KR19990088313A - 플라보노이드제제및화장품에서의탁월한그용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 4-위치에 케톤기를 갖는 플라보노이드, 염, 그러한 플라보노이드의 에스테르 또는 에테르, 및 그러한 플라보노이드의 C-헤테로사이드 및/또는 O-헤테로사이드 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 플라보노이드의 반응산물로부터 유래된 플라보노이드 에스테르의 용도에 관한 것이다. 여기서, 상기 플라보노이드는 적어도 하나의 자유 알콜기를 포함하며, 화장품, 피부의약품, 의약품, 식이영양 또는 농업식품재료 조성물의 제조를 위한 활성성분으로서 3 ~ 30개의 탄소원자를 갖는 유기모노산을 포함하는 것을 전제로 한다.

Description

플라보노이드 제제 및 화장품에서의 탁월한 그 용도 {Flavonoid agents and their use notably in cosmetics}
본 발명은 필수적으로 플라보노이드 에스테르의 화장품, 생활의약품, 의약품, 식이성 식품 및 농업식품재료로서의 용도에 관한 것이고, 화장품, 생활의약품, 약품, 식이성 식품 및 농업식품재료 조성물로 플라보노이드 에스테르의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 구성내에서 놀랍게도 특정 플라보노이드 에스테르는 그들의 초기 성질 특히, 자유 라디칼 저해성과 효소 저해성이 유지되는 것과 동일한 시간동안 안정하며 이들 성질들과 관련하여 정맥 강장제, 모세혈관의 세기를 증가시키는 제제, 부스럼 저해제, 화학적, 물리적 또는 화학선에 의한 홍반 저해제, 주름억제제, 외피세포 매트릭스 구성물의 합성 촉진제, 좀 더 팽팽한 피부를 만드는 토너 및 노화억제제로 적용이 가능함을 발견하였다.
플라보노이드는 식물내에서 거의 일반적으로 발견되는 색소들이며 이들은 꽃, 과일을 착색하고 간혹 잎을 착색한다. 이는 노란색 플라보노이드(chalcones, aurones, 특정 플라보놀) 및 붉은색, 파란색 또는 보라색 안소사이아노사이드에 의해 착색이 이루어지며 공동색소로 작용하여 착색할 수도 있다. 예를들면 무색의 플라본과 플라보놀 공동색소가 있고 이는 안소사이아노사이드를 보호한다.
UV 흡광을 나타내고 잎의 표피세포와 잎 상피내 일반적으로 존재하는 플라보노이드는 UV 방사의 유해 효과에 대항하여 식물조직을 보호할 수 있다. 약 3000의 플라보노이드가 알려져 있고 이들은 보통 생합성으로 생성되고 2-페닐-크로만 결합으로 명명되는 동일한 기본 구조적 요소를 가진다. 플로보노이드는 중심 피란 링의 산화정도에 따라 다른 그룹으로 분류되며 따라서 이 차이는 안토사이안, 2-페닐크로만(플라본, 플라보놀 및 그들의 이량체, 플라바논과 디하이드로플라보놀), 3-피넬크로만(이소플라본 및 이소플라바논 기타 등등), 2-페닐크로만(플라반, 플라반-3-올스, 플라반-3,4-다이올스), 카알콘, 디하이드로카알콘 및 아우론 사이에서 비교하여 구별한다.
이들 플라보노이드는 헤테로사이드인 경우에 글라코실레이트될 수 있다. 오스드의 일부분은 모노-, 디- 또는 트리-사카라이드일 수 있다. 모노사이드는 D-글루코스를 형성할 뿐만 아니라 D-갈락토오스나 D-알로스, 펜토스(D-아피오스, L-아라비노스, L-람노스, D-크실로오스) 또는 D-글루쿠론산과 D-갈락투론산을 형성한다. 오시드 일부준을 갖는 헤테로사이드에 대한 구조적 변이가 증가하면 디사카라이드 또는 트리사카라이드가 되며 이는 선형 또는 가지형이다.
헤테로사이드는 두가지 타입이 있으며 O-글라코사이드와 C-글라이코사이드로 명명되어 보고되어있다. O-글라이코사이드의 경우는 케닌과 오스사이의 결합이 게닌의 페놀 하이드록실기 중 어떤 하나에 의해 형성되어져 있지만 일반적인 규칙에 의하면 특별히, 함께 수반되는 플라보놀의 3-위치의 C-하이드록실기와 플라본의 7-위치의 하이드록실기에 의해 형성된다. C- 글라이코사이드의 경우는 설탕의 아노메르 카본과 게닌의 8-위치 또는 6-위치내 카본사이에 결합이 형성된다.
플라보노이드의 알려진 생물학적 특성
혈관상에서 잠재적 활성으로 인해 플라보노이드는 모세혈관의 투과성을 감소시키고 저항력(Strength)을 증가시킨다. 이들 비타민 P 성질은 레몬쥬스에 공동투여할 경우에는 괴혈병이 치료되고 비타민 C 단독 투여시에는 괴혈병이 치료되지 않는 괴혈병의 명확한 징후를 관찰한 사실에 바탕을 두고 있다.
따라서, 아스코르브산은 P 인자와 함께 공동작용하여야만 하며 P 인자는 플라보노이드로 밝혀졌다. 가끔 항-염증(아피게놀, 크라이신, 탁시폴린, 8-글라코사일하이포라틴, 고십핀 등) 플라보노이드는 항알레르기성, 간기능 보호제(이소부트린, 히스피두린, 플라보노리그난 등), 항경련(백리향으로부터 얻은 플라보노이드 등), 하이포클레스테롤믹스, 이뇨제, 항균성, 항바이러스성 및 세포증식 억제제일 수 있다.
그들은 글루타치온에 의해 생체내에서 아스코르브산의 재생활성을 나타내며 좀더 일반적으로 플라보노이드는 하기에 나타낸 다양한 상황에 따라 형성된 자유 라디칼 살균제이다.
산소결핍증, 이는 사이토크롬 옥시다아제의 전자 흐름에 역행을 차단하고 슈퍼옥사이드 라디칼 음이온 산물을 발생시킨다.
염증, 이는 백혈구의 막 NADPH 산화제에 의해 슈퍼옥사이드 음이온의 산물뿐만 아니라 하이드록실라디칼과 다른 재활성 종류, 보통, 식세포의 표현형으로 수반되어지는 산물에 상응한다.
지질 자동-산화, 이는 일반적으로 하이드록실 라디칼에 의해 시작되고 하이드로퍼옥사이드에 의해 친지질성 알콕시 라디칼을 생산한다.
플라보노이드: 효소 저해제
일반적인 규칙에 의하면, 플라보노이드는 in vitro에서 효소 저해제이다;
- 히스티딘 디카복실레이트의 저해
단백질 키나아제 저해
엘라스타제 저해
하이알루로니다아제 저해, 이는 잎 도관의 기초 물질을 완전히 보존 가능하게 만든다.
카테콜 O-메틸트랜스퍼라아제의 비특이적 저해, 이는 카테콜아민의 양을 증가시키므로써 혈관 강도를 증가시켜 유용하다.
CAMP 포스포디에스터라아제의 저해, 이는 내부 알리아, 그들의 혈소판 집합체 할성 저해로 설명할 수 있다.
알도스 리덕타아제의 저해;
몇개의 플라보노이드, 단량체 플라보놀과 비플라보노이드는 리포옥시게나이제 및/또는 사이클로옥시게나아제의 저해제로 유용하고 많은 연구가들이 정의하는 최소한 사이클로옥시게나아제의 저해 한도내에서 자유 라디칼에 대한 그들의 용량은 직접적으로 관계가 있다. 이들의 성질중 특히 항염증과 항알레르기 활성은 대부분의 경우 플라보노이드를 함유하는 알려진 몇 개의 약을 이용한 in vitro 실험에서 수많은 연구가들에 의해 인식되어졌다.
그러나 많은 주요 문제로 인해 화장품, 의약품, 식이영양식품 또는 농업식품재료로서 응용 등 폭넓게 플라보노이드를 사용할 수 없다.
상기 문제중 하나가 플라보노이드와 헤테로사이드를 용해시키는 것이 매우 어렵다는 점이다. 따라서, 예를들면, 헤테로사이드는 선택적으로 수용성이지만 수용해도는 매우 낮다(루도사이드, 헤테로사이드 등). 게닌은 선택적으로 극성 유기용매에 용해되지만 역시 그 용해도는 일반적으로 매우 낮다. 이들 용해도 문제는 간혹 플라보노이드의 폭넓은 사용에 대해 적합하지 않지만 매우 기교적인 실험에는 사용될 수 있다.
이들 플라보노이드는 색깔을 띄거나 띄지 않지만 모든 경우 그들의 항산화 특성과 산소 및 빛에 대한 그들의 상당히 높은 재활성은 플라보노이드를 특히 안정적이지 못하게 만들고 플라보노이드를 함유하는 조제품, 용액, 겔 또는 에멀젼은 시간이 경과함에 따라 극적인 색깔로 변화한다(흰색 에멀젼은 시간이 경과함에 따라 갈색이 된다).
식물 추출물내 이들 분자들의 농도는 일반적으로 낮고 일정한 활성은 식물 추출내에서 규칙적이지 않다.
플라보노이드를 안정화시키기 위해 다양한 용액이 제안되어왔다. 예를들면, CNRS에 대한 WO95/21018 문서에는 폴리페놀을 안정화시키기 위해 식물 폴리페놀과 함께 교차결합된 벽을 가지는 마이크로캡슐 조제가 기재되어 있으며 상기 폴리페놀은 교차결합에 의해 그들 초기활성을 유지하므로써 안정하다.
또한 WO94/29404 문서에는 특별히 조성물 안정화를 위해 플라본 3-올과 플라본 유도체를 함유하는 폴리페놀 유도체의 조성물을 기재하고 있다.
실제로 상기 문서는 PCO로 요약하여, 안정화된 유도체 형태로 필수적으로 플라보놀 다량체 또는 프로시아놀리드 올리고머의 용도를 제안하였다.
모든 이들 플라본과 플라보놀은 플라보노이드 헤테로사이클의 4-위치에 치환되지 않는다
이미 상기 문서 WO95/21018과 WO94/29404에 기재되어 있는 바와 같이 플라보노이드는 중요한 항산화성을 가지는 페놀성 화합물이다. 이들 화합물을 화장품 용도로 사용함에 있어서, 부적합하게 만드는 착색발현의 원인은 산소 또는 빛과 접촉하여 빠르게 산화되므로 자유 라디칼 농축 화합물을 만드는 이들 자유 페놀기가 존재하여 불안정성하게 만드는 것이 문제점이다.
본 발명의 주목적은 용액의 4-위치내 케톤기로 불리는 플라보노이드의 특별그룹을 사용 가능하게 만드는 용액을 제조하여 새로운 기술적 문제를 해결하기 위함이며 또한 페닐크로몬(phenylchromones) 또는 3-피론(3-pyrones)으로 불리며, 화장품, 피부약학(dermopharmaceutics), 제약, 식이영양학, 그리고 농업-식품원료 분야에서 충분히 안정한 형태로서 특별히 이용되고, 동시에 이들 플라보노이드의 초기특성을 보존하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이들 화합물의 초기특성을 잃지 않은 채, 특히 화장품, 피부약학, 제약, 식이영양학, 그리고 농업-식품원료 혼합물의 사용에 안정한 형태로, 적어도 하나 또는 여러 C-헤테로시드(C-heteroside) 또는 O-헤테로시드(O-heteroside)결합을 포함하는 오시딧(osidic)유도체, 또는 에스테르(esters) 또는 에테르(ethers), 염(salt)뿐만 아니라, 4-위치에 케톤(ketone)기를 갖는 플라보노이드의 사용을 가능케 하는 용액을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 플라보노이드 유도체와 플라보노이드를 안정화시키는 것 뿐만 아니라, 특이적으로 피부층과 세포막에 특히 더 큰 친화성을 제공하고 이들 화합물에 지용성 특성을 주는 지질친화성 형태를 제공하는 것이다.
상기 모든 목적들은 본 발명에 의해 산업체, 화장품, 제약, 식이영양학 또는 농업-식품원료 규모로 사용될수 있는 간단하고, 신뢰할 수 있으며 재현가능한 방식으로 달성하였다.
그러므로 첫 번째 측면으로, 본 발명은 4-위치에 케톤기를 갖는 플라보노이드, 염, 상기 플라보노이드의 에스테르 또는 에테르 및 최소한 하나 또는 몇 개의 C-헤테로사이드 및/또는 O-헤테로사이드 결합을 포함하는 플라보노이드로 이 플라보노이드는 최소한 하나의 자유알콜을 포함하는 것을 전제하고 3 ~ 30 카본 원자를 갖는 유기모노산을 포함하는 플라보노이드로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 플라보노이드의 재반응 산물로부터 유래된 플라보노이드 에스테르의 화장품산업에 대한 활성제, 화장품 제제, 피부의약품, 의약품, 식품조성품, 농업-식품 재료 조성물의 용도와 관련된 것이다.
위에서 언급한 유기모노산은 물론 포화되거나 불포화된, 3에서 30 탄소원자를 갖는 선형 또는 가지화된 알킬기, 바람직하게는 4에서 22 탄소원자를 갖는 모든 유기모노산으로부터 선택할 수 있다.
발명의 한가지 잇점으로서, 위에서 언급한 유기모노산은 낙산(C4:0), 바레릭산(C5:0), 헥사논산(C6:0), 소르브산(C6:2), 아스코르브산, 라우린산(C12:0), 팔미트산(C16:0), 스테아르산(C18:0), 올레산(C18:1), 리놀fp산(C18:2), 리놀렌산(C18:3), 운데실렌산(C11:1), 헵타논산(C7), 아라키돈산(C20:4), 아이코사펜타노산(C20:5), 그리고 도코사헥사논산(C22:6 및 C24:1)을 포함하는 군으로부터 선택되었다.
발명의 또 다른 잇점으로서, 위에서 언급한 4번 위치에 케톤기를 갖는 플라보노이드는 다음의 구조화학식(Ⅰ)이나 (Ⅱ)를 갖는다.
여기서
그룹(OR1)에서 (OR4)는 링위의 어떤 위치에 위치한다;
A는 수소원자, 치환체 R, 그룹 -OH 또는 그룹 -OR이고, R은 라디칼 R1에서 R4로 정의된다;
n1및 n2는 서로 같거나 서로 다르며 0-4의 정수이며, n1과 n2의 합의 총계는 4이하이며 이는 링위의 치환체의 최대수와 동일하다;
n3및 n4는 서로 같거나 서로 다르며 0-5의 정수이며 n3와 n4의 합의 총계는 최대수 5와 동일하며 이는 링위의 치환체의 최대수를 나타낸다;
R1, R2, R3및 R4는 각각 수소원자; 1 내지 30개의 탄소원자를 가지며 특히 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 포화 또는 불포화된 선형, 가지형 또는 고리형 저급알킬기; 1 내지 30개의 탄소원자, 바람직하기로는 1 내지 8개의 탄소원자를 가지는 알킬 라디칼이 있는 아실기, 또는 치환체 R중 적어도 하나가 수소원자이고 이에 의해 적어도 하나의 유리 하이드록실기를 정의한다면 1 내지 30개의 탄소원자를 가지는 포화 또는 불포화된 선형, 가지형 또는 고리형 탄화수소 체인이 있는 알킬 또는 아실기를 포함하거나 포함하지 않는 단순 또는 복합형 ose; 및 그들의 이성질체이다.
본 발명의 바람직한 예는, 상기 언급한 출발 플라보노이드는 글라이코실레이트되지 않은 플라본이거나 글라이코실레이트된 플라본으로, 글라이코실레이트되지 않은 플라본은 특히 상기 식(II)로 나타낸 바와 같으며 예를들면, 아피게놀(또는 아피게닌) 또는 루테올이고 글라코실레이트된 플라본은 예를들면 디오스민, 오리엔틴, 사포나린 또는 사프토사이드이다.
본 발명의 바람직한 예는, 출발 플라보노이드는 글라이코실레이트되지 않은 플라보놀이거나 글리코실레이트 된 플라보놀이며 글라이코실레이트된 플라보놀은 특히 식 (II)에 나타낸 바와 같으며 예를 들면, 카엠프페롤 또는 또는 쿠에르케톨(또는 쿠에르세틴)이고 글리코실레이티드 된 플라보놀은 예를들면, 루틴, 쿠에르시트로사이드, 하이페로사이드, 이소쿠에르시트로사이드 또는 티리로사이드이다.
본 발명의 바람직한 예는, 출발 플라보노이드는 글라이코실레이트되지 않았거나 글라이코실레이트된 디하이드로플라보놀이며 특히 상기 식 (II)에 나타낸 바와 같으며 예를들면, 디하이드로카엠프페롤 또는 디하이드로쿠에르세톨이다.
본 발명의 바람직한 예는, 출발 플라보노이드는 글라이코실레이트되지 않은 플라본이거나 글라이코실레이트된 플라본이며 글라이코실레이트되지 않은 플라본은 상기 식 (I)으로 나타낸 바와 같으며 예를들면 나린게톨(또는 나릴게닌), 에리오딕타올, 에스페리틴, 뉴칼립핀, 시르시마리틴, 카자플라반논, 히노키틀라본, 아멘타플라본 또는 비로베톨이고 글라이코실레이트된 플라본은 예를들면, 헤스페리딘 또는 나린그인이다.
본 발명의 바람직한 예는, 상기 언급한 바 대로 플라보노이드가 치환된 오스 또는 오사이드는 람노스, 갈락토오스, 글루코스 및 아라비노스이며 이는 치환되거나 치환되지 않으며 헤테로사이드는 보다 바람직하게는 티리노사이드, 오리엔틴, 사프토사이드, 사포나린, 루틴, 헤스페리딘 및 디오스민으로부터 선택된다.
케톤기를 갖지 않는 이전 보고서의 기재내용과 비교해보면 본 발명에 따른 플라보노이드 에스테르는 4-위치내 케톤기를 갖는 유도체가 상당히 저활성임에도 불구하고 제조되어질 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 산물은 그들의 초기성질을 유지하는 것과 동일한 시간동안 특별히 높은 안정성을 갖으며 이는 당업자에게는 명백하게 알려져 않고 기대하지 못했던 결과이다.
게다가, 본 발명의 화합물은 친지질성 활성을 가지므로써 지용성 특성이 있고 특히, 세포막과 상피의 특이조직에 친화력을 갖는 것은 역시 놀라운 일이다.
두 번째 측면으로, 본 발명은 또한 조성물을 포함하며, 특별히 화장품 조성물, 피부의약품 조성물, 약품 조성물, 식이영양 조성물과 농업 식품 재료 조성물로 구성된 군으로부터 선택되며 이는 상기 정의한 최소한 하나의 플라보노이드 에스테르인 이들 활성제를 포함한다. 게다가, 특별히 화장품, 의약품 또는 농업 식품 재료 응용에 있어서, 이들 조성물들은 혈관 강장제, 모세혈관의 세기 증가제, 부스럼 저해효과, 화학 저해효과, 물리적 또는 화학선의 의한 홍반, 민감성 피부에 대한 처리제, 혼잡 완화효과, 배수효과, 슬리밍효과, 항-주름효과, 상피의 외피세포 매트릭스 구성물의 합성 촉진효과, 상피의 토닝(toning)효과, 피부 탄력 향상 효과, 피부의 항노화효과를 성취하기 위한 특별한 사람과 특별한 경우에 의존적으로 사용되어 질 수 있다.
본 발명에 따르면, 조성물은 원칙에 따라 적용할 수 있으며 이는 바람직하게 부형제, excipient 또는 캐리어, 특별히 화장품용, 피부의약품 또는 적용 가능한 의약품중 하나 또는 식이영양학 또는 농업 식품 원료내 용도에 적용되는 부형제, excipient 또는 캐리어의 용도로 가능하다.
부형제, excipient 또는 캐리어는 당업자에게 잘 알려져 있으며 또한 하기 논의된 공식화된 실시예에 의해 명백하다. 문헌은 WO95/21018 문서내 실시예 38 ~ 40내 또는 WO94/29404내 실시예 19 ~ 23에서 언급된 expicients를 만든다. 상기 문헌의 방법을 본 발명에서 결합하였다.
본 발명의 구성에서, 플라보노이드의 모든 초기 생물학적 성질은 유지되며 상기 상태의 모든 생물학적 성질은 본 발명의 플라보노이드 에스테르의 관계에 있어서 본 발명의 문서양식에 청구하였다.
상기 언급된 플라보노이드 에스테르의 합성 방법은 용이하게 실시되며 당업자들에게는 잘 알려져 있고 이는 화학적 합성 방법 또는 효소적 합성이 있다. 화학적 합성 방법은 대부분은 4-위치내 케톤기를 갖는 플라보노이드, 염, 플라보노이드류 에테르 또는 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 플라보노이드의 아실레이션으로 구성될 것이다. 그리고 플라보노이드류는 3 ~ 30개의 탄소원자를 갖는 유기 모노산을 갖는 최소한 하나 또는 몇 개의 C-헤테로사이드 및/ 또는 O-헤테로사이드 결합을 갖는다.
당업자에게 잘 알려진 방법으로 수행된 아실레이션의 조건은 하기와 같다. 이는 화학적 또는 효소적(언하이드로스 배지내에 리파제)으로 실시된다.
본 발명의 또 다른 구체화는, 본 아실레이션은 하나 또는 그 이상이거나 훨씬 많은 플라보노이드 그룹의 모든 알콜에서 일어난다. 이 아실레이션은 당업자에게 잘 알려진 다양한 화학적 방법에 의해 수행된다.
첫 번째 방법은 최소한 하나의 자유-OH 그룹이 -OCOR 형의 아실 라디칼로 재배치 가능한 화학적 반응의 실시로 구성된다.
아실레이팅 제제는 바람직하게는 식 RCOOH의 산과 그 유도체로부터 선택되며 특히, 식 RCOHal과 같은 할로겐화산, 식 RCOOCR의 언하이드라이드 또는 식 RCOOR'의 에스테르이며, R은 예를들면 C1~ C30알킬 라디칼이고 R'는 보다 바람직하게는 C1~ C6의 알킬 라디칼이다.
만일 산이 아실레이팅 제제로 사용되면, 반응은 상기 산에 대한 활성 제제가 유지되는 중에 수행된다. 그리고 상기 아실레이팅 제제는 일반적으로 디사이클로헥실카보디이미드와 터서리-부틸 클로로포르메이트로부터 선택된다. 이는 복합 언하이드라이드형을 가능하게 만든다.
아실레이션 반응은 출발 폴리페놀 화합물의 부분적 가용성이 가능한 용매의 존재하에 공지된 방법에 따라 수행되었다.
사용된 용매는 예를 들면, 톨루엔과 같은 아로메틱 용매, 피리딘과 같은 아민, 클로로포름과 같은 할로게네이디트된 유도체 및 아세톤과 같은 옥시게네이디트된 용매로부터 선택된다
바람직하게 반응은 최소한 60℃의 온도하에서 수행되며 보다 바람직하게는 용매의 역류(reflux) 온도로, 아실레이션효과에 대한 적합한 시간동안 실시한다.
본 발명의 구성에 의하면, 아실레이션 반응은 헤테로사이클의 4-위치내 치환된 케톤을 갖지 않은 플라보노이드의 경우보다 휠씬 더 어렵게 진행된다. 이는 당업자들이 에스테르 류의 제조가 가능하다고 기대하지 못했지만 상기 반응은 바람직하지 못한 반응 조건임에도 불구하고 플라보노이드의 분해없이 안정하고 플라보노이드의 초기 활성을 유지하였다.
본 발명의 구성에 의하면 출발 플라보노이드는 보다 바람직하게는 상기 언급된 톨루엔, 클로로포름, 피리딘 또는 아세톤과 같은 유기 용매 하나에 가용된 후 반응되고 아실레이팅 제제는 자체가 유기상내에 용해된다.
상전이제는 바람직하게 반응을 촉진시키고, 할로게노설페이트와 같은 할라이드 또는 하이드로옥사이드로 예를들면, 테트라부틸암모늄 할로게노설페이트 또는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드이다. 하이드록실기를 활성화 시키기 위해 염기의 존재하에 반응을 진행시켰다. 염기는 특히, 포화수용액의 형태로 예를들면 피리딘과 같은 유기 염기로부터 선택되거나 소듐, 포타슘 카보네이트와 같은 무기 염기로부터 선택된다.
아실레이티드 유도체는 상에 서서히 붓고 플라보노이드 에스테르 형성의 총 량을 회복하기 위한 각 상의 처리에 의해 반응 혼합물로부터 본 발명에 따른 플라보노이드 에스테르를 구성하는 아실레이티드 유도체를 용이하게 얻었다.
본 발명의 구성에 의하면 얻어진 수율은 일반적으로 모노아실레이티드 유도체 제조가 요구되는 몇몇을 제외하고는 매우 양호하였고 50% 또는 그 이상의 량을 얻을 수 있었다.
출발 플라보노이드는 일반적으로 상업적으로 유용한 산물이다. 그러나 이들 물질은 당업자에게 알려진 방법에 의해 식물로부터 추출할 수 있다. 정제된 분획을 취하고 4-위치내 케톤기를 갖는 추출된 플라보노이드를 알맞게 조절하여 만들었다.
본 발명의 구성내에서, 최소한 하나 또는 몇 개의 C-헤테로사이드와 O-헤테로사이드 결합을 포함하는 플라보노이드의 용도를 제공하는 잇점이 있다. 오스의 예를들면, 치환되거나 치환되지 않은 람노스, 갈락토스, 글루코스 및 아라비노스이고 헤테로사이드는 바람직하게는 적용에 제한됨 없이 티리로사이드, 오리엔틴, 사프토사이드, 사포나린, 루틴, 헤스페리딘 및 디오스민으로부터 선택된다.
본 발명의 에스테르는 생물학적 막을 통한 이들 에스테르의 운반 촉진을 가능하게 만드는 것과 동일한 시간내에 출발 플라보노이드의 하이드록실기를 효과적으로 방어한다.
본 발명의 구성내에는 전혀 기대하지 못했던, 세포 조직내 특히, 외피내에서 에스터라아제를 발견하였고 이는 하나 또는 그 이상의 에스테르기를 절단하는 것이 가능하다.
그러므로 유기 모노산과 같은 출발 플라보노이드가 재생산되었고 본 발명의 플라보노이드 에스테르내 형성되었다.
그러므로 본 발명은 상승적인 방법에 따라 활성을 갖는 유기 모노산과 함께 조합된 활성 보존된 방법에 따라 방출된 플라보노이드의 사용을 가능하게 만들었다. 유기 모노산에 있어서는, 예를들면 소르비산 또는 아스코르브산이 있으며 이는 유기 모노산과 화합하여 유지된 활성을 갖는 플라보노이드를 사용하는 것을 가능하게 만들고 이는 상승적으로 실행될 수 있다.
본 발명에 따르면 플라보노이드 에스테르는 화장품 제제로 사용할 수 있다.
본 상황에서 본 발명에 따른 플라보노이드 에스테르는 일반적으로 화장품에 적합한 excipient, 부형제 및 캐리어와 혼합된다. 화장품용으로 활성을 나타내기에 효과적인 본 발명에 따른 플라보노이드 에스테르의 양은 일반적으로 화장품 조성물의 최종 무게에 기초하여 0.0001 ~ 10중량%이고, 바람직하게는 0.01 ~ 5중량%이다.
본 발명에 따르면 플라보노이드 에스테르의 화장품 활성 잇점은 자유 라디칼 저해활성, 항산화제 활성, 부스럼 저해활성, 화학적 저해 효과, 물리적 또는 화학선 홍반, 민감성 피부에 대한 처리, 배수처리, 슬리밍 처리, 항주름처리, 외피세포 매트릭스의 구성성분의 합성을 촉진하는 효과, 특히, 엘라스틴, 피부 토닝효과, 표피 탄력을 증가시키는 효과 및 항노화효과에 기초하였다.
본 발명에 따르면 플라보노이드 에스테르의 지용성의 장점에 의해 이들 플라보노이드 에스테르는 용이하게 전통적인 화장품 형성에 참여하고 특별히, 크림형, 연고, 에멀젼, 겔 또는 로션이다. 플라보노이드 에스테르는 자유로운 형태 또는 캡슐에 싸여 사용되고 특히, 리포좀내 적어도 일부분에 조합되어진다.
본 발명에 따르면, 상기 언급된 플라보노이드 에스테르는 식이영양식 또는 농업 식품 재료 조성물로 사용된다.
본 발명에 따르면, 플라보노이드 에스테르는 그들의 자유 라디칼 저해 및 항산화 활성의 효능에 의해 식품 재료의 안정성을 향상시키는 것을 가능하게 만든다. 언급된 농업 식품 재료 조성물은 음료, 과일 쥬스, 강장음료 및 식이산물이다.
본 발명은 또한 의약품 조성물 제조가 가능하다.
표피에 대한 적용 관계에 있어서, 보다 바람직하게는 원칙적인 의약품 조성물 사용은 본 발명에 따르면 표피에 양립할 수 있는 경우를 제외하고 받아들여지는 의약품에 혼합되어진다. 이들 의약품 조성물은 혈관 강장효과를 갖도록 형성할 수 있다. 연고를 예를 들면, 모세혈관의 세기, 부스럼 저해효과 또는 화학적, 물리적 또는 화학선 홍반의 저해 효과를 증가시킨다.
본 발명은 더 나아가 화장품적으로 또는 치료학상으로 상기 언급한 최소한 하나의 플라보노이드 에스테르의 효과적인 양이 필요한 어떠한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 적용을 포함하는 화장품과 의약적 처리 방법과 관련되어있다.
구체적인 장점중 하나는 화장품 처리제로 실행되는 것이다.
본 발명의 다른 장점은 치료제로 실행되는 것이다.
본 발명의 다른 목적, 특성 및 잇점은 하기 실시예를 통해 명확해질 것이며, 이는 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하기 위한 것이지 이것이 본 발명의 범주를 한정하는 것은 아니다.
실시예에서, 다른 특별한 언급이 없는한 모든 %는 중량%를 나타내며, 온도는 ℃ 또는 실온이고 압력은 대기압을 나타낸다.
가장 광범위하게 시험된 산물은 팔리트산(C16), 라우르산(C12) 및 부틸산(C4)에 의한 친지질성을 갖는 헤스페리딘, 쿼세틴 및 헤스페리틴이다.
실시예 1: C12에 의한 펜타아실레이트된 쿠에르세틴(플라보놀 족)
5g 플라보노이드(16.55mmol)는 건조상태의 1L 둥근플라스크에 놓고 톨루엔 200mL을 추가하였다. 라우오닐 클로라이드(165.5mmol)와 포화된 K2CO3용액을 추가하였다.
용액을 1시간 동안 역류시켰다. 톨루엔상은 분리되었고 수상은 클로로포름과 함께 추출되었다. 톨루엔과 클로로포름상 모두를 포화된 NaCl 수용액으로 세척한 후 소듐 설페이트상에서 건조시키고 농축하였다. 조산물을 13g 얻었으며 이를 클로로포름/헥산(50/50)으로 실리카 겔(700g)에서 정제하여 클로로포름을 정제하였다.
산물 분획은 조합, 농축 및 진공 펌프상에서 24시간 동안 건조시켜 C12(노란색 분말), 수율 54%의 쿠에르세틴 펜타아셀리디틴 10.83g을 얻었다.
실시에 2: C12에 의한 쿠에르세틴 펜타아실레이티드
라우로일 클로라이드의 165.5mmol을 피리딘 100mL내 쿠에르세틴(16.55mmol) 5g에 첨가하였다. 혼합물을 6시간동안 100℃로 가열하였다. 용액을 진공하에서 농축하였고 조산물을 디클로로메탄 200mL에 용해하였다. CuSO4수용액으로 세척한 후 NaCl로 세척하고, 용액을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조산물(16g)은 디클로로메탄/헥산(2/3)을 사용하여 컬럼 실리카에서 정제하였고 용출물 12.23g의 C12 펜타아실레이티드된 쿠에르세틴을 수율 61%로 얻었다.(as eluent)
실시예 3: C16에 의한 쿠에르세틴 펜타아실레이티드
플라보노이드 5g을 건조 1L 둥근 플라스크에 넣고 톨루엔 200mL을 첨가하였다. 팔미토일 클로라이드(165.5mmol)을 첨가하고 이어서 포화된 K2CO3용액을 추가하였다. 용액을 1시간 동안 역류시켰다. 톨루엔상은 분리하였고 수상은 클로로포름과 함께 추출하였다. 톨루엔과 클로로포름 상 모두를 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고 소듐 설페이트상에서 건조시킨 후 농축하였다. 조산물(19.3g)을 클로로포름/헥산(50/50)을 사용하여 실리카겔(500g)상에서 정제한 후 클로로포름을 as the eluents. 산물 분획을 조합, 농축 및 진공 펌프에서 24시간 동안 건조시켜 용출물 12.84g의 C16에 의한 펜타아실레티드된 쿠에르세틴을 수율 52%를 얻었다.(as eluent)
실시예 4: C16에 의한 쿠에르세틴 페탄아실레이티드
팔리토닐 클로라이드 165.5mmol을 100mL의 피리딘내 쿠에르세틴(16.55mmol) 5g에 첨가하였다. 혼합물을 6시간동안 100℃로 가열하였다. 용액을 진공하에서 농축하였고 조산물을 디클로로메탄 200mL에 용해하였다. CuSO4용액으로 세척한 후 NaCl로 세척하고 용액을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조산물(17.6g)을 실리카(800g)컬럼상에서 디클로로메탄/헥산(1/3)을 사용하여 정제하여 용출물 14.3g의 C16에 의해 펜타아실레이티드된 쿠에르세린을 수율 58%로 얻었다.( as the eluent)
실시예 5: C4에 의한 펜타아실레이티드된 쿠에르세틴
실시예 2의 방법과 동일하게 하면서 쿠에르세틴 5g과 부틸언하이드리드 165.5mmol을 사용하였다. 조산물(8.34g)을 CHCl3/헥산(2/3)을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 용출물 5.18g의 C4에 의해 페타아실레이티드된 쿠에르세틴을 수율 48% 얻었다.
실시예 6: C12에 의한 헤스페리틴(플라바논 족) 디아실레이티드
플라보노이드 (16.55mmol) 5g을 건조 1L 둥근플라스크내에 넣고 톨루엔을 200mL 첨가하였다. 라우릴 클로라이드(26.5mmol)를 첨가하고 이어서 포화된 K2CO3용액(100mL)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 역류시켰다. 톨루엔상을 분리하였고 수상을 클로로포름과 함께 추출하였다. 툴루엔과 클로로포름 두 상 모두를 포화된 NaCl 수용액으로 세척한 후 소듐 설페이트상에서 건조시킨 후 농축하였다. 조산물(10.8g)을 디클로로메탄/헥산(1/4)을 사용한 실리카겔 상에서 정제하여 클로로포름을 용출물로 용출하고(as eluent) 산물 분획을 조합, 농축 및 진공 펌프로 24시간 동안 건조시켜 C12에 의해 디아실레이티드된 헤스페리틴 7.1g을 수율 64%로 얻었다.
실시예 7: C12에 의해 모노아실레이티드된 헤스페리틴
플라보노이드(16.55mmol) 5g과 클로로포름 70mLdmf 건조 1L 둥근 플라스크에 넣었다. 라우릴 클로라이드(3.85mL, 16.55mmol)를 첨가하고 이어서 피리딘(1.88mL, 16.55mmol)을 첨가한 후 반응 혼합물을 15시간 역류시켰다. 클로로포름 150mL로 희석한 후 유기상을 분리한 후 NaCl 수용액으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 11.28g의 붉은색 오일을 얻었다. 실리카(400g) 컬럼상 조산물의 정제는 디클로로메탄을 이용하여 용출물 C12에 의해 디알실레이티드된 헤스페리틴(수율 18%) 1.98g과 C12에 의해 모노아실레이티드된 헤스페리틴(수율 10%) 0.81g을 얻었다.
실시예 8: C12에 의해 모노아실레이티드된 헤스페리딘
플라보노이드(16.55mmol) 5g과 피리딘 100mL을 건조 1L 둥근 플라스크에 넣고, 이어서 라우릴 클로라이드 16.55mmol을 넣었다. 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하고 건조한 상태로 증발시켰다. 조산물을 클로로포름 200mL에 용해하고 CuSO4용액으로 세척한 다음, 염화나트륨용액으로 세척한 후 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 조산물 8.92g을 얻었다. 이를 디클로로메탄을 사용한 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피하여 C12에 의해 디아실레이티드된 헤스페리틴(수율 25%) 2.74g과 C12에 의해 모노아실레이티드된 헤스페리틴(수율 12%) 0.96g을 용출물로 얻었다. 이들 산물들은 조산물을 형성, 혼합물을 정제한 산물을 형성, 또는 독립적으로 정제된 산물을 형성에 사용된다.
실시예 9: C12에 의해 모노아실레이티드된 헤스페리틴
실시예 2의 동일한 방법으로 진행하되, 헤스페리틴 5g과 라우릴 클로라이드 16.55mmol을 사용하였다. 조산물(8.92g)은 정제되지 않았으며 이는 C12에 의해 디아실레이티드되고 모노아실레이티드된 헤스페리틴을 함유하고 역시 실시예 2와 같이 사용되었다.
실시예 10: C16에 의해 디아실레이티드 및 모노아실레이티드 된 헤스페리틴
실시예 2와 동일한 방법으로 실시하되, 헤스페리틴 5g과 팔리톨 클로라이드 16.55mmol을 사용하여 조추출물 (10.3g)을 실리카(600g) 컬럼상에서 CH2Cl2와 CH2Cl/헥산(1:1) 및 CH2Cl2을 사용하여 정제하여 용출물로 C16에 의해 모노아실레이티드된 헤스페리틴(10%) 0.89g과 C16에 이해 디아실레이티드딘 헤스페리틴(21%) 2.7g을 얻었다. 이는 독립적으로 정제된 산물 형태 또는 혼합물내 정제된 산물의 형태의 조산물 형성에 사용된다.
실시예 11: C16에 의해 트리아실레이티드된 헤스페리틴
실시예 2의 동일한 방법대로 실시하되, 헤스페리틴 5g과 팔리톨 클로라이드 99.3mmol을 사용하였다. 조산물은 실리카(500g) 컬럼상에서 CH2Cl2/헥산(1:1)을 사용하여 정제하여 C16에 의해 트리아실레이티드된 헤스페리틴 10g을 수율 59.4%의 용출물로 얻었다.
실시예 12: C4에 의해 트리아실레이티드된 헤스페리틴
실시예 2와 동일한 방법대로 실시하되, 헤스페리틴 5g과 부틸 언하이드라이드 99.3mmol을 사용하였다. 조산물(13g)은 실리카 컬럼상에서 CHCl3/헥산(2/3)을 사용하여 정제하여 C4 트리아실레이티드된 헤스페리틴 4.61g 용출물을 수율 55% 얻었다.
실시예 13: C18:0에 의해 트리아실레이티드된 헤스페리틴
실시예 2와 동일한 방법으로 실시하되, 헤스페리틴 5grhk 스테아로일 클로라이드 99.3mmol을 사용하였다. 조산물은 그 자체나 실리카 컬럼상에서 정제하여 사용할 수 있으며 C18:0에 의해 트리아실레이티드된 헤스페리틴을 얻었다.
실시예 14: C18:1에 의해 트리아실레이티드된 헤스페리틴
실시예 2와 동일한 방법을 실시하되, 헤스페리틴 5g과 오레오일 클로라이드 99.3mmol을 사용하였다. 조산물을 그대로 사용하거나 실리카 컬럼상에서 정제된 형태로 사용할 수 있으며 C18:1에 의해 트리아실레이티드된 헤스페리틴을 얻었다.
실시예 15: C18:2에 의해 트리아실레이티드된 헤스페리틴
실시예 2와 동일한 방법으로 실시하되, 헤스페리틴 5grhk 린오레오일 클로라이드 99.3mmol을 사용하였다. 조산물은 그대로 사용하거나 실리카 컬럼상에서 정제하여 사용하며 C18:1에 의해 트리아실레이티드된 헤스페리틴을 얻었다.
실시예 16: C18:3에 의해 트리아실레이티드된 헤스페리틴
실시예 2와 동일한 방법으로 실시하되, 헤스페리틴 5g과 린오레노일 클로라이드 99.3mmol을 사용하였다. 조산물은 그대로 사용하거나 실리카 컬럼상에서 정제하여 사용하며 C18:3에 의해 트리아실레이티드 헤스페리틴을 얻었다.
실시예 17: C11:1에 의해 트리아실레이트된 헤스페리틴(hesperitin)
실시예 2의 공정은 5g의 헤스페리틴과 99.3 mmol의 운데시레놀닐 크로라이드(undecylenol chloride)로 수행하였다. 천연 생성물은 있는 그대로 사용될 수 있고 또는 C11:1에 의해 트리아실레이트된 헤스페리틴을 얻기 위해 실리카 컬럼으로 정제할 수도 있다.
실시예 18: C7에 의해 트리아실레이트된 헤스페리틴(hesperitin)
실시예 2의 공정은 5g의 헤스페리틴과 99.3 mmol의 헵타노닐 크로라이드(heptanoyl chloride)로 수행하였다. 천연 생성물은 있는 그대로 사용될 수 있고 또는 C7에 의해 트리아실레이트된 헤스페리틴을 얻기 위해 실리카 컬럼으로 정제할 수도 있다.
실시예 19: 호박산에 의한 트리아실레이트된 헤스페리틴(hesperitin)
실시예 2의 공정은 5g의 헤스페리틴과 99.3 mmol의 호박무수물(succinic anhydride)로 수행하였다. 천연 생성물은 있는 그대로 사용될 수도 있고 또는 호박산에 의해 트리아실레이트된 헤스페리틴을 얻기 위하여 실리카 컬럼으로 정제할 수도 있다.
실시예 20: 플라본 군의 아피게닌의 아실레이티드 에스테르
이 실시예에서 절차는 헤스페리틴이 아피게닌으로 대체된 것을 제외하고 실시예 6에서 설명한 대로이다.
트리아실레이트된 아피게닌을 획득하였다. 이 아피게닌은 3OH기를 함유하는 식 (Ⅱ)의 화합물인 것에 유의하여야 한다.
변형체를 제조하는 것은 실시예 7에서 19에서처럼, 여러 반응 조건을 이용하거나 사용된 산의 성질을 변화시킴으로써 실행할 수 있다.
실시예 21 :헤스페리틴과 같은 플라바논 군의 나린게닌의 아실레이티드 에스테르
나링게닌의 아실레이티드 에스테르는 헤스페리틴이 나링게닌으로 대체된 것을 제외하고 실시예 6-19의 어떤 하나의 반응 조건을 사용함으로서 준비할 수 있었다.
트리아실레이트된 변형체를 획득하였다.
실시예 22: C12에 의해 옥타아실레이트된 헤스페리딘(글라이코실레이트된 플라바논 군)
실시예 2의 공정은 5g의 헤스페리딘과 131.02 mmol의 라우로닐 크로라이드로 수행하였다. 천연 생성물(15g)은 C12에 의해 옥타아실레이트된 헤스페리딘을 얻기 위하여 실리카 컬럼으로 정제할 수 있다.
실시예 23: 글라이코실레이트된 플라바논 군의 헤스페리딘의 팔미틴산 에스테르
이 실시예의 타이틀 팔미틴산 에스테르는 라우로닐 크로라이드가 팔미토닐 크로라이드로 대체된 것을 제외하고 실시예 22에서 설명한 절차를 수행함으로서 획득하였다.
실시예 24: 헤스페리딘과 같은, 글라이쿠실레이티드된 플라바논 군의 나링게닌의 플라보노이드 에스테르
나링게닌이 아실레이티드 에스테르는 헤스페리딘이 나링게닌으로 대체된 것을 제외하고 실시예 22의 반응조건을 이용하여 준비하였다.
실시예 25: 글리코실레이트된 플라본 군의 디오스민의 아실레이티드 에스테르
디오스민의 아실레이트된 에스테르, 예를 들면 라우릭산으로 아실레이티드된 디오스민은 실시예 6의 반응조건을 사용함으로써 그리고 헤스페리틴을 디오스민으로 대체함으로서 준비할 수 있다.
실시예 26: 글리코실레이트된 프라보놀 군의 루틴의 아실레이티드 에스테르
루틴의 라우릭산 에스테르는 실시예 6의 반응조건을 사용하여 준비할 수 있다.
실시예 23에서 26의 경우에 있어서, 실시예 7에서 19의 실험재료를 형성하는 변이체에서처럼, 에스테르화한 산이나 반응조건을 변화시키는 것이 또한 가능하다.
실시예 27: 간단히 조제한 플라보노이드의 산화 반응성 시험
31.1g/L(즉, 0.103M)을 함유하는 헤스페리틴 용액은 에톡시디글리콜로 준비하였다. pH는 5나 6으로 조정한 다음, 파라벤을 근간으로 하는 10g/L의 방부제를 세균오염 방지를 위해 혼합물에 첨가하였다.
분리절차에 있어, 실시예 9에 의해 초래된 발명 산물은 또한 에톡시글리콜에 0.103 M로 맞추었고, pH는 5나 6으로 조정한 다음 10g/L의 파라벤을 근간으로 하는 방부제를 혼합물에 다시 첨가하였다.
동일한 몰랄 농도에서, 두 개의 산물들은 산화 안정성에 대해 비교되었고, 색깔 변수들은 안정성 표시기로서 사용되었다. 실시예에서 주어진 색깔 참고는 예술에 종사하는 사람들에게 잘 알려진 페인트 컬러 차트에서 사용되는 것으로서 판톤컬러를 언급한다.
제조 1일 후의 용액색깔
헤스페리틴 본 발명의 실시예 9에 따른 아실레이티드 헤스페리틴
20℃ 4℃ 45℃ 20℃ 4℃ 45℃
pH5 157C오렌지에서 갈색 157C오렌지에서 갈색 157C오렌지에서 갈색 1205C매우 밝은 노랑 120C 120C
pH6 157C오렌지에서 갈색 157C오렌지에서 갈색 157C오렌지에서 갈색 1215C밝은 노랑 120C 113C
제조 21일 후의 용액색깔
헤스페리틴 발명의 실시예9에 따른 아실레이티드 헤스페리틴
20℃ 4℃ ℃ ℃ ℃ ℃
pH5 검정+침전 검정+침전 검정+침전 1205C매우 밝은 노랑 1205C 120C
pH6 검정+침전 검정+침전 검정+침전 1215C밝은 노랑 1205C 121C
여기서, 아실화에 의해 지방친화적 플라보노이드가 되게 하는 것은 산화로 이들 물질들을 안정화시키는 수단이 될 수 있다.
실시예 28: 복합 준비물내 폴라보노이드에 대한 산화안정성 시험(유제)
조성물의 구성
현상 INCI명칭 g/100g
A 물 qsp 100
B PEG2 스테아르산염 SE, 세티아레스 2.5,경화코코넛오일, 미네랄 오일 16.0
C 물폴리아클리아미드, 이소파라핀, 라우레스-7 3.01.0
D 페노시에탄올, 메틸파라벤, 에틸파라벤,프로필파라벤, 부틸파라벤,부틸렌 그리콜 1.01.0
E 프리 플라포노이드가 있거나 없는,발명의 산물이 있거나 없는 에톡시디글리콜, 0.01-40
안정성 시험:
크림 대조구 헤스페리틴520μM 실시예 9에따른 발명 생산물520μM 헤스페리틴1043μM 실시예 9에따른 발명 생산물1043μM
pH 6.94 6.76 6.97 6.9 6.9
T 1 일 백색 밝은 베이지 흰색 더욱 뚜렷한 베이지 흰색
T 7 일 백색 노랑＋＋＋ 진한 밝은 노랑반짝임 진한 노랑＋＋＋＋＋ 노랑반짝임
T 25 일 백색 노랑＋＋＋ 진한 밝은 노랑반짝임 진한 노랑＋＋＋＋＋ 노랑반짝임
T 35 일 백색 노랑＋＋＋＋ 진한 밝은 노랑반짝임 진한 노랑＋＋＋＋＋＋ 노랑반짝임
약 1개월에 걸친 안정성 연구 끝에, 지질친화적이지 못한 형태로 사용된 플라보노이드를 함유하는 조성물의 컬러는 45℃에서 매우 바람직하지 못한 변화를 겪었다고 말할 수 있다.
컬러 안정성을 지닌 조성물은 지질친화적인 520μmol/L의 플라보노이드을 함유하고 있는 대조군의 것과 가장 유사하였다. 일정한 몰농도에서, 지질친화적인 플라보노이드를 함유하고 있는 크림은 플라보노이드를 함유하는 것보다 훨씬 더 안정적이고, 이 현상은 크림에 플라보노이드가 과량 들어가 있을 때 두드러졌다.
지질친화적으로 플라보노이드를 만드는 것은 유화에서 컬러를 안정화시킨다.
실시예 29: 항-일래스타제 활성의 결정
효소기질인 엘라스틴-로다민(elastin-rhodamine)은 15mg/mL의 비율로 pH 8.8의 트리스-염산 완충용액(31.52g의 트리스-염산, 물을 1000mL로 맞춤)에 용해시켰다.
1mg의 인간 백혈구 일래스타제(elastase)는 20mL의 트리스-염산 완충액에 용해시켰다.
본 발명의 산물은 이레스틴의 분해를 억제하기 위하여 이들의 용적 값을 구하였고, 테스트할 저해제, 효소 및 기질을 구성하는 혼합체에 대해 37℃에서 20분 동안 배양한 후에 형광에 의해서 수행하였다(530nm에서 자극; 590nm에서 방사). 그 결과는 저해제-유리 대조구와 관련해서 %저해로서 나타내었다.
실시예 7과 실시예 9의 발명 산물, 변경되지 않은 플라보노이드는 에톡시디글리콜에 액체화시켰다.
항-일래스타제 시험:
시험 농도(mol/L) 헤스페리틴 발명의 산물(실시예 7) 발명의 산물(실시예 9)
0.103 100 100 100
1.03-3 20 50 44
1.03-4 24 36 38
1.03-5 0 34 34
실시예 6의 본 발명의 산물, 그리고 변경하지 않은 플라보노이드는 에톡시디글리콜에 용해하였다.
항-일래스타제 테스트:
테스트 농도(mol/L) 헤스페리틴 발명 산물(실시예 6)
0.103 100 100
1.03-3 20 65
1.03-5 0 29
항-일래스타제 활성은 지질친화적으로 되기 전의 플라노보이드보다 지질친화적인 플라보노이드가 더 강력하다.
실시예 30: 시험관내에서 활성을 저해하는 자유기의 결정
에탄올에 60μM용액의 1,1-디페닐-2-피크릴하이드라질은 상온에서 파워를 저해하기 위한 자유기를 가지고 있는 발명 산물로부터 기원하는 샘플을 가지고 30분 동안 방치하였다. 흡광도는 520nm에서 측정하였고 그 결과는 사용된 용매에 관련된 화합물을 테스트함으로서 발생한 흡광도로 감소된 퍼센트로서 나타낼 것이다. 백분율이 낮으면 낮을수록, 테스트된 활성화된 재료의 활성을 저해하는 자유기는 더 강하게 될 것이다.
본 발명의 산물은 DMSO에 용해시켰고, 그 결과는 상술한 바와 같이 활성을 저해하는 % 자유기로서 나타냈다.
25mM에서의 화합물 활성을 저해하는 자유기
헤스페리틴 42%
실시예 6의 산물 67%
본 발명의 산물은 에톡시디글리콜에 용해하였다. 그 결과(공제한 에톡시디글리콜 대조구)는 상술한 바와 같이 활성을 저해하는 % 자유기로서 나타냈다.
mol/L의 농도 헤스페리틴 실시예 8에 따른 본 발명의 산물 실시예 9에 따른본 발명의 산물
0.103 94 93 95
1.03-3 28 10 17
1.03-5 8 6 12
활성을 저해하는 자유기는 플라보노이드가 지질친화적으로 된 직후에 보존되었고, 이것은 완전히 예측하지 못하였다.
실시예 31: 수분-내-오일 에멀젼 타입의 화장 또는 의약 조성물에서의 본 발명의 산물의 사용
조성물 31a
A ·물 qsp 100
·부틸렌 글리콜 2
·글리세롤 3
·소듐 디하이드록시세틸 포스페이트,
이소프로필 하이드록시세틸 에테르 2
·부틸렌 글리콜, 메틸파라벤
에틸파라벤, 프로필파라벤 2
·본 발명의 산물 0.0001-5%
B ·글리콜 스테아르산염 SE 14
·트리이소노나노인 5
·옥틸 코코에이트 6
조성물 31b
·물 qsp 100
·부틸렌 글리콜 2
·글리세롤 3
·폴리아크릴아미드, 이소파라핀, 라우레스-7 2.8
·부틸렌 글리콜, 메틸파라벤,
에틸파라벤, 프로필파라벤 2
·페녹시에탄올, 메틸파라벤,
프로필파라벤, 부틸파라벤, 에틸파라벤 2
·부틸렌 글리콜 0.5
·본 발명의 산물 0.0001-5%
조성물 31c
A ·카르보머 0.50
·프로필렌 글리콜 3
·글리세롤 5
·물 qsp 100
B ·옥틸 코코에이트 5
·비사보롤 0.30
·디메티콘 0.30
C ·소듐 하이드록사이드 1.60
D ·페녹시에탄올, 메틸파라벤,
프로필파라벤, 부틸파라벤, 에틸파라벤 0.50
E ·향수 0.3
F ·본 발명의 산물 0.0001-5%
실시예 32: 오일-내-수분 에멀젼 타입의 조성물에서 본 발명의 산물사용
A ·PEG 30 디폴리하이드록시스테아레이트 3
·카프릭 트리글리세리드 3
·세테아릴 옥타노에이트 4
·디부틸 아디페이트 3
·그레이프 씨드오일 1.5
·호호바 오일 1.5
·페녹시에탄올, 메틸파라벤,
프로필파라벤, 부틸파라벤, 에틸파라벤 0.5
B ·글리세롤 3
·부틸렌 글리콜 3
·마그네슘 설페이트 0.5
·EDTA 0.05
·물 qsp 100
C ·사이클로메티콘 1
·디메티콘 1
D ·향수 0.3
E ·본 발명의 산물 0.0001-5%
실시예 33 : 샴푸 또는 샤워 젤 타입의 조성물에서 본 발명의 산물의 이용
A ·산탄검 0.8
·물 qsp 100
B ·부틸렌 글리콜, 메틸파라벤
에틸파라벤, 프로필파라벤 0.5
·페녹시에탄올, 메틸파라벤,
프로필파라벤, 부틸파라벤, 에틸파라벤 0.5
C ·구연산 0.8
D ·나트륨 라우레스 설페이트 40.0
E ·본 발명의 산물 0.0001-1%
본 발명의 실시예 34 : 립스틱 또는 다른 무수화물 타입의 조성물에 본 발명의 산물 사용
A ·미네랄 왁스 17.0
·이소스테아릴 이소스테아레이트 31.5
·프로필렌 글리콜 디펠아르고네이트 2.6
·프로필렌 글리콜 이소스테아레이트 1.7
·PEG 8 비즈왁스 3.0
·수소화된 팜 커넬 오일, 글리세라이드,
수소화된 팜 글리세라이드 3.4
·라놀린 오일 3.4
·시샘 오일 1.7
·트리베헤닌 1.7
·세틸 락테이트 1.7
·미네랄 오일, 라놀린 알콜 3.0
B ·카스터 오일 qsp 100
·티타늄 다이옥사이드 3.9
·CI 15850:1 0.616
·CI 45410:1 0.256
·CI 19140:1 0.048
·CI 77491 2.048
C ·본 발명의 산물 0.0001-5
실시예 35 : 수용성 젤 조성물(안구 외형젤, 슬리밍 젤 등)에서 본 발명의 산물 사용
·물 qsp 100
·카르보머 0.5
·부틸렌 글리콜 15
·페녹시에탄올, 메틸파라벤,
프로필파라벤, 부틸파라벤, 에틸파라벤 0.5
·본 발명의 산물 0.0001-5
실시예 36: 실시예 9의 본 발명의 산물에 대해 수행된 독성학적 연구
실시예 9의 산물(6g)을 에톡시디글리콜(93g)에 용해시키고, 세균 방지제로서 사용된 서로 다른 파라벤을 함유하는 혼합물 1g을 상기 혼합물에 첨가되하였다. 이 제조물은 다음의 독성연구에 사용되었다:
a) 구강 독성
테스트는 5g/kg 체중의 최대량으로 급성 구강 독성(no. 401 of 24 February 1987)연구와 관련된 OECD 지침에 따른 공정에 의해 실시하였고, 산물의 독성효과에 기인하는 육안에 보이는 어떠한 손상도 일으키지 않았다.
그러므로, 본 발명의 산물로부터 제조되고 5g/kg 이하의 분량으로 구강에 사용되는 상기 제조물은 독성이 전혀 없다.
b) 눈의 자극
테스트는 상술한 산물을 1990년 5월 3일자 법령(Official Journal of the French Republic of 14 November 1990)에 따른 공식적인 방식에 의해 테스트를 실시하였으며 홍채나 각막에는 어떠한 손상도 일으키지 않았다.
본 발명의 산물로부터 제조되고 순수하게 적하된 상기 제조물은 자극이 없는 것으로 보였고, 눈의 내성은 상당히 양호한 것으로 판단할 수 있다.
c) 피부 자극
본 발명의 산물(실시예 12와 15)을 1982년 2월 1일자 법령(Official Journal of the French Republic of 21 Februrary 1982)에 따른 공식적인 방식에 의해 테스트를 실시하였고, 어떠한 자극 현상도 일으키지 않았다.
본 발명의 산물로부터 제조되고 순수하게 적하된 상기 제조물은 자극이 없는 것으로 보였고, 피부 내성은 상당히 양호한 것으로 판단할 수 있다.
d) 감응반응에 대한 테스트
Magnusson과 Kligman에 의해 (J. INVEST. DERM. 1969, 52, 268-276)에 의해 언급되어진 방법으로부터 채택된 공정에 의해 최대값 테스트를 실시하였다.
본 발명의 산물로부터 제조되고 순수하게 적하된 상기 제조물은 감응반응을 나타내는 육안으로 보이는 어떠한 반응을 일으키지 않았다. 따라서, 본 발명의 산물은 저자극성(클래스 I)임을 판단할 수 있다.
이상에서 알수 있듯이, 본 발명에 의한 플라보노이드 에스테르는 일반적으로 화장품에 적합한 excipient, 부형제 및 캐리어와 혼합되어 화장품 제제로 사용할 수 있으며 자유 라디칼 저해활성, 항산화제 활성, 부스럼 저해활성, 화학적 저해 효과, 물리적 또는 화학선 홍반, 민감성 피부에 대한 처리, 배수처리, 슬리밍 처리, 항주름처리, 외피세포 매트릭스의 구성성분의 합성을 촉진하는 효과, 특히, 엘라스틴, 피부 토닝효과, 표피 탄력을 증가시키는 효과 및 항노화효과가 있으므로 화장품의 성분으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 플라보노이드 에스테르는 그들의 자유 라디칼 저해 및 항산화 활성의 효능에 의해 식품 재료의 안정성을 향상시키므로 식이영양식 또는 음료, 과일 쥬스, 강장음료 및 식이산물과 같은 농업 식품 재료 조성물로 사용될 수 있으므로 효과적이다.
본 발명의 플라보노이드 에스테르는 혈관 강장효과를 갖으며 모세혈관의 세기, 부스럼 저해효과 또는 화학적, 물리적 또는 화학선 홍반의 저해 효과를 증가시키므로 연고의 성분으로 사용될 수 있으므로 본 발명은 화장품 산업상 의약산업상 유용한 발명이다.

Claims (14)

  1. 4-위치에 케톤기를 갖는 플라보노이드와;
    염과;
    그러한 플라보노이드의 에스테르 또는 에테르와; 그리고
    그러한 플라보노이드가 화장학적, 피부학적 또는 의약적으로 받아들여지거나, 또는 식이적 및 농업식품학적 용도로 받아들여질 수 있는 매체, excipient 또는 캐리어에서 적어도 하나의 유리 알콜기를 포함하며 3 내지 30개의 탄소원자를 갖는 유기 모노산을 포함한다는 전제라면 그러한 플라보노이드의 C-헤테로사이드 및/또는 O-헤테로사이드 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 플라보노이드의 반응산물로부터 나온 적어도 하나의 플라보노이드 에스테르를 활성성분중 하나로서 포함하는 것을 특징으로 하는 화장조성물, 피부의약조성물, 의약조성물, 식품조성물, 농업식품재료 조성물로 구성된 군으로부터 선택된 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 유기 모노산은 4 내지 22개의 탄소원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 전술한 항들중 어느 한항에 있어서, 상기 4-위치에 케톤기를 갖는 플라보노이드는 하기 구조식 (I) 또는 (II)를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물:
    여기서
    그룹(OR1)에서 (OR4)는 링위의 어떤 위치에 위치한다;
    A는 수소원자, 치환체 R, 그룹 -OH 또는 그룹 -OR이고, R은 라디칼 R1에서 R4로 정의된다;
    n1및 n2는 서로 같거나 서로 다르며 0-4의 정수이며, n1과 n2의 합의 총계는 4이하이며 이는 링위의 치환체의 최대수와 동일하다;
    n3및 n4는 서로 같거나 서로 다르며 0-5의 정수이며 n3와 n4의 합의 총계는 최대수 5와 동일하며 이는 링위의 치환체의 최대수를 나타낸다;
    R1, R2, R3및 R4는 각각 수소원자; 1 내지 30개의 탄소원자를 가지며 특히 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 포화 또는 불포화된 선형, 가지형 또는 고리형 저급알킬기; 1 내지 30개의 탄소원자, 바람직하기로는 1 내지 8개의 탄소원자를 가지는 알킬 라디칼이 있는 아실기, 또는 치환체 R중 적어도 하나가 수소원자이고 이에 의해 적어도 하나의 유리 하이드록실기를 정의한다면 1 내지 30개의 탄소원자를 가지는 포화 또는 불포화된 선형, 가지형 또는 고리형 탄화수소 체인이 있는 알킬 또는 아실기를 포함하거나 포함하지 않는 단순 또는 복합형 ose; 및 그들의 이성질체이다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한항에 있어서, 상기 출발 플라보노이드가 아피게놀(또는 아피게닌) 또는 루테올롤과 같이 특히 상기 구조식 (II)로 이루어진 글리코실레이트 되지 않은 플라본이거나, 또는 디오스민, 오리엔틴, 사포나린 또는 샤프토시드와 같은 글리코실레이트된 플라본인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한항에 있어서, 상기 출발 플라보노이드가 카엠페롤 또는 쿼세톨(또는 쿼세틴)과 같이 특히 상기 구조식 (II)로 이루어진 글리코실레이트 되지 않은 플라보놀이거나, 루틴, 쿼시트로시드, 하이퍼로시드, 이소쿼시트로시드 또는 틸리로시드와 같은 글리실레이트된 플라보놀이거나, 또는 디하이드로카엠페롤 또는 디하이드로쿼세톨과 같은 글리실레이트 되거나 또는 되지 않은 디하이드로플라보놀인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한항에 있어서, 상기 출발 플라보노이드가 나린게톨(또는 나린게닌), 에리오딕티올, 헤스퍼리틴, 유칼립틴, 서시마리틴, 카자플라본, 히노키클라본, 아멘타플라본 또는 빌로베톨과 같이 특히 상기 구조식 (I)로 이루어진 글리코실레이트 되지 않은 플라본이거나, 또는 헤스퍼리딘 또는 나린긴과 같은 글리코실레이트된 플라본인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한항에 있어서, 상기 유기 모노산은 부트릭산(C4:0), 발레릭산(C5:0), 헥사노익산(C6:0), 소르빅산(C6:2), 아스코빅산, 라우릭산(C12), 팔미틱산(C16:0), 스테아릭산(C18:0), 올레익산(C18:1), 리놀레익산(C18:2), 리놀레닉산(C18:3), 언디사일레닉산(C11:1), 헵타노익산(C7:0), 아라치도닉산(C20:4), 에이코사펜타노익산(C20:5) 및 도코사헥사노익산(C22:6 및 C24:1)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한항에 있어서, 상기 플라보노이드를 치환하는 ose 또는 oside는 람노오스, 칼락토오스, 글루코스 및 아라비노오스로부터 선택되고 이는 치환되거나 치환되지 않을 수도 있으며, 상기 헤테로시드는 바람직하기로는 틸리로시드, 오리엔틴, 샤프토시드, 사포나린, 루틴, 헤스페리딘 및 디오스민으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한항에 있어서, 상기 플라보노이드 에스테르의 비율은 조성물의 최종 총중량에 대해 0.0001 내지 10중량%이고, 바람직하기로는 0.01 내지 5중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 4-위치에 케톤기를 갖는 플라보노이드와;
    염과;
    그러한 플라보노이드의 에스테르 또는 에테르와; 그리고
    그러한 플라보노이드가 적어도 하나의 유리 알콜기를 포함하며 3 내지 30개의 탄소원자를 갖는 유기 모노산을 포함한다는 전제라면 그러한 플라보노이드의 C-헤테로사이드 및/또는 O-헤테로사이드 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 플라보노이드의 반응산물로부터 유래되며 바람직하기로는 제 2항 내지 제 8항중 어느 한항에서 정의된 플라보노이드 에스테르를, 화장품 제제로서 또는 화장품 조성물의 제조, 특히 자유라디칼 저해 활성, 효소저해효과, 검버섯 또는 반점 저해활성, 또는 화학적, 물리적 또는 화학광선적 홍반에 대한 저해효과를 가지며 민감한 피부처리가 가능하거나 또는 충혈제거, 배농, 슬리밍 또는 주름방지 효과, 외부세포 매트릭스 성분의 합성에 대한 자극효과, 강장효과, 피부탄력성 증강효과 또는 노화방지효과를 가지는 화장품 제제로서 또는 화장품 조성물을 제조하는데 사용하는 용도.
  11. 4-위치에 케톤기를 갖는 플라보노이드와; 염과; 그러한 플라보노이드의 에스테르 또는 에테르와; 그리고 그러한 플라보노이드가 적어도 하나의 자유 알콜기를 포함하며 3 내지 30개의 탄소원자를 갖는 유기 모노산을 포함한다는 전제라면 그러한 플라보노이드의 C-헤테로사이드 및/또는 O-헤테로사이드 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 플라보노이드의 반응산물로부터 유래되며 바람직하기로는 제 2항 내지 제 8항중 어느 한항에 따라 정의된 플라보노이드 에스테르를, 약제 조성물, 식이 조성물 또는 피부약제 조성물의 제조, 특히 자유라디칼 저해 활성, 효소저해효과, 정맥에 대한 강장효과, 모세혈관의 세기를 증가시키는 효과, 검버섯 또는 반점 저해효과, 또는 화학적, 물리적 또는 화학광선적 홍반에 대한 저해효과를 가지는 조성물의 제조에 사용하는 용도.
  12. 4-위치에 케톤기를 갖는 플라보노이드와; 염과; 그러한 플라보노이드의 에스테르 또는 에테르와; 그리고 그러한 플라보노이드가 적어도 하나의 자유 알콜기를 가지며 3 내지 30개의 탄소원자를 갖는 유기 모노산을 포함한다는 전제라면 그러한 플라보노이드의 C-헤테로사이드 및/또는 O-헤테로사이드 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 플라보노이드의 반응산물로부터 유래되며 바람직하기로는 제 2 항 내지 제 8 항중 어느 한항에 따라 정의된 적어도 하나의 플라보노이드 에스테르의 유효량을 화장품 치료를 필요로 하는 사람의 피부에 국소적으로 적용하는 방법을 포함한 화장품 치료법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 화장품 치료법은 검버섯을 저해하기 위한 화장품 치료법, 화학적, 물리적 또는 화학광선적 홍반을 저해하기 위한 화장품 치료법, 민감피부, 충혈제거, 배농, 슬리밍, 주름방지효과, 외부세포 매트릭스 성분의 합성에 대한 자극효과, 강장효과, 피부탄력성 증강효과 또는 노화방지효과를 위한 화장품 치료법인 것을 특징으로 하는 화장품 치료법.
  14. 검버섯을 저해하기 위한 화장품 치료법, 화학적, 물리적 또는 화학광선적 홍반을 저해하기 위한 화장품 치료법, 민감피부, 충혈제거, 배농, 슬리밍, 주름방지효과, 외부세포 매트릭스 성분의 합성에 대한 자극효과, 강장효과, 피부탄력성 증강효과 또는 노화방지효과를 위한 화장품 치료법으로 구성된 군으로부터 선택되며, 펜타아실레이트된 쿼세틴 라우릴, 펜타아실레이트된 쿼세틴 팔미틸, 펜타부틸릴아실레이트된 쿼세틴, 디라우릴아실레이트된 헤스페리틴, 모노라우릴아실레이트된 헤스페리틴, 라우릴디아실레이트된 헤스페리틴, 디팔미틸아실레이트된 헤스페리틴, 트리팔미틸아실레이트된 헤스페리틴, 트리부틸릭아실레이트된 헤스페리틴, 트리스테아릴트리아실레이트된 헤스페리틴, 트리올레오일아실레이트된 헤스페리틴, 트리리놀레오일아실레이트된 헤스페리틴, 트리리놀레노일아실레이트된 헤스페리틴, 트리언데실레노일아실레이트된 헤스페리틴, 헵타노일아실레이트된 헤스페리틴, 트리석시닐아실레이트된 헤스페리틴, 트리라우릴아실레이트된 아피게닌, 트리아실레이트된 나린게닌, 옥타라우릴아실레이트된 헤스페리틴, 옥타팔미틸아실레이트된 헤스페리틴, 옥타라우릴아실레이트된 나렌긴, 라우릴아실레이트된 디오스민 및 라우릴아실레이트된 루틴으로 구성된 군으로부터 선택되며 바람직하기로는 화장품 조성물의 총중량에 대해 0.0001 내지 10중량% 범위, 가장 바람직하기로는 0.01중량% 내지 5중량% 범위의 농도로 화장품 조성물에 존재하는 적어도 하나의 플라보노이드 에스테르의 후술될 화장품 케어를 위한 유효량을 화장품 치료를 필요로 하는 사람의 피부 부위에 국소적으로 적용하는 방법을 포함한 화장품 케어방법.
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