MX2012012566A

MX2012012566A - Arreglo de microaguja compuesto incluyendo nanoestructuras sobre el mismo.

Info

Publication number: MX2012012566A
Application number: MX2012012566A
Authority: MX
Inventors: Russell Frederick Ross
Original assignee: Kimberly Clark Co
Priority date: 2010-04-28
Filing date: 2011-04-27
Publication date: 2012-11-21
Also published as: AU2011246882A1; JP2013524987A; WO2011135532A3; WO2011135533A3; CA2796196C; KR101794377B1; CA2796198C; CA2796196A1; EP2563453B1; AU2011288209C1; KR101790815B1; US20110270221A1; MX2012012563A; RU2562885C2; US9526883B2; WO2012020332A3; EP2563453A2; JP5871907B2; KR20130058703A; WO2011135533A2

Abstract

Están descritos los arreglos de microagujas compuestos incluyendo las microagujas y una película que yace sobre las microagujas. La película incluye una pluralidad de estructuras nanodimensionadas fabricadas sobre la misma. Los dispositivos pueden ser utilizados para interactuar con un componente del tejido conector dérmico. Un patrón al azar o no al azar de estructuras puede ser fabricado tal como un patrón complejo incluyendo estructuras de diferentes tamaños y/o formas. Los dispositivos pueden ser utilizados benéficamente para entregar un agente a una célula o a un tejido. Los dispositivos pueden ser utilizados para alterar el comportamiento de célula directamente o. indirectamente a través de la interacción de una nanotopografía fabricada con la membrana de plasma de una célula y/o con un componente de matriz extracelular.

Description

ARREGLO DE MICROAGUJA COMPUESTO INCLUYENDO NANOESTRUCTURAS SOBRE EL MISMO Referencia Cruzada a las Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos de América serie No. 61/328,723 que teniendo una fecha de presentación de 28 de abril de 2010, de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos de América serie No. 61/411,071 que tiene una fecha de presentación de 8 de noviembre de 2010, y la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos de América serie No. 61/435,939 teniendo una fecha de presentación de 25 de enero de 2011, todas las cuales son incorporadas aquí en su totalidad por referencia.

Antecedentes Los métodos de entrega de drogas primarios incluyen la entrega oral y las inyecciones, pero estos métodos presentan dificultades. Por ejemplo, las inyecciones son dolorosas y ambos métodos tienden a proporcionar estallidos de agentes más bien que una entrega de estado estable preferida. Adicionalmente, el uso a largo plazo exitoso de ambos la entrega oral y la entrega inyectada requieren que el paciente consistentemente satisfaga los requerimientos de tiempo para el método de entrega.

Los materiales de entrega transdérmicos se han desarrollado en un intento de proporcionar una ruta sin dolor para la entrega de agentes activos sobre un periodo sostenido con muy poca o ninguna interrupción de la rutina diaria del paciente. Desafortunadamente, las características dérmicas naturales tal como los corneocitos traslapantes del estrato córneo, la junta apretada del estrato granuloso, y las células Langerhans del estrato espinoso que instituyen una respuesta inmune y/o o una respuesta al cuerpo extraño todas presentan barreras a una entrega transdérmica exitosa de un agente activo.

Los dispositivos que incluyen microagujas que pueden facilitar la entrega transdérmica de los agentes activos ha mejorado la entrega transdérmica. Un dispositivo transdérmico de microagujas incluye un arreglo de agujas que pueden penetrar por lo menos en el estrato corneo de la piel y alcanzar la capa subyacente de la piel. En algunos dispositivos, las microagujas están diseñadas como para penetrar a una profundidad que no estimula los extremos nerviosos y que instituye una respuesta de dolor. Los ejemplos de los dispositivos de microagujas se han descrito en la patente de los estados Unidos de América No. 6,334,856 otorgada a Alien y otros y en la patente de los estados Unidos de América No. 7,226,439 otorgada a Prausnitz y otros, ambas de las cuales se incorporan aquí por referencia.

Desafortunadamente, aún con la inclusión de las microagujas sobre el dispositivo transdérmico, los dispositivos transdérmicos están actualmente limitados a la entrega de agentes de peso molecular bajo que tienen una lipofilicidad moderada y que no tienen carga. Aún con el cruzado exitoso de los limites dérmicos naturales, existen aún problemas con respecto al mantenimiento del nivel de actividad de los agentes entregados y al evitar la respuesta inmune y la respuesta a cuerpo extraño.

La nanotopografia de una superficie adyacente a una célula se ha encontrado que afecta las características adhesivas entre los dos asi como que afecta el comportamiento de célula incluyendo la morfología, el movimiento, la arquitectura de citoesqueleto, la proliferación y la diferenciación (vea por ejemplo, Hart y otros, Células Europeas y Materiales, volumen 10, suplemento 2, 2005; Lim y otros, Diario de Inferíase de Sociedad Real, Marzo 22 de 2005, 2(2), 97-108; Yim y otros, Biomateriales, Septiembre, 2005, 25(26), 5405-5413). Como una extensión de su investigación inicial, la nanotopografía de los estratos de soporte se ha examinado para usarse en la ingeniería del tejido (vea por ejemplo, la publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de América No. 2008/0026464 de Borenstein y otros, y la Publicación de la Solicitud de Patente de Estados Unidos de América No. 2008/0311172 de Schapira y otros ) .

Lo que se requiere en el arte son dispositivos de entrega de droga mejorados. Por ejemplo, los dispositivos que proporcionan una entrega eficiente de agentes activos mientras que disminuyen el potencial inmune y la respuesta a cuerpo extraño para ambos el dispositivo de entrega y los agentes de entrega serian benéficos.

Síntesis De acuerdo a una incorporación, está descrito un arreglo de microagujas compuesto. Un arreglo puede incluir un conjunto de microagujas que incluyen un soporte que tiene una primera superficie y una segunda superficie, en donde una pluralidad de microagujas se extiende hacia afuera desde la primera superficie. Un arreglo puede también incluir una película que yace sobre las microagujas en el conjunto de microagujas que por lo menos se conforma parcialmente a la forma de las microagujas. La película puede tener una primera superficie y una segunda superficie. La primera superficie de la película puede estar adherida al conjunto de microagujas y la segunda superficie de la película puede incluir sobre la misma una pluralidad de nanoestructuras , las nanoestructuras estando arregladas en un patrón predeterminado.

También esta descrito un método para formar un arreglo de microagujas compuesto. El método puede incluir el colocar una película sobre un conjunto de microagujas y enganchar la película con el conjunto de microagujas de manera que la película por lo menos parcialmente se conforme a las microagujas del arreglo y se adhiera al conjunto de microagujas.

Breve Descripción de los Dibujos Una descripción completa y habilitadora de la materia específica, incluyendo el mejor modo de la misma, dirigido a una persona con una habilidad ordinaria en el arte, se establece más particularmente en el resto de la descripción, la cual hace referencia a las figuras anexas en las cuales: La Figura 1 ilustra esquemáticamente una incorporación de un arreglo de microagujas.

La Figura 2 es una imagen de micrografía de exploración electrónica (SEM) de otra incorporación de un arreglo de microagujas.

La Figura 3 y la Figura 4 son vistas en sección transversal parcial de los arreglos de microagujas que pueden ser formados de acuerdo con una incorporación de la presente descripción .

La Figura 5A y la Figura 5B ilustran los lados opuestos de una película con nanopatrón como pueden ser aplicados a un arreglo de microagujas.

La Figura 6 ilustra una incorporación de un patrón complejo que puede ser formado sobre una superficie de película.

La figura 7 ilustra un patrón incluyendo repeticiones múltiples del patrón complejo de la figura 6.

Las Figuras 8A-8D ilustran ejemplos de nanotopografías fractal y nanotopografía de tipo fractal.

La Figura 9 ilustra otro patrón complejo que puede ser formado sobre una superficie de película.

Las Figuras 10A-10C ilustran densidades de empaque de ejemplo como pueden ser utilizadas para las estructuras nanodimensionadas como se describió aquí incluyendo un diseño de empaque cuadrado (figura 10A) , un diseño de empaque hexagonal (figura 10B) , y un diseño de empaque de círculo (figura 10C) .

La Figura 11 ilustra el patrón fractal conocido como el triángulo Sierpenski.

La Figura 12 esquemáticamente ilustra una incorporación de una microaguja que incluye una película en la superficie que define una nanotopografia que puede interactuar con un matriz extracelular (ECM) .

La Figura 13 ilustra esquemáticamente un método para envolver una película con nanopatrón sobre una microaguja de un arreglo para formar el arreglo de microagujas compuesto.

La Figura 14A y la Figura 14B ilustran esquemáticamente una incorporación del dispositivo de entrega de drogas en una vista esquemática (figura 14A) y ensamblada (figura 14B) .

La Figura 15 es una vista en perspectiva de una incorporación de un parche transdérmico antes de la entrega a un compuesto de droga.

La Figura 15 es una vista frontal del parche de la figura 15.

La Figura 17 es una vista en perspectiva del parche de la figura 15 en el cual el miembro de liberación esta parcialmente retirado del parche.

La Figura 18 es una vista frontal del parche de la figura 15.

La Figura 19 es una vista en perspectiva del parche transdérmico de la figura 15 después de la remoción del miembro de liberación y durante el uso.

La Figura 20 es una vista frontal del parche de la figura 19.

La Figura 21 es una vista en perspectiva de otra incorporación de un parche transdérmico antes de la entrega a un compuesto de droga.

La Figura 22 es una vista frontal del parche de la figura 21.

La Figura 23 es una vista en perspectiva del parche de la figura 21 en el cual el miembro de liberación esta parcialmente pelado hacia afuera del parche.

La Figura 24 es una vista frontal del parche de la figura 23.

La Figura 25 es una vista en perspectiva del parche de la figura 21 en el cual el miembro de liberación esta completamente pelado hacia afuera del parche.

La Figura 26 es una vista en perspectiva de un parche transdérmico de la figura 21 después de la remoción del miembro de liberación y durante el uso.

Las Figuras 27A-27E ilustran varios patrones de nanotopografia como se describió aqui.

La Figura 28 es una micrografia de exploración electrónica que incluye una superficie con nanopatrón.

La Figura 29A y la figura 29B son dos micrografias de exploración electrónica de una película incluyendo otra superficie con nanopatrón.

Figura 30 es una micrografia de exploración electrónica una película incluyendo otra superficie con nanopatrón .

Figura 31 es una micrografia de exploración electrónica una película incluyendo otra superficie con nanopatrón .

La Figura 32 es una micrografia de exploración electrónica de una película incluyendo otra superficie con nanopatrón .

La Figura 33 es una micrografia de exploración electrónica de una película incluyendo otra superficie con nanopatrón .

La Figura 34 es una micrografia de exploración electrónica de una película incluyendo otra superficie con nanopatrón .

La Figura 35 es una micrografia de exploración electrónica de una película incluyendo otra superficie con nanopatrón .

La Figura 36 es una micrografia de exploración electrónica de una película incluyendo otra superficie con nanopatrón .

La Figura 37 es un arreglo de microagujas incluyendo una película envuelta sobre las microagujas, la película define un patrón de nanoestructura sobre la misma.

La Figura 38 es una microaguja única del arreglo de la figura 37.

La Figura 39 gráficamente ilustra el perfil PK de un terapéutico de proteína entregado con un dispositivo como se ilustró en la figura 37.

La Figura 40A y la Figura 40B son imágenes en sección transversal de la piel después de la entrega transdérmica de un terapéutico de proteina a través de la piel.

La figura 40A es una sección transversal de la piel que estuvo en contacto con el dispositivo transdérmico definiendo una nanotopografia sobre el mismo, y la figura 40B es una sección transversal de la piel que estuvo en contacto con un dispositivo transdérmico no incluyendo un patrón de nanotopografia formado sobre la misma.

La Figura 41 gráficamente ilustra la concentración de suero de sangre de un terapéutico de proteina entregado con un dispositivo como se describió aquí.

Descripción Detallada de las Incorporaciones Representativas Se hará ahora referencia en detalle a varias incorporaciones de la materia especifica descrita, uno o más ejemplos de la cual se establecen abajo. Cada ejemplo se proporciona por vía de explicación y no de limitación. De hecho, será evidente para aquellos expertos en el arte el que pueden hacerse varias modificaciones y variaciones en la presente descripción sin departir del alcance o del espíritu de la materia específica. Por ejemplo, las características ilustradas o descritas como parte de una incorporación pueden ser usadas sobre otra incorporación para dar aún una incorporación adicional. Por tanto, se intenta el que la presente descripción cubra tales modificaciones y variaciones como caen dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y de sus equivalentes.

En general, un arreglo de microagujas está descrito aquí. El arreglo de microagujas es una estructura compuesta que incluye un arreglo de microagujas y una película aplicada a la superficie del conjunto y en contacto con las microagujas. La película define una pluralidad de estructuras fabricadas sobre una superficie. Por lo menos una parte de las estructuras son fabricadas sobre una escala de nanómetro. Como se utilizó aquí, el término "fabricado" se refiere generalmente a una estructura que se ha diseñado específicamente, se ha sometido a ingeniería y/o se ha construido como para existir en una superficie y para no ser igualada con una característica de superficie que es meramente un producto incidental de un proceso de formación. Por tanto, habrá un patrón predeterminado de nanoestructuras sobre la superficie de las microagujas.

También esta descrito un método para formar los arreglos compuestos. Un proceso de formación puede incluir la cubierta o capa de la película sobre el conjunto de microagujas de manera que la película esta por lo menos parcialmente conformada a la forma de las microagujas y las estructuras nanodimensionadas de la película están de cara hacia afuera desde las microagujas, por ejemplo, las estructuras están expuestas en la superficie del arreglo de microagujas completo.

La película está en contacto con el conjunto de microagujas y se adhiere al conjunto de microagujas fuertemente en forma suficiente de manera que la película no se deslaminará del conjunto de microagujas durante el uso.

El arreglo de microagujas incluyendo el conjunto de microagujas y una película aplicada al mismo que incluye una pluralidad de estructuras nanodimensionadas, puede ser utilizada en una aplicación de entrega de drogas. Por ejemplo, un arreglo de microagujas puede ser configurado para ser colocado en comunicación de fluido con un conjunto de entrega de droga. Un conjunto de entrega de drogas puede incluir un compuesto de drogas en comunicación de fluido con el conjunto de microagujas durante el uso. En una incorporación preferida, un conjunto de microagujas puede ser un componente de un parche transdérmico para la entrega de la droga. Benéficamente, las estructuras nanodimensionadas localizadas en la superficie del conjunto de microagujas pueden proporcionar una entrega eficiente de los agentes activos, incluyendo los agentes activos de peso molecular grande, mientras que se disminuye la respuesta inmune y la respuesta al cuerpo extraño de ambos el dispositivo de entrega de droga y de los agentes entregados por el dispositivo.

Varios aspectos de la descripción se describirán en mayor detalle. 1. Conjunto de Microagujas El conjunto de microagujas contiene una pluralidad de microagujas que se extienden hacia afuera desde un soporte, Refiriéndonos a la figura 1, por ejemplo, una incorporación particular de un conjunto de microagujas 10 esta mostrado el cual contiene una pluralidad de las microagujas 12 que se extiende desde soporte 20. El soporte 20 puede construirse desde una hoja rígida o una hoja flexible de metal, de cerámica, de plástico o de otro material. El soporte 20 puede variar en grosor para satisfacer las necesidades del dispositivo, tal como de alrededor de 1,000 micrómetros o menos, en algunas incorporaciones de desde alrededor de 1 micrómetro o alrededor de 500 micrómetros, y en algunas incorporaciones, de desde alrededor de 10 micrómetros a alrededor de 200 micrómetros.

La figura 2 ilustra otra incorporación de un conjunto de microondas 11 cada microaguja 14 en comunicación de fluido con una abertura 28 que puede ser formada en el soporte 15. La abertura 28 se extiende a través del soporte 15. Las microagujas 14 se extienden desde la superficie del soporte 15.

Deberá entenderse que el número de microagujas mostrado en las figuras es para propósitos ilustrativos solamente. El número real de microagujas usado en un conjunto de microagujas puede, por ejemplo, variar de desde alrededor de 500 microagujas a alrededor de 10,000 microagujas, en algunas incorporaciones de desde alrededor de 2,000 microagujas a alrededor de 8,000 microagujas y en algunas incorporaciones de desde alrededor de 4,000 a alrededor de 6,000 microagujas.

El tamaño y la forma de las microagujas pueden variar como se desee. Por ejemplo, las microagujas 14 de la figura 2 incluyen una parte cilindrica sobre la cual esta colocada una parte cónica que tiene una punta. En las incorporaciones alternas, sin embargo, las microagujas 14 pueden tener una forma piramidal general o una forma cónica general. No obstante, la microaguja 14 típicamente incluye una base 320 y una punta 322. Como se mostró en la figura 2, la base 320 es la parte de la microaguja 318 que esta próxima a la superficie del soporte 15. La punta 322 de una microaguja 14 es el punto de la microaguja que esta más alejado desde la base 320. Aún cuando la punta 322 puede ser formada en forma variada, ésta típicamente tiene un radio que es menor que o igual a alrededor de un micrómetro. Las microagujas 14 son típicamente de una longitud suficiente para penetrar el estrato corneo y pasar adentro de la epidermis, pero no penetran a través de la epidermis y hasta la dermis en aplicaciones en donde es deseable el minimizar el dolor. En ciertas incorporaciones, las microagujas tienen una longitud (desde su punta 322 a su base 320) de entre alrededor de 1 micrómetro y alrededor de 1 milímetro en longitud, por ejemplo de alrededor de 500 micrómetros o menos, o de entre alrededor de 10 micrómetros y alrededor de 500 micrómetros, o de entre alrededor de 30 micrómetros y alrededor de 200 micrómetros.

El tamaño de las agujas individuales puede ser optimizado dependiendo de la profundidad de objetivo deseada, de los requerimientos de resistencia de la aguja para evitar el rompimiento en un tipo de tejido particular, etc. Por ejemplo, la dimensión en sección transversal de una microaguja transdérmica puede ser de alrededor de 10 nanómetros (nm) y 1 milímetro (mm) , o de entre alrededor de 1 micrómetro (um) y de alrededor de 200 micrómetros, o de entre alrededor de 10 micrómetros y alrededor de 100 micrómetros. El diámetro exterior puede ser de entre alrededor de 10 micrómetros y alrededor de 100 micrómetros y el diámetro interior de una aguja hueca puede ser de alrededor de 3 micrómetros y a alrededor de 80 micrómetros. La punta típicamente tiene un radio que es menor que un micrómetro o que es igual a alrededor de 1 micrómetro .

Las microagujas 14 pueden estar arregladas sobre el sustrato en una variedad de patrones y tales patrones pueden estar diseñados para un uso particular. Por ejemplo, las microagujas 14 pueden estar espaciadas y separadas en una manera uniforme, tal como en una forma rectangular o rejilla cuadrada o en círculos concéntrico. El espaciamiento puede depender de numerosos factores, incluyendo la altura y el ancho de las microagujas 14, de las características de la película que será aplicada a la superficie de las microagujas 14, así como la cantidad y el tipo de sustancia que se intenta que sea movida a través de las microagujas 14. Aún cuando una variedad de arreglos de microagujas es útil, un arreglo particularmente útil de microagujas 14 es un espaciamiento de "punta a punta" entre las microagujas de alrededor de 50 micrómetros o más, en algunas incorporaciones de alrededor de 100 micrómetros a alrededor de 800 micrómetros y en algunas incorporaciones de desde alrededor de 200 micrómetros a alrededor de 600 micrómetros.

Las microagujas 14 pueden ser formadas de varias sustancias tal como, por ejemplo, los polímeros, la cerámica y los metales. Aún cuando numerosos procesos pueden ser usados para fabricar las microagujas, un sistema de producción adecuado es una tecnología y procesos de fabricación ME S (Sistemas Micro-Electro-Mecánicos). Los sistemas miro-electro-mecánicos son capaces de formar micromecánicamente y otros elementos tales como los conductores sobre un sustrato de silicio único usando procesos de microfabricación tal como el decapado, el micromaquinado u otros procesos. El soporte 15 puede ser fabricado de silicio, las microagujas siendo esencialmente formadas subsecuentemente por un proceso de microdecapado . Las técnicas de micromoldeado también pueden ser usadas para formar las microagujas 14 y el soporte 15.

En una incorporación, las microagujas 14 pueden definir por lo menos un canal 16 que este en comunicación fluidica con por lo menos una parte de una abertura 28 del soporte 15. Las dimensiones del canal 16, cuando están presentes, pueden ser seleccionadas específicamente parta inducir el flujo capilar de un compuesto de droga. El flujo capilar generalmente ocurre cuando las fuerzas adhesivas de un fluido a las paredes del canal son mayores que las fuerzas cohesivas entre las moléculas de líquido. Específicamente, la presión capilar es inversamente proporcional a la dimensión en sección transversal del canal 16 y directamente proporcional a la tensión de superficie de líquido, multiplicado por el coseno del ángulo de contacto del fluido en contacto con el material que forma el canal. Por tanto, para facilitar el flujo capilar en el parche, la dimensión en sección transversal (por ejemplo el ancho, el diámetro, etc.) del canal 16 puede ser controlado selectivamente con dimensiones más pequeñas generalmente resultando en una presión capilar más alta. Por ejemplo, en algunas incorporaciones, la dimensión en sección transversal del canal típicamente varían de desde alrededor de un micrómetro a alrededor de 100 micrómetros, en algunas incorporaciones de desde alrededor de 5 micrómetros a alrededor de 50 micrómetros, y en algunas incorporaciones de desde alrededor de 10 micrómetros a alrededor de 30 micrómetros. La dimensión puede ser constante o esta puede variar como una función de la longitud del canal 16. La longitud del canal puede también variar para acomodar diferentes volúmenes, tasas de flujo, y tiempos de permanencia del compuesto de droga. Por ejemplo, la longitud del canal puede ser de desde alrededor de 10 micrómetros a alrededor de 800 micrómetros, en algunas incorporaciones de desde alrededor de 50 micrómetros a alrededor de 500 micrómetros, y en algunas incorporaciones de desde alrededor de 100 micrómetros a alrededor de 300 micrómetros. El área en sección transversal del canal también puede variar. Por ejemplo, el área en sección transversal puede ser de desde alrededor de 50 micrómetros cuadrados a alrededor de 1,000 micrómetros cuadrados, en algunas incorporaciones de desde alrededor de 100 micrómetros cuadrados a alrededor e 500 micrómetros cuadrados, y en lagunas incorporaciones de desde alrededor de 150 micrómetros cuadrados a alrededor de 350 micrómetros cuadrados. Además, la proporción de aspecto (dimensión en sección transversal/longitud) del canal puede variar de desde alrededor de uno a alrededor de 50, en algunas incorporaciones de desde alrededor de 5 a alrededor de 40, y en algunas incorporaciones- de desde alrededor de 10 a alrededor de 20. En los casos en donde la dimensión en sección transversal (por ejemplo el nacho, el diámetro, etc.) y/o la longitud varían como una función de la longitud, la proporción de aspecto puede ser determinada de las dimensiones promedio, Refiriéndonos a las figuras 3-4, las microagujas ilustradas 318 contienen por lo menos un canal 330. El canal puede estar localizado en una variedad de diferentes posiciones, tal como en el interior de la microaguja, sobre la superficie exterior, etc. En la incorporación ilustrada en la figura 3 y en la figura 4, por ejemplo, el canal 330 esta localizado sobre una superficie exterior de la microaguja 318. La sección transversal de un canal puede ser de cualquier forma adecuada. Por ejemplo, el canal 16 mostrado en la figura 2 es esencialmente de forma de U. El canal puede ser arqueado o este puede tener cualquier configuración distinta adecuada para mover una sustancia a través del mismo, tal como por ejemplo, una forma de V, o una forma de C. No obstante, y refiriéndonos de nuevo a la figura 3 y a la figura 4, una trayectoria 326 puede ser formada por el canal 330 y la abertura 328, los cuales se encuentran en una junta 332 que estará generalmente localizada en el plano de la superficie 316. Cada microaguja 318 puede entregar o extraer compuestos de droga a través de la piel por medio de la trayectoria 326, como se mostró en la figura 3 y en la figura 4. La trayectoria 326 permite al compuesto el fluir desde la primera superficie 314 a través de la abertura 328, de la junta 332 y salir adentro del canal 330. Mediante el permitir al compuesto el fluir a través del soporte y directamente adentro del canal 330, puede ser proporcionado un control más preciso sobre la ubicación de entrega y la cantidad de sustancia entregada.

En ciertas incorporaciones y como se mostró en la figura 3, una abertura 328 esta alineada con un canal único 330 a través de la junta 332. Alternativamente y como se mostró en la figura 4, una abertura única 328 puede alimentar dos o más canales separados 333.

El canal 330 puede extenderse desde la junta 322 en la base 320 de la microaguja a la punta 322. En otras incorporaciones, el canal 330 puede no extenderse a la longitud completa de la microaguja 318 a al punta 322, como se mostró en la figura 3 y en la figura 4. Cada microaguja 318 puede incluir más de un canal 330, como en la incorporación de la figura 4. Las incorporaciones alternas pueden incluir más canales si se desea. El canal 330 puede ser colocado en forma variada sobre la superficie exterior 324 formando una trayectoria esencialmente lineal desde la base 320 hacia la punta 322, o formando una trayectoria con curvas o de circuito a lo largo de la superficie exterior 320. En las microagujas en donde están presentes dos o más canales, los canales 330 pueden ser espaciados en forma variada alrededor de la microaguja 318 en una manera simétrica o en una manera no simétrica.

II . Película con Nanopatrón El conjunto de microagujas puede ser cubierto o en capas con una película que define una pluralidad de estructuras sobre una superficie. La figura 5A y la figura 5B esquemáticamente ilustran los lados con patrón (figura 5A) y sin patrón (Figura 5B) de una incorporación de una película 500 que define un primer lado 501 y un segundo lado 502. Una pluralidad de estructuras 505 está formada sobre el primer lado 501 de la película 500. La película 500 puede tener un grosor desde el primer lado 501 al segundo lado 502 de más de alrededor de 2 micrómetros, en una incorporación. Por ejemplo la película 500 puede tener un grosor de entre alrededor de 1 micrómetro y alrededor de 1 milímetro. Una película 500 puede tener un grosor de entre alrededor de 5 micrómetros y alrededor de 200 micrómetros, o de entre alrededor de 5 micrómetros y alrededor de 100 micrómetros en una incorporación.

Una película 500 puede incluir una pluralidad de estructuras idénticas formadas sobre la primera superficie 501 o esta puede incluir estructuras formadas de varios tamaños, formas y combinaciones de la misma en in patrón al azar o no al azar. Un patrón predeterminado de estructuras puede incluir una mezcla de estructuras que tienen varias longitudes, diámetros, formas en sección transversal, y/o espaciamientos entre las estructuras. Por ejemplo, las estructuras pueden estar espaciadas y separadas en una manera uniforme, tal como en una rejilla rectangular o una rejilla cuadrada o en círculos concéntricos .

Una nanotopografía compleja puede ser formada sobre una película que puede definir una geometría fractal o una geometría de tipo fractal. Como se utilizó aquí, el término "fractal" se refiere generalmente a una estructura geométrica o a una estructura física o a un patrón que tiene una forma fragmentada en todas las escalas de medición entre una escala más grande y una escala más pequeña de manera que ciertas propiedades matemáticas o físicas de la estructura se comportan, si las dimensiones de la estructura son más grandes que las dimensiones espaciales. Las propiedades matemáticas o físicas de interés pueden incluir, por ejemplo, el perímetro de una curva o la tasa de flujo en un medio poroso. La forma geométrica de un fractal puede ser dividida en partes, cada una de las cuales definen una auto-similitud. Adicionalmente, un fractal tiene una definición repetitiva y tiene una estructura fina a escala arbitrariamente pequeñas.

Como se utilizó aquí, el término "tipo fractal" se refiere generalmente a una estructura geométrica o a una estructura física o patrón que tiene una característica o más, pero no todas las características de un fractal. Por ejemplo, la estructura de tipo fractal puede incluir una forma geométrica que incluye partes autosimilares , pero que no incluye una estructura fina a una escala arbitrariamente pequeña. En otro ejemplo, una forma geométrica de tipo fractal o una estructura física puede no disminuir (o aumentar) en escala igualmente entre las repeticiones de la escala, como puede un fractal, aún cuando este aumentará o disminuirá entre repeticiones recursivas de una forma geométrica de un patrón. Un patrón de tipo fractal puede ser más simple que un fractal. Por ejemplo, este puede ser regular y relativamente fácilmente descrito en un lenguaje geométrico Euclidiano tradicional, mientras que un fractal no lo puede ser.

Una película 500 puede incluir las estructuras de la misma forma general (por ejemplo los pilares) y los pilares pueden ser formados a diferentes escalas de medición (por ejemplo los pilares de nanoescala, asi como los pilares de microescala) . Alternativamente, una película puede incluir una estructura de superficie que varía en ambos el tamaño de escala y la forma o que puede variar solo en al forma mientras que se forman a la misma escala nanodimensionada . Las estructuras pueden variar con respecto al tamaño y/o la forma y pueden formar una nanotopografía compleja.

Por lo menos una parte de las estructuras pueden ser nanoestructuras formadas sobre una escala nanodimensionada, por ejemplo definiendo una dimensión en sección transversal de menos de alrededor de 500 nanómetros, por ejemplo de menos de alrededor de 400 nanómetros, de menos de alrededor de 250 nanómetros, o menos de alrededor de 100 nanómetros. La dimensión en sección transversal puede generalmente ser mayor de alrededor de 5 nanómetros, por ejemplo mayor de alrededor de 10 nanómetros, o mayor de alrededor de 20 nanómetros. Por ejemplo, las nanoestructuras pueden definir una dimensión en sección transversal de entre alrededor de 5 nanómetros y alrededor de 500 nanómetros, de entre alrededor de 20 nanómetros y alrededor de 400 nanómetros, o de entre alrededor de 100 nanómetros y alrededor de 300 nanómetros. En los casos en donde la dimensión en sección transversal de una nanoestructura varia como una función de la altura de la nanoestructura, la dimensión en sección transversal puede ser determinada como un promedio desde la base a la punta de las nanoestructuras, o como la dimensión en sección transversal máxima de la estructura, por ejemplo la dimensión en sección transversal en la base de una nanoestructura de forma de cono.

La figura 4 ilustra una incorporación de una nanotopografia compleja como puede ser formada sobre una superficie. Este patrón particular incluye un pilar grande central 100 y los pilares circundantes 102 y 104 de dimensiones más pequeñas proporcionados en un patrón regular. Como puede verse, este patrón incluye una repetición de pilares, cada uno de los cuales son formados con la misma forma general, pero varia con respecto a la dimensión horizontal. Este patrón complejo particular es un ejemplo de un patrón de tipo fractal que no incluye una alteración idéntica en la escala entre las repeticiones recursivas sucesivas. Por ejemplo, aún cuando los pilares 102 primero nanoestructuras que definen una dimensión horizontal que es de alrededor de tercio de aquella del pilar más grande 100, el cual es una microestructura , los pilares 104 son las segundas nanoestructuras que definen una dimensión horizontal que es de alrededor de una mitad de aquella de los pilares 102.

Un patrón que incluye las estructuras de tamaños diferentes puede incluir estructuras más grandes que tienen una dimensión en sección transversal formada sobre una escala mayor, por ejemplo las microestructuras teniendo una dimensión en sección transversal mayor de alrededor de 500 nanómetros en combinación con las nanoestructuras más pequeñas. En una incorporación, las microestructuras de una nanotopografia compleja pueden tener una dimensión en la dirección transversal de entre alrededor de 500 nanómetros y alrededor de 10 micrómetros, de entre alrededor de 600 nanómetros y alrededor de 1.5 micrómetros, o de entre alrededor de 150 nanómeros y alrededor de 1.2 micrómetros. Por ejemplo, la nanotopografia compleja de la figura 8 incluye los pilares microdimensionados 100 teniendo una dimensión en sección transversal de alrededor de 1.2 micrómetros.

Cuando un patrón incluye una o más microestructuras más grandes, por ejemplo, teniendo una dimensión en sección transversal mayor de alrededor de 500 nanómetros, determinada ya sea como la dimensión en sección transversal promedio de la estructura o como la dimensión en sección transversal más grande la estructura, la nanotopografia compleja también incluirá las nanoestructuras, por ejemplo las primeras nanoestructuras, las segundas nanoestructuras de un tamaño y/o forma diferentes, etc. Por ejemplo los pilares 102 de la nanotopografia compleja de la figura 6 tienen una dimensión en sección transversal de alrededor de 400 nanómetros, y los pilares 104 tienen una dimensión en sección transversal de alrededor de 200 nanómetros.

Una nanotopografia puede ser formada de cualquier número de diferentes elementos. Por ejemplo, un patrón de elementos puede incluir dos elementos diferentes, tres diferentes elementos, un ejemplo de los cuales esta ilustrado en la figura 6, cuatro elementos diferentes, o más. Las proporciones relativas de la recurrencia de cada elemento diferente también pueden variar. En una incorporación, los elementos más pequeños de un patrón estarán presentes en números más grandes que los elementos más grandes. Por ejemplo en el patrón de la figura 6, hay ocho pilares 104 para cada pilar 102, y hay ocho pilares 102 para el pilar central más grande 100. Al aumentar los elementos en tamaño, puede haber generalmente menos recurrencias del elemento en la nanotopografia . Por vía de ejemplo, un primer elemento que es de alrededor de 0.5, por ejemplo de entre alrededor de 0.3 y alrededor de 0.7 en la dimensión en sección transversal como un segundo elemento más grande puede estar presente en la topografía de alrededor de cinco veces o más que el segundo elemento. Un primer elemento que es aproximadamente de 0.25, o de entre alrededor de 0.15 y alrededor de 0.3 en la dimensión en sección transversal como un segundo elemento más grande puede estar presente en la topografía por alrededor de diez veces o más que el segundo elemento .

El espaciamiento de los elementos individuales también puede variar. Por ejemplo, el espaciamiento de centro a centro de las estructuras individuales puede ser de entre alrededor de 50 nanómetros y de alrededor de 1 micrómetro, por ejemplo de entre alrededor de 100 nanómetros y alrededor de 500 nanómetros. Por ejemplo, el espaciamiento de centro a centro entre las estructuras puede ser a una escala nanodimensionada . Por ejemplo, cuando se considera el espaciamiento de las estructuras nanodimensionadas, el espaciamiento de centro a centro de las estructuras puede ser menor de alrededor de 500 nanómetros. Esto no es un requerimiento de una topografía, sin embargo, y las estructuras individuales pueden estar separadas en forma adicional. El espaciamiento de centro a centro de las estructuras puede variar dependiendo del tamaño de las estructuras. Por ejemplo, la proporción del promedio de las dimensiones en sección transversal de dos estructuras adyacentes al espaciamiento de centro a centro entre aquellas dos estructuras puede ser de entre alrededor de 1:1 (por ejemplo tocando) y de alrededor de 1:4, de entre alrededor de 1:1.5 y de entre alrededor de 13.5, o de entre alrededor de 1:2 y alrededor de 1:3. Por ejemplo, el espaciamiento de centro a centro puede ser aproximadamente el doble del promedio de las dimensiones en sección transversal de dos estructuras adyacentes. En una incorporación, las dos estructuras adyacentes cada una teniendo una dimensión en sección transversal de alrededor de 200 nanómetros puede tener un espaciamiento de centro a centro de alrededor de 400 nanómetros. Por tanto, la proporción del promedio de los diámetros al espaciamiento de centro a centro en este caso es de 1:2.

El espaciamiento de estructura puede ser el mismo, por ejemplo, equidistante o este puede variar para estructuras en un patrón. Por ejemplo, las estructuras más pequeñas de un patrón pueden estar espaciadas y separadas por una primera distancia y el espaciamiento entre estas estructuras más pequeñas y la estructura más grande del patrón o entre las dos estructuras más grandes del patrón puede ser el mismo o diferente que la primera distancia.

Por ejemplo, en el patrón de la figura 6, las estructuras más pequeñas 104 tienen un espaciamiento de centro a centro de alrededor de 200 nanómetros. La distancia entre los pilares más grandes 102 y cada pilar circundante 104 es menor, de alrededor de 100 nanómetros. La distancia entre el pilar más grande 100 y cada pilar circundante 104 también es menor que el espaciamiento de centro a centro entre los pilares más pequeños 104, de alrededor de 100 nanómetros. Desde luego, esto no es un requerimiento, y todas las estructuras pueden estar equidistantes una de otra o cualquier variación de distancias. En una incorporación, las diferentes estructuras pueden estar en contacto unas con otras, por ejemplo una arriba de otra, como se discutió anteriormente abajo, o adyacentes una a otra y en contacto una con otra.

Las estructuras de una topografía pueden todas ser formadas a la misma altura, generalmente de entre alrededor de 10 nanómetros y alrededor de 1 micrómetro, pero esto no es un requerimiento, y las estructuras individuales de un patrón pueden variar en tamaño, en una, dos, o tres dimensiones. En una incorporación, algunas de las estructuras o todas las estructuras de una topografía pueden tener una altura de menos de alrededor de 20 micrómetros, de menos de alrededor de 10 micrómetros o de menos de alrededor de 1 micrómetro, por ejemplo de menos de alrededor de 750 nanómetros, de menos de alrededor de 680 nanómetros, o de menos de alrededor de 500 nanómetros. Por ejemplo, las estructuras pueden tener una altura de entre alrededor de 50 nanómetros y de alrededor de 20 micrómetros o de entre alrededor de 100 nanómetros y alrededor de 700 nanómetros. Por ejemplo, las nanoestructuras o las microestructuras pueden tener una altura de entre alrededor de 20 nanómetros y alrededor de 500 nanómetros, de entre alrededor de 30 nanómetros y alrededor de 300 nanómetros, o de entre alrededor de 100 nanómetros y alrededor de 200 nanómetros, aún cuando deberá ser entendido que las estructuras pueden ser nanodimensionadas en la dimensión en sección transversal y pueden tener una altura que puede ser medida sobre una escala microdimensionada, por ejemplo mayor de alrededor de 500 nanómetros. Las estructuras microdimensionadas pueden tener una altura que es la misa o diferente de las estructuras nanodimensionadas del mismo patrón. Por ejemplo, las estructuras microdimensionadas pueden tener una altura de entre alrededor de 500 nanómetros y alrededor de 20 micrómetros , o de entre alrededor de 1 micrómetro y alrededor de 10 micrómetros, en otra incorporación. Las estructuras microdimensionadas también pueden tener una dimensión en sección transversal sobre una escala micro mayor de alrededor de 500 nanómetros, y pueden tener una altura que esta sobre una escala nanodimensionada de menos de alrededor de 500 nanómetros.

La proporción de aspecto de las estructuras (la proporción de la altura de una estructura a la dimensión en sección transversal de la estructura) puede ser de entre alrededor de 0.15 y alrededor de 30, de entre alrededor de 0.2 y alrededor de 5, de entre alrededor de 0.5 y alrededor de 3.5, o de entre alrededor de 1 y alrededor de 2.5. Por ejemplo, las nanoestructuras pueden tener una proporción de aspecto que cae dentro de cualquiera de estos rangos.

Una estructura de película puede incluir una instancia única de un patrón, como se mostró en la figura 6, o puede incluir repeticiones múltiples de los mismos patrones o de diferentes patrones. Por ejemplo, la figura 7 ilustra un patrón de superficie que incluye el patrón de la figura 6 en múltiples repeticiones sobre una superficie.

La figura 8A y la figura 8B ilustran imágenes de amplificación en aumento de otro ejemplo de una nanotopografia compleja. La nanotopografia de la figura 8A y de la figura 8B incluyen un arreglo de pilares de tipo fibroso 70 localizados sobre un sustrato. En el extremo distal de cada pilar individual, el pilar se divide en múltiples fibras más pequeñas 60. En el extremo distal de cada una de estas fibras más pequeñas 60, cada fibra se divide de nuevo en múltiples filamentos (no visibles en la figura 8A y en la figura 8B) . Las estructuras formadas sobre una superficie que tiene una proporción de aspecto mayor de alrededor de 1 pueden ser flexibles, como lo son las estructuras ilustradas en la figura 8A y en la figura 8B o estas pueden ser rígidas.

La figura 8C y la figura 8D ilustran otra incorporación de una nanotopografía compleja. En esta incorporación, una pluralidad de pilares 72 cada uno incluyendo un hueco anular a través de los mismos 71 están formados sobre un sustrato. En el extremo distal de cada pilar hueco, está formada una pluralidad de pilares más pequeños 62. Como puede ser visto, los pilares de la figura 8C y de la figura 8D mantienen su orientación vertical y su rigidez. Adicionalmente , y en contraste con los . patrones previos, los pilares más pequeños 62 de esta incorporación difieren en la forma de los pilares más grandes 72. Específicamente, los pilares más pequeños 62 no son huecos sino que son sólidos. Por tanto, la nanotopografía incluyendo las estructuras formadas a una escala diferente no tienen que tener todas las estructuras formadas ccn la misma forma, y las estructuras pueden variar en ambos el tamaño y la forma respecto de las estructuras de diferentes escalas .

La figura 9 ilustra otro patrón incluyendo las estructuras nanodimensionadas como pueden ser formadas sobre la superficie de la película. Como puede verse, en esta incorporación, las estructuras de patrón individuales penden ser formadas al mismo tamaño general, pero con diferentes orientaciones y formas unas de otras..

El patrón de estructuras individuales puede ser designado como para afectar la densidad de paquete. Por ejemplo, el paquete cuadrado (figura 10A) , el paquete hexagonal (figura 10B) o alguna variación de los mismos puede ser utilizada para formar el patrón de las estructuras sobre una película. Cuando se designa un patrón en el cual varias estructuras dimensionadas de áreas en sección transversal A, B y C están adyacentes unas a otras sobre un sustrato, el empaque circular como esta indicado en la figura 10C puede ser utilizado. Desde luego, las variaciones en el empaque, densidad y determinación de alteraciones asociadas en las características de una superficie están muy dentro de las capacidades de uno con una habilidad en el arte.

La formación de la nanotopografía sobre una superficie de película puede aumentar el área de superficie de la película sin un aumento de volumen correspondiente. En general, la proporción de área de superficie a volumen de la película puede ser mayor de alrededor de 10, 000 crtf1, mayor de alrededor de 150, 000 era-1, o mayor de alrededor de 750,000 ctn"1.

La determinación de la relación de área de superficie a volumen puede ser llevada a cabo de acuerdo a cualquier metodología estándar como se conoce en el arte. Por ejemplo, el área de superficie específica de una superficie puede ser obtenida por el método de adsorción de gas físico (método B.E.T.) con nitrógeno como el gas de adsorción, como se conoce generalmente en el arte y se describe por Brunauer, Emmet, y Teller (diario de la Sociedad de Química Americana, volumen 60, Febrero 1938, páginas 309-319), incorporada aquí por referencia. El área de superficie de método de adsorción de gas puede ser de menos de alrededor de 5 metros cuadrados por gramo, en una incorporación, por ejemplo de entre alrededor de 0.1 metros cuadrados por gramo, y alrededor de 4.5 metros cuadrados por gramo, o de entre alrededor de 0.5 metros cuadrados por gramo y alrededor de 3.5 metros cuadrados por gramo. Los valores para el área de superficie y volumen también pueden ser estimados de la geometría de los moldes usados para formar la superficie, de acuerdo a los cálculos geométricos estándar. Por ejemplo, el volumen puede ser estimado de acuerdo al volumen calculado para cada elemento de patrón y el número total de elementos de patrón en un área dada, por ejemplo, sobre la superficie de una microaguja única.

La nanotopografía de una película puede ser caracterizada a través de la determinación de la dimensión fractal del patrón de estructuras sobre la película. En una incorporación, la nanotopografia de una superficie del dispositivo puede exhibir una dimensión fractal de más de alrededor de 1, por ejemplo de entre alrededor de 21.2 y alrededor de 5, de entre alrededor de 1.5 y alrededor de 3, o de entre alrededor de 1.5 y alrededor de 2.5.

La dimensión fractal es estadísticamente cuantitativa que da una indicación de como aparece completamente un fractal para llenar el espacio al continuar las repeticiones recursivas a una escala más pequeña y más pequeña. La dimensión fractal de la estructura de dos dimensiones puede ser representada como: log (e) D = log(e) en donde N(e) es el número de estructuras autosimilares necesarias para cubrir el objeto completo cuando el objeto es reducido por 1/e en cada dirección espacial.

Por ejemplo, cuando se consideró el fractal de dos dimensiones conocidos como el triángulo Sierpenski ilustrado en la figura 11, en el cual los puntos medios de los tres lados de un triángulo equilátero están conectados y el triángulo interior resultante es removido, la dimensión fractal es calculada como sigue : log (e) D = log(e) Log3 D = log2 D ~ 1.585 Por tanto, el fractal de triángulo Sierpenski exhibe un aumento en longitud de línea sobre el triángulo equilátero de dos dimensiones inicial. Adicionalmente, este aumento en la longitud de línea no esta acompañado por un aumento correspondiente del área.

En la dimensión fractal del patrón ilustrado en la figura 6 es de aproximadamente de 1.84. En una incorporación, la nanotopografía de una superficie del dispositivo puede exhibir una dimensión fractal de más de alrededor de 1, por ejemplo de entre alrededor de 1.2 y alrededor de 5, de entre alrededor de 1.5 y alrededor de 3, o de entre alrededor de 1.5 y alrededor de 2.5.

Una superficie de película puede ser caracterizada por la medición por la medición de la aspereza de superficie. Los métodos para determinar la aspereza de superficie son generalmente conocidos en el arte. Por ejemplo, un proceso de microscopio de fuerza atómica en un modo de contacto o de un modo de no contacto puede ser utilizado de acuerdo a la práctica estándar para determinar la aspereza de superficie de un material. La aspereza de superficie que puede ser utilizada para caracterizar una microaguja puede incluir la aspereza de superficie promedio (RA) , la aspereza de raíz cuadrada media, el sesgado y/o el curtosis. En general, la aspereza de superficie promedio (por ejemplo la altura media aritmética del área de superficie son el parámetro de aspereza como se definió en la serie ISO 25178) de una superficie que define una nanotopografia fabricada sobre la misma que puede ser de menos de alrededor de 200 nanómetros, de menos de alrededor de 190 nanómetros, de menos de alrededor de 100 nanómetros, o de menos de alrededor de 50 nanómetros. Por ejemplo, la aspereza de superficie promedio puede ser de entre alrededor de 10 nanómetros y alrededor de 200 nanómetros, o de entre alrededor de 50 nanómetros y alrededor de 190 nanómetros.

La película puede ser caracterizada por el módulo elástico de la superficie con nanopatrón, por ejemplo por la carga en el módulo elástico con la adición de una nanotopografía a una superficie. En general, la adición de una pluralidad de estructuras que forman una nanotopografía sobre una superficie puede disminuir el. módulo elástico de un material, ya que la adición de las estructuras nanodimensionadas sobre una superficie llevará a la reducción en la continuidad de la superficie y a un cambio relacionado en el área de superficie. En comparación a una superficie similar formada de acuerdo al mismo proceso y de los mismos materiales, pero para un patrón de nanotopografia sobre la superficie, la película incluyendo la nanotopografía sobre la misma puede exhibir una disminución en el módulo elástico de entre alrededor de 35 por ciento y alrededor de 99 por ciento, por ejemplo de entre alrededor de 50 por ciento y alrededor de 99 por ciento, o de entre alrededor de 75 por ciento y alrededor de 80 por ciento. Por vía de ejemplo, el módulo de comprensión efectivo de una superficie con nanopatrón puede ser de menos de alrededor de 50 megapascales, o de menos de alrededor de 20 megapascales. En una incorporación, el módulo de compresión efectivo puede ser de entre alrededor de 0.2 megapascales y alrededor de 50 megapascales, de entre alrededor de 5 megapascales y alrededor de 35 megapascales, o de entre alrededor de 10 megapascales a alrededor de 20 megapascales. El módulo de corte efectivo puede ser de menos de alrededor de 320 megapascales, o de menos de alrededor de 220 megapascales. Por ejemplo, el módulo de corte efectivo puede ser de entre alrededor de 4 megapascales y alrededor de 320 megapascales, o de entre alrededor de 50 megapascales y alrededor de 250 megapascales en una incorporación.

La película incluyendo la nanotopografía sobre la misma también puede exhibir un aumento en la energía de superficie en comparación a una película similar que no tiene una superficie que define un patrón de nanotopografía sobre la misma. Por ejemplo, una película incluyendo una nanotopografía formada sobre la misma puede exhibir un aumento en la energía de superficie en comparación a una película similar de los mismos materiales y formada de acuerdo a los mismos métodos, salvo por la inclusión de un patrón de nanotopografía sobre una superficie. Por ejemplo, el ángulo de contacto del agua de una superficie incluyendo una nanotopografía sobre la misma puede ser mayor de alrededor de 80 grados, mayor de alrededor de 90 grados, mayor de alrededor de 100 grados, o mayor de alrededor de 110 grados. Por ejemplo, el ángulo de contacto de agua de una superficie puede ser de entre alrededor de 80 grados y alrededor de 150 grados, de entre alrededor de 90 grados y alrededor de 130 grados, o de entre alrededor de 100 grados y alrededor de 120 grados, en una incorporación.

La película incluyendo una pluralidad de nanoestructuras sobre la misma puede ser formada de acuerdo a cualquier método conocido. Una película nanoestructurada puede ser formada en un proceso único o en un proceso de pasos múltiples. Por ejemplo, una película puede ser primero formada, y después un patrón de nanoestructuras puede ser moldeado o construido sobre una superficie de la película. En otra incorporación, un proceso de paso único en el cual la película es formada con las estructuras sobre la misma puede llevarse a cabo .

En una incorporación, un maestro que define una pluralidad de nanoestructuras sobre el mismo puede ser formado y entonces una película puede ser moldeada a través de moldeado con prensa en contra del maestro. El patrón de estructuras puede ser formado sobre un maestro de acuerdo a cualquier método de nanofabricación incluyendo, sin limitación, la nanoimpresión, la litografía, el moldeado con grabado y otros.

Las técnicas de litografía, incluyendo la fotolitografía, la litografía de rayo electrónico, la litografía de rayos X, y otros pueden utilizarse para una definición de patrón primario y la formación de un maestro o patrón. Las tecnologías de auto ensamble incluyendo los copolímeros de bloque separado de fase, el desmezclado de polímero y las técnicas de litografía coloidal también pueden ser utilizadas en la formación de la nanotopografía sobre la superficie del patrón o maestro.

Las combinaciones de los métodos pueden ser usadas como se conoce. Por ejemplo, los sustratos con patrón con coloides pueden ser expuestos a un decapado de ión reactivo (RIE también conocido como decapado seco) como para refinar las características de una nanoestructura fabricada tal como un diámetro de nanopilar, un perfil, una altura, una inclinación y otros. El decapado húmedo también puede ser empleado para producir perfiles alternos para nanoestructuras fabricadas inicialmente formadas de acuerdo a un proceso diferente, por ejemplo, técnicas de desmezclado de polímero.

El diámetro de estructura, la forma, y la inclinación pueden ser controladas a través de la selección de materiales y métodos apropiados. Por ejemplo, el decapado de los metales inicialmente evaporado sobre sustratos con patrón coloidal seguido por el levantamiento coloidal generalmente resulta en pilares de forma de prisma. Un proceso de decapado puede entonces ser utilizado para completar las estructuras como se desee. La nanoestructuras poliméricas no esféricas ordenadas pueden ser fabricadas a través de técnicas de sinterización controladas por temperatura, las cuales forman una variedad de características nanométricas trigonales ordenadas en intersticios coloidales después de una disolución selectiva de las nanopartículas poliméricas. Estos y otros procesos de formación adecuados son generalmente conocidos en el arte (vea por ejemplo, ood, diario de la Real Sociedad de Inferíase 2007 Febrero 22; 4(12): 1-17, incorporada aquí por referencia).

Otros métodos como pueden ser utilizados en la formación de un maestro o patrón incluyen la utilización de técnicas de maquinado láser de ultra alta precisión, los ejemplos de las cuales se han descrito por Hunt y otros (en la patente de los Estados Unidos de América No. 6,995,336) y por Guo y otros (en la patente de los Estados Unidos de América No. 7,374,864), ambas de las cuales son incorporadas aquí por referencia.

Las estructuras también pueden ser formadas de acuerdo a los procesos de adición química. Por ejemplo, el depósito de película, el chisporroteo, el depósito de vapor químico (CVD) , la epitaxia (fase de vapor, fase líquida y rayo molecular) , el electrorecubrimiento y otros pueden ser utilizados para construir las nanoestructuras sobre un maestro.

Los procesos de monocapa autoensamblada (SA ) también son conocidos en el arte y pueden ser utilizados para formar un patrón de nanoestructura . Por ejemplo, la capacidad de los copolímeros de bloque para autoorganizar puede usarse para formar un patrón de monocapa sobre una superficie. El patrón puede entonces ser usado como una plantilla para el crecimiento de estructuras deseadas, por ejemplo, coloides, de acuerdo al patrón de la monocapa.

Por vía de ejemplo, una red de polímero enlazado en forma cruzada de dos dimensiones puede ser producida de monómeros con dos sitios o más sitios reactivos. Tales monocapas enlazadas en forma cruzada se han hecho usando la monocapa de autoensamblada (por ejemplo, un sistema de oro/alquil tiol) o las técnicas de monocapa de Langmuir-Blodgett (LB) (de Ahmed y otros, películas sólidas delgadas .187:141-153 (1990)) como se conocen en el .arte. La monocapa puede ser enlazada en forma cruzada lo cual puede llevar a la formación de una monocapa más robusta estructuralmente .

Los monómeros usados para formar una monocapa con patrón pueden incorporar todas las mitades estructurales necesarias para efectuar la técnica de polimerización deseada y/o la técnica de formación de monocapa, asi como para influenciar tales propiedades como la solubilidad en general, los métodos de disasociación, y los métodos litográficos . Un monómero puede contener por lo menos uno y más frecuentemente por lo menos dos, grupos funcionales reactivos.

Una molécula usada para formar una monocapa orgánica puede incluir cualquiera de varios grupos funcionales orgánicos intercalados con cadenas de grupos de metileno. Por ejemplo, una molécula puede ser una estructura de carbón de cadena larga que contiene cadenas de metileno para facilitar el empaque. El empaque entre los grupos de metileno puede permitir que ocurre la unión Van der Waals débil, mejorando la estabilidad de la monocapa producida y contra atacando las penalidades de entropía asociadas con la formación de una fase ordenada. En adición, las mitades terminales diferentes, tal como las mitades de unión de hidrógeno pueden estar presentes en un término de la molécula, a fin de permitir el crecimiento de las estructuras sobre la monocapa formada, en cuyo caso las mitades químicas polimerizables pueden ser colocadas en la media de la cadena o en el término opuesto. Cualquier química de reconocimiento molecular adecuada puede ser usada en la formación del conjunto. Por ejemplo, las estructuras pueden ser ensambladas sobre una monocapa basada sobre interacción electrostática, interacción Van der Waals, quelación de metal, unión de coordinación (por ejemplo interacciones de base/ácido Lewis) , unión iónica, unión covalente, o unión de hidrógeno.

Cuando se utiliza un sistema a base de monocapa autoensamblada, una molécula adicional puede ser utilizada para formar la plantilla. Esta molécula adicional puede tener la funcionalidad apropiada en uno de sus términos a fin de formar la monocapa autoensamblada. Por ejemplo, sobre una superficie de oro, puede ser incluido un tiol terminal. Hay una amplia variedad de moléculas orgánicas que pueden ser empleadas para efectuar la duplicación. Las mitades polimerizables topoquimicamente, tal como los dienos y los diacetilenos, son particularmente deseables como los componentes de polimerización. Estos pueden ser interpuestos con longitudes variables de enlazadores de metileno.

Para una monocapa de Langmuir-Blodgett , solo una molécula de monómero es necesaria debido a que la mitad de reconocimiento molecular también puede servir como el grupo funcional polar para los propósitos de formación Langmuir-Blodgett. La litografía puede ser llevada a cabo sobre una monocapa de Langmuir-Blodgett transferida a un sustrato, o directamente en la artesa. Por ejemplo, una monocapa Langmuir-Blodgett de monómeros de diacetileno puede ser formada con patrón mediante exposición ultravioleta a través de una máscara o mediante patrón con rayo electrónico.

La formación de monocapa puede ser facilitada mediante el utilizar las moléculas que sufren una polimerización topoquímica en la fase de monocapa. Mediante el exponer la película de ensamblado a un catalizador de polimerización, la película puede ser cultivada en el lugar, y puede ser cambiada de un conjunto molecular dinámico a un conjunto polimerizado. más robusto para usarse como el maestro.

Las técnicas útiles en la formación de patrón de una monocapa, incluyen pero no se limitan a la fotolitografía, a las técnicas de rayo-e, a las técnicas de rayo de ión enfocado, y a la litografía suave. Varios esquemas de protección tal como la fotoresistencia pueden ser usadas para un sistema a base de monocapa autoensamblada . En forma similar, los patrones de copolímero de bloque pueden ser formados sobre oro y decapados selectivamente para formar patrones. Para un sistema de dos componentes, la formación de patrón también puede ser lograda con técnicas fácilmente disponibles.

Las técnicas de litografía suave pueden ser utilizadas para formar con patrón de la monocapa en el cual la luz ultravioleta y una máscara pueden usarse para la formación del patrón. Por ejemplo, una monocapa de base sin patrón puede ser usada como una plataforma para el ensamble de una monocapa de monómero reactivo de rayo de partícula/ultravioleta. La monocapa de monómero puede entonces ser formada con patrón mediante fotolitografía ultravioleta, litografía de rayo-e, o litografía de rayo de ión, aún cuando la monocapa autoensamblada no está con patrón.

El crecimiento de estructuras sobre una monocapa con patrón puede ser logrado por varios mecanismos de cultivo, tal como a través de una reducción química apropiada de unas sales de metal y el uso de una semilla o nucleación mediada con plantilla. Usando los elementos de reconocimiento sobre la monocapa, el cultivo inorgánico puede ser catalizado en esta interferencia mediante una variedad de métodos. Por ejemplo los compuestos inorgánicos en la forma de coloides llevando la forma de la monocapa orgánica con patrón pueden ser formados. Por ejemplo el carbonato de calcio o las estructuras de sílice pueden ser templadas por varias funcionalidades de carbonilo tal como las amidas y ácidos carboxílicos . Mediante el controlar las condiciones de cultivo cristal, es posible el controlar el grosor y la morfología cristal del crecimiento mineral. El dióxido de titanio también puede ser templado.

Las técnicas de recubrimiento electrolítico templado pueden usarse para sintetizar los metales usando grupos funcionales orgánicos existentes. En particular, mediante el quelatar los átomos de metal a mitades carbonilo del patrón orgánico, el depósito de metal electrolítico puede ser catalizado sobre el patrón, formando coloides metálicos con patrón. Por ejemplo, el Cu, Au, Ni, Ag, Pd, Pt y muchos otros metales que pueden ser recubiertos por condiciones de recubrimiento electrolítico pueden usarse para formar las estructuras de metal en la forma de la monocapa orgánica. Mediante el controlar las condiciones de recubrimiento electrolítico, es posible el controlar el grosor de las estructuras de metal recubiertas.

Otros métodos de crecimiento de tipo de "fondo-parte superior", son conocidos en el arte pueden ser utilizados para formar el maestro, por ejemplo un método como se describe en la patente de los Estados Unidos de América No. 7,189,435 de Tuominen, y otros, la cual es incorporada aquí por referencia, pueden ser utilizados. De acuerdo a este método, un sustrato conductor o un sustrato casi conductor (por ejemplo, un metal, tal como el oro) puede ser recubierto con una película de copolímero de bloque (por ejemplo, un copolímero de bloque de metil metacrilato y estireno) , en donde un componente del copolímero forma cilindros nanoscópicos en una matriz de otro componente del copolímero. Una capa conductora puede entonces ser colocada sobre la parte superior del copolímero para formar una estructura compuesta. Con la orientación vertical de la estructura compuesta, algo del primer componente puede ser removido, por ejemplo por la exposición a . la radiación ultravioleta, un rayo electrónico, o la degradación de ozono, o similares para formar los poros nanoscópicos en esa región del segundo componente.

En otra incorporación, descrita en la patente de los estados Unidos de América No. 6,926,953 otorgada a Nealey y otros, incorporada aquí por referencia, las estructuras de copolimero pueden ser formadas mediante el exponer un sustrato con una capa de formación de imagen sobre el mismo, por ejemplo, una monocapa de alquilsiloxano o una monocapa autoensamblada de octadeciltriclorosilano, a dos rayos o más rayos de longitudes de onda seleccionadas para formar los patrones de interferencia en la capa de formación de imagen para cambiar la humectabilidad de la capa de formación de imagen de acuerdo con los patrones de interferencia. Una capa de un copolimero de bloque seleccionada, por ejemplo un copolimero de poliestireno y de poli (metil metacrilato) puede entonces ser depositada sobre la capa de formación de imagen expuesta y templada para separar los componentes del copolimero de acuerdo con el patrón de humectabilidad y para duplicar el patrón de la capa de formación de imagen en la capa de copolimero. Las tiras o regiones aisladas de los componentes separados pueden por tanto ser formados con dimensiones periódicas en el rango de 100 nanómetros o menos.

Un maestro puede ser utilizado para formar las estructuras deseadas sobre una película flexible. El maestro puede entonces ser un maestro positivo u un maestro negativo, dependiendo del método de moldeado usado para formar la película desde el maestro. Por ejemplo, el maestro puede ser un molde maestro negativo, que define los negativos de las nanoestructuras que van a ser formadas sobre una película, y la película puede ser formada o moldeada en contra del maestro negativo a través de la aplicación de calor y/o presión. En otra incorporación, un maestro positivo puede ser usado para formar un maestro negativo, por ejemplo a través de un proceso de electroformación, y el maestro negativo puede entonces ser usado en un proceso de formación de película. Un proceso de electroformación involucra el colocar el molde positivo maestro en un tanque de electroformación que deposita un metal alrededor de las características del maestro. Esto puede ser un metal adecuado. El metal es depositado aun grosor deseado en cuyo punto el molde maestro positivo es separado del metal electroformado creando los componentes de molde negativos. Esta forma de un molde es típicamente llamada una electroforma . Después de la formación puede ser cortada una electroforma para utilizarla para moldear una superficie de película.

En una incorporación, un patrón de un maestro puede ser transferido a una película de acuerdo a un proceso y a un dispositivo como se describió en la patente de los Estados Unidos de América No. 7,754,131 otorgada a Olsson y otros, la cual es incorporada aquí por referencia. Por ejemplo, el maestro puede estar localizado en conjunción con una película sin patrón alineada. El maestro puede ser prensado en contra de la película bajo un calor y presión suficientes, para transferir el patrón a la película. Las presiones y temperaturas preferidas pueden depender del material que forma la película.

Por ejemplo, la película puede ser calentada a una temperatura arriba de 500 grados centígrados antes de ser prensada en contra del maestro. Otros métodos y dispositivos para formar un patrón de nanoestructura sobre una película son como se conocen en el arte y pueden alternativamente ser utilizados como aquellos descritos en la patente de los Estados Unidos de América No. 6,923,930, en la patente de los Estados Unidos de América No.7, 022, 65, en la patente de los Estados Unidos de América No. 7,041,228, en la patente de los Estados Unidos de América No. 7,137,336, en la patente de los Estados Unidos de América No. 7,195,734, en la patente de los Estados Unidos de América No. 7,252,492, en la patente de los Estados Unidos de América No. 7,670,127, en la patente de los Estados Unidos de América No. 7,670,452, en la patente de los Estados Unidos de América No. 7,687,007, en la patente de los Estados Unidos de América No. 7,704,425, en la patente de los Estados Unidos de América No. 7,717,693, en la patente de los Estados Unidos de América No. 7,855,046 y en la patente de los Estados Unidos de América No. 7,862,849, todas las cuales son incorporadas aquí por referencia.

La película puede generalmente ser una película polimérica biocompatible formada de un polímero termoplástico o termoasentado moldeable. Por vía de ejemplo, una película puede incluir los homopolimeros y/o los copolimeros de una poliolefina (por ejemplo, polipropileno, polietileno) , un poliestireno, un policarbonato, un polimetacrilato (por ejemplo, polimetilmetacrilato) En una incorporación, una película puede incluir polímeros biodegradables como se conocen en el arte incluyendo, sin limitación los homopolimeros y copolímeros de poliláctidos (por ejemplo, copolímeros PLA-co-PGA) , polihidroxialcanoatos, y similares.

III . Formación de un Arreglo Compuesto La película formada con una pluralidad estructuras nanodimensionadas sobre por lo menos un lado puede ser aplicada al conjunto de microaguja para formar el arreglo de microagujas compuesto. La figura 12 ilustra esquemáticamente los extremos de dos microagujas representativas que incluyen una película 26 que define una nanoestructura fabricada sobre la superficie de las microagujas 22. En esta incorporación particular, las microagujas 22 definen un orificio central 24 como puede ser usado para la entrega de un agente a través de las microagujas 22. La superficie 25 de una microaguja 22 se ha puesto en capas con una película 26 que define un patrón de nanoestructuras sobre la misma. En esta incorporación particular, la nanotopografía de la película 26 define un patrón al azar sobre la superficie.

Las figuras 13A-13C ilustran esquemáticamente un proceso de formación para un arreglo de microagujas compuesto. El conjunto de microagujas 418 incluye una microaguja 414 formada sobre una superficie. En la figura 13A, ambas una vista lateral y una vista superior de una microaguja 414 pueden verse.

La microaguja 414 incluye los canales 412 y las aberturas 410 alineadas con los canales 412. La figura 13B ilustra una película 420 que incluye una pluralidad de nanoestructuras 424 formadas sobre un primer lado del película 420. Como se mostró en la figura 13C, un arreglo de microagujas compuesto 430 incluye la película 420 aplicada a la superficie de la microaguja 414.

La película 420 está cubierta sobre y en contacto con la microaguja 414 de manera que esta se conforma por lo menos una parte de la forma de la microaguja. Esto, puede ser logrado en una incorporación a través de la aplicación de presión a la película 420, opcionalmente en conjunción con calor para conformar la película a la forma de la microaguja así como para adherir la película a la superficie de microaguja. Por ejemplo, la microaguja cubierta puede ser mantenida sobre una caja de vacío calentada (por ejemplo, de alrededor de 3 pulgadas de vacío ¾0) a una temperatura elevada que esta abajo del punto de suavizamiento del material polimérico que forma la película 420 (por ejemplo de entre alrededor de 100 grados centígrados y alrededor de 130 grados centígrados) por un período de tiempo (por ejemplo, de entre alrededor de 15 minutos y alrededor de una hora) para por lo menos conformar parcialmente la película a la superficie de las microagujas mientras que se mantiene la superficie con un nanopatrón de la película. Por tanto, en esta aplicación, la película 420 es llevada hacia abajo para hacer contacto con la superficie de la microaguja 414. La presión preferida y la temperatura para cualquier sistema especifico pueden depender de los materiales específicos involucrados, por ejemplo, el material polimérico de la película, así como el tamaño y los materiales de las microagujas del. conjunto de microaguj as .

En otra incorporación, una película 420 puede ponerse en contacto con la superficie de la microaguja 414 a través de la aplicación de presión a la parte superior de la película 420, opcionalmente con la aplicación de calor. Por ejemplo, la película 420 puede ser cubierta sobre la superficie de un conjunto de microagujas y la fuerza puede ser aplicada a la superficie de película para empujar dicha película 420 en contra del conjunto y como para de esta manera poner en contacto y por lo menos conformar parcialmente la película 420 a la superficie de las microagujas del conjunto. En una incorporación, un negativo de la superficie del conjunto de microagujas puede ser prensada en contra de la película 420, para poner en contacto la película 420 con el conjunto de microagujas 418. En una incorporación, un dispositivo de presión puede contactar la película en ciertas ubicaciones de la película, por ejemplo en donde la película 420 encuentra la superficie 440 del conjunto de microagujas que esta entre las microagujas individuales, y/o en donde la película 420 yace sobre los canales 412, y puede evitar el contacto con la película 420 en donde la película 420 yace sobre las microagujas 414, como para evitar el daño a las nanoestructuras 424 a través de la fuerza en exceso que está siendo colocada sobre las nanoestructuras 424 durante el proceso de contacto.

En una incorporación, un dispositivo de prensado puede aplicar directamente presión a la película 420 en aquellas ubicaciones en donde la película 420 yace sobre los canales 412.

Esto puede servir para enganchar la película 420 con el conjunto de microagujas 418 y puede también formar una perforación en la película 420 en los canales 412, lo cual puede ayudar al flujo de un agente a través del dispositivo de microaguja compuesto.

En la incorporación de la figura 13, la película 420 es continua sobre la punta 422 de la microaguja 414. Durante el uso, la presión puede ser aplicada al dispositivo, por ejemplo aplicando un parche transdérmico a la superficie de la piel de un usuario, y durante la aplicación se puede formar una perforación en la película 420 en la punta de la microaguja o cerca de dicha punta de microaguja 422. De acuerdo a otra incorporación, la presión puede ser aplicada a la punta de microaguja 422 antes del uso, por ejemplo durante el contacto de la película 420 con el arreglo de microaguja 418, o durante la formación de un dispositivo de entrega de droga que incorpora el arreglo de microagujas compuesto 430, y esto puede formar una perforación en la película 420 que esta en capas sobre el conjunto de microaguja 418. Una perforación de la película 420 en la punta de microaguja 422 y/o en los canales 412 proporciona una ruta para que un agente sea entregado desde el dispositivo de entrega de droga a un sitio de entrega. De acuerdo a otra incorporación, la película puede ser formada como para ser porosa al agente o agentes que van a ser entregados por el arreglo compuesto, y los agentes pueden ser difundidos a través de la película por medio de la porosidad, por ejemplo con la salida desde los canales de las microagujas.

La superficie de un arreglo de microagujas compuesto puede ser funcionalizado para una interacción mejorada con los tejidos o las células individuales durante el uso. Por ejemplo, una o más biomoléculas tal como los polinucleótidos , los polipéptidos , las proteínas completas, los polisacaridos y similares, pueden ser unidos a una superficie estructurada antes del uso. En lagunas incorporaciones, la superficie incluyendo las estructuras nanodimensionadas sobre la misma pueden ya contener la reactividad adecuada de manera que la funcionalidad deseada adicional puede ser espontáneamente sujetada a la superficie sin un tratamiento previo de la superficie siendo necesario. Sin embargo, en otras incorporaciones, el tratamiento previo de la superficie estructurada antes de la sujeción del compuesto deseado puede llevarse a cabo. Por ejemplo, la reactividad de la superficie de estructura puede ser aumentada a través de la adición o creación de amina, ácido carboxílico, hidroxi, aldehido, tiol o grupos éster sobre la superficie. En una incorporación representativa, una superficie de microaguja incluyendo un patrón de nanoestructuras formadas sobre el mismo puede ser aminatada a través del contacto con un compuesto que contiene amina tal como 3-aminopropiltrietoxi silano a fin de aumentar la funcionalidad de la amina de la superficie y aglutinar una biomolécula o más biomoléculas a la superficie a través de la funcionalidad amina agregada. La funcionalización de la superficie de película puede llevarse a cabo antes de la formación de la estructura sobre la superficie. Adicionalmente, la funcionalización de la superficie de película puede tener lugar antes de la aplicación de la película a la superficie del conjunto de microagujas o después del proceso de aplicación como se desee.

Los materiales como pueden ser unidos deseablemente a la superficie de un arreglo de microagujas compuesto incluyen las proteínas de matriz extracelular tal como las lamininas, la tropoelastina y/o la elastina, el tropocolágeno y/o el colágeno, la fibronectina, y similares. Los fragmentos de polipéptido cortos pueden estar unidos a la superficie de un dispositivo con patrón tal como una secuencia RGD, la cual es parte de la secuencia de reconocimiento de integrina aglutinando a muchas proteínas de matriz extracelular.

Por tanto, esta funcionalización de la superficie nanoestructurada con RGD puede alentar la interacción del dispositivo con las proteínas de matriz extracelular y además limitar la respuesta de cuerpo extraño del dispositivo durante el uso.

IV. Métodos Representativos de Uso El arreglo de microaguja compuesto puede ser usado para la interacción con el tejido, tal como en la entrega de un agente bioactivo a una célula. Por ejemplo, el arreglo de microagujas puede ser un componente de un parche transdérmico usado para entregar un agente al tejido o a uno o más tipos de células de un tejido, o puede ser usado para el soporte estructural de un tejido, para la remoción de una parte componente del tejido, y otros. El arreglo de microagujas puede ser usado en una incorporación para el transporte de una sustancia a través de una o más capas de la piel.

Durante el uso, la nanotopografia del arreglo puede interactuar con los componentes biológicos circundantes y regular o modular (por ejemplo, cambiar la transducción de señal intracelular y/o intercelular asociada con las interacciones de célula/célula, la endocitosis, la respuesta inflamatoria y otros. Por ejemplo, a través de la interacción entre la nanotopografia sobre una superficie de las microagujas y rodeando los materiales o estructuras biológicas, el dispositivo puede regular y/o modular el potencial de membrana, las proteínas de membrana y/o las juntas intercelulares (por ejemplo las juntas apretadas, las juntas de separación, y/o los desmasomas ) . El arreglo de microagujas puede ser utilizado . para la entrega transdérmica de agentes o el retiro de materiales a través de las barreras biológicas tal como la piel, la barrera de sangre-cerebro, los tejidos mucosos, los vasos de linfa y de sangre y otros sin instigar una respuesta de cuerpo extraño o una respuesta inmune.

Las estructuras de la nanotopografia pueden imitar y/o interactuar con una o más proteínas de matriz extracelular tal como colágeno, laiminina, fibronectina, etc. Las células en el área local que rodean las microagujas pueden mantener un microambiente antiinflamatorio ya que las superficies de microaguja pueden mejor imitar el ambiente local ya sea directamente o indirectamente como por ejemplo debido a la adsorción de proteína en la superficie. Por tanto, los materiales pueden ser entregados para el uso del dispositivo sin el desarrollo de una respuesta de cuerpo extraño o una respuesta inmune .

En una incorporación, la nanotopografía de un arreglo puede interactuar con uno o más componentes del tejido epitelial de contacto para aumentar la porosidad del tejido a través de los mecanismos de transporte paracelular y/o transcelular . El tejido epitelial como puede hacerse más poroso por el uso de un arreglo de microagujas compuesto puede incluir ambos el epitelio simple y el epitelio estratificado, incluyendo ambos el epitelio queratinizado y el epitelio transicional . El tejido epitelial abarcado aquí puede incluir cualesquier tipos de células de una capa epitelial incluyendo, sin limitación, los queratinocitos , las células escamosas, las células de columna, las células cuboides, y las células pseudoestratificadas .

La interacción de la nanotopografia de un dispositivo con los componentes de una red de célula o capa de la epidermis puede modular (por ejemplo, cambiar) la estructura de las juntas intercelulares ahí. Una junta intercelular puede ser por lo menos una junta seleccionada del grupo que consiste de juntas apretadas, juntas de separación y desmosomas. Por vía de ejemplo, la interacción entre los componentes biológicos y las estructuras de la nanotopografia pueden modular proteínas de una red celular como para inducir la abertura de juntas apretadas del estrato granuloso, proporcionando por tanto una entrega mejorada de un agente activo a través de la epidermis, y en una incorporación particular, un agente activo de peso molecular superior. Las juntas apretadas se han encontrado en el estrado granuloso y la abertura de las juntas apretadas puede proporcionar una ruta para celular para la entrega mejorada de los agentes activos, particularmente los agentes activos de peso molecular grande y/o los agentes que exhiben una lipofilicidad baja que se han previamente bloqueado de la entrega transdérmica .

Debido a la interacción mejorada con los componentes biológicos circundantes, los dispositivos pueden facilitar la toma mejorada de un agente de entrega. Por ejemplo, el perfil farmacocinético (PK) (por ejemplo, el perfil de la adsorción a través de las membranas epiteliales) de una proteina terapéutica puede ser mejorada a través de la utilización de un dispositivo que incluye un patrón de nanotopografia . Por vía de ejemplo, una proteina terapéutica teniendo un peso molecular de sobre 100 kDa, por ejemplo de entre alrededor de 100 kDa y alrededor de 200 kDa, o alrededor de 150 kDa, puede ser entregada transdérmicamente a través de un parche incluyendo un arreglo de microagujas compuesto. En una incorporación, un parche puede ser utilizado para entregar una dosis única del terapéutico de proteina, por ejemplo, de entre alrededor de 200 micrómetros y alrededor de 500 micrómetros, o alrededor de 250 micrómetros. Después de la sujeción del parche transdérmico a la piel, el recipiente puede exhibir un perfil farmacocinético que refleja una elevación rápida en la concentración de suero de sangre de hasta entre alrededor de 500 nanogramos y alrededor de 1,000 nanogramos terapéuticos por mililitro por centímetro cuadrado de área de parche, por ejemplo entre alrededor de 750 nanogramos terapéuticos por mililitro por centímetro cuadrado de área de parche y alrededor de 850 nanogramos terapéuticos por mililitro por centímetro cuadrado de área de parche, dentro de alrededor de 1 hora a alrededor de 4 horas de la administración. Esta elevación rápida inicial en el nivel de suero de sangre, el cual refleja una toma rápida del terapéutico a través de la barrera dérmica, puede ser seguido por una declinación menos rápida de la concentración de suero de sangre sobre entre alrededor de 20 horas y alrededor de 30 horas, por ejemplo sobre alrededor de 24 horas, abajo a una concentración de suero de sangre insignificante del terapéutico. Además, la toma rápida del terapéutico entregado puede ser acompañada por muy poca o ninguna inflamación. Específicamente, en adición a promover la entrega mejorada de un agente a través de la barrera transdérmica , los dispositivos también pueden limitar la respuesta de cuerpo extraño y otras reacciones indeseables, tal como la inflamación. El uso de los dispositivos previamente conocidos, tal como los parches transdérmicos sin una nanotopografía definida en la superficie que hace contacto con la piel, frecuentemente llevan a áreas locales de inflamación o de irritación.

V. Dispositivos Los dispositivos pueden estar asociados, con un agente para la entrega a través del arreglo de microagujas. Por ejemplo, un parche de microagujas transdérmico puede ser utilizado para entregar los materiales debajo del estrato córneo al estrato espinoso o al estrato germiniativum, o aún más profundo adentro de la dermis. En general, un agente puede ser transportado a través del estrato córneo en conjunción con la microaguja, por ejemplo, dentro de la microaguja, en la superficie de la microaguja, o la superficie de película que cubre la microaguja.

El dispositivo puede incluir un depósito, por ejemplo, un recipiente, una matriz porosa, etc., que pueda almacenar un agente y proporcionar el agente para la entrega. El dispositivo puede incluir un depósito dentro del dispositivo mismo. Por ejemplo, el dispositivo puede incluir un poro hueco o múltiples poros que pueden llevar un agente o más agentes para la entrega. El agente puede ser liberado desde el dispositivo por la degradación de una parte del dispositivo o la totalidad del dispositivo o a través de la difusión del agente desde el dispositivo.

La figura 14A y la figura 14B son vistas en perspectiva de un dispositivo que incluye un depósito. El dispositivo 110 incluye un depósito 112 definido por una capa de respaldo impermeable 114 y un arreglo de microagujas 116.

La capa de respaldo y el arreglo de microagujas 116 están unidos juntos alrededor de la periferia exterior del dispositivo, como se indicó en el punte 118. La capa de respaldo impermeable 114 puede ser unida por un adhesivo, un sello de calor o similar. El dispositivo 110 también incluye una pluralidad de microagujas 120. Un forro de liberación 122 pude ser removido antes del uso del dispositivo para exponer las microagujas 120.

Una formulación incluyendo un agente o más agentes puede ser retenida dentro del depósito 112. Los materiales adecuados para usarse como capa de respaldo impermeable 114 pueden incluir los materiales tal como los poliésteres, el polietileno, el polipropileno y otros polímeros sintéticos. El material es generalmente sellable por calor o de otra manera sellable a la capa de respaldo para proporcionar una barrera al flujo transversal de los contenidos del depósito.

El depósito 112, definido por el espacio o separación entre la capa de respaldo impermeable 114 y la base del arreglo de microagujas 116, proporciona una estructura de almacenamiento en la cual retener la suspensión de los agentes que van a ser administrados. El depósito puede ser formado de una variedad de materiales que son compatibles con un agente para ser contenido ahí. Por vía de ejemplo, los polímeros naturales y los polímeros sintéticos, los metales, la cerámica, los materiales semiconductores, y los compuestos de los mismos pueden formar el depósito.

En una incorporación, el depósito puede ser sujetado a la base sobre la cual están localizadas las microagujas. De acuerdo a otra incorporación, el depósito puede ser separado y puede ser conectado removiblemente al arreglo de microagujas o en comunicación de fluido con el arreglo de microagujas, por ejemplo, a través de entubado apropiado, de cerraduras leur, etc.

El dispositivo puede incluir un depósito o una pluralidad de depósitos para almacenar los agentes que van a ser entregados. Por ejemplo, el dispositivo puede incluir un depósito único que almacena una formulación de agente único o una formulación de agentes múltiples, o el dispositivo puede incluir múltiples depósitos, cada uno de los cuales almacena un agente o más agentes para la entrega a todo el arreglo de microagujas o a una parte de dicho arreglo de microagujas. Los depósitos múltiples pueden cada uno almacenar un material diferente que puede ser combinado para la entrega. Por ejemplo, un primer depósito puede contener un agente, por ejemplo una droga y un segundo depósito puede contener un vehículo, por ejemplo agua salada. Los agentes diferentes pueden ser mezclados antes de la entrega. El mezclado puede ser activado por cualquier medio, incluyendo, por ejemplo, la interrupción mecánica (por ejemplo la perforación, la degradación o el rompimiento) , cambiando la porosidad, o la degradación electroquímica de las paredes o membranas que separan las cámaras. Los depósitos múltiples pueden contener diferentes agentes activos para la entrega que pueden ser entregados en conjunción unos con otros o en secuencia.

El depósito puede estar en comunicación de fluido con una microaguja o más microagujas del dispositivo transdérmico, y las microagujas pueden definir una estructura (por ejemplo, un orificio central o lateral) para permitir el transporte de los agentes entregados debajo de la capa de barrera .

En las incorporaciones alternas, un dispositivo puede incluir un conjunto de microagujas y un conjunto de depósito con prevención de flujo entre los dos antes del uso. Por ejemplo, un dispositivo puede incluir un miembro de liberación colocado a un lado de ambos un depósito y un arreglo de microagujas. El miembro de liberación puede ser separado del dispositivo antes del uso de manera que durante el uso el depósito y el arreglo de microagujas están en comunicación de fluido uno con otro. La separación puede ser lograda a través del desprendimiento parcial o el desprendimiento completo del miembro de liberación. Por ejemplo, refiriéndonos a las figuras 15-20, una incorporación del miembro de liberación está mostrada que esta configurado como desprendido de un parche transdérmico para iniciar el flujo de un compuesto de droga. Más particularmente, las figuras 15-16 muestran un parche transdérmico 300 que contiene un conjunto de entrega de droga 370 y un conjunto de microagujas 380. El conjunto de entrega de drogas 370 incluye un depósito 306 colocado a un lado de una membrana de control de tasa 308.

La membrana de control de tasa puede ayudar a desacelerar la tasa de flujo del compuesto de droga con la liberación. Específicamente, los compuestos de droga fluídicos que pasan desde el depósito de droga al conjunto de microagujas a través de los canales microfluídicos pueden experimentar una caída en la presión que resulta en una reducción en la tasa de flujo. Sí esta diferencia es muy grande, alguna presión de regreso puede ser creada la cual puede impedir el flujo del compuesto y potencialmente superar la presión capilar del fluido a través de los canales microfluidicos . Por tanto, el uso de la membrana de control de tasa puede aminorar esta diferencia en la presión y permitir al compuesto de droga el ser introducido adentro de la microaguja a una tasa de flujo más controlada. Los materiales particulares, grosor, etc., de la membrana de control de tasa pueden ser variados con base en múltiples factores, tal como la viscosidad del compuesto de droga, el tiempo de entrega deseado, etc.

La membrana de control de tasa puede ser fabricada de materiales permeables, materiales casi permeables o materiales microporosos que son conocidos en el arte porque controlan la tasa de compuestos de droga y porque tienen una permeabilidad al mejorador de permeación más baja que aquella del depósito de droga. Por ejemplo, el material usado para formar la membrana de control de tasa puede tener un tamaño de poro promedio de desde alrededor de 50 nanometros a alrededor de 5 micrómetros, en algunas incorporaciones de desde alrededor de 100 nanometros a alrededor de 2 micrómetros, y en algunas incorporaciones, de desde alrededor de 300 nanometros a alrededor de 1 micrómetro (por ejemplo, alrededor de 600 nanometros) . Los materiales de membrana adecuados incluyen, por ejemplo, los tejidos fibrosos (por ejemplo tejidos o no tejidos), las películas perforadas, las espumas, las esponjas, etc., las cuales son formadas de los polímeros tal como el polietileno, el polipropileno, el acetato de polivinilo, el etileno N-butil acetato y los copolimeros de etileno vinil acetato. Tales materiales de membrana también están descritos en mayor detalle en la patente de los Estados Unidos de América No. 3,797,494, en la patente de los Estados Unidos de América No. , 031, 894, en la patente de los Estados Unidos de América No. 4,201,211, en la patente de los Estados Unidos de América No. 4, 379, 454, en la patente de los Estados Unidos de América No. 4, 436, 741, en la patente de los Estados Unidos de América No. 4, 588, 580, en la patente de los Estados Unidos de América No. 4, 615, 699, en la patente de los Estados Unidos de América No. 4, 661, 105, en la patente de los Estados Unidos de América No . 4, 681, 584, en la patente de los Estados Unidos de América No. 4, 698, 062, en la patente de los Estados Unidos de América No. 4,725,272, en la patente de los Estados Unidos de América No. 4, 832, 953, en la patente de los Estados Unidos de América No. 4, 908, 027, en la patente de los Estados Unidos de América No. 5,004,610, en la patente de los Estados Unidos de América No. 5, 310, 559, en la patente de los Estados Unidos de América No. 5, 342, 623, en la patente de los Estados Unidos de América No. 5, 344, 656, en la patente de los Estados Unidos de América No. 5, 364, 630 y en la patente de los Estado.s .Unidos de América No. 6,375,978, las cuales son incorporadas aquí en su totalidad, aqui por referencia para todos los propósitos relevantes. Cualquier material de membrana adecuado particularmente está disponible de Lohmann Therapie-Systeme .

Refiriéndonos a las figuras 15-16, aún cuando es opcional, el conjunto 370 también contiene una capa de adhesivo 304 que esta colocada a un lado del depósito 306. El conjunto de microagujas 380 en forma similar incluye un soporte 312 desde el cual se extiende una pluralidad de microagujas 330 que tienen los canales 331, tal como se describió anteriormente. Las capas del conjunto de entrega de droga 370 y/o del conjunto de microagujas 380 pueden ser sujetadas juntas si se desea usando cualquier técnica de unión conocida, tal como a través de la unión adhesiva, la unión térmica, la unión ultrasónica, etc.

Sin importar la configuración particular empleada, el parche 300 también contiene un miembro de liberación 310 que esta colocado entre el conjunto de entrega de droga 370 y el conjunto de microagujas 380. Aún cuando el miembro de liberación 310 puede opcionalmente ser unido al soporte adyacente 312 y/o a la membrana de control de tasa 308, es típicamente deseado el que este sea solo ligeramente unido, si lo es del todo, de manera que el miembro de liberación 310 puede ser fácilmente retirado del parche 300. Sí se desea, el miembro de liberación 310 también puede contener una parte de apéndice 371 (figuras 15-16) que se extiende por lo menos parcialmente más allá del perímetro del parche 300 para facilitar la capacidad de un usuario para agarrar sobre el miembro y jalarlo en la dirección deseada. En su configuración "no activa" como se mostró en la figura 15 y en la figura 16, el conjunto de entrega de droga 370 del parche 300 retiene en forma segura un compuesto de droga 307 de manera que este no fluye a ninguna extensión significante adentro de las microagujas 330. El parche puede ser "activado" mediante el simplemente aplicar una fuerza al miembro de liberación de manera que este sea desprendido del parche.

Refiriéndonos a la figura 17 y a la figura 18, está mostrada una incorporación para activar el parche 300 en la cual el miembro de liberación 310 es jalado en una dirección longitudinal. El miembro de liberación completo 310 puede ser removido como se mostró en la figura 19 y en la figura 20, o este puede ser simplemente parcialmente desprendido como se mostró en la figura 17 y en la figura 18. En cualquier caso, sin embargo, el sello previamente formado entre el miembro de liberación 310 y la abertura (no mostrada) del soporte 312 se rompe. En esta manera, un compuesto de droga 107 puede comenzar a fluir desde el conjunto de entrega de droga 170 y adentro de los canales 131 de las microagujas 130 a través del soporte 112. Una ilustración de ejemplo de como el compuesto de droga 307 fluye desde el depósito 306 y adentro de los canales 331 está mostrada en la figura 19 y en la figura 20. Notablemente, el flujo del compuesto de droga 307 es iniciado pasivamente y no requiere ningún mecanismo de desplazamiento activo (por ejemplo bomba) .

En las incorporaciones mostradas en las figuras 15-20, el desprendimiento del miembro de liberación inmediatamente inicia el flujo del compuesto de droga a las microagujas debido a que el conjunto de entrega de droga esta ya colocado en comunicación de fluido con el conjunto de microagujas. En ciertas incorporaciones, sin embargo, puede ser deseado el proporcionar al usuario con un grado mayor de control sobre el tiempo de la liberación del compuesto de droga. Esto puede ser logrado mediante el utilizar una configuración de parche en la cual el conjunto de microagujas no está inicialmente en comunicación de fluido con el conjunto de entrega de drogas. Cuando es deseado el usar el parche, el usuario o la usuaria pueden manipular físicamente los dos conjuntos separados adentro de la comunicación de fluido. El miembro de liberación puede ser separado ya sea antes o después de que ocurre tal manipulación física.

Refiriéndonos a las figuras 21-26, por ejemplo, esta mostrada una incorporación particular de un parche 200. Las figuras 21-22 ilustran el parche 200 antes del uso, y muestran una primera sección 250 formada por un conjunto de microagujas 280 y una segunda sección 260 formada por un conjunto de entrega de drogas 270. El conjunto de entrega de drogas 270 incluye un depósito 206 colocado a un lado de una membrana de control de tasa 208 como se describió arriba. Aún cuando es opcional el conjunto 270 también contiene una capa adhesiva 204 que esta colocada a un lado del depósito 206. El conjunto de microondas 280 en forma similar incluye un soporte 212 desde el cual se extiende una pluralidad de microagujas 230 que tiene los canales 231, tal como se describió anteriormente.

En esta incorporación, el soporte 212 y la membrana de control de tasa 208 son colocadas inicialmente en forma horizontal a un lado una de otro, y el miembro de liberación 210 se extiende sobre el soporte 212 y sobre el miembro de control de tasa 208. En esta incorporación particular, se desea generalmente que el miembro de liberación 210 este sujetado en forma liberable al soporte 212 y la membrana de control de tasa 208 con un adhesivo (por ejemplo, un adhesivo sensible a la presión) . En su configuración "no activa" como se mostró en la figura 21 y en la figura 22, el conjunto de entrega de droga 270 del parche 200 retiene seguramente un compuesto de droga 207 de manera que este no fluye a una extensión cualquiera significante adentro de las microagujas 230. Cuando se desea el "activar" el parche, el miembro de liberación 210 puede ser pelado hacia afuera y removido, tal como se ilustró en la figura 23 y en la figura 24, para romper el sello previamente formado entre el miembro de liberación 210 y la abertura (no mostrada) del soporte 212. Después, la segunda sección 260 puede ser doblada alrededor de una linea de doblez "F" como se mostró por la flecha direccional en la figura 25 de manera que el miembro de control de tasa 208 esté colocado verticalmente adyacente al soporte 212 y en comunicación de fluido con el mismo. Alternativamente, la primera sección 250 puede ser doblada. No obstante, el doblado de las secciones 250 y/o 260 inicia el flujo de un compuesto de droga 207 desde el conjunto de entrega de droga 270 y adentro de los canales 231 de las microagujas 230 a través del soporte 212 (vea la figura 26) .

El dispositivo puede entregar un agente a una proporción como para ser terapéuticamente útil. De acuerdo con este objetivo, un dispositivo transdérmico puede incluir una caja con microelectrónicos y otras estructuras micromaquinadas para controlar la tasa de entrega ya sea de acuerdo a un programa preestablecido o a través de una interfase activa con el paciente, un profesional del cuidado de la salud, o un biosensor. El dispositivo puede incluir un material en una superficie teniendo una tasa de degradación predeterminada, como para controlar la liberación de un agente contenido dentro del dispositivo. Una tasa de entrega puede ser controlada mediante el manipular una variedad de factores, incluyendo las características de la formulación que va ser entregada (por ejemplo, la .viscosidad, la carga eléctrica, y/o la composición química) ; las dimensiones de cada dispositivo (por ejemplo, el diámetro exterior y el volumen de cualquier abertura) , el número de microagujas sobre un parche transdérmico; el número de dispositivos individuales en la matriz portadora; la aplicación de una fuerza de impulsión (por ejemplo un gradiente de concentración, un gradiente . de voltaje, un gradiente de presión); el uso de una válvula; y otros.

La transportación de los agentes a través del dispositivo puede ser controlada o vigilada usando, por ejemplo, varias combinaciones de válvulas, bombas, sensores, accionadores y microprocesadores. Estos componentes pueden ser producidos usando técnicas de fabricación estándar o técnicas de micro fabricación estándar. Los accionadores que pueden- ser útiles con el dispositivo pueden incluir las microbombas ,. las microválvulas y los colocadores. Por ejemplo, un microprocesador puede ser programado para controlar una válvula o una bomba, controlando por tanto la tasa de entrega.

El flujo de un agente a través del dispositivo puede ocurrir con base en la difusión o acción capilar, o puede ser inducido usando bombas mecánicas convencionales o fuerzas de impulsión no mecánicas, tal como la electroósmosis, o la electroforesis, o la convección. Por ejemplo, en la electroósmosis, los electrodos están colocados sobre una superficie biológica (por ejemplo la superficie de la piel) , una microaguja y/o un sustrato adyacente a una microaguja, para crear un flujo de convección el cual lleva las especies iónicas cargadas opuestamente y/o las moléculas neutrales hacia o adentro del sitio de entrega.

El flujo de un agente puede ser manipulado por la selección del material que forma la superficie de microagujas. Por ejemplo, una o más ranuras grandes adyacentes a la superficie de microagujas del dispositivo pueden ser usadas para dirigir el paso de la droga, particularmente en estado liquido. Alternativamente, las propiedades de superficie física del dispositivo pueden ser manipuladas para ya sea promover o inhibir el transporte de material a lo largo de la superficie, tal como mediante el controlar la hidrofilia o la hidrofobicidad.

El flujo de un agente puede ser regulado usando válvulas o compuertas como se conoce en el arte. Las válvulas pueden ser repetidamente abiertas y cerradas, o estas pueden ser válvulas de uso único. Por ejemplo, una barrera que puede romperse o una compuerta de una vía pueden ser instaladas en el dispositivo entre un depósito y la superficie con patrón. Cuando esta lista para usarse, la barrera puede ser rota o la compuerta puede ser abierta para permitir el flujo a través hasta la superficie de microaguja. Otras válvulas o compuertas usadas en el dispositivo pueden ser activadas térmicamente, pueden ser activadas electro químicamente activadas, pueden ser activadas mecánicamente activadas, o magnéticamente para selectivamente iniciar, modular o detener el flujo de moléculas a través del dispositivo. En una incorporación, el flujo es controlado mediante el usar una membrana de limitación de tasa como una "válvula".

En general, cualquier sistema de control de entrega de agente, incluyendo los depósitos, los sistemas de control de flujo, los sistemas sensores, y otros, son muy conocidos en el arte y pueden ser incorporados con los dispositivos. Por vía de ejemplos, la patente de los Estados Unidos de América No. 7,250,037, la patente de los Estados Unidos de América No. 7,315,758, la patente de los Estados Unidos de América No. 7,429,258, la patente de los Estados Unidos de América No. 7,582,069, y la patente de los Estados Unidos de América No. 7,611,481, describen un depósito y sistemas de control como pueden ser incorporados en los dispositivos .

Los agentes como pueden ser entregados por el dispositivo pueden ser intentados para el área local cerca del dispositivo o éstos pueden ser intentados para una distribución más amplia. Por ejemplo, en una incorporación, el dispositivo puede entregar agentes para el manejo del dolor o el manejo de la inflamación a un área local que rodea una junta, por ejemplo un tratamiento de osteoartritis o de artritis reumatoide.

La nanotopografia del dispositivo puede mejorar la entrega de los agentes mientras que minimiza la respuesta de cuerpo extraño y la respuesta inmune. Esto puede probar ser particularmente benéfico cuando se considera la entrega de oligonucléotidos y otros terapéuticos a la cubierta nuclear. En el pasado, la entrega de los materiales (por ejemplo los plásmidos, el ARN de interferencia corta, el ARNi, y otros) a la cubierta nuclear ha probado ser problemática debido a que aún cuando es lograda la endocitosis, la entrega endosomal adecuada a la cubierta nuclear ha probado ser difícil, más factiblemente debido a la respuesta inmune y a la respuesta de cuerpo extraño.

Una vez en el citoplasma, el material entregado es frecuentemente reciclado a través de los endosomas tardíos o degradada en los lisosomas. Mediante el uso de los dispositivos descritos, la interacción de una microaguja con la matriz extracelular puede evitar la respuesta de cuerpo extraño dentro de una célula después de la endocitosis y alentar la entrega de los materiales al núcleo.

La entrega de los terapéuticos de proteína ha probado similarmente ser problemática en el pasado. Por ejemplo, la entrega de los agentes de peso molecular alto tal como los terapéuticos de proteína ha probado ser difícil para las rutas de entrega transdérmicas debido a las barreras naturales de la piel. La presencia de la nanotopografía sobre una microaguja puede afectar en forma benéfica las termodinámicas de la matriz extracelular y mejorar la eficiencia de la entrega y de la toma de los terapéuticos de proteína. Como se utilizó aquí, el término "terapéuticos de proteína" se refiere generalmente a un compuesto proteináceo biológicamente activo incluyendo sin limitación, compuestos naturales, compuestos sintéticos y compuestos recombinantes , proteínas de fusión, quimeras y otros, . así como compuestos incluyendo los 20 aminoácidos estándar y/o los aminoácidos sintéticos. Por ejemplo, la presencia del dispositivo en o cerca del estrato granulosum puede abrir las juntas apretadas y permitir el transporte paracelular de los agentes de peso molecular alto. En una incorporación, el dispositivo puede ser utilizado en la entrega transdérmica de los agentes de peso molecular superior (por ejemplo los agentes que definen un peso molecular mayor de alrededor de 400 Da, mayor de alrededor de 10 kDa, mayor de alrededor de 20 kDa o mayor de alrededor de 100 kDa, por ejemplo, alrededor de 150 kDa) . Adicionalmente, la variación de la relación de área de superficie a volumen del dispositivo puede ser utilizada para alterar la adsorción de proteina en la superficie del dispositivo, lo cual puede a su vez alterar la entrega y la toma celular de materiales. Por tanto, la entrega de un material particular puede ser optimizada a través de la optimización de la relación de área de superficie/volumen del dispositivo.

Aún cuando se considera la entrega de agentes de peso molecular pequeño, el dispositivo puede proporcionar una eficiencia mejorada y una toma incrementada debido a la interferencia del dispositivo con los componentes del tejido de conector dérmico y acompañando la disminución en la respuesta de cuerpo extraño y mejorado en el potencial químico localizado del área.

Desde luego, los dispositivos no. están limitados a la entrega de agentes de objetivo. La entrega sistémica de agentes también esta abarcada aquí como es el retiro de un agente de un sujeto a . través del dispositivo.

No hay una limitación particular a los agentes como pueden ser entregados por el uso del dispositivo. Los agentes pueden incluir los agentes proteináceos tal como la insulina, las inmunoglobulinas (por ejemplo, IgG, Ig , IgA, IgE) , el TNF-a, los medicamentos antivirales y otros; los agentes de polinucléotido incluyendo los plásmidos, el ARN de interferencia corta, el ARNi, las drogas en contra del cáncer de nucleosido, las vacunas y otros; y los agentes de molécula pequeña tal como los alcaloides, los glicosidos, los fenoles y otros. Los agentes pueden también incluir los agentes en contra de la infección, las hormonas, las drogas que regulan la acción cardiaca o el flujo de la sangre, el control de dolor y otros. Aún otras sustancias las cuales pueden ser entregadas de acuerdo con la presente descripción son los agentes útiles en la prevención, diagnóstico, alivio, tratamiento o. cura de una enfermedad. Un listado no limitante de los agentes incluye los agentes en contra de la angiogenésis, los antidepresivos, los agentes en contra de la diabetes, los antihistaminicos , los agentes en contra de la inflamación, el butorfanol, la calcitonina y los análogos, los inhibidores COX-II, los agentes dermatológicos, los agonistas de dopamina, y los antagonistas de dopamina, las encefalinas y otros péptidos opioides, los factores de crecimiento epidérmico, la eritropoietina y los análogos, la hormona que estimula folículos, el glucagon, la hormona del crecimiento y análogos (incluyendo la hormona del crecimiento y la hormona de liberación) , los antagonistas de hormona de crecimiento, la heparina, la hirudina, y los análogos de hirudina tal como el hirulogo, por ejemplo los supresores de IgA y otros inhibidores de proteina, los inmunosupresores , la insulina, la insulinotropina y los análogos, la interferona, las interleucinas , la hormona leutenizante, la hormona leutinizante de liberación de hormona y los análogos, los anticuerpos monoclonales o policlonales , las preparaciones de enfermedad del movimiento, los relajantes musculares, los analgésicos narcóticos, la nicotina, los agentes en contra de la inflamación no esteroides, los oligosacaridos , la hormona paratiroides , y los análogos, los antagonistas de hormona paratiroides, los antagonistas de prostaglandina, las prostaglandinas , la escopolamina, los sedativos, la serotonina, los agonistas y antagonistas, la hipofunción sexual, los activadores de plasminógeno de tejido, los tranquilizantes, las vacunas con o sin portadores/auxiliadores, los vasodilatadores, los diagnósticos principales tal como tuberculina y otros agentes de hipersensibilidad como se describen en la patente de los Estados Unidos de América No. 6,569,143 titilada "Método para Inyectar Sustancias Intradérmicamente", cuyo contenido completo de la misma se incorpora aquí por referencia. Las formulaciones de vacuna pueden incluir un antigeno o una composición antigénica capaz de elicitar una respuesta inmune en contra de un patógeno humano o de otros patógenos virales.

En una incorporación preferida, el dispositivo puede ser utilizado en el tratamiento de una condición crónica, tal como la artritis reumatoide, para entregar un flujo estable de un agente a un sujeto en necesidad del mismo. Las drogas en contra de la artritis reumatoide que pueden ser entregadas a través de los dispositivos descritos pueden incluir compuestos de supresión de síntomas, tal como los analgésicos y las drogas en contra de la antiinflamación incluyendo ambas la droga esferoidal y las drogas antiinflamatorias no esferoidales (NSAID) , así como las drogas antirreumáticas modificadoras de enfermedad (DMARDs) .

El dispositivo puede incluir los compuestos de supresión de síntoma de entrega tal como los analgésicos y las drogas antiinflamatorias, así como los compuestos de drogas antirreumáticas modificadores de enfermedad incluyendo las drogas antirreumáticas modificadoras de enfermedad biológicas. Aún cuando no se desea el estar unido por una teoría en particular, se entiende que las estructuras de escala en nanómetro fabricadas sobre la superficie del dispositivo mejora la entrega de los compuestos a través de la barrera dérmica. A través de la utilización del dispositivo, las drogas en contra de la artritis reumatoide pueden ser entregadas a una concentración estable sobre un período sostenido. El dispositivo puede evitar el estallido inicial de la concentración común cuando se utilizan los métodos conocidos previamente para la entrega de las drogas para la artritis reumatoide, incluyendo la entrega oral y la inyección.

La presente descripción puede además ser entendida con referencia a los ejemplos proporcionados abajo.

Ejemplo 1 Varios moldes diferentes fueron preparados usando las técnicas de fotolitografía similares a aquellas empleadas en el diseño y la fabricación de circuitos eléctricos. Los pasos de proceso individuales son generalmente conocidos en el arte y se han descrito.

Inicialmente, los sustratos de silicio fueron preparados mediante limpieza con acetona, metanol y alcohol de isopropilo y después se recubrieron con una capa de 258 nanómetros (nm) de dióxido de silicio de acuerdo al proceso de depósito de vapor químico.

Un patrón fue entonces formado sobre cada sustrato a través de los procesos de formación con patrón de litografía de rayo electrónico como se conoce en el arte usando el sistema JEOL JBX-9300FS EBL. Las condiciones de procesamiento fueron como sigue: Corriente de rayo = 11 nA Voltaje de aceleración = 100 kV Inclinación de tiro = 14 nm Dosis = 260 µ?/?p?2 Resistencia = ZER520A, ~330 nm grosor Revelador = n-amil acetato Revelado = 2 minutos inmersión, seguido por 30 segundos de enjuague de alcohol de isopropilo.

Un decapado de dióxido de silicio fue entonces llevado a cabo con el decapado de óxido avanzado STS (AOE) . El tiempo de decapado fueron 50 segundos utilizando 55 centímetros cúbicos estándar por minuto (sccM) de He, 22 centímetros cúbicos estándar por minuto de CF4, 20 centímetros cúbicos estándar por minuto de C4F8 a 4 mTorr, una bobina de 400 W, 200 W RIE y una presión DC de 404-411 V.

Después, fue llevado a cabo un decapado de silicio con el decapado de óxido de silicio STS (SOE) , el tiempo de decapado fue de 2 minutos utilizando 20 centímetros cúbicos estándar por minuto de CI2 y 5 centímetros cúbicos estándar por minuto de Ar a 5 mTorr, una bobina de 600 , 50 W RIE y una presión DC de 96-102 V. La profundidad de decapado de silicio fue de 500 nanómetros.

Un decapante de óxido amortiguado (BOE) fue usado para la remoción de óxido restante que incluyó una inmersión decapante de óxido amortiguado de 3 minutos ' seguido por el enjuague con agua deionizada.

Una nanoimpresora Obducat NIL-Eitre®6 fue usada para formar los nanopatrones sobre una variedad de sustratos de película de polímero. El agua externa fue usada como un enfriador. El módulo ultravioleta utilizó una lámpara pulsada única a una longitud de onda de entre 200 nanómetros y 1,000 nanómetros a 1.8 W/centímetro cuadrado. Un filtro ultravioleta de 250 nanómetros-400 nanómetros fue usado. El área de exposición fue de 6 pulgadas con una temperatura máxima de 200 grados centígrados y 80 Bar. La nonoimpresora incluyó una unidad de separación casi automática y un desmoldeado controlado automáticamente .

Para facilitar la liberación de las películas nanoimpresas de los moldes, los moldes fueron tratados con Trideca- (1,1, 2 , 2-tetrahidro) -octitriclorosilanio (F13-TCS) . Para tratar un molde, el molde de silicio fue primero limpiado con un lavado de acetona, metanol y alcohol de isopropilo y se secó con gas de nitrógeno. Un plato Petri fue colocado sobre una placa caliente en una atmósfera de nitrógeno y 1-5 mi del F13-TCS fue agregado al plato Petri. Un molde de silicio fue colocado en el plato Petri y se cubrió por 10-15 minutos para permitir al vapor Fi3~ CS el mojar el molde de silicio antes de la remoción del molde .

Cinco polímeros diferentes como se dio en la Tabla 1 abajo, fueron utilizados para formar varios diseños nanotopográficos .

Tabla 1 Fueron formados varios patrones de nanotopográfía diferentes, las representaciones esguemáticas de los cuales están ilustradas en las figuras 27A-27E. El patrón de nanotopográfía ilustrado en la figura 27E fue una superficie de un sustrato plano comprado de NTT Advanced Technology de Tokio, Japón. Los patrones fueron diseñados DN1 (figura 27A) , DN2 (figura 27B) , DN3 (figura 27C) , DN4 (figura 27D) , y NTTAT2 (figura 27E) . Las imágenes de micrografía de exploración electrónica de los moldes están mostradas en las figuras 27A, 27B, y 27C y las imágenes de las películas están mostradas en la figura 27D y en la figura 27E. La figura 11 ilustra una película con nanopatrón formada por el uso del molde de la figura 27A (DNl) . En esta película particular, las características de polímero fueron jaladas por la variación de temperatura como se discutió previamente. La aspereza de superficie del patrón de la figura 27E se encontró como que fue de 34 nanómetros.

El patrón ilustrado en la figura 10C y en la figura 10D también fue formado de acuerdo a este proceso de nanoimpresion. Este patrón incluyó los pilares 72 y los pilares 62, como se ilustró. Los pilares más grandes 72 fueron formados con un diámetro de 3.5 micrómetros (µ??) y alturas de 30 micrómetros con un espaciamiento de centro a centro de 6.8 micrómetros. Los pilares 62 fueron de 500 nanómetros de altura y de 200 nanómetros de diámetro y el espaciamiento de centro a centro de 250 nanómetros.

Las condiciones de proceso de nanoimpresion usadas con las películas de polipropileno se proporcionan abajo en la Tabla 2.

Tabla 2 Las películas fueron formadas como se describió en el ejemplo 1 incluyendo varios patrones diferentes y se formaron de ya sea poliestireno (PS) o de polipropileno (PP). El sustrato subyacente varió en grosor. Los patrones utilizados fueron DN2, DN3, o DN4 utilizando los procesos de formación como se describió en el ejemplo 1. Los moldes de patrón fueron variados con respecto a la profundidad de orificio y al espaciamiento de característica para formar una variedad de características diferentemente dimensionadas teniendo los patrones designados. La muestra No. 8 (designada BB1) fue formada por el uso de un filtro de policarbonato de 0.6 micrómetros de milipore como un molde. Una película de polipropileno de 25 micrómetros fue colocada sobre la parte superior del filtro y después fue calentada para derretir de manera que el polipropileno pudo fluir adentro de los poros del filtro. El molde fue entonces enfriado y el molde de policarbonato se disolvió por el uso del solvente de cloruro de metileno.

Las micrografías de exploración electrónica de las películas formadas están mostradas en las figuras 28-36 y las características de las películas formadas se resumen en la Tabla 3 dada abajo.

IV) o Tabla Cuia Lex ist i C-5S tic p-t. ; ..'*;· «O: > s mostraron en -.: T i ??.!!' ¾ . va loro.-* de: d i PP i ri .-- <-'¦"-_ -.,-.,',--; ,*,n t iVir:«vor..¾-i ?-? ?-' -.!(' G . dos d(:; '•eme un-: .<?··: i.x . n.,!r '. <¦·: ¡i. · '.· .:;:n-.;¡ 5Í >!¦ ~ujxi.m<_ »:«: r ._ct tir,1, n ! : do r e que lá dim n^i i; ut.d. a . tío c\io Lqui y;..· · i >'.:!. UIVJ indiv Id.i I ij i"¿i:ncnte como puedo ve; r>< or. i u f i quras . 7 ~ a:r\;rn? ck- ·:¦¦'¦ : ; ' .·--.; i%-¡ :~.o propon: i r.»<u -K : < i ? roned i i > • avarre-r isf i í d«t etiriuwd.i.-. ' nd : v Ldu J men Le .

Para cada muestra de la microscopía de fuerza atómica fue utilizada para caracterizar la película. Las caracterizaciones incluyeron la formación de una micrografía de exploración electrónica (SEM) , la determinación de la aspereza de superficie, la determinación de la altura de característica medida máxima, y la determinación de la dimensión fractal.

La sonda de microscopía de fuerza atómica (AFM) utilizada fue una serie de 16 ondas de silicio y voladizo disponible de |i asch. El voladizo tuvo una frecuencia resonante de 170 kilohertz, una constante de resorte de 40 N/m, una longitud de 230 ± 5 µ?t?, un ancho de 40 ± 3 µt?, y un grosor de 7.0 ± 0.5 µ??. La punta de sonda fue una sonda de silicio drogada con fósforo de tipo -n con un radio de punta de sonda típica de 10 nanómetros, un ángulo de cono de punta completo de 40 grados, una altura de punta total de 20-25 µp?, y una resistividad de volumen de 0.01-0.05 ohm-cm.

El valor de aspereza de superficie dado en la Tabla 3 es la altura media aritmética de dicho parámetro de aspereza área de superficie como se definió en la serie ISO 25178.

La dimensión fractal fue calculada para los ángulos diferentes mediante el analizar el espectro de amplitud Fourier; para diferentes ángulos la amplitud de perfil Fourier fue extraída y el logaritmo de la frecuencia y las coordinadas de amplitud se calcularon. La dimensión fractal, D, para cada dirección es entonces calculada como D = (6+s) 12, en donde s es la inclinación (negativa) de las curvas log - log. La dimensión fractal reportada es el promedio para todas las direcciones.

La dimensión fractal también puede ser evaluada desde el espectro 2D Fourier mediante la aplicación de la función Log Log. Sí la superficie es fractal la gráfica Log Log debe ser altamente lineal, con la inclinación negativa (vea por ejemplo, las superficies fractal, John C. Russ, Springer-Verlag New York, LLC, Julio, 2008) .

Ejemplo 3 Un arreglo de microagujas incluyendo una película sobrepuesta definiendo una superficie con nanopatrón fue formada. Inicialmente , un arreglo con microagujas fue formado sobre la oblea de silicio a través de un proceso de fotolitografía. Cada aguja incluyó dos canales laterales colocados opuestamente, alineados con un orificio a través de la matriz en la base de la aguja.

Las microagu as fueron formadas de acuerdo a un proceso de micromaquinación típico sobre una oblea a base de silicio. Las obleas fueron puestas en capas con capas de resistencia y/o de óxido seguido por el decapado selectivo (decapado de óxido, decapado DRIE, decapado Iso) , el desvestido de resistencia, el desvestido de óxido y las técnicas de litografía (por ejemplo, litografía Iso, litografía de orificio, litografía de hendidura) , de acuerdo a los métodos estándar para formar el arreglo de microagujas.

Después de la formación del arreglo de microagujas, una película de polipropileno de 5 micrómetros incluyendo un patrón DN2 fue formado como se describió en el Ejemplo 1, las características del cual están descritas en la muestra 2 en la Tabla 3, fue colocada sobre el arreglo de microagujas. La estructura de oblea/película fue mantenida sobre una caja de vacio calentada (3 pulgadas vacío H20) a temperatura elevada (130 grados centígrados) por un periodo de una hora para jalar suavemente la película sobre la superficie de las microagujas mientras se mantiene la superficie con nanopatrón de la película.

La Figura 37 ilustró la película sobre la parte superior del arreglo de microagujas, y la Figura 38 es una vista más cercana de una aguja única del arreglo incluyendo la película con nanopatrón sobrepuesta sobre la parte superior de la aguja.

Ej emplo 4 Los parches transdérmicos incluyendo los arreglos de microaguja formados como se describió en el Ejemplo 3 fueron formados. Los parches fueron formados con ya sea un patrón DN2 o un patrón DN3 sobre el arreglo de microagujas.

Las películas definiendo los patrones que fueron aplicadas a las microagujas están descritas en la Tabla 4, dada abajo. La película 1 es equivalente a la muestra no. 2 de la Tabla 3 y la película 2 es equivalente a la muestra número 9 de la Tabla 3.

Tabla 4 Los parches de control también fueron formados de manera que ningún patrón se formó sobre la película y subsecuentemente se aplicaron al arreglo microagujas. Las formulaciones transdérmica y subcutánea del etanercept (Enbrel®) fueron preparadas de acuerdo a las instrucciones del proveedor de droga. La formulación de dosis subcutánea (para el control positivo) fue preparada para facilitar una dosis de droga subcutánea de 4mg/kg. La concentración de Enbrel® para la entrega transdérmica fue ajustada de manera que una dosis intentada de 200 mg/kg fue lograda en un periodo de 24 horas.

Un total de 10 ratones BALB/C (designaciones asignadas número 1 - número 10) fueron usados en el estudio, ocho fueron dosificadas transdérmicamente con Enbrel® (Grupo 1) y dos fueron subcutáneamente dosificados con Enbrel® (Grupo 2) como se describió en la Tabla 5 dada abajo. Los parches transdérmicos fueron aplicados a las áreas de piel rasuradas y en los orificios formados cerca de las puntas de microaguja con la aplicación del parche a la piel.

Tabla 5 Los parches transdérmicos usados incluyeron ambos aquellos definiendo una nanotopografia sobre la superficie (patrones DN2 y DN3 como se describió arriba) , asi como los parches sin un patrón de nanotopografia .

Las muestras de sangre completa fueron recolectadas en los puntos de tiempo indicados en la Tabla 5.. Aproximadamente 100 a 200 µ? de sangre fueron tomados a través del sangrado mandibular y después se centrifugaron aproximadamente 1,300 revoluciones por minuto por 10 minutos en un centrifugo refrigerado (puesto a 4 grados centígrados) . El suero resultante fue aspirado y transferido dentro de. 30 minutos de la recolección/centrifugación de sangre a los tubos etiquetados apropiadamente. Los tubos fueron congelados y almacenados en la oscuridad a =-70 grados centígrados hasta que estos fueron analizados para los niveles de Enbrel® usando el estuche ELISA receptor de sTNF (Sistemas R&D catálogo número DRT200). El tiempo de espacio entre las dos muestras de sangre sobre el mismo sujeto fue de 24 horas, para evitar las áreas no necesarias colocadas sobre el sujeto.

La Figura 39 ilustra gráficamente el perfil PK promedio de los parches transdérmicos que definieron la nanotopografía sobre los mismos. Un promedio. de los resultados para todos los parches incluyendo nanotopografía fue usado para representar el efecto general de la incorporación de la nanotopografía en conjunción con el parche transdérmico de microagujas. Como puede verse, el nivel de suero de sangre se elevó rápidamente a sobre 800 ng/mL/centímetro cuadrado del área de parche dentro de las dos primeras horas de sujeción.

Después, el nivel de suero de sangre gradualmente declinó a insignificante dentro de 24 horas de la sujeción. Los datos usados para desarrollar la Figura 39 se proporcionan abajo en la Tabla 6.

Tabla 6 La figura 40A y la figura 40B ilustran vistas en sección transversal de microscopía electrónica de la piel que fue mantenida en contacto con los parches. Las imágenes fueron tomadas después de que los parches fueron removidos (72 horas después de la sujeción) . La muestra de la Figura 40A estuvo en contacto con un parche incluyendo una nanotopografía sobre la superficie. Específicamente, un patrón DN2, como se describió arriba, fue formado sobre la superficie del parche. La muestra de la Figura 40B fue mantenida en contacto con el parche transdérmico que no definió un patrón de nanotopografía sobre la superficie. Como puede verse, la muestra de la Figura 40B muestra signos de inflamación y una alta densidad de presencia de macrófago.

Ejemplo 5 Los parches transdérmicos incluyendo los arreglos de microagujas formados como se describió en el Ejemplo 3 fueron formados. Los parches fueron formados con ya sea un patrón DN2 o un patrón DN3 sobre el arreglo de microagujas como se describió en la Tabla 4 del Ejemplo 4. Los parches de control también fueron formados de manera que ningún patrón se formó sobre la película subsecuentemente se aplicó al arreglo de microagujas. Las formulaciones transdérmicas y subcutáneas de etanercept (Enbrel®) fueron preparadas de acuerdo a las instrucciones del proveedor de drogas.

Los sujetos de prueba (conejos) fueron dosificados transdérmicamente con Enbrel® o fueron dosificados subcutáneamente (SubQ) con Enbrel®. Los resultados están ilustrados gráficamente en la Figura 41, la cual proporciona la concentración de suero de sangre en pg/ml como una función del tiempo. Los datos usados para desarrollar la Figura 41 se proporcionan abajo en la Tabla 7.

Tabla 7 Aún cuando la materia especifica se ha descrito en detalle con respecto a las incorporaciones especificas de la misma, se apreciará por aquellos expertos en el arte a lograr un entendimiento de lo anterior, que pueden fácilmente concebirse alteraciones, variaciones y equivalentes de estas incorporaciones. Por tanto, el alcance de la presente descripción debe ser evaluado como aquel de las reivindicaciones anexas y cualesquier equivalentes de los mismos.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S Un arreglo de microagujas compuesto que comprende : un conjunto de microagujas que incluyen una pluralidad de microagujas; y una película yaciendo sobre las microagujas del conjunto de microagujas, la película teniendo una primera superficie y una segunda superficie, la película por lo menos parcialmente conformándose a las microagujas, en donde la primera superficie de la película está adherida al conjunto de microagujas, la segunda superficie de la película comprendiendo una pluralidad de nanoestructuras formadas sobre la misma, las nanoestructuras estando arregladas en un patrón predeterminado. 2. El arreglo de microagujas compuesto tal y como se reivindica en la cláusula 1, caracterizado porque por lo menos una de las microagujas contiene un canal a lo. largo de la longitud de la microaguja. 3. El arreglo de microagujas compuesto .tal y como se reivindica en una cualquiera de las cláusulas precedentes, caracterizado porque por lo menos una parte de las nanoestructuras tienen una dimensión en sección transversal de menos de alrededor de 500 nanómetros y de más de alrededor de 5 nanómetros . 4. El arreglo de microagujas compuesto tal y como se reivindica en una cualquiera de las cláusulas precedentes, caracterizado porque el patrón además comprende microestructuras , las nanoestructuras teniendo una dimensión en sección transversal más pequeña que las microestructuras. 5. El arreglo de microagujas compuesto tal y como se reivindica en la cláusula 4, caracterizado además porque comprende las segundas nanoestructuras teniendo una dimensión en sección transversal menor que la dimensión en sección transversal de las microestructuras y mayor que la dimensión en sección transversal de las primeras nanoestructuras. 6. El arreglo de microagujas compuesto tal y como se reivindica en una cualquiera de las cláusulas precedentes, caracterizado porque por lo menos una parte de las nanoestructuras tienen una altura de desde alrededor de 10 nanómetros a alrededor de 20 micrómetros. 7. El arreglo de microagujas compuesto tal y como se reivindica en una cualquiera de las cláusulas precedentes, caracterizado porque por lo menos una parte de las nanoestructuras tienen una proporción de espectro de desde alrededor de 0.15 a alrededor de 30. 8. Un parche transdérmico que comprende el arreglo de microagujas compuesto de cualquiera de las cláusulas 1-7. 9. El parche transdérmico tal y como se reivindica en la cláusula 8, caracterizado además porque comprende un depósito para contener un compuesto de droga. 10. El parche transdérmico tal y como se reivindica en la cláusula 9, caracterizado además porque comprende una membrana de control de tasa en comunicación de fluido con el depósito. 11. El parche transdérmico tal y como se reivindica en la cláusula 10, caracterizado además porque comprende un miembro de liberación que es generalmente impermeable al compuesto de droga y esta colocado a un lado de la membrana de control de tasa. 12. El parche transdérmico tal y como se reivindica en la cláusula 8, caracterizado porque el compuesto de droga tiene un peso molecular mayor de alrededor de 100 kDa. 13. Un método para formar un arreglo de microagujas compuesto que comprende: colocar una película sobre un conjunto de microagujas, el conjunto de microagujas incluyendo una pluralidad de microagujas, la película teniendo una primera superficie y una segunda superficie, la película por lo menos se conforma parcialmente a las microagujas, en donde la primera superficie de la película hace contacto con el conjunto de microagujas, la segunda superficie de la película comprende una pluralidad de nanoestructuras, las nanoestructuras estando arregladas en un patrón predeterminado; enganchar la película con el conjunto de microagujas de manera que la película por lo menos se conforme parcialmente al arreglo d e microagujas y se adhiera al conjunto de microagujas. 14. El método tal como se reivindica en cláusula 13, caracterizado además rque comprende formar estructuras sobre la película. 15. El método tal y como se reivindica en la cláusula 14, caracterizado porque la película y las nanoestructuras son fabricadas simultáneamente. 16. El método tal y como se reivindica en la cláusula 14, caracterizado porque las estructuras son fabricadas sobre la película de acuerdo al proceso de litografía nanoimpreso . 17. El método tal y como se reivindica en una cualquiera de las cláusulas 13-16, caracterizado porque el paso de enganchar la película con el conjunto de microaguja comprende la aplicación de por lo menos uno de calor y presión a la película . 18. El método tal y como se reivindica en la cláusula 17, caracterizado porque la presión es una presión de vacío . 18. El método tal y como se reivindica en la cláusula 17, caracterizado porque la presión es aplicada a la segunda superficie de la película. 20. El método tal y como se reivindica en una cualquiera de las cláusulas 13-19, caracterizado porque comprende el perforar la película en o cerca de las puntas de microaguj a . R E S U M E N Están descritos los arreglos de microagujas compuestos incluyendo las microagujas y una película gue yace sobre las microagujas. La película incluye una pluralidad de estructuras nanodimensionadas fabricadas sobre la misma. Los dispositivos pueden ser utilizados para interactuar con un componente del tejido conector dérmico. Un patrón al azar o no al azar de estructuras puede ser fabricado tal como un patrón complejo incluyendo estructuras de diferentes tamaños y/o formas. Los dispositivos pueden ser utilizados benéficamente para entregar un agente a una célula o a un tejido. Los dispositivos pueden ser utilizados para alterar el comportamiento de célula directamente o. indirectamente a través de la interacción de una nanotopografía. fabricada con la membrana de plasma de una célula y/o con un componente de matriz extracelular .