KR102698327B1 - Pi3k 억제제의 염 및 이의 제조 공정 - Google Patents

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Abstract

본원은 억제제 포스포이노시티드 3-키나제-델타 (PI3Kδ)로서 유용한 (R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온, 뿐만 아니라 그것과 관련된 염 형태 및 중간체를 제조하는 과정을 제공한다.

Description

PI3K 억제제의 염 및 이의 제조 공정
본원은 하기의 이점을 주장한다: 미국 시리즈 번호 62/121,697(2015년 2월 27일 출원, 이것은 그 전체가 본 명세서에 참고로 편입되어 있음).
본원은 포스포이노시티드 3-키나제-델타 (PI3Kδ)의 억제제로서 유용한 (R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온, 뿐만 아니라 그와 관련된 염 형태 및 중간체를 제조하기 위한 공정을 제공한다.
포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K)는 이노시톨 고리의 D3 위치에 있는 포스포이노시티드를 인산화하는 지질 신호전달 키나제의 큰 계열에 속한다 (Cantley, Science, 2002, 296(5573): 1655-7). PI3K는 그의 구조, 조절 및 기질 특이성에 따라 3개의 부류 (부류 I, II, 및 III)로 나뉜다. PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ, 및 PI3Kδ를 포함하는 부류 I PI3K는 포스파티딜이노시토-4,5-비스포스페이트 (PIP2)의 인산화를 촉매하여 포스파티딜이노시토-3,4,5-트리스포스페이트 (PIP3)를 생성하는 이중 특이성 지질 및 단백질 키나제의 계열이다. PIP3은 성장, 생존, 접착 및 이동을 포함한 수많은 세포 과정을 제어하는 2차 메신저로서 기능한다. 4개의 모든 부류 I PI3K 동형체는 촉매적 소단위 (p110) 및 그의 발현, 활성화, 및 세포하 국재화를 제어하는 밀접하게 연관된 조절 소단위로 구성된 이종이량체로 존재한다. PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ는 p85로 알려진 조절 소단위와 결합하며 티로신 키나제-의존적 기전을 통해 성장 인자 및 사이토카인에 의해 활성화되는 반면 (Jimenez, 등, J Biol Chem., 2002, 277(44): 41556-62), PI3Kγ는 2개의 조절 소단위 (p101 및 p84)와 결합하며 그의 활성화는 G-단백질-커플링된 수용체의 활성화에 의해 유도된다 (Brock, 등, J Cell Biol., 2003, 160(1): 89-99). PI3Kα 및 PI3Kβ는 도처에서 발현된다. 그에 반해서, I3Kγ 및 PI3Kδ는 백혈구에서 우세하게 발현된다 (Vanhaesebroeck, 등, Trends Biochem Sci., 2005, 30(4): 194-204).
PI3K 동형체의 차별적인 조직 분포는 그의 구별되는 생물학적 기능의 요인이다. PI3Kα 또는 PI3Kβ의 유전적 제거는 배아 치사를 초래하며, 이는 PI3Kα 및 PI3Kβ가 적어도 발달 동안 필수적이며 비중복적인 기능을 갖는다는 것을 가리킨다 (Vanhaesebroeck, 등, 2005). 그에 반해서, PI3Kγ 및 PI3Kδ이 결여된 마우스는, 이들이 변경된 면역계를 나타냄에도 불구하고, 생존가능하고, 생식력이 있으며, 정상적인 수명을 갖는다. PI3Kγ결핍은 염증 부위로의 대식세포 및 중성구의 동원 손상뿐만 아니라 T 세포 활성화 손상을 야기한다 (Sasaki, 등, Science, 2000, 287(5455): 1040-6). PI3Kδ-돌연변이체 마우스는 항원 자극 후 손상된 B 세포 발달 및 감소된 항체 반응을 야기하는 B 세포 신호전달의 특이적 결함을 갖는다 (Clayton, 등, J Exp Med. 2002, 196(6): 753-63; Jou, 등, Mol Cell Biol. 2002, 22(24): 8580-91; Okkenhaug, 등, Science, 2002, 297(5583): 1031-4).
PI3Kγ 및 PI3Kδ-돌연변이체 마우스의 표현형은 이러한 효소가 염증 및 다른 면역 기반 질환에서 역할을 할 수 있다는 것을 시사하며, 이것은 전임상 모델에서 입증된다. PI3Kγ-돌연변이체 마우스는 류마티스성 관절염 (RA) 및 천식의 마우스 모델에서 질환으로부터 상당히 보호된다 (Camps, 등, Nat Med. 2005, 11(9): 936-43; Thomas, 등, Eur. J. Immunol. 2005, 35(4): 1283-91). 또한, PI3Kγ의 선택적 억제제를 이용한 야생형 마우스의 처리는 전신 낭창성 신염 (SLE)의 MRL-lpr 모델에서 사구체신염을 감소시키고 생존을 연장하는 것으로 나타났으며 RA 모델에서 관절 염증 및 손상을 억제하는 것으로 나타났다 (Barber, 등, Nat Med. 2005, 11(9): 933-5; Camps, 등, 2005). 유사하게, PI3Kδ의 선택적 억제제로 처리된 PI3Kδ-돌연변이체 마우스 및 야생형 마우스는 천식의 마우스 모델에서 알러지성 기도 염증 및 과민성을 약화시키는 것으로 나타났으며 (Ali, 등, Nature. 2004, 431(7011): 1007-11; Lee, 등, FASEB J. 2006, 20(3): 455-65), RA 모델에서 질환을 약화시킨 것으로 나타났다 (Randis, 등, Eur. J. Immunol., 2008, 38(5): 1215-24).
B 세포 증식은 염증성 자가면역 질환의 발달에서 주요한 역할을 하는 것으로 나타났다 (Puri, Frontiers in Immunology (2012), 3(256), 1-16; Walsh, Kidney International (2007) 72, 676-682). 예를 들면, B 세포는 염증성 자가면역 질환의 중요 성분인 T-세포 자가반응을 지원한다. 활성화되고 성숙되면, B 세포는 염증 부위로 이동하여 염증 세포를 동원하거나 형질모세포로 분화할 수 있다. 따라서, B 세포의 활성은 B 세포 자극 사이토카인, B 세포 표면 수용체를 표적화함으로써, 또는 B 세포 고갈을 통해 영향을 받을 수 있다. B 세포 표면 수용체 CD20에 대한 IgG1 κ 마우스/인간 키메라성 단클론성 항체인 리툭시맙은 CD20+ B 세포를 고갈시키는 것으로 나타났다. 리툭시맙의 사용은 특발성 혈소판감소성 자반병, 자가면역 용혈성 빈혈, 또는 혈관염을 치료하는데 효능이 있는 것으로 나타났다. 예를 들면, 리툭시맙 치료는 입증된 주변 B 세포 고갈을 갖는 항-중성구 세포질 항체 관련된 (ANCA) 전신 혈관염 (AASV)으로 고통받고 있는 환자에서 질환의 차도를 야기하였다 (Walsh, 2007; Lovric, Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 179-185). 유사하게, 다른 치료에 내성이거나 비관용성인 중증 형태의 혈관염을 나타낸 환자를 포함하여, 리툭시맙 치료 후 혼합 한성글로불린혈증 혈관염을 갖는 환자의 1/3 내지 2/3에서 완전한 반응이 보고되었다 (Cacoub, Ann Rheum Dis 2008; 67: 283-287). 유사하게, 리툭시맙은 특발성 혈소판감소성 자반병 (또는 면역 혈소판감소성 자반병) (Garvey, British Journal of Haematology, (2008) 141, 149-169; Godeau, Blood (2008), 112(4), 999-1004; Medeo, European Journal of Haematology, (2008) 81, 165-169) 및 자가면역 용혈성 빈혈 (Garvey, British Journal of Haematology, (2008) 141, 149-169)을 가진 환자를 치료하는데 효능이 있는 것으로 나타났다.
PI3Kδ 신호전달은 B 세포 생존, 이동, 및 활성화와 관련되었다 (Puri, Frontiers in Immunology, 2012, 3(256), 1-16, 페이지 1-5에서; 및 Clayton, J Exp Med, 2002, 196(6): 753-63). 예를 들면, PI3Kδ은 B 세포 수용체에 의해 유도된 항원 의존적 B 세포 활성화에 필요하다. B 세포 부착, 생존, 활성화, 및 증식을 차단함으로써, PI3Kδ 억제는 T 세포를 활성화시키는 B 세포의 능력을 손상시켜, 그의 활성화를 방지하고 자가항체 및 전-염증 사이토카인의 분비를 감소시킬 수 있다. 그러므로, B 세포 활성화를 억제하는 그의 능력에 의해, PI3Kδ 억제제는 리툭시맙에 의한 B 세포 고갈과 같은 유사한 방법에 의해 치료가능한 B 세포 매개된 질환을 치료할 것으로 예상된다. 사실상, PI3Kδ 억제제는 또한 관절염과 같은 리툭시맙에 의해 치료가능한 다양한 자가면역 질환의 유용한 마우스 모델인 것으로 나타났다 (Puri (2012)). 또한, 자가면역과 관련된 선천적으로 유사한 B 세포는 PI3Kδ 활성에 대해 민감한데, MZ 및 B-1 세포가 p110δ 유전자가 결여된 마우스에서 거의 부존재하기 때문이다 (Puri (2012). PI3Kδ억제제는 자가면역 질환에 관여하는 MZ 및 B-1 세포의 이동 (trafficking) 및 활성화를 감소시킬 수 있다.
염증 질환에서의 그의 잠재적인 역할 외에도, 4개의 모든 부류 I PI3K 동형체는 암에서 역할을 할 수 있다. p110α를 코딩하는 유전자는 유방, 전립선, 결장 및 자궁내막을 포함하는 흔한 암에서 빈번하게 돌연변이된다 (Samuels, 등, Science, 2004, 304(5670): 554; Samuels, 등, Curr Opin Oncol. 2006, 18(1): 77-82). 이러한 돌연변이의 80%는 효소의 나선 또는 키나제 도메인에서의 3개 중 하나의 아미노산 치환에 의해 나타나며, 이는 세포 배양 및 동물 모델에서 종양발생 변형을 초래하는 키나제 활성의 유의미한 상향조절을 야기한다 (Kang, 등, Proc Natl Acad Sci USA. 2005, 102(3): 802-7; Bader, 등, Proc Natl Acad Sci USA. 2006, 103(5): 1475-9). 이들이 악성종양의 발달 및 진행에 기여할 수 있다는 증거가 있음에도 불구하고 이러한 돌연변이는 다른 PI3K 동형체에서 확인되지 않았다. PI3Kδ의 일관된 과발현이 급성 골수아세포 백혈병에서 관찰되며 (Sujobert, 등, Blood, 2005, 106(3): 1063-6), PI3Kδ의 억제제는 백혈병 세포의 성장을 방지할 수 있다 (Billottet, 등, Oncogene. 2006, 25(50): 6648-59). PI3Kγ의 발현 상승이 만성 골수성 백혈병에서 관찰된다 (Hickey, 등, J Biol. Chem. 2006, 281(5): 2441-50). PI3Kβ, PI3Kγ 및PI3Kδ의 발현 변경은 또한 뇌, 결장 및 방광의 암에서 관찰되었다 (Benistant, 등, Oncogene, 2000, 19(44): 5083-90; Mizoguchi, 등, Brain Pathol. 2004, 14(4): 372-7; Knobbe, 등, Neuropathol Appl NeuroBiol. 2005, 31(5): 486-90). 또한, 이들 동형체는 세포 배양에서 종양원성인 것으로 나타났다 (Kang, 등, 2006).
이런 이유로, 염증성 장애, 자가면역 질환 및 암에 사용될 수 있는 신규한 PI3K 억제제를 개발할 필요가 있다. 본 발명은 이러한 요구 및 다른 요구에 관한 것이다.
요약
본원은 식 I의 화합물을 제조하는 과정을 제공하고:
Figure 112017094880113-pct00001
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 이것은 PI3Kδ의 억제제로서 유용하다.
본원은 추가로, 식 I의 화합물의 염산 염을 제공한다.
본원은 또한, 본 명세서에서 기재된 염산 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본원은 추가로, PI3K 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 키나제를 식 I의 화합물의 염산 염과 접촉시키는 것을 포함한다.
본원은 또한, 환자에서 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 질환은 PI3K 키나제의 비정상 발현 또는 활성과 관련되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 식 I의 화합물의 염산 염을 투여하는 것을 포함한다.
본원은 추가로, 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것에서 사용하기 위한 식 I의 화합물의 염산 염을 제공한다.
본원은 추가로, 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것에서 사용하는 약제의 제조를 위한 식 I의 화합물의 염산 염의 용도를 제공한다.
본원은 또한, 식 I의 화합물의 염산 염을 제조하는 과정을 제공하고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 식 I의 화합물:
Figure 112017094880113-pct00002
을 염산과 반응시켜 상기 염을 형성하는 단계.
본원은 추가로, 식 I의 화합물을 제조하는 과정을 제공하고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 식 XVI의 화합물:
Figure 112017094880113-pct00003
를 포름아미딘 아세테이트와 반응시켜 상기 식 I의 화합물을 형성하는 단계:
Figure 112017094880113-pct00004
본원은 추가로, 식 XIV의 화합물을 제공한다:
Figure 112017094880113-pct00005
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
본원은 또한, 식 XV의 화합물을 제공한다:
Figure 112017094880113-pct00006
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
본원은 추가로, 식 XVI의 화합물을 제공한다:
Figure 112017094880113-pct00007
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
본원은 추가로, 식 XIX의 화합물을 제공한다:
Figure 112017094880113-pct00008
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
본원은 또한, 식 XX의 화합물을 제공한다:
Figure 112017094880113-pct00009
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
본원은 추가로, 식 XXI의 화합물을 제공한다:
Figure 112017094880113-pct00010
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
도면의 설명
도1은 실시예 3의 염을 대표하는 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도2는 실시예 3의 염을 대표하는 TGA 데이터를 나타낸다.
도3은 실시예 3의 염을 대표하는 XRPD 패턴을 나타낸다.
상세한 설명
화합물 및 염
본원은 식 I의 화합물을 제조하는 과정을 제공하고:
Figure 112017094880113-pct00011
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 이것은 PI3Kδ의 억제제로서 유용하고, 여기서 Et는 에틸이다.
본원은 추가로, 식 I의 화합물의 염을 제공한다.
따라서, 일부 구현예에서, 본원은 4-(3-(1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 염산 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 본원은 (R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 염산 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 염 (R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 대 염산의 화학양론적 비는 1:1이다.
상이한 형태의 동일한 서브스턴스는, 예를 들면, 흡습성, 용해도, 안정성, 기타 동종의 것에 관한 상이한 벌크 특성을 갖는다. 고용융점을 갖는 형태는 종종 고형 형태를 함유하는 약물 제형의 저장수명을 지속하는데 유리한 양호한 열역학적 안정성을 갖는다. 저용융점을 갖는 형태는 종종 덜 열역학적으로 안정적이지만, 수용해도가 증가하여, 약물 생체이용률이 증가한다는 점에서 유리하다. 약흡습성인 형태는 열 및 습도에 대한 그것의 안정성을 위해 바람직하고, 장기간 보관 동안에 분해된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 식 I의 화합물의 염산 염은 결정성이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, “결정성” 또는 “결정 형태”는 결정성 서브스턴스의 특정 격자 배치구성을 지칭한다. 상이한 결정 형태의 동일한 서브스턴스는 전형적으로 각각의 결정 형태의 특징인 상이한 물리적 특성에 기인하는 상이한 결정성 격자 (예를 들면, 단위 격자)를 갖는다. 일부 사례에서, 상이한 격자 배치구성은 상이한 물 또는 용매 함량을 갖는다.
상이한 염 형태는 고체 상태 특성규명 방법 예컨대 X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 확인될 수 있다. 다른 특성규명 방법 예컨대 시차주사열량계 (DSC), 열중량측정 분석 (TGA), 동적 증기 수착 (DVS), 기타 동종의 것은 추가로 형태를 확인하는데 도움이될 뿐만 아니라 안정성 및 용매/수분 함량을 결정하는데 도움이 된다.
반사 (피크)의 XRPD 패턴은 전형적으로 특정한 결정 형태의 지문인 것으로 간주된다. XRPD 피크의 상대 강도는 특히, 샘플 제조 기술, 결정 크기 분포, 사용된 다양한 필터, 샘플 마운팅 절차, 및 이용된 특정한 기기에 따라 널리 변할 수 있는 것으로 잘 알려져 있다. 일부 사례에서, 신규한 피크가 관측될 수 있거나 현존하는 피크는 기기 또는 설정의 유형에 따라 사라질 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “피크”는 최대 피크 높이/강도의 적어도 약 4%의 상대 높이/강도를 갖는 반사를 지칭한다. 또한, 기기 변동 및 다른 인자는 2-세타 값에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 피크 배정, 예컨대 본 명세서에서 보고된 것들은, 플러스 또는 마이너스 약 0.2° (2-세타)에 따라 변하고, 본 명세서의 XRPD의 문맥에서 사용된 용어 “실질적으로” 및 “약”은 상기-언급된 변동을 포함하는 것을 의미한다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물의 염산 염은 2-세타에 관하여, 약 11.3°, 약 16.4°, 약 21.0°, 약 23.0°, 약 28.1°, 약 31.2°, 및 약 32.8°로부터 선택된 적어도 1개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물의 염산 염은 2-세타에 관하여, 약 11.3°, 약 16.4°, 약 21.0°, 약 23.0°, 약 28.1°, 약 31.2°, 및 약 32.8°로부터 선택된 적어도 2개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물의 염산 염은 2-세타에 관하여, 약 11.3°, 약 16.4°, 약 21.0°, 약 23.0°, 약 28.1°, 약 31.2°, 및 약 32.8°로부터 선택된 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물의 염산 염은 2-세타에 관하여, 약 11.3°, 약 16.4°, 약 21.0°, 약 23.0°, 약 28.1°, 약 31.2°, 및 약 32.8°로부터 선택된 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물의 염산 염은 2-세타에 관하여, 약 11.3°, 약 16.4°, 약 21.0°, 약 23.0°, 약 28.1°, 약 31.2°, 및 약 32.8°로부터 선택된 적어도 5개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물의 염산 염은 도 3에 나타낸 바와 같이 XRPD 프로파일을 실질적으로 갖는다.
동일한 방식으로, DSC, TGA, 또는 다른 열 실험과 관련된 온도 판독은 기기, 특정한 설정, 샘플 제조, 등에 따라 약 ±3 ℃에서 변할 수 있다. 따라서, 도 또는 용어 “약” 중 임의의 것에서 나타낸 DSC 온도기록도를 “실질적으로” 갖는 본 명세서에서 보고된 결정 형태는 그와 같은 변동을 도모하는 것으로 이해된다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물의 염산 염은 약 207 ℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 온도기록도를 갖는다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물의 염산 염은 도 1에서 실질적으로 나타낸 DSC 온도기록도를 갖는다. 일부 구현예에서, 식 I 의 화합물의 염산 염은 도 2에서 실질적으로 나타낸 TGA 온도기록도를 갖는다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 염 및 화합물 (예를 들면, 식 I의 화합물 또는 식 I의 화합물의 염산 염)은 실질적으로 단리된다. “실질적으로 단리된”이란, 염 또는 화합물이 형성되거나 검출되었던 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된다는 것을 의미한다. 부분적 분리는, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 염 내에 풍분한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99중량 %의 본 명세서에서 기재된 염, 또는 그것의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 그것의 염을 단리하는 방법은 당해 기술에서 일상적인 것이다.
중간체
본원은 추가로, 식 I의 화합물의 제조에서 유용한 중간체를 제공한다.
따라서, 일부 구현예에서, 본원은 식 XIV의 화합물을 제공한다:
Figure 112017094880113-pct00012
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
본원은 추가로, 식 XV의 화합물을 제공한다:
Figure 112017094880113-pct00013
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
본원은 추가로, 식 XVI의 화합물을 제공한다:
Figure 112017094880113-pct00014
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
본원은 추가로, 식 XIX의 화합물을 제공한다:
Figure 112017094880113-pct00015
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
본원은 추가로, 식 XX의 화합물을 제공한다:
Figure 112017094880113-pct00016
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
본원은 추가로, 식 XXI의 화합물을 제공한다:
Figure 112017094880113-pct00017
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
과정
본원은 추가로, 식 I의 염을 제조하는 과정을 제공한다:
Figure 112017094880113-pct00018
일부 구현예에서, 본 방법은 하기를 포함한다: 식 I의 화합물:
Figure 112017094880113-pct00019
을 염산과 반응시켜 상기 염을 형성하는 단계.
일부 구현예에서, 상기 염산은 1 M 수성 염산이다.
일부 구현예에서, 약 3.3 내지 약 3.7 당량의 염산은 1 당량의 식 I의 화합물을 기준으로 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 반응은 약 45 ℃ 내지 약 55 ℃의 온도에서 수행된다.
일부 구현예에서, 본 방법은 하기를 포함한다:
실온에서 염산을 식 I의 화합물에 첨가하여 슬러리를 형성하는 단계;
상기 슬러리를 약 45 ℃ 내지 약 55 ℃의 온도로 가열시켜 용액을 형성하는 단계; 및
상기 용액을 약 0 ℃ 내지 약 5 ℃의 온도로 냉각시켜 상기 염을 결정화하는 단계.
일부 구현예에서, 본 방법은 하기를 포함한다: 식 XVI의 화합물:
Figure 112017094880113-pct00020
을 포름아미딘 아세테이트와 반응시켜 식 I의 화합물을 형성하는 단계:
Figure 112017094880113-pct00021
일부 구현예에서, 상기 식 XVI의 화합물과 포름아미딘 아세테이트과의 반응은 1,2-에탄디올을 포함하는 용매 성분에서 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 식 XVI의 화합물과 포름아미딘 아세테이트과의 반응은 약 100 ℃ 내지 약 105 ℃의 온도에서 수행된다.
일부 구현예에서, 약 8 내지 약 10 당량의 포름아미딘 아세테이트는 1 당량의 식 XVI의 화합물을 기준으로 사용된다.
일부 구현예에서, 본 과정은 추가로, 3차 아민의 존재에서 식 XV의 화합물을 (1-에톡시에틸리덴)말로노니트릴와 반응시키는 것을 포함하는 과정으로 식 XVI의 화합물을 제조하는 것을 포함한다:
Figure 112017094880113-pct00022
.
일부 구현예에서, 상기 3차 아민은 N-메틸피롤리디논이다.
일부 구현예에서, 상기 식 XV의 화합물과 (1-에톡시에틸리덴)말로노니트릴과의 반응은 약 실온에서 수행된다.
일부 구현예에서, 본 과정은 추가로, 3차 아민의 존재에서 식 XIV-a의 화합물을 하이드라진와 반응시키는 것을 포함하는 과정으로 식 XV의 화합물을 제조하는 것을 포함한다:
Figure 112017094880113-pct00023
식 중, P1는 C1-6 알킬설포닐이다.
일부 구현예에서, 상기 3차 아민은 N-메틸피롤리디논이다.
일부 구현예에서, 상기 식 XIV -a의 화합물과 하이드라진과의 반응은 약 35 ℃ 내지 약 60 ℃의 온도에서 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 식 XIV -a의 화합물과 하이드라진과의 반응은 디클로로메탄을 포함하는 용매 성분에서 수행된다.
일부 구현예에서, P1는 메탄설포닐 그룹이다.
일부 구현예에서, 본 과정은 추가로, 3차 아민의 존재에서 식 XIII의 화합물을 C1-6 알킬설포닐할라이드와 반응시키는 것을 포함하는 과정으로 식 XIV의 화합물을 제조하는 것을 포함한다:
Figure 112017094880113-pct00024
.
일부 구현예에서, 상기 C1-6 알킬설포닐할라이드는 메탄설포닐 염화물이다.
일부 구현예에서, 상기 3차 아민은 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
일부 구현예에서, 약 1.1 내지 약 1.5 당량의 알킬설포닐할라이드는 1 당량의 식 XIII의 화합물을 기준으로 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 식 XIII의 화합물과 C1-6 알킬설포닐할라이드과의 반응은 약 -10 ℃ 내지 약 5 ℃의 온도에서 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 상기 식 XIII의 화합물과 C1-6 알킬설포닐할라이드과의 반응은 디클로로메탄을 포함하는 용매 성분에서 수행된다.
일부 구현예에서, 하기의 단계: (i) 상기 식 XIII의 화합물과 C1-6 알킬설포닐할라이드과의 반응; (ii) 3차 아민의 존재에서 상기 식 XIV -a의 화합물을 하이드라진과 반응시켜 식 XV의 화합물을 형성하는 단계; 및 (iii) 상기 식 XV의 화합물과 포름아미딘 아세테이트와 반응시켜 식 XVI의 화합물을 형성하는 단계는 식 XIV -a의 화합물 또는 식 XV의 화합물의 단리 없이 동일한 포트에서 수행되는, 과정.
일부 구현예에서, 본 과정은 추가로, 3차 아민의 존재에서 식 XV-a의 염을 (1-에톡시에틸리덴)말로노니트릴와 반응시키는 것을 포함하는 과정으로 식 XVI의 화합물을 제조하는 것을 포함한다:
Figure 112017094880113-pct00025
식 중, TsOH는 p-톨루엔설폰산이다.
일부 구현예에서, 상기 3차 아민은 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
일부 구현예에서, 상기 식 XV -a의 염과 (1-에톡시에틸리덴)말로노니트릴과의 반응은 약 실온에서 수행된다.
일부 구현예에서, 약 1.3 내지 약 1.6 당량의 (1-에톡시에틸리덴)말로노니트릴은 1 당량의 식 XV-a의 염을 기준으로 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 식 XV -a의 염과 (1-에톡시에틸리덴)말로노니트릴과의 반응은 에탄올을 포함하는 용매 성분에서 수행된다.
일부 구현예에서, 식 XXI의 화합물을 p-톨루엔설폰산와 반응시키는 것을 포함하는 과정으로 식 XV-a의 염을 제조하는 것을 추가로 포함한다:
Figure 112017094880113-pct00026
식 중, Boc는 tert-부톡시카보닐이다.
일부 구현예에서, 상기 p-톨루엔설폰산은 p-톨루엔설폰산 1수화물이다.
일부 구현예에서, 약 1.3 내지 약 1.6 당량의 p-톨루엔설폰산은 1 당량의 식 XXI의 화합물을 기준으로 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 식 XXI의 화합물과 p-톨루엔설폰산과의 반응은 약 45 ℃ 내지 약 65 ℃의 온도에서 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 식 XXI의 화합물과 p-톨루엔설폰산과의 반응은 에탄올을 포함하는 용매 성분에서 수행된다.
일부 구현예에서, 하기의 단계: (i) 상기 식 XXI의 화합물을 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 식 XV -a의 염을 형성하는 단계; 및 (ii) 상기 식 XV -a의 염을 (1-에톡시에틸리덴)말로노니트릴과 반응시키는 단계는 식 XV -a의 염의 단리 없이 동일한 포트에서 수행되는, 과정.
일부 구현예에서, 본 과정은 추가로, 1종 이상의 독립적으로 선택된 수소화 촉매의 존재에서 식 XX의 화합물을 수소 가스와 반응시키는 것을 포함하는 과정으로 식 XXI의 화합물을 제조하는 것을 포함한다:
Figure 112017094880113-pct00027
식 중, Boc는 tert-부톡시카보닐이다.
일부 구현예에서, 상기 식 XX의 화합물과 수소 가스와의 반응은 2종의 독립적으로 선택된 수소화 촉매의 존재에서 수행된다.
일부 구현예에서, 하나의 수소화 촉매는 비스(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I)테트라플루오로보레이트이고, 다른 것은 (R)-(-)-1-{(S)-2-[비스(4-트리플루오로메틸페닐)포스핀]페로세닐}에틸-디-t-부틸포스핀이다.
일부 구현예에서, 약 13.5 내지 약 14.5 당량의 비스(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I)테트라플루오로보레이트는 1 당량의 식 XX의 화합물을 기준으로 사용된다.
일부 구현예에서, 약 12 내지 약 13 당량의 (R)-(-)-1-{(S)-2-[비스(4-트리플루오로메틸페닐)포스핀]페로세닐}에틸-디-t-부틸포스핀은 1 당량의 식 XX의 화합물을 기준으로 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 식 XX의 화합물과 수소 가스와의 반응은 약 실온에서 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 식 XX의 화합물과 수소 가스와의 반응은 메탄올을 포함하는 용매 성분에서 수행된다.
일부 구현예에서, 본 과정은 추가로, 식 XIX의 화합물을 t-부틸 카바제이트와 반응시키는 것을 포함하는 과정으로 식 XX의 화합물을 제조하는 것을 포함한다:
Figure 112017094880113-pct00028
.
일부 구현예에서, 상기 식 XIX의 화합물과 t-부틸 카바제이트과의 반응은 약 60 ℃ 내지 약 70 ℃의 온도에서 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 식 XIX의 화합물과 t-부틸 카바제이트과의 반응은 메탄올을 포함하는 용매 성분에서 수행된다.
일부 구현예에서, 본 과정은 추가로, 산화제의 존재에서 식 XIII-a의 화합물을 하기에서 산화시키는 것을 포함하는 과정으로 식 XIX의 화합물을 제조하는 것을 포함한다:
Figure 112017094880113-pct00029
.
일부 구현예에서, 상기 산화제는 데스-마틴 페리오디난이다.
일부 구현예에서, 약 1.2 내지 약 1.7 당량의 상기 산화제는 1 당량의 식 XIII-a의 화합물을 기준으로 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 식 XIII-a의 화합물의 산화는 약 실온에서 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 식 XIII-a의 화합물의 산화는 디클로로메탄을 포함하는 용매 성분에서 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 식 XIII의 화합물은 용매 성분의 존재에서 식 XII의 화합물을 가열하는 것을 포함하는 과정으로 제조된다:
Figure 112017094880113-pct00030
.
일부 구현예에서, 상기 가열는 약 95 ℃ 내지 약 105 ℃의 온도에서 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 용매 성분은 1,4-디옥산을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 용매 성분은 톨루엔을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 용매 성분은 1,4-디옥산 및 톨루엔을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 식 XII의 화합물은 강염기의 존재에서 식 XI의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 과정으로 제조된다:
Figure 112017094880113-pct00031
.
일부 구현예에서, 상기 강염기는 수산화나트륨이다.
일부 구현예에서, 상기 강염기는 1 M 수성 수산화나트륨이다.
일부 구현예에서, 상기 반응은 약 실온에서 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 식 XI의 화합물은 라니 니켈의 존재에서 식 X의 화합물을 수소 가스와 반응시키는 것을 포함하는 과정으로 제조된다:
Figure 112017094880113-pct00032
.
일부 구현예에서, 상기 반응은 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃의 온도에서 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 식 X의 화합물은 붕소 트리플루오라이드 에테레이트, (3aS)-1-메틸-3,3-디페닐테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤 ((S)-MeCBS) 촉매, 및 보란 착물의 존재에서 식 IX의 화합물을 하기의 존재에서 반응시키는 것을 포함하는 과정으로 제조된다:
Figure 112017094880113-pct00033
.
일부 구현예에서, 약 0.03 내지 약 0.07 당량의 붕소 트리플루오라이드 에테레이트는을 기준으로 사용된다 1 당량의 식 IX의 화합물.
일부 구현예에서, 약 0.05 내지 약 0.15 당량의 (3aS)-1-메틸-3,3-디페닐테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤 ((S)-MeCBS) 촉매는 1 당량의 식 IX의 화합물을 기준으로 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 보란 착물은 THF 중 1.0 M 보란-THF 착물이다.
일부 구현예에서, 약 0.9 내지 약 1.1 당량의 보란 착물은 1 당량의 식 IX의 화합물을 기준으로 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 반응은 약 실온에서 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 식 IX의 화합물은 용매 성분의 존재에서 식 VIII의 화합물을 요오드와 반응시키는 것을 포함하는 과정으로 제조된다:
Figure 112017094880113-pct00034
.
일부 구현예에서, 상기 용매 성분은 아세톤을 포함한다.
일부 구현예에서, 약 0.75 내지 약 1.25 당량의 요오드는 1 당량의 식 VIII의 화합물을 기준으로 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 식 VIII의 화합물은 촉매의 존재에서 식 VII의 화합물을 디메틸 말로네이트와 반응시키는 것을 포함하는 과정으로 제조된다:
Figure 112017094880113-pct00035
.
일부 구현예에서, 상기 촉매는 (1S,2S)-N,N '-디벤질사이클로헥산-1,2-디아민-디브로모니켈 (이반 촉매)이다.
일부 구현예에서, 약 1.1 내지 약 1.3 당량의 디메틸 말로네이트는 1 당량의 식 VII의 화합물을 기준으로 사용된다.
일부 구현예에서, 약 0.02 내지 약 0.03 당량의 전이금속 촉매는 1 당량의 식 VII의 화합물을 기반으로 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 식 VII의 화합물은 하기를 포함하는 과정으로 제조된다: 식 VI의 화합물:
Figure 112017094880113-pct00036
을 니트로메탄과, 유기 산의 존재에서 반응시켜 제1 혼합물을 형성하는 단계.
일부 구현예에서, 상기 유기 산은 빙초산이다.
일부 구현예에서, 약 9.5 내지 약 10.5 당량의 니트로메탄은 1 당량의 식 VI의 화합물을 기준으로 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 반응은 추가로, 아민 염기를 상기 제1 혼합물에 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 아민 염기는 벤질아민이다.
일부 구현예에서, 약 0.2 내지 약 0.3 당량의 아민 염기는 1 당량의 식 VI의 화합물을 기준으로 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 제2 혼합물은 약 55 ℃ 내지 약 65 ℃에서 가열된다.
일부 구현예에서, 상기 식 VI의 화합물은 하기를 포함하는 과정으로 제조된다: 식 V의 화합물:
Figure 112017094880113-pct00037
을 (C1-4 알킬)마그네슘할라이드 착물과 반응시켜 제1 혼합물을 형성하는 단계.
일부 구현예에서, 상기 (C1-4 알킬)마그네슘 할라이드 착물은 1.3 M 이소프로필마그네슘 염화물 리튬 염화물 착물이다.
일부 구현예에서, 약 1.1 내지 약 1.3 당량의 상기 (C1-4 알킬)마그네슘할라이드 착물은 1 당량의 식 V의 화합물을 기준으로 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 반응은 추가로, N-포르밀모폴린을 상기 제1 혼합물에 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 약 1.8 내지 약 2.2 당량의 N-포르밀모폴린는 1 당량의 식 V의 화합물을 기준으로 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 반응은 약 -5 ℃ 내지 약 10 ℃의 온도에서 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 식 V의 화합물은 하기에서 기재된 절차에 따라 제조된다: U.S.공개 번호 2013-0059835Al.
일부 구현예에서, 상기 식 VI의 화합물은 리튬 디이소프로필아미드의 존재에서 식 V-a의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드와 반응시키는 것을 포함하는 과정으로 제조된다:
Figure 112017094880113-pct00038
V-a.
일부 구현예에서, 상기 리튬 디이소프로필아미드는 N,N-디이소프로필아민을 n-부틸리튬의 존재에서 반응시켜서 제조된다.
일부 구현예에서, 상기 리튬 디이소프로필아미드는 약 -75 ℃ 내지 약 5 ℃의 온도에서 제조된다.
일부 구현예에서:
(ii) 상기 식 V-a의 화합물은 리튬 디이소프로필아미드와 반응되어 제1 혼합물을 형성하고; 및
(ii)N,N-디메틸포름아미드는 상기 제1 혼합물에 첨가되어 제2 혼합물을 형성한다.
일부 구현예에서, 약 1.2 내지 약 1.3 당량의 아민 염기는 1 당량의 식 V-a의 화합물을 기준으로 사용된다.
일부 구현예에서, 약 1.4 내지 약 1.6 당량의 N,N-디메틸포름아미드는 1 당량의 식 V-a의 화합물을 기준으로 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 식 V-a의 화합물은 p-톨루엔설폰산의 존재에서 식 IV-a의 화합물을 1,2-에탄디올와 반응시키는 것을 포함하는 과정으로 제조된다:
Figure 112017094880113-pct00039
.
일부 구현예에서, 상기 p-톨루엔설폰산은 p-톨루엔설폰산 1수화물이다.
일부 구현예에서, 약 2.2 내지 약 2.7 당량의 1,2-에탄디올은 1 당량의 식 IV-a의 화합물을 기준으로 사용된다.
일부 구현예에서, 약 0.05 내지 약 0.1 당량의 p-톨루엔설폰산은 1 당량의 식 IV-a의 화합물을 기준으로 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 반응은 약 환류에서 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 식 IV-a의 화합물은 알칼리 금속 카보네이트 염기의 존재에서 식 II의 화합물을 CH2CH2-X1와 반응 시키는 것을 포함하는 과정으로 제조된다:
Figure 112017094880113-pct00040
식 중:
X1는 할라이드이다.
일부 구현예에서, X1는 아이오다이드이다.
일부 구현예에서, 상기 알칼리 금속 카보네이트 염기는 탄산칼륨이다.
일부 구현예에서, 약 1.1 내지 약 1.3 당량의 CH2CH2-X1는 1 당량의 식 II의 화합물을 기준으로 사용된다.
일부 구현예에서, 약 1.8 내지 약 2.2 당량의 알칼리 금속 카보네이트 염기는 1 당량의 식 II의 화합물을 기준으로 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 반응은 약 55 ℃ 내지 약 65 ℃에서 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 식 II의 화합물은 하기에서 기재된 절차에 따라 제조된다: U.S.공개 번호 2013-0059835Al.
명백하게 하기 위해, 별개의 구현예의 문맥에서 기재된 본 발명의 특정 특징은, 또한 단일 구현예 내에 함께 제공될 수 있는 (한편 구현예는 다중 의존 형태로 작성된 것처럼 조합되도록 의도되는) 것으로 인정된다. 반대로, 간결하게 하기 위해, 단일 구현예의 문맥에서 기재된 본 발명의 다양한 특징은, 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 명세서에서 기재된 염 및 화합물은 (예를 들면, 1종 이상의 입체중심을 갖는) 비대칭일 수 있다. 입체화학을 나타내지 않으면, 이때 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는, 구조 또는 이름에 의해 달리 명시되지 않는 것으로 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본원의 염 및 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태를 광학적으로 불활성 개시 물질로부터 제조하는 방법은 당해 기술에 공지되어 있고 그 예는 라세미 혼합물의 분해능 또는 입체선택적 합성에 의한다. 올레핀, C=N 이중 결합, 기타 동종의 것의 많은 기하 이성질체는 또한 본 명세서에서 기재된 염 및 화합물에서 존재할 수 있고, 모든 그와 같은 안정적인 이성질체가 본원에서 고려된다. 본원의 염 및 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되고, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
염 및 화합물의 라세미 혼합물의 분해능은 수많은 당해 분야에서 공지된 방법 중 임의의 것에 의해 수행될 수 있다. 방법의 예는 광학 활성인 키랄 분할 산, 염 형성 유기 산을 사용하는 분별 재결정을 포함한다. 분별 재결정 방법의 적합한 분할제는, 예를 들면, 광학 활성 산, 예컨대 D 및 L 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 다양한 광학 활성 캄포르설폰산 예컨대 β-캄포르설폰산이다. 분별 결정 방법에 적합한 다른 분할제는 하기를 포함한다: 입체이성질체적으로 순수한 형태의 α-메틸벤질아민 (예를 들면, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노사이클로헥산, 기타 동종의 것.
라세미 혼합물의 분해능은 또한 광학 활성 분할제 (예를 들면, 디니트로벤조일페닐글리신)가 채워진 칼럼 상에서 용출에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용출 용매 조성물은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 염 및 화합물은 또한 중간체 또는 최종 염 또는 화합물에서 생기는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는, 원자 번호 가 동일하지만, 질량수가 상이한 원자들을 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물 또는 염은 다른 서브스턴스 예컨대 물과 함쎄 발견될 수 있고, 용매 (예를 들면 수화물 및 용매화물)가 단리될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 그것의 염 (예를 들면, 식 I의 화합물의 염산 염)은 실질적으로 단리된다. “실질적으로 단리된”이란, 본 화합물이 형성되거나 검출되었던 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된다는 것을 의미한다. 부분적 분리는, 예를 들면, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리은 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99중량 %의 본 발명의 화합물, 또는 그것의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 그것의 염을 단리하는 방법은 당해 기술에서 일상적인 것이다.
어구 “약제학적으로 허용가능한”은 건전한 의료 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉해서 사용하는데 적합하고, 합리적인 유익/유해 비율에 적합한 화합물들, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 지칭하기 위해 본 명세서에서 이용된다.
인정되는 바와 같이, 염을 포함하는 본 명세서에서 제공된 화합물은, 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고 수많은 가능한 합성 경로 중 임의의 것에 따라 합성될 수 있다. 본 명세서에서 기재된 과정은 당해 기술에서 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 하기로 모니터링될 수 있다: 분광 수단, 예컨대 핵자기 공명 분광법 (예를 들면, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 또는 분광광도법 (예를 들면, UV-가시광); 또는 크로마토그래피 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피 (TLC) 또는 다른 관련된 기술.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “반응하는”는 당해 기술에서 공지된 바와 같이 사용되고 일반적으로 화학 또는 물리적 전환을 달성하기 위해 분자 수준에서 그것의 상호작용을 허용하도록 그와 같은 방식으로 화학 시약을 맺어주는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 반응은 2종의 시약을 수반하고, 1 종 이상 동등물의 제2 시약이 제1 시약에 대해 사용된다. 본 명세서에서 기재된 과정의 반응 단계는 확인된 생성물을 제조하는데 적합한 시간 동안 그리고 조건 하에서 수행된다.
본 명세서에서 기재된 과정의 반응는 유기 합성의 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는, 반응이 수행되는 온도, 예를 들면, 용매의 냉동 온도 내지 용매의 비등 온도의 범위일 수 있는 온도에서 개시 물질 (반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 반응하지 않을 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 1 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계의 적합한 용매가 선택될 수 있다.
적합한 용매는 하기를 포함할 수 있다: 할로겐화된 용매 예컨대 탄소 테트라염화물, 브로모디클로로메탄, 디브로모클로로메탄, 브로모포름, 클로로포름, 브로모클로로메탄, 디브로모메탄, 부틸 염화물, 디클로로메탄, 테트라클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 2-클로로프로판, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디브로모에탄, 헥사플루오로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 이들의 혼합물 기타 동종의 것.
적합한 에테르 용매는 하기를 포함한다: 디메톡시메탄, 테트라하이드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아니솔, t-부틸 메틸 에테르, 이들의 혼합물 기타 동종의 것.
적합한 양성자성 용매는, 예로써 그리고 비제한적으로 하기를 포함한다: 물, 메탄올, 에탄올, 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, i-부틸 알코올, t-부틸 알코올, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜, 1-, 2-, 또는 3- 펜타놀, 네오-펜틸 알코올, t-펜틸 알코올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 사이클로헥산올, 벤질 알코올, 페놀, 또는 글리세롤.
적합한 비양성자성 용매는, 예로써 그리고 비제한적으로 하기를 포함한다: 테트라하이드로푸란 (THF), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), N 메틸피롤리디논 (NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 헥사클로로아세톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 에틸 아세테이트, 설폴란, N,N-디메틸프로피온아미드, 테트라메틸우레아, 니트로메탄, 니트로벤젠, 또는 헥사메틸포스포르아미드.
적합한 탄화수소 용매는 벤젠, 사이클로헥산, 펜탄, 헥산, 톨루엔, 사이클로헵탄, 메틸사이클로헥산, 헵탄, 에틸벤젠, m-, o-, 또는 p-자일렌, 옥탄, 인단, 노난, 또는 나프탈렌을 포함한다.
본 명세서에서 기재된 과정의 반응은 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있는 적절한 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는, 존재하면, 예를 들면, 시약 및 용매의 용융점; 반응의 열역학 (예를 들면, 격렬한 발열 반응은 저온에서 수행될 필요가 있다); 및 반응의 동력학 (예를 들면, 고활성화 에너지 장벽은 고온을 필요로 한다)에 좌우될 것이다.
본 명세서에서 사용된 표현들 “주위 온도” 및 “실온” 또는 “rt”는 당해 기술에서 이해되고, 일반적으로, 상기 반응이 수행되는 룸(room)의 온도, 예를 들면, 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도인 온도, 예를 들면 반응 온도를 의미한다.
본 명세서에서 기재된 과정의 반응은 공기 중에서 또는 불활성 분위기 하에서 수행될 수 있다. 전형적으로, 공기와 실질적으로 반응하는 시약 또는 생성물을 함유하는 반응은 숙련가에가 잘 알려진 공기-감수성 합성 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
사용 방법
본 발명의 염 및 화합물은, 예를 들면, 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K)를 포함하는 다양한 키나제 중 하나 이상의 활성을 조절할 수 있다. 용어 “조절한다”는 PI3K 계열의 1종 이상의 구성원의 활성을 증가 또는 감소시키는 능력을 지칭는 것을 지칭한다. 따라서, 본 발명의 염 및 화합물은 PI3K를 본 명세서에서 기재된 염, 화합물 또는 조성물 중 임의의 1종 이상과 접촉시킴으로써 PI3K를 조절하는 방법에서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원의 염 및 화합물은 1종 이상의 PI3K의 억제제로서 작용할 수 있다. 추가 구현예에서, 본 발명의 염 및 화합물은 본 발명의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 양을 조절 투여 투여하여 수용체의 조절이 필요한 개체에서 PI3K의 활성을 조절하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 조절함은 억제함이다.
암 세포 성장 및 생존이 다중 신호전달 경로에 의해 영향을 받는 것을 고려하면, 본원은 약물 내성 키나제 돌연변이체에 의해 특성규명된 질환 상태를 치료하는데 유용하다. 또한, 활성을 조절하는 키나제에서 상이한 선호도를 나타내는 키나제 억제제는 함께 사용될 수 있다. 이러한 접근법은 다중 신호전달 경로를 표적으로 하여 질환 상태의 치료시 고효율을 증명하고, 세포에서 생기는 약물-저항성의 가능성을 감소시키고 질환의 치료의 독성을 감소시킬 수 있다.
본 염 및 화합물이 결합하고/거나 조절하는 (예를 들면, 억제하는) 키나제는 PI3K 계열의 임의의 구성원을 포함한다. 일부 구현예에서, PI3K는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, 또는 PI3Kγ이다. 일부 구현예에서, PI3K는 PI3Kδ 또는 PI3Kγ이다. 일부 구현예에서, PI3K는 PI3Kδ이다. 일부 구현예에서, PI3K는 PI3Kγ이다. 일부 구현예에서, PI3K는 돌연변이를 포함한다. 돌연변이는 하나의 아미노산의 다른 것에 의한 대체, 또는 1종 이상의 아미노산의 결실일 수 있다. 그와 같은 구현예에서, 돌연변이는 PI3K의 키나제 도메인 내에 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 1 초과 종의 초과 염 또는 화합물은 하기의 활성을 억제하기 위해 사용된다: 1종의 키나제 (예를 들면, PI3Kδ 또는 PI3Kγ).
일부 구현예에서, 본 발명의 1 초과 종의 염 또는 화합물은 하기를 억제하기 위해 사용된다: 1종 초과의 키나제, 예컨대 적어도 2종의 키나제 (예를 들면, PI3Kδ 및 PI3Kγ).
일부 구현예에서, 염 또는 화합물 중 하나 이상은 하기의 활성을 억제하기 위해 또 다른 키나제 억제제와 함게 사용된다: 1종의 키나제 (예를 들면, PI3Kδ 또는 PI3Kγ).
일부 구현예에서, 염 또는 화합물 중 하나 이상은 하기의 활성을 억제하기 위해 또 다른 키나제 억제제와 함께 사용된다: 1종 초과의 키나제 (예를 들면, PI3Kδ 또는 PI3Kγ), 예컨대 적어도 2종의 키나제.
본 발명의 염 및 화합물은 선택적일 수 있다. “선택적”이란, 화합물이 적어도 1종의 다른 키나제와 비교하여 더 큰 친화도 또는 효력 각각을 갖는 키나제에 결합하거나 그것을 억제한다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 염 및 화합물은 PI3Kα 및/또는 PI3Kβ에 대한 PI3Kδ 또는 PI3Kγ의 선택적 억제제이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 염 및 화합물은 (예를 들면, PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kγ에 대해) PI3Kδ의 선택적 억제제 이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 염 및 화합물은 (예를 들면, PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kγ에 대해) PI3Kδ의 선택적 억제제 이다. 일부 구현예에서, 선택도는 적어도 약 2-배, 5-배, 10-배, 적어도 약 20-배, 적어도 약 50-배, 적어도 약 100-배, 적어도 약 200-배, 적어도 약 500-배 또는 적어도 약 1000-배일 수 있다. 선택도는 당해 기술에서 일상적인 방법에 의해 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 선택도는 각 효소의 Km ATP 농도에서 시험될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 염 및 화합물의 선택도는 특정한 PI3K 키나제 활성과 관련된 세포성 검정에 의해 결정될 수 있다.
본원의 또 다른 측면은 그와 같은 치료가 필요한 상기 개체에게 치료적으로 유효한 양 또는 용량의 본원의 1종 이상의 염 또는 화합물 또는 그것의 약제학적 조성물을 투여하여 개체 (예를 들면, 환자)에서 키나제 (예컨대 PI3K)-관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 속한다. PI3K-관련된 질환은 과발현 및/또는 비정상 활성 수준을 포함하는 PI3K의 발현 또는 활성과 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 임의의 질환, 장애 또는 병태를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 질환은 Akt (단백질 키나제 B), 라파마이신 (mTOR)의 포유동물 표적, 또는 포스포이노시티드-의존적 키나제 1 (PDK1)과 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, mTOR-관련된 질환은 염증, 죽상경화증, 건선, 재협착증, 양성 전립선 비대, 골 장애, 췌장염, 혈관신생, 당뇨 망막병증, 죽상경화증, 관절염, 면역학적 장애, 신장 질환, 또는 암일 수 있다. PI3K-관련된 질환은 또한 PI3K 활성의 조절에 의해 예방, 완화 또는 치유될 수 있는 임의의 질환, 장애 또는 병태를 포함한다. 일부 구현예에서, 질환은 PI3K의 비정상 활성에 의해 특성규명된다. 일부 구현예에서, 질환은 돌연변이체 PI3K에 의해 특성규명된다. 그와 같은 구현예에서, 돌연변이는 PI3K의 키나제 도메인 내에 존재할 수 있다.
PI3K-관련된 질환의 예는 예를 들면, 류마티스성 관절염, 알러지, 천식, 사구체신염, 낭창, 또는 상기 중 임의의 것과 관련된 염증을 포함하는 계를 수반하는 면역계 질환을 포함한다.
PI3K-관련된 질환의 추가 예는 하기를 포함한다: 암 예컨대 유방, 전립선, 결장, 자궁내막, 뇌, 방광, 피부, 자궁, 난소, 폐, 췌장, 신장, 위, 또는 혈액 암.
PI3K-관련된 질환의 추가 예는 하기를 포함한다: 폐 질환 예컨대 급성 폐 손상 (ALI) 및 성인 호흡기 곤란 증후군 (ARDS).
PI3K-관련된 질환의 추가 예는 하기를 포함한다: 골관절염, 재협착증, 죽상경화증, 골 장애, 관절염, 당뇨 망막병증, 건선, 양성 전립선 비대, 염증, 혈관신생, 췌장염, 신장 질환, 염증성 장 질환, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 또는 쇼그렌 증후군, 기타 동종의 것.
PI3K-관련된 질환의 추가 예는 하기를 포함한다: 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP), 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA), 혈관염, 전신 홍반성 낭창, 낭창성 신염, 천포창, 막성 신병증, 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 비-호지킨 림프종 (NHL), 유모 세포 백혈병(hairy cell leukemia), 외투 세포 림프종, 버킷 림프종, 작은 림프구 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포 림프종, 결절외 변연부 림프종, 활성화된 B-세포 유사 (ABC) 미만성 큰 B 세포 림프종, 또는 종자 중심 B 세포 (GCB) 미만성 큰 B 세포 림프종.
일부 구현예에서, 질환은 하기로부터 선택된다: 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP), 자가면역 용혈성 빈혈, 혈관염, 전신 홍반성 낭창, 낭창성 신염, 천포창, 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA), 막성 신병증, 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 비-호지킨 림프종 (NHL), 유모 세포 백혈병, 외투 세포 림프종, 버킷 림프종, 작은 림프구 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포 림프종, 결절외 변연부 림프종, 호지킨 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 전림프구 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 골수섬유증, 점막-관련된 림프 조직 (MALT) 림프종, B-세포 림프종, 종격 (흉선) 큰 B-세포 림프종, 림프종모양 육아종증, 비장 변연부 림프종, 원발성 삼출 림프종, 혈관내 큰 B-세포 림프종, 형질 세포 백혈병, 골수외 형질세포종, 무증상 골수종 (aka 무증상 골수종), 의미 불명의 단클론성 감마글로불린병증 (MGUS) 및 B 세포 림프종.
일부 구현예에서, 본 방법은 재발한 ITP 및 난치의 ITP로부터 선택된 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP)을 치료하는 방법이다.
일부 구현예에서, 본 방법은 하기로부터 선택된 혈관염을 치료하는 방법이다: 베체트 질환, 코간 증후군, 거대세포 동맥염, 류마티스성 다발근육통 (PMR), 다카야수 동맥염, 버거씨병 (혈전혈관염 폐색성), 중추신경계 혈관염, 가와사키병, 결절성 다발동맥염, 처그-스트라우스 증후군, 혼합된 한성글로불린혈증 혈관염 (필수적인 또는 C형 간염 바이러스 (HCV)-유도된), 헨노흐-쇤라인 자반병 (HSP), 과민증 혈관염, 미세한 다발성맥관염, 베게너 육아종증, 및 항-중성구 세포질 항체 관련된 (ANCA) 전신 혈관염 (AASV).
일부 구현예에서, 본 방법은 재발한 NHL, 난치의 NHL, 및 재발성 여포성 NHL로부터 선택된 비-호지킨 림프종 (NHL)을 치료하는 방법이다.
일부 구현예에서, 본 방법은 B 세포 림프종을 치료하는 방법이고, 상기 B 세포 림프종은 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL)이다.
일부 구현예에서, 본 방법은 B 세포 림프종을 치료하는 방법이고, 상기 B 세포 림프종은 활성화된 B-세포 유사 (ABC) 미만성 큰 B 세포 림프종, 또는 종자 중심 B 세포 (GCB) 미만성 큰 B 세포 림프종이다.
일부 구현예에서, 상기 질환은 골관절염, 재협착증, 죽상경화증, 골 장애, 관절염, 당뇨 망막병증, 건선, 양성 전립선 비대, 염증, 혈관신생, 췌장염, 신장 질환, 염증성 장 질환, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 또는 쇼그렌 증후군이다.
일부 구현예에서, 상기 질환은 류마티스성 관절염, 알러지, 천식, 사구체신염, 낭창, 또는 상기 언급된 것들 중 임의의 것과 관련된 염증이다.
일부 구현예에서, 상기 낭창은 전신 홍반성 낭창 또는 낭창성 신염이다.
일부 구현예에서, 상기 질환은 유방암, 전립선암, 결장암, 자궁내막 암, 뇌암, 방광암, 피부암, 자궁의 암, 난소의 암, 폐암, 췌장암, 신장암, 위암, 또는 혈액 암이다.
일부 구현예에서, 상기 혈액 암은 급성 골수아세포 백혈병 또는 만성적 골수성 백혈병이다.
일부 구현예에서, 상기 혈액 암은 하기를 포함하는 B-세포 기원의 림프양 악성종양이다: 무통성 / 공격성 B-세포 비-호지킨 림프종 (NHL), 및 호지킨 림프종 (HL).
일부 구현예에서, 상기 질환은 급성 폐 손상 (ALI) 또는 성인 호흡기 곤란 증후군 (ARDS)이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “접촉시키는”는 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 나타낸 모이어티를 맺어주는 것을 지칭한다. 예를 들면, PI3K을 본 발명의 화합물과 “접촉시키는”이란, 본원의 화합물의, PI3K를 갖는 개체 또는 환자, 예컨대 인간에의 투여, 뿐만 아니라, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 PI3K를 함유하는 세포성 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 도입하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “개체” 또는 “환자”는 상호교환적으로 사용되고, 포유동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 및 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 “치료적으로 유효한 양”은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 요구되는 생물학적 또는 약효 반응을 유도하는 양을 지칭한다. 일부 구현예에서, 환자 또는 개체에게 투여된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투약량은 약 1 mg 내지 약 2 g, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 50 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 500 mg이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “치료하는” 또는 “치료”는 하기중 하나 이상을 지칭한다: (1) 질환, 병태 또는 장애에 취약하지만, 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험하거나 나타내지 않는 개체에서 질환을 예방하고; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애를 예방하고; (2) 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험하거나 나타내지 않는 개체에서 질환을 억제하고; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애를 억제하고 (즉, 병리학 및/또는 징후의 추가 발달을 정지시키고); 및 (3) 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험하거나 나타내지 않는 개체에서 질환; 예를 들면, 완화하다 질환, 병태 또는 장애을 완화시키고 (즉, 병리 및/또는 징후를 역전시키고) 예컨대 질환의 중증도를 감소시킨다.
병용 요법
1종 이상의 추가의 약제 예를 들면, 화학치료제, 항-염증제, 스테로이드, 면역억제제, 뿐만 아니라 Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, JAK (예를 들면, JAK1 또는 JAK2), c-MET, VEGFR, PDGFR, cKit, IGF-1R, RAF, FAK, Akt mTOR, PIM, 및 AKT (예를 들면, AKT1, AKT2, 또는 AKT3) 키나제 억제제 예를 들면, WO 2006/056399에서 기재된 것들, 또는 다른 제제 예컨대, 치료 항체는 PI3K-관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위해 본원의 염 또는 화합물와 함께 사용될 수 있다. 1종 이상의 추가의 약제는 동시에 또는 순차적으로 환자에게 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 추가의 약제는 JAK1 및/또는 JAK2 억제제이다. 일부 구현예에서, 본원은 환자에서 본 명세서에서 기재된 질환 (예를 들면, B 세포 악성종양, 예컨대 확산 B-세포 림프종)을 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 환자에게 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 JAK1 및/또는 JAK2 억제제를 투여하는 것을 포함한다. B 세포 악성종양은 본 명세서 및 하기에서 기재된 것을 포함할 수 있다: U.S. 시리즈 번호 61/976,815(2014년 4월 8일 출원).
일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2의 억제제는 표 1의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 표 1의 화합물은 (JAK2, JAK3, 및 TYK2에 대해 선택적인) 선택적 JAK1 억제제이다. 1 mM ATP에서 검정 A의 방법에 의해 수득된 IC50은 표 1에서 나타낸다.
표 1
Figure 112017094880113-pct00041
Figure 112017094880113-pct00042
Figure 112017094880113-pct00043
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Figure 112017094880113-pct00049
Figure 112017094880113-pct00050
일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2의 억제제는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2의 억제제는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 아디프산 염이다.
일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2의 억제제는 4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2의 억제제는 하기로부터 선택된다: (R)-3-[1-(6-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴, (R)-3-(1-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일피롤리딘-3-일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴, (R)-4-[(4-{3-시아노-2-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로필}피페라진-1-일)카보닐]-3-플루오로벤조니트릴, (R)-4-[(4-{3-시아노-2-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피롤-1-일]프로필}피페라진-1-일)카보닐]-3-플루오로벤조니트릴, 또는 (R)-4-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로페녹시}피페리딘-1-일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄니트릴, (S)-3-[1-(6-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴, (S)-3-(1-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일피롤리딘-3-일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴, (S)-4-[(4-{3-시아노-2-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로필}피페라진-1-일)카보닐]-3-플루오로벤조니트릴, (S)-4-[(4-{3-시아노-2-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피롤-1-일]프로필}피페라진-1-일)카보닐]-3-플루오로벤조니트릴, (S)-4-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로페녹시}피페리딘-1-일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄니트릴; 및 상기 언급된 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, JAK1 및/또는 JAK2의 억제제는 하기의 화합물로부터 선택된다: US 특허 공개번호 2010/0298334(2010년 5월 21일 출원), US 특허 공개번호 2011/0059951(2010년 8월 31일 출원), US 특허 공개번호 2011/0224190(2011년 3월 9일 출원), US 특허 공개번호 2012/0149681(2011년 11월 18일 출원), US 특허 공개번호 2012/0149682(2011년 11월 18일 출원), US 특허 공개2013/0018034(2012년 6월 19일 출원), US 특허 공개번호 2013/0045963(2012년 8월 17일 출원), 및 US 특허 공개번호 2014/0005166(2013년 5월 17일 출원), 이들 각각은 그 전체가 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.
병용 요법에서 사용되는 항체의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 트라스투주맙 (예를 들면 항-HER2), 라니바이주맙 (예를 들면 항-VEGF-A), 베바시주맙 (Avastin™, 예를 들면 항-VEGF), 파니투무맙 (예를 들면 항-EGFR), 세툭시맙 (예를 들면 항-EGFR), 리툭시맙 (Rituxan™, 항-CD20) 및 c-MET에 지향된 항체.
하기 제제 중 하나 이상은 본원의 염 또는 화합물과 함께 사용될 수 있고 비제한적인 목록으로서 제공된다: 세포증식억제제, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테르, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸, 캄프토스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 테모졸로마이드, 사이클로포스파마이드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, 이레싸, 타르세바, EGFR에 대한 항체, Gleevec™, 인트론, ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 젬시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파마이드, 멜팔란, 클로르암부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코비린, 엘록사틴™, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17.알파.-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨케이드, 제발린, 트리세녹스, 젤로다, 비노렐빈, 포르피머, 어비툭스, 리포좀, 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주맙, 레로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 풀베스트란트, 이포스포마이드, 리툭시맙, C225, 캄파쓰, 클로파라빈, 클라드리빈, 아피디콜론, 리툭산, 수니티닙, 다사티닙, 테자시타빈, Sml1, 플루다라빈, 펜토스타틴, 트리아핀, 디독스, 트리미독스, 아미녹스, 3-AP, MDL-101,731, 벤다무스틴 (Treanda), 오파투무맙, 및 GS-1101 (로도 공지된다 CAL-101).
화학치료제의 예는 하기를 포함한다: 프로테오좀 억제제 (예를 들면, 보르테조밉), 탈리도마이드, 레블리미드, 및 DNA-손상 제제 예컨대 멜팔란, 독소루비신, 사이클로포스파마이드, 빈크리스틴, 에토포시드, 카무스틴, 기타 동종의 것.
스테로이드의 예는 코리티코스테로이드 예컨대 덱사메타손 또는 프레드니손을 포함한다.
Bcr-Abl 억제제의 예는 하기에서 개시된 속 및 종의 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다: U.S.특허번호 5,521,184, WO 04/005281, 및 U.S. 시리즈 번호 60/578,491.
적합한 Flt-3 억제제의 예는 WO 03/037347, WO 03/099771, 및 WO 04/046120에서 개시된 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
적합한 RAF 억제제의 예는 WO 00/09495 및 WO 05/028444에서 개시된 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
적합한 FAK 억제제의 예는 WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, 및 WO 01/014402에서 개시된 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
적합한 mTOR 억제제의 예는 WO 2011/025889에서 개시된 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 염 및 화합물은 특히 또는 다른 키나제 억제제에 저장하는 환자를 치료하기 위해, 이마티닙을 포함하는 1종 이상의 다른 키나제 억제제와 함께 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 염 및 화합물은 암, 예컨대 다발성 골수종의 치료에서 화학요법제와 함께 사용될 수 있고, 그것의 독성 효과를 악화시키지 않으면서 화학치료제 단독에 대한 반응과 비교하여 치료 반응을 개선할 수 있다. 다발성 골수종의 치료에서 사용된 추가의 약제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함할 수 있다: 멜팔란, 멜팔란 플러스 프레드니손 [MP], 독소루비신, 덱사메타손, 및 벨케이드 (보르테조밉). 다발성 골수종의 치료에서 사용된 추가 제제는 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나제 억제제를 포함한다. 부가 또는 상승 효과는 본원의 PI3K 억제제를 추가 제제와 조합시키는 바람직한 결과이다. 더욱이, 제제 예컨대 덱사메타손에 대한 다발성 골수종 세포의 저항성은 본원의 PI3K 억제제에 의한 치료시 가역적일 수 있다. 제제는 단일 또는 연속 투약 형태로 본 화합물과 배합될 수 있거나, 또는 제제는 별개의 투약 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 코르티코스테로이드 예컨대 덱사메타손는 본 발명의 염 및 화합물과 함께 환자에게 투여되고, 여기서, 상기 덱사메타손은 계속적인 것과는 대조적으로 간헐적으로 투여된다.
일부 추가 구현예에서, 본 발명의 염 및 화합물과 다른 치료제와의 조합물은 골수 이식 또는 줄기세포 이식 전, 동안에, 및/또는 그 후에 환자에게 투여될 수 있다.
약제학적 제형 및 투약 형태
의약품으로 이용될 때, 본 발명의 화합물 또는 염은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제학적 기술에서 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료의 여망 여부 및 치료될 부분에 따라 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소 (비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 경피, 표피, 안과 및 점막 포함), 폐 (예를 들면, 분무기에 의한 것을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 취입에 의해; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들면, 척추강내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼러스 용량의 형태일 수 있거나, 또는 예를 들면, 연속 관류 펌프에 의할 수 있다. 국소 투여용 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 드롭스, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 종래의 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 오일성 베이스, 증점제 기타 동종의 것이 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 (부형제)와 함께, 활성 성분으로서, 본 발명의 화합물 또는 염 (예를 들면, 식 I의 화합물의 염산 염)을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 국소 투여에 적당하다. 본 발명의 조성물의 제조시, 활성 성분은 전형적으로, 부형제에 의해 희석되거나 또는, 예를 들면, 캡슐, 샤세트, 종이, 또는 다른 용기의 형태의 그와 같은 담체 내에 봉입된 부형제와 혼합된다. 부형제가 희석제로서 쓰일 때, 활성 성분용 비히클, 담체 또는 매체로서 작용하는 고형, 반-고형, 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 샤세트, 카셰, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고형으로서 또는 액체 매체에서), 예를 들면, 최대 10중량 %의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균된 주사가능 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
제형의 제조시, 활성 화합물 또는 염은 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 밀링될 수 있다. 활성 화합물 또는 염이 실질적으로 불용성이면, 200 메쉬 미만의 입자 크기로 밀링될 수 있다. 활성 화합물 또는 염이 실질적으로 수용성이면, 입자 크기는 제형 중 실질적으로 균일한 분포를 제공하기 위해 밀링으로 조정될 수 있고, 그 예 는 약 40 메쉬이다.
본 발명의 화합물 또는 염은 정제 형성 및 다른 제형 유형에 적절한 입자 크기를 얻기 위해 공지된 밀링 절차 예컨대 습식 밀링을 사용하여 밀링될 수 있다. 본 발명의 염 및 화합물의 미분된 (나노미립자) 제제는 하기 예의 당해 기술에서 공지된 과정에 의해 제조될 수 있다: 참고 국제 출원번호 WO 2002/000196.
적합한 부형제이 일부 예는 하기를 포함한다: 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸쓰, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스.제형은 추가로 하기를 포함할 수 있다: 윤활제 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광유; 습윤제; 유화 및 현탁화 제제; 보존제 예컨대 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 풍미제.본 발명의 조성물은 당해 기술에서 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분의 빠른, 지속된 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
조성물은 단위 투약 형태로 제형화될 수 있고, 각 투약량은 약 5 내지 약 1000 mg (1 g), 더욱 보통 약 100 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투약 형태”는 인간 대상체 및 다른 포유동물의 일원화된 복용량으로 적합한 물리적으로 별개인 단위를 지칭하고, 각 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께, 요망된 치료 효과를 얻기 위해 계산된 활성 물질의 예정된 양을 함유한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 5 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 당해 분야의 숙련가는, 이것이 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 15, 약 15 내지 약 20, 약 20 내지 약 25, 약 25 내지 약 30, 약 30 내지 약 35, 약 35 내지 약 40, 약 40 내지 약 45, 또는 약 45 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유하는 조성물을 구현한다는 것을 인식할 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 2.5, 약 5, 약 7.5, 약 10, 약 12.5, 약 15, 약 17.5, 약 20, 약 22.5, 또는 약 25mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 5mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 10mg의 활성 성분을 함유한다.
유사한 투약량은 본 발명의 방법 및 용도에서 본 명세서에서 기재된 화합물 및 염의 사용이 될 수 있다.
활성 화합물 또는 염은 넓은 투약량 범위에 걸쳐 유효할 수 있고 약제학적으로 유효한 양으로 일반적으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여된 화합물 또는 염의 양은 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물 또는 염, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자의 증상의 중증도, 기타 동종의 것을 포함하는 관련된 상황에 따라 의사에 의해 보통 결정될 것으로 이해될 것이다.
고형 조성물 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요한 활성 성분은 본원의 화합물 또는 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고형 사전제형 조성물을 형성하기 위해 약제학적 부형제와 혼합된다. 이들 사전제형 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 활성 성분은 전형적으로 조성물을 통해 고르게 분산되고, 이로써, 본 조성물은 동등하게 유효한 단위 투약 형태 예컨대 정제, 알약 및 캡슐로 쉽게 세분될 수 있다. 고형 사전제형은 이때, 예를 들면, 본원의 약 0.1 내지 약 1000 mg의 활성 성분을 함유하는 상기에 기재된 유형의 단위 투약 형태로 세분될 수 있다.
본원의 정제 또는 알약은 코팅되거나 달리 지속 작용의 이점을 얻는 투여 형태를 제공하기 위해 화합될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 알약은 내부 복용량 및 외부 복용량 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자에 대해 엔빌로프의 형태이다. 2 성분은, 위에서 붕해에 저항하고 내부 성분이 온전하게 십이지장으로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질은 그와 같은 장용층 또는 코팅물을 위해 사용될 수 있고, 그와 같은 물질은 수많은 고분자산 및 고분자산과 셸락, 세틸 알코올, 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물을 포함한다.
본원의 화합물, 염, 및 조성물이 경구로 또는 주사로 투여하기 위해 편입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 풍미 시럽, 수성 또는 오일 서스펜션, 및 식용 오일 예컨대 목화씨 오일, 참께 오일, 코코넛 오일, 또는 땅콩 오일을 갖는 풍미 에멀젼, 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 취입용 조성물은 약제학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매 중 용액 및 현탁액, 또는 이들의 혼합물, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고형 조성물은 상기에서 기재된 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 가스의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 호흡될 수 있거나 분무 장치는 안면 마스크, 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 제형 적절한 방식으로 제형을 전달하는 디바이스로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
국소 제형은 1종 이상의 종래의 담체를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 연고는 물, 및, 예를 들면, 유동 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 백색 바셀린, 기타 동종의 것르보퉈 선택된 1종 이상의 소수성 담체를 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 1종 이상의 다른 성분, 예를 들면 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 함께 물을 기재로 할 수 있다. 겔은, 적합하게 다른 성분 예를 들면, 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 기타 동종의 것과 함께 이소프로필 알코올 및 물을 사용하여 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 국소 제형은 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2, 또는 적어도 약 5 wt %의 본 발명의 화합물 또는 염을 함유한다. 국소 제형은 선택된 적응증, 예를 들면, 건선 또는 다른 피부 병태의 치료용 지침과 선택적으로 관련된, 예를 들면, 100 g의 튜브에서 적합하게 포장될 있다.
환자에게 투여된 화합물, 염, 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 투여 목적, 예컨대 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식, 기타 동종의 것에 따라 변할 것이다. 치료 적용에서, 조성물은 질환 및 그것의 합병증의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 정지시키는데 충분한 양으로 질환으로 이미 고통받고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 유효한 용량은 치료될 질환 상태 뿐만 아니라 주치 임상의의 판단에 의해 인자 예컨대 질환의 중증도, 연령, 체중 및 환자의 전반적인 상태, 기타 동종의 것에 좌우될 것이다.
환자에게 투여된 조성물은 상기에 기재된 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 종래의 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나 멸균 여과될수 있다. 수용액은 있는 그대로 사용하기 위해 포장되거나, 또는 동결건조될 수 있거나, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균된 수성 담체와 배합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더 바람직하게는 5 내지 9 및 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 전술한 부형제, 담체, 또는 안정제의 특정 용도는 약제학적 염의 형성을 초래할 것으로 이해될 것이다.
본원의 화합물 또는 염의 치료 투약량은, 예를 들면, 치료의특정 용도, 화합물 또는 염의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방의의 판단에 따라 변할 수 있다. 약제학적 조성물 중 본 발명의 화합물 또는 염의 비율 및 농도는 투약량, 화학 특징 (예를 들면, 소수성), 및 투여 경로를 포함하는 수많은 인자에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 염은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물의 함유하는 수성 생리적 완충 용액에서 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/체중 kg / 1일이다. 일부 구현예에서, 용량 범위는 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/체중 kg / 1일이다. 투약량은 질환 또는 장애의 진행의 유형 및 정도, 특정 환자의 전체 건강 상황, 화합물 선택된 화합물의 상대 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 그것의 투여 경로와 같은 변수에 좌우될 것 같다. 유효한 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
본 발명의 조성물은 추가로, 1종 이상의 추가의 약제 예컨대 화학치료제, 스테로이드, 항-염증성 화합물, 또는 면역억제제를 포함할 수 있고, 그것의 예들은 본 명세서에서 제공된다.
키트
본원은 또한, 예를 들면, PI3K-관련된 질환 또는 장애, 예컨대 암의 치료 또는 예방에서 유용한 약제학적 키트를 포함하고, 상기 키트는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 수용하는 1종 이상의 용기를 포함한다. 그와 같은 키트는 추가로 당해 분야의 숙련가에 쉽게 분명한 바와 같이, 요망하는 경우, 다양한 종래의 약제학적 키트 구성요소, 예를 들면, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 가지고 있는 용기, 추가의 용기, 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양을 나타내는 삽입물 또는 라벨로서의 지침, 투여 지침, 및/또는 성분의 혼합을 위한 지침은, 또한 키트 내에 포함될 수 있다.
본 발명은 구체적인 실시예에 의해 더 상세히 설명될 것이다. 하기 실시예는 예시적인 목적을 위해 제공되며, 본 발명을 어떤 식으로든 한정하고자 하는 것이 아니다. 당해 분야의 숙련가는 변화 또는 변형되어 본질적으로 동일한 결과를 얻을 수 있는 다양한 비-임계 피라미터를 쉽게 인식할 것이다. 식 I의 화합물의 염산 염 및 식 I의 화합물은 본 명세서에서 기재된 적어도 1종의 검정에 따라 PI3K 억제제인 것으로 밝혀졌다.
실시예
본 발명은 구체적인 실시예에 의해 더 상세히 설명될 것이다. 하기 실시예는 예시적인 목적을 위해 제공되며, 본 발명을 어떤 식으로든 한정하고자 하는 것이 아니다. 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 예시 화합물, 또는 염은 달리 명시하지 않는 한 라세미체 형태 또는 이성질체 혼합물로서 수득하였다.
일반적인 방법
제조된 일부 화합물의 분취 LC-MS 정제를 워터스(Waters) 질량 유도 분별화 시스템 상에서 수행하였다. 이 시스템의 작동을 위한 기본 장비 설정, 프로토콜, 및 제어 소프트웨어는 문헌에 상세히 기재되었다. 참고: 예를 들면“Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS”, K. Blom, J. Combi . Chem., 4, 295 (2002); “Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification”, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G.Everlof, T.Haque, A. Combs, J. Combi . Chem ., 5, 670 (2003); 및 "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi . Chem ., 6, 874-883 (2004). 상기 분리된 화합물을 전형적으로 하기 조건 하에 순도 분석을 위해 분석적 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법 (LCMS)을 수행하였다: 기기; 애질런트 (Agilent) 1100 시리즈, LC/MSD, 칼럼: Waters SunfireTM C18 5 μm, 2.1 x 50 mm, 완충액: 이동상 A: 물 중의 0.025% TFA 및 이동상 B: 아세토니트릴; 유속 2.0 mL/분으로 3분 내에 구배 2%에서 80%.
제조된 일부 화합물을 실시예에 나타낸 바와 같이 MS 검출기를 갖는 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC) 또는 플래시 크로마토그래피 (실리카겔)에 의해 제조 규모로 분리하였다. 전형적인 분취 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC) 칼럼 조건은 다음과 같다:
pH = 2 정제: Waters SunfireTM C18 5 μm, 19 x 100 mm 칼럼, 하기로 용리됨: 이동상 A: 물 중의 0.1% TFA (트리플루오로아세트산) 및 이동상 B: 아세토니트릴; 유속은 30 mL/분이었고, 분리 구배는 하기 문헌에 기재된 바와 같이 화합물 특이적 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 각 화합물에 대해 최적화되었음 [참고 "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem ., 6, 874-883 (2004)]. 전형적으로, 30 x 100 mm 칼럼으로 사용된 유속은 60 mL/분이었다.
pH = 10 정제: 워터스 엑스브릿지 (Waters XBridge) C18 5 μm, 19 x 100 mm 칼럼, 하기로 용리됨: 이동상 A: 물 중의 0.15% NH4OH 및 이동상 B: 아세토니트릴; 유속은 30 mL/분이었고, 분리 구배는 문헌에 기재된 바와 같이 화합물 특이적 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 각 화합물에 대해 최적화되었음 [참고 "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem ., 6, 874-883 (2004)]. 전형적으로, 30 x 100 mm 칼럼으로 사용된 유속은 60 mL/분이었다.
제조된 일부 화합물을 또한 시차주사열량계 (DSC)를 통해 분석하였다. 전형적인 DSC 기기 조건은 다음과 같다:
자동시료주입기를 갖는 TA 기기 시차주사열량계, 모델 Q200: 10 ℃/분으로 30 - 350 ℃; T-제로 알루미늄 샘플 팬 및 뚜껑; 50 mL/분의 질소 가스 흐름.
메틀러 톨레도 시차주사열량계 (DSC) 822 기기: 10 ℃/분의 가열 속도로 40 - 340 ℃.
제조된 일부 화합물을 또한 열중량측정 분석 (TGA)을 통해 분석하였다. 전형적인 TGA 기기 조건은 다음과 같다:
TA 기기 열중량측정 분석기, 모델 피리스 (Pyris): 10 C/분으로 25C에서 300 ℃로의 온도 상승; 60 mL/분의 질소 퍼지 가스 흐름; TGA 세라믹 도가니 샘플 홀더.
TA 기기 Q500: 10 C/분으로 20 C에서 300 ℃로의 온도 상승.
제조된 일부 화합물을 또한 X-선 분말 회절 (XRPD)을 통해 분석하였다. 전형적인 XRPD 기기 조건은 다음과 같다:
브루커 (Bruker) D2 PHASER X-선 분말 회절분석기 기기: X-선 방사선 파장: 1.05406 Å CuKAI; x-선 동력: 30 KV, 10 mA; 샘플 분말: 제로-배경 샘플 홀더 상에서 분산됨; 일반적인 측정 조건: 시작 각도 - 5도, 정지 각도- 60도, 샘플링 - 0.015도, 스캔 속도 - 2도/분.
리가쿠 미니플렉스 (Rigaku Miniflex) 분말 회절분석기: Kβ 필터를 갖는 1.054056 Å에서의 Cu; 일반적인 측정 조건: 시작 각도 - 3도, 정지 각도 - 45도, 샘플링 - 0.02도, 스캔 속도 - 2 도/분.
실시예 1. (R)-4-(3- 클로로 -6- 에톡시 -2- 플루오로 -5-((R)-1-하이드록시에틸)페닐)피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112017094880113-pct00051
단계 1. 1-(5- 클로로 -4- 플루오로 -2- 하이드록시페닐 ) 에탄온 (ii)
Figure 112017094880113-pct00052
4-클로로-3-플루오로페놀 (i, 166 g, 1.11 mol) 및 아세틸 염화물 (107 mL, 1.50 mol)을 실온에서 5-L 플라스크에 충전했다. 반응 혼합물을 교반하고, 그것은 맑은 용액으로 변했고 한편, 배치 온도는 6 ℃로 감소되는 것으로 기록되었다. 그 다음 반응 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃로 가열했다. 반응 혼합물에 니트로벤젠 (187.5 mL, 1.82 mol)을 충전하고 그 뒤에 실온으로 냉각시켰다. 그 다음 알루미늄 3염화물 (160 g, 1.2 mmol)을 혼합물에 세 부분으로 (5분 간격으로 50 g, 50g, 및 60 g) 첨가했다. 배치 온도는 첨가의 완료 시 78 ℃로 증가되었다. 그 다음 반응 혼합물을 3 시간 동안 100-120 ℃에서 가열시키고, 어느 시점에 HPLC 분석은 반응의 완료를 나타내었다. 그 다음 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 헥산 (0.45 L), 에틸 아세테이트 (0.55 L)을 충전하고, 그 다음 실온에서 1.0 N 수성 염산 (1.0 L)을 서서히 충전했다. 수성 하이드로클로라이드 산의 첨가는 발열이었고 배치 온도는 26 ℃에서 60 ℃로 상승되었다. 수득한 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 층들을 분리하고 유기층을 1.0 N 수성 염산 (2 x 600 mL) 및 물 (400 mL)로 순차적으로 세정했다. 그 다음 유기 층을 1.0 N 수성 수산화나트륨 용액 (2 x 1.4 L)로 추출했다. 조합된 염기성 용액을 침전물이 추가로 분리되지 않을 때까지 12 N 수성 염산의 첨가로 pH 2로 산성화했다. 수득한 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 필터 깔때기에서 흡인 하에서 건조시켜서 화합물 ii을 황색 고형물로서 얻었다 (187.4 g, 89.5%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).
단계 2. 1-(5- 클로로 -4- 플루오로 -2- 하이드록시 -3- 아이오도페닐 ) 에탄온 (iii)
Figure 112017094880113-pct00053
1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄온 (ii, 100.0 g, 530.3 mmol)을 아세트산 (302 mL)에 용해시키고 N-아이오도석신이미드 (179.2 g, 796.5 mmol)을 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 약 61 ℃ 내지 약 71 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 어느 시점에 HPLC 분석은 반응의 완료를 제시했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (613 mL)을 첨가하고, 수득한 슬러리를 실온에서 30분 동안 교반했다. 생성물을 여과로 수집하고 물로 린스하여 갈색 고형물을 얻었다. 습성 생성물을 60 ℃에서 아세트산 (400 mL)에 용해시켰다. 물 (800 mL)을 (15분에 걸쳐) 용액에 첨가하여 순수한 생성물을 침전시켰다. 생성물을 여과로 수집하고 물 (100 mL)로 세정했다. 생성물을 필터 깔때기 상에서 흡인 하에서 18시간 동안 건조시켜서 화합물 iii을 갈색 고형물로서 얻었다 (164.8 g, 95.0% 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ13.34 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H).
단계 3. 1-(5- 클로로 -2- 에톡시 -4- 플루오로 -3- 아이오도페닐 ) 에탄온 (iv)
Figure 112017094880113-pct00054
콘덴서 및 온도계가 구비된 5-L 3-구 둥근바닥 플라스크에서, 1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시-3-아이오도페닐)에탄온 (iii, 280 g, 840 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (600 mL)에 용해시켰다. 용해 동안에, 내부 온도는 19.3 ℃에서 17.0 ℃로 떨어졌다. 아이오도에탄 (81.2 mL, 1020 mmol)을 수득한 혼합물에 첨가했다. 그 다음 탄산칼륨 (234 g, 1690 mmol)을 2분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고 배치 온도의 변화는 관측되지 않았다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 어느 시점에 HPLC 분석은 반응의 완료를 제시했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 생성물을 여과로 수집했다. 고형물을 DCM (1.0 L), 헥산 (500 ml), 및 물 (2.1 L)의 혼합물에 용해시켰다. 2상 시스템을 20 ℃에서 20분 동안 교반했다. 층들을 분리하고 수성층을 DCM (1.0 L)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (2 x 250 mL) 및 염수 (60 mL)로 추출했다. 유기상을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축 건조시켜 화합물 iv을 황색 고형물로서 얻었다 (292 g, 94% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H). C10H10ClFIO2 (M + H)+에 대한 LCMS: m/z = 342.9.
단계 4. 2-(5- 클로로 -2- 에톡시 -4- 플루오로 -3- 아이오도페닐 )-2- 메틸 -1,3- 디옥솔란 (v)
Figure 112017094880113-pct00055
톨루엔 (1.5 L) 중 1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-아이오도페닐)에탄온 (iv, 250.0 g, 693.4 mmol) 및 1,2-에탄디올 (58.0 mL, 1040 mmol)의 용액을 p-톨루엔설폰산 1수화물 (10.6 g, 55.5 mmol)으로 처리했다. 반응 플라스크에 Dean-Stark 트랩을 구비하고 혼합물을 환류에서 7 시간 동안 가열했다. LCMS 분석은, 반응 혼합물이 8.3% 개시 물질 및 91.7% 생성물을 함유했다는 것을 제시했다. 반응 혼합물을 106 ℃로 냉각시키고, 추가 양의 1,2-에탄디올 (11.6 mL, 208 mmol)을 주사기로 도입했다. 그 다음 반응 혼합물을 환류에서 추가 8 시간 동안 가열했다. LCMS 분석은, 반응 혼합물이 3.6% 개시 물질 및 96.4% 생성물을 함유했다는 것을 제시했다. 반응 혼합물을 106 ℃로 냉각시키고, 추가의 1,2-에탄디올 (7.73 mL, 139 mmol)을 주사기로 도입했다. 반응 혼합물을 환류 하에서 추가 15.5 시간 동안 가열했다. LCMS 분석은, 반응 혼합물이 2.2% 개시 물질 및 97.8% 생성물을 함유했다는 것을 제시했다.
그 다음 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 물 (200 ml) 및 수성 포화된 NaHCO3 (300 ml)을 첨가하여 혼합물 pH를 9로 조정했다. DCM (200 ml)을 첨가하고 배치를 10분 동안 교반했다. 층들을 분리하고 수성층을 톨루엔 (300 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (200 ml) 및 수성 포화된 NaHCO3 (200 ml), 물 (300 ml), 염수 (300 ml)의 혼합물로 순차적으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축 건조시켜 조 화합물 v을 밝은 갈색 고형물로서 얻었다 (268 g 100% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.26-3.96 (m, 4H), 3.92-3.72 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3 H). C12H14ClFIO3 (M + H)+에 대한 LCMS: m/z = 387.0.
단계 5. 3- 클로로 -6- 에톡시 -2- 플루오로 -5-(2- 메틸 -1,3- 디옥솔란 -2-일) 벤즈알데하이드 (vi)
Figure 112017094880113-pct00056
무수 테트라하이드로푸란 (300 mL) 중 2-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-아이오도페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란 (v, 135.0 g, 349.2 mmol) (케톤의 5.5%를 가지면서 HPLC에 의해 86.8% 순도)의 교반된 용액에 약 0 ℃ 내지 약 3 ℃에서 THF 중 1.3 M 이소프로필마그네슘 염화물 리튬 염화물 착물 (322.3 mL, 419.0 mmol)을 1 시간에 걸쳐 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 약 0 ℃ 내지 약 5 ℃에서 30분 동안 교반했다. 어느 시점에 LCMS 분석은 아이오도-마그네슘 교환 반응의 완료를 제시했다. N-포르밀모폴린 (71.1 mL, 700 mmol)을 그 다음 반응 혼합물에 1 시간에 걸쳐 약 0 ℃ 내지 약 8℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 약 0 ℃ 내지 약 8 ℃에서 추가 1시간 동안 교반하고, 어느 시점에 LCMS 및 HPLC 분석은 개시 물질의 소비를 나타내었고 유의미한 양의 탈-요오드화 부산물, 2-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란이 관측되었다. 반응을 물 (1.20 L) 중 시트르산 (120.8 g, 628.6 mmol)의 수용액으로 0 ℃에서 켄칭했다. 그 다음 켄칭된 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 600 mL)로 추출했다. 상들을 쉽게 분리했다. 조합된 유기층을 물 (300 ml) 및 염수 (500 mL)로 순차적으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 0 - 10% EtOAc/헥산을 갖는 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 조 생성물 화합물 vi을 옅은 황색 고형물로서 얻었고, 이것은 NMR 분석에 의해 나타낸 바와 같이 36 mol %의 탈-요오드화 부산물, 2-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란을 함유하는 요망된 생성물, 3-클로로-6-에톡시-2-플루오로-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)벤즈알데하이드(vi, 80 g, 80%)의 혼합물이었다. 조 생성물 화합물 vi을 대응하는 아황산수소나트륨 부가물의 형성에 의해 추가로 정제했다.
아황산수소나트륨 (36.91 g, 354.7 mmol)을 물 (74.3 mL, 4121 mmol)에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 (256.0 mL) 중 조물질 3-클로로-6-에톡시-2-플루오로-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)벤즈알데하이드 (vi, 80.00g, 177.3 mmol)의 교반된 용액에, 새롭게 제조된 아황산수소나트륨 용액을 한번에 첨가했다. 용액을 약 10 분 동안 교반하고 침전물이 관측되었다. 그 다음 슬러리를 추가 1시간 동안 교반했다. 알데하이드-바이설파이트 부가물을 여과로 수집하고, EtOAc로 세정하고 진공 및 질소 분위기 하에서 건조시키고 20시간 동안 백색 고형물 (58.2 g, 83.6% 수율)을 얻었다. 1.0 M 수성 수산화나트륨 (296 mL, 296 mmol)에서 혼합된 알데하이드-바이설파이트 부가물 (58.2 g, 148 mmol)에 메틸 t-부틸 에테르 (600 mL) (MTBE)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 6 분 동안 교반하여 맑은 2상 혼합물을 얻었고, 교반을 추가 5 분 동안 계속했다. 유기상을 수집하고 수성층을 MTBE (2 x 300 mL)로 추출했다. 조합된 유기층들을 염수 (300 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 순수한 화합물 vi을 백색 결정성 고형물로서 얻었다 (31.4 g, 73.4% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.27 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.10-3.96 (m, 4H), 3.87-3.76 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3 H). C13H15ClFO4 (M + H)+에 대한 LCMS: m/z = 289.0.
단계 6. (E)-2-(5- 클로로 -2- 에톡시 -4- 플루오로 -3-(2-니트로비닐)페닐)-2- 메틸 -1,3-디옥솔란 (vii)
Figure 112017094880113-pct00057
오버헤드 교반기, 격막, 열전쌍, 질소 유입구 및 콘덴서가 구비된 5-L 4-구 둥근바닥 플라스크에 3-클로로-6-에톡시-2-플루오로-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)벤즈알데하이드 (vi, 566.2 g, 1961 mmol), 니트로메탄 (1060 mL, 19600 mmol), 및 빙초산 (1120 mL)을 충전했다. 다음으로, 반응 혼합물에 벤질아민 (53.6 mL, 490 mmol)을 충전하고 수득한 혼합물을 60 ℃로 가열하고 반응을 5.5 시간 동안 LCMS으로 모니터링했다. 초기 기준 분석은 t = 0에서 취해졌다. 반응을 2 시간 및 5 시간 후 확인했다. 2 시간 후, 미반응된 개시 물질 알데하이드의 약 20%가 있었다. 5 시간 후 반응 프로파일은 아래와 같았다: 개시 물질 화합물 vi (< 2%), 중간체 이민 (< 4%), 생성물 화합물 vii (> 93%) 및 벤질아민 마이클 부가물 (미검출). 5.5 시간의 반응 시간에서, 반응은 완료된 것으로 간주되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (3.0 L)로 희석했다. 혼합물을, 관여된 큰 용적으로 인해 워크업을 위해 반으로 나누었다.
각 반을 하기 절차에 따라 처리했다: 반응 혼합물을 물 1.5 M NaCl로 먼저 세정했다 (2 x 1500 mL; 각 세정 후 수성 용적 출력량은 입력량과 비교하여 증가되었는데, 이것은 아세트산 및/또는 니트로메탄이 제거되고 있었다는 것을 시사한다). 그 다음 혼합물을 약 15℃로 냉각시키고 수성 추출물이 8-9의 pH에 도달할 때까지 4 M 수성 NaOH 용액 (4 x 300 mL)로 세정했다. 초기 세정 동안에 수성층은 산성인 채로 있지만, 후속 세정 동안에 수성이 약간 염기성이 됨에 따라 혼합물은 가열되었고, 추출물은 어두운 색상으로 되었다. 층들을 분리했다. pH 조정 후 유기층을 그 다음 물 (1000 mL) 및 물 (500 mL) 중 1.5 M 염화나트륨으로 세정했다. 에멀젼 및 느린 파티션이 이들 최종 세정 동안에 관측되었다. 유기상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 수득한 호박색 시럽을 밤새 고진공 하에서 두었다. 시럽을 고형화하고 740 g의 조 생성물을 수득했다.
헵탄 (1.3 L)을 조 생성물에 첨가하여, 슬러리를 형성하고, 이것을, 모든 고형물이 용해될 때까지 60 ℃로 수조에서 가열했다. 수득한 용액을 오버헤드 교반기 및 질소 유입구가 구비된 깨끗한 3-L 4-구 둥근바닥 플라스크에 광택 여과했다. 필터를 헵탄 (40 mL)로 린스했다. 여과된 용액을 실온으로 냉각시키고 5 시간 동안 교반했다. 고형 침전물이 관측되었다 및 슬러리를 0 ℃로 빙욕에서 1 시간 동안 냉각시켰다. 생성물을 여과로 수집하고 수득한 습성 케이크를 500 mL의 빙랭된 헵탄으로 세정했다. 생성물을 필터 상에서 진공 흡인 하에서 부분적으로 건조시키고 추가로 밤새 고진공 하에서 밤새 건조시켰다. 여과물 및 세정액을 감압 하에서 농축하고 수득한 잔류물을 칼럼 정제 동안에 유지했다.
헵탄 결정화로부터의 고형물을 작은 용적의 DCM 및 20% EtOAc/헥산에 용해시키고 약 1 kg의 실리카겔을 함유하는 칼럼 상에 장입시켰다. 칼럼을 20% EtOAc/헥산으로 용출시켰다. 요망된 분획을 조합시키고 감압 하에서 농축시켜서 황색 고형물을 얻었다. 고형물을 밤새 고진공 하에서 건조시켜서 497 g의 생성물 화합물 vii을 옅은 황색 결정성 고형물로서 얻었다.
헵탄 결정화로부터의 농축된 여과물 및 세정물을, 20% EtOAc/헥산을 사용하여 상기와 동일한 칼럼 상에 장입시켰다. 칼럼을 상기와 동일한 용매계을 사용하여 용출시켜 기준 불순물 및 잔류 아세트산을 제거했다. 요망된 분획을 조합시키고 감압 하에서 농축시켜서 불그스름한 호박색 오일을 얻었다. 오일을 고진공 하에서 두었고 약 220 g의 조 생성물을 수득했다. 이러한 조 생성물을 헵탄 (500 mL)에 용해시키고 소량의 제1 수확물의 고형 생성물로 씨딩했다. 슬러리를 실온에서 16시간 동안 교반하고 그 다음 빙욕에서 3 시간 동안 냉각시켰다. 제2 수확 생성물을 여과로 수집했다. 생성물을 고진공 하에서 건조시키고 110 g의 생성물을 황색 고형물로서 수득했다. 수득된 생성물 화합물 vii의 총량은 607 g (93.3% 수율)였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (s, 2H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.07-3.95 (m, 4H), 3.82-3.73 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H). C14H16ClFNO5 (M + H)+에 대한 LCMS: m/z = 332.0.
단계 7. (R)-디메틸-2-(1-(3- 클로로 -6- 에톡시 -2- 플루오로 -5-(2- 메틸 -1,3- 디옥솔란 -2-일)페닐)-2-니트로에틸)말로네이트 (viii)
Figure 112017094880113-pct00058
(E)-2-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(2-니트로비닐)페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란 (vii, 352.8 g, 1064 mmol)을 수용하고 있는, 자석 교반 막대 및 질소 유입구를 가지고 있는 2-L 둥근바닥 플라스크에 무수 테트라하이드로푸란 (1.06 L) 및 디메틸 말로네이트 (146 mL, 1280 mmol)을 첨가했다. (1S,2S)-N,N '-디벤질사이클로헥산-1,2-디아민-디브로모니켈 (이반 촉매, 21.4 g, 26.6 mmol)을, 반응 혼합물에 충전했다. 반응 혼합물은 그 색상이 갈색이고, 균질한 용액이 관측되었다. 반응 혼합물을 실온에서 18.5 시간 동안 교반했다. 반응을 HPLC에 의해 18.5 시간 후에 분석했다. 미반응된 개시 물질, 화합물 vii은, 2%로 존재했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 THF를 제거하고, 수득한 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제했다 (장입에 사용된 DCM/헥산, 1422 g의 실리카겔을 이 칼럼을 위해 사용했고, 그리고 칼럼을 10% 내지 20% EtOAc/헥산으로 용출시키고; 칼럼 분획을 30% EtOAc/헥산을 용출물로서 사용하는 TLC으로 모니터링하고 UV로 시각화했다). 요망된 분획을 조합시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 고진공 하에서 건조시켰다. 경시적으로, 시럽을 밝은 황색 고형물 (503.3 g)로 고형화시키고 샘플을 키랄 HPLC 분석을 위해 취했다. 키랄 순도는 요망된 (R)-거울상이성질체의 95.7 % 및 요망되지 않는 (S)-거울상이성질체의 4.3%였다. 에탄올 (1.0 L)을 고형물에 첨가하고 혼합물을, 고형물이 용해될 때까지 수조에서 60 ℃로 가열시켰다. 용액을 #1 와트만 여과지를 통해 깨끗한 3-L 4-구 둥근바닥에 광택 여과했다. 여과된 용액을 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 결정화를 교반 30분 후에 관측했고, 슬러리를 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 슬러리를 1 시간 동안 빙욕에서 냉각시켰다. 생성물을 여과로 수집하고 수득한 필터 케이크를 빙랭된 에탄올 (500 mL)로 세정하고 필터 상에서 부분적으로 건조시켰다. 고형물을 고진공 하에서 건조시켜서 요망된 생성물 viii (377.5 g)을 백색 결정성 고형물로서 얻었다. 키랄 순도는 요망된 (R)-거울상이성질체의 100% 및 요망되지 않는 (S)-거울상이성질체의 0% 인 것으로 키랄 HPLC에 의해 결정되었다.
여과물 및 세정물을 조합시키고 감압 하에서 농축시켜 오일 (118.9g)을 얻었다. 오일을 에탄올 (475.0 mL) (4 mL/g)에 용해시키고 제1 수확 결정으로 씨딩했다. 수득한 슬러리를 16시간 동안 실온에서 교반하고 그 다음 5.5 시간 동안 빙욕에서 냉각시켰다. 제2 수확 생성물을 여과로 단리하고 필터 상에서 부분적으로 건조시켰다. 고진공 하에서 건조시켜서 제2 수확 생성물 (31.0 g)을 얻었다. 키랄 순도는 98.3%의 요망된 (R)-거울상이성질체 및 1.7 %의 요망되지 않는 (S)-거울상이성질체 인 것으로 키랄 HPLC에 의해 결정되었다. 생성물의 제1 및 제2 수확물의 조합 수율은 82.8% 수율로 408.5 g였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.20-4.81 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H). C19H24ClFO9 (M + H)+에 대한 LCMS: m/z = 463.9.
단계 8. (R)-디메틸 2-(1-(3-아세틸-5- 클로로 -2- 에톡시 -6- 플루오로페닐 )-2-니트로에틸)말로네이트 (ix)
Figure 112017094880113-pct00059
아세톤 (1.2 L) 중 (R)-디메틸-2-(1-(3-클로로-6-에톡시-2-플루오로-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-2-니트로에틸)말로네이트 (viii, 244.0 g, 526.0 mmol)의 교반된 용액에, 기계적 교반기가 구비된 3-구 5- L 둥근바닥 플라스크에서, 요오드 (13.4 g, 52.6 mmol)을 실온에서 첨가했다. 수득한 갈색 용액을 50 ℃에서 수조에서 30분 동안 가열하고, 어느 시점에 LCMS 분석은 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 다음 물 (160 mL) 중 티오황산나트륨 (17.0 g, 108 mmol)의 용액으로 켄칭시켜 옅은 황색 맑은 용액을 얻었다. 이때, 추가 양의 물 (1.2 L)을 켄칭된 용액에 충전하고 수득한 백색 슬러리를 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 고형물을 여과로 수집하고 아세톤 (1.4 L)에서 40 ℃에서 재용해시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 그 다음 추가의 물 (1.4 L)을 첨가했다. 수득한 백색 슬러리를 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고 물 (3 x 100 ml)로 세정했다. 고형 생성물을 필터 깔때기에서 흡인 하에서 질소 흐름으로 46 시간 동안 건조시켜 화합물 ix을 백색 고형물로서 얻었다 (212 g, 96% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.09-4.67 (m, 3H), 4.10-3.83 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H). C17H20ClFNO8 (M + H)+에 대한 LCMS: m/z = 420.1.
단계 9. 디메틸 2-((R)-1-(3- 클로로 -6- 에톡시 -2- 플루오로 -5-((R)-1-하이드록시에틸)페닐)-2-니트로에틸)말로네이트 (x)
Figure 112017094880113-pct00060
무수 THF (100 mL) 중 (3aS)-1-메틸-3,3-디페닐테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, ((S)-MeCBS, 16.39 g, 59.12 mmol, 0.1 eq.)의 교반된 용액에 5 L 둥근바닥 플라스크에서 실온에서 THF 중 1.0 M 보란-THF 착물 (591 mL, 591 mmol, 1 eq.) 그 다음 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 (3.75 mL, 29.6 mmol, 0.05 eq)의 용액을 첨가했다. 수득한 용액을 실온에서 30분 동안 교반했다. 그 다음 무수 THF (1.7 L) 중 디메틸 [(1R)-1-(3-아세틸-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)-2-니트로에틸]말로네이트 (ix, 253.0 g, 591.2 mmol)의 용액을 투입 깔때기를 통해 60 분에 걸쳐 적가했다. 케톤 ix을 수용한 플라스크를 무수 THF (135 mL)로 린스하고 용액을 투입 깔때기를 통해 반응 혼합물에 적가했다. 수득한 용액을 실온에서 추가의 10 분 동안 교반하고, 어느 시점에 LCMS 분석은 케톤의 알코올로의 완벽한 전환을 나타내었다. 반응을 메탄올 (71.8 mL, 1770 mmol)의 적가로 0 ℃에서 켄칭했다. 켄칭된 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 이러한 배치 및 유사한 배치 (200 g의 개시 물질을 사용)의 조 생성물을 조합시키고 0 내지 5 %의 MeOH/DCM을 용출물로서 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 x을 백색 고형물로서 얻었다 (437g, 97.9% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.13 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 5.01-4.65 (m, 3H), 4.14-3.89 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.57-1.42 (m, 6H). C17H21ClFNNaO8 (M + Na)+에 대한 LCMS: m/z = 444.0.
단계 10. (4R)- 메틸 4-(3- 클로로 -6- 에톡시 -2- 플루오로 -5-((R)-1-하이드록시에틸)페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카복실레이트 (xi)
Figure 112017094880113-pct00061
테트라하이드로푸란 (800.0 mL) 및 라니 니켈 (120 g, 피펫에 의한 물의 제거 후) 중 디메틸 ((1R)-1-{3-클로로-6-에톡시-2-플루오로-5-[(1R)-1-하이드록시에틸]페닐}-2-니트로에틸)말로네이트 (x, 100.0 g, 237.1 mmol)을 수용하는 3-목 모튼(Morton) 둥근바닥 플라스크는 콘덴서, 기계적 교반기 (유리 교반 막대 및 테플론 보유), 및 2개의 수소 가스 밸룬 (진공 탈기 후)을 구비했다. 플라스크를 65℃에서 오일욕에서 두었다. 배치를 격렬하게 16시간 동안 교반하고 밸룬을 주기적으로 제거하고 수소로 재충전했다. 샘플을 취하고 분석된 HPLC로 분석했다. 생성물, 화합물 xi은 83%로 존재했다. 반응 혼합물 중 7.8%의 고리화되지 않은 아민 및 5.5%의 하이드록실아민 부산물이 있었다. 촉매를 여과 제거했다 (라니 니켈이 건조해져 공기 중에 노출되지 않도록 주의해야 한다). 여과물을 증발 건조시켜 91 g의 조 생성물을 백색 폼으로서 얻었다. 조 생성물 (91 g, 82.6 % 면적 순도)을, 정제를 위해 또 다른 유사한 배치의 조 생성물 (93 g, 72.8 % 순도) 와 조합시켰다. 조합된 조 생성물 (184 g)을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (용출물로서 EtOAc/헥산)로 정제시켜 화합물 xi (101.1 g, 93% HPLC 순도, 59.3% 조물질 수율)을 얻었다. 조 물질을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다. C16H20ClFNO5 (M + H)+에 대한 LCMS: m/z = 360.0.
단계 11. (4R)-4-(3- 클로로 -6- 에톡시 -2- 플루오로 -5-((R)-1-하이드록시에틸)페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카복실산 (xii)
Figure 112017094880113-pct00062
오버헤드 교반기 및 질소 유입구가 구비된 5 L, 4-구 둥근바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란 (2150 mL, 26500 mmol) 중 (4R)-메틸 4-(3-클로로-6-에톡시-2-플루오로-5-((R)-1-하이드록시에틸)페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카복실레이트 (xi, 268 g, 581 mmol)의 용액을 충전했다. 용액에, 물 중 1.0 M 수산화나트륨 (1420 mL, 1420 mmol)을 충전했다. 수득한 흐린 용액은 1분 내에 맑게 되었다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응을 15 시간 후에 LCMS로 분석하고 개시 물질이 관측되지 않았기 때문에 완료된 것으로 보였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 9.5 ℃의 내부 온도로 냉각시키고 혼합물을 적하 깔때기를 통해 30 분에 걸쳐 6.0 M 수성 염산 (237.0 mL, 1422 mmol)의 첨가에 의해 pH 1-2로 산성화했다. 반응 혼합물을 반으로 분할하고 각 반을 에틸 아세테이트 (2 x 1 L)로 추출했다. 조합된 수성층들을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추가로 추출했다. 2개의 유기층들을 염수 (20 % w/w NaCl/ 물, 2 x 1000 mL)로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 중간체 산 xii을 황색을 띤 포옴으로서 얻었고, 이것을 다음 반응에서 직접적으로 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.68 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.27 (br s, 1H), 4.90 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.76-3.65 (m, 1H), 3.57 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.23 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). C15H17ClFNNaO5 (M + Na)+에 대한 LCMS: m/z = 368.0.
단계 12. (R)-4-(3- 클로로 -6- 에톡시 -2- 플루오로 -5-((R)-1-하이드록시에틸)페닐)피롤리딘-2-온 (xiii)
Figure 112017094880113-pct00063
조 화합물 xii을 1,4-디옥산 (976 mL) 및 톨루엔 (976 mL)에 용해시키고 수득한 황색 용액을 100℃에서 가열된다. 용액의 색상은 반응이 반응이 진행됨에 따라 갈색으로 되었다. 샘플을 1 h, 2 시간 및 2.5 시점 추출했다. 2.5 시간에서, HPLC 분석은, 산, 화합물 12은 0.38%였고 요망된 생성물, 화합물 xiii은 78.8%인 것으로 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 깨끗한 3-L 둥근바닥 플라스크 내로 여과했다. 그 다음 용액을 감압 하에서 농축하고 수득한 잔류물을 고진공 하에서 둠으로써 갈색 포옴 (254 g)을 얻었다.
아세토니트릴 (350 mL)을 갈색 시럽에 충전하고 용액이 관측될 때까지 65 ℃ 수조에서 가열했다. 용액을 실온으로 냉각시키고 16 시간 동안 교반했다. 고형물을 용액에서 분리했다. 수득한 슬러리를 1 시간 동안 빙욕에서 냉각시켰다. 생성물을 여과로 수집하고 필터 케이크를 400 mL의 빙랭된 아세토니트릴로 린스했다. 고형물은 흡습성인 것으로 나타났다. 고형물을 DCM (2.0 L)에 용해시키고 시럽으로 농축시키고, 이것을 고진공 하에서 둠으로써 화합물 xiii을 백색 폼 (106.4 g)으로서 얻었다.
여과물을 검은색 시럽 (약 120 g)으로 농축시키고, 이것을 플래시 크로마토그래피로 정제시켰다 (4 x 330g 실리카겔 칼럼, DCM을 장입시키고, 50% 내지 100% EtOAc/헥산으로 용출시키고, 100% EtOAc를 용출물로서 사용하는 TLC로 모니터링했다). 크로마토그래피로부터의 분획을 감압 하에서 농축하고 고진공 하에서 둠으로써 밝은 갈색 포옴 (54.4g)을 얻었다. 포옴에 MTBE (400 mL) 및 MeOH (10 mL)을 충전하고 56℃ 수조에서 15 분 동안 가열하고 일부 고형물이 남아있었다. 슬러리를 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 슬러리를 여과시켜 불용성 서브스턴스를 제거했다. 여과물을 시럽으로 농축시키고 고진공 하에서 둠으로써 포옴을 얻었다. 포옴을 아세토니트릴 (72 mL, 1.5 mL/g)에 충전하고 용액이 균질해질 때까지 60℃ 수조에서 가열했다. 용액을 교반하면서 실온으로 냉각시키고 고형물은 용액에서 침전되었고 매우 탁해졌다. 추가의 아세토니트릴 (24 mL)을 충전하여 희석을 2 mL/g로 조정했다. 슬러리를 실온에서 16시간 동안 교반하고 그 다음 빙욕에서 1 시간 동안 냉각시켰다. 생성물을 여과로 수집하고 아세토니트릴로 린스했다. 화합물 xiii (25 g)을 제2 수확물로서 수득했다. 총 131.4 g의 화합물 xiii을 화합물 xi로부터 74.9 % 수율로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.96-4.85 (m, 1H), 4.08-3.92 (m, 1H), 3.80 (qt, J = 6.9, 3.5 Hz, 2H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.25 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). C14H18ClFNO3 (M + H)+에 대한 LCMS: m/z = 302.0.
실시예 2. (R)-4-(3- 클로로 -6- 에톡시 -2- 플루오로 -5-((R)-1-하이드록시에틸)페닐)피롤리딘-2-온의 대안적인 합성
Figure 112017094880113-pct00064
단계 1. 1-(5- 클로로 -2- 에톡시 -4- 플루오로페닐 ) 에탄온 (iv-a)
Figure 112017094880113-pct00065
1-(5-클로로-4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄온 (실시예 1, 단계 1로부터의 화합물 ii, 1350 g, 7160 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (3.32 L), 아이오도에탄 (1340 g, 8590 mmol), 및 탄산칼륨 (1980 g, 14300 mmol)을 함께 혼합하고, 실온에서 45 분 동안 교반했다. 배치 온도는 22 ℃로부터 최대 55 ℃였다. 반응 혼합물을1시간 동안 60 ℃로 가열했다 (배치 온도는 30 분 내에 67 ℃에 도달하고 그 다음 60 ℃로 떨어졌다). HPLC 분석은 모든 개시 물질의 소비를 나타내었다. 물 (10 L)을 한번에 첨가했다 (물을 나누어서 첨가하면 진탕은 멈출 것이다). 수득한 슬러리를 실온에서 30분 동안 교반했다. 생성물을 여과로 수집하고 물 (3 L)로 린스했다. 생성물을 필터 상에서 진공 하에서 5 일 동안 건조시켜 화합물 iv-a을 황갈색 고형물 (1418 g)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 2. 2-(5- 클로로 -2- 에톡시 -4- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -1,3- 디옥솔란 (v-a)
Figure 112017094880113-pct00066
1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로페닐)에탄온 (iv-a, 1481.0 g, 6836.3 mmol)의 용액을 톨루엔 (6 L)에 용해시켰다. 1,2-에탄디올 (953 mL, 17100 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물 (104 g, 547 mmol)을 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 104-110 ℃에서 Dean-Stark 트랩의 사용과 함께 가열 환류시켜 17.4 h 동안 물을 제거했다. HPLC 분석은, 개시 물질의 37%가 미반응인 채로 남아있다는 것을 나타내었다. 약 600 mL의 증류물을 제거하고 반응 혼합물을 환류 하에서 추가 5 시간 (총 22 h) 동안 가열했다. HPLC 분석은 추가 반응을 나타내지 않았다.
개시 물질 화합물 iv-a 중 잔류 K2CO3은 반응을 정지시켰다는 것으로 추출되었다. 따라서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1 N 수성 염산 (3 x 6.66 L)로 세정했다. 수성 산 세척 후, 유기층을 반응 용기로 다시 이동시켰다. 1,2-에탄디올 (381 mL, 6840 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물 (104 g, 547 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 하에서 16 시간 동안 가열했다. HPLC 분석은, 개시 물질의 약 20 %가 미반응인 채로 남아있다는 것을 나타내었다. 약 100 mL의 증류물을 제거했다. 1,2-에탄디올 (380 mL, 6800 mmol)을 첨가하고 6시간 (22 시간 총) 동안 환류했다. HPLC는, 개시 물질의 7%가 미반응인 채로 남아있다는 것을 나타내었다. 약 125 mL의 증류물을 제거했다. 반응 혼합물을 6시간 (총 28 h) 동안 가열 환류했다. HPLC는, 개시 물질의 5.4% 가 미반응인 채로 남아있다는 것을 나타내었다. 약 125 mL의 증류물을 제거했다. 반응 혼합물을 추가 7시간 동안 가열 환류했다. HPLC 분석은, 개시물질의 3.5%가 미반응인 채로 남아있다는 것을 나타내었다. 약 80 mL의 증류물을 제거했다. 반응은 이 시점에서 완료된 것으로 간주되었다.
반응 혼합물을 1 N 수성 수산화나트륨 용액 (2 x 5.5 L)로 세정했다. 제1 염기성 세정물을 톨루엔 (2.1 L)로 추출했다. 조합된 톨루엔 용액을 물 (7 L)로 세정하고 농축시켜 2153 g의 어두운색 오일을 얻었다. HPLC 분석은, 1.90 %의 개시 물질 및 0.79%의 데-아이오도 생성물과 함께 93.8%의 생성물 순도를 나타내었다. 1H NMR 분석은, 약 0.5 당량의 톨루엔 (약 256 g)이 생성물 내에 남아있다는 것을 나타내었다. 화합물 v-a의 정정된 수율은 88.0%였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.17-3.92 (m, 4H), 3.91-3.80 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 3. 3- 클로로 -6- 에톡시 -2- 플루오로 -5-(2- 메틸 -1,3- 디옥솔란 -2-일) 벤즈알데하이드 (vi)
Figure 112017094880113-pct00067
오버헤드 교반기, 500 mL 투입 깔때기, 질소 유입구, 격막, 및 열전쌍이 구비된 오븐-건조된 3-L 4-구 둥근바닥 플라스크에 N,N-디이소프로필아민 (87.8 mL, 626 mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란 (1090 mL, 13500 mmol)을 충전했다. 이러한 용액을 -72 ℃로 냉각시키고 헥산 (261 mL, 652 mmol) 중 2.5 M n-부틸리튬을 충전했다. n-부틸리튬 용액을 18 분에 걸쳐 첨가했다. 첨가 동안에 최대 내부 온도는 -65°였다. 드라이아이스-아세톤 배쓰를 빙수 배쓰로 대체하고 반응 혼합물을 약 -5 ℃ 내지 약 0 ℃로 가온시키고 15 분 동안 유지했다. 그 다음 반응 혼합물을 -74.5 ℃로 냉각시켰다.
2-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란 (v-a, 136.1 g, 522.1 mmol)을 수용하는 별개의 1-L 둥근바닥 플라스크에 무수 테트라하이드로푸란 (456 mL)을 첨가시켜 고형물을 용해시켰다. 수득한 용액을 빙욕에서 약 0℃로 냉각시켰다. 화합물 v-a를 함유하는 용액을, -70℃ 내지 -72.5℃의 반응 온도를 유지하면서 캐눌라를 통해 40분에 걸쳐 LDA 용액으로 이동시켰다. 반응 혼합물은 황색 슬러리로 되었고, 37분 동안 -74℃에서 교반되었다. N,N-디메틸포름아미드 (60.6 mL, 783 mmol)을 a 주사기를 통해 한번에 충전하고 이러한 첨가로 -74.5℃에서 -66.5℃로 발열되었다. 반응을 첨가 90분 후에 HPLC으로 모니터링했다. 개시 물질은 2.9%로 존재했다. 차가운 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 가온시켰다. 반응 혼합물을 샘플링하고 3 시간 후에 분석하고 미반응된 개시 물질은 1.5%로 존재했다. 반응은 완료된 것으로 간주되었고 반응 용액의 빙수 (1.4 L)에의 첨가로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (1.5 L)로 희석했다. 수성층을 에틸 아세테이트 (1.5 L)로 추출하고 유기층들을 조합시키고 염수 (20% w/w aq.NaCl, 2 x 600 mL)로 세정하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다 . MgSO4을 여과로 제거하고 여과물을 농축시켜 존재하는 일부 고형물과 함께 오일로 농축시켰다. 이러한 잔류물을 메틸렌 염화물에 용해시키고 실리카겔의 패드 (586 g) 상에 장입시켰다. 실리카 패드를 2% EtOAc/DCM로 용출시켰다 (100% DCM을 용출물로서 사용하는 TLC로 모티터링함). 요망된 분획을 수집하고 감압 하에서 농축시켜서 밝은 호박색 오일을 얻었다. 오일을 고진공 하에서 둠으로써 화합물 vi을 황색 고형물로서 얻었다 (146.5g, 95.1% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.27 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.10-3.96 (m, 4H), 3.87-3.76 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3 H). C13H15ClFO4 (M + H)+에 대한 LCMS: m/z = 289.1.
단계 4-10. (R)-4-(3- 클로로 -6- 에톡시 -2- 플루오로 -5-((R)-1-하이드록시에틸)페닐)피롤리딘-2-온 (xiii)
표제 화합물을 하기에서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다: 실시예 1, 단계 6-12.
실시예 3. (R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112017094880113-pct00068
단계 1. (R)-1-(5- 클로로 -2- 에톡시 -4- 플루오로 -3-((R)-5- 옥소피롤리딘 -3-일)페닐)에틸 메탄설포네이트 (xiv)
Figure 112017094880113-pct00069
(R)-4-(3-클로로-6-에톡시-2-플루오로-5-((R)-1-하이드록시에틸)페닐)피롤리딘-2-온 (xiii, 172.0 g, 570.0 mmol) (하기로 구성됨: 147 g, 99.83%: 0.09% 키랄 순도, 99.33% 화학 순도; 및 25g, 87.46%: 12.54% 키랄 순도, 86.74% 화학 순도)을 메틸렌 염화물 (860 mL)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (149 mL, 855 mmol)을 용액에 약 -7 ℃ 내지 약 2 ℃에서 첨가했다. 메탄설포닐 염화물 (57.4 mL, 741 mmol)을25분에 걸쳐 반응 혼합물에 적가했다. 현탁액은 맑은 용액으로 변했다. 30 분 반응 시점에서 HPLC는 반응의 완료를 나타내었다. 화합물 xiv을 함유하는 이러한 반응 혼합물을 다음 반응에서 직접적으로 사용했다.
단계 2. (R)-4-(3- 클로로 -6- 에톡시 -2- 플루오로 -5-((S)-1- 히드라지닐에틸 )페닐)피롤리딘-2-온 (xv)
Figure 112017094880113-pct00070
0 ℃에서, 하이드라진 (178.9 mL, 5.7 mol)을 그 다음 N-메틸피롤리디논 (860 mL)을, 화합물 xiv (단계 1로부터)을 함유하는 반응 혼합물에 한번에 첨가했다. 반응 혼합물은 흐리게 변했고 일부 침전물이 형성되었다. 혼합물을 질소 하에서 90 분 동안 40-57 ℃로 가열했다. HPLC는, 모든 메실레이트의 소비를 나타내었다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (300 mL) 중 중탄산나트륨 (28.3 g)의 포화된 용액을 첨가했다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 어느 시점에 디클로로메탄 (300 mL)을 첨가했다. 유기층을 분리하고 물 (150 mL) 중 중탄산나트륨 (14.2 g)의 용액과 함께 교반했다. 수성층을 디클로로메탄 (200 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층들을 염수 (80 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 (311 g) 상에서 건조시키고, 농축하고, 톨루엔 (250 mL)로 공비증류시켜 화합물 xv을 함유하는 무색 N-메틸피롤리디논 용액을 얻었고, 이것을 다음 반응에서 직접적으로 사용했다. 샘플을 NMR 분석을 위해 정제했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ 7.88 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.06-3.88 (m, 2H), 3.79-3.66 (m, 1H), 3.65-3.51 (m, 1H), 3.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.60-2.46 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). C14H19ClFN3O2 (M + H)+에 대한 LCMS: m/z = 316.1.
단계 3. 5-아미노-1-((S)-1-(5- 클로로 -2- 에톡시 -4- 플루오로 -3-((R)-5- 옥소피롤리딘 -3-일)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카보니트릴 ( xvi )
Figure 112017094880113-pct00071
교반하면서, (1-에톡시에틸리덴)말로노니트릴 (101 g, 741 mmol)을 화합물 xv (단계 2, 로부터)의 N-메틸피롤리디논 용액에 나누어서 첨가하고 혼합물을 실온에서 질소 하에서 교반했다. 15 분 후, HPLC 분석은 생성물 화합물 xvi에 대해 개시 물질 하이드라진, 화합물 xv의 11%를 제시했다. N,N-디이소프로필에틸아민 (15 mL, 86 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. HPLC 분석은 개시 물질의 5.6 %가 남아있음을 제시했다. N,N-디이소프로필에틸아민 (5 mL, 30 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. HPLC는 5.6 %의 개시 물질이 남아있음을 제시했다. 반응 혼합물을 2.5 일 동안 교반하고 2개의 유사한 배치와 조합시키고, 함께 워크업했다.
3개의 배치의 화합물 xvi의 반응 혼합물을 조합시켰다. 수성 0.5 M 수산화나트륨 용액 (3.8 L)를 10-20 ℃에서 첨가하고 5 분 동안 교반했다. HPLC는, 모든 개시 물질 (1-에톡시에틸리덴)말로노니트릴의 소비를 제시했다. 에틸 아세테이트 (4.0 L)를 첨가하고 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 층들을 분리했다. 유기층을 물 (2.38 L) 중 0.5 M 수산화나트륨으로 세정했다. 층들을 분리했다. 조합된 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 2 L)로 추출했다. 조합된 유기층들을 1.0 M 수성 염산(3.56 L)으로 세정하고 수득한 수성층의 pH 는 2-3였다. 유기층을 염수 (5 L)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 고 진공 하에서 40 시간 동안 건조시켜 화합물 xvi을 밝은 갈색 포말성 고형 (702.7 g)로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 5.64 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H). C19H22ClFN5O2 (M + H)+에 대한 LCMS: m/z = 406.1.
화합물 xvi 3 단계 (메실화, 하이드라진분해 및 피라졸 형성)의 전체 수율은 화합물 xiii의 총 유입으로부터 72.8 %인 것으로 계산되었다. 순도는 HPLC에 의해 약 80%인 것으로 결정되었다. HPLC 분석은, 염기성 수성층에 현존하는 일부 생성물을 그 뒤에 EtOAc (2 L)로 추출하고, 1.0 M 수성 염산 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 40 시간 동안 고진공 펌프 상에서 건조시켜서 화합물 xvi을 갈색 오일 (134 g, 13.9%)로서 얻었다는 것을 제시했다.
단계 4. (R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (xvii)
Figure 112017094880113-pct00072
5-아미노-1-((S)-1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카보니트릴 (xvi, 702.7 g, 1731 mmol)을 포름아미딘 아세테이트 (1802 g, 17.31 mol) 및 1,2-에탄디올 (3.51 L)와 함께 반응 용기에 첨가했다. 반응 혼합물을, 18 시간 동안 교반하면서 102-103 ℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (7 L) 및 물 (6 L)을 첨가하고 2상 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 유기층을 분리하고 수성층을 추가의 물 (4.5 L) 및 에틸 아세테이트 (3 L)로 희석하고 10분 동안 교반했다. 유기층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 L)로 추가로 추출했다. 유기층들을 조합시키고 물 (4.5 L)와 함께 교반했다. 수성층을 분리하고 유기층을 셀라이트의 패드 (약 1 kg)를 통해 여과했다. 유기층을, 혼합물을 10분 동안 교반하여 1.0 M 수성 염산 (7 L)로 추출했다. 수성층을 분리했다. 맑은 갈색 유기층을 추가의 1.0 M 수성 염산 (3 L)와 함께 10분 동안 교반했다. 수성층을 분리했다. 수성 산성 층들을 조합시키고 톨루엔 (500 mL)로 세정했다. 수성 산성 용액을 빙수 배쓰로 냉각시키고 메틸렌 염화물 (4 L)을 첨가했다. 5-15 ℃에서, 물 (530 mL) 중 수산화나트륨 (530 g)의 용액 (50% NaOH 용액)을 용액의 pH가 11-12가 될 때까지 서서히 첨가했다. 고형 침전물이 관측되었다. 추가의 메틸렌 염화물 (3.5 L) 및 메탄올 (300 mL)을 첨가하고 혼합물을 10-15 분 동안 교반했다. 고형 생성물을 여과로 수집하고 흡인 하에서 16시간 동안 필터 상에서 건조시켜서 화합물 xvii (289.7 g)을 갈색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (br s, 2H), 6.23 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.97 (p, J = 9.2 Hz, 1H), 3.90-3.73 (m, 2H), 3.57 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 9.2, 8.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.36-2.20 (m, 1H), 1.69 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H). C20H23ClFN6O2 (M + H)+에 대한 LCMS: m/z = 433.3.
여과물을 분별 깔때기로 이동시키고 유기층을 분리했다. 수성층을 메틸렌 염화물 (5 L) 및 메탄올 (200 mL)와 함께 교반했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 16시간 동안 고진공 펌프 상에서 건조시켜 추가의 양 259.3 g을 갈색 고형물로서 얻었다. xvii의 총 수율은 73.2% 수율로 548.3 g 였다.
단계 5. (R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 염 (xviii)
Figure 112017094880113-pct00073
1.0 M 수성 염산 (HCl, 5.0 L, 5.0 mol) 용액을 (R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (xvii, 609.8 g, 1.409 mol)에 실온에서 첨가했다. 그 다음 수득한 탁한 슬러리를 50 ℃로 가열시켜 맑은 용액을 얻었다. 추가의 1.82 L의 1.0 M 수성 염산 용액 (HCl, 1.82 L, 1.82 mol; 총 6.82 L, 6.82 mol, 4.84 equiv)을 50 ℃에서 맑은 용액에 첨가하고 그 다음 용액을 대략 50 ℃에서 광택 필터를 통해 여과했다. 광택 여과된 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 서서히 실온으로 냉각시킨 후, 0 - 5 ℃로 추가로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 0 - 5 ℃에서 적어도 20 분 동안 교반하면 침전이 시작되었다. 수득한 고형물을 여과로 수집하고, 차가운 모액의 일부분, 그 다음 1.0 M 수성 염산 (HCl, 200 mL)로 린스하고, 실온에서 흡인 하에서 필터 깔때기 상에서 일정한 중량 (약 39 시간 내에)로 건조시켜서 식 I의 화합물의 염산 염: (R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 (xviii, 348.7 g, 661.2 g 이론적, 52.7%)을 백색 결정성 분말로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.55 (ddd, J = 16.8, 10.3, 2.3 Hz, 1H), 2.28 (ddd, J = 16.8, 8.6, 1.5 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 175.3, 156.4 (J CF = 249.8 Hz), 153.8 (J CF = 7.0 Hz), 152.4, 150.8, 147.3, 144.3, 131.4 (J CF = 3.5 Hz), 127.3, 126.4 (J CF = 12.6 Hz), 116.1 (J CF = 18.4 Hz), 98.0, 72.1, 49.1, 46.6, 36.0, 29.4, 21.0, 15.4, 14.6 ppm.19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ - 113.6 (d, J FH = 7.7 Hz) ppm.C20H23Cl2FN6O2 (MW 469.34); LCMS (EI) m/e 433.2 (M+ + H; xvii의 정확한 질량: 432.15). KF에 의한 수분 함량: 3.63중량 %; 적정에 의한 염화물 (Cl-): 7.56중량 % (7.56%, 이론적).
(R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 염 결정 형태의 용융/분해 범위는 10 ℃/min의 가열 속도를 사용하여, 30℃의 초기 온도 내지 350℃의 최종 온도에서 DSC에 의해 결정되었다. DSC 온도기록도는 도 1에 나타낸 바와 같이 194.37℃에서 개시 및 206.55 ℃에서 피크와 함께 하나의 흡열 사건을 나타내었다.
TGA 온도기록도는 최대 210 ℃에서4.3%의 총 중량 손실을 나타내었다. 210 ℃ 초과에서 염은 하기에서 나타낸 바와 같이 분해하기 시작한다: 도2.
대표적인 X-선 파워 회절 (XRPD) 패턴은3에 나타나 있고, 표 2는 대응하는 피크 및 강도를 나타낸다.
표 2.
Figure 112017094880113-pct00074
실시예 4. (R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드의 대안적인 합성
Figure 112017094880113-pct00075
단계 1. (R)-4-(3-아세틸-5- 클로로 -2- 에톡시 -6- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -2-온 (xix)
Figure 112017094880113-pct00076
(4R)-4-[3-클로로-6-에톡시-2-플루오로-5-(1-하이드록시에틸)페닐]피롤리딘-2-온 (피롤리디논에서 R-배치구성 및 2차 알코올에서 R- 또는 S-배치구성을 갖는 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서) (xiii, 16.7 g, 55.3 mmol)을 디클로로메탄 (167 mL)에 용해시켰다. 용액을 빙수 배쓰에서 냉각시키고 데스-마틴 페리오디난 (35.2 g, 83.0 mmol)을 소량씩 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 어느 시점에 HPLC 분석은 반응 완료를 나타내었다. 물 (70 mL) 중 아황산나트륨 (28 g, 220 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반했다. 1.0 M 수산화나트륨 용액을 혼합물에 첨가하고 10분 동안 교반했다. 층들을 침전되도록 하고 유기층을 분리하고 1 M 수성 수산화나트륨 용액 (66 mL) 및 물 (60 mL)로 순차적으로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과로 제거하고 여과물을 농축시켜 (R)-4-[3-아세틸-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐]피롤리딘-2-온을 오일로서 얻었고, 이것을 다음 반응에서 추가 정제없이 사용했다.
단계 2. ( R,E )- tert -부틸 2-(1-(5- 클로로 -2- 에톡시 -4- 플루오로 -3-(5- 옥소피롤리딘 -3-일)페닐)에틸리덴)하이드라진카복실레이트 (xx)
Figure 112017094880113-pct00077
조물질 (R)-4-[3-아세틸-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐]피롤리딘-2-온 (단계 1로부터의 화합물 xix)을 메탄올 (60 mL)에 용해시키고 t-부틸 카바제이트 (8.04 g, 60.8 mmol)을 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 3.5 일 동안 교반하고, 어느 시점에 HPLC 분석은 반응 완료를 나타내었다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 0 - 5%의 메탄올의 혼합물로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R,E)- tert-부틸 2-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(5-옥소피롤리딘-3-일)페닐)에틸리덴)하이드라진카복실레이트 (xx, 19.5 g, 85%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.07 (p, J = 9.1 Hz, 1H), 3.84-3.69 (m, 2H), 3.59 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H). C19H25ClFN3NaO4 (M + Na)+에 대한 LCMS: m/z = 436.1.
단계 3. tert -부틸 2-((S)-1-(5- 클로로 -2- 에톡시 -4- 플루오로 -3-((R)-5- 옥소피롤리딘 -3-일)페닐)에틸)하이드라진카복실레이트 (xxi)
Figure 112017094880113-pct00078
(R,E)- tert-부틸 2-(1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(5-옥소피롤리딘-3-일)페닐)에틸리덴)하이드라진카복실레이트 (xx, 0.5 g, 1.2 mmol)을 메탄올 (25 mL)에 용해시키고 용액에 질소 가스로 5 분 동안 거품을 일으켰다. 비스(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I)테트라플루오로보레이트 (35 mg, 0.086 mmol) 및 (R)-(-)-1-{(S)-2-[비스(4-트리플루오로메틸페닐)포스핀]페로세닐}에틸-디-t-부틸포스핀 (64 mg, 0.094 mmol)을 용액에 첨가하고 수득한 반응 혼합물에 질소 가스로 30분 동안 거품을 일으켰다. 그 다음 반응 혼합물을 수소 가스 (56 psi) 압력 하에서 2.5 일 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 중 메탄올 (0-10%)의 혼합물로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 요망된 분획을 농축시켜 tert-부틸 2-((S)-1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)페닐)에틸)하이드라진카복실레이트 (xxi, 428 mg, 85% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.41 (br s, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.29 (dd, J = 17.6, 8.6 Hz, 1H), 1.32 (s, 12H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 1H). C19H27ClFN3NaO4 (M + Na)+에 대한 LCMS: m/z = 437.9.키랄 HPLC 분석은, 나타낸 생성물이 요망된 부분입체이성질체 tert-부틸-2-((S)-1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)페닐)에틸)하이드라진 카복실레이트 (xxi)을 85.6%로 그리고 요망되지 않는 부분입체이성질체 tert-부틸-2-((R)-1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)페닐)에틸)하이드라진카복실레이트를 14.3%로 함유했다는 것을 제시했다.
단계 4. 5-아미노-1-((S)-1-(5- 클로로 -2- 에톡시 -4- 플루오로 -3-((R)-5- 옥소피롤리딘 -3-일)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카보니트릴 ( xvi )
Figure 112017094880113-pct00079
tert -부틸 2-((S)-1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)페닐)에틸)하이드라진카복실레이트 (xxi, 130 mg, 0.31 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물 (86 mg, 0.45 mmol)을 에탄올 (3 mL)에 첨가하고 반응 혼합물을 50 ℃에서 20 시간 동안 가열했다. HPLC 분석은 미반응된 개시 물질의 약 88 %가 있다는 것을 나타내었다. 추가의 양의 p-톨루엔 설폰산 (86 mg, 0.45 mmol)을 충전하고 반응 혼합물을 24 시간 동안 60 ℃로 가열했다. HPLC 분석은 완벽한 Boc-탈보호는 나타내었다. 이러한 반응 혼합물을 (1-에톡시에틸리덴)말로노니트릴 (61 mg, 0.45 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (260 μL, 1.5 mmol)와 함께 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. HPLC는 피라졸-고리 형성의 완료를 나타내었다. 1.0 M 수성 수산화나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 20분 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (20 mL)을 혼합물에 첨가하고 교반했다. 2상 혼합물을 침전되도록 했다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고 수성층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출했다. 조합된 에틸 아세테이트 용액을 1M 수성 염산 (5 mL)와 함께 첨가하고 15 분 동안 교반했다. 2상 혼합물을 침전되도록 하고 유기층을 수집하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 황산나트륨을 여과로 제거하고 여과물을 농축시켜 5-아미노-1-((S)-1-(5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)페닐)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카보니트릴 (xvi, 126 mg, 정량적 수율의 조 생성물)을 얻었고 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
단계 5. (R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6- 플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (xvii)
Figure 112017094880113-pct00080
5-아미노-1-{(1S)-1-[5-클로로-2-에톡시-4-플루오로-3-(5-옥소피롤리딘-3-일)페닐]에틸}-3-메틸-1H피라졸-4-카보니트릴 (xvi, 126 mg, 0.31 mmol)을 포름아미딘 아세테이트 (323 mg, 3.1 mmol) 및 1,2-에탄디올 (2 mL)와 함게 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하면서 104-105 ℃에거 가열했다. 18 시간 후, HPLC 분석은 개시 물질 화합물 xvi의 약 44 % 가 남아 있다는 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 115 ℃로 가열했다. HPLC 분석은 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (5 ml)을 첨가했다. 2상 혼합물을 교반했다. 층들을 분리되도록 했다. 유기층을 수집하고 수성층을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 추출했다. 조합된 에틸 아세테이트 용액을 물 (5 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 황산나트륨을 여과로 제거하고 여과물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다. 칼럼을 메틸렌 염화물 중 메탄올 (0-5%)의 혼합물로 용출했다. 요망된 분획을 조합시키고 증발시켜 (R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (xvii, 94 mg, 69.9% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (br s, 2H), 6.23 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.97 (p, J = 9.2 Hz, 1H), 3.90-3.73 (m, 2H), 3.57 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 9.2, 8.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.36-2.20 (m, 1H), 1.69 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H). C20H23ClFN6O2 (M + H)+에 대한 LCMS: m/z = 433.3.
생성물의 키랄 HPLC 분석은, 함유된 요망된 부분입체이성질체, (R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (xvii)를 87%로 함유하고 요망되지 않는 부분입체이성질체 (R)-4-(3-((R)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온을 13%로 함유한다는 것을 제시했다.
단계 6. (R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드
표제 생성물을 실시예 3, 단계 5에서 기재된 절차에 따라 제조했다. 수득한 하이드로클로라이드 염은 화학 순도, 키랄 순도, 및 고체 상태 특징을 포함하는 모든 비교할만한 측면에서 실시예 3에서 기재된 합성 과정으로부터 만들어진 물질과 잘 일치한다.
실시예 A1: PI3K 효소 검정
지질 키나제 기질, D-myo-포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-디-O-옥타노일글리세릴, 3-O-포스포 연결된 (PIP2), 바이오티닐화된 I(1,3,4,5)P4, PI(3,4,5)P3 검출기 단백질을 포함하는 PI3-키나제 발광 분석 키트를 에첼론 바이오사이언시즈 (Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT))로부터 구입한다. 공여체 및 수용체 비드를 포함하는 AlphaScreen (AlphaScreenTM) GST 검출 키트를 퍼킨엘머 라이프 사이언시즈 (PerkinElmer Life Sciences (Waltham, MA))로부터 구입하였다. PI3Kδ (p110δ /p85α)를 밀리포어 (Bedford, MA)로부터 구입한다. ATP, MgCl2, DTT, EDTA, HEPES 및 CHAPS를 시그마-알드리치로부터 구입한다: (St. Louis, MO).
PI3Kδ를 위한 AlphaScreen TM 분석
키나제 반응을 40 μL의 최종 부피로 써모 피셔 사이언티픽의 384-웰 REMP 플레이트에서 수행한다. 억제제를 먼저 DMSO에서 연속 희석하고 다른 반응 성분을 첨가하기 전에 플레이트 웰에 첨가한다. 상기 분석에서 DMSO의 최종 농도는 2%이다. PI3K 분석을 실온에서 50 mM HEPES, pH 7.4, 5mM MgCl2, 50 mM NaCl, 5mM DTT 및 CHAPS 0.04%에서 수행한다. ATP를 첨가하여 반응을 개시하고, 20 μM PIP2, 20 μM ATP, 1.2nM PI3Kδ로 구성된 최종 반응 혼합물을 20분 동안 인큐베이션한다. 그리고 나서, 10 μl의 반응 혼합물을 하기 퀀치 완충액 중의 5 μL 50nM 바이오티닐화된 I(1,3,4,5)P4로 옮긴 다음: (50 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 10 mM EDTA, 5 mM DTT, 0.1% Tween-20), 25nM PI(3,4,5)P3 검출기 단백질를 함유하는 퀘치 완충액에 현탁된 10 μL AlphaScreenTM 공여체 및 수용체 비드를 첨가한다. 공여체 및 수용체 비드의 최종 농도는 20 mg/ml이다. 플레이트를 밀봉한 후, 플레이트를 어두운 곳에서 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 생성물의 활성을 융합-알파 마이크로플레이트 리더 (Perkin-Elmer) 상에서 결정한다. 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) 3.0 소프트웨어를 사용하여 퍼센트 제어 활성 대 억제제 농도의 로그의 곡선을 피팅함으로써 IC50을 결정한다.
실시예 A2: PI3K 효소 검정
물질: 지질 키나제 기질인 포스포이노시톨-4,5-비스포스페이트 (PIP2)를 에첼론 바이오사이언시즈 (Salt Lake City, UT)로부터 구입한다. PI3K 동형체 α, β, δ 및 γ를 밀리포어 (Bedford, MA)로부터 구입한다. ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS 및 CHAPS를 시그마-알드리치로부터 구입한다: (St. Louis, MO).
키나제 반응을 24 μL의 최종 부피로 써모 피셔 사이언티픽의 투명 바닥 96-웰 플레이트에서 수행한다. 억제제를 먼저 DMSO에서 연속 희석하고 다른 반응 성분을 첨가하기 전에 플레이트 웰에 첨가한다. 분석에서 DMSO의 최종 농도는 0.5%이다. PI3K 분석을 실온에서 20 mM MOPS, pH 6.7, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT 및 CHAPS 0.03%에서 수행한다. 50 μM PIP2, 키나제 및 다양한 농도의 억제제를 함유하는 반응 혼합물을 제조한다. 2.2 μCi [γ-33P]ATP를 함유하는 ATP를 1000 μM의 최종 농도로 첨가하여 반응을 개시한다. 상기 분석에서 PI3K 동형체 α, β, δ 및 γ의 최종 농도는 각각 1.3, 9.4, 2.9 및 10.8 nM이었다. 반응을 180분 동안 인큐베이션하고, 100 μl의 1 M 인산칼륨 pH 8.0, 30 mM EDTA 퀀치 완충액을 첨가하여 종료한다. 그리고 나서, 반응 용액의 100 μL 분취량을 96-웰 밀리포어 멀티스크린 IP 0.45 μm PVDF 필터 플레이트로 옮긴다 (상기 필터 플레이트는 200 μL 100% 에탄올, 증류수, 및 1 M 인산칼륨 pH 8.0로 각각 미리 적심). 필터 플레이트를 진공 하에서 밀리포어 매니폴드 (Millipore Manifold) 상에 흡입하고 1 M 인산칼륨 pH 8.0 및 1 mM ATP를 함유하는 18 × 200 μL 세척 완충제로 세정한다. 흡인 및 블롯팅에 의해 건조시킨 후, 플레이트를 37 ℃ 인큐베이터에서 밤새 공기 건조시킨다. 그리고 나서, 패커드 탑카운트 어댑터 (Packard TopCount adapter (밀리포어))를 플레이트에 부착한 다음, 각 웰에 120 μL 마이크로신트 (Microscint) 20 섬광 칵테일 (Perkin Elmer)을 첨가한다. 플레이트를 밀봉한 후, 생성물의 방사능을 탑카운트 (Perkin-Elmer) 상에서 섬광 계수에 의해 결정한다. 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) 3.0 소프트웨어를 사용하여 퍼센트 제어 활성 대 억제제 농도의 로그의 곡선을 피팅함으로써 IC50을 결정한다.
(R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 염산 염을 실시예 A2의 분석에서 시험하였고, 이는 PI3Kδ에 대한 선택적 억제제인 것으로 결정되었다.
(R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 염산 염을 실시예 A2의 분석에서 시험하였고, 이는 PI3Kα, PI3Kβ, 및 PI3Kγ 각각에 비해 PI3Kδ에 대해 >100 배 선택적 억제제인 것으로 결정되었다.
실시예 A3: PI3Kδ 섬광 근접 분석
물질
[γ-33P]ATP (10mCi/mL)을 퍼킨-엘머 (Waltham, MA)로부터 구입하였다. 지질 키나제 기질, D-myo-포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-디-O-옥타노일글리세릴, 3-O-포스포 연결된 (PIP2), CAS 204858-53-7을 에첼론 바이오사이언시즈 (Salt Lake City, UT)로부터 구입하였다. PI3Kδ (p110δ /p85α)을 밀리포어 (Bedford, MA)로부터 구입하였다. ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS 및 CHAPS를 시그마-알드리치로부터 구입하였다: (St. Louis, MO). 밀 배아 응집소 (WGA) YSi SPA 섬광 비드를 GE 헬스케어 라이프 사이언시즈 (Piscataway, NJ)로부터 구입하였다.
키나제 반응을 25 μL의 최종 부피로 써모 피셔 사이언티픽의 폴리스티렌 384-웰 매트릭스 백색 플레이트에서 수행하였다. 억제제를 먼저 DMSO에서 연속 희석하고 다른 반응 성분을 첨가하기 전에 플레이트 웰에 첨가하였다. 상기 분석에서 DMSO의 최종 농도는 0.5%였다. PI3K 분석을 실온에서 20 mM MOPS, pH 6.7, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT 및 CHAPS 0.03%에서 수행하였다. ATP를 첨가하여 반응을 개시하였고, 최종 반응 혼합물은 20 μM PIP2, 20 μM ATP, 0.2 μCi [γ-33P] ATP, 4 nM PI3Kδ로 구성되었다. 반응을 210분 동안 인큐베이션하고, 하기 퀀치 완충액에 현탁된 40 μL SPA 비드를 첨가하여 종료하였다: 150mM 인산칼륨 pH 8.0, 20% 글리세롤. 25 mM EDTA, 400 μM ATP.SPA 비드의 최종 농도는 1.0 mg/mL이었다. 플레이트를 밀봉한 후, 플레이트를 실온에서 밤새 진탕하고, 1800 rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 생성물의 방사능을 탑카운트 (Perkin-Elmer) 상에서 섬광 계수에 의해 결정하였다. 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) 3.0 소프트웨어를 사용하여 퍼센트 제어 활성 대 억제제 농도의 로그의 곡선을 피팅함으로써 IC50을 결정하였다. 식 I의 화합물은 실시예 A3의 분석에서 ≤ 10 nM의 IC50을 갖는 것으로 나타났다.
실시예 B1: B 세포 증식 분석
B 세포를 얻기 위해, 인간 PBMC를 피콜-하이파그 (Ficoll-Hypague (GE Healthcare, Piscataway, NJ)) 상에서 표준 밀도 구배 원심분리에 의해 정상적인, 약물이 없는 공여자의 말초 혈액으로부터 단리하고, 항-CD19 마이크로비드 (Miltenyi Biotech, Auburn, CA)와 함께 인큐베이션한다. 그리고 나서, B 세포를 제조사의 지침에 따라 오토맥스 (autoMacs (Miltenyi Biotech))를 사용하여 양성 면역분류 (immunosorting)에 의해 정제한다.
정제된 B 세포 (2×105/웰/200 μL)를 3일 동안 상이한 양의 시험 화합물의 존재하에 RPMI1640, 10% FBS 및 염소 F(ab’)2 항-인간 IgM (10 μg/ml) (Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 96-웰 초-저 (ultra-low) 결합 플레이트 (Corning, Corning, NY)에서 배양한다. 그리고 나서, PBS 중의 [3H]-티미딘 (1 μCi/웰) (PerkinElmer, Boston, MA)을 추가로 12시간 동안 B 세포 배양물에 첨가한 다음, 혼입된 방사능을 GF/B 필터 (Packard Bioscience, Meriden, CT)를 통해 물을 이용한 여과에 의해 분리하고 탑카운트 (Packard Bioscience)를 이용하여 액체 섬광 계수에 의해 측정한다.
실시예 B2: 파이퍼 (Pfeiffer) 세포 증식 분석
파이퍼 세포주 (미만성 거대 B 세포 림프종)를 ATCC (Manassas, VA)로부터 구입하고 권장 배양 배지 (RPMI 및 10% FBS)에 유지시킨다. 화합물의 항증식 활성을 측정하기 위해, 파이퍼 세포를 시험 화합물의 농도 범위의 존재 또는 부재하에, 배양 배지 (2x103 세포 / 웰/ 200 μl)와 함께 96-웰 초-저 결합 플레이트 (Corning, Corning, NY)에 도말한다. 3-4일 후, PBS 중의 [3H]-티미딘 (1 μCi/웰) (PerkinElmer, Boston, MA)을 추가로 12시간 동안 세포 배양물에 첨가한 다음, 혼입된 방사능을 GF/B 필터 (Packard Bioscience, Meridenj, CT)를 통해 물로 여과하여 분리하고 탑카운트 (Packard Bioscience)를 이용하여 액체 섬광 계수에 의해 측정한다.
실시예 B3: SUDHL-6 세포 증식 분석
SUDHL-6 세포주 (미만성 거대 B 세포 림프종)를 ATCC (Manassas, VA)로부터 구입하고 권장 배양 배지 (RPMI 및 10% FBS)에 유지시킨다. ATP 정량화를 통해 화합물의 항증식 활성을 측정하기 위해, SUDHL-6 세포를 시험 화합물의 농도 범위의 존재 또는 부재하에, 배양 배지 (5000 세포 / 웰/ 200 μl)와 함께 96-웰 폴리스티렌 맑은 흑색 조직 배양판 (Greiner-bio-one through VWR, NJ)에 도말한다. 3일 후, Cell Titer-GLO Luminescent (Promega, Madison, WI) 세포 배양 제제를 실온에서 10분 동안 각 웰에 첨가하여 발광성 신호를 안정화시킨다. 이는 존재하는 ATP의 정량화에 기초하여 배양물 내의 생존가능한 세포의 수를 결정하며, 대사 활성 세포의 존재를 나타낸다. 발광을 탑카운트 384 (Packard Bioscience through Perkin Elmer, Boston, MA)로 측정하였다.
실시예 C: Akt 인산화 분석
라모스 세포 (버킷 림프종의 B 림프구)를 ATCC (Manassas, VA)로부터 얻어 PMI1640 및 10% FBS에 유지시킨다. 상기 세포 (RPMI에서 3×107 세포 /튜브/3 mL)를 37 ℃에서 2시간 동안 상이한 양의 시험 화합물과 함께 인큐베이션한 다음, 37 ℃ 수조에서 17분 동안 염소 F(ab’)2 항-인간 IgM (5 μg/mL) (Invitrogen)으로 자극한다. 상기 자극된 세포를 원심분리로 4 ℃에서 회전시키고, 300 μL 세포용해 완충액 (Cell Signaling Technology, Danvers, MA)을 사용하여 전체 세포 추출물을 제조한다. 수득한 용해물을 초음파처리하고, 상청액을 수집한다. 상청액 내의 Akt의 인산화 수준을 제조사의 지침에 따라 패스스캔 (PathScan) 포스포-Akt1 (Ser473) 샌드위치 ELISA 키트 (Cell Signaling Technology)를 사용하여 분석한다.
본원에 기재된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구항의 범위에 속하는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물을 포함하는 각 참고 문헌은 그 전체가 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.

Claims (86)

  1. 2-세타(theta)에 관하여, 11.3°±0.2°, 16.4°±0.2°, 21.0°±0.2°, 23.0°±0.2°, 28.1°±0.2°, 31.2°±0.2°, 및 32.8°±0.2°로부터 선택된 적어도 1개의 XRPD 피크를 갖거나, 또는 207 ℃±3 ℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 온도기록도에 의해 특성규명되는, (R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 염산 염인, 결정성 염.
  2. 제1항에 있어서, (R)-4-(3-((S)-1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐)피롤리딘-2-온 대 염산의 화학양론적 비가 1:1인, 결정성 염.
  3. 제1항에 있어서, 207 ℃±3 ℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 온도기록도에 의해 특성규명되는, 결정성 염.
  4. 제1항에 있어서, 다음 도면에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 실질적으로 갖는, 결정성 염.
  5. 제1항에 있어서, 다음 도면에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 실질적으로 갖는, 결정성 염.
  6. 제1항에 있어서, 2-세타(theta)에 관하여, 11.3°±0.2°, 16.4°±0.2°, 21.0°±0.2°, 23.0°±0.2°, 28.1°±0.2°, 31.2°±0.2°, 및 32.8°±0.2°로부터 선택된 적어도 1개의 XRPD 피크를 갖는, 결정성 염.
  7. 제1항에 있어서, 2-세타에 관하여, 11.3°±0.2°, 16.4°±0.2°, 21.0°±0.2°, 23.0°±0.2°, 28.1°±0.2°, 31.2°±0.2°, 및 32.8°±0.2°로부터 선택된 적어도 2개의 XRPD 피크를 갖는, 결정성 염.
  8. 제1항에 있어서, 2-세타에 관하여, 11.3°±0.2°, 16.4°±0.2°, 21.0°±0.2°, 23.0°±0.2°, 28.1°±0.2°, 31.2°±0.2°, 및 32.8°±0.2°로부터 선택된 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는, 결정성 염.
  9. 제1항에 있어서, 2-세타에 관하여, 11.3°±0.2°, 16.4°±0.2°, 21.0°±0.2°, 23.0°±0.2°, 28.1°±0.2°, 31.2°±0.2°, 및 32.8°±0.2°로부터 선택된 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는, 결정성 염.
  10. 제1항에 있어서, 2-세타에 관하여, 11.3°±0.2°, 16.4°±0.2°, 21.0°±0.2°, 23.0°±0.2°, 28.1°±0.2°, 31.2°±0.2°, 및 32.8°±0.2°로부터 선택된 적어도 5개의 XRPD 피크를 갖는, 결정성 염.
  11. 제1항에 있어서, 다음 도면에 나타낸 바와 같은 XRPD 프로파일을 실질적으로 갖는, 결정성 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 결정성 염을 포함하는, 환자의 질환 치료용 약제학적 조성물로서, 상기 질환은 PI3Kδ 키나제의 비정상 발현 또는 활성과 관련되고, 상기 질환은 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP), 자가면역 용혈성 빈혈, 혈관염, 전신 홍반성 낭창, 낭창성 신염, 천포창, 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA), 막성 신병증, 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 비-호지킨 림프종 (NHL), 유모 세포 백혈병(hairy cell leukemia), 외투 세포 림프종, 버킷 림프종, 작은 림프구 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포 림프종, 결절외 변연부 림프종, 호지킨 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 전림프구 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 골수섬유증, 점막-관련된 림프 조직 (MALT) 림프종, B-세포 림프종, 종격 (흉선) 큰 B-세포 림프종, 림프종모양 육아종증, 비장 변연부 림프종, 원발성 삼출 림프종, 혈관내 큰 B-세포 림프종, 형질 세포 백혈병, 골수외 형질세포종, 무증상 골수종 (aka 무증상 골수종), 의미 불명의 단클론성 감마글로불린병증 (MGUS), B 세포 림프종, 골관절염, 재협착증, 죽상경화증, 골 장애, 관절염, 당뇨 망막병증, 건선, 양성 전립선 비대, 염증, 혈관신생, 췌장염, 신장 질환, 염증성 장 질환, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 류마티스성 관절염, 알러지, 천식, 사구체신염, 낭창, 류마티스성 관절염과 관련된 염증, 알러지와 관련된 염증, 천식과 관련된 염증, 사구체신염과 관련된 염증, 낭창과 관련된 염증, 유방암, 전립선암, 결장암, 자궁내막 암, 뇌암, 방광암, 피부암, 자궁의 암, 난소의 암, 폐암, 췌장암, 신장암, 위암, 혈액 암, 급성 폐 손상 (ALI) 및 성인 호흡기 곤란 증후군 (ARDS)으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질환은 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP), 자가면역 용혈성 빈혈, 혈관염, 전신 홍반성 낭창, 낭창성 신염, 천포창, 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA), 막성 신병증, 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 비-호지킨 림프종 (NHL), 유모 세포 백혈병(hairy cell leukemia), 외투 세포 림프종, 버킷 림프종, 작은 림프구 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포 림프종, 결절외 변연부 림프종, 호지킨 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 전림프구 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 골수섬유증, 점막-관련된 림프 조직 (MALT) 림프종, B-세포 림프종, 종격 (흉선) 큰 B-세포 림프종, 림프종모양 육아종증, 비장 변연부 림프종, 원발성 삼출 림프종, 혈관내 큰 B-세포 림프종, 형질 세포 백혈병, 골수외 형질세포종, 무증상 골수종 (aka 무증상 골수종), 의미 불명의 단클론성 감마글로불린병증 (MGUS) 및 B 세포 림프종으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP) 치료용 약제학적 조성물로서, 상기 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP)이 재발한 ITP 및 난치의 ITP로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 혈관염 치료용 약제학적 조성물로서, 상기 혈관염이 베체트 질환, 코간 증후군, 거대세포 동맥염, 류마티스성 다발근육통 (PMR), 다카야수 동맥염, 버거씨병 (혈전혈관염 폐색성), 중추신경계 혈관염, 가와사키병, 결절성 다발동맥염, 처그-스트라우스 증후군, 혼합된 한성글로불린혈증 혈관염 (필수적인 또는 C형 간염 바이러스 (HCV)-유도된), 헨노흐-쇤라인 자반병 (HSP), 과민증 혈관염, 미세한 다발성맥관염, 베게너 육아종증, 및 항-중성구 세포질 항체 관련된 (ANCA) 전신 혈관염 (AASV)으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 비-호지킨 림프종 (NHL) 치료용 약제학적 조성물로서, 상기 비-호지킨 림프종 (NHL)이 재발한 NHL, 난치의 NHL, 및 재발성 여포성 NHL로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  17. 제13항에 있어서, B 세포 림프종 치료용 약제학적 조성물로서, 상기 B 세포 림프종이 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL)인, 약제학적 조성물.
  18. 제13항에 있어서, B 세포 림프종 치료용 약제학적 조성물로서, 상기 B 세포 림프종이 활성화된 B-세포 유사 (ABC) 미만성 큰 B 세포 림프종, 또는 종자 중심 B 세포 (GCB) 미만성 큰 B 세포 림프종인, 약제학적 조성물.
  19. 제12항에 있어서, 상기 질환은 골관절염, 재협착증, 죽상경화증, 골 장애, 관절염, 당뇨 망막병증, 건선, 양성 전립선 비대, 염증, 혈관신생, 췌장염, 신장 질환, 염증성 장 질환, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 또는 쇼그렌 증후군인, 약제학적 조성물.
  20. 제12항에 있어서, 상기 질환은 류마티스성 관절염, 알러지, 천식, 사구체신염, 낭창, 또는 상기 언급된 것들 중 임의의 것과 관련된 염증인, 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 낭창은 전신 홍반성 낭창 또는 낭창성 신염인, 약제학적 조성물.
  22. 제12항에 있어서, 상기 질환은 유방암, 전립선암, 결장암, 자궁내막 암, 뇌암, 방광암, 피부암, 자궁의 암, 난소의 암, 폐암, 췌장암, 신장암, 위암, 또는 혈액 암인, 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 혈액 암은 급성 골수아세포 백혈병 또는 만성적 골수성 백혈병인, 약제학적 조성물.
  24. 제12항에 있어서, 상기 질환은 급성 폐 손상 (ALI) 또는 성인 호흡기 곤란 증후군 (ARDS)인, 약제학적 조성물.
  25. 제12항에 있어서, 상기 질환은 여포성 림프종인, 약제학적 조성물.
  26. 제12항에 있어서, 상기 질환은 변연부 림프종인, 약제학적 조성물.
  27. 제12항에 있어서, 상기 질환은 외투 세포 림프종인, 약제학적 조성물.
  28. 제12항에 있어서, 상기 질환은 골수섬유증인, 약제학적 조성물.
  29. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 결정성 염의 제조 방법으로서,
    화학식 I의 화합물을 염산과 반응시켜 상기 염을 형성하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 결정성 염의 제조 방법.
    Figure 112024047675177-pct00081
  30. 제29항에 있어서, 상기 염산은 1 M 수성 염산인, 방법.
  31. 제29항에 있어서, 3.3 내지 3.7 당량의 염산이 1 당량의 화학식 I의 화합물을 기준으로 사용되는, 방법.
  32. 제29항에 있어서, 상기 반응은 45 ℃ 내지 55 ℃의 온도에서 수행되는, 방법.
  33. 제29항에 있어서, 상기 방법이
    실온에서 염산을 화학식 I의 화합물에 첨가하여 슬러리를 형성하는 단계;
    상기 슬러리를 45 ℃ 내지 55 ℃의 온도로 가열시켜 용액을 형성하는 단계; 및
    상기 용액을 0 ℃ 내지 5 ℃의 온도로 냉각시켜 상기 염을 결정화하는 단계를 포함하는, 방법.
  34. 화학식 XVI의 화합물을 포름아미딘 아세테이트와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
    Figure 112023101765638-pct00082

    Figure 112023101765638-pct00083
  35. 제34항에 있어서, 상기 화학식 XVI의 화합물과 포름아미딘 아세테이트와의 반응은 1,2-에탄디올을 포함하는 용매 성분에서 수행되는, 방법.
  36. 제34항에 있어서, 상기 화학식 XVI의 화합물과 포름아미딘 아세테이트와의 반응은 100 ℃ 내지 105 ℃의 온도에서 수행되는, 방법.
  37. 제34항에 있어서, 8 내지 10 당량의 포름아미딘 아세테이트가 1 당량의 화학식 XVI의 화합물을 기준으로 사용되는, 방법.
  38. 제34항에 있어서, 화학식 XV의 화합물을 3차 아민의 존재에서 (1-에톡시에틸리덴)말로노니트릴과 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 화학식 XVI의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
    Figure 112023101765638-pct00084
    .
  39. 제38항에 있어서, 상기 3차 아민은 N-메틸피롤리디논인, 방법.
  40. 제38항에 있어서, 상기 화학식 XV의 화합물과 (1-에톡시에틸리덴)말로노니트릴과의 반응은 실온에서 수행되는, 방법.
  41. 제38항에 있어서, 화학식 XIV-a의 화합물을 3차 아민의 존재에서 하이드라진과 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 화학식 XV의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
    Figure 112023101765638-pct00085

    상기 화학식 XIV-a에서,
    P1은 C1-6 알킬설포닐이다.
  42. 제41항에 있어서, 상기 3차 아민은 N-메틸피롤리디논인, 방법.
  43. 제41항에 있어서, 상기 화학식 XIV-a의 화합물과 하이드라진과의 반응은 35 ℃ 내지 60 ℃의 온도에서 수행되는, 방법.
  44. 제41항에 있어서, 상기 화학식 XIV-a의 화합물과 하이드라진과의 반응은 디클로로메탄을 포함하는 용매 성분에서 수행되는, 방법.
  45. 제41항에 있어서, P1은 메탄설포닐 그룹인, 방법.
  46. 제41항에 있어서, 화학식 XIII의 화합물을 3차 아민의 존재에서 C1-6 알킬설포닐할라이드와 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 화학식 XIV-a의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
    Figure 112023101765638-pct00086
    .
  47. 제46항에 있어서, 상기 C1-6 알킬설포닐할라이드는 메탄설포닐 염화물인, 방법.
  48. 제46항에 있어서, 상기 3차 아민은 N,N-디이소프로필에틸아민인, 방법.
  49. 제46항에 있어서, 1.1 내지 1.5 당량의 알킬설포닐할라이드가 1 당량의 화학식 XIII의 화합물을 기준으로 사용되는, 방법.
  50. 제46항에 있어서, 상기 화학식 XIII의 화합물과 C1-6 알킬설포닐할라이드와의 반응은 -10 ℃ 내지 5 ℃의 온도에서 수행되는, 방법.
  51. 제46항에 있어서, 상기 화학식 XIII의 화합물과 C1-6 알킬설포닐할라이드와의 반응은 디클로로메탄을 포함하는 용매 성분에서 수행되는, 방법.
  52. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 상기 화학식 XIII의 화합물을 C1-6 알킬설포닐할라이드와 반응시키는 단계; (ii) 상기 화학식 XIV-a의 화합물을 3차 아민의 존재에서 하이드라진과 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 형성하는 단계; 및 (iii) 상기 화학식 XV의 화합물을 포름아미딘 아세테이트와 반응시켜 화학식 XVI의 화합물을 형성하는 단계는 화학식 XIV-a의 화합물 또는 화학식 XV의 화합물의 단리 없이 동일한 포트에서 수행되는, 방법.
  53. 제34항에 있어서, 화학식 XV-a의 염을 3차 아민의 존재에서 (1-에톡시에틸리덴)말로노니트릴과 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 화학식 XVI의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
    Figure 112023101765638-pct00087

    상기 화학식 XV-a에서,
    TsOH는 p-톨루엔설폰산이다.
  54. 제53항에 있어서, 상기 3차 아민은 N,N-디이소프로필에틸아민인, 방법.
  55. 제53항에 있어서, 상기 화학식 XV-a의 염과 (1-에톡시에틸리덴)말로노니트릴과의 반응은 실온에서 수행되는, 방법.
  56. 제53항에 있어서, 1.3 내지 1.6 당량의 (1-에톡시에틸리덴)말로노니트릴이 1 당량의 화학식 XV-a의 염을 기준으로 사용되는, 방법.
  57. 제53항에 있어서, 상기 화학식 XV-a의 염과 (1-에톡시에틸리덴)말로노니트릴과의 반응은 에탄올을 포함하는 용매 성분에서 수행되는, 방법.
  58. 제53항에 있어서, 화학식 XXI의 화합물을 p-톨루엔설폰산과 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 화학식 XV-a의 염을 제조하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
    Figure 112023101765638-pct00088

    상기 화학식 XXI에서,
    Boc는 tert-부톡시카보닐이다.
  59. 제58항에 있어서, 상기 p-톨루엔설폰산은 p-톨루엔설폰산 1수화물인, 방법.
  60. 제58항에 있어서, 1.3 내지 1.6 당량의 p-톨루엔설폰산이 1 당량의 화학식 XXI의 화합물을 기준으로 사용되는, 방법.
  61. 제58항에 있어서, 상기 화학식 XXI의 화합물과 p-톨루엔설폰산과의 반응은 45 ℃ 내지 65 ℃의 온도에서 수행되는, 방법.
  62. 제58항에 있어서, 상기 화학식 XXI의 화합물과 p-톨루엔설폰산과의 반응은 에탄올을 포함하는 용매 성분에서 수행되는, 방법.
  63. 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 상기 화학식 XXI의 화합물을 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 화학식 XV-a의 염을 형성하는 단계; 및 (ii) 상기 화학식 XV-a의 염을 (1-에톡시에틸리덴)말로노니트릴과 반응시키는 단계는 화학식 XV-a의 염의 단리 없이 동일한 포트에서 수행되는, 방법.
  64. 제58항에 있어서, 화학식 XX의 화합물을 1종 이상의 독립적으로 선택된 수소화 촉매의 존재에서 수소 가스와 반응시키는 것을 포함하는 방법으로, 화학식 XXI의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
    Figure 112023101765638-pct00089

    상기 화학식 XX에서,
    Boc는 t-부톡시카보닐이다.
  65. 제64항에 있어서, 상기 화학식 XX의 화합물과 수소 가스와의 반응은 2종의 독립적으로 선택된 수소화 촉매의 존재에서 수행되는, 방법.
  66. 제65항에 있어서, 하나의 수소화 촉매는 비스(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I)테트라플루오로보레이트이고, 다른 수소화 촉매는 (R)-(-)-1-{(S)-2-[비스(4-트리플루오로메틸페닐)포스핀]페로세닐}에틸-디-t-부틸포스핀인, 방법.
  67. 제66항에 있어서, 13.5 내지 14.5 당량의 화학식 XX의 화합물이 1 당량의 비스(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I)테트라플루오로보레이트를 기준으로 사용되는, 방법.
  68. 제66항에 있어서, 12 내지 13 당량의 화학식 XX의 화합물이 1 당량의 (R)-(-)-1-{(S)-2-[비스(4-트리플루오로메틸페닐)포스핀]페로세닐}에틸-디-t-부틸포스핀을 기준으로 사용되는, 방법.
  69. 제64항에 있어서, 상기 화학식 XX의 화합물과 수소 가스와의 반응은 실온에서 수행되는, 방법.
  70. 제64항에 있어서, 상기 화학식 XX의 화합물과 수소 가스와의 반응은 메탄올을 포함하는 용매 성분에서 수행되는, 방법.
  71. 제64항에 있어서, 화학식 XIX의 화합물을 t-부틸 카바제이트와 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 화학식 XX의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
    Figure 112023101765638-pct00090
    .
  72. 제71항에 있어서, 상기 화학식 XIX의 화합물과 t-부틸 카바제이트와의 반응은 60 ℃ 내지 70 ℃의 온도에서 수행되는, 방법.
  73. 제71항에 있어서, 상기 화학식 XIX의 화합물과 t-부틸 카바제이트와의 반응은 메탄올을 포함하는 용매 성분에서 수행되는, 방법.
  74. 제71항에 있어서, 화학식 XIII-a의 화합물을 산화제의 존재에서 산화시키는 것을 포함하는 방법으로 화학식 XIX의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
    Figure 112023101765638-pct00091
    .
  75. 제74항에 있어서, 상기 산화제는 데스-마틴 페리오디난인, 방법.
  76. 제74항에 있어서, 1.2 내지 1.7 당량의 상기 산화제가 1 당량의 화학식 XIII-a의 화합물을 기준으로 사용되는, 방법.
  77. 제74항에 있어서, 상기 화학식 XIII-a의 화합물의 산화는 실온에서 수행되는, 방법.
  78. 제74항에 있어서, 상기 화학식 XIII-a의 화합물의 산화는 디클로로메탄을 포함하는 용매 성분에서 수행되는, 방법.
  79. 화학식 XIV의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
    Figure 112023101765638-pct00092
  80. 화학식 XV의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
    Figure 112023101765638-pct00093
  81. 화학식 XVI의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
    Figure 112023101765638-pct00094
  82. 화학식 XX의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
    Figure 112021022969768-pct00096
  83. 화학식 XXI의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
    Figure 112021022969768-pct00097
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  85. 삭제
  86. 삭제
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