DE10019235A1

DE10019235A1 - Neue Flavonglykosid-Derivate für den Einsatz in Kosmetika, Pharmazeutika und Ernährung

Info

Publication number: DE10019235A1
Application number: DE10019235A
Authority: DE
Inventors: Bernadette Geers; Ralf Otto; Albrecht Weiss
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA; Cognis Deutschland GmbH and Co KG
Current assignee: Cognis IP Management GmbH
Priority date: 2000-04-18
Filing date: 2000-04-18
Publication date: 2001-10-31
Also published as: WO2001079245A1; AU2001250423A1; EP1274712A1; JP2004501086A

Abstract

Flavon- und Isoflavonglykosid-Derivate der allgemeinen Formel (I): DOLLAR A [A¶1¶-C(=O)O]¶m¶-[X-O-Z]-[O-C(=O)-A¶2¶]¶n¶ DOLLAR A worin [X-O-Z] eine Flavon- oder Isoflavonglykosid-Struktur darstellt, DOLLAR A worin X einen Flavon- oder Isoflavongrundkörper der Formel (IIa) bzw. (IIb) DOLLAR F1 darstellt, wobei der (Iso-)Flavongrundkörper einfach oder mehrfach substituiert und/oder einfach oder mehrfach reduziert (hydriert) ist, DOLLAR A worin Z (Zucker) für ein Mono-, Disaccharid oder Polysaccharid steht, das acetalisch an den Rest X gebunden und n-fach esterartig mit A¶2¶ substituiert ist, DOLLAR A worin [A¶1¶-C(=O)] einen Acylrest am Flavon- oder Isoflavongrundkörper darstellt, DOLLAR A worin A¶1¶ und A¶2¶ unabhängig voneinander einen mehrfach ungesättigten C¶15¶-C¶25¶-Alkenylrest mit mindestens 4 isolierten und/oder mindestens zwei konjugierten Doppelbindungen oder einen arylaliphatischen Rest mit 1-4 Methylengruppen zwischen Ester-Gruppe und aromatischem Ring darstellen, DOLLAR A worin [C(=O)A¶2¶] einen Acylrest am Zucker Z darstellt, DOLLAR A worin n eine ganze Zahl (1, 2, 3...), nicht aber 0 ist, DOLLAR A worin m eine ganze Zahl einschließlich 0 (0, 1, 2, 3...) ist und DOLLAR A worin R1, R2, R3 Hydroxylgruppen oder Wasserstoff-Atome darstellen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, biologisch aktive Flavon- und Isoflavonglykosid- Derivate der allgemeinen Formel (I)

[A₁-C(=O)O]_m-[X-O-Z]-[O-C(=O)-A₂]_n (I)

von aliphatischen und arylaliphatischen Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende kosmetische und/oder pharmazeutische Zubereitungen, ebenso wie deren Einsatz als Zusatzstoffe in der Ernährung und in Futtermitteln.

In der Kosmetik wird die Anwendung von Wirkstoffen immer wichtiger. Bei den Wirkstoffen, die bisher bereits Anwendung in der Kosmetik finden, handelt es sich nicht immer um Naturstoffe. Die Optimierung bekannter Wirkstoffe und die Herstellung neuer Wirkstoffe sind Gegenstand vieler Forschungsarbeiten.

Im weitesten Sinne sind Wirkstoffe solche Stoffe, die - in relativ kleinen Mengen vorkommend oder zugeführt - große physiologische Wirkung entfalten können. Hier ist an Hormone, Vitamine, Enzyme, Spurenelemente etc. zu denken, aber auch an Pharmaka (Arzneistoffe), Futterzusätze, Düngemittel und Schädlingsbekämpfungsmittel. Nicht selten kann man auch Synergismus beobachten.

Flavone und Isoflavone/Flavonoide und Isoflavonoide bzw. Flavonglykoside und Isoflavon glykoside

Flavone sind 2-Phenyl-4H-1-benzopyran-4-one, bei denen an verschiedenen Positionen der Ringe Hydroxylgruppen vorliegen oder auch fehlen können. Ein Beispiel für ein Flavon ist Apigenin, dessen chemischer Name 2-(p-Hydroxyphenyl)-4H-1-(5,7-dihydroxybenzopyran-4-on lautet (siehe Römpp Chemie-Lexikon, 9. Auflage, Band 2, S. 1373/4). Die zusätzlichen Hydroxylgruppen sitzen dabei, wie das genannte Beispiel zeigt, an dem Phenyl- und/oder dem Benzopyranring. Anders ausgedrückt: im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter Flavonen Stoffe zu verstehen, die Hydrierungs-, Oxidations- oder Substitutionsprodukte des 2-Phenyl-4H- 1-benzopyran-4-ons darstellen, wobei eine Hydrierung in der 2,3-Stellung des Kohlenstoffgerüsts erfolgen kann, und wobei unter Substitution der Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome durch Hydroxy- oder Methoxy-Gruppen zu verstehen ist. Bei dieser Definition sind also Flavane, Flavan-3-ole (Catechine), Flavan-3,4-diole (Leukoanthocyanidine), Flavone, Flavonole und Flavanone im herkömmlichen Sinn eingeschlossen. Zu den erfindungsgemäßen Flavonen zählen neben Apigenin beispielsweise Chrysin, Galangin, Fisetin, Luteolin, Kämpferol, Quercetin, Morin, Robinetin, Gossypetin, Taxifolin, Myricetin, Rhamnetin, Isorhamnetin, Naringenin, Eriodyctiol, Hesperetin, Liquiritigenin, Catechin und Epicatechin.

Unter Isoflavonen sind im Sinne der vorliegenden Erfindung hingegen solche Stoffe zu verste hen, die Hydrierungs-, Oxidations- oder Substitutionsprodukte des 3-Phenyl-4H-1-benzopyran- 4-ons darstellen, wobei eine Hydrierung in der 2,3-Stellung des Kohlenstoffgerüsts erfolgen kann, und wobei unter Substitution der Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome durch Hydroxy- oder Methoxy-Gruppen zu verstehen ist. Zu den erfindungsgemäßen Isoflavonen zählen beispielsweise Daidzein, Genistein, Prunetin, Biochanin, Orobol, Santal, Pratensein, Irigenin, Glycitein, Biochanin A und Formononetin.

Flavone und Flavonglykoside (Flavonoide) wie Asparatin, Orientin (Lutexin), Cisorientin (Lu tonaretin), Isoquercitin, Rutin, Naringin und die oben genannten, aber auch Isoflavone und Isoflavonglykoside (Isoflavonoide) sind bekanntermaßen Fänger von Sauerstoffradikalen sowie Hemmer von Proteasen der Haut, wodurch sie aktiv der Alterung der Haut und Vernarbungen entgegenwirken können. Wegen ihrer färberischen Eigenschaften sind einige Flavone wie Quer cetin als Lebensmittelfarbstoffe in Gebrauch. Gleichzeitig wirken sie auf Grund ihrer Fähigkeit, Sauerstoffradikale einzufangen, auch als Antioxidantien. Einige Flavonoide sind Inhibitoren der Aldose-Reduktase. Diese spielt bei der Entstehung von Diabetesschäden (Gefäßschäden, Grauer Star) eine entscheidende Rolle. Andere Flavonoide (wie Hesperidin und Rutin) finden therapeutische Verwendung insbesondere als gefäßerweiterende, kapillaraktive Mittel.

Die erfindungsgemäß durchgeführten Derivatisierungen erzielen eine verbesserte Wirkung sowie eine erhöhte Bioverfügbarkeit, wie es bereits früher am Beispiel von Salicinderivaten gezeigt wurde.

Viele natürlich vorkommende Alkyl- und Phenol-Glucoside zeigen antivirale, antimikrobielle und teilweise antiinflammatorische Wirkungen. Sie sind jedoch oft aufgrund ihrer Polarität wenig bioverfügbar bzw. ihre Selektivität ist zu gering. Beispielsweise ist Salicin (ein glykosidischer Wirkstoff aus der Weidenrinde) ein nichtsteroidales antiinflammatorisches Agenz (NSAIA), das nach Derivatisierung (Veresterungen) deutlich verbesserte Wirksamkeit zeigt. Kürzlich gelang die Synthese neuer arylaliphatischer Salicinester wie Phenylacetoyl-Salicin oder Phenylbutyroyl-Salicin, wobei die Veresterung bevorzugt an den primären OH-Gruppen des Salicins (zunächst am Zucker, dann am Benzylrest) im Salicin erfolgte. Aufgrund des arylaliphatischen Restes wird der Stofftransport an den Wirkort verbessert und die Selektivität der Wirkung erhöht. So inhibieren diese Derivate im Gegensatz zu unmodifiziertem Salicin bevorzugt die Prostaglandinsynthase 2 (geringere Gefahr von Nebenwirkungen) (Ralf T. Otto, Biotechnologische Herstellung und Charakterisierung neuer pharmazeutisch aktiver Glykolipide, Dissertation (1999) ISBN 3-86186-258-1).

PUFAs und CLAs

Die PUFAs (engl. polyunsaturated fatty acids) und CLAs (conjugated linoleic acids) gehören in der Ernährung zu der Gruppe der essentiellen Fettsäuren und zeigen zusätzlich eine positive Wirkung beim Einsatz in der Prophylaxe von Arteriosklerose. Daneben sind auch pharmazeutische Effekte von Bedeutung: Sie können antiinflammatorische (Hemmung der Prostaglandin- bzw. Leukotriensynthese), aber auch eine thrombolytische und hypotensive Wirkung aufweisen.

Erfindungsgemäß wird PUFA definiert als eine mehrfach ungesättigte Fettsäure mit 16 bis 26 C- Atomen, wobei die Fettsäure mindestens vier isolierte und/oder mindestens zwei konjugierte Doppelbindungen aufweist. Beispiele für PUFAs sind die insgesamt zwölf zur Linolsäure (cis, cis, 9,12-Octadecadiensäure) isomeren Octadecadiensäuren (die in der Natur vorkommen), die über konjugierte Doppelbindungen an den C-Atomen 9 und 11, 10 und 12, oder 11 und 13 verfügen.

Diese Isomeren der Linolsäure (z. B. cis, trans, 9,11-Octadecadiensäure, trans, cis, 10,12-Octa decadiensäure, cis, cis, 9,11-Octadecadiensäure, trans, cis, 9,11-Octadecadiensäure, trans, trans, 9,11-Octadecadiensäure, cis, cis, 10,12-Octadecadiensäure, cis, trans, 10,12-Octadecadiensäure, trans, trans, 10,12-Octadecadiensäure) lassen sich auf herkömmlichem Weg mittels chemischer Isomerisiening der Linolsäure herstellen, wobei diese Reaktionen in Abhängigkeit der Reak tionsbedingungen ausschließlich zu CLA-Gemischen unterschiedlichster Zusammensetzung führen (z. B. Edenor UKD 6010, Henkel KGaA).

Aufgrund ihrer konjugierten Doppelbindungen werden diese isomeren Octadecadiensäuren auch als "conjugated linoleic acids" (CLAs) bezeichnet.

Obwohl in der Literatur bereits zahlreiche pharmakologisch wirksame Stoffe beschrieben sind, die beispielsweise in die Entzündungskaskade eingreifen, besteht weiterhin ein Bedarf an besser wirksamen, an Nebenwirkungen armen Wirkstoffen. Weiter besteht ein Bedarf an Wirkstoffen mit einer guten Resorbierbarkeit und einer schnellen Penetration in die Haut, die zudem gut in pharmazeutische oder kosmetische Formulierungen einarbeitbar sein müssen.

Die Aufgabe, die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegt, bestand also darin, solche nebenwirkungsarmen, gut wirkenden und gut zu verarbeitenden und zu applizierenden Substanzen bereitzustellen.

Flavon- und Isoflavonglykoside sind z. B. aus der Natur bekannt. Nicht bekannt (weder aus Pflanzen, Mikroorganismen oder tierischen Zellen noch synthetisch hergestellt) sind hingegen Ester solcher Flavon- und Isoflavonglykoside, bei denen mindestens eine der Hydroxylgruppen des Zuckers mit einer (ungesättigten) Carbon- bzw. Fettsäure verestert ist, und bei denen weiterhin eventuell eine weitere Estergruppierung zwischen einer der Hydroxylgruppen des Flavon- oder Isoflavon-Anteils und einer weiteren ungesättigten Fettsäure vorliegt.

Überraschenderweise wurde von den Erfindern gefunden, daß bestimmte Flavon- und Isofla vonglykosid-Ester eine gegenüber den bekannten Einzelkomponenten (Fettsäure bzw. (Iso-) Flavonglykosid) verbesserte biologische Verfügbarkeit, verstärkte Wirkung und/oder ein verbrei tertes Wirkspektrum aufweisen. Bei diesen (Iso-)Flavon-Glykosid-Derivaten sind die Flavone oder Isoflavone über mindestens eine Hydroxylgruppe mit mindestens einem Zucker glykosi disch verknüpft. Dabei kann der Zucker über eine OH-Gruppe am Benzopyran-Ring oder über eine OH-Gruppe am Phenylring des (Iso-)Flavonrestes mit diesem verknüpft sein. Auch die Gruppierung [A₁-C(=O)] kann über eine OH-Gruppe am Benzopyran-Ring oder über eine OH- Gruppe am Phenylring des (Iso-)Flavonrestes mit diesem verknüpft sein. Es ist bevorzugt, wenn der Zucker über den Benzopyran-Ring und die Fett-/Carbonsäure ebenfalls über den Benzopyran-Ring oder über den Phenylring des (Iso-)Flavonrestes mit diesem verknüpft ist.

Als Zucker kommen Mono- und Oligosaccharide, insbesondere D-Glucose, D-Galactose, D- Xylose, D-Apiose, L-Rhamnose, L-Arabinose und Rutinose in Betracht. Beispiele für die Flavon-Glykosid-Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen sind Rutin, Hesperidin und Naringin. Bevorzugte Beispiele für die Isoflavon-Glykosid-Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen sind Daidzin und Genistin.

Durch die Bereitstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung konnten die Erfinder die gestellte Aufgabe lösen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Flavon- und Isoflavonglykosid-Derivate der allgemeinen Formel (I):

[A₁-C(=O)O]_m-[X-O-Z]-[O-C(=O)-A₂]_n (I),

worin [X-O-Z] eine Flavon- oder Isoflavonglykosid-Struktur darstellt,
worin X einen Flavon- oder Isoflavongrundkörper der Formel (IIa) bzw. (IIb)

darstellt, wobei der (Iso-)Flavongrundkörper einfach oder mehrfach substituiert und/oder einfach oder mehrfach reduziert (hydriert) ist,
worin Z (Zucker) für ein Mono-, Disaccharid oder Polysaccharid steht, das acetalisch an den Rest X gebunden und n-fach esterartig mit A₂ substituiert ist.
worin [A₁-C(=O)] einen Acylrest am Flavon- oder Isoflavongrundkörper darstellt,
worin A₁ und A₂ unabhängig voneinander einen mehrfach ungesättigten C₁₅-C₂₅-Alkenylrest mit mindestens 4 isolierten und/oder mindestens zwei konjugierten Doppelbindungen oder einen arylaliphatischen Rest mit 1-4 Methylengruppen zwischen Ester-Gruppe und aromatischem Ring darstellen,
worin [C(=O)A₂] einen Acylrest am Zucker Z darstellt,
worin n eine ganze Zahl (1, 2, 3, . . .), nicht aber 0 ist,
worin m eine ganze Zahl (1, 2, 3, . . .) einschließlich 0 ist, und
worin R1, R2, R3 Hydroxylgruppen oder Wasserstoff-Atome darstellen.

Bevorzugte Zuckeranteile sind allgemein solche Z, die ein Monosaccharid bedeuten. Insbeson dere bevorzugt sind folgende Monosaccharide: Rhamnose, Threose, Erythrose, Arabinose, Lyxo se, Ribose, Xylose, Allose, Altrose, Galactose, Glucose, Gulose, Idose, Mannose, Talose und Fructose, wobei die natürlich vorkommenden Stereoisomere der Zucker die jeweils bevorzugte Form ist. Ebenfalls bevorzugt sind Disaccharide, die aus den zuvor genannten Monosacchariden aufgebaut sind, wobei wiederum die natürlich vorkommenden Stereoisomere der Zucker die jeweils bevorzugte Form ist.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Bindung des (Iso-)Flavongrundkörpers an den Zucker über eine primäre Alkoholgruppe des Zuckers (z. B. über OH an C₆ der Glukose). Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist Z-O-X das Naringin-Gerüst mit der Formel (III)

Weitere bevorzugte Flavone/Flavonoide (X bzw. X-O-Z) in der allgemeinen Formel (I) sind Asparatin, Orientin (Lutexin), Cisorientin (Lutonaretin), Isoquercitin, Naringin, Rutin, Kämpferol und Quercetin handelt.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind vor allem solche, bei denen X-O-Z Naringin gemäß Formel (III) ist, und A₂ die Acylreste folgender Säuren sind: p- Chlorphenylessig-, Hydrozimt-, Stearin-, 12-Hydroxystearin-, Palmitin-, Laurin-, Öl-, Coumar-, Caprin-, Zimt-, 4-Phenylbutter-, 4-Hydroxyphenylessig-, 5-Phenylvaleriansäure oder die unter den Handelsnamen erhältlichen Gemische Edenor UKD 6010 und UKD 7505. Edenor UKD 6010 und UKD 7505, p-Chlorphenylessig- und Hydrozimtsäure sind besonders bevorzugte Säuren. Besonders bevorzugt ist für alle diese Kombinationen aus Naringin und den genannten Fettsäuren, wenn n = 1 oder n = 2 und m gleichzeitig 0 ist. Wenn n = 1 (und m = 0), ist die bevorzugte Position von A₂ die primäre OH-Gruppe am Zucker-Anteil in der Formel (III). Aber auch alle sekundären OH-Gruppen des Zuckers kommen als bevorzugte Ausführungsformen für die Veresterung in Betracht. Wenn n = 2 (und m = 0), ist es bevorzugt, wenn eine Veresterung an der primären OH-Gruppe und die zweite an einer der sekundären OH-Gruppen des Zuckers, insbesondere an einer der beiden sekundären OH-Gruppen am selben oder an einer der drei sekundären OH-Gruppen des zweiten Sechsrings, erfolgt.

Weitere bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, bei denen X-O-Z Naringin ist, A₂ die Acylreste folgender Säuren sind: p-Chlorphenylessig-, Hydrozimt-, Stearin-, 12-Hydroxystearin-, Palmitin-, Laurin-, Öl-, Coumar-, Caprin-, Zimt-, 4-Phenylbutter-, 4- Hydroxyphenylessig-, 5-Phenylvaleriansäure oder die unter den Handelsnamen erhältlichen Gemische Edenor UKD 6010 und UKD 7505; n = 1 oder n = 2 und m gleichzeitig 1 ist. Wenn n und m beide 1 sind, ist die bevorzugte Position von A₂ die primäre OH-Gruppe im Zucker, die von A₁ entweder die 5-OH-Gruppe des Benzopyran- oder die 4'-Hydroxy-Gruppe des Phenylrings. Aber wie im Fall, wenn m = 0, kann A₂ auch über alle sekundären OH-Gruppen des Zuckers verestert werden. Wenn n = 2 und m gleichzeitig 1 ist, ist es bevorzugt, wenn die eine Veresterung von A₂ an der primären OH-Gruppe und die zweite an einer der sekundären OH- Gruppen des Zuckers, insbesondere an einer der beiden sekundären OH-Gruppen am selben oder an einer der drei sekundären OH-Gruppen des zweiten Sechsrings, und die Veresterung von A₁ über den Benzopyran- oder den Phenylring erfolgt.

Die Erfinder haben herausgefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überraschenderweise durch milde lipase-katalysierte Veresterungen gewonnen werden können.

Demnach ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I). Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Acetal (aus Zucker und Flavon-/Isoflavon-Grundkörper) mit einer polyungesättigten Fettsäure (mit mindestens vier isolierten Doppelbindungen oder mit mindestens zwei konjugierten Doppelbindungen) wie einer konjugierten Linolsäure (Octadecadiensäure), mit einer arylaliphatischen Carbonsäure, mit einem Ester dieser Carbonsäuren oder mit einem aktivierten Fettsäurederivat unter katalytischer Einwirkung von einem oder mehreren Enzymen verestert oder umgeestert wird. Die Veresterung an primären OH-Gruppen des Zuckers ist dabei bevorzugt, aber auch sekundäre Alkohol-Gruppen des Zuckers können verestert werden.

Zu den geeigneten enzymatischen Katalysatoren zur Veresterung der genannten Säuren und den Hydroxylgruppen-enthaltenden Acetal-Komponenten zählen die Hydrolasen, speziell die Lipasen (Ester-Hydrolasen) wie die Lipasen aus Candida rugosa (ehemals Candida cylindracea), Candida antarctica, Geotrichum candidum, Aspergillus niger, Penicillium roqueforti, Rhizopus arrhizus und Mucor miehei.

Eine bevorzugte Lipase ist die Lipase (Isoenzym B) aus Candida antarctica, wofür es zwei Gründe gibt. Erstens zeigt sie eine besonders hohe Selektivität bei der Veresterung der Acetale mit den ungesättigten Fettsäuren, obwohl diese nicht zu ihren typischen Substraten zählen. Des weiteren zeigt sie keine Grenzflächenaktivierung (ein entscheidendes Merkmal zur Klassifizierung von Hydrolasen in die Gruppe der Lipasen), da ihr ein wichtiges Lipasestrukturmerkmal, eine bewegliche Peptidkette am aktiven Zentrum (sog. lid) fehlt.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach den üblichen Methoden der chemischen Synthese kommt es wegen der Anwesenheit mehrerer freier Hydroxylgruppen des Zuckers und/oder Flavon-/Isoflavon-Grundkörpers in der Regel zur Bildung von Gemischen aus einfach und mehrfach veresterten Produkten, so daß die Einführung und Entfernung von Schutzgruppen notwendig ist, wenn man gezielt eine bestimmte Verbindung synthetisieren will.

Gerade die gezielte Veresterung ist aber für die biologische Verfügbarkeit und Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Substanzen entscheidend. Die chemische Synthese führt jedoch aufgrund mangelnder Regioselektivität zu groben Produktgemischen. Daher ist die hier beschriebene enzymatische (siehe Beispiele) milde und regioselektive Synthese von Vorteil. Erfindungsgemäß bedeutet regiospezifisch, daß nur eine bestimmte OH-Gruppe eines Polyols verestert wird. Entsprechend bedeutet regioselektiv, daß eine bestimmte OH-Gruppe eines Polyols bevorzugt, aber nicht ausschließlich, verestert wird.

Sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) erst einmal mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt worden, muß in aller Regel ein Verfahren folgen, um die gewünsche(n) Verbindung(en) aufzureinigen. Somit besteht ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung darin, ein Verfahren zur Aufreinigung der Verbindungen der Formel (I) bereitzustellen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es sich um ein wäßriges Zweiphasen- Extraktionsverfahren mit organischen Lösungsmitteln handelt, mit dem die Zielverbindung selektiv von den nicht umgesetzten Fettsäuren getrennt werden kann. Vorzugsweise handelt es sich bei dem organischen Lösungsmittel um n-Hexan, Cyclohexan, THF, Dieethylether. Alternativ kann die Aufreinigung auch durch ein chromatographisches Verfahren an Kieselgel, vorzugsweise mit Ethylacetat/Methanol- oder Dichlormethan/Methanol-Gemischen mit geringen Anteilen Essigsäure und/oder Wasser erfolgen, das auch zusätzlich zu einem wäßrigen Zweiphasen-Extraktionsverfahren mit organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden kann.

Da die erfindungsgemäßen Flavon-/Isoflavonglykoside der Formel (I) eine gute biologische Verfügbarkeit und Wirkung haben, lassen sie sich in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen und/oder als Nahrungsmittel-Zusatzstoffe verwenden mit dem Ergebnis, daß die Qualität ebendieser Produkte deutlich verbessert wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel(I) weisen eine Inhibition von Hautproteasen (anti-aging, anti-wrinkling), ein antioxidatives Potential, hautaufhellende Wirkung sowie eine Inhibition der Transkription auf. Überraschend ist vor allem die hautaufhellende Wirkung (infolge einer Hemmung der Tyrosinase) dieser Verbindungen, insbesondere die gute hautauf hellende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen Z-O-X Naringin und dessen primäre OH-Gruppe entweder mit Phenylpropionsäure, mit Hydroxyphenylessigsäure oder mit p-Chlorphenylessigsäure verestert ist.

Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders gut in lipophile Basis rezepturen einarbeitbar und lassen sich auf einfache Weise als stabile Emulsionen formulieren.

Dementsprechend werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung von kosmetischen und/oder pharmazeutischen Zubereitungen und/oder Nahrungs- bzw. Futter mitteln verwendet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der Reinsubstanz oder als Gemisch aus Pflanzenextrakten unterschiedlicher Herkunft vorliegen bzw. verwendet werden.

Bevorzugterweise werden dabei die (Iso-)Flavone und deren Glykoside als Bestandteile eines aus einer Pflanze gewonnenen Substanzgemisches, insbesondere eines pflanzlichen Extraktes, in den Zubereitungen/Zusatzstoffen verwendet. Solche pflanzlichen Substanzgemische können in einer dem Fachmann geläufigen Weise, beispielsweise durch Auspressen oder Extrahieren aus Pflanzen wie Zitrusgewächsen (Familie der Rutaceae) oder Akazien gewonnen werden.

Weitere Gegenstände der Erfindung sind danach die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung von kosmetischen und/oder pharmazeutischen Zubereitungen; die Verwen dung als Nahrungsergänzungs- oder -zusatzstoffe in Nahrungszubereitungen und in Futtermit teln (z. B. für die Tierzucht); kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen sowie Nahrungs mittel/-zubereitungen und Futtermittel, die (eine) Verbindung(en) der Formel (I) enthalten.

Die unter erfindungsgemäßer Verwendung der Verbindungen (I) erhältlichen kosmetischen Zubereitungen, wie Haarshampoos, Haarlotionen, Schaumbäder, Duschbäder, Cremes, Gele, Lotionen, alkoholische und wäßrig/alkoholische Lösungen, Emulsionen, Wachs/Fett-Massen, Stiftpräparate, Puder oder Salben, können ferner als Hilfs- und Zusatzstoffe milde Tenside, Ölkörper, Emulgatoren, Überfettungsmittel, Perlglanzwachse, Konsistenzgeber, Verdickungs mittel, Polymere, Siliconverbindungen, Fette, Wachse, Stabilisatoren, biogene Wirkstoffe, Deowirkstoffe, Antischuppenmittel, Filmbildner, Quellmittel, UV-Lichtschutzfaktoren, Antioxi dantien, Hydrotrope, Konservierungsmittel, Insektenrepellentien, Selbstbräuner, Solubilisatoren, Parfümöle, Farbstoffe, keimhemmende Mittel und dergleichen enthalten.

Die Einsatzmenge der erfindungsgemäßen Verbindungen in den kosmetischen (aber auch phar mazeutischen) Zubereitungen liegt üblicherweise im Bereich von 0,01 bis 5 Gew.-%, vorzugs weise jedoch im Bereich von 0,1 bis 1 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zuberei tungen.

Zur Herstellung pharmazeutischer oder auch kosmetischer Zubereitungen lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Cellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Tropfen, Ampullen, Säfte oder Zäpfchen einarbeiten.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei pharmazeutischen Anwendungen erforderliche tägliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,5 bis 2 mg/kg Körpergewicht.

Die unter erfindungsgemäßer Verwendung der Verbindungen der Formel (I) erhältlichen Nah rungsersatz- und -zusatzstoffe wie Sportler-Drinks enthalten geeigneterweise die Verbindung(en) der Formel (I) in einer Menge, die bei einem üblichen Bedarf an Flüssigkeitsaufnahme von 1 bis 5 Litern pro Tag zu einer Dosierung dieser Verbindungen von an 0.1 bis 10 mg, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg, pro kg Körpergewicht führt. Eine beispielhafte Verwendung in der Nahrungs mittelindustrie besteht für die Verbindungen der Formel (I) als Färbe- und/oder Gewürzstoffe.

Beispiele Beispiel 1 6-O-cis-9,trans-11-Octadecadienoyl-Naringin

2 g D-(-)-Naringin 5 g, CLA (Edenor UKD 6010), 12 g Molekularsieb, 15 ml t-Butanol und 10 g immobilisierte Lipase B aus Candida antarctica wurden 40 Stunden bei 60°C und 100 rpm am Magnetrührer im 250 ml Erlenmeyerkolben inkubiert. Die Umsetzung wurde mittels Dünnschichtchromatographie (Kieselgel KG60-Platten mit Fluoreszenzindikator; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 10 : 1 v/v; Visualisierung: UV-Detektion sowie mittels Essigsäure/Schwe felsäure/Anisaldehyd (100 : 2 : 1 v/v/v)- Tauchreagenz nachgewiesen. Das Produkt wurde mit 20 ml n-Hexan extrahiert und über Säulenchromatographie (Kieselgel F60; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 10/1 v/v) gereinigt. R_f-Wert: 0.47 (Ethylacetat/Methanol 10 : 1)

Beispiel 2

Naringin-Derivate, hergestellt wie unter Beispiel 1 beschrieben. Die Umsetzung wurde mittels Dünnschichtchromatographie kontrolliert.

Naringin-Screen 48 h/65°C/1200 Upm/Novozym SP435


Umsetzung
1 Stearinsäure	+
2 Palmitinsäure	++
3 Laurinsäure	++
4 Ölsäure	+
5 Coumarsäure	+
6 p-Chlorphenylessigsäure	++
7 Caprinsäure	+
8 Zimtsäure	+
9 4-Hydroxyphenylessigsäure	++
10 5-Phenylvaleriansäure	++
11 4-Phenylbuttersäure	++
12 Hydrozimtsäure	++
13 12-Hydroxy-Stearinsäure	+
14 Edenor UKD6010	+

+ bedeutet bis 15% Umsatz@	++ bedeutet über 15% Umsatz

Claims

1. Flavon- und Isoflavonglykosid-Derivate der allgemeinen Formel (I):
[A₁-C(=O)O]_m-[X-O-Z]-[O-C(=O)-A₂]_n (I)
worin [X-O-Z] eine Flavon- oder Isoflavonglykosid-Struktur darstellt,
worin X einen Flavon- oder Isoflavongrundkörper der Formel (IIa) bzw. (IIb)
darstellt, wobei der (Iso-)Flavongrundkörper einfach oder mehrfach substituiert und/oder einfach oder mehrfach reduziert (hydriert) ist,
worin Z (Zucker) für ein Mono-, Disaccharid oder Polysaccharid steht, das acetalisch an den Rest X gebunden und n-fach esterartig mit A₂ substituiert ist,
worin [A₁-C(=O)] einen Acylrest am Flavon- oder Isoflavongrundkörper darstellt,
worin A₁ und A₂ unabhängig voneinander einen mehrfach ungesättigten C₁₅-C₂₅-Alkenylrest mit mindestens 4 isolierten und/oder mindestens zwei konjugierten Doppelbindungen oder einen arylaliphatischen Rest mit 1-4 Methylengruppen zwischen Ester-Gruppe und aromatischem Ring darstellen,
worin [C(=O)A₂] einen Acylrest am Zucker Z darstellt,
worin n eine ganze Zahl (1, 2, 3, . . .), nicht aber 0 ist,
worin m eine ganze Zahl einschließlich 0 (0, 1, 2, 3, . . .) ist, und
worin R1, R2, R3 Hydroxylgruppen oder Wasserstoff-Atome darstellen.

2. Die Derivate von Anspruch 1, wobei Z ein Monosaccharid, insbesondere Rhamnose, Threose, Erythrose, Arabinose, Lyxose, Ribose, Xylose, Allose, Altrose, Galactose, Glucose, Gulose, Idose, Mannose, Talose und Fructose, oder ein Disaccharid, insbesondere ein Disaccharid, das aus den zuvor genannten Monosacchariden aufgebaut ist, in ihren jeweils natürlich vorkommenden stereoisomeren Formen, ist.

3. Die Derivate von Anspruch 1 oder 2, wobei der (Iso-)Flavonglykosid-Grundkörper X-O-Z in der allgemeinen Formel (I) Asparatin, Orientin (Lutexin), Cisorientin (Lutonaretin), Isoquercitin, Naringin, oder Rutin ist.

4. Die Derivate von einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der (Iso-)Flavonglykosid- Grundkörper X-O-Z Naringin der Formel (III)
ist.

5. Die Derivate von einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X-O-Z Naringin gemäß Formel (III) ist; wobei A₂ der Acylrest einer der folgenden Säuren ist: p-Chlorphenylessig-, Hydrozimt-, Stearin-, 12-Hydroxystearin-, Palmitin-, Laurin-, Öl-, Coumar-, Caprin-, Zimt-, 4-Phenylbutter-, 4-Hydroxyphenylessig-, 5-Phenylvaleriansäure oder eines der unter den Handelsnamen erhältlichen Gemische Edenor UKD 6010 und UKD 7505; und wobei n 1 oder 2 und m gleichzeitig 0 ist.

6. Die Derivate von Anspruch 5, wobei n 1, m 0 ist und A₂ an die primäre OH-Gruppe des Zuckers in Formel (III) gebunden ist.

7. Die Derivate von einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei X-O-Z Naringin gemäß Formel (III) ist; wobei A₂ der Acylrest einer der folgenden Säuren ist: p-Chlorphenylessig-, Hydrozimt-, Stearin-, 12-Hydroxystearin-, Palmitin-, Laurin-, Öl-, Coumar-, Caprin-, Zimt-, 4- Phenylbutter-, 4-Hydroxyphenylessig-, 5-Phenylvaleriansäure oder eines der unter den Handelsnamen erhältlichen Gemische Edenor UKD 6010 und UKD 7505; und wobei n 1 oder 2 und m gleichzeitig 1 ist.

8. Die Derivate von Anspruch 7, wobei n und m 1 sind, A₂ an die primäre OH-Gruppe des Zuckers in Formel (III) und A₁ entweder an die 5-OH-Gruppe des Benzopyran- oder an die 4'- Hydroxy-Gruppe des Phenylrings gebunden sind.

9. Die Derivate von Anspruch 8, wobei n 2 und m 1 sind, ein A₂ an die primäre OH-Gruppe und das zweite A₂ an eine der sekundären OH-Gruppen, insbesondere an eine der beiden sekundären OH-Gruppen am selben oder an eine der drei sekundären OH-Gruppen des zweiten Sechsrings, des Zuckers in Formel (III) und A₁ entweder an die 5-OH-Gruppe des Benzopyran- oder an die 4-Hydroxy-Gruppe des Phenylrings gebunden sind.

10. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I) von einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Acetal X-O-Z aus Zucker und (Iso-)Flavon- Grundkörper, wobei diese (Iso-)Flavon-Grundkörper in Form der Reinsubstanz oder als Gemisch aus Pflanzenextrakten unterschiedlicher Herkunft vorliegen, mit einer polyungesättigten Fettsäure mit mindestens vier isolierten Doppelbindungen und/oder mit mindestens zwei konjugierten Doppelbindungen, mit einer arylaliphatischen Carbonsäure, mit einem Ester dieser Carbonsäuren oder mit einem aktivierten Fettsäurederivat unter katalytischer Einwirkung von einem oder mehreren Enzymen verestert oder umgeestert wird.

11. Das Verfahren von Anspruch 10, wobei die polyungesättigten Fettsäure eine konjugierte Linolsäure (Octadecadiensäure) ist.

12. Das Verfahren von Anspruch 10 oder 11, wobei das oder die Enzyme eine oder mehrere Hydrolasen ist bzw. sind.

13. Das Verfahren von Anspruch 12, wobei die Hydrolase(n) die Lipasen aus Candida rugosa (ehemals Candida cylindracea), Candida antarctica, Geotrichum candidum, Aspergillus niger, Penicillium roqueforti, Rhizopus arrhizus und Mucor miehei, insbesondere die Lipase (Isoenzym B) aus Candida antarctica, ist (sind).

14. Das Verfahren von einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei sich an die Veresterungsreaktion ein Schritt zur Aufreinigung der Verbindungen der Formel (I) anschließt, der entweder ein wäßriges Zweiphasen-Extraktionsverfahren mit organischen Lösungsmitteln wie n-Hexan, Cyclohexan, THF oder Dieethylether oder ein chromatographisches Verfahren an Kieselgel, vorzugsweise mit Ethylacetat/Methanol- oder Dichlormethan/Methanol-Gemischen mit geringen Anteilen Essigsäure und/oder Wasser, ist.

15. Kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung oder Nahrungs- bzw. Futtermittel- Zusammensetzung, enthaltend mindestens eines der Derivate von einem der Ansprüche 1 bis 9.