포함한다. 이는 임의의 적합한 금속일 수 있다. 금속은 목적하는 두께로 증착되고, 이때 양각 금형 마스터를 음각 금형 요소를 형성하는 전주 금속으로부터 분리한다. 통상적으로 이러한 형태의 금형을 전주물이라 한다. 형성한 이후에, 전주물을 절단하여 필름 표면을 성형하는 데에 이용할 수 있다.
한 실시양태에서, 마스터로부터의 패턴은 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제7,754,131호 (Olsson , et al .)에 개시된 방법 및 기구에 따라 필름으로 전사될 수 있다. 예를 들어, 마스터를 정렬된 나노패턴화 필름과 함께 위치시킬 수 있다. 그 후에 패턴을 필름으로 전사하기에 충분한 열 및 압력하에 마스터를 필름 쪽으로 가압할 수 있다. 바람직한 온도 및 압력은 필름을 형성하는 물질에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들어, 필름은 마스터쪽으로 가압되기 전에 약 500℃ 이하의 온도로 가열될 수 있다. 당업계에 공지된, 필름 상에 소정의 패턴의 나노구조체를 형성하는 다른 방법 및 기구, 예컨대 미국 특허 제6,923,930호, 제7,022,465호, 제7,041,228호, 제7,137,336호, 제7,195,734호, 제7,252,492호, 제7,670,127호, 제7,670,452호, 제7,687,007호, 제7,704,425호, 제7,717,693호, 제7,855,046호 및 제7,862,849호에 개시된 것들도 선택적으로 이용될 수 있고, 이들 특허는 모두 본원에 참고로 포함된다.
필름은 일반적으로 성형가능한 열가소성 또는 열경화성 중합체로 형성된 생체적합성 중합체 필름일 수 있다. 예를 들어, 필름은 폴리올레핀 (예를 들어, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌), 폴리스티렌, 폴리카르보네이트, 폴리메타크릴레이트 (예를 들어, 폴리메틸메타크릴레이트) 등의 단일중합체 및/또는 공중합체를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 필름은 폴리락티드 (예를 들어, PLA-코-PGA 공중합체), 폴리히드록시알카노에이트 등의 단일중합체 및 공중합체를 비제한적으로 포함하는, 당업계에 공지된 생분해성 중합체를 포함할 수 있다.
III. 복합형 어레이의 형성
적어도 한 면에서 복수 개의 나노 크기 구조체가 형성된 필름을 마이크로니들 조립체에 적용하여 복합형 마이크로니들 어레이를 형성할 수 있다. 도 12는 마이크로니들 (22) 표면 상에 가공된 나노구조체를 한정하는 필름 (26)을 포함하는 2개의 대표적인 마이크로니들 (22)의 단부를 개략적으로 도해한다. 이 특정 실시양태에서, 마이크로니들 (22)은 마이크로니들 (22)을 통한 제제의 전달을 위해 사용될 수 있는 중심부 보어 (24)를 한정한다. 마이크로니들 (22)의 표면 (25)에는 소정의 패턴의 나노구조체를 한정하는 필름 (26)이 적층되어 있다. 이 특정 실시양태에서, 필름 (26)의 나노토포그래피는 표면 상에 무작위 패턴을 한정한다.
도 13a 내지 13c는 복합형 마이크로니들 어레이의 형성 방법을 개략적으로 도해한다. 마이크로니들 조립체 (418)는 표면 상에 형성된 마이크로니들 (414)을 포함한다. 도 13a에서, 마이크로니들 (414)의 측면도 및 상면도를 확인할 수 있다. 마이크로니들 (414)은 채널 (412) 및 채널 (412)에 맞춰 정렬된 개구 (410)를 포함한다. 도 13b는 필름 (420)의 제1면 상에 형성된 복수 개의 나노구조체 (424)를 포함하는 필름 (420)을 도해한다. 도 13c에 도시된 바와 같이, 복합형 마이크로니들 어레이 (430)는 마이크로니들 (414) 표면에 적용된 필름 (420)을 포함한다.
필름 (420)은 마이크로니들 형상의 적어도 일부에 합치되도록, 마이크로니들 (414) 위에 드레이핑되어 이와 체결된다. 이는 한 실시양태에서 필름이 마이크로니들의 형상에 합치될 뿐만 아니라, 필름이 마이크로니들 표면에 부착되도록, 임의적으로 열과 함께, 필름 (420)에 압력을 적용함으로써 달성할 수 있다. 예를 들어, 드레이핑된 마이크로니들을 가열된 진공 박스 (예를 들어, 약 3 인치 H2O 진공)에서, 소정의 시간 (예를 들어, 약 15분 내지 약 1시간) 동안 필름 (420)을 형성하는 중합체 물질의 연화점 미만의 승온 (예를 들어, 약 100℃ 내지 약 130℃)에서 유지함으로써, 필름의 나노패턴화된 표면을 유지하면서 필름을 마이크로니들의 표면에 적어도 부분적으로 합치시킬 수 있다. 따라서, 이 적용에서, 필름 (420)은 풀다운(pull down)되어 마이크로니들 (414)의 표면과 체결된다. 임의의 특정 시스템을 위한 바람직한 압력 및 온도는 관여된 특정 물질, 예를 들어 필름의 중합체 물질 뿐만 아니라, 마이크로니들 조립체의 마이크로니들의 크기 및 물질에 따라 좌우될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 필름 (420)은, 임의적으로 열의 적용과 함께, 필름 (420)의 상단에 압력을 적용함으로써 마이크로니들 (414)의 표면과 체결될 수 있다. 예를 들어, 필름 (420)을 마이크로니들 조립체의 표면 위에 드레이핑할 수 있고, 필름 (420)을 조립체 쪽으로 누르는 힘을 필름 표면에 적용하여 필름 (420)을 조립체의 마이크로니들 표면에 체결시키고 적어도 부분적으로 합치시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 마이크로니들 조립체 표면의 음각은 필름 (420)이 마이크로니들 조립체 (418)와 체결되도록 필름 (420) 쪽으로 가압될 수 있다. 한 실시양태에서, 가압 기구는 필름의 특정 위치에서, 예를 들어 필름 (420)이 개개의 마이크로니들 사이에 있는 마이크로니들 조립체의 표면 (440)과 만나는 곳 및/또는 필름 (420)이 채널 (412) 위로 중첩되는 곳에서 필름과 접촉할 수 있고, 또한 체결 공정 동안에 나노구조체 (424)에 가해지는 과도한 힘으로 인한 나노구조체 (424)의 손상을 피하기 위해 필름 (420)이 마이크로니들 (414) 위로 중첩되는 곳에서는 필름 (420)과의 접촉을 피할 수 있다.
한 실시양태에서, 가압 기구는 필름 (420)이 채널 (412) 위로 중첩되는 위치에서 필름 (420)에 직접 압력을 적용할 수 있다. 이는 필름 (420)을 마이크로니들 조립체 (418)와 체결시키는 작용을 할 수 있고, 또한 복합형 마이크로니들 기구를 통한 제제의 유동을 보조할 수 있는, 채널 (412)에서의 필름 (420)의 천공을 형성할 수 있다.
도 13의 실시양태에서, 필름 (420)은 마이크로니들 (414)의 첨단부 (422)에 걸쳐서 연속적이다. 사용하는 동안에, 예를 들어 경피용 패치를 사용자의 피부 표면에 적용할 때, 압력이 기구에 적용될 수 있고, 적용하는 동안에 천공이 마이크로니들 첨단부 (422)에서 또는 그 근처에서 필름 (420)에 형성될 수 있다. 또 다른 실시양태에 따라서, 압력은 사용 전에, 예를 들어 필름 (420)의 마이크로니들 어레이 (418)와의 체결 중에, 또는 복합형 마이크로니들 어레이 (430)를 도입하는 약물 전달 기구의 형성 중에, 마이크로니들 첨단부 (422)에 적용될 수 있고, 이는 마이크로니들 조립체 (418) 위로 적층된 필름 (420)에 천공을 형성할 수 있다. 마이크로니들 첨단부 (422) 및/또는 채널 (412)에서의 필름 (420)의 천공은 제제가 약물 전달 기구로부터 전달 부위로 전달되는 경로를 제공한다. 또 다른 실시양태에 따라서, 필름은 복합형 어레이에 의해 전달될 제제(들)에 대하여 다공성이도록 형성될 수 있고, 제제는, 예를 들어 마이크로니들 채널로부터 배출되면 이러한 다공성을 통해 필름을 지나 확산될 수 있다.
복합형 마이크로니들 어레이의 표면은 사용하는 동안에 조직 또는 개개의 세포와의 향상된 상호작용을 위해 관능화될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 생체분자, 예컨대 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 전단백질, 다당류 등이 사용 전에 구조화된 표면에 결합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 나노 크기의 구조체를 포함하는 표면은 표면의 전처리를 필요로 하지 않으면서 추가의 목적하는 관능기가 표면에 자발적으로 부착될 수 있도록 하는 적합한 반응성을 이미 함유할 수 있다. 그러나, 다른 실시양태에서는, 목적하는 화합물의 부착 전에 구조화된 표면의 전처리가 수행될 수도 있다. 예를 들면, 구조체 표면의 반응성은 표면 상에서의 아민, 카르복실산, 히드록시, 알데히드, 티올 또는 에스테르 기의 첨가 또는 형성을 통해 증가할 수 있다. 한 대표적인 실시양태에서, 그 표면 상에 형성된 소정의 패턴의 나노구조체를 포함하는 마이크로니들 표면은 표면의 아민 관능기를 증가시키고 추가된 아민 관능기를 통해 하나 이상의 생체분자를 표면에 결합시키기 위해, 아민 함유 화합물, 예컨대 3-아미노프로필트리에톡시 실란과의 접촉을 통해 아민화될 수 있다. 필름 표면의 관능화는 표면 상에 구조체를 형성하기 전에 수행될 수 있다. 추가로, 필름 표면의 관능화는, 필요에 따라, 필름을 마이크로니들 조립체 표면에 적용하기 전에 또는 적용 과정 후에 수행될 수 있다.
복합형 마이크로니들 어레이의 표면에 바람직하게 결합될 수 있는 물질에는 ECM 단백질, 예컨대 라미닌, 트로포엘라스틴 및/또는 엘라스틴, 트로포콜라겐 및/또는 콜라겐, 피브로넥틴 등이 포함될 수 있다. 다수의 ECM 단백질에 결합하는 인테그린의 인식 서열의 일부인, RGD 서열과 같은 짧은 폴리펩티드 단편이 패턴화된 기구의 표면에 결합될 수 있다. 따라서, 나노구조화된 표면의 RGD에 의한 관능화는 기구와 ECM 단백질의 상호작용을 용이하게 하고, 또한 추가로 사용하는 동안에 기구에 대한 이물질 반응을 제한할 수 있다.
IV. 대표적인 사용 방법
복합형 마이크로니들 어레이는, 예컨대 생활성 제제의 세포로의 전달에서 조직과의 상호작용을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 마이크로니들 어레이는 제제를 조직에 또는 조직의 하나 이상의 세포 유형에 전달하기 위해 사용되는 경피용 패치의 요소가 될 수 있거나, 또는 조직의 구조적 지지를 위해, 조직의 일부 또는 요소의 제거 등을 위해 사용될 수 있다. 마이크로니들 어레이는 한 실시양태에서 물질을 피부의 하나 이상의 층을 지나 이동시키기 위해 사용될 수 있다.
사용하는 동안에, 어레이의 나노토포그래피는 주위의 생물학적 요소와 상호작용하여 세포/세포 상호작용, 엔도시토시스, 염증성 반응 등과 관련된 세포내 및/또는 세포간 신호 전달을 조절 또는 조정 (즉, 변화)할 수 있다. 예를 들면, 마이크로니들 표면 상의 나노토포그래피와 주위의 생물학적 물질 또는 구조체 사이의 상호작용을 통해, 기구는 막전위, 막단백질, 및/또는 세포간 연접 (예를 들어, 밀착 연접, 간극 연접 및/또는 데스모좀)을 조절 및/또는 조정할 수 있다. 마이크로니들 어레이는 이물질 또는 면역 반응의 촉발 없이, 생물학적 장벽, 예컨대 피부, 혈액뇌 관문, 점막 조직, 혈관 및 림프관 등을 지나가는 제제의 경피 전달 또는 물질의 회수를 위해 이용될 수 있다.
나노토포그래피의 구조체는 하나 이상의 ECM 단백질, 예컨대 콜라겐, 라미닌, 피브로넥틴 등을 모방하고/거나 이들과 상호작용할 수 있다. 마이크로니들 표면이, 예를 들어 표면에서의 단백질 흡착 때문에 직접적으로 또는 간접적으로 국소 환경을 더욱 잘 모방할 수 있기 때문에, 마이크로니들 주위의 국소 영역에 있는 세포는 항염증성 미시환경을 유지할 수 있다. 따라서, 물질을 이물질 또는 면역 반응의 발현 없이 기구의 사용을 통해 전달할 수 있다.
한 실시양태에서, 어레이의 나노토포그래피는 접촉 상피 조직의 하나 이상의 요소와 상호작용하여, 세포간극 및/또는 세포횡단 이동 메카니즘을 통해 조직의 투과도를 증가시킬 수 있다. 복합형 마이크로니들 어레이의 사용에 의해 더욱 투과성이 될 수 있는 상피 조직에는 단층 상피 및 중층 상피, 예를 들어 각화성 상피 및 이행 상피가 포함될 수 있다. 본원에 포함되는 상피 조직에는 케라틴세포, 편평상피 세포, 원주 세포, 입방상피 세포 및 가성중층 세포를 비제한적으로 포함하는, 상피층의 임의의 세포 유형이 포함될 수 있다.
기구의 나노토포그래피와 표피의 세포 네트워크 또는 층 요소의 상호작용은 세포간 연접의 구조를 조정 (즉, 변화)할 수 있다. 세포내 연접은 밀착 연접, 간극 연접 및 데스모좀으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 연접일 수 있다. 예를 들어, 생물학적 요소와 나노토포그래피의 구조체 사이의 상호작용은 과립층의 밀착 연접의 개방을 유도하도록 세포 네트워크의 단백질을 조정할 수 있고, 그에 의해 표피를 지나가는 활성 제제, 또한 한 특정 실시양태에서는 고분자량 활성 제제의 향상된 전달이 제공된다. 밀착 연접은 과립층에서 발견되고 밀착 연접의 개방은 활성 제제, 특히 고분자량 활성 제제 및/또는 이전에는 경피 전달할 수 없었던 낮은 친유성을 나타내는 제제의 향상된 전달을 위한 세포간극 경로를 제공할 수 있다.
주위의 생물학적 요소와의 향상된 상호작용 때문에, 기구는 전달된 제제의 향상된 흡수를 가능하게 할 수 있다. 예를 들면, 단백질 치료제의 약물동력학 (PK) 프로파일 (즉, 상피막을 통한 흡수 프로파일)은 소정의 패턴의 나노토포그래피를 포함하는 기구의 이용을 통해 향상될 수 있다. 예를 들어, 100 kDa 이상, 예를 들어 약 100 kDa 내지 약 200 kDa, 또는 약 150 kDa의 분자량을 갖는 단백질 치료제가 복합형 마이크로니들 어레이를 포함하는 패치를 통해 경피 전달될 수 있다. 한 실시양태에서, 패치를 이용하여 단일 투여량, 예를 들어 약 200 내지 약 500 μL, 또는 약 250 μL의 단백질 치료제를 전달할 수 있다. 경피용 패치를 피부에 부착한 후에, 수용자는 투여한 이후 약 1 내지 약 4시간 이내에, 패치 면적 1 제곱 센티미터 당 1 밀리리터 당 치료제 약 500 내지 약 1000 나노그램까지, 예를 들어 패치 면적 1 제곱 센티미터 당 1 밀리리터 당 치료제 약 750 내지 약 850 나노그램까지 혈청 농도의 급속한 상승을 반영하는 PK 프로파일을 나타낼 수 있다. 피부 장벽을 지나가는 치료제의 신속한 흡수를 반영하는, 혈청 수준의 이러한 초기의 급속한 상승 이후에 약 20 내지 약 30시간에 걸쳐서, 예를 들어 약 24시간에 걸쳐서 치료제의 무시할 정도의 혈청 농도까지 혈청 농도의 덜 급속한 감소가 이어질 수 있다. 게다가, 전달된 치료제의 신속한 흡수는 염증을 거의 또는 전혀 수반하지 않을 수 있다. 구체적으로, 경피 장벽을 지나가는 제제의 향상된 전달을 촉진하는 것 이외에, 기구는 또한 이물질 반응 및 다른 바람직하지 않은 반응, 예컨대 염증을 제한할 수 있다. 이전에 공지되었던 기구, 예컨대 피부 접촉 표면에 나노토포그래피가 한정되지 않은 경피용 패치의 사용은 종종 국소의 염증 및 과민증 부위를 유도한다.
V. 기구
기구는 마이크로니들 어레이를 통해 전달하기 위한 제제와 회합될 수 있다. 예를 들면, 경피용 마이크로니들 패치는 각질층의 아래에서 유극층 또는 기저배층까지, 또는 보다 심부의 진피까지 물질을 전달하기 위해 이용될 수 있다. 일반적으로, 제제는, 예를 들어 마이크로니들 내에서, 마이크로니들의 표면에서, 또는 마이크로니들을 피복한 필름 표면에서 마이크로니들과 결합된 각질층을 지나 이동할 수 있다.
기구는 제제를 저장하고 전달을 위해 제제를 제공할 수 있는 저장소, 예를 들어 용기, 다공성 매트릭스 등을 포함할 수 있다. 기구는 기구 자체 내에 저장소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 기구는 전달을 위해 하나 이상의 제제를 운반할 수 있는 중공 또는 다수의 세공을 포함할 수 있다. 제제는 기구의 일부 또는 기구 전체의 분해를 통해 또는 제제의 기구로부터의 확산을 통해 기구로부터 방출될 수 있다.
도 14a 및 14b는 저장소를 포함하는 기구의 투시도이다. 기구 (110)는 불투과성 백킹층 (backing layer; 114) 및 마이크로니들 어레이 (116)에 의해 한정된 저장소 (112)를 포함한다. 백킹층 및 마이크로니들 어레이 (116)는 (118)로 표시된, 기구의 바깥쪽 경계 주변에서 함께 연결된다. 불투과성 백킹층 (114)은 접착제, 가열 밀봉 등에 의해 연결될 수 있다. 기구 (110)는 또한 복수 개의 마이크로니들 (120)을 포함한다. 이형 라이너 (release liner; 122)는 기구를 사용하기 전에 마이크로니들 (120)을 노출시키기 위해 제거될 수 있다.
하나 이상의 제제를 포함하는 제형물이 저장소 (112) 내에 보유될 수 있다. 불투과성 백킹층 (114)으로서 사용하기에 적합한 물질에는 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 다른 합성 중합체와 같은 물질이 포함될 수 있다. 상기 물질은 일반적으로 백킹층으로 가열에 의해 또는 다른 방법으로 밀봉가능하여, 저장소 내용물의 횡단 유동에 대한 장벽을 제공한다.
불투과성 백킹층 (114)과 마이크로니들 어레이 (116)의 기부 사이의 공간 또는 간극에 의해 한정된 저장소 (112)는 투여되는 제제의 현탁물을 보유하는 저장 구조체를 제공한다. 저장소는 그 안에 함유되는 제제와 상용성인 다양한 물질로부터 형성될 수 있다. 예를 들어, 천연 및 합성 중합체, 금속, 세라믹, 반도체 물질 및 이들의 복합재가 저장소를 형성할 수 있다.
한 실시양태에서, 저장소는 마이크로니들이 위치하는 기부에 부착될 수 있다. 또 다른 실시양태에 따라서, 저장소는 분리되어 있을 수 있고, 또한 예를 들어 적절한 배관, 루어락(luer lock) 등을 통해 마이크로니들 어레이와 유체 연통되거나 또는 마이크로니들 어레이에 탈착가능하게 연결될 수 있다.
기구는 전달되는 제제를 저장하기 위한 하나의 또는 복수 개의 저장소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 기구는 단일 제제 또는 다수의 제제 제형물을 저장하는 단일 저장소를 포함할 수 있거나, 또는 기구는 다수의 저장소를 포함할 수 있고, 이들은 각각 마이크로니들 어레이 모두에 또는 그의 일부에 전달하기 위한 하나 이상의 제제를 저장한다. 다수의 저장소는 각각 전달을 위해 조합될 수 있는 상이한 물질을 저장할 수 있다. 예를 들면, 제1 저장소는 제제, 예를 들어 약물을 함유할 수 있고, 제2 저장소는 비히클, 예를 들어 식염수를 함유할 수 있다. 상이한 제제는 전달 전에 혼합될 수 있다. 혼합은, 예를 들어 기계적 붕괴 (즉, 천공, 분해 또는 파열), 다공성의 변화, 또는 챔버를 분리하는 벽 또는 막의 전기화학적 분해를 포함하는 임의의 수단에 의해 촉발될 수 있다. 다수의 저장소는 서로와 함께 또는 순차적으로 전달될 수 있는 상이한 전달 활성 제제를 함유할 수 있다.
저장소는 경피용 기구의 하나 이상의 마이크로니들과 유체 연통될 수 있고, 마이크로니들은 전달된 제제를 장벽층 아래로 이동시키도록 구조 (예를 들어, 중심부 또는 측면부 보어)를 한정할 수 있다.
별법의 실시양태에서, 기구는 마이크로니들 조립체 및 저장소 조립체를 포함할 수 있고, 사용 전에는 이들 둘 사이의 유동이 차단된다. 예를 들면, 기구는 저장소 및 마이크로니들 어레이에 인접하여 위치하는 이형 부재를 포함할 수 있다. 사용하는 동안에 저장소 및 마이크로니들 어레이가 서로와 유체 연통되도록, 이형 부재는 사용 전에 기구로부터 분리될 수 있다. 분리는 이형 부재의 부분적인 또는 완전한 탈리를 통해 수행될 수 있다. 예를 들어 도 15 내지 20에서, 약물 화합물의 유동을 개시하기 위해 경피용 패치로부터 탈리되도록 구성된 이형 부재의 한 실시양태가 도시되어 있다. 보다 구체적으로, 도 15 및 16은 약물 전달 조립체 (370) 및 마이크로니들 조립체 (380)를 함유하는 경피용 패치 (300)를 도시한다. 약물 전달 조립체 (370)는 유량 조절막 (308)에 인접하여 위치하는 저장소 (306)를 포함한다.
유량 조절막은 이형시에 약물 화합물의 유량 지연을 도울 수 있다. 구체적으로, 약물 저장소로부터 마이크로유체 채널을 통해 마이크로니들 조립체로 지나가는 유체 약물 화합물은 압력 강하에 직면할 수 있고, 이는 유량의 감소를 초래한다. 이러한 차이가 너무 크면, 화합물의 유동을 방해하고 마이크로유체 채널을 통과하는 유체의 모세관압을 잠재적으로 극복할 수 있는 약간의 배압이 발생할 수 있다. 따라서, 유량 조절막의 사용은 이러한 압력차를 완화시키고 약물 화합물이 보다 잘 조절된 유량으로 마이크로니들로 도입되도록 할 수 있다. 유량 조절막의 특정 물질, 두께 등은 약물 화합물의 점도, 목적하는 전달 시간 등과 같은 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다.
유량 조절막은 당업계에서 약물 화합물의 유량을 조절하는 것으로 공지되어 있고 약물 저장소보다 낮은 투과 증진제에 대한 투과성을 갖는 투과성, 반투과성 또는 미소공성 물질로부터 가공될 수 있다. 예를 들면, 유량 조절막을 형성하는 데에 사용되는 물질은 약 50 나노미터 내지 약 5 마이크로미터, 일부 실시양태에서는 약 100 나노미터 내지 약 2 마이크로미터, 또한 일부 실시양태에서는 약 300 나노미터 내지 약 1 마이크로미터 (예를 들어, 약 600 나노미터)의 평균 세공 크기를 가질 수 있다. 적합한 막 물질에는, 예를 들어 섬유상 웹 (예를 들어, 직망 또는 부직망), 개구형 필름, 발포체, 스펀지 등이 포함되며, 이들은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌 n-부틸 아세테이트 및 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체와 같은 중합체로부터 형성된다. 이러한 막 물질은 또한 미국 특허 제3,797,494호, 제4,031,894호, 제4,201,211호, 제4,379,454호, 제4,436,741호, 제4,588,580호, 제4,615,699호, 제4,661,105호, 제4,681,584호, 제4,698,062호, 제4,725,272호, 제4,832,953호, 제4,908,027호, 제5,004,610호, 제5,310,559호, 제5,342,623호, 제5,344,656호, 제5,364,630호 및 제6,375,978호에 더욱 상세히 개시되어 있으며, 이들 특허는 모두 참조용으로 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 특히 적합한 막 물질은 로만 테라피-시스템(Lohmann Therapie-Systeme)으로부터 입수가능하다.
도 15 및 16에서, 임의적이긴 하지만, 조립체 (370)는 또한 저장소 (306)에 인접하여 위치하는 접착층 (304)을 함유한다. 마이크로니들 조립체 (380)는 또한 상기 기재된 바와 같이, 채널 (331)을 갖는 복수 개의 마이크로니들 (330)이 그로부터 연장하는 지지체 (312)를 포함한다. 약물 전달 조립체 (370) 및/또는 마이크로니들 조립체 (380)의 층은 임의의 공지된 결합 기술을 사용하여, 예컨대 접착제 결합, 열 결합, 초음파 결합 등을 통해 필요에 따라 함께 부착될 수 있다.
사용되는 특별한 구성과 상관없이, 패치 (300)는 또한 약물 전달 조립체 (370)와 마이크로니들 조립체 (380) 사이에 위치하는 이형 부재 (310)를 함유한다. 이형 부재 (310)는 임의로 인접한 지지체 (312) 및/또는 유량 조절막 (308)에 결합될 수 있지만, 전형적으로, 결합된다고 하더라도, 이형 부재 (310)가 패치 (300)로부터 용이하게 인출될 수 있도록 단지 약하게 결합되는 것이 바람직하다. 필요에 따라, 이형 부재 (310)는 또한 사용자가 부재를 붙잡아서 그것을 목적하는 방향으로 당길 수 있도록 패치 (300)의 경계 너머로 적어도 부분적으로 연장하는 탭(tab) 부분 (371) (도 15-16)을 함유할 수 있다. 도 15 및 16에 도시된 "휴지상태"의 구성에서, 패치 (300)의 약물 전달 조립체 (370)는 약물 화합물 (307)이 마이크로니들 (330)로 유의한 정도로 유동하지 않도록 약물 화합물 (307)을 안전하게 보유한다. 패치는 이형 부재가 패치로부터 탈리되도록, 단순히 이형 부재에 힘을 인가함으로써 "작동"될 수 있다.
도 17 및 18에서, 이형 부재 (310)가 종방향으로 당겨지는 패치 (300)를 작동시키는 한 실시양태가 도시되어 있다. 도 19 및 20에 도시된 바와 같이 전체 이형 부재 (310)가 제거될 수 있거나, 또는 도 17 및 18에 도시된 바와 같이 단순히 부분적으로 탈리될 수 있다. 그러나, 어느 경우이든지, 이형 부재 (310)와 지지체 (312)의 개구 (도시되지 않음) 사이에 이전에 형성되었던 밀봉부는 파열되지 않는다. 이러한 방식으로, 약물 화합물 (307)은 약물 전달 조립체 (370)로부터 지지체 (312)를 통해 마이크로니들 (330)의 채널 (331)로 유동하기 시작할 수 있다. 약물 화합물 (307)이 저장소 (306)로부터 채널 (331)로 어떻게 유동하는지를 예시하는 도해는 도 19 및 20에 도시되어 있다. 특히, 약물 화합물 (307)의 유동은 수동 개시되고 임의의 능동형 변위 메카니즘 (예를 들어, 펌프)을 필요로 하지 않는다.
도 15 내지 20에 도시된 실시양태에서, 약물 전달 조립체가 이미 마이크로니들 조립체와 유체 연통되도록 배치되었기 때문에, 이형 부재의 탈리는 약물 화합물의 마이크로니들로의 유동을 즉각적으로 개시한다. 그러나, 특정 실시양태에서, 사용자가 약물 화합물의 방출 시점을 더욱 영향력있게 조절하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 마이크로니들 조립체가 초기에는 약물 전달 조립체와 유체 연통되지 않는 패치 구성을 사용함으로써 달성가능하다. 패치를 사용하기를 원할 때에, 사용자가 2개의 분리된 조립체를 유체 연통되도록 물리적으로 조작할 수 있다. 이형 부재는 이러한 물리적 조작을 실시하기 전에 또는 그 후에 분리될 수 있다.
예를 들어 도 21 내지 26에서, 패치 (200)의 한 특정 실시양태가 도시되어 있다. 도 21 및 22는 사용 전의 패치 (200)를 도해하고, 마이크로니들 조립체 (280)에 의해 형성된 제1 섹션 (250) 및 약물 전달 조립체 (270)에 의해 형성된 제2 섹션 (260)을 도시한다. 약물 전달 조립체 (270)는 상기 기재된 바와 같이 유량 조절막 (208)에 인접하여 위치하는 저장소 (206)를 포함한다. 임의적이긴 하지만, 조립체 (270)는 또한 저장소 (206)에 인접하여 위치하는 접착층 (204)을 함유한다. 마이크로니들 조립체 (280)는 또한 상기 기재된 바와 같이, 채널 (231)을 갖는 복수 개의 마이크로니들 (230)이 그로부터 연장하는 지지체 (212)를 포함한다.
이 실시양태에서, 지지체 (212) 및 유량 조절막 (208)은 초기에 서로에 대하여 수평으로 인접하여 위치하고, 이형 부재 (210)는 지지체 (212) 및 유량 조절 부재 (208) 위로 연장한다. 이러한 특정 실시양태에서, 일반적으로 이형 부재 (210)는 접착제 (예를 들어, 압력 감수성 접착제)에 의해 지지체 (212) 및 유량 조절막 (208)에 이형가능하게 부착되는 것이 바람직하다. 도 21 및 22에 도시된 "휴지상태"의 구성에서, 패치 (200)의 약물 전달 조립체 (270)는 약물 화합물 (207)이 마이크로니들 (230)로 유의한 정도로 유동하지 않도록 약물 화합물 (207)을 안전하게 보유한다. 패치를 "작동"시키기를 원할 때, 이형 부재 (210)를 도 23 및 24에 도해된 바와 같이, 박리 제거하여 이형 부재 (210)와 지지체 (212)의 개구 (도시되지 않음) 사이에 이전에 형성되었던 밀봉부를 파열시킬 수 있다. 이 후에, 유량 조절 부재 (208)가 지지체 (212)에 대하여 수직으로 인접하여 위치하고 그와 유체 연통되도록, 제2 섹션 (260)을 도 25에서 방향성 화살표로 표시된 접선 "F" 주변에서 접을 수 있다. 별법으로, 제1 섹션 (250)을 접을 수도 있다. 어느 경우이든지, 섹션 (250) 및/또는 섹션 (260)을 접는 것은 약물 화합물 (207)이 약물 전달 조립체 (270)로부터 지지체 (212)를 통해 마이크로니들 (230)의 채널 (231)로 유동하는 것을 개시한다 (도 26 참조).
기구는 제제를 치료학적으로 유용한 속도로 전달할 수 있다. 이러한 목적에 따라, 경피용 기구는 예비프로그램된 계획에 따라 또는 능동형 인터페이스를 통해 환자, 의료 전문가 또는 바이오센서에 의해 전달 속도를 조절하는 마이크로전자 및 다른 미세기계가공 구조체를 갖는 하우징을 포함할 수 있다. 기구는 기구 내에 함유된 제제의 방출을 조절하도록, 예정된 분해 속도를 갖는 물질을 표면에서 포함할 수 있다. 전달 속도는 전달되는 제형물의 특성 (예를 들어, 점도, 전하 및/또는 화학 조성); 각각의 기구의 치수 (예를 들어, 개구부의 외경 및 용적); 경피용 패치 상의 마이크로니들의 개수; 담지 매트릭스에서의 개개의 기구의 개수; 추진력의 적용 (예를 들어, 농도 구배, 전압 구배, 압력 구배); 밸브의 사용 등을 포함하는 다양한 인자를 조작함으로써 조절될 수 있다.
기구를 통한 제제의 이동은, 예를 들어 밸브, 펌프, 센서, 액추에이터(actuator) 및 마이크로프로세서(microprocessor)의 다양한 조합을 사용하여 조절 또는 모니터링될 수 있다. 이들 요소들은 표준 제조 또는 미세가공 기술을 사용하여 제작할 수 있다. 기구에 유용할 수 있는 액추에이터는 마이크로펌프, 마이크로밸브 및 포지셔너(positioner)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 마이크로프로세서는 펌프 또는 밸브를 조절하도록 프로그램될 수 있고, 그에 의해 전달 속도를 조절한다.
기구를 통한 제제의 유동은 확산 또는 모세관 작용을 기반으로 하여 발생할 수 있거나, 또는 전통적인 기계 펌프 또는 비기계적 추진력, 예컨대 전기삼투 또는 전기영동, 또는 대류를 사용하여 유도될 수 있다. 예를 들어 전기삼투에서는, 전극을 생물학적 표면 (예를 들어, 피부 표면), 마이크로니들 및/또는 마이크로니들에 인접한 기재 상에 위치시켜, 반대로 하전된 이온 화학종 및/또는 중성 분자를 전달 부위를 향하여 또는 전달 부위로 운반하는 대류 유동을 형성한다.
제제의 유동은 마이크로니들 표면을 형성하는 물질의 선택에 의해 조작될 수 있다. 예를 들면, 기구의 마이크로니들 표면에 인접해 있는 하나 이상의 대형 홈(groove)을 사용하여, 특히 액체 상태의 약물의 통과를 인도할 수 있다. 별법으로, 기구의 물리적 표면 성질은, 예컨대 친수성 또는 소수성을 조절함으로써 표면을 따라 물질이 이동하는 것을 촉진 또는 억제하도록 조작될 수 있다.
제제의 유동은 당업계에 공지된 바와 같이 밸브 또는 게이트(gate)를 사용하여 조절될 수 있다. 밸브는 반복적으로 개방 및 폐쇄될 수 있거나, 또는 밸브는 1회용 밸브일 수 있다. 예를 들면, 파열성 장벽 또는 1방향 게이트가 저장소와 패턴화된 표면 사이에서 기구에 설치될 수 있다. 사용할 준비가 되면, 장벽이 파열되거나 게이트가 개방되어 마이크로니들 표면으로의 유동을 허용할 수 있다. 기구에 사용되는 다른 밸브 또는 게이트는 기구를 통한 분자의 유동을 선택적으로 개시, 조정 또는 중단하도록 열적으로, 전기화학적으로, 기계적으로 또는 자기적으로 작동될 수 있다. 한 실시양태에서, 유동은 "밸브"로서 유량 제한 막을 사용함으로써 조절된다.
일반적으로, 당업계에 공지된, 저장소, 유동 조절 시스템, 감지 시스템 등을 포함하는 임의의 제제 전달 조절 시스템이 기구에 도입될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제7,250,037호, 제7,315,758호, 제7,429,258호, 제7,582,069호 및 제7,611,481호에 기구에 도입될 수 있는 저장소 및 조절 시스템이 개시되어 있다.
기구에 의해 전달될 수 있는 제제는 기구 주변의 국소 영역을 위한 것일 수 있거나 또는 보다 광범위한 분포를 위한 것일 수 있다. 예를 들어 한 실시양태에서, 기구는, 예를 들어 골관절염 또는 류마티스 관절염의 치료에서 관절 주변의 국소 영역에 대한 통증 관리 또는 염증 관리를 위해 제제를 전달할 수 있다.
기구의 나노토포그래피는 이물질 및 면역 반응을 최소화하면서 제제의 전달을 향상시킬 수 있다. 이는 올리고뉴클레오티드 및 다른 치료제의 핵막으로의 전달을 고려할 때 특히 유익한 것으로 입증될 수 있다. 과거에는, 물질 (예를 들어, 플라스미드, siRNA, RNAi 등)의 핵막으로의 전달이, 엔도시토시스가 이루어지더라도, 핵막으로의 적절한 엔도좀 전달이, 가장 가능성 있게는 이물질 및 면역 반응 때문에 어려운 것으로 입증되었기 때문에 문제가 되는 것으로 확인되었다. 세포질에서, 전달된 물질은 종종 후기 엔도좀을 통해 재순환되거나 또는 리소좀에서 분해된다. 개시된 기구의 사용에 의해, 마이크로니들의 ECM과의 상호작용이 엔도시토시스 이후에 세포 내에서의 이물질 반응을 차단하고 물질의 핵으로의 전달을 용이하게 할 수 있다.
과거에는 단백질 치료제의 전달 또한 문제가 되는 것으로 확인되었다. 예를 들면, 단백질 치료제와 같은 고분자량 제제의 전달은 피부의 자연발생적인 장벽 때문에 경피 전달 경로로는 어려운 것으로 입증되었다. 마이크로니들 상에 나노토포그래피의 존재는 ECM의 열역학에 유익하게 영향을 주고 전달 효율 및 단백질 치료제의 흡수를 향상시킬 수 있다. 본원에서 사용된 용어 '단백질 치료제'는 일반적으로 천연, 합성 및 재조합 화합물, 융합 단백질, 키메라 등을 비제한적으로 포함하는 생물학적 활성 단백질성 화합물 뿐만 아니라, 20개의 표준 아미노산 및/또는 합성 아미노산을 포함하는 화합물을 말한다. 예를 들면, 과립층에 또는 그 주변에 기구의 존재는 밀착 연접을 개방시켜 고분자량 제제의 세포간극 이동을 허용할 수 있다. 한 실시양태에서, 기구는 고분자량 제제 (예를 들어, 약 400 Da 초과, 약 10 kDa 초과, 약 20 kDa 초과, 또는 약 100 kDa 초과의 분자량, 예를 들어 약 150 kDa의 분자량을 한정하는 제제)의 경피 전달에 이용될 수 있다. 추가적으로, 기구의 표면적 대 용적 비율의 변화를 이용하여 기구의 표면에서의 단백질 흡착을 개조할 수 있고, 이는 결국 물질의 전달 및 세포성 흡수를 개조할 수 있다. 따라서, 특정 물질의 전달은 기구의 표면적/용적 비율의 최적화를 통해 최적화될 수 있다.
저분자량 제제의 전달을 고려할 때도, 기구는 기구의 피부 결합 조직 요소와의 상호작용 및 수반되는 이물질 반응의 감소 및 그 영역의 국소화된 화학 포텐셜의 향상 때문에 증가한 효율 및 향상된 흡수를 제공할 수 있다.
물론, 기구는 제제의 표적화된 전달로 제한되지 않는다. 제제의 전신성 전달 및 기구를 통한 대상체로부터의 제제의 회수도 본원에 포함된다.
기구의 사용으로 전달할 수 있는 제제는 특별히 제한되지 않는다. 제제에는 단백질성 제제, 예컨대 인슐린, 면역글로불린 (예를 들어, IgG, IgM, IgA, IgE), TNF-α, 항바이러스성 의약 등; 플라스미드, siRNA, RNAi, 뉴클레오시드 항암 약물, 백신 등을 비롯한 폴리뉴클레오티드 제제; 및 소분자 제제, 예컨대 알칼로이드, 글리코시드, 페놀 등이 포함될 수 있다. 제제에는 항감염제, 호르몬제, 심근 활동 또는 혈류를 조절하는 약물, 통증 조절제 등이 포함될 수 있다. 본 개시내용에 따라 전달될 수 있는 다른 물질은 질환의 예방, 진단, 완화, 치료 또는 치유에 유용한 제제이다. 제제의 비제한적 목록에는 신생혈관형성 억제제, 항울제, 항당뇨병제, 항히스타민제, 항염증제, 부토르파놀, 칼시토닌 및 유사체, COX-II 억제제, 피부과용 제제, 도파민 효능제 및 길항제, 엔케팔린 및 다른 오피오이드 펩티드, 표피 성장 인자, 에리트로포이에틴 및 유사체, 여포 자극 호르몬, 글루카곤, 성장 호르몬 및 유사체 (성장 호르몬 방출 호르몬을 포함함), 성장 호르몬 길항제, 헤파린, 히루딘 및 히루딘 유사체, 예컨대 히루로그, IgE 억제인자 및 다른 단백질 억제제, 면역억제제, 인슐린, 인슐리노트로핀 및 유사체, 인터페론, 인터류킨, 황체형성 호르몬, 황체형성 호르몬 방출 호르몬 및 유사체, 단일클론 또는 다중클론 항체, 멀미제, 근이완제, 마약성 진통제, 니코틴, 비스테로이드성 항염증제, 올리고당류, 부갑상선 호르몬 및 유사체, 부갑상선 호르몬 길항제, 프로스타글란딘 길항제, 프로스타글란딘, 스코폴라민, 진정제, 세로토닌 효능제 및 길항제, 성기능저하, 조직 플라스미노겐 활성인자, 정신안정제, 담지체/아주반트가 포함되었거나 포함되지 않은 백신, 혈관확장제, 주요 진단제, 예컨대 투베르쿨린 및 다른 과민증 제제가 포함되고, 이들은 "물질의 피내 주입 방법(Method of Intradermally Injecting Substances)"이라는 발명의 명칭을 갖는 미국 특허 제6,569,143호에 개시되어 있으며, 상기 특허의 전체 개시내용은 본원에 참고로 포함된다. 백신 제형물은 인간 병원체 또는 다른 바이러스성 병원체에 대하여 면역 반응을 도출할 수 있는 항원 또는 항원성 조성물을 포함할 수 있다.
한 바람직한 실시양태에서, 기구는 만성 상태, 예컨대 류마티스 관절염의 치료에서, 치료를 필요로 하는 대상체에 제제의 정상 유동을 전달하기 위해 이용될 수 있다. 개시된 기구를 통해 전달될 수 있는 RA 약물에는 증상 억제 화합물, 예컨대 진통제 및 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID)을 비롯한 항염증성 약물 뿐만 아니라, 질환 조정 항류마티스성 약물 (DMARD)이 포함될 수 있다.
기구는 증상 억제 화합물, 예컨대 진통제 및 항염증성 약물 뿐만 아니라, DMARD 화합물, 예컨대 생물학적 DMARD를 포함하고 이들을 전달할 수 있다. 특정 이론에 구애됨이 없이, 기구의 표면 상에 가공된 나노미터 규모의 구조체는 피부 장벽을 지나가는 화합물의 전달을 향상시키는 것으로 생각된다. 기구를 이용함으로써, RA 약물은 지속적인 기간에 걸쳐서 정상 농도로 전달될 수 있다. 기구는 경구 전달 및 주사를 비롯한, RA 약물의 이미 공지되어 있었던 전달 방법을 이용할 때에 일반적인 농도의 초기 버스트를 방지할 수 있다.
본 개시내용은 하기 제공된 실시예를 참조로 하여 더욱 잘 이해될 수 있다.
실시예 1
다수의 상이한 금형을 전기 회로의 디자인 및 제작에 이용되는 것과 유사한 포토리소그래피 기술을 사용하여 제조하였다. 각각의 공정 단계는 당업계에 전반적으로 공지되어 있고 개시되었다.
처음에, 규소 기재를 아세톤, 메탄올 및 이소프로필 알콜로 세정한 후에, 화학 증기 증착 공정에 따라 이산화규소의 258 나노미터 (nm) 층으로 피복시킴으로써 제조하였다.
이어서 패턴을 JEOL JBX-9300FS EBL 시스템을 사용하여 당업계에 공지된 전자빔 리소그래피 패턴화 공정을 통해 각각의 기재 상에 형성하였다. 공정 조건은 하기와 같다.
빔 전류 = 11 nA
가속 전압 = 100 kV
샷 피치(shot pitch) = 14 nm
선량 = 260 μC/cm2
레지스트 = ZEP520A, 약 330 nm의 두께
현상액 = n-아밀 아세테이트
현상 = 2분간의 침지 후에 30초간의 이소프로필 알콜 세정
이어서 이산화규소 에칭을 STS 고급 산화막 에칭 (AOE)에 의해 수행하였다. 4 mTorr, 400 W 코일, 200 W RIE 및 404 내지 411 V의 DC 바이어스에서 55 sccm (standard cubic centimeters per minute) He, 22 sccm CF4, 20 sccm C4F8를 사용하였고 에칭 시간은 50초였다.
이어서, 규소 에칭을 STS 산화규소 에칭 (SOE)에 의해 수행하였다. 5 mTorr, 600 W 코일, 50 W RIE 및 96 내지 102 V의 DC 바이어스에서 20 sccm Cl2 및 5 sccm Ar을 사용하였고 에칭 시간은 2분이었다. 규소 에칭 깊이는 500 나노미터였다.
잔류 산화물의 제거를 위해 완충 산화물 에칭 시약 (BOE)을 사용하였고, 이는 3분간의 BOE 침지에 이어서 탈이온수 세정을 포함하였다.
옵듀캣(Obducat) NIL-아이터(Eitre)®6 나노임프린터를 사용하여 다양한 중합체 필름 기재 상에 나노패턴을 형성하였다. 외부로부터의 물을 냉각수로서 사용하였다. UV 모듈은 1.8 W/cm2에서 200 내지 1000 나노미터 파장의 단일 펄스 램프를 이용하였다. 250 내지 400 나노미터의 UV 필터를 사용하였다. 200℃의 최고 온도 및 80 Bar에서 노출 영역은 6 인치였다. 나노임프린터는 반자동 분리 유닛 및 자동 제어 탈형을 포함하였다.
나노임프린팅된 필름의 금형으로부터의 이형을 가능하게 하기 위해, 금형을 트리데카-(1,1,2,2-테트라히드로)-옥틸트리클로로실란 (F13-TCS)으로 처리하였다. 금형을 처리하기 위해, 규소 금형을 아세톤, 메탄올 및 이소프로필 알콜의 세척액으로 우선 세정한 다음, 질소 기체를 사용하여 건조시켰다. 페트리 디쉬를 질소 분위기에서 가열 플레이트에 놓고, 1 내지 5 ml의 F13-TCS을 페트리 디쉬에 첨가하였다. 규소 금형을 페트리 디쉬에 넣고 10 내지 15분 동안 피복시켜 F13-TCS 증기가 규소 금형을 습윤화하도록 한 후에 금형을 제거하였다.
하기 표 1에 주어진 5종의 상이한 중합체를 이용하여 다양한 나노토포그래피 디자인을 형성하였다.
Figure pct00003
다수의 상이한 나노토포그래피 패턴을 형성하였고, 이들의 개략도는 도 27a 내지 27e에 도해되어 있다. 도 27e에 도해된 나노토포그래피 패턴은 일본 도쿄에 소재하는 NTT 어드밴스드 테크놀러지(Advanced Technology)로부터 구입한 편평한 기재의 표면이었다. 패턴을 DN1 (도 27a), DN2 (도 27b), DN3 (도 27c), DN4 (도 27d) 및 NTTAT2 (도 27e)로 지정하였다. 금형의 SEM 영상은 도 27a, 27b 및 27c에 도시되어 있고, 필름의 영상은 도 27d 및 27e에 도시되어 있다. 도 11은 도 27a (DN1)의 금형을 사용하여 형성된 나노패턴화 필름을 도해한다. 이 특정 필름에서, 중합체 피쳐는 앞서 논의된 바와 같이 온도 변화에 의해 유도되었다. 도 27e의 패턴의 표면 조도는 34 나노미터인 것으로 밝혀졌다.
도 10c 및 10d에 도해된 패턴 또한 상기 나노임프린팅 공정에 따라 형성하였다. 이 패턴은 도해된 바와 같이, 필러 (72) 및 필러 (62)를 포함하였다. 보다 큰 필러 (72)는 3.5 마이크로미터 (㎛)의 직경 및 30 ㎛의 높이로 형성되었고, 중심간 간격은 6.8 ㎛였다. 필러 (62)는 높이가 500 나노미터이고 직경이 200 나노미터이며, 중심간 간격은 250 나노미터였다.
폴리프로필렌 필름에 사용된 나노임프린팅 공정 조건은 하기 표 2에 제시되었다.
Figure pct00004
실시예 2
다수의 상이한 패턴을 포함하고 폴리스티렌 (PS) 또는 폴리프로필렌 (PP)으로 형성된 필름을 실시예 1에서 기재된 바와 같이 형성하였다. 기저가 되는 기재는 두께가 다양하였다. 이용된 패턴은 실시예 1에 기재된 형성 공정을 이용한 DN2, DN3 또는 DN4였다. 패턴 금형은 지정된 패턴을 갖는 다수의 상이한 크기의 피쳐를 형성하도록 정공 깊이 및 피쳐 간격에 있어서 다양하였다. 8번 샘플 (BB1이라 지정됨)은 금형으로서 0.6 ㎛ 밀리포어(millipore) 폴리카르보네이트 필터를 사용하여 형성하였다. 25 ㎛ 폴리프로필렌 필름을 필터의 상단 위에 놓은 후에, 폴리프로필렌이 필터의 세공으로 유동할 수 있도록 가열 용융시켰다. 이어서 금형을 냉각시키고 폴리카르보네이트 금형은 메틸렌 클로라이드 용매를 사용하여 용해시켰다.
형성된 필름의 SEM은 도 28 내지 36에 도시되어 있고 형성된 필름의 특성은 하기 표 3에 요약하였다.
Figure pct00005
각각의 샘플에 대하여, AFM을 이용하여 필름을 특징화하였다. 특징화는 주사 전자 현미경 사진 (SEM)의 제작, 표면 조도의 측정, 최대 피쳐 높이 측정치의 결정, 및 프랙탈 차원의 측정을 포함하였다.
이용되는 원자력 현미경 (AFM) 프로브는 마슈(μMasch)로부터 입수가능한 시리즈 16 규소 프로브 및 캔틸레버(cantilever)였다. 캔틸레버는 170 kHz의 공진 주파수, 40 N/m의 용수철 상수, 230 ± 5 ㎛의 길이, 40 ± 3 ㎛의 너비, 및 7.0 ± 0.5 ㎛의 두께를 가졌다. 프로브 첨단부는 n형 인 도핑된 규소 프로브이며, 전형적인 프로브 첨단부 반경은 10 나노미터이고, 첨단부 원뿔 전각도는 40°이고, 첨단부 전체 높이는 20 내지 25 ㎛이고, 벌크 저항률은 0.01 내지 0.05 옴-cm였다.
표 3에 주어진 표면 조도 값은 ISO 25178 시리즈에서 정의된 표면 영역 조도 파라미터의 산술 평균 높이이다.
프랙탈 차원은 푸리에(Fourier) 진폭 스펙트럼을 분석함으로써 상이한 각도에 대하여 계산하였고; 상이한 각도에 대하여 진폭 푸리에 프로파일을 얻고 주파수 및 진폭의 대수 좌표를 계산하였다. 이어서 각각의 방향에 대하여 프랙탈 차원 (D)을 하기와 같이 계산하였다.
D = (6+s)/2
여기서, s는 로그-로그 곡선의 (음의) 기울기이다. 기록된 프랙탈 차원은 모든 방향의 평균이다.
프랙탈 차원은 또한 로그-로그 함수의 적용에 의해 2D 푸리에 스펙트럼으로부터 평가할 수 있다. 표면이 프랙탈이라면 로그-로그 그래프는 음의 기울기를 갖는 거의 직선형이어야 한다 (예를 들어, 문헌 [Fractal Surfaces, John C. Russ, Springer-Verlag New York, LLC, July, 2008] 참조).
실시예 3
나노패턴화된 표면을 한정하는 중첩된 필름을 포함하는 마이크로니들의 어레이를 형성하였다. 처음에, 마이크로니들의 어레이를 포토리소그래피 공정을 통해 규소 웨이퍼 상에 형성하였다. 각각의 니들은 니들의 기부에서 관통-다이 구멍에 맞춰 정렬된, 2개의 대향 위치하는 사이드 채널을 포함하였다.
마이크로니들을 규소 기재의 웨이퍼 상에서 통상적인 미세기계가공 공정에 따라 형성하였다. 웨이퍼에 레지스트 및/또는 산화물 층을 층상화한 후에, 표준 방법에 따라 선택적 에칭 (산화막 에칭, DRIE 에칭, 이소 에칭), 레지스트 박리, 산화물 박리, 및 리소그래피 기술 (예를 들어, 이소 리소그래피, 정공 리소그래피, 슬릿 리소그래피)에 의해 마이크로니들 어레이를 형성하였다.
마이크로니들 어레이의 형성 후에, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 형성된 DN2 패턴을 포함하는 5 ㎛ 폴리프로필렌 필름 (그의 특성은 표 3의 2번 샘플에서 기재되었음)을 마이크로니들 어레이 위에 올려놓았다. 웨이퍼/필름 구조체를 가열된 진공 박스 (3 인치 H2O 진공)에서 승온하에 (130℃) 1시간 동안 유지하여, 필름의 나노패턴화된 표면을 유지하면서 필름을 마이크로니들 표면 상으로 부드럽게 당겼다.
도 37은 마이크로니들 어레이의 상단 위의 필름을 도해하고, 도 38은 니들의 상단에 중첩된 나노패턴화된 필름을 포함하는 어레이의 단일 니들의 근접도이다.
실시예 4
실시예 3에서 기재된 바와 같이 형성된 마이크로니들 어레이를 포함하는 경피용 패치를 형성하였다. 마이크로니들 어레이 상에 DN2 패턴 또는 DN3 패턴을 갖는 패치를 형성하였다.
마이크로니들에 적용된 패턴을 한정하는 필름은 하기 표 4에 기재되어 있다. 필름 1은 표 3의 2번 샘플에 상응하고 필름 2는 표 3의 9번 샘플에 상응한다.
Figure pct00006
후속적으로 마이크로니들의 어레이에 적용되는, 필름 상에 형성된 패턴을 갖지 않는 대조군 패치 또한 형성하였다. 에타너셉트 (엔브렐(Enbrel)®)의 경피용 및 피하용 제형물을 약물 공급업체의 지침에 따라 제조하였다. 피하 투여 제형물 (양성 대조군)을 4 mg/kg의 피하 약물 투여가 가능하도록 제조하였다. 경피 전달을 위한 엔브렐®의 농도는 200 mg/kg의 목적하는 투여가 24시간 이내에 달성되도록 조정하였다.
총 10마리의 BALB/C 마우스 (배정된 지정 번호 #1 - #10)를 연구에 사용하였고, 하기 표 5에 기재된 바와 같이, 8마리는 엔브렐®을 경피 투여하였고 (제1 그룹), 2마리는 엔브렐®을 피하 투여하였다 (제2 그룹). 경피용 패치를 제모한 피부 부위에 적용하였고, 패치를 피부에 적용하였을 때 마이크로니들 첨단부 주변에 구멍이 형성되었다.
Figure pct00007
사용되는 경피용 패치는 표면 상에 나노토포그래피 (상기 기재된 DN2 및 DN3 패턴)를 한정하는 패치 및 나노토포그래피의 패턴을 갖지 않는 패치를 포함하였다.
전혈 샘플을 표 5에 지시된 시점에 수집하였다. 대략 100 내지 200 ㎕의 혈액을 하악 출혈을 통해 채혈한 후에, 냉동된 원심분리기 (4℃로 설정되었음)에서 대략 1300 rpm으로 10분 동안 원심분리하였다. 혈청을 흡입하여 채혈/원심분리의 30분 이내에 적절하게 표지된 튜브로 옮겼다. 튜브를 냉동시켜, 인간 sTNF-수용체 ELISA 키트 (R&D 시스템즈(Systems), cat# DRT200)를 사용하여 엔브렐®의 수준을 분석할 때까지 -70℃ 이하의 암실에서 보관하였다. 동일한 대상체에 대하여 2회의 혈액 샘플링 시간 간격은 대상체에게 초래되는 불필요한 스트레스를 예방하기 위해 24시간이었다.
도 39는 나노토포그래피를 한정하는 경피용 패치의 평균 PK 프로파일을 그래프로 도해한다. 마이크로니들 경피용 패치와 함께 나노토포그래피를 도입한 전반적인 효과를 나타내기 위해 나노토포그래피를 포함하는 모든 패치의 평균 결과를 사용하였다. 확인할 수 있는 바와 같이, 혈청 수준은 부착한 이후 처음 2시간 이내에 800 ng/mL/패치 면적 cm2 이상까지 급속히 상승하였다. 그 후에, 혈청 수준은 부착한 이후 24시간 이내에 무시할 정도까지 서서히 감소하였다. 도 39를 작성하기 위해 사용된 데이터는 하기 표 6에 제시되었다.
Figure pct00008
도 40a 및 40b는 패치와 접촉한 상태로 유지된 피부의 전자 현미경 횡단면도를 도해한다. 영상은 패치를 제거한 후에 (부착후 72시간) 촬영하였다. 도 40a의 샘플은 표면 상에 나노토포그래피를 포함하는 패치와 접촉하였다. 구체적으로, 상기 기재된 DN2 패턴이 패치의 표면 상에 형성되었다. 도 40b의 샘플은 표면 상에 나노토포그래피의 패턴을 한정하지 않은 경피용 패치와 접촉한 상태로 유지되었다. 확인할 수 있는 바와 같이, 도 40b의 샘플은 염증의 징후 및 고밀도의 대식세포 존재를 보였다.
실시예 5
실시예 3에 기재된 바와 같이 형성된 마이크로니들 어레이를 포함하는 경피용 패치를 형성하였다. 마이크로니들 어레이 상에 실시예 4의 표 4에 기재된 DN2 패턴 또는 DN3 패턴을 갖는 패치를 형성하였다. 또한, 후속적으로 마이크로니들 어레이에 적용되는 필름 상에 패턴이 형성되지 않은 대조군 패치를 형성하였다. 에타너셉트 (엔브렐®)의 경피용 및 피하용 제형물을 약물 공급업체의 지침에 따라 제조하였다.
시험 대상체 (토끼)에 엔브렐®을 경피 투여하거나 또는 엔브렐®을 피하 (SubQ) 투여하였다. 결과는 도 41에 그래프로 도해되어 있고, 이는 시간에 대한 함수로 혈청 농도 (pg/ml)를 제공한다. 도 41을 작성하기 위해 사용된 데이터를 하기 표 7에 제시하였다.
Figure pct00009
주제를 특정 실시양태와 관련하여 상세히 설명하였지만, 당업자라면 상기 내용을 이해할 때, 이들 실시양태의 개조, 변화 및 등가물을 용이하게 인지할 수 있음을 알 것이다. 따라서, 본 개시내용의 범주는 첨부된 특허청구범위 및 그의 등가물의 범주로서 정해져야 한다.

Claims (20)

  1. 복수 개의 마이크로니들(microneedle)을 포함하는 마이크로니들 조립체; 및
    마이크로니들 조립체의 마이크로니들에 중첩되어 있고, 제1 표면 및 제2 표면을 가지며, 마이크로니들에 적어도 부분적으로 합치되는 필름
    을 포함하고,
    필름의 제1 표면은 마이크로니들 조립체에 부착되고, 필름의 제2 표면은 그 표면 상에 형성된 복수 개의 나노구조체를 포함하고, 나노구조체는 사전설정된 패턴으로 배열된 것인 복합형 마이크로니들 어레이.
  2. 제1항에 있어서, 마이크로니들 중 적어도 하나가 마이크로니들의 길이를 따라 채널을 함유하는 것인 복합형 마이크로니들 어레이.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 나노구조체의 적어도 일부가 약 500 나노미터 미만 및 약 5 나노미터 초과의 횡단면 치수를 갖는 것인 복합형 마이크로니들 어레이.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 패턴이 마이크로구조체를 추가로 포함하고, 나노구조체가 마이크로구조체보다 작은 횡단면 치수를 갖는 것인 복합형 마이크로니들 어레이.
  5. 제4항에 있어서, 마이크로구조체의 횡단면 치수보다 작고 제1 나노구조체의 횡단면 치수보다 큰 횡단면 치수를 갖는 제2 나노구조체를 추가로 포함하는 복합형 마이크로니들 어레이.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 나노구조체의 적어도 일부가 약 10 나노미터 내지 약 20 마이크로미터의 높이를 갖는 것인 복합형 마이크로니들 어레이.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 나노구조체의 적어도 일부가 약 0.15 내지 약 30의 종횡비를 갖는 것인 복합형 마이크로니들 어레이.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 복합형 마이크로니들 어레이를 포함하는 경피용 패치.
  9. 제8항에 있어서, 약물 화합물을 보유하기 위한 저장소를 추가로 포함하는 경피용 패치.
  10. 제9항에 있어서, 저장소와 유체 연통되는 유량 조절막을 추가로 포함하는 경피용 패치.
  11. 제10항에 있어서, 일반적으로 약물 화합물에 대하여 불투과성이고 유량 조절막에 인접하여 위치하는 이형 부재를 추가로 포함하는 경피용 패치.
  12. 제8항에 있어서, 약물 화합물이 약 100 kDa 초과의 분자량을 갖는 것인 경피용 패치.
  13. 필름을 마이크로니들 조립체 위에 올려놓는 단계 - 마이크로니들 조립체는 복수 개의 마이크로니들을 포함하고, 필름은 제1 표면 및 제2 표면을 가지며 마이크로니들에 적어도 부분적으로 합치되고, 필름의 제1 표면이 마이크로니들 조립체와 접촉하고, 필름의 제2 표면은 복수 개의 나노구조체를 포함하며, 나노구조체는 소정의 패턴으로 배열됨 -; 및
    필름이 마이크로니들 어레이에 적어도 부분적으로 합치되고 마이크로니들 조립체에 부착되도록 필름을 마이크로니들 조립체와 체결시키는 단계
    를 포함하는, 복합형 마이크로니들 어레이의 형성 방법.
  14. 제13항에 있어서, 필름 상에 구조체를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 필름 및 나노구조체가 동시에 가공되는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 구조체가 나노임프린트 리소그래피(nanoimprint lithography) 공정에 따라 필름 상에 가공되는 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 필름을 마이크로니들 조립체와 체결시키는 단계가 열과 압력 중 적어도 하나를 필름에 적용하는 것을 포함하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 압력이 진공 압력인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 압력이 필름의 제2 표면에 적용되는 방법.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 필름을 마이크로니들 첨단부에서 또는 그 근처에서 천공시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101688739B1 (ko) * 2015-07-30 2016-12-23 연세대학교 산학협력단 침습형 생체소자 제조방법 및 그 생체소자
KR20170104387A (ko) * 2016-03-07 2017-09-15 성균관대학교산학협력단 자가 조립 나노입자 방출형 용해성 마이크로니들 구조체 및 그 제조방법
KR20180131629A (ko) * 2016-04-29 2018-12-10 소렌토 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 미세바늘 어레이 조립체, 약물 전달 장치 및 넓은 지역에 걸쳐 액체를 저압으로 투약하는 방법
KR20190119936A (ko) 2018-04-13 2019-10-23 가천대학교 산학협력단 사이클로스포린 A (CsA) 경피 및 피내 약물전달용 마이크로구조체

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5137841B2 (ja) 2005-10-13 2013-02-06 シンセス ゲーエムベーハー 薬物含浸容器
US8834423B2 (en) 2009-10-23 2014-09-16 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Dissolvable microneedle arrays for transdermal delivery to human skin
US20110144591A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 Ross Russell F Transdermal Delivery Device
PT2563450T (pt) 2010-04-28 2017-08-28 Kimberly Clark Co Dispositivo para entrega de medicação para a artrite reumatóide
CN102985131B (zh) 2010-04-28 2016-06-29 金伯利-克拉克环球有限公司 用于递送siRNA的医疗装置
DK2563453T3 (en) 2010-04-28 2017-05-22 Kimberly Clark Co Nano-patterned medical device with improved cellular interaction and process for its preparation
AU2011311255B2 (en) 2010-04-28 2015-10-08 Sorrento Therapeutics, Inc. Method for increasing permeability of an epithelial barrier
DE102010030864A1 (de) * 2010-07-02 2012-01-05 Robert Bosch Gmbh Herstellungsverfahren für eine Mikronadelanordnung und entsprechende Mikronadelanordnung und Verwendung
RU2013124000A (ru) * 2010-10-25 2014-12-10 Тейдзин Лимитед Микроигла
US20130331792A1 (en) * 2011-01-18 2013-12-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Device and uses thereof
US8696637B2 (en) 2011-02-28 2014-04-15 Kimberly-Clark Worldwide Transdermal patch containing microneedles
WO2012167162A2 (en) * 2011-06-03 2012-12-06 University Of Washington Methods for the production of chitin nanofibers and uses thereof
US8636696B2 (en) 2011-06-10 2014-01-28 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Transdermal device containing microneedles
US20170246439A9 (en) 2011-10-27 2017-08-31 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Increased Bioavailability of Transdermally Delivered Agents
RU2014119897A (ru) 2011-10-27 2015-12-10 Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк. Имплантируемое устройство для доставки биоактивного агента
EP2771059B1 (en) 2011-10-27 2019-07-17 Sorrento Therapeutics, Inc. Transdermal delivery of high viscosity bioactive agents
TWI590843B (zh) 2011-12-28 2017-07-11 信迪思有限公司 膜及其製造方法
US20130216779A1 (en) * 2012-02-16 2013-08-22 University Of Tennessee Research Foundation Nanostructures from Laser-Ablated Nanohole Templates
US20150064141A1 (en) 2012-04-05 2015-03-05 The Regents Of The University Of California Regenerative sera cells and mesenchymal stem cells
WO2014003843A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Regents Of The University Of Minnesota Method of forming individual metallic microstructures
US9249014B2 (en) * 2012-11-06 2016-02-02 Infineon Technologies Austria Ag Packaged nano-structured component and method of making a packaged nano-structured component
US9320534B2 (en) 2012-12-13 2016-04-26 Alcon Research, Ltd. Fine membrane forceps with integral scraping feature
JP2016509471A (ja) 2012-12-14 2016-03-31 マインデラ コーポレイション バイオマーカーの検出および収集のための方法およびデバイス
US10130459B2 (en) * 2013-01-11 2018-11-20 Bvw Holding Ag Bio-selective surface textures
EP2961469A4 (en) * 2013-02-28 2016-10-26 Kimberly Clark Co DEVICE FOR DELIVERY OF MEDICAMENT
CN105492064B (zh) 2013-06-17 2019-08-02 诸必克株式会社 无痛及无膜片的注射微型结构体
US20160144067A1 (en) 2013-06-21 2016-05-26 DePuy Synthes Products, Inc. Films and methods of manufacture
US10390724B2 (en) * 2013-06-26 2019-08-27 The Penn State Research Foundation Three-dimensional bio-medical probe sensing and contacting structures with addressibility and tunability
GB201312669D0 (en) * 2013-07-16 2013-08-28 Univ Swansea Microneedles and method of manufacture
JP2016528971A (ja) * 2013-07-22 2016-09-23 ジン, トゥオJin, Tuo 相転移マイクロニードルパッチの調製過程
US11185271B2 (en) 2013-09-13 2021-11-30 University Of Utah Research Foundation Methods of making micro-molded electrodes and arrays
CN103558367B (zh) * 2013-11-19 2014-07-30 长春理工大学 生理条件下用纳米电极阵列测量生物细胞电特性的系统及方法
KR20160123292A (ko) * 2014-01-10 2016-10-25 세바시아, 인크. 흡수재의 어레이를 피하로 방출하는 방법 및 광 조사 치료법
US10973682B2 (en) 2014-02-24 2021-04-13 Alcon Inc. Surgical instrument with adhesion optimized edge condition
DK3122332T3 (da) * 2014-03-28 2020-08-24 Allergan Inc Opløselige mikronåle til hudbehandling
US20160279401A1 (en) 2015-03-27 2016-09-29 Allergan, Inc. Dissolvable microneedles for skin treatment
EP3134149A4 (en) * 2014-04-24 2017-12-27 Georgia Tech Research Corporation Microneedles and methods of manufacture thereof
AU2015253260B2 (en) 2014-04-30 2019-11-28 Sorrento Therapeutics, Inc. Cartridge portion of transdermal drug delivery apparatus and methods
US9962536B2 (en) 2014-04-30 2018-05-08 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Draped microneedle array
RU2667621C2 (ru) 2014-04-30 2018-09-21 Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк. Устройства и способы трансдермальной доставки лекарств
KR101736021B1 (ko) 2014-04-30 2017-05-15 킴벌리-클라크 월드와이드, 인크. 경피적 약물 전달 장치 및 방법의 제어기 부분
JP5931130B2 (ja) * 2014-06-20 2016-06-08 三島光産株式会社 マイクロニードルアレイの製造方法及びこれに用いる射出成形用金型
US9933387B1 (en) 2014-09-07 2018-04-03 Biolinq, Inc. Miniaturized sub-nanoampere sensitivity low-noise potentiostat system
CN104586409A (zh) * 2015-01-13 2015-05-06 江苏磐宇科技有限公司 安全采血针生产加工工艺
US10953370B2 (en) 2015-02-05 2021-03-23 The Penn State Research Foundation Nano-pore arrays for bio-medical, environmental, and industrial sorting, filtering, monitoring, or dispensing
JP6395739B2 (ja) * 2015-03-10 2018-09-26 富士フイルム株式会社 測定方法及び測定装置
US10441768B2 (en) 2015-03-18 2019-10-15 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Bioactive components conjugated to substrates of microneedle arrays
JP5852280B1 (ja) * 2015-03-23 2016-02-03 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードルおよびその製造
CN105036052B (zh) * 2015-06-04 2017-01-18 清华大学 一种带取向性结构的微针尖及其连续输运液体的方法
CN107949418B (zh) 2015-07-24 2024-07-02 索伦托治疗有限公司 用于活性剂的淋巴递送的方法
EP3925599A1 (en) 2015-07-24 2021-12-22 Sorrento Therapeutics, Inc. Methods for better delivery of active agents to tumors
CN108136176A (zh) * 2015-08-06 2018-06-08 加利福尼亚大学董事会 制造用于脊髓的经皮电刺激的电极阵列的方法
US11684763B2 (en) 2015-10-16 2023-06-27 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Multi-component bio-active drug delivery and controlled release to the skin by microneedle array devices
KR101638865B1 (ko) 2015-10-21 2016-07-12 한국과학기술원 음각 형태의 니들 형상 몰드의 제조방법
WO2017120322A1 (en) 2016-01-05 2017-07-13 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Skin microenvironment targeted delivery for promoting immune and other responses
US20170191912A1 (en) * 2016-01-06 2017-07-06 International Business Machines Corporation Semiconductor manufactured nano-structures for microbe or virus trapping or destruction
KR101747099B1 (ko) * 2016-02-11 2017-06-14 권영덕 생체적합성 고분자를 이용한 마이크로니들의 제조방법
DK3377226T3 (da) * 2016-03-28 2021-04-26 Illumina Inc Mikrorækker i flere niveauer
KR101719319B1 (ko) * 2016-04-05 2017-03-23 주식회사 엘지생활건강 효율적인 피부 천공을 위한 마이크로니들 구조
US10092207B1 (en) 2016-05-15 2018-10-09 Biolinq, Inc. Tissue-penetrating electrochemical sensor featuring a co-electrodeposited thin film comprised of polymer and bio-recognition element
CN107569238A (zh) * 2016-07-04 2018-01-12 中山大学 一种粘贴式烟囱型微针阵列及其制造方法
US20190184366A1 (en) * 2016-08-03 2019-06-20 Verndari, Inc. Microarrays and methods
TW201815356A (zh) 2016-10-18 2018-05-01 諾華公司 具有表面紋理的外科手術器械
BR112019012924A2 (pt) 2016-12-22 2019-12-10 Ohio State Innovation Foundation microestruturas interpenetrantes para liberação de carga com base em nanocanal
EP4039250A1 (en) * 2016-12-28 2022-08-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Self-emulsifying drug formulation for improving membrane permeability of compound
JP2020507422A (ja) 2017-02-17 2020-03-12 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 活性成分を含むマイクロニードルアレイ
US12109032B1 (en) 2017-03-11 2024-10-08 Biolinq Incorporated Methods for achieving an isolated electrical interface between an anterior surface of a microneedle structure and a posterior surface of a support structure
US11666239B2 (en) 2017-03-14 2023-06-06 University Of Connecticut Biodegradable pressure sensor
US11045142B1 (en) 2017-04-29 2021-06-29 Biolinq, Inc. Heterogeneous integration of silicon-fabricated solid microneedle sensors and CMOS circuitry
IT201700048421A1 (it) * 2017-05-04 2018-11-04 Materias S R L Dispositivo per la somministrazione transdermica di molecole attive, usi di tale dispositivo e metodi di produzione di tale dispositivo e di relativi componenti
KR102033686B1 (ko) 2017-05-19 2019-10-18 보령제약 주식회사 도네페질을 함유하는 마이크로니들 경피 패치
CN111343970A (zh) 2017-09-13 2020-06-26 北卡罗莱纳州立大学 微针贴片局部诱导脂肪组织褐变治疗肥胖症
RU2677491C1 (ru) * 2017-10-06 2019-01-17 Общество с ограниченной ответственностью "Игла" Способ изготовления микроигл и массива микроигл
WO2019110572A1 (en) * 2017-12-05 2019-06-13 Asml Netherlands B.V. Systems and methods for tuning and calibrating charged particle beam apparatus
WO2019111959A1 (ja) * 2017-12-05 2019-06-13 古河電気工業株式会社 機能性部材及びその製造方法
US20190185683A1 (en) * 2017-12-20 2019-06-20 Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University Structure for preventing adhesion of microorganisms and method of manufacturing the same
KR102078447B1 (ko) 2018-01-11 2020-02-17 부산대학교 산학협력단 티타늄 나노튜브를 포함하는 마이크로니들 패치 및 이의 제조방법
CN110115707B (zh) * 2018-02-07 2021-01-19 华中科技大学 一种基于相分离技术制备多孔聚合物微针的方法及其应用
US11926091B2 (en) 2018-03-27 2024-03-12 UNITED STATES OF AMERICA has certain rights in the invention from DOE Grant No. DE-SC0008581 In situ partially degradable separation interface for fabrication of complex near net shape objects by pressure assisted sintering
CN108836354A (zh) * 2018-04-24 2018-11-20 中山大学 一种微针阵列生物传感器的制备方法
TWI666166B (zh) * 2018-05-11 2019-07-21 中原大學 用於排列膠體粒子的裝置
US11850416B2 (en) * 2018-06-22 2023-12-26 The Regents Of The University Of Michigan Method of manufacturing a probe array
CN109078260B (zh) * 2018-07-02 2020-06-30 华中科技大学 一种制备中空微针阵列的方法
CN108939283B (zh) * 2018-07-16 2021-04-23 清华大学深圳研究生院 一种人体安全可降解的微针阵列及其制造方法和模具
WO2020023804A1 (en) * 2018-07-25 2020-01-30 Microdermics Inc. Microneedles, apparatus comprising microneedles and methods for using same
CN110834405A (zh) * 2018-08-17 2020-02-25 伊森医药科技(上海)有限公司 一种塑料注射针的制作工艺及其产品
US20210213266A1 (en) * 2018-08-24 2021-07-15 North Carolina State University Cardiac Cell Microneedle Patch for Treating Heart Diseases
KR102039582B1 (ko) * 2018-12-12 2019-11-01 주식회사 라파스 인장 공정으로 제조하기에 적합한 마이크로니들 재료의 적합성 시험 방법 및 이를 포함하는 마이크로니들 제조 방법
CN109529186B (zh) * 2018-12-17 2021-05-11 广东工业大学 一种药物涂层非晶合金微针及其制作方法
US11826495B2 (en) 2019-03-01 2023-11-28 University Of Connecticut Biodegradable piezoelectric ultrasonic transducer system
KR102149338B1 (ko) 2019-08-02 2020-08-28 안형수 육각형 실리콘 결정 성장 장치 및 방법
US11766822B2 (en) 2019-08-20 2023-09-26 3M Innovative Properties Company Microstructured surface with increased microorganism removal when cleaned, articles and methods
DE102019122648B4 (de) * 2019-08-22 2021-04-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung von Mikrostrukturen
WO2021050404A1 (en) * 2019-09-10 2021-03-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Microneedles to deliver therapeutic agent across membranes background of the disclosed subject matter
AU2020397052A1 (en) 2019-12-05 2022-07-14 Vivasor, Inc. Method of treating cancer by administration of an anti-PD-1 or anti-PD-L1 therapeutic agent via a lymphatic delivery device
CN111317911A (zh) * 2020-02-28 2020-06-23 广东工业大学 一种新型微针及其制造方法
WO2021183626A1 (en) 2020-03-10 2021-09-16 University Of Connecticut Therapeutic bandage
CN111467667B (zh) * 2020-04-17 2020-12-04 南京鼓楼医院 一种多层微针阵列及其制备方法
CN111729189B (zh) * 2020-06-29 2023-01-06 嘉兴尚牧智能装备有限公司 硅基贴片及其制备方法
US20220000711A1 (en) * 2020-07-06 2022-01-06 Roman BURKO Acupressure medallion, method and device for its manufacture and method of reduction of pain from acupressure reflexotherapy
CN115379797A (zh) 2020-07-29 2022-11-22 比奥林公司 具有微针阵列的持续分析物监测系统
JP2024505198A (ja) 2021-01-22 2024-02-05 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッド コロナウイルスワクチンのマイクロリットルスケールのリンパ送達のためのデバイス
WO2022192594A2 (en) 2021-03-11 2022-09-15 Sorrento Therapeutics, Inc. Nucleic acid molecules and vaccines comprising same for the prevention and treatment of coronavirus infections and disease
USD988160S1 (en) 2021-03-16 2023-06-06 Biolinq Incorporated Wearable dermal sensor
KR20230166070A (ko) * 2021-04-02 2023-12-06 도날드슨 컴파니, 인코포레이티드 패터닝된 다공성 재료 표면
EP4153276A4 (en) 2021-05-08 2023-11-08 Biolinq, Inc. FAULT DETECTION FOR A MICRONADE ARRAY BASED CONTINUOUS ANALYTE MONITORING DEVICE
CA3221925A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Sorrento Therapeutics, Inc. Method of treating cancer by administration of an anti-pd-1 or anti-pd-l1 therapeutic agent via a lymphatic microneedle delivery device
KR20240056524A (ko) 2021-08-18 2024-04-30 소렌토 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 림프계를 표적화하는 치료학적 제제
CN113712547B (zh) * 2021-09-07 2023-12-29 集美大学 多槽微针阵列及其制备方法、生物检测微针传感器
ES2936735B2 (es) * 2021-09-20 2023-11-29 Paterna Jesus Paterna Dispositivo para preparar manualmente sistemas terapéuticos transdérmicos y procedimiento
CN114047234B (zh) * 2021-10-12 2023-06-13 中山大学 基于碳管/Mxenes的标志物检测装置及其制备方法
USD1013544S1 (en) 2022-04-29 2024-02-06 Biolinq Incorporated Wearable sensor
USD996999S1 (en) 2021-11-16 2023-08-29 Biolinq Incorporated Wearable sensor
CN114216518B (zh) * 2022-01-18 2024-03-29 付涛 一种碱金属原子气室制备方法
KR20230116976A (ko) * 2022-01-28 2023-08-07 동국대학교 산학협력단 바이오 의약품의 경피 전달용 용해성 마이크로니들 및 이의 제조 방법
USD1012744S1 (en) 2022-05-16 2024-01-30 Biolinq Incorporated Wearable sensor with illuminated display
USD1035004S1 (en) 2023-02-28 2024-07-09 Biolinq Incorporated Wearable sensor
TWI849892B (zh) * 2023-05-08 2024-07-21 芯聖科技股份有限公司 量測微針長度的方法及其系統

Family Cites Families (227)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3964482A (en) 1971-05-17 1976-06-22 Alza Corporation Drug delivery device
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4436741A (en) 1975-12-08 1984-03-13 Alza Corporation Method for administering scopolamine transdermally
US4051840A (en) 1976-01-05 1977-10-04 Sinai Hospital Of Detroit Dynamic aortic patch
US4201211A (en) 1977-07-12 1980-05-06 Alza Corporation Therapeutic system for administering clonidine transdermally
US4379454A (en) 1981-02-17 1983-04-12 Alza Corporation Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
JPS6058010B2 (ja) 1981-04-14 1985-12-18 三井化学株式会社 射出圧縮成形方法
US4725272A (en) 1981-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Novel bandage for administering beneficial drug
US4661105A (en) 1981-06-29 1987-04-28 Alza Corporation Medical bandage for administering vasodilator drug
US5310559A (en) 1982-09-01 1994-05-10 Hercon Laboratories Corporation Device for controlled release and delivery to mammalian tissue of pharmacologically active agents incorporating a rate controlling member which comprises an alkylene-alkyl acrylate copolymer
US4515543A (en) 1983-09-02 1985-05-07 The Budd Co. In-mold coating part ejection system
US4588580B2 (en) 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4615699A (en) 1985-05-03 1986-10-07 Alza Corporation Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes
US4681584A (en) 1985-05-03 1987-07-21 Alza Corporation Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes
US4698062A (en) 1985-10-30 1987-10-06 Alza Corporation Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents
US4880633A (en) 1986-03-12 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Transdermal drug delivery system
US4908027A (en) 1986-09-12 1990-03-13 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US5344656A (en) 1986-09-12 1994-09-06 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US4832953A (en) 1987-08-13 1989-05-23 Alza Corporation Method for preventing the formation of a crystalline hydrate in a dispersion of a liquid in a monaqueous matrix
US5364630A (en) 1988-06-14 1994-11-15 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
US5004610A (en) 1988-06-14 1991-04-02 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
US5328470A (en) 1989-03-31 1994-07-12 The Regents Of The University Of Michigan Treatment of diseases by site-specific instillation of cells or site-specific transformation of cells and kits therefor
JPH0938012A (ja) * 1995-05-24 1997-02-10 Nitomuzu:Kk 清掃用具
JP3172395B2 (ja) * 1995-06-14 2001-06-04 科学技術振興事業団 経皮薬剤放出デバイス
DE19525607A1 (de) 1995-07-14 1997-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Transcorneales Arzneimittelfreigabesystem
US5772905A (en) * 1995-11-15 1998-06-30 Regents Of The University Of Minnesota Nanoimprint lithography
US6248281B1 (en) 1996-11-14 2001-06-19 Idemitsu Petrochemical Co., Ltd. Compression apparatus for molding, injection compression molding machine, and injection compression molding method using the compression device
WO1999009149A1 (en) 1997-08-01 1999-02-25 Massachusetts Institute Of Technology Three-dimensional polymer matrices
JP4215188B2 (ja) 1997-12-22 2009-01-28 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド 薬剤供給を調節するデバイスのための速度調節膜
GB9805214D0 (en) 1998-03-11 1998-05-06 Univ Glasgow Cell adhesion
US6503231B1 (en) 1998-06-10 2003-01-07 Georgia Tech Research Corporation Microneedle device for transport of molecules across tissue
EP1086214B1 (en) 1998-06-10 2009-11-25 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and methods of their manufacture
GB9815819D0 (en) 1998-07-22 1998-09-16 Secr Defence Transferring materials into cells and a microneedle array
US7048723B1 (en) 1998-09-18 2006-05-23 The University Of Utah Research Foundation Surface micromachined microneedles
TW480759B (en) * 1999-03-18 2002-03-21 Seiko Epson Corp Electronic machine, charged electronic machine and control method of electronic machine
US6743211B1 (en) 1999-11-23 2004-06-01 Georgia Tech Research Corporation Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers
US6611707B1 (en) 1999-06-04 2003-08-26 Georgia Tech Research Corporation Microneedle drug delivery device
US6312612B1 (en) 1999-06-09 2001-11-06 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for manufacturing an intracutaneous microneedle array
US6256533B1 (en) 1999-06-09 2001-07-03 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array
US6835184B1 (en) 1999-09-24 2004-12-28 Becton, Dickinson And Company Method and device for abrading skin
US20020095134A1 (en) 1999-10-14 2002-07-18 Pettis Ronald J. Method for altering drug pharmacokinetics based on medical delivery platform
US6569143B2 (en) 1999-10-14 2003-05-27 Becton, Dickinson And Company Method of intradermally injecting substances
EP1235611B1 (en) 1999-11-15 2005-09-07 Velcro Industries B.V. Skin attachment member
SE515607C2 (sv) 1999-12-10 2001-09-10 Obducat Ab Anordning och metod vid tillverkning av strukturer
EP1257878B1 (en) 2000-01-21 2006-07-05 Obducat Aktiebolag A mold for nano imprinting
IL134997A0 (en) 2000-03-09 2001-05-20 Yehoshua Yeshurun Health care system based on micro device
DK1309726T4 (en) 2000-03-30 2019-01-28 Whitehead Inst Biomedical Res RNA Sequence-Specific Mediators of RNA Interference
SE516194C2 (sv) 2000-04-18 2001-12-03 Obducat Ab Substrat för samt process vid tillverkning av strukturer
SE516414C2 (sv) 2000-05-24 2002-01-15 Obducat Ab Metod vid tillverkning av en mall, samt mallen tillverkad därav
AU2001275138A1 (en) * 2000-06-02 2001-12-17 The University Of Utah Research Foundation Active needle devices with integrated functionality
US6440096B1 (en) 2000-07-14 2002-08-27 Becton, Dickinson And Co. Microdevice and method of manufacturing a microdevice
US6656147B1 (en) 2000-07-17 2003-12-02 Becton, Dickinson And Company Method and delivery device for the transdermal administration of a substance
AU2002210881A1 (en) 2000-10-12 2002-04-22 Ink Jet Technology Ltd. Transdermal method
US7131987B2 (en) 2000-10-16 2006-11-07 Corium International, Inc. Microstructures and method for treating and conditioning skin which cause less irritation during exfoliation
US7828827B2 (en) * 2002-05-24 2010-11-09 Corium International, Inc. Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures
US6821281B2 (en) 2000-10-16 2004-11-23 The Procter & Gamble Company Microstructures for treating and conditioning skin
US6979347B1 (en) 2000-10-23 2005-12-27 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable drug delivery prosthesis
NL1016779C2 (nl) * 2000-12-02 2002-06-04 Cornelis Johannes Maria V Rijn Matrijs, werkwijze voor het vervaardigen van precisieproducten met behulp van een matrijs, alsmede precisieproducten, in het bijzonder microzeven en membraanfilters, vervaardigd met een dergelijke matrijs.
DE60135775D1 (de) 2000-12-11 2008-10-23 Harvard College Vorrichtung enthaltend nanosensoren zur ekennung eines analyten und verfahren zu ihrer herstellung
EP1345646A2 (en) 2000-12-14 2003-09-24 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and production thereof
US6663820B2 (en) 2001-03-14 2003-12-16 The Procter & Gamble Company Method of manufacturing microneedle structures using soft lithography and photolithography
KR100878281B1 (ko) 2001-03-14 2009-01-12 유니버시티 오브 매사츄세츠 나노 제조
US6591124B2 (en) 2001-05-11 2003-07-08 The Procter & Gamble Company Portable interstitial fluid monitoring system
US6767341B2 (en) 2001-06-13 2004-07-27 Abbott Laboratories Microneedles for minimally invasive drug delivery
SE519573C2 (sv) 2001-07-05 2003-03-11 Obducat Ab Stamp med antividhäftningsskikt samt sätt att framställa och sätt att reparera en sådan stamp
SE0102736D0 (sv) 2001-08-14 2001-08-14 Patrick Griss Side opened out-of-plane microneedles for microfluidic transdermal interfacing and fabrication process of side opened out-of-plane microneedles
US6881203B2 (en) 2001-09-05 2005-04-19 3M Innovative Properties Company Microneedle arrays and methods of manufacturing the same
US6561143B2 (en) 2001-09-06 2003-05-13 Barry L Holtzman Engine induction valve with reduced backflow
AU2002333554C1 (en) 2001-09-12 2008-12-11 Becton, Dickinson And Company Microneedle-based pen device for drug delivery and method for using same
US20040087992A1 (en) 2002-08-09 2004-05-06 Vladimir Gartstein Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin using rotatable structures
US8920375B2 (en) 2001-09-21 2014-12-30 Valeritas, Inc. Gas pressure actuated microneedle arrays, and systems and methods relating to same
US6746825B2 (en) 2001-10-05 2004-06-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Guided self-assembly of block copolymer films on interferometrically nanopatterned substrates
US7429258B2 (en) 2001-10-26 2008-09-30 Massachusetts Institute Of Technology Microneedle transport device
US6908453B2 (en) * 2002-01-15 2005-06-21 3M Innovative Properties Company Microneedle devices and methods of manufacture
AU2003209645A1 (en) 2002-03-04 2003-09-16 Nano Pass Technologies Ltd. Devices and methods for transporting fluid across a biological barrier
US7115108B2 (en) 2002-04-02 2006-10-03 Becton, Dickinson And Company Method and device for intradermally delivering a substance
AU2003222691A1 (en) 2002-04-30 2003-11-17 Morteza Shirkhanzadeh Arrays of microneedles comprising porous calcium phosphate coating and bioactive agents
US7033539B2 (en) 2002-05-24 2006-04-25 Baxter International Inc. Graphical user interface for automated dialysis system
US7252492B2 (en) 2002-06-20 2007-08-07 Obducat Ab Devices and methods for aligning a stamp and a substrate
WO2004000567A1 (en) 2002-06-20 2003-12-31 Obducat Ab Mold tool method of manufacturing a mold tool and storage medium formed by use of the mold tool
DK1523355T3 (en) 2002-07-22 2019-04-23 Becton Dickinson Co PLASTER-LIKE INFUSION DEVICE
WO2004009978A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Koch Kenneth W Methods and compositions for on-line gas turbine cleaning
EP1546804A1 (en) 2002-08-27 2005-06-29 Obducat AB Device for transferring a pattern to an object
US20040063100A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-01 Wang Chung Lin Nanoneedle chips and the production thereof
WO2004033021A1 (en) 2002-10-07 2004-04-22 Biovalve Technologies, Inc. Microneedle array patch
IL152912A0 (en) 2002-11-18 2003-06-24 Nanopass Ltd Micro needle systems
US6995336B2 (en) 2003-01-29 2006-02-07 The Regents Of The University Of Michigan Method for forming nanoscale features
US7374864B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 The Regents Of The University Of Michigan Combined nanoimprinting and photolithography for micro and nano devices fabrication
US7578954B2 (en) 2003-02-24 2009-08-25 Corium International, Inc. Method for manufacturing microstructures having multiple microelements with through-holes
US7972616B2 (en) 2003-04-17 2011-07-05 Nanosys, Inc. Medical device applications of nanostructured surfaces
EP1620147A4 (en) 2003-04-21 2008-06-11 Corium Internat Inc DEVICE AND METHOD FOR THE REPETITIVE MICRO-STRAIN DRUG DELIVERY
US7803574B2 (en) * 2003-05-05 2010-09-28 Nanosys, Inc. Medical device applications of nanostructured surfaces
US7572405B2 (en) * 2003-06-02 2009-08-11 Corium International Inc. Method for manufacturing microstructures having hollow microelements using fluidic jets during a molding operation
US7563451B2 (en) 2003-07-22 2009-07-21 Iowa State University Research Foundation, Inc. Capped mesoporous silicates
NZ545234A (en) 2003-08-01 2008-11-28 Kanag Baska Laryngeal mask
US8097456B2 (en) 2003-08-18 2012-01-17 The Charles Stark Draper Laboratory Nanotopographic compositions and methods for cellular organization in tissue engineered structures
CN1842355A (zh) 2003-08-26 2006-10-04 阿尔扎公司 用于皮内细胞植入的装置和方法
US7544770B2 (en) 2003-08-29 2009-06-09 Louisiana Tech Foundation, Inc. Multilayer films, coatings, and microcapsules comprising polypeptides
US7862849B2 (en) 2003-10-17 2011-01-04 Massachusetts Institute Of Technology Nanocontact printing
DE10353629A1 (de) 2003-11-17 2005-06-16 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen
US7753888B2 (en) 2003-11-21 2010-07-13 The Regents Of The University Of California Method and/or apparatus for puncturing a surface for extraction, in situ analysis, and/or substance delivery using microneedles
KR20070011252A (ko) 2003-11-21 2007-01-24 알자 코포레이션 초음파 보조 경피 백신전달방법 및 시스템
US20050119723A1 (en) 2003-11-28 2005-06-02 Medlogics Device Corporation Medical device with porous surface containing bioerodable bioactive composites and related methods
GB0402131D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Isis Innovation Delivery method
WO2005075016A1 (ja) 2004-02-03 2005-08-18 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 経皮薬物投与装置用インタフェース
US8551391B2 (en) 2004-02-17 2013-10-08 Avery Dennison Corporation Method of making microneedles
JP2007523771A (ja) 2004-02-23 2007-08-23 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルアレイの成形方法
US8915957B2 (en) 2004-03-11 2014-12-23 Alcatel Lucent Drug delivery stent
AU2005228145B2 (en) 2004-03-24 2011-03-03 Corium Pharma Solutions, Inc. Transdermal delivery device
JP2007536937A (ja) 2004-05-12 2007-12-20 カメル・カリーリ 霊長類ポリオーマウイルス遺伝子のｓｉＲＮＡ干渉用組成物および方法
JP2005334594A (ja) 2004-05-27 2005-12-08 I-Com:Kk カーボンナノチューブ突起を有する薬剤投与パッチ
KR101257881B1 (ko) 2004-05-28 2013-04-24 오브듀캇 아베 임프린트 공정용 금속 몰드
US7315758B2 (en) 2004-06-03 2008-01-01 Lynntech, Inc. Transdermal delivery of therapeutic agent
US20060025848A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Jan Weber Medical device having a coating layer with structural elements therein and method of making the same
WO2006015299A2 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Microchips, Inc. Multi-reservoir device for transdermal drug delivery and sensing
WO2006016364A2 (en) 2004-08-10 2006-02-16 Hellman De Picciotto, Tania Drug delivery devices
JPWO2006016647A1 (ja) 2004-08-12 2008-05-01 久光製薬株式会社 マイクロニードル付き経皮薬物投与装置
US7316665B2 (en) 2004-08-25 2008-01-08 Becton, Dickinson And Company Method and device for the delivery of a substance including a covering
DE102004041813A1 (de) * 2004-08-26 2006-03-02 Siemens Ag Oberfläche mit einer haftungsvermindernden Mikrostruktur und Verfahren zu deren Herstellung
SE0402100D0 (sv) 2004-08-30 2004-08-30 Bonsens Ab Molded micro-needles
US7449200B2 (en) 2006-04-17 2008-11-11 Gp Medical, Inc. Nanoparticles for protein/peptide delivery and delivery means
US8137697B1 (en) 2004-10-05 2012-03-20 Gp Medical, Inc. Nanoparticles for protein/peptide delivery and delivery means thereof
US7627938B2 (en) 2004-10-15 2009-12-08 Board Of Regents, The Univeristy Of Texas System Tapered hollow metallic microneedle array assembly and method of making and using the same
EP1819379B1 (en) 2004-11-18 2016-08-31 Nanopass Technologies Ltd. System for delivering fluid into flexible biological barrier
AU2005306426B2 (en) * 2004-11-18 2011-04-28 3M Innovative Properties Company Masking method for coating a microneedle array
WO2006055844A2 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 3M Innovative Properties Company Method of contact coating a microneedle array
US8057842B2 (en) 2004-11-18 2011-11-15 3M Innovative Properties Company Method of contact coating a microneedle array
CA2589733C (en) * 2004-12-07 2014-02-11 3M Innovative Properties Company Method of molding a microneedle
MX2007006742A (es) * 2004-12-10 2007-07-25 3M Innovative Properties Co Dispositivo medico.
JPWO2006075689A1 (ja) 2005-01-14 2008-06-12 久光製薬株式会社 医薬物運搬用器具とその製造方法
US20070112548A1 (en) * 2005-02-18 2007-05-17 Georgia Tech Research Corporation Methods for fabricating micro-to-nanoscale devices via biologically-induced solid formation on biologically-derived templates, and micro-to-nanoscale structures and micro-to-nanoscale devices made thereby
US7855046B2 (en) 2005-04-07 2010-12-21 The University Of North Carolina At Charlotte Method and apparatus for fabricating shaped structures and shaped structures including one- , two- or three-dimensional patterns incorporated therein
US20080269666A1 (en) 2005-05-25 2008-10-30 Georgia Tech Research Corporation Microneedles and Methods for Microinfusion
EP1731960A1 (en) 2005-06-07 2006-12-13 Obducat AB Apparatus and method for separating a composite
ES2317159T3 (es) 2005-06-10 2009-04-16 Obducat Ab Replicacion de modelo con sello intermedio.
WO2007002523A2 (en) 2005-06-24 2007-01-04 3M Innovative Properties Company Collapsible patch with microneedle array
AU2006261899B2 (en) 2005-06-27 2012-05-10 Kindeva Drug Delivery L.P. Microneedle cartridge assembly and method of applying
CN101227940A (zh) * 2005-07-25 2008-07-23 纳米技术维多利亚有限公司 微阵列装置
US8118753B2 (en) 2005-08-18 2012-02-21 Seoul National University Industry Foundation Barb-wired micro needle made of single crystalline silicon and biopsy method and medicine injecting method using the same
CA2620943A1 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Iomai Corporation Devices for transcutaneous delivery of vaccines and transdermal delivery of drugs and uses thereof
US7659252B2 (en) 2005-09-15 2010-02-09 Novomed Technologies, Inc. (Shanghai) Transdermal delivery peptides and method of use thereof
US20070066934A1 (en) 2005-09-19 2007-03-22 Transport Pharmaceuticals, Inc. Electrokinetic delivery system and methods therefor
US20070185432A1 (en) * 2005-09-19 2007-08-09 Transport Pharmaceuticals, Inc. Electrokinetic system and method for delivering methotrexate
JP2007089792A (ja) * 2005-09-28 2007-04-12 Nano Device & System Research Inc 経皮投与装置
US20070078376A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Smith Gregory A Functionalized microneedles transdermal drug delivery systems, devices, and methods
KR20080066712A (ko) 2005-09-30 2008-07-16 티티아이 엘뷰 가부시키가이샤 관능화된 미세바늘 경피 약물 전달 시스템, 장치 및 방법
US20070112309A1 (en) 2005-11-17 2007-05-17 Jerry Zucker Withdrawal syringe
US20080262416A1 (en) 2005-11-18 2008-10-23 Duan Daniel C Microneedle Arrays and Methods of Preparing Same
EP1795497B1 (en) 2005-12-09 2012-03-14 Obducat AB Apparatus and method for transferring a pattern with intermediate stamp
US8308960B2 (en) * 2005-12-14 2012-11-13 Silex Microsystems Ab Methods for making micro needles and applications thereof
WO2007081876A2 (en) 2006-01-04 2007-07-19 Liquidia Technologies, Inc. Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof
US7658728B2 (en) 2006-01-10 2010-02-09 Yuzhakov Vadim V Microneedle array, patch, and applicator for transdermal drug delivery
JPWO2007091608A1 (ja) 2006-02-10 2009-07-02 久光製薬株式会社 マイクロニードル付き経皮薬物投与装置
US8858807B2 (en) 2006-03-24 2014-10-14 3M Innovative Properties Company Process for making microneedles, microneedle arrays, masters, and replication tools
US20070224235A1 (en) 2006-03-24 2007-09-27 Barron Tenney Medical devices having nanoporous coatings for controlled therapeutic agent delivery
JP5049268B2 (ja) 2006-04-07 2012-10-17 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイスおよびマイクロニードル付き経皮薬物投与装置
CN1830496A (zh) 2006-04-10 2006-09-13 清华大学 “－”字形结构三维微型实心、空心硅针或刀
WO2007124411A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 3M Innovative Properties Company Device for applying a microneedle array
WO2007131050A2 (en) 2006-05-02 2007-11-15 Georgia Tech Research Corporation Method for drug delivery to ocular tissue using microneedle
WO2008024141A2 (en) * 2006-05-09 2008-02-28 Apogee Technology, Inc. Nanofiber structures on asperities for sequestering, carrying and transferring substances
CN101448534B (zh) 2006-05-17 2012-10-03 生物技术公司 用于医疗植入物的各向异性纳米多孔涂层
US20070276318A1 (en) 2006-05-26 2007-11-29 Mit, Llp Iontosonic-microneedle applicator apparatus and methods
DE102006031506A1 (de) 2006-07-07 2008-01-17 Robert Bosch Gmbh Verfahren zur Herstellung von Mikronadeln in einem Si-Halbleitersubstrat
US20090182306A1 (en) 2006-07-21 2009-07-16 Georgia Tech Research Corporation Microneedle Devices and Methods of Drug Delivery or Fluid Withdrawal
WO2008020632A1 (fr) * 2006-08-18 2008-02-21 Toppan Printing Co., Ltd. Micro-aiguille et timbre à micro-aiguilles
DE102006040642A1 (de) * 2006-08-30 2008-03-13 Robert Bosch Gmbh Mikronadeln zur Platzierung in der Haut zwecks transdermaler Applikation von Pharmazeutika
DE602007012559D1 (de) 2006-09-08 2011-03-31 Univ Johns Hopkins H die schleimhaut
US20080097352A1 (en) * 2006-09-12 2008-04-24 Beck Patricia A Methods of fabricating microneedles with bio-sensory functionality
US20080091226A1 (en) 2006-10-17 2008-04-17 Nanopass Technologies Ltd. Microneedle device
GB0620617D0 (en) 2006-10-17 2006-11-29 Glaxo Group Ltd Novel device
EP2083876A4 (en) 2006-10-25 2012-09-19 Revalesio Corp WOUND CARE AND TREATMENT METHOD
WO2008062832A1 (fr) * 2006-11-22 2008-05-29 Toppan Printing Co., Ltd. Matrice à micro-aiguilles et son procédé de production
US7785301B2 (en) 2006-11-28 2010-08-31 Vadim V Yuzhakov Tissue conforming microneedle array and patch for transdermal drug delivery or biological fluid collection
US8238995B2 (en) * 2006-12-08 2012-08-07 General Electric Company Self-adhering electrodes and methods of making the same
EP2601883A1 (en) 2006-12-22 2013-06-12 Medingo Ltd. Fluid delivery with in vivo electrochemical analyte sensing
WO2008081876A1 (ja) 2006-12-28 2008-07-10 Sharp Kabushiki Kaisha 無線送信装置、制御装置、無線通信システムおよび通信方法
US8560059B2 (en) 2007-03-09 2013-10-15 Covidien Lp System and methods for optical sensing and drug delivery using microneedles
EP3000434A1 (en) 2007-03-16 2016-03-30 The Regents Of The University Of California Nanostructure surface coated medical implants and methods of using the same
JP2008237673A (ja) * 2007-03-28 2008-10-09 Toppan Printing Co Ltd 針状体およびその製造方法
US9114238B2 (en) 2007-04-16 2015-08-25 Corium International, Inc. Solvent-cast microprotrusion arrays containing active ingredient
US20080311172A1 (en) 2007-04-25 2008-12-18 Schapira Jay N Programmed-release, nanostructured biological construct
CA2695731C (en) 2007-08-06 2018-04-03 Transderm, Inc. Microneedle arrays formed from polymer films
US20100121307A1 (en) 2007-08-24 2010-05-13 Microfabrica Inc. Microneedles, Microneedle Arrays, Methods for Making, and Transdermal and/or Intradermal Applications
US20090093879A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Debra Wawro Micro- and nano-patterned surface features to reduce implant fouling and regulate wound healing
US20090093871A1 (en) 2007-10-08 2009-04-09 Medtronic Vascular, Inc. Medical Implant With Internal Drug Delivery System
US20090099427A1 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Arkal Medical, Inc. Microneedle array with diverse needle configurations
WO2009079589A2 (en) 2007-12-17 2009-06-25 New World Pharmaceuticals, Llc Integrated intra-dermal delivery, diagnostic and communication system
EP2231257A4 (en) 2007-12-24 2013-11-06 Univ Queensland APPLICATION METHOD
JP2009207733A (ja) * 2008-03-05 2009-09-17 Toppan Printing Co Ltd 針状体
EP2100850A1 (en) 2008-03-11 2009-09-16 Stichting Voor De Technische Wetenschappen Microneedle array and a method for manufacturing microneedles
US20090232870A1 (en) 2008-03-13 2009-09-17 Richmond Chemical Corporation Apparatus and method of retaining and releasing molecules from nanostructures by an external stimulus
EP2100820A1 (en) 2008-03-14 2009-09-16 Plaspapel S.L. Bag for packaging bread
US8870839B2 (en) * 2008-04-22 2014-10-28 The Procter & Gamble Company Disposable article including a nanostructure forming material
WO2009140735A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 The University Of Queensland Analyte detection by microneedle patch with analyte selective reagents.
US20100004733A1 (en) 2008-07-02 2010-01-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Implants Including Fractal Structures
US20100028604A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 The Ohio State University Hierarchical structures for superhydrophobic surfaces and methods of making
CN101347652B (zh) 2008-09-09 2011-01-12 南京大学 一种空心微针阵列注射器的制备方法
WO2010034019A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Biochemics, Inc. Transdermal drug delivery using an osmolyte and vasoactive agent
US8568363B2 (en) * 2008-10-31 2013-10-29 The Invention Science Fund I, Llc Frozen compositions and methods for piercing a substrate
US20100130958A1 (en) 2008-11-26 2010-05-27 David Kang Device and Methods for Subcutaneous Delivery of High Viscosity Fluids
US20110021996A1 (en) 2008-12-18 2011-01-27 Miti Systems Inc. Structure of micro-needle with side channel and manufacturing method thereof
KR101039078B1 (ko) 2009-08-04 2011-06-07 (주)마이티시스템 이동되는 약물 저장 캡슐이 있는 미세바늘 약물 전달 시스템
WO2010070628A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Janisys Limited A fluid transfer device and an active substance cartridge for the fluid transfer device, and a method for controlling the pressure at which an active substance is delivered to a subject from a fluid transfer device
KR101087088B1 (ko) 2008-12-29 2011-11-25 한국과학기술연구원 나노 구조 패턴을 갖는 약물 방출용 스텐트의 제조방법 및 이로부터 제조된 약물 방출용 스텐트
KR101033513B1 (ko) 2009-01-20 2011-05-09 (주)마이티시스템 미세바늘을 이용한 유용성분 피부전달용 용기
JP5620408B2 (ja) 2009-01-27 2014-11-05 カリフォルニア インスティチュート オブテクノロジー デバイス表面から突出する配向カーボンナノチューブを有するナノ強化デバイスにより促進された、薬物送達及び物質移送
WO2010126640A2 (en) 2009-02-12 2010-11-04 Trustees Of Tufts College Nanoimprinting of silk fibroin structures for biomedical and biophotonic applications
CN102481440B (zh) * 2009-04-23 2014-06-25 新加坡国立大学 包括纳米级突起的装置及其制造方法
EP2424611A4 (en) 2009-05-01 2012-10-24 Nanbu Plastics Co Ltd DEVICE FOR TRANSDERMAL ADMINISTRATIONS
US8389205B2 (en) 2009-06-11 2013-03-05 International Business Machines Corporation Patterning nano-scale patterns on a film comprising unzipping polymer chains
DE102009035795A1 (de) 2009-07-31 2011-02-03 Leibniz-Institut Für Neue Materialien Gemeinnützige Gmbh Struktuierte Oberflächen für Implantate
US20110144591A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Ross Russell F Transdermal Delivery Device
WO2011116388A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Nanostar Health Corporation Body fluid sampling/fluid delivery device
WO2011127207A2 (en) * 2010-04-07 2011-10-13 California Institute Of Technology Simple method for producing superhydrophobic carbon nanotube array
CN102985131B (zh) * 2010-04-28 2016-06-29 金伯利-克拉克环球有限公司 用于递送siRNA的医疗装置
PT2563450T (pt) * 2010-04-28 2017-08-28 Kimberly Clark Co Dispositivo para entrega de medicação para a artrite reumatóide
AU2011311255B2 (en) 2010-04-28 2015-10-08 Sorrento Therapeutics, Inc. Method for increasing permeability of an epithelial barrier
DK2563453T3 (en) 2010-04-28 2017-05-22 Kimberly Clark Co Nano-patterned medical device with improved cellular interaction and process for its preparation
WO2012006677A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 The University Of Queensland Patch applying apparatus
JP6345935B2 (ja) * 2010-10-28 2018-06-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 細菌付着を低減するための加工表面
US9017289B2 (en) 2010-11-03 2015-04-28 Covidien Lp Transdermal fluid delivery device
US20130331792A1 (en) 2011-01-18 2013-12-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Device and uses thereof
US8696637B2 (en) 2011-02-28 2014-04-15 Kimberly-Clark Worldwide Transdermal patch containing microneedles
RU2014119897A (ru) 2011-10-27 2015-12-10 Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк. Имплантируемое устройство для доставки биоактивного агента
EP2771059B1 (en) 2011-10-27 2019-07-17 Sorrento Therapeutics, Inc. Transdermal delivery of high viscosity bioactive agents
US20170246439A9 (en) 2011-10-27 2017-08-31 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Increased Bioavailability of Transdermally Delivered Agents

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101688739B1 (ko) * 2015-07-30 2016-12-23 연세대학교 산학협력단 침습형 생체소자 제조방법 및 그 생체소자
KR20170104387A (ko) * 2016-03-07 2017-09-15 성균관대학교산학협력단 자가 조립 나노입자 방출형 용해성 마이크로니들 구조체 및 그 제조방법
KR20180131629A (ko) * 2016-04-29 2018-12-10 소렌토 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 미세바늘 어레이 조립체, 약물 전달 장치 및 넓은 지역에 걸쳐 액체를 저압으로 투약하는 방법
KR20190119936A (ko) 2018-04-13 2019-10-23 가천대학교 산학협력단 사이클로스포린 A (CsA) 경피 및 피내 약물전달용 마이크로구조체

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