JP2007536937A - 霊長類ポリオーマウイルス遺伝子のsiRNA干渉用組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
実施例
〔参照文献〕
Claims (63)
- センスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とがRNAデュプレックスを形成し、当該センスRNA鎖がJCVのagnoprotein遺伝子またはラージT抗原遺伝子のmRNA、或いはそれらの選択的スプライス形態または変異体中の約19〜約25の連続するヌクレオチドである標的配列と実質的に同一であるヌクレオチド配列を含むものであることを特徴とするセンスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とを含む単離されたsiRNA。
- 当該JCVのagnoprotein遺伝子またはラージT抗原遺伝子の標的配列が、BKVまたはSV40遺伝子から生成されるmRNA中にも含まれることを特徴とする請求項1に記載のsiRNA。
- 当該センスRNA鎖が1つのRNA分子を含み、当該アンチセンスRNA鎖が1つのRNA分子を含むものであることを特徴とする請求項1に記載のsiRNA。
- 当該RNAデュプレックスを形成するセンスおよびアンチセンスRNA鎖が一本鎖のヘアピンによって共有結合されていることを特徴とする請求項1に記載のsiRNA。
- 当該siRNAが更に非ヌクレオチド物質を含むことを特徴とする請求項1に記載のsiRNA。
- 当該siRNAが、1つまたはそれ以上のヌクレオチドを付加、除去、置換または変性されたものであることを特徴とする請求項1に記載のsiRNA。
- 当該センスおよびアンチセンスRNA鎖がヌクレアーゼによる分解に対して安定化されたものであることを特徴とする請求項1に記載のsiRNA。
- 更に3’オーバーハングを含むことを特徴とする請求項1に記載のsiRNA。
- 当該3’オーバーハングが1〜約6のヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項8に記載のsiRNA。
- 当該3’オーバーハングが約2のヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項8に記載のsiRNA。
- 当該センスRNA鎖が第一の3’オーバーハングを含み、当該アンチセンスRNA鎖が第二の3’オーバーハングを含むことを特徴とする請求項3に記載のsiRNA。
- 当該第一および第二の3’オーバーハングが、それぞれ1〜約6のヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項11に記載のsiRNA。
- 当該第一の3’オーバーハングがジヌクレオチドを含み、当該第二の3’オーバーハングもジヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項12に記載のsiRNA。
- 当該第一および第二の3’オーバーハングに含まれるジヌクレオチドが、ジチミジル酸(「TT」)またはジウリジル酸(「uu」)であることを特徴とする請求項13に記載のsiRNA。
- 当該3’オーバーハングがヌクレアーゼによる分解に対して安定化されたものであることを特徴とする請求項8に記載のsiRNA。
- センスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とがRNAデュプレックスを形成し、当該センスRNA鎖がJCVのagnoprotein遺伝子またはラージT抗原遺伝子のmRNA、或いはそれらの選択的スプライス形態または変異体中の約19〜約25の連続するヌクレオチドである標的配列と実質的に同一であるヌクレオチド配列を含むものであることを特徴とするセンスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とを含むsiRNAを発現する核酸配列を含む組換えプラスミド。
- 当該siRNAを発現する核酸配列が、誘導性または制御可能なプロモーターを含むものであることを特徴とする請求項16に記載の組換えプラスミド。
- 当該siRNAを発現する核酸配列が、ヒトU6 RNAプロモーターの制御下でポリT終止配列と操作可能に連結するセンスRNA鎖コード配列とヒトU6 RNAプロモーターの制御下でポリT終止配列と操作可能に連結するアンチセンスRNA鎖コード配列とを含むものであることを特徴とする請求項16に記載の組換えプラスミド。
- 当該プラスミドがCMVプロモーターを含むものであることを特徴とする請求項16に記載の組換えプラスミド。
- センスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とがRNAデュプレックスを形成し、当該センスRNA鎖がJCVのagnoprotein遺伝子またはラージT抗原遺伝子のmRNA、或いはそれらの選択的スプライス形態または変異体中の約19〜約25の連続するヌクレオチドである標的配列と実質的に同一であるヌクレオチド配列を含むものであることを特徴とするセンスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とを含むsiRNAを発現する核酸配列を含む組換えウイルスベクター。
- 当該siRNAを発現する核酸配列が、誘導性または制御可能なプロモーターを含むものであることを特徴とする請求項20に記載の組換えウイルスベクター。
- 当該siRNAを発現する核酸配列が、ヒトU6 RNAプロモーターの制御下でポリT終止配列と操作可能に連結するセンスRNA鎖コード配列とヒトU6 RNAプロモーターの制御下でポリT終止配列と操作可能に連結するアンチセンスRNA鎖コード配列とを含むものであることを特徴とする請求項20に記載の組換えウイルスベクター。
- 当該組換えウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、およびヘルペスウイルスベクターからなる群から選択されることを特徴とする請求項20に記載の組換えウイルスベクター。
- 当該組換えウイルスベクターが、水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス、エボラウイルス、またはモコラウイルスからの表面タンパク質によって偽型とされたことを特徴とする請求項20に記載の組換えウイルスベクター。
- 当該組換えウイルスベクターがアデノ随伴ウイルスベクターであることを特徴とする請求項23に記載の組換えウイルスベクター。
- siRNAがセンスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とを含み、当該センスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とがRNAデュプレックスを形成し、当該センスRNA鎖がJCVのagnoprotein遺伝子またはラージT抗原遺伝子のmRNA、或いはそれらの選択的スプライス形態または変異体中の約19〜約25の連続するヌクレオチドである標的配列と実質的に同一であるヌクレオチド配列を含むものであることを特徴とする当該siRNAと薬理学的に許容されるキャリヤとを含む薬学的組成物。
- 当該JCVのagnoprotein遺伝子またはラージT抗原遺伝子の標的配列が、BKVまたはSV40遺伝子から生成されるmRNA中にも含まれることを特徴とする請求項26に記載の薬学的組成物。
- 更にリポフェクチン、リポフェクタミン、セルフェクチン、ポリカチオン、リポソームを含むことを特徴とする請求項26に記載の薬学的組成物。
- 請求項16に記載のプラスミドまたはその生理学的に許容される塩と薬理学的に許容されるキャリヤとを含むことを特徴とする薬学的組成物。
- 更にリポフェクチン、リポフェクタミン、セルフェクチン、ポリカチオン、リポソームを含むことを特徴とする請求項29に記載の薬学的組成物。
- 請求項20に記載のウイルスベクターと薬理学的に許容されるキャリヤとを含むことを特徴とする薬学的組成物。
- siRNAがセンスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とを含み、当該センスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とがRNAデュプレックスを形成し、当該センスRNA鎖がJCVのagnoprotein遺伝子またはラージT抗原遺伝子のmRNA、或いはそれらの選択的スプライス形態または変異体中の約19〜約25の連続するヌクレオチドである標的配列と実質的に同一であるヌクレオチド配列を含むものである当該センスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とを含むsiRNAの効果量を被験者に投与する段階を含むことを特徴とする霊長類ポリオーマウイルス遺伝子の発現を阻害する方法。
- 当該霊長類ポリオーマウイルス遺伝子がJCVのVP1遺伝子であることを特徴とする請求項32に記載の方法。
- 当該JCVのagnoprotein遺伝子またはラージT抗原遺伝子の標的配列がBKVまたはSV40遺伝子から生成されるmRNAにも含まれ、当該霊長類のポリオーマウイルス遺伝子がBKVまたはSV40からの遺伝子であることを特徴とする請求項32に記載の方法。
- 当該siRNAが導入剤と共に投与されることを特徴とする請求項32に記載の方法。
- 当該導入剤が、リポフェクチン、リポフェクタミン、セルフェクチン、ポリカチオン、およびリポソームからなる群から選択されることを特徴とする請求項35に記載の方法。
- 当該導入剤がリポソームであることを特徴とする請求項36に記載の方法。
- 当該リポソームが、JCVに感染した細胞を当該リポソームの標的とするリガンドを含むものであることを特徴とする請求項37に記載の方法。
- 当該JCVに感染した細胞がヒト細胞であることを特徴とする請求項38に記載の方法。
- 当該リガンドが単クローン抗体を含むものであることを特徴とする請求項38に記載の方法。
- 当該リポソームがオプソニン化阻害部分によって改質されるものであることを特徴とする請求項37に記載の方法。
- 当該オプソニン化阻害部分がPEG、PPG、またはそれらの誘導体を含むものであることを特徴とする請求項41に記載の方法。
- 当該siRNAが組換えプラスミドから発現されるものであることを特徴とする請求項32に記載の方法。
- 当該siRNAが組換えウイルスベクターから発現されるものであることを特徴とする請求項32に記載の方法。
- 当該組換えウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、またはヘルペスウイルスベクターからなる群から選択されることを特徴とする請求項44に記載の方法。
- 当該組換えウイルスベクターが、水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス、エボラウイルス、またはモコラウイルスからの表面タンパク質によって偽型とされたことを特徴とする請求項45に記載の方法。
- 当該組換えウイルスベクターがアデノ随伴ウイルスベクターであることを特徴とする請求項44に記載の方法。
- 2種以上のsiRNAが被験者に投与され、それぞれのsiRNAが異なるJCVのagnoprotein遺伝子またはラージT抗原遺伝子のmRNA標的配列と実質的に同一のヌクレオチド配列を含むことを特徴とする請求項32に記載の方法。
- 2種以上のsiRNAが被験者に投与され、投与されるそれぞれのsiRNAが異なる標的mRNAからの標的配列と実質的に同一のヌクレオチド配列を含むことを特徴とする請求項32に記載の方法。
- 当該siRNAが経腸投与ルートによって投与されることを特徴とする請求項32に記載の方法。
- 当該経腸投与ルートが、口、直腸、鼻腔からなる群から選択されることを特徴とする請求項50に記載の方法。
- 当該siRNAが非経口投与ルートによって投与されることを特徴とする請求項32に記載の方法。
- 当該非経口投与ルートが、血管内投与、組織周囲および組織内投与、皮下注射または皮下デポジション、皮下注入、眼内投与、およびJCV感染部位またはその近辺への直接塗布からなる群から選択されることを特徴とする請求項52に記載の方法。
- 当該血管内投与が、静脈内ボーラス注射、静脈内注入、動脈内ボーラス注射、動脈内注入、および血管系へのカテーテル点滴からなる群から選択されることを特徴とする請求項53に記載の方法。
- siRNAがセンスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とを含み、当該センスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とがRNAデュプレックスを形成し、当該センスRNA鎖がJCVのagnoprotein遺伝子またはラージT抗原遺伝子のmRNA、或いはそれらの選択的スプライス形態または変異体中の約19〜約25の連続するヌクレオチドである標的配列と実質的に同一であるヌクレオチド配列を含むものである当該センスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とを含むsiRNAの効果量を被験者に投与する段階を含むことを特徴とする被験者におけるJCVの複製または感染を阻害する方法。
- siRNAがセンスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とを含み、当該センスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とがRNAデュプレックスを形成し、当該センスRNA鎖がJCVのagnoprotein遺伝子またはラージT抗原遺伝子のmRNA、或いはそれらの選択的スプライス形態または変異体中の約19〜約25の連続するヌクレオチドである標的配列と実質的に同一であるヌクレオチド配列を含むものであり、当該JCVのagnoprotein遺伝子またはラージT抗原遺伝子の標的配列がBKVまたはSV40の遺伝子から生成されるmRNA中にも含まれるものである当該センスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とを含むsiRNAの効果量を被験者に投与する段階を含むことを特徴とする被験者におけるBKVまたはSV40の複製または感染を阻害する方法。
- siRNAがセンスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とを含み、当該センスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とがRNAデュプレックスを形成し、当該センスRNA鎖がJCVのagnoprotein遺伝子またはラージT抗原遺伝子のmRNA、或いはそれらの選択的スプライス形態または変異体中の約19〜約25の連続するヌクレオチドである標的配列と実質的に同一であるヌクレオチド配列を含むものである当該センスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とを含むsiRNAの効果量をそのような処置が必要な被験者に投与する段階を含むことを特徴とする被験者におけるJCV感染に付随する疾患を処置する方法。
- 当該JCV感染に付随する疾患が癌または脱髄性疾患であることを特徴とする請求項57に記載の方法。
- 当該癌が脊髄芽腫またはグリア芽腫であることを特徴とする請求項58に記載の方法。
- siRNAがセンスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とを含み、当該センスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とがRNAデュプレックスを形成し、当該センスRNA鎖がJCVのagnoprotein遺伝子またはラージT抗原遺伝子のmRNA、或いはそれらの選択的スプライス形態または変異体中の約19〜約25の連続するヌクレオチドである標的配列と実質的に同一であるヌクレオチド配列を含むものであり、当該JCVのagnoprotein遺伝子またはラージT抗原遺伝子の標的配列がBKVまたはSV40の遺伝子から生成されるmRNA中にも含まれるものである当該センスRNA鎖とアンチセンスRNA鎖とを含むsiRNAの効果量をそのような処置が必要な被験者に投与する段階を含むことを特徴とする被験者におけるBKVまたはSV40感染に付随する疾患を処置する方法。
- 当該BKV感染に付随する疾患がポリオーマウイルスに付随する腎障害であることを特徴とする請求項60に記載の方法。
- 当該SV40感染に付随する疾患がSV40に誘発される癌であることを特徴とする請求項60に記載の方法。
- 当該SV40に誘発される癌が中皮腫であることを特徴とする請求項62に記載の方法。
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