DE19753789A1 - Verfahren zur selektiven Veresterung von Polyolen - Google Patents
Verfahren zur selektiven Veresterung von PolyolenInfo
- Publication number
- DE19753789A1 DE19753789A1 DE1997153789 DE19753789A DE19753789A1 DE 19753789 A1 DE19753789 A1 DE 19753789A1 DE 1997153789 DE1997153789 DE 1997153789 DE 19753789 A DE19753789 A DE 19753789A DE 19753789 A1 DE19753789 A1 DE 19753789A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- polyol
- sugar
- aromatic ring
- hydrolase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur enzymatisch katalysierten Herstellung
von Carbonsäureestern mehrwertiger Alkohole.
Auf chemischem Weg hergestellte oberflächenaktive Substanzen sind in der Regel aus
Alkyl- oder Arylgruppen aufgebaut, die bei ionischen Tensiden als die Wasserlöslichkeit
verstärkende Anteile Carboxylat-, Sulfonat, Phosphat- oder Ammoniumgruppen und bei den
nichtionischen Verbindungen Alkohol- oder Polyethergruppen oder Zuckerreste enthalten.
Von Vorteil ist bei derartigen Tensiden ihre über viele Jahrzehnte in großtechnischem
Maßstab optimierte relativ einfache und preiswerte Herstellung. Ein Nachteil ist die relativ
geringe Varianz bei den funktionellen Gruppen im lipophilen Molekülanteil. Als nachteilig
wird auch oft empfunden, daß ein Großteil immer noch auf Erdöl als Rohstoffbasis
angewiesen ist. Derartige Tenside werden in Lebensmitteln und in Pharmaprodukten daher
nur in geringem Umfang eingesetzt. In Wasch- und Reinigungsmitteln sowie in Kosmetika
basiert heute mindestens die Hälfte der verwendeten Tenside auf natürlichen Ölen und Fetten.
Sogenannte Biotenside zeigen im Gegensatz zu den sogenannten chemischen Tensiden eine
große Strukturvielfalt nicht nur im hydrophilen sondern auch im lipophilen Molekülanteil (S.
Lang und F. Wagner in: Biosurfactans and Biotechnology, Ed.: N. Kosaric, W. L. Cairns und
N. C. C. Gray, Verlag Marcel Dekker, New York, 1987, 25, 21-46). Meist handelt es sich um
mikrobielle Sekundärmetabolite, die von Produzentenstämmen bevorzugt bei Wachstum auf
lipophilen Substraten wie n-Alkanen oder Triglyceriden gebildet werden. Neben guter Um
weltverträglichkeit zeigen diese Verbindungen oft auch interessante biologische Effekte wie
zum Beispiel Membranaktivität oder Antibiotikawirkung, die sie für die industrielle
Anwendung im Pharma-, Kosmetik- und Lebensmittelbereich zunehmend interessant
erscheinen lassen. Hier werden bisher fast ausschließlich pflanzliche oder tierische Biotenside
verwendet (v. Klekner und N. Kosaric in: Biosurfactants: Production-Properties-
Applications, Ed.: N. Kosaric, Verlag Marcel Dekker, New York, 19,93, 48, 373-390), die
nach aufwendigen Verfahren hergestellt werden. Hier besteht Bedarf nach einfacheren
Methoden der Herstellung, welche derartige Substanzen in hoher Ausbeute und Reinheit zur
Verfügung stellen.
Die Herstellung von Zuckerestern aliphatischer Carbonsäuren mit Hilfe üblicher Methoden
der chemischen Synthese ist bekannt (J.C Colbert, Sugar Esters - Preparation and
Application, Noyes Data Corporation, New Jersey 1974). Die chemische Darstellung von
Estern aus ungeschützten Zuckern, das heißt Verbindungen mit mehreren frei vorliegenden
Alkoholfunktionen, und Carbonsäuren führt in aller Regel zu unspezifischen Gemischen aus
ein- und mehrfach acylierten Zuckern, so daß die Einführung und Entfernung von
Schutzgruppen notwendig ist, wenn man gezielt ein bestimmtes Produkt synthetisieren will.
Durch den Einsatz aktivierter Carbonsäurederivate wie Säurechloriden oder Säureanhydriden
entstehen zwangsläufig Beiprodukte und häufig auch unerwünschte Nebenprodukte, welche
die Umwelt belasten, die Aufarbeitung erschweren und die Ausbeuten an gewünschtem
Produkt vermindern. Auch die Herstellung von Zuckerestern aromatischer Carbonsäuren mit
Hilfe derartiger üblicher Methoden der chemischen Synthese ist bekannt (A.F. Artamonov,
L. F. Burkovskaya und G. V. Nikonov, Khim. Prir. Soedin 1994, 4, 561-562), wobei die
vorstehend genannten Nachteile in gleicher Weise zum Tragen kommen.
Eine ebenfalls in der Literatur beschriebene Methode zur Gewinnung von Estern aus Zuckern
oder Glycosiden und aromatischen Carbonsäuren sind Biotransformationen mit
Pflanzenzellkulturen (M. Ushiyama, S. Kumagai und T. Furuya, Phytochemistry 1989, 28,
3335-3339). Jedoch werden von diesen Autoren lediglich analytische Ausbeuten beschrieben,
da vermutlich durch Abbau- und Weiterreaktionen die Zuckerester schnell wieder in andere
Komponenten überführt werden, so daß dieser Zugang wirtschaftlich nicht brauchbar ist.
Die am häufigsten beschriebene Methode zur Gewinnung aromatischer Ester von Zuckern
beziehungsweise Glycosiden und aromatischen Carbonsäuren ist die Isolierung aus natürlich
vorkommenden Quellen, insbesondere Pflanzen (P.C. Lyons, K.V. Woods und R. L.
Nicholson, Phytochemistry 1990 29, 97-101; H. Shimomura, Y. Sashida, M. Oohara und H.
Teuma, Phytochemistry 1988, 27, 644-646; Y. Kashiwada, G. I. Nonaka, I. Nishioka und
T. Yamagashi, Phytochemistry 1988, 27, 1473-1477; M. Nicoletti, C. Galeffi, I. Messana, G.B.
Marini-Bettolo, J.A. Garbarino und V. Gambaro, Phytochemistry 1988, 27, 639-641;
Y. Kashiwada, G. I. Nonaka und I. Nishioka, Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 3461-3470).
Niedrige Ausbeuten und der Einsatz teilweise hochgiftiger Lösungsmittel erschweren den
Zugang zu den Zielverbindungen. Außerdem ist man bei diesem Vorgehen auf die
Gewinnung der natürlich vorkommenden Vertreter beschränkt, strukturell auch nur gering
abgewandelte Ester lassen sich so nicht erhalten.
In der Natur ist die Bildung derartiger Ester der letzte Schritt eines Biosyntheseweges, der
durch verschiedene Enzyme aus der Gruppe der Acyltransferasen katalysiert wird. Diese
Enzyme zeigen eine relativ hohe Flexibilität hinsichtlich der Acylgruppe, weisen aber eine
sehr strenge Selektivität für das zu veresternde Alkohol-Substrat auf. Von erheblichem
Nachteil ist dabei, daß sie stöchiometrische Mengen des entsprechenden Acyl-CoenzymA
benötigen, was sie für die in vitro Synthese praktisch ungeeignet macht. Dennoch ist die
enzymatische Kopplung aliphatischer Fettsäuren an einfache Zucker mit Hilfe derartiger
Enzyme beschrieben worden. Das Problem der geringen Löslichkeit und Mischbarkeit von
Zucker und Fettsäuren wurde hier durch verschiedene Methoden umgangen: i) Einsatz von
polaren Lösungsmitteln wie Pyridin oder Dimethylformamid (J. Chopineau, F.D. McCafferty,
M. Therisod und A.M. Klibanov, Biotechnol. Bioeng. 1988, 31, 208-214), ii) Einführung von
Schutzgruppen wie Isopropylidenacetalen oder Phenylborsäureestern um die Löslichkeit der
Zuckerkomponente in organischen Lösungsmitteln zu erhöhen (K. Adelhorst, F. Björkling, S.
E. Godtfredsen und O. Kirk, Synthesis 1990, 112-115; C. Scheckermann, A. Schlotterbeck,
M. Schmidt, M. Wray und S. Lang, Enzyme Microb. Technol. 1995 17, 157-162), iii)
Verwendung aktivierter Acyldonoren zur Erhöhung der Reaktionsrate (M. Therisod und A.
M. Klibanov, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 5638-5640), iv) Reaktion in einem weitgehend
festen System unter Zusatz geringer Mengen eines organischen Lösungsmittels (L. Cao, A.
Fischer, U. T. Bornscheuer und R. D. Schmid, Biocatal. Biotransform. 1997, 14, 269-283).
Nachteile dieser Verfahren sind die Inaktivierung des Enzyms durch das Lösungsmittel,
zusätzlich notwendige Syntheseschritte zur Einführung und Abspaltung von Schutzgruppen,
geringe Ausbeuten und der Einsatz von Lösungsmitteln, welche die Verwendung der
Reaktionsprodukte in bestimmten Anwendungsbereichen, zum Beispiel dem Pharma- oder
Lebensmittelbereich, stark einschränken. Überdies ist bisher nicht vorgeschlagen worden,
eine dieser enzymkatalysierten Methoden zu verwenden, um aromatische Ester von Polyolen
wie Zuckern beziehungsweise Zuckerderivaten zu synthetisieren.
Überraschenderweise wurde nun getunden, daß in einem weitgehend festen System unter
Einsatz einer Hydrolase und gegebenenfalls geringer Mengen eines organischen
Lösungsmittels aus Polyolen wie Zuckern beziehungsweise Zuckerderivaten und
Carbonsäuren, die einen aromatischen Ring enthalten, selektiv entsprechende Ester erhalten
werden können.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung selektiv an der primären
OH-Gruppe mit Carbonsäuren, die einen aromatischen Ring enthalten, veresterten Polyolen,
insbesondere Zuckern beziehungsweise Zuckerderivaten, welches dadurch gekennzeichnet ist,
daß man das Polyol mit der den aromatischen Ring enthaltenden Carbonsäure gegebenenfalls
in Gegenwart einer geringen Menge eines organischen Lösungsmittels, die weder das Polyol
noch die Carbonsäure vollständig löst, unter Katalyse einer Hydrolase, vorzugsweise einer
Lipase oder Esterase, miteinander umsetzt.
Den Polyolen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist zu eigen, daß sie eine primäre
Alkoholfunktion und daneben noch mindestens eine weitere, sekundäre oder tertiäre
Alkoholfunktion aufweisen. Insbesondere handelt es sich dabei um Zucker beziehungsweise
Zuckerderivate. Beispiele hierfür sind Threose, Erythrose, Arabinose, Lyxose, Ribose,
Xylose, Allose, Altrose, Galactose, Glucose, Gulose, Idose, Mannose, Talose und Fructose
sowie die aus diesen zusammengesetzten Di-, Oligo- und gegebenenfalls Polymere. Zu den
brauchbaren Zuckerderivaten gehören beispielsweise die oxidierten Abkömmlinge der
genannten Verbindungen, wie die Aldonsäuren, Ascorbinsäure und Salicin. Die natürlich
vorkommenden Isomere der Zucker, in der Mehrzahl die D-Formen, sind bevorzugt.
Erfindungswesentlich ist, daß diese Verbindungen neben der für die Veresterungsreaktion
notwendigen primären Alkoholgruppe mit mindestens einer freien, das heißt nicht mit einer
Schutzgruppe versehenen sekundären oder tertiären Alkoholfunktion eingesetzt werden.
Die Carbonsäuren, die einen aromatischen Ring enthalten, gehorchen vorzugsweise der
allgemeinen Formel AR-(CH2)n-COOH, wobei AR ein gegebenenfalls alkyl- oder
hydroxysubstituierter Phenyl- oder Naphthylrest und n eine Zahl von 0 bis 4 ist. Zu den
bevorzugten Vertretern gehören Phenylessigsäure, Phenylbuttersäure, Phenylvaleriansäure und
meta-Hydroxyphenylessigsäure. Sie werden in Form der freien Säure eingesetzt.
Vorzugsweise weicht das im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Molverhältnis
zwischen der den aromatischen Ring enthaltenden Carbonsäure und dem Polyol nur möglichst
gering von 1 ab und liegt insbesondere im Bereich von 0,8 bis 1,2, da dann die höchsten
Ausbeuten an gewünschtem Produkt und die niedrigsten Mengen an Nebenprodukten
auftreten.
Organisches Lösungsmittel kann völlig fehlen. In einer bevorzugten Ausgestaltung des
erfindungsgemäßen Verfahrens wird es nur in solchen Mengen eingesetzt, daß bei weitem nicht
der gesamte Teil der Edukte in gelöster Form vorliegt, sondern nur eine kleine gleichsam
katalytische Flüssigphase entsteht, in der das Enzym die gewünschte Reaktion katalysieren
kann. Als Anhaltspunkt kann dienen, daß man vorzugsweise nur etwa 0,2%, insbesondere
0,1% bis 0,5% der Menge einsetzt, die erforderlich wäre, die Edukte vollständig zu lösen.
Das organische Lösungsmittel wird vorzugsweise so gewählt, das auch das entstehende
Produkt darin möglichst wenig löslich ist. Zu den brauchbaren organischen Lösungsmitteln
gehören zum Beispiel Dioxan, Acetonitril, Aceton, γ-Butyrolacton, Tetrahydrofuran, tert.-Bu
tanol, tert.-Amylalkohol und 3-Methyl-3-pentanol sowie deren Gemische, wobei tert.-Bu
tanol besonders bevorzugt ist. Dichlormethan ist weniger gut geeignet.
Zu den geeigneten Lipasen gehören beispielsweise die aus Candida antarctica, Humicola
lanuginosa, Rhizopus spec., Chromobacterium viscosum, Aspergillus niger, Candida rugosa,
Penicillium camembertii, Rhizomucor miehei, Burkholderia spec. oder Pseudomonas spec.
erhältlichen Enzyme. Vorzugsweise werden sie in fester Form, das heißt in bekannter Weise
auf einem Trägermaterial immobilisiert, eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von
Raumtemperatur bis 80°C, insbesondere 60°C, durchgeführt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das bei der
Veresterung entstehende Wasser aus dem System entfernt, zum Beispiel mit Hilfe für diesen
Zweck als geeignet bekannter Molekularsiebe, Permeationsmembranen oder durch Anlegen
eines entsprechenden Unterdruckes.
Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt mit Hilfe üblicher Methoden,
zum Beispiel durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel und gegebenenfalls
weiterer Reinigung durch beispielsweise Chromatographie an Kieselgel, aus dem
Reaktionsgemisch isoliert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die chemo- und regioselektive Synthese eines
breiten Spektrums bisher nur schwer zugänglicher oder überhaupt noch nicht beschriebener
organischer Verbindungen, welche für die Anwendung im Kosmetik-, Lebensmittel-,
Pharma- und Umweltsektor von Interesse sind.
Im Hinblick auf den oben zitierten Stand der Technik, insbesondere basierend auf
Erfahrungen mit chemischen Reaktionen, mußte man erwarten, daß die Herstellung aus
ungeschützten Zuckern und Fettsäuren zu unspezifischen Gemischen aus mono- bzw.
polyacylierten Zuckerestern führen sollte, verbunden mit den o. g. Nachteilen. Desweiteren
wurden mittels der erfindungsmäßigen Umsetzung Bedingungen entwickelt, welche auch die
Umsetzung empfindlicher Substrate wie Vitamin C ohne Zerstörung durch Oxidationen - ein
typisches Problem bei chemischen Methoden - erlaubt.
Überdies muß betont werden, daß gemäß der erfindungsmäßigen Umsetzung unter nur ge
ringer Variation der Bedingungen eine sehr breite Palette verschiedenster Produkte in bes
seren Ausbeuten und höherer Reinheit unter schonenderen Bedingungen hergestellt werden
kann, als dies gemäß den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren möglich ist.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Produkte weisen Tensidstruktur auf,
das heißt sie bestehen aus einem wasserlöslichen hydrophilen und mindestens einem gut
fettlöslichen hydrophoben Molekülanteil. Das Größenverhältnis der Molekülanteile
zueinander (Hydrophilic-Lipophilic-Balance oder HLB-Wert) und die darin enthaltenen
funktionellen Gruppen bestimmen die Tensideigenschaften der jeweiligen Verbindung. Die
erfindungsgemäße Umsetzung erlaubt eine sehr breite Varianz in der Verknüpfung
unterschiedlicher Bausteine und damit die einfache Herstellung von Verbindungen
unterschiedlicher HLB-Werte. Damit können tensidische Emulgatoren sowohl für Wasser-in-
Öl- als auch Öl-in-Wasser-Emulsionen - ein Spektrum, welches für die Anwendung im
Kosmetik-, Pharma-, Lebensmittel- und Umweltsektor von hohem Interesse ist - dargestellt
werden.
Die Grenzflächenaktivität der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
Verbindungen ist mit derjenigen chemisch oder fermentativ produzierter aliphatischer
Zuckerester mindestens vergleichbar. Deutlich hervorzuheben ist die verbesserte
Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäß erhaltenen Produkte. Sie sind für den Einsatz als
Emulgatoren insbesondere für Öl-in-Wasser-Emulsionen wie auch als tensidischer Bestandteil
in Wasch- oder Reinigungsmitteln geeignet. Die Beeinflussung der grenzflächenaktiven
Eigenschaften ist in einfacher Weise durch den Einsatz am aromatischen Ring modifizierter
Acyldonoren möglich, wie zum Beispiel ein Vergleich der Phenylacetyl-Glucose mit der
Hydroxyphenylacetyl-Glucose zeigt. Überdies sind die Verbindungen gut biologisch
abbaubar.
Die pharmazeutische Wirksamkeit von nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren
Verbindungen ist vielfältig. Biotenside zeigen nachweislich antibiotische Effekte und
Membranaktivität. Darüber hinaus bietet die Umsetzung weitere interessante Möglichkeiten,
da sie erlaubt, Wirkstoffe einen eher hydrophoben oder mehr hydrophilen Charakter zu
verleihen. So können aromatische Carbonsäuren über die Glykosylierung einer Therapie
mittels Infusionen zugänglich gemacht werden. Andererseits können hydrophile Substanzen
wie Vitamin C oder Arbutin beziehungsweise Salicin mit hydrophoben aromatischen
Carbonsäuren verestert werden, so daß sie in Cremes gelöst oder in biologischen Membranen
verankert werden können.
Aromatische Glucoseester finden sich in therapeutisch wirksamen Pflanzen wie Prunus spec.,
Rheum spec. oder Thymus spec., welche zur Behandlung von bakteriellen und viralen
Infektionen wie Erkältungen und Kopfschmerzen aber auch Beschwerden des Herzens und
des Verdauungstraktes eingesetzt werden. Sie spielen unter anderem in der traditionellen
chinesischen Medizin eine große Rolle. Dies erklärt, daß die aromatischen Glucoseester von
botanischen Instituten isoliert und bezüglich ihrer Wirksamkeit untersucht wurden (O.M.
Abdallah, M.S. Kamel und M.H. Mohamed, Phytochemistry 1994, 37, 1689-1692;
J. Budzianowski und L. Skrzypczak, Phytochemistry 1995, 38, 997-1001; M. Ushiyama,
S. Kumagai und T. Furuya, Phytochemistry 1989, 28, 3335-3339; Y. Kashiwada, G. I. Nonaka
und I. Nishioka, Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 3461-3470). Wichtige Beispiele für die
therapeutische Anwendung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Ester
sind der Effekt auf den Arachidonsäurestoffwechsel in Leukocyten durch Caffeoylglucose
(Y. Kimura, H. Okada, S. Nishibe und S. Arichi, Plant. Med. 1987, 53, 148-153), die
Verhinderung von Metastasenbildung durch Galloylglucose (N. Ata, T. Oku, M. Hattori,
H. Fujii, M. Nakajima und I. Saiki, Oncol. Res. 1996, 8, 503-511) sowie die Inhibierung der
Herpes simplex Replikation nach Infusion von aromatischen Glucoseestern enthaltenden
Infusionen des Verbascum thapsiforme (A. Slagowska, I. Zgorniak-Nowosielska und
J. Grzybek, Pol. J Pharmacol. Pharm. 1987, 39, 55-61). Das erfindungsgemäße Verfahren
ermöglicht, ausreichende Substanzmengen für pharmakologische Studien und eine breite
Anwendung bereitzustellen.
Vitamin C-Ester erlauben es, das wichtige und weiterverbreitet eingesetzte Antioxidans
Vitamin C in unpolare Umgebungen zu bringen. Dies ermöglicht einerseits das Lösen von
Vitamin C in Cremes oder Tabletten als auch die Verankerung in biologischen Membranen,
wo es vor Lipidperoxidationen zum Beispiel in Lebermikrosomen wirksam schützt. (Y. Nihro,
S. Sogawa, A. Izumi, A. Sasamori, T. Sudo, T. Miki, H. Matsumoto und T. Satoh, J. Med.
Chem. 1992, 35, 1618-1623). Die erfindungsgemäße Methode erlaubt in einfacher Weise die
Bereitstellung eines wesentlich breiteren Spektrums an Vitamin C-Estern als bisher in der
Literatur beschrieben.
5 mmol D-Glucose und 5 mmol Phenylessigsäure (wird hier definiert als 1 Gewichtsteil) in
der bezogen aus das Gewicht doppelten Menge an tert.-Butanol (entsprechend folglich
2 Gewichtsteilen) wurden mit 0,5 Gewichtsteilen aktiviertem Molekularsieb 3Ä versetzt,
unter Rühren auf 60°C erwärmt und über die weitere Reaktionsdauer bei dieser Temperatur
gehalten. 1,25 Gewichtsteile immobilisierte Candida antartica B Lipase (SP 435, Hersteller
Novo Nordisk) wurden zugegeben. Der Reaktionsfortgang wurde dünnschichtchromatogra
phisch verfolgt. Nach Reaktionsende wurde das Reaktionsgemisch mit Ethyl
acetat/Isopropanol (4 : 1) 20 Minuten bei Raumtemperatur extrahiert und zentrifugiert. Das
organische Lösungsmittel des Überstandes wurde im Vakuum abgezogen und das Rohprodukt
an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Methanol 10 : 1) chromatographiert. Man erhielt 397 mg
des Produktes B1 als weißen Feststoff. Schmelzpunkt: 122°C. 1H-NMR ([D6]DMSO): δ
(ppm) = 2.96 (m, 1H, H-4), 3.03 (m, 1H, nH-2), 3.34 (m, 1H, H-3), 3.57 (d, 2H, J = 2.3 Hz,
H-2'), 3.70 (m, 1H, H-5), 3.94 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, J = 6.1 Hz, H6a), 4.21 (dd, 1H, J = 10.4 Hz,
J = 1.2 Hz, H-6b), 4.46 (s, 1H, OH-3 or OH-2), 4.68 (s, 1H, OH-4), 4.82 (s, 1H, H-1), 4.97 (s,
1H, OH-2 or OH-3), 6.29 (s, 1H, OH-1), 7.16-7.23 (m, 5H, ArH: H-4'-8')- 13C-NMR
([D6]DMSO): δ (ppm) = 38.19 (C-2'), 62.46 (C-6), 68.15 (C-4), 68.55 (C-5), 70.19 (C-2),
70.87 (C-3), 90.34 (C-1), 124.82 (C-6'), 126.35 (C-5', C-7'), 127.39 (C-4'), 132.39 (C-3'),
169.26 (C=O). Elementaranalyse:
berechnet:
C, 56.37; H, 6.08; O, 37.55;
gefunden:
C, 56.87; H, 6.00; O, 37.13.
berechnet:
C, 56.37; H, 6.08; O, 37.55;
gefunden:
C, 56.87; H, 6.00; O, 37.13.
Wie in Beispiel 1 beschrieben wurden D-Glucose und Phenylbuttersäure miteinander
umgesetzt. Man erhielt 690 mg des Produktes B2 als weißen Feststoff. Schmelzpunkt: 93°C.
1H-NMR ([D6]DMSO): δ (ppm) = 1.81 (t, 2H, J = 7.5 Hz, 2H-3'), 2.29 (m, 2H, 2H-2'), 2.59
(m, 2H, 2H-4') 3.06 (m, 1H, H-4) 3.13 (m, 1H, H-2), 3.35 (m, 1H, H-3), 3.77 (m, 1H, H-5),
4.02 (dd, 1H, J = 11.6 Hz, J = 5.9 Hz, H6a), 4.126 (dd, 1H, J = 6.5 Hz, J = 2.1 Hz, H-6b), 4.51
(d, 1H, J = 6,5 Hz, OH-3 or OH-2), 4.76 (d, 1H, J = 4.6 Hz, OH-4), 4.92 (m, 1H, H-1), 5.05
(d, 1H, J = 5,6 Hz, OH-2 or OH-3), 6.35 (d, 1H, J = 4.5 Hz, OH-1), 7.15-7.28 (m, 5H, ArH:
H-7'-10')- 13C-NMR ([D6]DMSO): δ (ppm) = 26.32 (C-3'), 32.75 (C-2'), 34.15 (C-4'),
63.79 (C-6), 69.03 (C-4), 70.45 (C-5), 72.09 (C-2), 72,77 (C-3), 92.21 (C-1), 125.75 (C-8'),
128.23 (C-6', C-7', C-9', C-10'), 141.33 (C-5'), 172.58 (C=O). Elementaranalyse:
berechnet:
C, 58.89; H, 6.80; O, 37.32;
gefunden:
C, 58.95; H, 6.74; O, 34.31.
berechnet:
C, 58.89; H, 6.80; O, 37.32;
gefunden:
C, 58.95; H, 6.74; O, 34.31.
Wie in Beispiel 1 beschrieben wurden D-Glucose und Phenylvaleriansäure miteinander
umgesetzt. Man erhielt 229 mg des Produktes B3 als weißen Feststoff. Schmelzpunkt: 119°C.
1H-NMR ([D6]DMSO): δ (ppm) = 1.55 (m, 4H, 2H-3', 2H-4'), 2.31 (t, 2H, J = 4.7 Hz,
2H-2'), 2.57 (m, 2H, 2H-5'), 3.03 (m, 1H, H-4), 3.13 (m, 1H, H-2), 3.41 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 4.8 Hz,
H-3), 3.77 (m, 1H, H-5), 3.99 (dd, 1H, J = 11.6 Hz, J = 6.1 Hz, H6a), 4.16 (dd, 1H,
J = 11.4 Hz, J = 1.7 Hz, H-6b), 4.39 (d, 1H, J = 6.7 Hz, OH-3 or OH-2), 4.75 (d, 1H, J = 4.8 Hz,
OH-4), 4.89 (m, 1H, H-1), 5.05 (d, 1H, J = 5.6 Hz, OH-2 or OH-3), 6.36 (d, 1H, J = 4.5
Hz, OH-1), 7.13-7.30 (m, 5H, ArH: H-7'-11')- 13C-NMR ([D6]DMSO): δ (ppm) = 23.99,
30.18 (C-3', C-4'), 33.17 (C-2'), 34.67 (C-5'), 63.78 (C-6), 69.02 (C-4), 70.44 (C-5), 72.08
(C-2), 72.76 (C-3), 92.19 (C-1), 125.56 (C-9'), 128.15 (C-7', C-8', C-10', C-11'), 141.84 (C-6'),
172.76 (C=O). Elementaranalyse:
berechnet:
C, 59.99; H, 7.11; O, 32.904;
gefunden:
C, 60.24; H, 7.13; O, 32.63.
berechnet:
C, 59.99; H, 7.11; O, 32.904;
gefunden:
C, 60.24; H, 7.13; O, 32.63.
Wie in Beispiel 1 beschrieben wurden D-Glucose und meta-Hydroxyphenylessigsäure
miteinander umgesetzt. Man erhielt 229 mg des Produktes B4 als leicht gelben Feststoff.
Schmelzpunkt: 153°C. 1H-NMR ([D6]DMSO): δ (ppm) = 3.05 (m, 1H, H-4), 3.13 (m, 1H,
H-2), 3.42 (m, 1H, H-3), 3.57 (m, 2H, H-2'), 3.79 (m, 1H, H-5), 4.15 (dd, 1H, J = 6.3 Hz, H6a),
4.29 (dd, 1H, J = 11.5 Hz, J = 1.6 Hz, H-6b), 4.55 (d, 1H, J = 6.7 Hz, OH-3 or OH-2), 4.77 (d,
1H, J = 4.5 Hz, OH-4), 4.91 (m, 1H, H-1), 5.07 (d, 1H, J = 5.7 Hz, OH-2 or OH-3), 6.38 (d,
1H, J = 4.6 Hz, OH-1), 66.3-7.12 (m, 4H, ArH: H-4', 6', 7', 8'), 9.37 (s, 1H, OH-5')- 13C-NMR
([D6]DMSO): δ (ppm) = 40.45 (C-2'), 64.42 (C-6), 69.42 (C-6), 69.11 (C-4), 70.10
(C-5), 72.09 (C-2), 72.79 (C-3), 74.61 (C-1), 171.14 (C=O). Elementaranalyse:
berechnet:
C, 53.50; H, 5.77; O, 40.73;
gefunden:
C, 53.54; H, 5.68; O, 40.78.
berechnet:
C, 53.50; H, 5.77; O, 40.73;
gefunden:
C, 53.54; H, 5.68; O, 40.78.
Wie in Beispiel 1 beschrieben wurden Salicin (2-Hydroxymethylphenyl-β-D-glucopyranosid)
und Phenylbuttersäure miteinander umgesetzt. Man erhielt 390 mg des Produktes B5 als
leicht gelbes Öl. 13C-NMR ([D6]DMSO): δ (ppm) = 28.6 (C-3), 34.9 (C-2), 36.7 (C-4), 6.6
(C-7), 65.2 (C-6'), 72.2 (C-4'), 76.1 (C-5'), 75.6 (C-2'), 78.4 (C-3'), 103.7 (C-1'), 117.6
(C-6), 124.5 (C-4), 127.6 (C-8), 130.0 (C-3, C-5), 130.5 (C-6, C-7, C-9, C-10), 132.8 (C-2),
143.4 (C-5), 157.5 (C-1), 175.2 (C=O). Elementaranalyse:
berechnet:
C, 63.9; H, 6.5; O, 29.6;
gefunden:
C 63.9; H, 6.8; O, 29.3
berechnet:
C, 63.9; H, 6.5; O, 29.6;
gefunden:
C 63.9; H, 6.8; O, 29.3
Wie in Beispiel 1 beschrieben wurden L-Ascorbinsäure und Phenylbuttersäure miteinander
umgesetzt. Man erhielt B6. 13C-NMR ([D6]DMSO): δ (ppm) = 28.3 (C-3), 34.7 (C-2), 36.6
(C-4), 66.5 (C-6'), 68.7 (C-5'), 77.9 (C-4'), 120.5 (C-2), 127.6 (C-8), 130.1 (C-6, C-7, C-9,
C-10), 141.33 (C-5), 155.2 (C-3'), 173.9 (C-1'), 175.5 (C=O).
Die Wasserlöslichkeit, der HLB-Wert (berechnet gemäß HLB = 20.Molmasse des hydro
philen Molekülteils/Molmasse des hydrophoben Molekülteils), die minimale Oberflächen
aktivität SFTmin bei 25°C und die kritische Micellbildungskonzentration CMC erfindungs
gemäß hergestellter Substanzen und zum Vergleich zweier analog hergestellter Alkylcarbon
säureester (V1 und V2) wurden bestimmt und sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben:
Claims (13)
1. Verfahren zur Herstellung selektiv an der primären OH-Gruppe mit Carbonsäuren, die
einen aromatischen Ring enthalten, veresterten Polyolen, dadurch gekennzeichnet, daß
man das Polyol mit der den aromatischen Ring enthaltenden Carbonsäure gegebenenfalls
in Gegenwart einer geringen Menge eines organischen Lösungsmittels, die weder das
Polyol noch die Carbonsäure vollständig löst, unter Katalyse einer Hydrolase,
insbesondere einer Lipase oder Esterase, miteinander umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolase aus den aus
Candida antarctica, Humicola lanuginosa, Rhizopus spec., Chromobacterium viscosum,
Aspergillus niger, Candida rugosa, Penicillium camembertii, Rhizomucor miehei,
Burkholderia spec. oder Pseudomonas spec. erhältlichen Enzymen ausgewählt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolase in fester
Form, insbesondere auf einem Trägermaterial immobilisiert, eingesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyol ein
Zucker beziehungsweise Zuckerderivat ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Zucker aus Threose,
Erythrose, Arabinose, Lyxose, Ribose, Xylose, Allose, Altrose, Galactose, Glucose,
Gulose, Idose, Mannose, Talose und Fructose sowie den aus diesen zusammengesetzten
Di-, Oligo- und gegebenenfalls Polymeren ausgewählt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Zuckerderivat aus den
Aldonsäuren, Ascorbinsäure und Salicin ausgewählt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbon
säuren, die einen aromatischen Ring enthalten, der allgemeinen Formel AR-(CH2)n
COOH gehorchen, wobei AR ein gegebenenfalls alkyl- oder hydroxysubstituierter
Phenyl- oder Naphthylrest und n eine Zahl von 0 bis 4 ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbon
säure Phenylessigsäure, Phenylbuttersäure, Phenylvaleriansäure oder meta-Hydroxy
phenylessigsäure ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das
Molverhältnis zwischen der den aromatischen Ring enthaltenden Carbonsäure und dem
Polyol nur möglichst gering von 1 abweicht und insbesondere im Bereich von 0,8 bis 1,2
liegt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,1% bis
0,5% der Menge an organischem Lösungsmittel einsetzt, die erforderlich wäre, die
Edukte vollständig zu lösen.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man das
organische Lösungsmittel aus Dioxan, Acetonitril, Aceton, γ-Butyrolacton, Tetrahydro
furan, tert.-Butanol, tert.-Amylalkohol und 3-Methyl-3-pentanol sowie deren Gemischen
auswählt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man es bei
Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 80°C, insbesondere 60°C,
durchführt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man das bei
der Veresterung entstehende Wasser, insbesondere mit Hilfe für diesen Zweck als
geeignet bekannter Molekularsiebe, Permeationsmembranen oder durch Anlegen eines
entsprechenden Unterdruckes, aus dem System entfernt.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1997153789 DE19753789A1 (de) | 1997-12-04 | 1997-12-04 | Verfahren zur selektiven Veresterung von Polyolen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1997153789 DE19753789A1 (de) | 1997-12-04 | 1997-12-04 | Verfahren zur selektiven Veresterung von Polyolen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19753789A1 true DE19753789A1 (de) | 1999-06-17 |
Family
ID=7850719
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1997153789 Withdrawn DE19753789A1 (de) | 1997-12-04 | 1997-12-04 | Verfahren zur selektiven Veresterung von Polyolen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19753789A1 (de) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000034501A1 (de) * | 1998-12-10 | 2000-06-15 | Cognis Deutschland Gmbh | Enzymatische veresterung |
WO2001046452A1 (de) * | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Enzym-katalysierte modifizierung von substanzen in biologischen gemischen |
EP1275711A1 (de) | 2001-07-11 | 2003-01-15 | Cognis Deutschland GmbH & Co. KG | Lipase/Acyltransferase aus Candida parapsilosis |
US6750332B1 (en) | 1999-05-05 | 2004-06-15 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Salicyl alcohol derivatives |
US7247463B2 (en) | 2002-10-08 | 2007-07-24 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Enzymes with lipase/acyltransferase activity, nucleic acids encoding the same and methods of use thereof |
JP2009035509A (ja) * | 2007-08-01 | 2009-02-19 | Green Products Laboratory Ltd | アスコルビン酸エステル及びその合成方法 |
-
1997
- 1997-12-04 DE DE1997153789 patent/DE19753789A1/de not_active Withdrawn
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000034501A1 (de) * | 1998-12-10 | 2000-06-15 | Cognis Deutschland Gmbh | Enzymatische veresterung |
US6479618B1 (en) | 1998-12-10 | 2002-11-12 | Cognis Deutschland Gmbh | Enzymatic esterification |
US6750332B1 (en) | 1999-05-05 | 2004-06-15 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Salicyl alcohol derivatives |
WO2001046452A1 (de) * | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Enzym-katalysierte modifizierung von substanzen in biologischen gemischen |
DE19962204A1 (de) * | 1999-12-22 | 2001-07-05 | Cognis Deutschland Gmbh | Enzym-katalysierte Modifizierung von Substanzen in biologischen Gemischen |
EP1275711A1 (de) | 2001-07-11 | 2003-01-15 | Cognis Deutschland GmbH & Co. KG | Lipase/Acyltransferase aus Candida parapsilosis |
US7247463B2 (en) | 2002-10-08 | 2007-07-24 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Enzymes with lipase/acyltransferase activity, nucleic acids encoding the same and methods of use thereof |
JP2009035509A (ja) * | 2007-08-01 | 2009-02-19 | Green Products Laboratory Ltd | アスコルビン酸エステル及びその合成方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Danishefsky et al. | Stereoselective total syntheses of the naturally occurring enantiomers of N-acetylneuraminic acid and 3-deoxy-D-manno-2-octulosonic acid. A new and stereospecific approach to sialo and 3-deoxy-D-manno-2-octulosonic acid conjugates | |
Bednarski et al. | Interactivity of chiral catalysts and chiral auxiliaries in the cycloaddition of activated dienes with aldehydes: a synthesis of L-glucose | |
Otto et al. | Production of sophorolipids from whey: II. Product composition, surface active properties, cytotoxicity and stability against hydrolases by enzymatic treatment | |
DE3430944C2 (de) | ||
DE60120685T2 (de) | Verfahren zur herstellung von dihydroxyestern und ihren derivaten | |
Cao et al. | Lipase‐catalyzed solid phase synthesis of sugar esters | |
Kawagishi et al. | A novel fatty acid from the mushroom Hericium erinaceum | |
FI96967B (fi) | Glykosidien monoesterit ja prosessi niiden entsymaattiseksi valmistamiseksi | |
EP0306651A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Alkyl-oligoglycosiden | |
Recke et al. | Lipase-catalyzed acylation of microbial mannosylerythritol lipids (biosurfactants) and their characterization | |
Murakami et al. | Enzymatic transformation of glyceroglycolipids into sn-1 and sn-2 lysoglyceroglycolipids by use of Rhizopus arrhizus lipase | |
DE19753789A1 (de) | Verfahren zur selektiven Veresterung von Polyolen | |
DE69934304T2 (de) | Verbessertes verfahren für die synthese und reinigung von unverdaulichen fetten | |
Otto et al. | Lipase-catalyzed synthesis of arylaliphatic esters of β-d (+)-glucose, n-alkyl-and arylglucosides and characterization of their surfactant properties | |
Takeda et al. | Nepetanudoside, an iridoid glucoside with an unusual stereostructure from Nepeta nuda ssp. albiflora | |
EP1175500B1 (de) | Verfahren zur selektiven veresterung von polyolen | |
EP1124981B1 (de) | Verfahren zur enzymatischen spaltung von rutinosiden | |
EP0507278A2 (de) | Immobilisierter Biokatalysator, dessen Herstellung und Verwendung zur Estersynthese in einem Säulenreaktor | |
DE19924221A1 (de) | Verfahren zur selektiven Veresterung von Polyolen | |
DE69834582T2 (de) | Biokatalytisches verfahren für die herstellung von 3-o-acyl-flavonoiden | |
EP1567655A2 (de) | Enzymatische herstellung von acylflavonoidderivaten | |
KR20200027520A (ko) | 2종 이상의 탄소 공급원을 사용하는 람노리피드의 향상된 생산 | |
DE19626943A1 (de) | Enzymkatalytisches Verfahren zur Herstellung von Monocarbonsäureestern der Mono-, Di- oder Oligosaccharide | |
DE19839219A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Uronsäureestern | |
DE69819738T2 (de) | Verfahren zur enzymatischen synthese von saccharid-estern |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: COGNIS DEUTSCHLAND GMBH & CO. KG, 40589 DUESSELDOR |
|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |