HU230798B1 - Staurosporin-származékok mint az FLT3 receptor tirozin-kináz aktivitás inhibitorai - Google Patents

Staurosporin-származékok mint az FLT3 receptor tirozin-kináz aktivitás inhibitorai Download PDF

Info

Publication number
HU230798B1
HU230798B1 HU0401642A HUP0401642A HU230798B1 HU 230798 B1 HU230798 B1 HU 230798B1 HU 0401642 A HU0401642 A HU 0401642A HU P0401642 A HUP0401642 A HU P0401642A HU 230798 B1 HU230798 B1 HU 230798B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
methyl
aryl
Prior art date
Application number
HU0401642A
Other languages
English (en)
Inventor
James Douglas Griffin
Paul William Manley
Original Assignee
Novartis Ag
Dana-Farber Cancer Institute Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26991080&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230798(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag, Dana-Farber Cancer Institute Inc filed Critical Novartis Ag
Publication of HUP0401642A2 publication Critical patent/HUP0401642A2/hu
Publication of HUP0401642A3 publication Critical patent/HUP0401642A3/hu
Publication of HU230798B1 publication Critical patent/HU230798B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

STAUROSPORIN-SZÁRMAZÉKOK MINT AZ FLT3 RECEPTOR HROZIN-KINÁZ AKTIVITÁS INHIBITORAI
A találmány tárgya (A), (B), (C), (D), (I), (Π), (III), (IV), (V), (VI) es. (VII) általános képletű vegyületek (a továbbiakban: staurösperin-származékck”) alkalmazása Peregd ált FLT3 receptor tlrozín-kin áz aktivitást magukban foglaló betegségek kezelésére, különösen a leukémiák és a myelodysplastícus szindrómák kurativ es/vagy profilaktikus kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány (I):
1¾ vagy (II):
általános képletű staurosporln-származékok [ahol a (Π) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek részlegesen hidrogénezett származékai]:
- ahol
R1 és R2 egymástól függetlenül, szubsztítuálatlan vagy halogénatommal, (6-14 szénatomos)-arii, hidroxf, (1-7 szénatomos)-aíkoxí, fenil-(l-7 szénatomos)alkoxi vagy feniloxi, (1-7 szénatomosj-alkanofloxi vagy benzoiioxi, amino, (1-7 szénatomos)-alkílamino, (1-7 szénatomos)-a!kanoílamino, feni!-(1-7 szénatomos)-alkílamino, N,N-di-(l-7 szénatomosj-aikiiamino, N,N-di~(fenil-{l-7 szénatomos)-alkii)amíno, cíano, merkapto, (1-7 szénatomos)-alkilt!o, karboxi, (1-7 szénatomos)-alkoxikarbonll, karbamoil, N-mono- vagy N-(l-7 szénatomos)alkllkarbamoíl vagy N,N-di-(l-7 szénatomos)-a!kilkarbamoil, szulfo, (1-7 szénatomos)-aikánszoifoníi vagy (1-7 szénatomos)-alkoxiszulfoníl, aminoszulfoníl vagy N-mono- vagy N-(l-7 szénatomosj-alkíiamlnoszulfonii vagy N,N-dí-(l-7 szénatomos)-alkiiamínoszulfonílcsoporttal szubsztítualt aikilcsoport;, hidrogénatom; haíogénatom; hidroxil; (1-7 szénatomos)~alk.oxí, (6-1.4 szénatomos)ariloxi; (6-14 szénatomos)-ari!-(l~7 szénatomos)-a!koxi, (1-7 szénatomos)alkanoiioxl; (6-14 szénatomosj-ariikarboniloxi; amino; (1-7 szénafcömos)-alkíl, (6-14 szénatomos)-aril, (6-14 szénatomos)-aril-(l-7 szénatomos)-alkíl, (1-7 szénatomosj-aikanoíi, vagy (8-12 szénatomos)-arl!karboni!csoportta! monoszubsztituált vagy díszubsztítuált amino; cíano; nítro; merkapto; (1.-7 szénatomos)~a!klítío; (6-14 szénatomosj-aríltio; (8-14 szénatomos)“aríl-(l-7
Κ!ΤΝΗ4(ΐ)θ[ΐδ§ szénatomosj-alkiltío; (1-7 sz.énatomos)~alkanoiitío; (8-14 szénatOmos)-aril-(l-7 szénatomosj-alkanoíltlo; karboxi; (1-7 szénatomosj-alkoxikarbonil; (8-14 szénatomos)-aríi-(l-7 szénatomosj-alkoxikarbonil; (8-14 szénatomos)ariloxikarbonil; karhamoii; (1-7 szénatomosj-alkil, (6-14 szénatomos)-arli vagy (6-14 szénatomos)-aríl~(l~7 szénatomos)-alkiScsoporttal N-monoszubsztituált vagy N,N-diszuhsz.tituált karbamoiícsoport; szulfo; (6-14 szénatomos)aríiszulfoníl; (6-14 szénatomos)-arii-(l~7 szénatomosj-alkónszulfonll; (1-7 szénatomos)-alkánszuifoníl; aminoszulfonií vagy (1-7 szénatomos)-alkíSf (6-14 szénatomosj-aril vagy (6-14 szénatOmos)~aril-(i~7 szénatomosj-aikiscsoporttal N~ monoszubsztítuált vagy Ν,Ν-diszubsztituáít aminoszulfonílcsoport; n és m egymástól függetlenül 0, 1,2, 3 vagy 4;
n' és m’- egymástó! függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4;
R\ R4, Rs és R10 egymástól függetlenül hidrogénatom,, telített vagy telítetlen egyenesíáncú vagy elágazó (1-7 szénatomos)-alkil, (1-7 szénatomosj-aikeníl, (1 7 szénatomos)~aikadíenil, vagy (1-7 szénatomosj-alkinilesoport, melyek acikiusos szubsztltuensekkel szubsztítuáltak, (1-29 szénatomosj-karbociklusos, vagy (1-29 szénatomos)-karbociklusos~(l-7 szénatomosj-alkil, (1-29 szénatomos)karbociklusos-(l-7 szénatomosj-alkenilcsoport, legfeljebb 20 szénatomot és leg feljebb 9 heteroatomot tartalmazó tartalmazó heterociklusos csoport vagy legfeljebb 20 szénatomot és legfeljebb 9 heteroatomot tartalmazó heterociklusos-(l~7 szénaiomosj-alkilcsoport, Y--C(~W)-- képletü acil szubsztituens, ahol W oxigén, kénatom, vagy iminocsoport és Y hidrogénatom, legfeljebb 29 szénatomos hidrokarbil R° csoport., R°-O- hidrokarbíloxicsoport, aminocsoport vagy szubsztítuált aminocsoport, különösen R°HN- vagy ROR°N- képletü csoport, ahol R° (1-7 szénatomosj-alkil; amíno--(l--7 szénatomos)-alkiícsoport, ahol az aminocsoport nem védett vagy (1-7 szénatomosj-alkoxikarbonii;
tetrahídropirani!oxf-(l-7 szénatomosj-alkil; fenil; (1-7 szénatomos)-alkoxifeníi; ímidazolí!-(l-7 szénatomosj-alkoxifenil; karboxifeníl; (1-7 szénatomos}alkoxlkarbonilfenií; haiogén~(l~7 szénatomos)-aikilfenil; imídazol~l-ílfenil; pirroíídíno-(l-7 szénatomosj-alkíifeníl; piperazino-(rövidszénláncú)-alkiifeníl; (4(1-7 szénatomasj-alkílpiperazínometilj-feniS; morfo!íno-(l-7 szénatomosj-aSkil; morfolino-(l-7 szénatomosj-aikilfenii; piperazinokarbonilfeníl; vagy (4-(1--7 szénatomos)~alkilpíperazino)fenílcsoporttal védett; ahol R4 hiányozhat is;
vagy R3 Y-C(~W)- képletü,, legfeljebb 30 szénatomos acil acil szubsztituens és R4 nem aciicsoport;
p értéke 0, ha R4 nincs jelen, vagy 1, ha R3 és R4 mindegyike jelen van, és minden esetben a fenti gyökök valamelyike;
R5 hidrogénatom, telített vagy telítetlen egyenesláncú vagy elágazó (1-7 szénatomosj-alkíl, (1-7 szénatomosj-aikeníl, (1-7 szénatomosj-alkadienll, vagy (1-7 szénatomosj-alkinilcsoport, melyek acikiusos szubsztltuensekkel szubsztituáltak, (1-29 szénatomosj-karbocikiusos, vagy (1-29 szénatomos)-karbocíklusos~(l-7 szénatomosj-alkil, (1-29 szénatornosj-karböcíklusos~(l~7 szénatomos)alkenilcsoport, legfeljebb 20 szénatomot és legfeljebb 9 heteroatomot tartalmazó tartalmazó heterociklusos csoport vagy legfeljebb 20 szénatomot és legfeljebb 9 heteroatomot tartalmazó heterociklusos-(1-7 szénatomos)-alkiícsoport, Y~ €(~W)~ képletü acil szubsztituens, ahol W oxigén, kénatom, vagy íminocsoport és Y hidrogénatom, legfeljebb 29 szénatomos hidrokarbll R° csoport, R°-O~ hídrokarbiíoxicsoport, an aminocsoport vagy szubsztituált amino group, különösen R°HN- vagy RöR?N- képletü csoport, ahol R° (1-7 szénatomosj-alkil; aroino(1-7 szénatomos)-alki lesöpört, aho! az aminocsoport nem védett vagy (1-7 szénatomosj-aikoxikarbonil; tetrahidropiraniioxí-(l-7 szénatomosj-alkil; feni!; (1-7 szénatomosj-aikoxifeníl; ímídazo!ií-(l-7 szénatomosj-alkoxífenii; k.arboxifenlí; (1-7 szénatomos)-aikoxikarboníifeníl; haíogérs-(l-7 szénatomosj-alkilfenll; imidazol-l-ilfenii; pírrolidino~(l~7 szénatomosj-alkilfenil; piperazino-(l-7 szénatomosj-aikilfeníí; (4-(1-7 szénatomosj-aiklípíperazínometiljfenil; morfoiino-(l-7 szénatomosj-alkil; morfoiíno-(l-7 szénatomosj-alkilfenil; piperazinokarhonilfenil; vagy (4-(1-7 szénatomos j-alkíípíperazíno)-fenilcsoporttaí védett; ahol R4 hiányozhat is;
R', R8 és R'3 Y-C(-W)- képletü acil szubsztituens, ahol W oxigénatom, kénatom vagy íminocsoport és Y hidrogénatom, halogénatom, hidroxi, (1-7 szénatomos jalkoxl; (6-14 szénatomosj-aríioxi; (6-14 szénatomos)-aril-(l~7 szénatomos)aíkoxi, (1-7 szénatomosj-alkanoiloxi, (6-14 szénatomosj-arílkarboniloxi; aminocsoport, (1-7 szénatomosj-alkil, (6-14 szénatomosj-anl, (8-14 szénatomos)~aril-(l-7 szénatomosj-alkil, (1-7 szénatomosj-alkanoil, vagy (8-12 szénatOmosj-ariikarbonilcsoporttal monoszubsztltuált vagy díszuhsztituált aminocsoport; eiano, nitro, merkapto, (1-7 szénatomosj-aikiltio; (6-14 szénatomosj-aríitio; (6-14 szénatomos)-arí!-(l~7 szénatomosj-aikiltio; (1-7 szénatomosj-aikanolltio; (6-14 szénatömos)-arií-(l-7 szénatomosj-alkanoíltio, karboxi, karbonll, karboníldioxl, (1-7 szénatomos)-alkbxlkarbonii; (8-14 szénatomos)-aril(1-7 szénatomosj-alkoxikarboníl; (8-14 szénatomosj-ariloxikarboníl, karbamoíi, (1-7 szénatomosj-alkií, (6-14 szénatomósj-anl vagy (8-14 szenatomos)-anl~( 1-7 •szénatomos) - a i k I i cső porttal mon oszd bsztlf uált vagy N, N -dl szubsztites !t karbamóllesöpört; szulfo; (6-14 szénatomosj-anlszulfonil; (6-14 szénatomos)srl!~(l~7 szénafomosj-aikánszuffonil; (1-7 szénatomosj-alkánszuífdnll, amlnoszulfónll vagy (1-7 szénatomosj-alkíl, (6-14 szénatomos)-anl vagy (6-14 széhatomos)-aril-( 1-7 szénatomosj-alkiícsoporttai iM-monoszubszfítuált vagy N,N-disz.ubsztituáit aminoszüiíonilcsoport;
X jelentése két hidrogénatom; vagy egy hidrogénatom és hídroxiesoport; oxigénatom; vagy hidrogénatom és rövid szén iá ncű aikoxiesoport;
Z jelentése hidrogénatom vagy rövldszénfáncu alkilesoport; és az A gyűrűben hullámvonalakkal jelöt két kötés nincs jelen, a két kötést 4 hidrogénatom helyettesíti, valamint a B gyűrűben a két hullámvonal a párhuzamos kötéssel együtt egy kettős kötést jelöl; vagy a B gyűrűben hullámvonalakkal jelölt két kötés nincs jelen, a két kötést 4 hidrogénatom helyettesíti, valamint az A gyűrűben a két hullámvonal a párhuzamos kötéssel együtt egy kettős kötést jelöl; vagy az A és B gyűrűben hullámvonalakkal jelölt négy kötés nincs jelen, a négy kötést összesen 8 hidrogénatom helyettesíti vagy - ha legalább egy sóképző csoport van a vegyületekben - sóiknak dereguláit FL73 receptor tirozin-kináz aktivitást magukban foglaló betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására történő felhasználására vonatkozik,
Áz alábbiakban ismertetjük az eddigiekben és a leírás további részében alkalmazott általános elnevezések és definíciók jelentéseit.
A szénhldrogéncsopört egy előnyösen legfeljebb 30 szénatomos, különösen 18 szénatomos aclklusos (alifás), karboclklusos vagy karbocíklusos-aciklusos csoport, amely telített vagy telítetlen, valamint szubsztltuálatlan vay szubsztituált lehet, A csoport egy, kettő vagy több szénatom helyéh heteroatomokat, például különösen oxigén-·, kén- és nitrogénatomokat tartalmazhat az aclklusos és/vagy a ciklusos részben; az utóbbi esetben a csoportot heterociklusos csoportnak (heterociklílesoportnak), illetve heterociklusos-aelklusos csoportnak nevezzük
A telítetlen csoportok egy vagy több, különösen konjugált és/vagy izolált többszörös kötést (kettős kötést és/vagy hármas kötést tartalmaznak. A ciklusos csoport” kifejezés aromás és nem-aromás csoportokat is magában foglal, például amelyekben legalább egy hattagú karbocikiusos gyűrű vagy egy 5-8 tagú heterociklusos gyűrű a maximálisan lehetséges számú nem-kumulált kettős kötést tartalmazza. Azokat a karbodklusos csoportokat, amelyekben legalább egy gyűrű egy hattagú aromás gyűrű (azaz benzolgyürű} formájában van, árucsoportoknak nevezzük.
Az adkiusos, szubsztituálatian szénhidrogéncsoport különösen egy egyenes vagy elágazó, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncé alkeníicsoport, rö~ viöszénláncú elkaöienilcsoport vagy röviöszénláncú alkinilcsoport. A megfelelő telítetlen csoportokban a kettős kötés különösen előnyösen egy, a szabad vegyértékhez viszonyított alfa-helyzetnél nagyobb pozícióban helyezkedik el.
A karbocikiusos szénhidrogéncsoport különösen egy mono-, bi- vagy poiiclklusos cíkloal ki í~, cikloalkenll- vagy cl ki oa lka di enii- cső port, illetve egy megfelelő arilcsoport. Előnyösek a legfeljebb 14, különösen 12 gyűrűszénatomos és 3-8 tagé, előnyösen 5-7 tagú, különösen előnyösen 6 tagé gyűrűk; az Ilyen csoportok egy vagy több, például két adkiusos csoportot, például a fentiekben említett adkiusos csoportot, különösen rövidszénláncű alkil csoportot vagy más karbocikiusos csoportot is hordozhatnak. A karbodklusos-adklusos csoportok olyan csoportok, amelyekben egy adkiusos csoport, különösen egy legfeljebb lö, előnyösen legfeljebb 6 szénatomos csoport, például különösen metil-, etil- vagy vlnllcsoport egy vagy több fentiekben meghatározott karbocikiusos, adott esetben aromás csoportot hordoz. Hegemlitendők különösen a dkloaikll-(rövidszénláncű alkil}- es az ani~(rövídszénláneu alkllj-csoportok, valamint ezeknek a gyűrűben és/vagy a láncban telítetlen analógjai, ahol a gyűrűt a lánc terminális szénatomja hordozza.
Az adkiusos (alifás} vagy karbodklusos csoportok közötti Un kerek, azok korlátozása nélkül, egyenes vagy elágazó rövidszénláncű alkil, rövidszéniáncű aikenll, rövidszénláncű alkaölenll vagy rövidszénláncű; alkil, éterezett vagy éterezett hidroxi, amino, -0-, -S-, karbonil, karbonlidiodi, -NÖ-, -S0-, mono-vagy diszubsztituált amino, ciano, nitro, merkapfeo, szubsztituáit merkapto, karboxl, észterezett karboxl, karbamoii, N-mono- vagy NyN-diszuhsztituált karbsmolí, szulfo, szubsztituáit szuifonil, amlboszulföblf vagy N-mono- vagy N,Ndiszubsztltuált aminoszulfonílcsoportok közül választhatók,
A ’töyidszénléncú'' előtag azt jelenti., hogy a jelzett csoport. előnyösen legfeljebb 7 szénatomot, különösen előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz,
A rövldszénisncú alkilcsoport például metil-., stíl-, progil-, ízopropíi-, butílizobuiíl·, szek-butil- vagy ferc-butil-csoport, továbbá pentll-, hexil- vagy hepti lesöpört,
A szubsztítuáíatían vagy szubsztituáit, azaz adott esetben szubsztituáit alkilcsoport előnyösen egy olyan 1-20 szénatomos alkllcsopört, különösen előnyösen egy olyan rövidszénláncú alkilcsoport, jellemzően metil-, etil-, propll·, ízopropíi-, butit-, Izpibutíl-, szeM-butíl- vagy íerc-butll-csoport, amely szubsztituá; latlan vagy a következő szubsztituensekkeí szubsztituáit: halogénatom, például fluor-, klór-, brém- vagy jódatom, 6-14 szénatömos arílcsoport, például féniivagy naftl lesöpört, hldroxlcsoport, éteresített bidroxícsoport, például rővltíszénláncú aikoxlcsoport, feníí~(rövíd:széniáncú aíkoxí}-csoport vagy fénoxícsoport, észteresített bidroxícsoport, például rövidszéniáncó alkanoll-oxi-csoport vagy benzoil-oxí-csoport, adott esetben mono- vagy diszubsztituáit aminocsoport, pel dául rövidszénláncü alkk-amino-csoport, rövidszénláncü aíkanoií-amino-csoport.
[fenH-(rövidszénláncú alkil)]-amlno-csoport, di(rövídszéniáncü aíkíi)-amlno-csoport, ds[fenil-(rovidszéníáncú 3ikll)]-amlno~csoport, danocsoport, adott esetben szubsztituáit merkaptocsüport, például rövldszénláncu alkk-tío-csoport, adott esetben észteresített karboxiesoport, például (rövidszénláncü aikoxij-karbonIIcsoport, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen A'-szubsztituált karbamoiícsoport, például Λ·~(rövidszénláncü aíkííj-karbamoíí-csoport vagy /V,(Vdi(rövídszéniancú alkíO-karbamoií-csoport, szuifocsoport, szubsztituáit szulfonl csoport, például rövidszénláncü aikíl-szulfonll-csoport vagy rövidszénláncü alkexl-szulfonil-csoport, vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen Af-szubsztltuált szulfámoí lesöpört, például [(rövidszéniáncó aikll}-amino'j~szb csoport vagy [dlfrövidszéeiánoú alkllj-aminoj-szuifonií-csoport.
A hal or-, klór-, , különösen előnyösen ínatom előnyösen vagy klöratom.
Az éterezett bidroxícsoport különösen egy rövidszénláncü aikoxlcsoport, 6· 14 szénatomos aríí-oxí-cscport, például fenoxícsoport vagy (6-14 szénatomos ’ővldszénláncú alkoxij-csoport, példán l-oxi-csocort.
Az észteresített hidroxlosoport különösén egy rövídszénláncú alkanoí AöxA csoport vagy [(6-14 szénatomos anQ-karboníiJ-oxAcsoport, például benzoíl-oxicsoport.
A mono- vagy dlszuhsztltuáíé aminocsoport különösen röVÍdszénláncú alkil•csoporttal, 6-14 szénatomos árucsoporttal, (6-1.4 szénatomos arsl>
(rövídszénláncú alkil)-csoporttal, rövídszénláncú alkanoílcsoporttai vagy (6-12 szénatomos a ril)-karbönil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztítuált aminocsoport.
Λ szubsztítuált marka ptocso port különösen egy rövídszénláncú alksl-tio-csoport, 6-14 szénatomos anl-tío-csoport, (£6-14 szénatomos arll)(rövídszénláncú alkil) J-tío-csoport, rővsdszéniáncú aikanoíi-tío-csoport vagy [(614 szénatomos aril)-(rövidszénláncú alkano!l)]~tlo~csoport.
Az észterezett karboxicsoport különösen egy {rövldszénláneű alkoxi)karbonll-csoport, [(6-14 szénatomos aríi)-(rövldszénláncú alkoxi)J-karbonílcsoport vagy ((6-14 szénatomos a.rti)-oxi]-terbon:il-€Söport.
Az /y-szubszötuált vagy az A/,IV-diszubszfcítuált karbamoilesoport különösen egy rövídszénláncú alkilcsoporttal, 6-14 szénatomos árucsoporttá! vagy (6-14 szénatomos ani)-(rövidszénláncú aikil}~esopörttai szubsztítuált vagy /V,/y-dlszubsztítuélt karbamolicsooort.
A szubsztítuált szu ile ni lesöpört különösen egy 6-14 szénatomos arílszusfoníl-csoport, például töiuoiszulfönilcsoport, [(6-14 szénatomos ani)(rövídszénláncú alkii)]-szulfonll-csoport vagy (rövídszénláncú alkil)-szuifonilcsoport.
Az AÁszubsztítuált vagy az /yfA“diszubsztituált szulfamoilcsoport (aminoszulfonll-csoport) különösen egy rövídszénláncú alkilcsoporttal, 6-14 szénatomos arii cső porttal vagy (6-14 szénatomos arll)-(rővldszénláncú alklQ-csöporttaí AA szu bsztituáit va gy IV, AA disz ub sztitu ált szu I f a moll cső port,
A 6-14 szénatomos arilcsoport egy, a gyürürendszerben 6-14 szénatomot tartalmazó arilcsoport, például feni-, naftíl-, fluorenil- vagy í nd ení lesö pört, amely szubsztituálatlan vagy a következő szubsztituensekkel szubsztítuált: halogénatom, például fluor-, kiér-, brom- vagy jódatom, feni!- vagy naftiícsoport, hidroxlesoport, rövídszénláncú alkoxiesoport, fenll~(rövídszénláncú aíkoxl)-csoport vagy fenoxíesöport, rövidszénláncö aikanoil-oxl-csoport, benzoii-oxAcsoport, aminocsoport, rövídszénláncú alkil-ami no-csoport, rövídszénláncú ai ka női A a mino-csoport, [fenil-Crövidszénláncú aíktl)]-amíno~csoport, di(rövldszénláncú aikil)-amino-csoport, dítfenii-Crövidszénláncú alkil)]~aminQ~csoport, ciano-, merkaptocsoport, rövidszéniáncú alkíl-ílö-csoport, karpoxicsoport, (rövidszéniáncú aikoxij-karboníí-csoport, karbamoiicsoport, /V-( rövid szén láncú aSkiij-karbamoiícsoport, /V,Aí-di(rövidszénláncú «lkil)-karbamol!~csoport, szulfocsoport, rövidszéniáncu alkil-szulfonil-csoport, rövidszéniáncú alkoxi-szuifonii-csoport, szuifamoíicsoport, [(rövidszéniáncú alkílj-aminoj-szulfonil-csoport vagy [di(rövidszéníáncú a!kí!)-amino3-szuifoníí-csoport.
Az n és m értéke minden egyes esetben előnyösen 1 vagy 2, illetve különösen előnyösen ö. Általában különösen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben m és n mindegyikének az értéke 0 (nulla).
Az 1%, R4í Rs vagy Riö jelentésében szereplő legfeljebb 29 szénatomos azon alifás szénhídrátcsoportok, amelyek aciklusos szubsztítuenseket hordoznak, előnyösen legfeljebb 18 szénatomosak, különösen előnyösen legfeljebb 12 szénatomosak, es általában legfeljebb 7 szénatomosak, valamint telítettek és telítetlenek lehetnek, különösen előnyösen aciklusos szubsztítuenseket hordozó egyenes vagy elágazó, rövidszéniáncú alkílcsoportok, például rövidszéniáncú alkilcsoportok, rövidszéniáncú alkenilcsoportok, rövidszéniáncú aikadienilcsoportok vagy rövidszéniáncú aikinilcsoportok. A rövidszéniáncú alkilcsoport például meti!-, etil· , propil-, Ízopropil·, butil-, ízobutil-, sze/r-butil- vagy ferc-butil-csoport, továbbá pentil-, izopentii-, hexil-, izohexil- vagy beptücsoport; a rövidszéniáncú alkeniicsoport például allli-, propeni!-, ízopropenií-, 2- vagy 3-metallil· és 2- vagy 3butenilcsoport; a rövidszéniáncú alkadienilcsoport például l-penta-2,4-dfenil-csoport; a rövidszéniáncú alkinilcsoport például propargil- vagy 2-butinílcsoport. A megfelelő telítetlen csoportokban a kettős kötés különösen előnyösen egy, a szabad vegyértékhez viszonyított alfa-heiyzetnél nagyobb pozícióban helyezkedik el, A szubsztituensek különösen az alábbiakban R3 szubsztituensekként meghatározott acílcsoportok, előnyösen szabad vagy észteresített ka rbox icso portok, például karboxi- vagy (rövidszéniáncú alkoxij-karbonil-csoport, eianocsoport vagy di(rövidszénláncú alkilj-amino-csoport.
Az R3, FA, R8 vagy Rí0 jelentésében szereplő legfeljebb 29 szénatomos karbociklusos vagy karbodklusos-aílfás csoportok valamennyi esetben különösen előnyösen olyan aromás, clkloalifás, cikloalifás-alifás vagy aromás-alifás csoportok, amelyek szubsztituálatlan formában vagy az alábbiakban R° szubsztituensekként hivatkozott csoportokkal szubsztituált formában vannak jelen a molekulában, Egy az R?< vagy jelentésében szereplő aromás csoport (arilcsoport) legelőnyösebben fenilcsoport, valamint naftilcsoport, például 1- vagy 2nafti lesöpört, bifeníiíicsoport, különösen előnyösen 4~bifeníiílcsoport, továbbá antrii-, fiuorenii- és azuienilcsoport, illetve ezek egy vagy több telített, szubsztituálatían vagy az alábbiakban R° szubsztituensekként hivatkozott csoportokkal szubsztituált gyűrűvel rendelkező aromás analógjai. Előnyős aromás-alifás csoportok például a következők; ari!-(rövldszéniáncú alkii)-csoport és aril· (rövidszénláncú alkeni!)-csoport, például egy láncvégi (terminális) fenilcsoporttal rendelkező fenil-(rövidszéníáncú aikíl)-csoport. vagy fenií-(rövidszén!áncú a!kenil)-csoport, például benzi!-, fenil-etil·, 1-, 2- vagy 3-feníl-propíl·, difenilmetii- (benzhídril·), trítil- és dnnaroilcsoport, valamint (.1- vagy 2-naftil)-metil· csoport. Az aciklusos csoportokat, például rövidszéníáncú aikílcsoportokat hordozó árucsoportok közül megemlítendök az ο-, m~ és p-tolíl-csoport, illetve a különböző helyzetekben metilcsoportokat tartalmazó xililcsoportok.
Az R?;, R4, Rs vagy Riö jelentésében szereplő legfeljebb 29 szénatomos cikloaílfás csoport különösen egy szubsztituált vagy előnyösen egy szubsztltuálatlan mono-, bi- vagy policlklusos clkloalkil·', cikloaikenil· vagy cikloalkadlenílcsoport. Az említett csoportok előnyösen legfeljebb 14 gyűrűszénatomot, különösen előnyösen legfeljebb 12 gyűrűszénatomot tartalmaznak, valamint 3-8, előnyösen 5-7, legelőnyösebben 6 tagú gyűrűk, amelyek adott esetben egy vagy több, például két fentiekben megnevezett alifás szénhídrogéncsoportot, különösen rövidszénláncú aIélcsoportot vagy más cikloaílfás csoportot hordozhatnak. Előnyös szubsztituensek az alábbiakban R7 szubsztituensekként hivatkozott aciklusos csoportok.
Az. Pl·, R4, Rs vagy R!(! jelentésében szereplő legfeljebb 29 szénatomos cikloaílfás-alifás csoport egy olyan csoport, amelyben egy legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos aciklusos csoport, különösen előnyösen metil·, etil- és vínilcsoport szubsztítuensként egy vagy több fentiekben meghatározott cikiaolifás csoportot hordoz. Külön megemlítendök a cikioalkil-frövídszénláncú alki!)-csoport.ok, valamint ezeknek a gyűrűben és/vagy a láncban telítetlen, de nem aromás analógjai, amelyek a lánc terminális szénatomján hordozzák a gyűrűt. Előnyös szubsztituensek az alábbi R° jelentésében szereplő aciklusos szubsztituensek.
Az Rj, R4, Rt; vagy R;ü jelentésében szereplő legfeljebb 20 szénatomos és legfeljebb 9 heteroatomos heterociklusos csoportok mono-, bi- vagy polidkiusos, különösen monocíklusos, aromás jellegű aza-, tia-, oxa-, tíaza-, oxaza-, díaza-, triaza- vagy tetraaza-cíklusos csoportok, valamint azok az ilyen típusú megfelelő heterociklusos csoportok, amelyek részlegesen vagy különösen előnyösen teljesen telítettek; az említett csoportok - kívánt esetben - további acikíusos, karbocikíusos vagy heterociklusos csoportokat hordozhatnak és/vagy funkciós csoportokkal, előnyösen a fentiekben az alifás szénhidrogéncsoportok szubsztítuenseiként meghatározott csoportokkal szubsztituáltak lehetnek. Legelőnyösebbek a következő csoportok; nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, adott esetben szubsztituált monocíklusos csoportok, például 2~aziridinílcsoport, és különösen az ilyen típusú aromás csoportok, péidául pírrolilcsoport, például 2pirroiií- vagy 3-pirroliícsoport, piridiicsoport, például 2-, 3- vagy 4-piridíicsoport, valamint tlenílcsoport, például 2- vagy 3-tienilcsoport, vagy furllcsoport, például
2- furiícsoport; oxigén-, kén- vagy nítrogénatomot tartalmazó analóg biciklusos csoportok, például índolllosoport, jellemzően 2- vagy 3-índolílesoport, kinolílcsoport, jellemzően 2- vagy 4-kinolílcsoport, izokínoliicsoport, jellemzően
3- vagy S-izokinolílcsoport, benzofuranilcsoport, jellemzően 2benzofuranilcsoport, kromenilcsoport, jellemzően 3-kromenilcsoport, vagy benzotienilcsoport, jellemzően 2- vagy 3-benzotienilcsoport; több heteroatomos monocíklusos és biciklusos csoportok, előnyösen imidazoííícsoport, jellemzően 2vagy 4-imldazolilcsoport, pirimidlníicsoport, jellemzően 2- vagy 4pírímidinilcsoport, oxazoiilcsoport, jellemzően 2-oxazoliícsoport, Izoxazoiilcsoport, jellemzően 3~izoxazoillcsoport, vagy tiazoiilcsoport, jellemzően 2-tiazoiÜcsoport, benzímidazoíiícsoport, jellemzően 2-benzimidazoíiíesoport, benzoxazolilcsoport, jellemzően 2-benzoxazoli!csoport, vagy kinazoiiicsoport, jellemzően 2kinazoíilesöpört. Számításba vehetők a megfelelő részlegesen vagy különösen előnyösen teljesen telített analóg csoportok is, amilyenek - egyebek mellett például a következők: 2-tetrahidrofuríl-, 2- vagy 3-plrroSidiníl-, 2-, 3- vagy 4piperidíí-, 2- vagy 3-morfoiinil·, 2- vagy 3~tíomorfolínll·, 2-píperazínil· és /Vmono- vagy /V,A/’-bisz(rövidszénláncú alkil)-2-píperazinil-csoport. Az említett csoportok egy vagy több acikíusos, karbocikíusos vagy heterociklusos csoportot, különösen a fentiekben említett acikíusos, karbocikíusos vagy heterociklusos csőportot hordozhatnak. Az R3 vagy 1¾ jelentésében szereplő heterociklusos csoportok szabad vegyértékének az egyik szénatomjukból kell kiindulnia, A heterociklusos csoportok szubsztituálatlanok vagy az alábbiakban az R° esetén megbatározott egy vagy több, előnyösen egy vagy két szubszdtuenst hordozhatnak.
Az R3, R<í, Rg vagy R-.G jelentésében szereplő legfeljebb 2.0 szénatomos és legfeljebb 10 heteroatomos heteroalifás csoportok mindegyike egy olyan alifás csoport, amely egy, két vagy több szénatom helyén azonos vagy egymástól eltérő heteroatomokat, például különösen oxigén-, kén- vagy nitrogénatomokat tartalmaz, Az Rí jelentésében szereplő heteroaiífás csoportok egyik különösen előnyös elrendezésében a csoportok olyan oxa-alkíS-csoportok formájában vannak, amelyekben egy vagy több szénatomot, előnyösen egy lineáris aíkilcsoportban oxigénatomok helyettesítenek, ahol az oxigénatomokat előnyösen több (jellemzően 2) szénatom választja el egymástól, és így ismétlődő egységek alakulnak. ki, például egy olyan ~(O-CH2-CÍ-h)q~ általános képletű csoport, amelyben q értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7,
Az. árucsoporton kívül az R3, R4, Rs vagy Ri0 jelentése különösen előnyösen rövidszénláncú alkilcsoport, különösen roetii- vagy etilcsoport; [(rövidszénláncú alkoxí)~karboniíj~(rövídszénláncú aikilj-csoport, különösen (metoxi-karbonílj-metil- vagy 2~(ferc~butoxí-karböníl}~etíi~esoport; karboxi-(rövidszénláncú alkílj-csoport, különösen karboxi-metii- vagy 2~karfaoxl·-etíl·esöport; vagy ciano(rövidszénláncú aikilj-csoport, különösen ü-ciano-etil-csoport,
Az R3, Rd, R&, R7, Rs, R9 vagy Ri0 jelentésében szereplő legfeljebb 30 szénatomos acilcsoport egy kívánt esetben funkcionálisan módosított karbonsavból, egy szerves szulfonsavból vagy egy kívánt esetben észteresített foszforsavbóí, például píro- vagy ortofoszforsavból származik.
Az Ac‘! jelzésű és egy kívánt esetben funkcionálisan módosított karbonsavból származó acilcsoport különösen egy olyan Y-C(~W}- általános képletű csoport, amelyben W jelentése oxigén-, kénatom vagy iminocsoport, és Y jelentése legfeljebb 29 szénatomos -R° szénhidrogéncsoport, R-’-O~ általános képletű csoport, adott esetben szubsztiíuált amínocsoport, különösen Rf,HN- vagy R°R°N- általános képletű csoport (amelyben az R° csoportok azonosak vagy egymástól eltérőek),
Az R° szénbidrogéncsoport egy legfeljebb 29 szénatomos, különösen légfeljebb IS szénatomos és előnyösen legfeljebb 12 szénatomos aciklusos (alifás), karbocikiusos vagy karbaciklusos-aeiklusos csoport, amely telített vagy telítetlen, valamint szóbsztltuálatién vay szubsztituált lehet, A csoport egy, kettő vagy több szénatom helyén heteroatomokat, például különösen oxigén-, kén- és nitrogénatomokat tartalmazhat az aciklusos és/vagy a ciklusos részben; az utóbbi esetben a csoportot heterociklusos csoportnak (heterociklilcsoportnak), Illetve heterociklusos-adklusos csoportnak nevezzük,
A telítetlen csoportok egy vegy több, különösen konjugált és/vagy Izolált többszörös kötést (kettős kötést és/vagy hármas kötést tartalmaznak. A ciklusos csoport’1 kifejezés aromás és nem-aromás csoportokat is magában foglal, például amelyekben legalább egy hattagú karhociklusos gyűrő vagy egy 5-8 tagú heterociklusos gyűrű a maximálisan lehetséges számú nem-kumulált kettős kötést tartalmazza. Azokat a karhociklusos csoportokat, amelyekben legalább egy gyűrű egy hattagú aromás gyűrű (azaz benzol gyűrű) formájában van, árucsoportoknak nevezzük.
Az aciklusos, szubsztituálatlan szénbidrogéncsoport különösen egy egyenes vagy elágazó, rövidszéníáncú alkilesoport, rövidszéníáncú aikenilcsoport, rövidszéníáncú aikadienilcsoport vagy rövidszéníáncú alkinilcsoport. R5 rövidszéniáncű alkilesoport például a metil, etil, n-propH, izopropií, n~butil, izobutil, szakbubi vagy tere butil, továbbá az n-pentii, izopentil, n-hexil, Izohexll és nheptilcsoport; rövidszéníáncú aikenilcsoport például az allíl, propertil, izopropenil,
2- vagy 3-metaiiíl és 2- vagy 3-butenilosoport; rövidszéníáncú elkadienBcsoport például az l-penta-2,4-dienilcsoport; rövidszéníáncú alkinilcsoport például a propargil vagy 2-butlnilcsopűrt, A megfelelő telítetlen csoportokban a kettős kötés különösen előnyösen egy, a szabad vegyértékhez viszonyított alfá-helyzetnéi nagyobb pozícióban helyezkedik el,
A karbocikiusos szénbidrogéncsoport különösen egy mono-, hl- vagy polielkiusos ciklöalkii-, cl kló alkenil· vagy clkioaikadlenii-csöport, Illetve egy megfelelő arilcsoport, Előnyösek a legfeljebb 14, különösen 12 gyűröszénatomos és 3-8 tagú, előnyösen 5-7 tagú, különösen előnyösen 6 tagú gyűrűk; az ilyen csoportok egy vagy több, például két aciklusos csoportot, például a fentiekben említett aciklusos csoportot, különösen rövidszéníáncú alkiiesoportot vagy más karbocikiusos csoportot is hordozhatnak, A karboci ki u sós-aciklusos csoportok olyan csoportok, amelyekben egy aciklusos csoport, különösen egy legfeljebb iü, előnyösen legfeljebb 6 szénatomos csoport,- például különösön metil·, etH- vagy vlhllcsoport egy vagy több fentiekben meghatározott karboclklusos, adott esetben aromás csoportot hordoz. Megemíítendők különösen a cikioalkll· -(rovldszéniáncu aikli)- és az arii-(rövidszénláncu alkii)~csoportok, valamint ezeknek a gyűrűben és/vagy a láncban telítetlen analógjai, ahol a gyűrűt a lánc terminális szénatomja hordozza.
Az R° je le ntésében sze re p lő cikioai k i l ese po rt legelő n yöse bbe n 3-10 szénatomot tartalmaz, például dklopropil-, dklobutíl-, cikiopentií-, ciklohexii-, dkloheptil· és dklooktlicsoport., valamint bldklo|2.2.2]oktil-, 2~hiciklo[2.2.l]hep~ tíí- és adsmsntíicsöpört, amely csoportok adott esetben egy, két vagy több például rövídszénláncu alklícsoporttal szubsztltuáltak lehetnek; a cikioalkenílcsoport például egy olyan, az előbbiekben felsorolt monodkíusos d kló al ki lesöpört, amely az 1-es, 2-es vagy 3-as helyzetben egy kettős kötést tartalmaz, A dkloalkll(rövidszénláncú aikli)- vagy -(rövídszénláncu alkenílj-esoport például dkloaifciimetil·, 1- vagy 2-dkioaíkii-efll-, 1- vagy 2-cikíoaikif-vínil~, I-, 2- vagy 3-dkioal· kil-propii- vagy -a 1111··csoport, amelyek közül előnyösek azok a csoportok, ahoi a lineáris lánc a cikioai kllcsoporttal a terminális szénatomján szubsztituált.
Az Pl· jelentésében szereplő arilcsoport legelőnyösebben legelőnyösebben fenllcsoport, valamint naftilesöpört, például í- vagy 2-naftilcsoport, blfenílil· csoport, különösen előnyösen 4-bifenlllicsoport, továbbá antrll-, fiuorenil- és azuleni leső port, Illetve ezek egy vagy több telített gyűrűvel rendelkező aromás analógjai. Előnyös arsMrövidszénláncú alkil)- és •••(rövidszénláncú; alkenilj-csoportok - egyebek mellett - például a következők: láncvégi (terminális) fenilcsoporttal rendelkező fenil-(r0vidszéniáncú alkilj-esoport vagy fenlí-(röviőszéniáncú aikeniíj-csoport, például henzil·, fenü-eti!-, 1-, 2- vagy 3-feoil-propll-, difenilmetil- (benzhidrll·), tritil- és dnna mi leső port, valamint (1- vagy 2-naftii)-metil· csopurt. Az arilcsoport szubsztituáiatlan vagy szubsztituált lehet,
A heterociklusos csoportok, Ideértve a heterodkíusos-adklusos csoportokat Is, mono-, bí~ vagy policiklusos, különösen monodkíusos, aromás jellegű aza, tia-, oxa~, tlaza-, oxaza-, diaza-, triaza- vagy tetraaza-ciklusos csoportok, valamint azok az ilyen típusú megfelelő heterodkiusos csoportok, amelyek részlegesen vagy különösen előnyösen teljesen telítettek; az említett csoportok - kívánt esetben - további aclklusos, karboclklusos vagy heterodkiusos csoportokat hordozhatnak és/vagy funkciós csoportokkal, előnyösen a fentiekben az alifás szénhidrogéncsoportok szuhszfituenserként meghatározott csoportokkal szubsztituáltak lehetnek. Legelőnyösebbek a következő csoportok: nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmazó, adott esetben szubsztítuált monociklusos csoportok, például 2-aziridinllcsoporí, és különösen az ilyen típusú aromás csoportok; például píré lesöpört , például 2-plrrll- vagy 3-pírriíesöport, plridilcsoport, például 2-, 3vagy 4-pirldíÍcsoport, valamint tleni lesöpört, például 2- vagy 3-tleniicsoport, vagy furilcsopo?t, például 2-f'uriicsoport; oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó analóg bidklusös csoportok, például indölilcsoport, jellemzően 2- vagy 3-indoiílcsogort, kinoliicsoport, jellemzően. 2- vagy 4-kinolilcsoport, ízokinolilcsoport, jellemzően 3- vagy S-izokínolilcsopört, benzofuranllcsoport, jellemzően 2benxofuranilcsoport, kromenilcsoport, jellemzően 3-kroménllcsoport, vagy benzotienllcsoport, jellemzően 2- vagy 3-benzotle ni l esöpört; több beteroatomos monpciklusps és blciklusos csoportok, előnyösen i ml dazoí llcsoport, jellemzően 2vagy 4-imidazölllcsoport, pinmidlníiesoport, jellemzően 2- vagy 4pi:rimidinílcsoport, oxazolilcsopoít, jellemzően 2-oxazolilcsopoft, izoxazoiilcsoport, jellemzően 3~lzoxazolilcsoport, vagy bázeli lesöpört, jellemzően 2~tíazolíicsoportí oenzimidazolllcsoport, jellemzően 2-benzímídazoliicsoport, benzoxazoHIcsoport, jellemzően 2-benzoxazoHIcsoport, vagy kin ázol! lesöpört, jellemzően 2-kínazollicsoport, Számításba vehetők a megfelelő részlegesen vagy különösen előnyösen teljesen telített analóg csoportok: Is, amilyenek - egyebek mellett - például a következők: 2-tefrahidrcfnn!-, 2- vagy S-pírroildíní!-, 2-, 3- vagy 4-piperidii, 2- vagy 3-morfolínil-, 2- vagy 3-tlomorfoiinÍI-, 2-piperazínii- és ŐAmono- vagy A,A -bísz(rövidszénláncú alkii)-2”piperazinil~csoport, Az említett csoportok egy vagy több adklesos, karbodklusos vagy heterociklusos csoportot, különösen a fentiekben említett aclklusos, karbociklusos vagy heterociklusos csoportot hordozhatnak, A heterociklusos-aciklusos csoportok különösen olyan, legfeljebb 7 szénatomos, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos aclklusos csoportok, például a fentiekben említett aclklusos csoportok, amelyek egy, két vagy több, például a fentiekben említett heterociklusos csoportot hordoz hatnak, ahol a gyűrű az alifás lánchoz az egyik nitrogénatomján keresztül Is kapcsolódhat.
Amint azt a fentiekben már említettük, a szénhidrogéncsoportok (köztük a heterociklusos csoportok) adott esetben egy, két vagy több, azonos vagy egymástól eltérő szubsztituenssel (funkciós csoporttal) szubsztituáltak lehetnek; ilyen szempontból egy vagy több következő szuhsztítuens vehető számításba:
rövídszénláncú aíkiiesoport; szabad, éteresített vagy észteresített hidmxicsöpOít; adott esetben észteresített ka rbox leső po rt; merkaptoesoport, rövidszéniáncú aikil-tio-csoport és adott esetben .szubsztituált fenü-tio-csoport; haiogénatom, jellemzően klór- és fluoratom, ezenkívül őröm- és jódatom is; röv/dszén/áncú ha/ogén-a/kő-csoporf; oxocsoport a forrnil~ (aldehido-) és ketoosoportok, valamint a megfelelő acetálok vagy ketálok formájában; azídocsoport; nltrocsoport; cián ocso port; primer, szekunder és előnyösen tercier aminocsoport, amino(rövídszénláncú aikiij-csoport, (mono- vagy diszubszfifuáit amino}(rövídszénláncú aikil)-csoport, hagyományos védőcsoportokkal [különösen (rövidszéniáncú alkoxi)-karbon it-csoporttaf, jellemzőért fene- be to xi -karbeniIcsoporttalj védett primer vagy szekunder aminocsoport, rövídszénláncú aiklléndioxl-csoport, valamint szabad vagy funkcionálisan módosított szol lemzoen szulfamoílcsoport vagy szabad: formában vagy sók formájában; té\ szuifocsoport, A szénhidrogéncsoportok adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált karbamöil·, ureido* vagy guenldlnocsoportokat, továbbá cianocsoportokat is hordozhatnak.
Á rövídszénláncú halogén-alkil-csoport előnyösen 1-3 halogénatomot tartalmaz; előnyös a trifluor-metíl· vagy a klőr-metil-csoport.
A szénhldrogéncsoportban szubsztituensként szereplő éteresített hidroxícsoport például egy rövídszénláncú aikoxicsoport, jellemzően metoxí-, etoxi-, propoxi-, izopropit-oxí-, butoxí- és feno-butoxl-csoport, amely csoportok maguk is szubsztituáítak lehetnek, különösen a kővetkező atomokkal és/vagy csoportokkal: (1) heterociklusos csoport, amely heterociklusos csoport előnyősön 412 gyűrűatommal rendelkezik, telítetlen vagy részlegesen, illetve teljesen telített lehet, mono- vagy bíciklusos, valamint a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül kiválasztott legfeljebb három beferoatomot tartalmazhat, és legelőnyösebben plrroiiicsoport, például 2~plrrolil· vagy 3~pinroiilcsoport, pmldiicsoport, például 2-,
3- vagy 4-plndiícsoport, valamint tienllcsoport, példáuí 2- vagy 3-öenilcsoport, vagy furiiesoport, például 2-funlcsoport, índollícsoport, jellemzően 2- vagy 3Indolilcsoport, kínolllcsoport, jellemzően 2- vagy 4-kínoiilcsoport, izokinolilcsoport, jellemzően 3- vagy 5-izokínolilcsoport, benzofuranllcsoport, jellemzően 2-benzöfuranilcsoport, kromeniícsoport, jellemzően 3-kromeniícsoport, benzotienílesöport, jellemzően 2- vagy S-benzofienilcsöport, ímidazoíiicsoport, jeilemzően 1- vagy 2~ímídazeiiiesopoít, plrimidínflcsoport, jellemzően 2- vagy 437
-plirimidinIIcső-port, oxázoll lesöpört, jel l emzően 2 -oxázol Öesöport, izoxazGiíicsoport, jellemzően 3-IZGxazolí1csoport, tiazollicsoport, jellemzően 2tiazoüicsoport, benzImidazolHcsoport,Jellemzően 2-benzímidazolllcsoport, benzöxazoííicsoport, jellemzően 2-benzoxazoh lesöpört, kínazol ilcsoport, jellemzően 2· -kin szeli leső port, 2-tetrahidrofuríl·, 4-Cetrahldrofuríl·, 2- vegy 4-tetrahldropíraníl , 1-, 2- vagy 3-pirrolidil·, 1-, 2-, 3- vagy 4-piperiöíl·, 1-, 2- vagy 3-morfoliníl·, 2 vagy 3-tiomorfolínil·, 2-piperaziníl· és /V,/V’-bisz(rővidszéniáncú alkil)-2píperszinii-csoporf; valamint (li) haiogénstomok, amelyekkel az aíkoxícsopörtok mono-, dl- vagy pollszubsztitoaltak lehetnek, különösen a 2-es helyzetben, ahogyan a 2,2,2-tnklör-etoxl-, 2-klőr-etoxl· vagy 2~jőd-etoxl~ésoportban; vagy (ülj hldroxicsoport' vagy (tv) rövidszéníáneú alkoxicsöport, amellyel az alkoxicsoport előnyösen monoszubsztltuált, különösen a 2-es helyzetben, ahogyan a 2-metoxl· -etoxi-csoportban, Az Ilyen éteresitett hídroxiesoportok ezenkívül lehetnek még adott esetben szubsztítuált fenoxícsoportok és fenil-Crövidszénláncú slkox|)-csoportok, például különösen benzil-oxl·, benzhídrii-oxí- és trífenü-metoxi- (bitül· oxl·) csoport, továbbá ΡρίθΓοα^ΙΙ~οχ{<$οροΓί:οΚ, amelyekben a heteroeiklusos csoport előnyösen 4-12 győrüatommal rendelkezik, telítetlen vagy részlegesen, Illetve teljesen telített lehet, mono- vagy biciklusos, valamint a nitrogén-, oxigén- és kénatom kézül kiválasztott legfeljebb három heteröatomot tartalmazhat, es legel onyösebbenilcsoport, például l-pirrolíII- vagy 3-pirroliks< dlicsoport, például 2-, 3- vagy 4-plrldilcsoport, valamint tienlksoport, például 2vagy 3-tienifcsoport, vagy farílcsoport, például 2-furlícsöport, indölilcsoport, jellemzően 2- vagy 3-Ind öli lesöpört, klnol ilcsoport, jellemzően 2~ vagy 4-kin öli lesöpört, Izo kinolil csoport, jellemzően 3- vagy 5-izokínol ilcsoport, henzofuranílcsoport, jellemzően 2-benzofuranilcsoport, kromenilcsoport, jellemzően 3-kromenilesoport, benzotsenlíesoport, jellemzően 2- vagy 3~benzotieníicsoport, Imídazoiilcsoport, jellemzően 1- vagy 2~ímídazolHcsoport, pinmidinílcsoport, jellemzően 2- vagy 4-pirimldínílcsoport, oxazolíícsoport, jellemzően 2-öxazolHcsoport, Izoxazokcsoport, jellemzően: 3~izoxazolilcsoport, tiazollicsoport, jellemzően 2tíazüiíicsopört, benzimldazollicsoport, jellemzően 2-benzím;ldazolí1csöport, benzox a zol 1leső po rt, jellemzően 2- benzöxaz&l ilcsoport, kínazohlcsoport, jellemzően 2kinazoíílcsoport, 2-tetrahídrofuríl-, 4-tetrahidroforíl·, 2- vagy A-tetrahidropiraníl· 1-, 2- vagy 3-plrroliöíl-, 1-, 2-, 3- vagy 4-piperldll-, 1-, 2- vagy S-mortollnil-, 2vagy 3-tíomorfollníl~, 2-plperazlnií- és /V,/V ~bisz(fövídszéoíáneó alkl)-2~ piperazinil-csopört; példáéi különösen (2.·· vagy 4-tetrahldropiranii)-oxi-csoporr. ilyen vonatkozásban az éterezett hídroxlosoportok körébe tartoznak egyebek mellett - a szintezett bidroxiosopörtok, jellemzően például [tri(rövidszéniáncú ο1Ι<ΙΙ:)-3ζΙ1ϋ]-οχ1-θ5ορθΓΐ, jellemzően (trirnetil-sziliij-oxl· és (d I metl I - femc-b uh l-szi 111) -οχ1 - csoport,, valamint í fe ni1 - d I (rő vidszé η I ancú alkil)sziillj-oxi-csoportok és ((rővidszénláneú 3^0)-^ΙίΡΡίΙ-δ2ί01'1:-ο·χί“θδορο?&3ΐ<.
A szénhidrogéncsöpörtokban szubsztituensként szereplő észteresftett hidroxicsoportok például rövldszénláncú alkanoll-oxi-csoportok.
A szénhidrogéncsoportofeban szubsztituensként szereplő karboxicsoport egy olyan karboxicsoport, amelyben a hidrogénatomot a fentiekben meghatározott szénhidrogéncsoportok egyike, előnyösen egy rővidszénláneú alkílcsoport. vagy egy fenii-(rövidszéniáncú alkslj-csoport helyettesíti; az észteresftett karboxicsoport például (rővidszéniáncú aikoxij-karbooil-csoport vagy [fenil(rövid szén láncú aikoxi)}-kad3oníl~csoportf amely kívánt esetben a feni! csoportban szubsztltuált, különösen a metoxi-, etoxi-, ferc-butoxi- és (benzll-oxi)karbonil-csoport, valamint egy laktonízált karboxicsoport.
A szénhidrogéncsoportokban szubsztituensként szereplő primer amlnocsoportok hagyományos védőcsoportokkal védett formákban is lehetnek. A szekunder amlnocsoportok a két hidrogénatom egyike helyett egy szénhidrogéncsopörtöt, előnyösen egy szubsztltuálatlan szénhidrogéncsoportöt, jellemzően egy fentiekben meghatározott szénhldrogénesopörtot, különösen egy rővidszénláneú alkitesoportot hordoznak; a szekunder amlnocsoportok szintén lehetnek védett formában.
A szénhidrogénosoportokban szubsztituensként szereplő tercier amlnocsoportok két eltérő vagy előnyösen azonos szénhidrogéncsoportot (ezen beiül heterociklusos csoportot), például két fentiekben meghatározott szubsztitu álatlan szénhidrogénesoportöt, különösen rővidszéniáncu alkilesopöRöt hordoznak.
Az előnyös amlnocsoportok fog általános képletében R: s és R ;; mindegyikének jelentése egymástól függetlenül minden egyes esetben hidrogénatom:, 1-7 szénatomos szubsztltuálatlan, acikiosos szénhidrogéncsoport (például különösen 1-4 szénatomos alkílcsoport vagy 2-4 szénatomos elkeni lesöpört):,, vagy monociklusos aril·, aralkil- vagy aralkenitesoport, amely kívánt esetben 1-4 szénatomos alkiícsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoportta I, halogénatommal υ
és/vagy nítrocsoporttal szubsztituáit, és legfeljebb í ö szénatomos, ahol a széntartalmú csoportokat szén-szén kötések vagy oxigénatomok, kénatomok vagy adott esetbon szénhidrogéncsoporttal szubsztituáit nitrogénatomok kötik össze. Az aminocsoport szubsztltuensel egy nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűt képezhetnek, amelyben a gyűrű nitrogénatomját az aminocsoport nitrogénatomja biztosítja. Különösen előnyős diszubsztítuált aminocsoportok - egyebek mellett például a következők; di(rövídszéniáncú aikllj-amino-csoport, jellemzően dlmetil· amíno- vagy diefll-amlno-, plrrolidlno-, 4-Ímidazolll-, plpendlno-, plperazinocsoport, 4-(rÖvidszénláncú aikiij-piperazino-csoport, morfolino-, tiomortollno- és piperazino- vagy 4-metll-piperszlno-csoport, valamint difenílamíno- és díbenzli-amíno-csoport, amely adott esetben különösen a fenílesoportbán például rövldszéniáncú alkilcsoporttal, rövldszéniáncú alkoxiesoporttal, halógénafeommal és/vagy nítrocsoporttal szubsztituáit, A védett aminocsoportok előnyös példái közé - egyebek mellett - a következő csoportok tartoznak; [(rővidszénláncú alköxí)~karhonil]~amíno~csoport, jellemzően (férc-butoxi-karbonli)a minő- cső port, {{fen II ~{ ro v löszén Iá ncú alkoxí) j - karbon i 1} - a m I η o - csopo rt, j e I lem zően <[(4-metoxí-benzil)-oxí3-karboníl}-amlno~csoport és {[(9-fíuoreníl)metoxij- karbon I -a mí n o - csoport.
Az amino-(rövldszénláncú aikilj-csoportok legelőnyösebben amlnocsoporttaí az aiklícsoport 1-es helyzetében szubsztituáit rövldszéniáncü a!~ kilcsoportok, különösen előnyösen amíno-metil-csoport.
A (mono- vagy diszuhsztltuált aminöj-(röyídszéniáncú alkilj-csoport egy vagy két csoporttal szubsztituáit a minő-(rövid szén Iá ncú alkil)-csoport, amelyben az amino-(rövldszénláncú alkilj-csoport legelőnyösebben az amlnocsoporttaí a rövidszéníáncú alkílesoport 1-es helyzetében szubsztituáit, különösen előnyösen amíno-metH-csoport; ebben az esetben az aminocsoport szubsztltuensel (amenynyiben az aminocsoport két szubsztituenst hordoz, akkor egymástól független szubsztltuensel) előnyösen a következő csoportból kerülnek kiválasztásra: rövídszénláncű aiklícsoport, például különösen metií-, etil- vagy proplicsopört, rövidszénláncú hídroxl-alkíl-csöport, jellemzően Z-hídroxi-etíl-csoport, 3-8 szénatomos clkloalkilcsoport, különösen clklohexílcsoport, rövidszéníáncú amino-aikll· csoport, jellemzően 3-amlno~propil- vagy 4-amlno-öutii-csoport, [/V-roono- vagy őölV-diCrövídszénláncú alkil)-aminoj-(röviöszénláncú alkilj-csoport, jellemzően 3ll-amlnoj-pFopii-csoport, aminocsoport, (rövidszéníáncú alkil)-amlno20 ··· csoport, dí(rövldszéniáncú aikll)-amino-csoport, valamint (rövldszéniáncú bidrsxi-ailkllj-amíno-csoport vagy dí(hövidszéniáncú hltíroxl-alk II)-a mino-csoport.
A (mono- vagy diszubsztituált am'sno)-(rövidszénláncú aikif)-csoport továbbá agy olyan öt- vagy hattagú;, telített vagy telítetlen heterociklusos csoport Is, amely egy nítrogénatömon keresztül kapcsolódik (előnyősön az 1-es helyzetben) a rövldszéniáncú aikilcsoporthcz, és amely heterociklusos csoport az oxigén-, nitrogén- és kénatom közül kiválasztott 0, 1 vagy 2, előnyösen 0 vagy 1 további heteroatomol tartalmaz, és amely heterociklusos csoport adott esetben egy vagy két rövldszéniáncú alkílcsoporttaí, jellemzően metlicsoporttal és/vagy oxocsoporttal szubsztituált lehet. Ilyen szempontból előnyösek - egyebek mellett - például a következő csoportok; pl rroli din o csoport (1-pírról idínl lesöpört), piperidinocsoport (l-piperidinílesoporf), píperazinocsoport (l-píperaziníicsoport),
4-(rövldszénláncú alkílj-plperazino-csoport, jellemzően 4~metll-piperazinocsoport, imidazoíinocsoport (i -imldazolilcsoport), morfollnocsoport (4morfoiinilcsoport), valamint flomoríolme-, S-oxo-tlomoríolino- vagy S,S-dloxotiomortbllno-csdport.
A rövldszéniáncú alkiíén-díoxl-csoport különösen előnyösen metllén-dloxlcsoport.
Az egy vagy két szuPsztítuenst hordozó karbamoilcsoport egy olyan amlno-karbonil-csoport (karbamoilcsoport), amely a nitrogénatomon egy vagy két csoporttal szubsztituált; ebben az esetben az amlnocsoport szubsztltuenseí (amennyiben az amlnocsoport két szubsztltoenst hordoz, akkor egymástól független szuhsztltuensel) előnyösen a következő csoportból kerülnek kiválasztásra; rövldszéniáncú alkilcsoport, például különösen metii-, etil- vagy propllesöpört, rövldszéniáncú hldroxi-alkil-csoporf, jellemzően S-hicroxi-etii-csoport, 3-8 szénatomos dkloalkiicsoporí, különösen ciklohexilesöpört, rövldszéniáncú amino-aikllcsoport, jellemzően 3-amino-proplí- vagy 4-aminc-butll-csoport, [AAmono- vagy /y,/y-di(rövldszénláncü alkíl)-amino)-(rővldszénláncú alkil)-csoport, jellemzően 3(dlmetil~amlno)~propll-cscportz amlnocsoport, (rövldszéniáncú alkil)-amlnocsoport, dl(rövídszénláncú alkil)-a mlno-csoport, valamint (rövldszéniáncú hidroxi-alkiij-amino-csoport vagy dí( rövldszéniáncú hidroxi-aikílj-aminö-csoport Az amlno-karbamoll-csoportban lévő dlszubsztítuálfe amlnocsoport ezenkívül egy olyan öt- vagy hattagú, telített vagy telítetlen heterociklusos csoport is, amely egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik (előnyösen az 1-es helyzetben) a rövldszénláncú alkilesoporthoz, és amely heterociklusos csoport az oxigén-, nitrogén- és kénatom közül kiválasztott ö, 1 vagy 2, előnyösen 0 vagy 1 tovább! heteroatomot tartalmaz, és amely heterociklusos csoport adott esetben egy vagy két rövídszéniáncú alkil cso p o rttá ! , jel l emzőe n metllcsoporttal és/va gy oxocsoporttal szubsztltuált lehet. Ilyen szempontból előnyösek - egyebek mellett - például a következő csoportok: pirrolidlnocsoport (l-plrrolldinllcsoport), piperldinocsoport (i-piperídínilcsoport j, plperazlnocsoport (l-plperaziniicsoport),
4-(rőv!dszénláneú aikil)-plperezlno-csoport, jellemzően 4-metil-plperazlnocsoport, ImidazoUnocsöport (l-imidazoificsopprt), morfolinocsoport (4morfolinllcsoport}, valamint tiomorfolino-, S-oxo-tíomorfoiino- vagy S,S-díoxoÖomorfol Ino-csoport,
A szerves szuífonsa vakból származó, Ac2 jelzésű acl lesöpört különösen egy Rc-S03·- általános képietö csoport, amelyben a fentiekben általánosan és konkrétan, előnyösen konkrétan megbatározott szénhidrogéncsoportok egyikét jelenti, Különösen előnyösek a rövídszéniáncú (alkil-fenilj-szulfonií-csoportok, még Inkább a p-toluoiszulíonil-csoport [(4-tolil)-szuifonll-csoport].
Egy szükséges esetben; észtetesifett fosztorsevakboí származó, Ac3 jelzésű aeileseport különösen egy R5O(RsOjP(™öj- általános képletü csoport, amelyben az csoportok egymástól függetlenül a fentiekben általánosan és konkrétan meghatározott szénbidrogéncsoportok egyikét jelentik,
Előnyös találmány szerinti vegyületek például azok, amelyekben Rö a következő előnyös jelentésekkel rendelkezik; rövídszéniáncú aikilcsoport, különösen metil- vagy etllcsoport, rövídszéniáncú amino-alkil-csopert, amelyben az amínocsoport adott esetben hagyományos amino-védőcsoporttal - különösen (rövídszéniáncú •altoxO-kartJObO-csöpörtta!, jellemzően egy tert?~(rövídszénláncú alkoxl)-karhonll-esoporttal például terc-butoxl-karbonil-csoporttal ~ védett, például amlno-mebl-csoport, A,S~, A- vagy előnyösen S-t-amlno-etll-csoport, ((terc-butoxi-karbonü)~amino]-metí!-csoport, vagy A,5~, R~ vagy előnyösen 5-1- [ (tere- butoxl - karbon il j -a m in o j -etil- csoport, ka rbox I - (rö v! d szénláncú a I ki I) - cső port,· jellemzően 2-karboxl-etll-csöport, ((rövídszéniáncú alkoxij-karboníl 1-(rövidszénláncú alkil)-csoport, jellemzően S-'/terc-butoxí-karboniij-etií-csoport, cíano-(rövldszénláncá alkll j-csoport, jellemzően 2-oíanö-etil-csoport, (tetrahidrop!r3níí-ox()-(rövidszénláncú alk!l)-csoport, jellemzően [(4-tetrahid·'; G __ ropiranlO-oxij-metíí-csoport, mortöhnö-(rövidszénláncó aikilj-csoport, jellemzően X-morfoüno-etH-csoport, fenilesoport, (rövidszénláncú alkiij-fenil-csoport, jellemzően 4-metil--fenil-esQport, (rövidszénláncú slkoxlj-fenii-csoport, jellemzően 4-metoxl-fenil-csoport, Omidazolli-(rövidszénláncú aikoxi)] -remi-csoport, jellemzően 4-(2-( i-i-mHszoni)-eto-xí']-fep}Hsop©ft, Κδ^οχί-^ηΙΗοδοροίΙ:, jellemzően 4-karboxi-fenil-csopoft, [(rövidszénláncú aíkoxi)-karbonilj-fenll-csoport, jellemzően 4-(etoxi-karbonil)~fénll- vagy 4~(metoxi-karbon4)-fenn-csopörtí (rövidszénláncú halogén-alkilj-íenil-csoport, jellemzően 4-(klór-metil}-fenll~csoport, plrroildino-fenil-csoport, jellemzően 4-ρΐΓΓθϋό1ηο-ίοηΐΙ-ο3οροίΖί {lHmttíazo!H}~fenll· -csoport, jellemzően 4-(l-imÍdazolil)~fenil~csöport, piperazlno-feníi-esoport, jellemzően é-piperazino-fenil-csoport, [4~(rövidszénláneú alkíl)-piperazlnö]i-fenll-csoport, jellemzően 4-:(4^δ0-ρφβϊ^ζ1η©5-ί®ηί'Ι“·οδοροι1:ζ morfollno-fenll-csoport, jel le m zoen 4 - m o rfö 11 η o -fe η 11 -cső port, [ p l rro Hol n o- (r ö vid s z e η I á n cú a 1 ki ί) ] -fen 11 -csoport, jellemzően 4-(pirrolidino-metii)-fenii-csoport, [(l-imldazolíi)-(rövidszénláncú alkil)]-feni!-csoport, jellemzően 4~í(l-lmidazolil)~metíi]-fenll· -csoport, [piperazino-Crovidszénláncú aíkií)]-fenfi-csoport, jellemzően 4-(plperazino-mebl)-fenij-csöport, {[4-(rövidszénláncú alkil)~plperazlno}-metil>-fenll-csoport, jellemzően 4~[(4-metil-piperazino)~metiÍ]~fenli-csoport, (morfoilno-(rővldszénláncú alkil) J-fenii-csoport, jellemzően 4~(mortolino-mefíl j-fenll-csoport, (píperazino-karborjilj-fensí-csoport, jellemzően 4~(piperazino-karbonil)•-tenil-csoport, vagy [4-(rövidszén láncú a Ikli) -piperazino] -fenti -csoport , jellemzően 4-(4-metil-piperazsno)-fenii-csoport,
További előnyős Ac5 acllcsoportok a karbonsev-monoészterekből származó, R°-O-CO- általános képletü csoportok. Ezekben a származékokban különösen előnyös R° szénhidrogéncsoportok a rövidszénláncú alkllcsoportok, legelőnyösebben a tere-bob l-csoport..
További előnyös Ac1 acil csoportok a karbonsavmldokból (Illetve ti o karbon sava mi dókból) származó, RöRNI-€C^W)~ vagy R':'R°N-C(~W)- általános képletü csoportok, amelyekben az Rö csoportok jelentése egymástól függetlenül a fentiekben megbatározott, és W jelentése kén- és oxigénatom, különösen előnyösen oxigénatom. Közelebbről, előnyösek azok a vegyüietek, amelyekben Acs jelentése R°HN-C(=W)- általános képletü csoport, amelyben W jelentése oxigénatom, és R° a kővetkező előnyös csoportok egyikét jelenti: mcrtöiinom “s :<ÍC :%·» (rövidszénláncú aikilj-csoport, jellemzően 2-morfőlino-etli-csoport, fenilcsoport, (rövidszénláncú alkoxij-fenll-csoport, jellemzően 4-metoxi~feml~ vagy 4-etoxí-feníl-csoport, karboxi-fenll-csoport, jellemzően é-karboxi-feníí-csoport, vagy [(rövidszénláncú alkoxíj-karbonílj-fenií-csoport, jellemzően 4-(etoxi-karbonil)-feníi~ csoport.
Az R°-SO2“ általános képletű Ac2 acilcsoportok közöl előnyösek azok, amelyben Rü a fentiekben általánosan és konkrétan, előnyösen konkrétan meghatározott szénbldrogéncsoportok egyi két jelenti. Előnyösen Ac2 jelentése {(rövidszénláncú alkilj-fenílj-sznlfonil-csoport, jellemzően (4-toííí)-szuífoníl· csoport.
Amennyiben p értéke Ö, az R3 csoporthoz kötődő nltrogénafomnak nincs töltése. Ha p értéke 1, ekkor az R,? szubszfitoensnek is jelen keli lennie, és az R3 és R4 csoporthoz kötődő nitrogénatomnak (kvaterner nítrogénatomnak) pozitív töltése van.
A legfeljebb 29 szénatomos alifás, karboeiklusos vagy karbocikíusos-alifás csoportok mindegyikének, vagy a legfeljebb 20 szénatomos és legfeljebb 9 heteroatomos heterociklusos vagy heterociklusos-alifás csoportok mindegyikének, vagy a legfeljebb 30 szénatomos acilcsoportok mindegyikének a jelentése előnyösen azonos a megfelelő R3 és R4 szubsztituensek jelentésével, Különösen előnyösen R<; jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, még előnyösebben metilcsoport, vagy legelőnyösebben bidrogénatom,
Z jelentése különösen előnyösen rövidszénláncú alkilcsoport, legelőnyösebben metilcsoport vagy hidrogénatom.
Amennyiben az A gyűrűben nincs jelen a hullámvonallal jelzett két kötés, akkor az (1) általános képletben I, 2, 3 és 4 számmal jelölt szénatomok között csak egyes kötések vannak, azaz nincs kettős kötés (tetrahidrogénezett származékok), míg a B gyűrű aromás [az (I) általános képletben: 8 és 9, valamint 10 és 11 számmal jelölt szénatomok között kettős kötés vanj. Amennyiben a S gyűrűben nincs jelen a hullámvonallal jelzett két kötés, akkor az (I) általános képletben 8, 9, 10 és 11 számmal jelölt szénatomok között csak egyes kötések vannak, azaz nincs kettős kötés (tetrahidrogénezett származékok), míg az A gyűrű aromás [az (I) általános képletben 1 és 2, valamint 3 és 4 számmal jelölt szénatomok között kettős kötés van], Amennyiben az A és B gyűrűben hullámvonallá jelölt összesen négy kötés egyike sincs jelen, és a hiányzó kötéseket összesen 8 ~ 24 hidrogénatom helyettesíti, akkor az (I) általános képletben X, 2, 3, 4, 8, 3, 10 és il számmal jelölt szénatomok között csak egyes kötések vannak, azaz nincs kettős kötés (oktahidrogénezett származékok).
Jel leg üknél fogva a találmány szerinti vegy ületek gyógyszerészetileg elfogadható, például élettanilag elfogadható sók formájában Is lehetnek, feltéve, hogy a vegyületek sóképző csoportokat tartalmaznak. A vegyületek Izolálásához és tisztításához gyógyszerészetileg nem elfogadható sókat ís felhasználhatunk. Gyógyászati felhasználáshoz viszont kizárólag gyógyszerészetileg elfogadható sókat alkalmazhatunk, Előnyösek a gyógyszerészetileg elfogadható sók.
Ennek megfelelően a szabad savcsoportokkal, például szabad szulfo-, foszfort!- vagy karboxicsoporttaí rendelkező (I) általános képletü vegyületek sókepző bázikus komponensekkel alkotott sók, előnyösen· gyógyszerészetileg elfogadható sók formájában is lehetnek. Ezek a sók elsősorban alkálifém- vagy al~ káliföldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kaicíumsók, illetve ammóniával vagy alkalmas szerves aminokkal, különösen tercier monoamínokkal vagy heterociklusos bázisokkal, például trietü-amlnnal, trtsz(2-hldroxi-etii)-aminnal, Af-etU-piperidinnel vagy Λ/,/V -dlmetll-plperazinnal képezett sók,
A bázikus jellegű találmány szerinti vegyületek addíclós sók, különösen szervetlen és szerves savakkal alkotott savaddíciós sók formájában is lehetnek, de alkothatnak kvaterner sokat Is. Ennek megfelelően egy szubsztítuensként bázikus csoportot, például sminocsoportot tartalmazó vegyületek szokásosan alkalmazott savakkal savaddíciós sókat képezhetnek. Alkalmas savak - egyebek mellett - például a következők: bldrogén-halogenldek, például hidrogén-klorid és bldrogén-bromld, kénsav, foszforsav, salétromsav és perklorsav, vagy alifás, allciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak és szulfonsavak, például hangyasav, ecetsav, proplonsav, borostyánkősav, gíikoísav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, fumársav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, oxálsav, szőlősav, fenilecetsav, benzoesav, 4-amlno-benzoesav, antranilsav, 4-hldroxl-benzoesav, szallcilsav, 4~amino-szaiicilsav, pamoesav, metánszulfonsav, etánszuifdnsav, hidroxietánszulíonsav, etilén-diszuifonsav, haiogén-benzolszulfonsav, toluoiszulfonsav, naftalinszulfonsav vagy szulfanllsav, továbbá metionln, tnptofán, íizln vagy arglnin, valamint aszkorblnsav.
Mivel a szabad formában és a sóik formájában, köztük az intermedierekként például az áj vegyületek tisztítására vagy azonosítására felhasználható sóik formájában, valamint szóivaljaik formájában lévő új vegyöletek [különösen az (I) általános képletü vegyöletek] szoros kapcsolatban állnak egymással, a szabad vegyüietekkel kapcsolatos eddigi és további hivatkozások úgy értendők, hogy azok - ahol erre lehetőség van - kiterjednek a szabad vegyületek megfelelő sóira és szulváfjalra, például hidrátjalra is.
Az (Ah (BI (C), (D), (í), (íl), (Hí), (IV), (V) vagy <VI) általános képletö vegyöletek, különösen amelyekben Rs jelentése hidrogénatom, értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az eddigiekben és a továbbiakban említett csoportok és vegyületek esetén a jelentések általános meghatározása felcserélhető az eddigiekben és a továbbiakban meghatározott koncét jelentésekkel.
Előnyösek azok az (I), (Π), (III), (IV), (V) és (VI) általános képletü vegyületek vagy - ha legalább egy sőképzö csoport van a vegyöietekben - sóik, amelyekben
Rx és R2 jelentése egymástól függetlenül rovidszénláneú alkiícsoport, amely adott esetben a kővetkező atomokkal vagy csoportokkal szubsztituált; halogénatom,, 6-14 szénatomos arilcsoport, hidroxicsoport, rövidszén láncú alkoxicsoport, fenll-(rövldszénláncú alkoxij-csoport vagy fenoxicsoport, rövidszénláncu alkanoii-oxi-csoport, benzoil-oxl-csoport, aminocsoport, rövidszén láncú alkíl-amino-esoport, rovidszénláneú alkanoíl-amino-csoport, [fenil-(rővidszéniáncú alkil)]-amino-csoport, dl(rővidszéniáncú alkilj-amíno-csoport, di[fenii~(rövidszéniáncú aikii)1-amino-csoportí ciano-, merkaptocsoport, rövidszén láncú aikil-tio-csoport, karboxicsoport, (rövidszénláncu alkoxij-karbonil-csoport, karbamollcsoport, V- (rővi dszé ni áncú a I ki I) - ka rhamo il -csapó rt, A/,JV-dl(rövid szén láncú a I ki I) -karbamoil-csoport, szulfocsoport, rövidszénláncu aíkil-szulfoníi-csoport, rövidszénláncú alkoxi-szulfonH-csoport, szulfamoiicsoport, [(rövidszénláncu aikli)-aminoj-szulfonli-csoport vagy [di(rővldszénláncú a!kiS)-amínoj-szulfonií-csoport:; halogénatom; rovidszénláneú alkoxicsoport; 6-14 szénatomos aril-oxl-csoport; (6-14 szénatomos arll)~(rövidszéniáncú alkoxij-csoport; rövidszénláneú aíkaooll-oxi-csoport; [(6-14 szénatomos arilj-karboniij-oxl-csoport; rovidszénláneú alkilcsoporttal, 6-14 szénatomos árucsoporttal, (6-14 szénatomos aril)-(rovidszénláneú aikilj-csoporttal, rovidszénláneú aikanoíícsoporttaí vagy (6-12 szénatomos arii)-karbonií~csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált aminocsoport; ciancsoport; nltrocsoport; merkaptocsoport; rövldszénlánco álkil-tio-csoport; 6-14 szénatomos aril-tio-csoport; [(6-14 szénatomos aril)-(rövídszéniáncú alkil jj-tio-csoport; rövidszénláncú alkanoil-tio-csoport; [(6-14 szénatomos anl)-(rövidszéniáncú alkanoiljj-tio-csoport; karhoxícsoport; (rövidszénláncú alkoxi)-karboni!-csopört; [(6-14 szénatomos aril)-(rövidszénláncú alkoxi)]-karbonil-csoport; [(6-14 szénatomos arii)~oxi]-karbönií-csopört; karbamoiícsoport.; rövidszéniáncú alkilcsoporttal, 6-14 szénatomos árucsoporttal vagy (6-14 szénatomos aríl)-(rővídszénláncú alkiíj-csoporttaí /V-mono- vagy Λ/,ΑΛ -diszubsztítuáít karbamoiícsoport; szuífocsoport; 6-14 szénatomos arii-szulfonil-csoport; [(6-14 szénatomos aríl)-(rövídszéniáncú aíkiljj-szulfonií-csoport; rövidszénláncú alkil-szulfoníi-csoport; vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal., 6-14 szénatomos ariicsoporttal vagy (6-14 szénatomos aríl)-(rövidszéniáncú alkilj-csoporttal /V-mono- vagy Λ/,/V-diszubsztítoált szulfamoiiesoport, ahol a 6-14 szénatomos arílcsoport egy olyan, a gyürürendszerben 6-12 szénatomot tartalmazó árucsoport, amely adott esetben a következő atomokkal vagy csoportokkal szubsztituált: balogénatom, fenil- vagy naftilcsoport, hidroxlesöpört, rövidszénláncú alkoxicsoport, fenil-(rövidszéniáncú alkoxíj-csoport, fenoxlcsoport, rövidszénláncú alkanoií-oxí-csoport, benzoíl-oxi-csoport, aminocsoport, rövidszéniáncú alkil-amino-csoport, rövidszénláncú alkanoíl-amíno-csoport, [feníl~(rövidszénláncú alkiljj-amino-csoport, di(rövídszéníáricú aikílj-amino-csoport, diffenil-(rövidszénláncú aíkiljj-amino-csoport, ciano-, merkaptocsoport, rövidszénláncú alkii-tio-csoport, karboxiesoport, (rövidszénláncú alkoxij-karbonU-csoport, karbamoiiesoport, /V~(rövídszéniáneú aikilj-karbamoil-csoport, /V,/V~di(rövidszénláncú alkilj-karbamoíl-csoport, szuífocsoport, rövidszénláncú aikil-szuifonií-csoport, rövidszénláncú alkoxi-szulfoniS-csoport, szulfamoiiesoport, [(rövidszénláncú alkiij-amínoj-szuifoníi-csoport vagy [dí(rövidszénláncú alkilj-aminoj-szulfönil-csoport;
n és m értéke egymástó! függetlenül 0, 1 vagy 2, előnyösen ö;
Rs, R4, Rs és Rio jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkeniicsoport vagy rövidszénláncú alkadienilcsoport, amelyek mindegyike szubsztítuálatlan vagy a következő csoportból egymástól függetlenül kiválasztott szubsztltuensekkel egyszeresen vagy többszörösen, előnyösen egyszeresen vagy kétszeresen szubsztítuált lehet: rövidszénláncú alkilcsoport, hldroxicsoport; rövidszéniáncú alkoxícsoport, amely szubsztituálattan vagy a következő atomokkal és/vagy csoportokkal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált lehet: (f) heterociklusos csoport, amely 4-12 gyűrüatomma! rendelkezik, telítetten vagy részlegesen, illetve teljesen telített lehet, mono- vagy blcíklusos, valamint a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül kiválasztott legfeljebb három hetero atomot tartalmazhat, és legelőnyösebben pírroillcsopört, például 2-pírrelil- vagy 3-pírroiiícsoport, pihdíícsoport, például 2-,
3- vagy 4-pírídiícsoport, vagy fágabh értetemben fíenbcsoport, például 2- vagy 3-tléhilcsoport, vagy fu rí lesöpört, például 2~funícsoport, I ódéi Élcsopo rt, jellemzően 2- vagy S-indöiilcsoport, kínolücsoport, jellemzően 2- vagy 4~kínötecsoport, Izoklnoiilcsoport, jellemzően 3- vagy 5-izokinolitesoport, benzofuranilcsoport, jellemzően 2-benzbfuraníicsoport, kromen/lcsopört, jellemzően 3~kromenilesoport, benzotienllcsoport, jellemzően 2- vagy 3-benzotienílcsoport, imidazolilcsoport, jellemzően 1- vagy 2-lmldazolllcsoport, pirimidíniícsoport, jellemzően 2- vagy 4-pírimidlnílcsoport, oxazoüíosoport, jellemzően 2-oxazolőcsoport, izoxazolÉlcsoport, jellemzően 3~izoxazoi4csoport, öazolíicsoport, jellemzően 2-tíazolllcsoport, benzimidszolílcsoport, jellemzően 2-benzfmídazolilcsoport:, benzoxazolíicsoport, jellemzően 2-benzoxazblOcsoporb kinazolíícsoport, jellemzően 2-kínazolitesoport, 2-tetrahídrofuril··, 4-tetrahidrofuhí-, 2- vagy 4—tetrahidropíraníi~, 1-, 2- vagy 3-plrroiídíl-, Í-, 2-, 3- vagy 4-píperídll-, 1-, 2- vagy 3~morfölinil-, 2- vagy 3-tiomorfoÍíníl-, 2-píperazlníl- és fy,A/'-blsz(i'övidszénláncú alkil}~2-plperazinil-csoport, (ií) halogenatom, (Hi) hidroxtesoport vagy (ív) rövidszéniáncú alkoxlcsoport; fenoxlcsoport; fenil-(rövldszénláncú alkoxij-csoport: heterociklil-oxí-csoport, amelyben a heterociklusos csoport pirrolilcsoport, például 2-plrrolíi~ vagy 3-pirrolilcsoport, pihdíícsoport, például 2-, 3- vagy 4-pírldHcsoport, vagy tágabb értelemben ttenílcsoport, például 2- vagy 3-ttenllcsoport, vagy funlcsoport, például 2-furilcsoport, indofllcsoport, jellemzően 2- vagy 3-indoíllcsoport, kin öli leső port, jellemzően 2- vagy 4-klnoliicsoport, IzókínoOlcsoport, jellemzően 3- vagy S-ízokinoíítesoport, benzofuranilcsoport, jellemzően 2-benzofuranilcsoport, kromenilcsoport, jellemzően 3-kromenitesöport, benzötíenllcsoport, jellemzően 2- vagy 3~benzot|enHcsoport, imidazollksoport, jellemzően 1- vagy 2-Imidazoíilesepert, pirimldíniicsopöct, jellemzően 2- vagy 4-pirim idiniiesoport, oxazolíicsoport, jellemzően 2-ox a zol Élcsoport, Izexazolilcsoport, jellemzően 3-lzoxazolltesoport, tíazolllcsoport, jellemzően 2-tíazolilcsöport, benzlmidazolllesöpört, jellemzően 2-benzimidazoiitesoport:, benzoxazolilcsoport, jellemzően 2-benzoxazolílcsoport, kinazolíícsoport, jellemzően 2-kina23 zoiíícsoport, 2-tetrahfdrofuril·, 4-tetrahidrofuril·, 2- vagy 4-tetrahlöröpiranil·, 1-,
2- vagy 3-pirrondií-, 1-, 2-, 3- vagy 4-piperidil··, i~, 2- vagy 3-morfoiini!-, 2vagy 3~tiornorfölinil-, 2-piperazlnil· és ^/VRbíszCrövidszénlíáncé' alkil)-2-plperazínií-csoport, amilyen különösen a (2- vagy 4-tetrahídropíranÍI)-oxf-csopoft; rövidszénláncű alkanöii-oxl-csoport; karboxlcsoport; (rövidszénláncű alkoxi)-karbonii-csoport; Ífenil-Crövídszénláncű alkoxí)]-karbonil-csoport; rövidszéniáncű alkií-tio-csoport; fenil-tio-csoport; halogénatom; rövidszénláncű halógén-alkll-csoport; oxocsoport (kivéve az 1-es helyzetben, mivel az egyébként acilcsoport); azldocsoport; nitrocsoport; clanocsoport; aminocsoport:; rövidszénláncú elkil-amlno-csoport; dl(röv:idszéniáncű al:kll}~sm!no~csöpört; pirroSídinocsoport; i-lrnidazoillesöport; plperldlnocsoport; plperaz’nocsoport; 4-(rövidszénSáncű aikil)-p?perazino-csoport; morfohnocsoport; tlomorfolinocsoport; dltenk-amlno- vagy dlbenzíl-ammo-esoport, amely szubsztstuálatlan vagy a fenilcsoportban rövidszéniáneú alkllcsoporttai, rövidszénláncű alkcxlcsöporttal, balog énatom mai és/vagy nitrocsöporttel szubsztituáit lehet; ((rövidszéniáncű alkoxö-karbomlj-amino-csoport; {[fenil-(rövidszénláncú alkcxiyj-karbomi}-amíno-esöporf, amely szubsztituáiatlan vagy a fenllesoportösn rövidszéniáncű alkllcsoporttai vagy rövidszénláncé alkoxi cső porttal szubsztituáit lehet: [(fluorenll-mefoxO-karbonilj-amino-csoport; rövidszénláncű amlno-alkii-csoport; egyszeresen vegy kétszeresen szubsztituáit rövidszénláncű amino-aikil-csöpört, amelyben az aminocsoport szubsztituensel a következő csoportból kerülnek kiválasztásra: rövidszéniáneú alkilcsoport, rövidszénláncé hidroxi-alkil-csoport, 3-8 szénatomos eikioalkllcsoporí, rövidszéniáncű 3ηΡηο-3ΐΚίΙ:~€5οροΓΐ, [áf-mono- vagy A?,/y-dl:(rövldszé:nl:áncű alki:l)~aminöl~(rov1dszénláneú alkiij-csoport, aminocsoport, /V-mono~ vagy /Vf/V-di(rövldszénláncú elkH)-amíno-csoport, és /V-mono- vagy /y,/V~dl(rövídszénláncű hidroxi-alkilj-amino-csoport; pirrolidlno-(rövldszénláncű alkiij-csoport; piperidlno~(rővidszéniáncö alkiij-csoport; piperazíno-(rövidszénláncű alkil)-csoport; [4-(:rövidszénláncú alkilj-piperazlno]-(rövldszénláncü alkiij-csoport; (l“:ímidazoHl)-(rövldszénláncű aikilj-csoport; morfoli no - (rövid széniá ncű ai ki I} -cső port; tlom o rfolin o - (rövid szén iá ne ű al kil} - cső port; (S-oxo-tiomorfollno)-(rövidszéniáncu alkiij-csoport; (S,S-dioxo-tiomorfoilno)-(rövldszénláncű alkiij-csoport; rövidszénláncű alkiién-dioxi-csoport; szulfamoilcsoport; szulfocsoport; karbamoílcsoport; ureídocsoport; guanldlnocsoport; danöcsoport; karbamoii- (amlno-karbonll-j és karhamoil-oxl-csoport, amely a nitrogénatomon egy vagy két csoporttal szobsztitoált, ahol az aminocsoport szubsztituensel egymástól függetlenül a következő csoportból kerülnek kiválasztásra : rövidszéniáneú alkilesoport, rövidszéniáneú hldroxi-alkil-csoport, 3-8 szénatomos clklpalkllcsoport, tövidszéniáneú amino-alkil-csoport, [/y-mono- vagy fVA-dlCrövidszénláncú alkll)amlno]-(rövidszénláncé alkil)-csoport, aminocsoport, AZ~mono~ vagy A/V-dlCrövidszénlancú aikil)~amino-csoport, és /V-mono- vagy lV,Ád!(rÖvidszén!áoeu b!droxi~alkll)-amlno-csoport, plrrolidl no- karbon I l-csoport, pl peridino-karboni! -csoport, pl perazino-karbon!! -cső port, [4- ka rbo η Π - p I p e ráz! n o] - ka rb ο η 11 - cső port, (1-1 mid a z ol 11) - karbon! I -cső po rt, morfonno-karbonii-csoport., tlomortolino-karbonii-csoport, (S-oxo~tiomorfdl!no)-karbonü-csoport, (S,S”d!oxo-öomortollno)“karboni!-csoport;
fénil·, naftiiesoport, vagy terminális fenilcsoporttal rendelkező fenti(rövföszéniáneú alkil}- vagy feni l-(rövidszénláncü a 1 keni!)-cső port, amely szabsz· tltuálafcísn vagy a fentiekben a rövidszéniáneú alkilesoport, a rövidszéniáneú alkenilesoporf vagy rövidszéniáneú alkadienilcsoport szubsztifoenseiként megneve zett csoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen szübsztituált lehet; vagy heterocíklil-(rövidszéniáneú: alkil)-csoport, amelyben a heterociklusos csoport pirrolilcsoport, például 2-pirrolil· vagy 3-pirrolilcsoport, plridilcsoport, például 2-,
3- vagy 4-pirldllesöpört, valamint tlenilcsoport, például 2- vagy 3-tienilcsoport, vagy fori! csoport, például 2-forll csoport, ind öl ti csoport , jellemzően: 2- vagy 3-lndoHIcsoport, kinő Hl cső port, jellemzően 2- vagy 4~kinol! lesöpört, IzökínoUiesoport, jellemzően 3- vagy 5-izoklnoilicsoport, benzofuranHcsoport, jellemzően 2-benzofuranilcsoport, kromenllcsoport, jellemzően 3-kromenilcsoport, benzötienliesoport, jellemzően 2- vagy 3-benzotienÍlcsoport, Imldazolilcsoport, jellemzően 1- vagy 2-imidazolilcsoport, plnmldlntlcsoport, jellemzően 2- vagy 4-plr l m i d I n i lesopo rt, oxazo! 11 csoport, jellemzően 2 -oxazo! llesoport, izoxazoil leső port, jellemzően 3-izoxazollícsöport, tlazolilesoport, jellemzően 2-tiazolilcsoport, benzimldazolilcsoport, jellemzően 2-benzlmldazolllcsoport, henzoxazölllcsopört, jellemzően 2-benzoxazoülcsoport, kinazoülcsoport, jellemzően 2-kinazolilcsoport, 2 tetrahfdroforil-, 4-tetrahldroforl!-, 2- vagy 4-tetrahidropiranll-, 1-, 2- vagy 3-pirrolldll·, 1-, 2-, 3- vagy 4~plperidll~, 1-, 2- vagy 3-mortolipil-, 2- vagy 3-tiomorfohnil-, 2-piperazlnil~ és /V,/V~bisz(rövidszénláncú alkil)-2-piperazinil-csoportf ame! valamennyi esetben szubsztituálatlan vagy a fentiekben a rövidszéniáneú alklicsoport, a rövidszéniáneú aikenllcsoport vagy rövidszéniáneú alkadienilcsoport szubsztituenseiként megnevezett csoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált lehet; vagy
Y-C(~W)- általános képletű acilcsoport, amelyben W jelentése oxigénatom, és Y jelentése hidrogénatom, ~RC, R°-ö-, vagy R°R°N~ általános képletű csoport, amelyben az R° csoportok jelentése azonos vagy egymástól eltérő; vagy &δ-5Ο2- általános képletű acilcsoport, miáltal a (II) általános képletű vegyületek esetén FU nincs jelen; vagy a (Π) általános képletű vegyületek esetén nincs jelen, az (1) általános képleté vegyületek esetén jelentése hidrogénatom vagy meti lesöpört, és R2 jelentése Y-C(~W}- általános képleto acilcsoport, amelyben W jelentése oxigénatom, és ¥ jelentése hidrogénatom, -irt, RŐ-O-, vagy R®R0N- általános képletű csoport, amelyben az R® csoportok jelentése azonos vagy egymástól eltérő; vagy
Rs-SCb- általános képlete acilcsoport; ahol
Rs jelentése az említett csoportokban: adott esetben szubsztituált alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport, rövidszénlsncü amlno-aikll-csoport, amelyben az aminocsoport adott esetben hagyományos amsino-védőesopörttai különösen (rövidszéníáncú alkoxij-karbonil-csoporttal, jellemzően egy tere-(rövidszéníáncú alköxö-karbonil-csoportfai például íerc-butoxi-karbonii-csoporttal -védett, például amlno-metli-csöpert, R,S-, R- vagy előnyösen 5-1-amino-etil-csoport, [(ierc-butoxi-karbonil)-amino]-metii-csoport, vagy 8,5-, Rvagy előny ősén 5-1 - [ (tere- butoxl- karbon 11) -ami no ] -etil- csopo rt, ka r box I-(rövidszéníáncú alkilj-csoport, jellemzően 2-karboxi-etil-csopert, «rővldszénláncü alkoxij-karbonllj-(rövidszéoiáncu aikílj-csoport, jellemzően 2~(ferc-butoxl~ -karbonlij-etll-csoport, ciano-(rövidszéníáncú alkilj-csoport, jellemzően 2-ciane- éti I - cső port, (tetrahi d rop! ran i i-oxi) - (rö vi dszénlá ncú al kiI} -csoport, jellemzően [(4-tetrahidröpiranil)~oxi]~metíl~csoport, mortolino-(rövlöszénláncú aikílj-csoport, jellemzően 2-mortblino-etil-csoport, fenilcsoport, (rövidszéníáncú alkiij-fenii-csoport, jellemzően 4-metil-fenll-csoport, (rövidszéníáncú alkoxi)-fenii-csoport, jellemzően é-metoxi-fénii-csoport, [imídazoíil-(rővidszédláncű aikoxi) j -fenil-csoport, jellemzően 4-{2~( 1-imidazoh ij-etoxi] -fenil-csoport, karboxl-fenii-csoport, jellemzően 4~karb0xi~fenii~csöpört, [(rövidszéníáncú alkcxij-karhonil]-fenil-csoport, jellemzően 4-(etoxi~karhonil)-fenil- vagy 4-(metoxl-karboníl)~
-fenO-csoport, (rővidszénlancű halögért-alkiO-fehii-ésopöít, jellemzően 4-(k:lőr-metíl)-fenil-csoport, plrroildlno-feníl-csoport, jellemzően 4~plrrolldlno-fenil- cső port, (1 -lm idézői II) -fen íl-csop© rt, jeliemzően 4-(1 -I m í da zoll I) -fen i I -csoport, piperazíno-fenil-csoport, jellemzően 4~p:íperazino-feníl~csoport, [4-(rövidszénláncú alkíij-piperazlnoj-fenll-csopoirt, jellemzően 4“(4~metíl~ -plperazinoj-feníl-csoport, morfoilno-feníí-csoport, jellemzően 4~morfolino-feníl~ -csoport, [pirrolldino-froyldszénláncú a:lk4)]-fenií~esöport, jellemzően 4~ -(pírrolídíno-metiS)-feníi-csoport, ((l-ímídazolli)-(rővidszéniáncú alkll)]-fenil-csoportf jellemzően 4-[(1 -ímídazolílj-metlI] -feníl-csoport, [píperazino-(rövidszénláncú alkll)]-fenil-csoport, jellemzően 4-(piperazino-metll)-fenli~ -csoport, {[4-(rövídszéníáncú aikilj-piperazinoj-metíij'-fenil-csopört, jellemzően 4-[(4-metil~plperazíno)~metíl]-fenll-csoport, [morfoiíno-( rövidszénláncú alkll)]-feníl-csoport, jellemzően 4-(mört’öiínö-metll)-fenll-csoport, (piperazino-karbonil)~feníl~csoport, jellemzően 4~(piperazino-karponíí)~fenil-csoport, vagy [4-(rövídszénláncú aíkíl)~plperazino]~feml~csoport, jellemzően 4-(4-met;í~ -plperazlnoj-fenlí-csöport;
p értéke 8, ha R4 nincs jelen, vagy 1, ha Rs és FU mindegyike jelen van, és jelentése valamennyi esetben a (II) általános képletű vegyületeknéí a fentiekben említett csoportok egyike;
Rs jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, különösen hidrogénatom;
X jelentése két hidrogénatom; vagy egy hidrogénatom: és hidroxicsoport; oxigénatom; vagy hidrogénatom és rövidszénláncú alkoxicsoport;
Z jelentése hidrogénatom vagy előnyösen: rövidszénláncú alkilcsoport, legelőnyösebben metilcsoport; és a (II) általános képlete vegyületek esetén az A gyűrűben hullám von alakkal jelölt két kötés nincs jelen, a két kötést 4 hidrogénatom helyettesíti, valamint a δ gyűrűben a két hullámvonal a párhuzamos kötéssel együtt egy kettős kötést jelöl; vagy a B gyűrűben hullámvonalakkal jelölt két kötés nincs jelen, a két kötést 4 hidrogénatom helyettesíti, valamint az A gyűrűben a két hullámvonal a párhuzamos kötéssel együtt egy kettős kötést jelöl; vagy az Á és B gyűrűben hullámvonalakkal jelölt négy kötés nincs jelen, a négy Kötést Összesen 8 hidrogénatom helyettesíti.
Különösen előnyösek azok a vegyületek vagy - ha legalább egy sóképzö csoport van a vegyületekhen - sóik, amelyekben m és n mindegyikének értéke 0;
R3 és FU mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú aikílcsoport, amely szobsztltoá latlan vagy karboxicsoporttaí, (rövidszénláncú aikoxij-karbönil-csopörttai vagy cianocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, előnyösen egyszeresen szubsztituált; vagy
R^ jelentése hidrogénatom vagy metil cső port, és
Rs jelentése a fentiekben meghatározott, vagy előnyösen R3 jelentése RÖ~GO általános képletü aelicsoport, amelyben Rc jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; rövidszénláncú amino-aikll-csoport, ahol az amlnocsoport szabad formában van vagy (rövidszénláncú alkoxij-karbonll-csoporttal védett; (tatrahidropiranil~oxi}-(rövidszénláncú alkilj-csoport; fenilcsoport; [imidazolil(rövidszénláncú alkox!)]-íénil-csoport; karboxl-fenii-csoport; [(rövidszénláncú al koxi)~karöonií]-feníl~csopört; [halogén~(rövldszénláncü alkií}]-fenií-csoport; (1lmidazolll)-fenll-csoport; [pirroildlno-(rövldszénláncú alkll)]-fenil~csoport; [piparazlno~(rövidszénláncú alkiljj-fenil-csoport; {[4-(rövidszéniáncú alkil)plperazlno]~metíl}-fenii-csoport; [morfolino-(rövídszéniáncú alkil)]-fenll-csoport (plperazíno-karbonilj-fenll-csoport; vagy [4~(rovidszénláncú aikll)-piperazino]fenll-csoport; vagy
R'-O-CO- általános képletü aelicsoport, amelyben R° jelentése rövidszénláncú aikilcsoport; vagy
RűHN~C(-W) általános képletü aelicsoport, amelyben W jelentése oxigénatom, és Pd jelentése morfoiino-(rövidszénláncú aikilj-csoport, fenilcsoport, (rövidszén láncú alköxi)~fenil~csoport, karboxl-fenii-csoport vagy [(rövidszénláncú alkoxi)karbonll j-fenil-csoport; vagy
R3 jelentése rövidszénláncú (slkil-fenii)-szolfonil-esoport, jellemzően 4toluolszulfonII-csoport; és az előnyös R3 csoportok további konkrét példái az alábbiakban az előnyös (II) ál talános képletü vegyűieteknéi kerülnek ismertetésre;
Rs jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú aikílcsoport, előnyösen hidro
3
X jelentése két hidrogénatom vagy egy oxigénatom; és jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom.
Különösen előnyösek azok a (II) általános képletü vegyületek vagy - ha legalább egy sőképző csoport van a vegyületekben - sóik,, amelyekben m és n mindegyikének értéke 0;
Rs és R« mindegyikének jelentése egymástól függetlenül h íd rögén atom, rövidszéniáncú alkilcsoport, amely szubsztítuálatlan vagy karboxícsoporttal, (rövidszéniáncú alkoxij-karbonil-csoporítal vagy clenocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, előnyösen egyszeresen szubsztítuált; vagy R4 hiányozhat is; vagy
K; nincs jelen, és
R2 jelentése
R°~CO- általános képletü acllcsoport, amelyben R° jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport, különösen metii- vagy etilcsoport; rövidszénláncú amino-alkil-csoport, amelyben az aminocsoport adott esetben (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoporttal, jellemzően egy tenc~(rovidszéniáncú alköxij-karbonií-esoporttal, például terc-butoxi-karbonil-csoporttal védett, például amino-metll-csoport, R- vagy előnyösen S~l-amlno~etll-csoport, [(tenc-butoxi-karboníi)-amino]-mefii~csoport, vagy R,S~, R- vagy előnyösen S-X-[(tezr-butoxi~karbG· niS)~amíno]~etií-csoport; (tetrahldropíraníl-Oxl)-(rövidszénláncú alkilj-csoport, jel lemzően [(4-teferahidropíranil)~oxi]-metll-csoport; fenilcsoport; pmlöazolil-(rövidszénláncú alkoxl}j~íenil~csoporf, jellemzően 4-{2-(l-lmidazoiil)-etoxí]-fenll-csoport; karboxl-fenil-csoport:, jellemzően 4-karboxí-fenll-csoport; {(rövidszénláncú alkoxi)~karbonil]-fenil-csoportf jellemzően 4-(etoxi~karbonii)-feníl· vegy 4-(metoxi~karbonil)-fenil-csoport; (rövidszéniáncú halogén-aíkii)-fenil· -csoport, jellemzően 4-(klór-metH)-fenil-csoport; (1-Ιη-Η03ζοΙ·Ί)~Γ0ηΐΙ~θ5οροΓί, jellemzően 4“(i-lmidazolil)-fenlf-csopört:; piperazino-fenll-csoport; jellemzően 4»pi~ pe ra zino - re ni I - cső port, {4- (rövidszén ián cú a I k i I) -pipe razino) - feni l - cső po rt, j el le m zően 4-(4-metil-píperazlno)-fenil-csoport, morfolino-íeníl-csoport, jellemzően 4-morfolino-fenil-csoport, [pírrolidino“(rövidszénláncú alkil)j-fenil-csoport, jellemzően 4~(pirroi}dsno-metn)-feníi-c5öpGrt, {(l-imidazoíil)-(rövídszéniáncú alkil)]rtenil-csoport, jellemzően 4- [(l-imldazolil)-metll) -fénll-csoport, (piperazlno- (rö vldszé n Iá ncú al kli) ] ~fe n i I -csoport, j éllé m zoe n 4-(p ípera z I no - m éti I) -fenil -cső34 port, {[4-(rövídszénláncú alkíO~piperazino]-metn}~femi~csoport., jellemzően 4-[(4-metH-píperazino)-metíl]-fenh-csoport, [morfonno-(rövidszénléncú alkil) ]-féoll-csoport, jellemzően 4-(mQrfolino-motll)-fenll-csoport, (piperazlno-karbonil)-fenil-csoport, jellemzően 4-(piperazlno-karbonil5“fénil“OSoport, vagy [4-CfÖvidszénláneo alkll)~plperazino]~fenH-csoport:, jellemzően 4-<4-me£í!-píperazino)~f'enH~csoport; (l~imidazoHI)~fenn~csoportf jellemzően 4-(l--imidazolíi)fenll-esoport; [plrrolidino-(rövidszéniáncú arkiljj-fenil-csoport, jellemzően 4~(plm rölidino-meti!)-fenil~csoport; (piperazmo-(röv!dszénláncú aikiljj-feníl-cspport, jellemzően 4-(pipera^ino-metil)-fenil·csopört; {[4-(rövídszénláncú alkll)~plperazl~ nol-metily-fenil-csoport, jellemzően 4-[(4-metn-piper3zino)-meti!j-fenii-csoport; [mortolino-(rovidszénláncú alkií)]-feni!-csoport, jellemzően 4~(morföllno-metll)~ fenü-csoport; (piperazino-karbonil)-fenil-csoport, jellemzően 4~(piperaz!no~kar~ bonll)-feoil-csoport; vagy (4-(rövidszénisncú aikllj-plperazinoj-fenil-csoport, jellemzően 4-(4-medl-plperazlno)-fenil-csoport; vagy
Rö-O-CO- általános képletű acllcsoport, amelyben R° jelentése rövidszénláneú ál·· kllcsoport; vagy
R°HIM-C(“W)- általános képletű acllcsoport, amelyben W jelentése oxigénatom, és R* jelentése morfollno-Crövidszénláncú alkil)-csoport, jellemzően 2-morfdlinoetil-csogort, fenlicsoport, (rövidszénláncö alkoxl)~fenll~csoport, jellemzően 4metoxl-fenil· vagy é-etoxs-fenli-csöport, karboxí-féníl-eseport, jellemzően 4karboxi-fenlAcsoport, vagy [(rövídszénláncú βΙΙίοχ^-^ΓΡοηίΠ-ίδηϋ-οεοροίΙ, jeliem zö en 4- (etoxl - ka rfeo ni I) -feniI -cső port; vagy rövidszénláneú (alkll-fénUj-szulfenll-osoport, jellemzően é-toluoiszolfonll-csopört; és p értéke 0, ha 1% nincs jelen, vagy 1, ha R3 és mindegyike jelen van, és jelentése valamennyi esetben a fentiekben említett csoportok egyike;
Rs jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláneú alkilesoport, előnyösen hidrogénatom;
X jelentése két hidrogénatom vagy egy oxigénatom;
jelentése metiicsoport vagy hidrogénatom;
az A gy űrűben hullám vonalakkal jelölt két kötés nincs jelen, a két kötést 4 hidrogénatom helyettesíti, valamint a B gyűrűben a két hullámvonal a párhuzamos kötéssel együtt egy kettős kötést jelöl; vagy a 8 gyűrűben hullámvonalakkal jelölt két kötés nincs jelen, a két kötést 4 hidrogénatom helyettesíts, valamint az A gyűrűben a két hullámvonal a párhuzamos kötéssel együtt egy kettős kötést jelöl; vagy az A es B gyűrűben hullámvonalakkal jelölt négy kötés nincs jelen, a négy kötést összesen 8 hidrogénatom helyettesíti.
A (Π) általános képletű vegyűietek közűi legelőnyösebbek a következő vegyűietek;
8,9,10 t 11 -tetra hidrostaurosporin;
A- <4 ·· [ (4- metl I -1 -piperaz I no I} -metí 11- benzol 1} -1,2,3,4-tetrahidrostaurosporin;
A-[4-(kiór-mefil)~benzoil1-l,2,3,4~tetrahldrost3urosporin;
A~{4-[(l-pirroiíöínil)~metiÍ]~benzoii}-l,2,3,4~tetrahldrostaorosporin;
A-[4~(morfolíno-metH)-benzoü]-lf2,3,4-tetrahidrostaurosporih;
A- <4- ['(1 - ρ I perazI η í 1} - m etil j - hanzo 11} -1,2,3,4 -létra hl d rosta u r ospor ί n;
A-etl I -1,2,3,4 -tét ra h i d rosta υ rospo ri n;
A-tazH-l^B^-tetrahidrostaorospörin;
A-(triö uo r~ acél! 1) -1,2,3,4 -tetra hiörosta u rospori n; A~{4-[2-(l-ímldazolíl)-etöxi]~benzoil}-l,2,3,4-tetrahidrostaurosporin;
A- [(metoxl- ka rbon i I) - metí I ] -1,2,3,4 -tetra h I d rosta u rospori n; A-(karbox!-metíi)~ 1,2,3,4-tetrahidrostaurosporin; Α4[4-(?ηο1οχ1-Α3ί·ΡοηΙ1)-ΡβηζοίΙ]·-1,2,3,44εΐΓ3Ρ1θΓθζίθΰΓθ3ροΓΐπ; ,A-(4-karhüxí-benzoíí)~If2,3,4tetrahidrostaurosporin;
A- {[(4-eti í- pl perazi η II) - karbon! I ] -benzol ly -1,2,3,4-tetrah id rosta urospori n; A-CZ-cíanö-etiij-l^/B^-tetrahídrostaurosporín;
A~benzo!l-1,2,3,4-tetra h íd rosta u rospori n; A,A-dímetíl~l,2f3,4-tetrahidrostaurosporinium-jodiö.; A-(BOC-g!idl)-l,2,3,4-tetrahidrGStaurosporín;
A-göcll-1,2,3,4-tetrahidrostaurosporin;
A-13 - (terc-butoxi - ka rbon! I)-p ro pH ] -1,2,3,4-tetrahiö ro stau ros p őri n;
A- (3- ka rbox i - p ro p i 1)-1,2,3,4 - tét r a h id rosta u ros ρ o ri n; A-{4“(X“lmidazolil)-benzoiÍ}-Íf2,3,4-tetrahldrostaurosporin; A~{[(tetr3hídro~2A'-4~píraníl)~oxi]-acetli}--l,2f3,4--tetrahíörostauröspörin; A- (BOC- L-aia η 11) -1,2,3,4-tetra hidra stau ros po ri n ; A'-(L.-3Ían!l)-l,2,3,4~t.etrahídrostaurosporin;
Λ/- m etí I - 6 - m etil ~ 1,2,3,4-1 et rs híd rosta u rospori n;
A-((4-karboxi-anllino)~karbonil] -1 , 2,3,4-tetrahldröstaurosponn;
Af- [ (4-atl I ~a η III no) - k a rbo η 11 j --1,2,3,4 - tét ra h I d rosta u rosp o nn;
./V-(anillno-karbonll)~l.,2,3,4-fetrahldrostaurosporin;
AM { [ 2 - (1 ~ m o rfol ín 1I} -éti I] -amíno} -karbon1 ÍJ - X ,2 ,3,4-tetrabldrostaurosporln;
A/-[(4~metoxí-anlllno)-karbonll]-l,2,3f4~tetrah!drostaurosporin;
6~metíl~l,2,3,4~tefcrahídröstaurosporin;
A?~ (tere- b u to xl - ka rbo η ί I) -1,2,3,4 -tetra híd rostán r ospo ή n;
/ν-(ίβη:-άυΐοχΙΗθΓΐ>οηΗ)-δ>·Γη€ΐΗ~1,2,3/4-1©ΧΓ3Η.ΜΓθδί3;υ:Γθ5ροπη.ί /V- (£ere- bo to χ I - ka rbo ni I} -6- metil -7- ox o-1,2,3.4 -tetra hl d rosta u ros pori n; és f 2,3,4,8,9,10,11 - o k ta h l d rosta m ros po rí n; vagy - ha legalább egy sóképzd csoport van a vegyületekben - gvógyszerészefíleg elfogadható sóik.
Legelőnyösebbek az (I) általános képletü 1,2,3,4-tetrahidrostaurosporín vegyület vagy (különösen gyógyszerészetiíeg elfogadható) sóik [ahol az (I) általános képletben m és n értéke 0, R3 jelentése hidrogénatom, R4 nincs jelen, miáltal só nincs jelen (p értéke 0), vagy jelentése hidrogénatom, ha só van jelen (p értéke 1), R.& jelentése hidrogénatom, az A gyűrűben hullámvonalakkal jelölt két kötés nincs jelen, a két kötést 4 hidrogénatom helyettesíti, valamint a B gyűrűben a két hullámvonal a párhuzamos kötéssel együtt egy kettős kötést jelöl, X jelentése két hidrogénatom, és 2 jelentése metllcsoport].
Legelőnyösebbek azok az (A) általános képletü vegyületek, amelyekben
A) X jelentése oxigénatom; R:i, R2 és Rs jelentése hidrogénatom; és Q jelentése -(CH2)2-O-CH(CH,)OH-(CH2,h- képletü csoport (LY 333531);
B) X jelentése oxigénatom; R2, R2 és Rs jelentése hidrogénatom; és Q jelentése “(CH2)2-Ö-€H[CH2IM(CH3)2]-(CH2)2~ képletü csoport (LY 333531);
C) X jelentése két hidrogénatom; Rif R- és Rs jelentése hidrogénatom; és Q
jelentése óh képletü csoport (ML.R.52; CAS ~ 15541ο-34-5).
Legelőnyösebbek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben
A) X jelentése két hidrogénatom; Rj, R2, R3 és Rs jelentése hidrogénatom; FU jelentése metlicsopört; és 2 jelentése metilcsoport (staurosporin);
S) X egy hidrogénatomot és egy bídroxicsoportöt jelent (R)- vagy (Sj-izomer formában; Rif R2í R3 és Rs jelentése hidrogénatom; Kijelentése metilcsoport; és 2 jelentése metilcsoport (UCN-öt és UCN-Ö2);
C) jelentése két hidrogénatom; Rj, Rz és Rs jelentése hidrogénatom; R4 jelentése metilcsoport; R3 jelentése benzol lesöpört; és 2 jelentése metilcsoport
Ο) X jelentése oxigénatom; R2í R2 és R§ jelentése hidrogénatom; R« jelentése metilcsoport; R4 jelentése etoxi-karbonll-csoport; és 2 jelentése metilcsoport (NA 382; CAS = 143086-33-3);
E) X egy hidrogénatomot és egy hídroxicsoportot jelent; R2 és Rs jelentése hidrogénatom; R3 jelentése metilcsoport; 2 jelentése metilcsoport; és K4 jelentése ~(CH2)2OH, ~CH2CH(ÖH)CH2GH, -CO(CH2)2CO2Na, -(CH2)3CO2H, -COCH2/ V pCH.pOOOp. ;
5)2? * ρ p co— y—orr,
-cö~~c y •SW,
NH,
-COCH—O CH3 —r képletű csoport;
E) X jelentése két hidrogénatom; R2, R2 és Rs jelentése hidrogénatom; R3 jelentése metilcsoport; 2 jelentése metilcsoport; és R4 jelentése ΛΑ[Ω-{4tetra h I dro plran 11) - 0 -laktoll ]~csopórt, N~ { 2 - meti 1-2-( (4~tetrahi d ro pi r a η 11) - ox i] - pro pionil}- csoport , AA [Ö-( 4-tetra b id ropl ra ni I) -l-lakto 11 ]-csoport, Af-[O-(4tetrahidropiranll)~D~lakföii]-c50port, Af~{2~[(4-tetr3hídropiranii)-oxi]-acetil]-cso<3) X jelentése oxigénatom; R2f R2 és Rs jelentése hidrogénatom; R? jelentése metilcsoport; 2 jelentése metilcsoport; és R4 jelentése N“[G(4”tetrahidropiranií)o-laktoilj-esoport, /V~{2~[(4-tetrahidröpiranil)-oxi]-acetiij-csoport;
Η) X egy hidrogénatomot és egy hidroxlcsoportot jelent; Rt, R2 és K5 jelentése hidrogénatom; R2 jelentése metilcsoport; 2 jelentése metilcsoport; és R4 jelentése Af-[O-(4-tetrabidropiranil)-o-isktoil]-csoport, /V-{2-((4~tetrahídropiranii)oxl I -acetl I] -csoport.
A ”CAS rövidítés a CHEMICAL ABSTRACTS regisztrációs számot jelöli,
A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyületeket, például a MIDöS7AüRIN~t [Nemzetközi Nem Védjegyzett Név (International Nonproprietary Name)l a
Ο 296 11 ö. számú európai szabadalmi bejelentésben,, az 5 093 330. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 2 703 047... számú japán szabadalmi leírásban a jelen találmány bejelentője ismertette. További előnyös vegyületeket ismertetett a jelen találmány bejelentője a WO 95/32974, és a WO 95/32976, számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben. Legelőnyösebbek azok a (Hí) általános képietű vegyületek, amelyekben A) X jelentése két hidrogénatom; Rs, R2 és Rs jelentése hidrogénatom; R§ jelentése metilcsoport; fo jelentése metoxl-karhohil· csoport, és 2 jelentése hidrogénatom (2 - m eti l -K2 5 2 a);
Β) X jelentése két hidrogénatom; Rt, R2, fo és fo jelentése hidrogénatom; fo jelentése metoxi-karbonli-csoport, és 2 jelentése hidrogénatom (X252a);
C) X jelentése két hidrogénatom; Ríf R2, Rs és Rs jelentése hidrogénatom; fo jelentése metoxi-karbonli-csoport, és 2 jelentése metilcsoport (KT-572Ö), Legelőnyösebbek azok a (ÍV) általános képietű vegyületek, amelyekben A) X jelentése oxigénatom; fo,. fo és fo jelentése hidrogénatom; fo jelentése (dimefii-ámino)-metil-csoport; fo jelentése metilcsoport; valamint m! és n’ értéke 2;
Β) X jelentése oxigénatom; fo, fo és fo jelentése hidrogénatom; fo jelentése amino-metll-csoport; fo jelentése metilcsoport; m! értéke 2; és n’ értéke 1 (Ro31.-8425; CAS = 151342-35-7).
Legelőnyösebbek azok az (V) általános képletü vegyületek, amelyekben A) X jelentése oxigénatom; fo, R2 és fo jelentése hidrogénatom ; Rs jelentése metilcsoport; és fon jelentése 3-amino-propil-csoport (Ro-31-7549; CAS ~ 138516-31);
Β) X jelentése oxigénatom; Ríf R-. és Rs jelentése hidrogénatom; fo jelentése metilcsoport; és R10 jelentése 3-(amidino-tio)-propii-csoport (Ro-31-8220; CAS = 125314-64-9);
C) X jelentése oxigénatom; Rí, fo és fo jelentése hidrogénatom; fo jelentése metilcsoport; és R1S jelentése metilcsoport.
Legelőnyösebbek azok az (V) általános képietű vegyületek, amelyekben A) X két hidrogénatomot jelent; fo., fo és Rs jelentése hidrogénatom; fo jelentése metilcsoport; 2 jelentése metilcsoport; és R3 jelentése metilcsoport vagy 1-10 szénatomos alkílcsoport, aril-metil-csoport vagy CsHyCHs- képletü csoport.
A STAURQSPORÍN-SZÁRMA2ÉKGK~at és előállítási eljárásaikat a technika
9 állásához tartozó számos dokumentumban leírták, a vegyületek és előállítási eljárásaik: ez ezen a területen jártas szakember szamára jói Ismertek.
Az (A), (B), (C) és (D) általános képletü vegyületek és előállítási eljárásaik leírása megtalálható - egyebek mellett - például a 0 657 458., 0 624 588,,
470 490., 9 328 026. és 9: 384 349. számú európai szabadalmi bejelentés ben, valamint a számos szakirodalmi közlemény közül például a kővetkező helyen; Barry M. Trést* and: Welping Teng, One. Lant, 3 (21), 3409-3411,:
Az (I) általános képletü vegyüieteket és az ezek előállítására alkalmas eljárásokat a: 9296 110. számú európai szabadalmi bejelentésben, az 5 093 330. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 2 708 047, számú japán szabadalmi leírásban a jelen találmány bejelentője ismertette. Olyan (I) általános képletü vegyüieteket, amelyek az Ft^-en (4-tetrahidropíranil)-laktoílcsoporttal szuhsztituáltak, a 0 624 590, számú európai szabadalmi bejeleni írtak le. További vegyüieteket ismertettek a 0 575 955, számú európai szabadéi laimi bejelentésben ( mi bejelentésben, a 0 238 öli. számú eurőpa Öl), valamint a Wö 99/02532, számon közzétett, PCT/E998/04141, számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben.
A (II) általános képletü vegyüieteket és az ezek előállítására alkalmas eljárásokat a 0 296 110, számú európai szabadalmi bejelentésben, az 5 093 330. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 2: 708 047. számú japán szabadalmi leírásban a jelen találmány bejelentője ismertette,
A (III) általános képletü vegyüieteket és az ezek előállítására alkalmas eljárásokat a US 920102, számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés 1992, július 24-1 elsőbbségi napját igénylő 0 768 312,, valamint 1 002 534. és 0 651 754, számú európai szabadalmi bejelentésben ismertették,
A (IV) általános képletü vegyüieteket és az ezek előállítására alkalmas eljárásukat a GB 9309602. számú nagy-brltannlal szabadalmi bejelentés 1993. május 10-1, valamint a GB 9403249, számú nagy-brltannlal szabadalmi bejelentés 1994, február 21-1 elsőbbségi napját Igénylő 0 624 586., valamint 1 602 534, és 0 651 754, számú európai szabadalmi bejelentésben Ismertették,
Az (V) általános képletü vegyüieteket és az ezek előállítására alkalmas eljárásokat a GB 8803048, számú nagy-britanníaí szabadalmi bejelentés 1988, február 10-1, a GB 8827565. számú nagy-brltannlal szabadalmi bejelentés 1988. február 23-1, a 68 8904161, számú nagy-brltannlal szabadalmi bejelentés 1989.
február 23-1, valamint a GB 8928210. számú nagy-brltannial szabadalmi bejelentés 1989. december 13-1 elsőbbségi napját igénylő 0 328 026., valamint
384 349. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertették,
A (VI) általános képletü vegyületeket és az ezek előállítására alkalmas eljárásokat a 07/777,395 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés 1992, október 10-1 elsőbbségi napját igénylő, WO 93/07153, számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben Ismertették,
A kódszámokkal azonosított hatóanyagok szerkezete, generikus vagy kereskedelmi elnevezése megtalál ható például a standard kompendium The Merek Index legutóbbi kiadásaiban, valamint a különféle adatbázisokban, amilyen péídául a Patents Internatíonai (IMS World Publícations).
Az előnyös találmány szerinti STAURGSPORIN-SZÁRMAZEK a (VII) képietö
W-((95,10A,IlR,13A)-2,3,10,21,12,i3-hexabídró-lQ~metoxí-9-metil~2~oxo~9,13~ epoxilH,9H-díindoio[l,2,3-gb:3i;2!,l,~/.m]plrrolo[3,4-/j[l,7Jbenzodlezonin-Ílíl]-/V-metii-benzamíd vegy sója (a továbbiakban: (VII) képletü vegyület vagy MIDÖSTAURIN),
A (VII) képietö vegyület MIDOSTAÖRIN (Nemzetközi Nem Védjegyzett Név) vagy PRC412 néven Is ismert.
A MIDOSTAURIN a természetes előfordulású staurosporin alkaloidnak egy származéka, amit a jelen találmány bejelentője a 8 296 110. számú európai szaj.
badalml bejelentésben, valamint az 5 093 330, szemé amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 2 708 047. számé japan szabadalmi leírásban ismertetett.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a MIDOSTAURIN olyan terápiás tulajdonságokkal rendelkezik, amely a hatóanyagot alkalmassá teszik az FLT3 receptorok inhibitoraként történő felhasználásra, és konkrétan a leukémiák és a myelodyspiastlcus szindrómák kezelésében és megelőzésében történő felhasználásra, A vegyüiet meglepően nagy hatékonyságot mutat az FLT3 receptor kinázzal szemben,
A STAUROSRORÍN-SZÁRMAZÉKOK-at, Így a MIDOSTAURIN-t is, eredetileg mint a protein-kináz C (PKC) inhibitorait azonosították [Meyer, T,, Regenass, U,, Fabbro, D, et a/, , Int. 1 Cancer, 43, 851-856 (1989)1
Meglepő módon azt találtuk, hogy a STAURDSPORIN-SZARMAZÉKÖK olyan terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek a hatóanyagokat alkalmassá teszik az FLT3 receptorok inhibitoraiként történő felhasználásra, és konkrétan a leukémiák és a myelodyspiastlcus szindrómák kezelésében és megelőzésében történő felhasználásra, A vegyüiet meglepően nagy hatékonyságot mutat az FLT3 receptor kinázzal szemben.
A jelen találmány tehát a STADROSPORIN-SZÁRMAZÉKDK-nak az FLT3 receptor kinéz és az ebből származó további (SH2 által médiáit) (downslream) effektusok gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazására vonatkozik.
Konkrétabban a találmány tárgya a STAUROSPORIN-SZARMAZEKOK alkalmazása deregulált FLT3 receptor tirozin-kináz aktivitást, még közelebbről deregulált mutáns FLT3 receptor tirozin-kináz aktivitást magukban foglaló betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, A deregulált FLT3 receptor tirozin-kináz aktivitást magukban foglaló betegségek közül előnyösek a leukémiák, valamint a myelodyspiastlcus szindróma,
Még konkrétabban a találmány tárgya a STAURÖSPÜRIN-SZÁRMAZÉKÖK alkalmazása a leukémiák és myelodysplasticus szindróma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. Legelőnyösebben a találmány tárgya a STAUROSPÖRIN-SZÁRMAZEKOK alkalmazása deregulált FLT3 receptor tlrozln-kl· néz aktivitást magukban foglaló leukémiák és myelodyspiastlcus szindróma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
2
Az egyik előnyös megoldásban a találmány a STAÖROSPORIIM-SZÁRMAZEKOK-nak az akut myeloblstícus leukémia és a nagy kockázatú myeíoöyspiasticus szindrómák kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazására vonatkozik. Legelőnyösebben a találmány tárgya a STAURÖSPORIN-SZÁRMAZÉKOK alkalmazása dereguiáit FLT3 receptor tirozln-xfoáz aktivitást magukban foglaló akut myeloblstícus leukémia és nagy kockázatú myelodysplastíeus szindróma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
Egy további találmány szerinti megoldás érteimében a találmány tárgya eljárás dereguiáit FLT'3 receptor tlrozln-kináz aktivitást magukban foglaló betegségek kezelésére, amelynek során egy Ilyen kezelést igénylő emlősnek STAÜRÖSPORÍR-SZÁRMAZÉKÖK vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy prodrugjaik gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk be.
Előnyösen a találmány tárgya eljárás dereguiáit FLT3 receptor tlrozln-kináz aktivitást ^agukban foglaló betegségekben szenvedő emlősök, különösen humán betegek kezelésére, amelynek során egy ilyen kezelést igénylő; emlősnek az FLT3 receptor tlrozln-kináz aktivitást, gátló mennyiségben a (VII) képletü /V-[(9SflöR,118,13R)~2,3,lü,ll,12,13-hexah:ldro~lb-metoxí-'9-meöl-t-oxö~9,13epöxi -1 Hf 90- dílndo I ο [1,2,3 -gb: 3^,2 ’, 1 Mm] pl rro lof 3,4 ~y] [ 1,7] ben zo d lazon i n - IIiij-A-metií-benzamidot adjuk be.
A találmány tárgyát képezi egy olyan eljárás is, amelyben a (VII) képletü vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét, egy emlősnek hetente 4-7 alkalommal vagy a kezelés időtartamán belül a napok körülbelül íÖG 30-ában vagy körülbelül SQ %-ában, 1-6 héten keresztül; adjuk be, majd 1-3 héten át nem alkalmazzuk a hatóanyagot; az előbbi ciklust egy vagy több ciklusban megismételhetjük.
Előnyösen az előbbi el járást leukémiák és myelodysplasticus szindrómák k eze lésé re a I ka I m ázzu k
Még előnyösebben; az előbbi eljárást akut myeloblasticus leukémia és nagy kockázatú myelodyspiősüeus szindrómák kezelésére alkalmazzuk.
Egy további megoldás érteimében 3 találmány tárgya a STAU ROS PÓRIN -SZÁRMAZÉKOK alkalmazása dereguiáit FLT3 receptor fírozin-kináz aktivitást, még közelebbről dereguiáit mutáns FLT3 receptor tlrozln-kináz aktivitást magukban foglaló betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A STAUROSPORIN-SZÁRMA2ÉKOK hasznos farmakológlal tulajdonságokká rendelkeznek, Konkrétabban, a STAORÖSFORIN-SZÁRMAZÉKOK 0,01-1,0 DM koncentrációtartományban gátolják az FLT3 receptor titözlo-kináz aktivitást,
A STAUROSPOPJN-SZÁRMAZÉKOK, különösen az (I) vagy (Π) általános ietö vegyületek aktivitása A? vívó például az állatoknak naponta egyszer 5•200 mg/testtőmeg-kg/nap dózlstartományhan orálisan történő
ai maz.o
A STAUPsOSPORIN-SZÁRMAZÉKOK tehát rendkívül alkalmasak az FLT3 tirozin-kináz receptorok dereguiáit aktivitásának a gátlására reagáló betegségek, például a leukémiák és a myelodyspiasticus szindróma kezelésére.
Az FLT3 a ΙΠ-as tipusü receptor tirozin-kináz (RTK) családnak az egyik tagja. Az FLT3 {fms-szerü tirozin-kináz) FLK-2 (magzati máj kináz-2, fetal iiver klnase 2) néven is ismert.
Az FLT3 gén aberráns expresszióját mind felnőttkori, mind pedig gyermekkori leukémiák, köztük akut myeloid leukémia (AMI), trilineage myelodyspiasiáva! együtt járó AML (AML/FMDS), akut lymphoblastícus leukémia (ALI) és myelodyspiasticus szindróma (MOS) esetén igazoltak.
Az akut myeloid leukémiás (AML) betegek körülbelül 35 %-ában észlelték az FLT3 receptor aktiváló mutációit, amelyek igen gyenge prognózissal járnak együtt. A leggyakoribb mutáció egy, a juxtamembrán doménen belüli in-frame dupükációt foglal magában, és a betegek további 5-10 %~ának van egy pontmutációja az aszparagin 835-néL Mindkét mutáció a FLT3 tirozin-kináz aktivitás konstitutív aktivácíójával jár együtt, és iigand hiányában proílferaclót és életképesség! szignálokat eredményez, A receptor mutáns formáját expresszáió betegek esetén kimutatták, hogy az Ilyen betegeknek egyre kisebb az esélyük a gyógyulásra, Tehát egyre több bizonyíték van arra, hogy a hiperaktivált (mutált) FLT3 kinéz aktivitás szerepet játszik a humán leukémiákban és a myelodyspiasticus szindrómában.
Az előbbiek arra sarkalltak bennünket, hogy lehetséges terápiás céllal ej FLT3 receptor inhibitorokat kutassunk fel azoknak a betegnek a számára, akiknek a jelenlegi gyógyszerterápiák csak csekély eredményt biztosítanak, illetve akiknél a jelenlegi gyógyszerterápiák és/vagy őssejt-transzplantációs terápiák eredménytelennek bizonyultak.
A jelen leírásban alkalmazott 'toeregulált FLT3 receptor tirozin-kináz aktívitest magukban foglaló betegségek”' kifejezés - egyebek mellett - például a következő betegségekre vonatkozik: leukémiák, köztük akut myeloid leukémia (AML), trilineage myelodysplasíával együtt járó AML (AML/TMDS), akut lymphoblastícus leukémia (ALL) és myelodysplastieus szindróma (MOS). A kifejezés kiterjed az FL.73 receptor mutációból származó betegségekre is.
A leukémiák általában a csontvelőben, nyirokcsomókban, légben vagy a vér- és immunrendszer más szerveiben lévő korai (éretlen, ímmature) haematopoíeticus sejtek DIMS-ét érintő szerzett (nem öröklött) genetikai károsodásoknak a következményeL A hatások a kővetkezők: a felgyorsult növekedés és a sejtek érésének a blokkolása, ami a “leukémiás blasztokK-nak nevezett sejtek felhalmozódásához vezet, amely sejtek nem funkcionálnak normális vérsejtekként; vala mint a normál csontvelösejtek termelődésének az elmaradása, ami a vörösvérsejtek hiányához (anaemla), valamint a; vérlemezkék és a normál fehérvérsejtek hiányához vezet, Blaszfesejteket normálisan termel a csontvelő, és ezek a sejtek szokásosan érett vérsejtekké fejlődnek, amelyek az összes csontvelösejfe körülbelül 1 %-át alkotják. Leukémiában a biasztok nem érnek meg megfelelően, és fe Halmozódnak, a csontvelőben, Alut myeloid leukémiában (AMÍ) ezeket myeloblastöknak nevezik, míg akut lymohobiasticus leukémiában llmfobiasztokként ismertek.
Egy másik leukémia az MLL (mixed-ltneage leukémia),
Az triíineage myelodysplasíával együtt járó AML (AHI/TMDS) kifejezés a leukémia egy ritka formáját jelöli, amelyet egy, az akut leukémiát kísérő dyshaemopoetícus kép, az Indukciós terápiára adott gyenge válaszreakció, és tiszta myelodysplastieus szindrómával történő visszaesésre való hajiam jeli emez,
A myeíodyspíasfeicos szindróma (MDS) kifejezés vér rendellenességeinek egy olyan csoportjára vonatkozik, amelyek esetén leáll a csontvelő normális működése, és ennek következtében csökken az egészséges vérsejtek száma, A leukémiával ösz-szehasonlítva, amelyben a vérsejtek egyik típusa képződik nagy mennyiségben, az MDS-ben a vérsejtek bármely és esetenként valamennyi típusa érintett lehet. Az Amerikai Egyesült Államokban évente legalább 10 000 új eset fordul elő. Az MDS-sel diagnosztizált betegek mintegy egy barma dánéi akut myeloid leukémia alakul ki,. Emiatt ai betegséget gyakran pre-ieukémlának is nevezik. A myelodysplastieus szindrómát esetenként myelodysplasia dysmyeíopoesisként vagy olígoblasticus leukémiaként is hivatkozzák. Amikor a csontvelőben nagyszámú blesztsejt mered vissza, az MDS-t lappangó (smoldering) leukémiának is nevezik. A myeiodysplasticus szindróma a leukémiához hasonlóan egyetlen, a csontvelőben lévő sejt DNS-ének a genetikai károsodásából származik. Az MDS betegekben bizonyos abnormalitások vannak a kromoszómákban. Ezeket az abnormaiitásokat transzlokációknak hívják, amelyek akkor fordulnak elő, amikora kromoszóma egy része letörik, és hozzátapad egy eltérő kromoszómának egy letört maradékához, Ugyanez a defektus gyakran megtalálható az akut myelold leukémiában Is. Az MOS más, mint a leukémia, mivel a beteg vérsejtjeínek mindegyike abnormális és valamennyi vérsejt ugyanabból a sérült őssejtből származik. A leukémiás betegekben a csontvelő beteg és egészséges vérsejtek keverékét tartalmazza.
Az AMÍ~t és az előrehaladott myeiodysplasticus szindrómákat jelenleg útotoxíkus kemoterápiás hatóanyagok, például citozin-arablnozid és dauoorüblcin nagy dózisaival kezelik. Az ilyen típusú kezelés hatására a betegek körülbelül 70 %-ánál átmeneti haematologlás javulás lép fel. Azonban az utóbbi betegek több, mint fele - a hosszú időn át végzett kemoterápia ellenére is - később visszaesik, Azok a betegek, akiknél nem lépett fél átmeneti javulás, illetve akik az átmeneti javulás után visszaesnek, végűi csaknem kivétel nélkül meghalnak leukémiában, A csontvelő-transzplantáció a műtéten átesett betegek 50-60 %~nái eredményezhet gyógyulást, azonban az AML vagy MOS betegeknek csak körülbelül egyharmada alkalmas arra, hogy transzpiantátumot kaphasson. Égető szükség van új és hatékony hatóanyagokra az olyan betegek kezeléséhez, akiknél a standard terápia nem eredményez javulást, akiknél később visszaesés történik, illetve akik nem alkalmasak az Össejt-transzplantációra. Ezenkívül okkal várható, hogy a standard terápia hatékony új hatóanyagokkal történő kiegészítése valamennyi beteg esetén javítja az indukciós terápia eredményességét,
A jelen leírásban alkalmazott kezelés kifejezés a profilaktikus vagy preventív és a kuratlv kezelést egyaránt magában foglalja, valamint kiterjed a betegség szuppressziv kezelésére, ezen belül az olyan betegek kezelésére, akik ki vannak téve a betegség kockázatának, vagy akiknél gyanítható, hogy a betegség már kialakult, illetve akik már ténylegesen betegek,
A jelen leírásban alkalmazott kuratlv” kifejezés a deregulált ELT3 receptor tirozin-kináz aktivitást magukban foglaló folyamiban lévő események hatékony kezelését jelenti.
6
A wprohÍaktlkusH kifejezés a dereguiáit FLT3 receptor fi rozin-kiház aktivitást magukban foglaló betegségek kialakulásának vagy ismételt előfordulásának a megelőzését jelenti.
A jelen leírásban alkalmazott a progresszió késleltetése’1 kifejezés az aktív vegyületnek olyan betegek számára történő beadását jelenté «kik a kezelendő betegség előzetes állapotában vagy korai fázisában vannak, ahol a betegeket a megfelelő betegségnek egy előzetes formájával diagnosztizálják, vagy akik például egy gyógyászati kezelés Ideje alatti állapotban, illetve egy váratlan eseményből származó olyan állapotban vannak, amelynek alapján valószínűsíthető a megfelelő betegség kialakulása.
Az FLO-at megcélzó vegyületek kutatása során két különböző típusú vizsgálattal számos vegyület gátló hatását szkríneltük,
A tisztított GST-FIt- 3-mai végzett tirozin-protein-kínáz vizsga latokat 2001800 ng enzim proteint tartalmazó 30 öl végtérfogatban hajtottuk végre. Az aktivitást az inhibitorok jelenlétében vagy az inhibitorok nélkül értékeltük,, amelynek során a [□3sP1ATP-ből származó 23P izotópnak a megfelelő szubsztrátokba történő beépülését mértük. Ebben a vizsgálatban a MIDÖSTAURIN 0,1-1,0 mM koncentrádötartományban gátolta az ATP gamma-foszfátjának a protein szubsztrátban lévő tlrozinok hidroxícsoportjaira történő, az Fit-3 klnáz által katalizált átmenetét.
Egy sejtalapü vizsgálatot alkalmaztunk a mutáns FLT3 tirozin-klnáz receptorok Inhibitorainak az azonosítására. Az általános módszer a lehetséges Inhibitoroknak a mutáns FLT3-tól függő sejtvon a lak prol iterációjára gyakorolt hatásainak és a mutáns ELTS-tói független sejtvonalak proliterációjára gyakorolt hatásainak az összehasonlításán alapul, A mutált, aktivált FLT3 két eltérő formáját expresszáló sejtvonaiakat alkalmaztunk; a 8a/F3-FLT3-ITD sejtek a receptor juxtamembrán doménjében egy Internalis Tandem Duplikádó’’-t (ITD) tartalmazó FLT3 mutánst expresszálnak, míg a 8a/F3~EüF3~DS35Y sejtek egy olyan mutációt tartalmazó FIT3 receptort expresszálnak, amely mutáció a 835-ös helyzetben lévő aszparagint tlrozinná konvertálja, A MIDOSTAURJN mind a 8a/F3FLT3-ITD, mind pedig a; 8a/F3-FLT3-D835Y sejtek proliferációját 10 nM-nál kisebb ICS0 értékkel gátolta. A MIDOSTAURJN még 500 nM koncentrációnál sem gátolta a trans2formálatlan 8a/F3 sejtek növekedését, és az I, VEGYÖLET-nek a 8a/F3~FtT3-JTD sejtekre gyakorolt növekedésgátló hatásai az IL-3 nagy koncentrációinak a hozzáadásával visszafordíthatok· voltak. Az FLT-3-függő sejtvonalak pirollferációjának a gátlásához szükséges koncentrációknál a MÍDÖSTAÜRIM nem volt cstotoxikus számos olyan humán leukémia és limfoma sejtvonaliai szemben, amelyeknek nincsenek mutáns FLT3 receptoraik (híperaktiváit kisházaik), ami arra utal, hogy a hatóanyag cltotoxikus hatóanyagként váratlanul nagy fokú speclhtással rendelkezik, összességében ezek az eredmények azt jelzik, hogy a HíOÖSTAURIN a mutáns FLT3 receptor tirozin-klnáz aktivitás hatásos inhibitora, A MIDÖSTAÜRIN Ígéretes jelölt lehet arra, hogy mutáns FLT3 receptorokkal rendelkező betegekben ieukémlaellenes hatóanyagként teszteljék, A vegyület 0,01-1,0 □ H koncentrációtartományban gátolja az FLT3 receptor tirozin-kináz aktivitást.
Ezek az előre nem látható tulajdonságok különösen jelentőssé teszik a STAÜRÖSPORIN-SZÁRHAZÉKÖK alkalmazását Peregulált FLT3 receptor tirozin-klnáz aktivitást magukban foglaló betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, A vegyület nagy affinitásé és szelektmtásu, valamint nagy feleslegben is biztonságosan alkalmazható.
Ez a hatás különösen a leukémiában, főleg az akut myeloid leukémiában (AHL) és a myeiodyspiastlcus szindrómában (HDS) szenvedő betegek esetén lehet klinlkaiiag jelentős.
Az ezen a területen jártas szakember számára ismert klinikai kísérletekkel Igazolhatjuk, hogy a STAUROSPOR1N-S2ÁRMAZÉKOK jő terápiás eredménnyel és egyéb előnyösekkel különösen jói alkalmazhatók a leukémiák és a myeiodyspiastlcus szindróma kezelésére,
A STAO RÖSPORLM- SZÁRMÁZ ÉKOK- nak a FLT3 receptor tirozin-kinéz aktivitás gátlására alkalmazandó pontos dózisa számos tényezőtől függ, amilyen egyebek mellett - például a befogadó szervezet, a kezelendő állapot jellege és súlyossága, a beadás módja stb, Általában azonban a legtöbb főemlős esetén az FLT3 receptor tirozin-kináz aktivitás kielégítő gátlása érhető el, ha a STAUROSRÖRIN~S2ARMA2ÉKÖK-at parenteralisan, például Intraperitonealisan, intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután, íntratumorallsan vagy rectalisan, illetve enteralisan, például orálisan, előnyösen Intravénáson vagy orálisan 1-300 mg/~ testtömeg-kg napi dózisban, például 50-5000 mg, előnyösen 500-3000 mg napi dózisban adjuk be. Humán kísérletekben az RTö (a legnagyobb tolerált dózis; Maximál: Telerated Dosej legvalószínűbb értéke 255 mg/nap teljes dózis volt. Az előnyös intravénás napi dózis 1-75 mg/testtömeg-kg, a legtöbb főemlős esetén «
50-1500 mg napi dózis. Az egyik jellemző dózis 20 mg/kg, amit hetente 3-5 alkalommal adunk be.
Legelőnyösebben a STAUR0SRQRIN-52ÁRMAZÉK0K-at, különösen a MXDOSTAURIN-t orálisan, például mikroemulzió, lágy gél vagy szilárd diszperzió dózisformákban, legfeljebb 150 mg/nap dózisban, egy, két vagy három alkalommal adjuk be.
Kezdetben általában egy kis dózist adunk be, majd a dózist fokozatosan növeljük mindaddig, amíg meghatározzuk a beteg számára optimális dózist, A dózis felső határa a mellékhatásoktól függ, A kezelendő beteg esetén a felső határ értékét fejérietekkel határozhatjuk meg,
A STAbROSPöRlN-SZÁRMAZÉKOK-at egy vagy több gyógyszerészetíleg el fogadható hordozóval és adott esetben egy vagy több konvencionális gyógyszerészeti adiuvánssal kombinálhatjuk, és enteralisan, például orálisan, tabletták, kapszulák, kapszulamagok (eapíets) stb, formájában, vagy parenteralisan, például íntraperitonealissn vagy intravénásán, steril injektálható oldatok vagy szuszpenziók formájában: adhatjuk be. Az entralls és a patentéra I Is készítményeket hagyományos módszerekkel állíthatjuk elő,
A találmány szerinti Infózlős oldatok előnyösen sterilek, Ezt például steril szűrőmembránokon keresztül végzett szűréssel érhetjük ei egyszerűen. Az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert a folyadék formájában lévő kompozíciók aszeptikus előállítása, a fiolákba történő aszeptikus töltés és/vagy a találmány szerinti kompozícióknak alkalmas hígítókkal aszeptikus körülmények között végzett kombinálása,
A STAüROSPORIM-SZÁRMAZEKOK-at a hatóanyagot az FLT3 receptor tirozin-kináz aktivitást hatékonyan gátló mennyiségben tartalmazó olyan enteralís és parenteralis gyógyszerkészítményekké formálhatjuk, amely készítmények egységdózisformában formában vannak, és amely gyógyszerkészítmények gyógyszerészetííeg elfogadható hordozót tartalmaznak,
A STAORÖSPÖRXN-SZARHAZÉKÖK-at felhasználhatjuk önmagukban vagy Iább egy, az említett patológiás állapotokban történő felhasználásra alkalmas gyógyszerészeti lég aktív vegyülettel kombinálva, A hatóanyagokat kombinálhatjuk ugyanabban a gyógyszerkészítményben, vagy részekből álló készlet (kit of parts) típusú kombinált készítmények formájában, ahol az utóbbi esetben a kombinációs partnereket egyidejűleg vagy eltérő időpontokban beadhatjuk ζ Ο egymástól függetlenül vagy a kombinációs partnerek különböző mennyiségeit tartalmazó, eltérő rögzített kombinációk alkalmazásával. A részekből álló készlet komponenseit beadhatjuk egyidejűleg vagy lépcsőzetes időrendben., azaz eltérő időpontokban, valamint azonos vagy eltérő időintervallumokban, A STAUROSPORIN-SZÁRMAZÉKOK-kal alkotott komhínáeíohao történő felhasználásra: alkalmas vegyületek példái közé tartoznak - egyebek mellett - a kővetkezők: kemoterápiás hatóanyagok, például citozln-arabinozld, daunorubícin, doxoruhídn, cíkloföszíarnid, VP-1.6 stb, Ezenkívül a S7AUROSRORIbl-SZARMAZÉkGK-at más szignál transzdukdő Inhibitorokkal vagy egyéb onkogén-céiú hatóanyagokkal Is kombinálhatjuk, ahol elképzelhető, hogy az Ilyen komblnátíők esetén szignifikáns színergetlkus hatás alakul ki.
Jól alkalmazható kompozíciókat Ismertetnek - egyebek mellett - például a következő szabadalmi dokumentumokban: 0 296 110,, 0 657 164,, 0 296 110., ö 733 372,, ü 711 556, és 0 711 557, számú európai szabadalmi bejelentés,
Az előnyös kompozíciókat a Ű 657 164, számú európai szabadalmi bejelentésben írjak le, Az ismertetett gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyieteknek, például a MIDOSTAURIN-nak egy olyan, telített polialkiiénglíkolglicedddel készített oldatából vagy diszperziójából állnak, amely telített poíiaikííéngíiköí-glíceridben a glíkol-gííceríd egy glicerinből es egy vegy több 8-18 szénatomos telített zsírsav poíietíiéngliköl-észtereiből álló keverék.
Az alábbiakban az Ilyen kompozíciók két előállítási eljárását ismertetjük.
A, kompozíció tőmegrész Gelucire 44/14-et 60 °C~ra melegítve megolvasztunk, Az ol vadékboz 18 tőmegrész elporított MIDÖS7AÖRIIM~t adunk, Az így nyert keveréke homogenizáljuk, majd a diszperziót eltérő méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük, ahol a kapszulák egyik típusa a MIDOSTAURIN 25 mg-os dózisát, másik típusa pedig 75 mg-os dózisát tartalmazza, A kapszulákat orális beadásra használhatjuk fel.
tőmegrész Geiuclre 44/14-et 60 cC-ra melegítve megolvasztunk. Az olvadékhoz 14 tömegrész elporított MIDOSTAURIN-t adunk. Az így nyert keveréket homogenizáljuk, majd a diszperziót eltérő méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük, ahol a kapszulák egyik típusa a MIDGSTAÜRIN 25 mg-os dózisát, másik típusa pedig 75 mg-os dózisát tartalmazza, A kapszulákat orális beadásra használhatjuk fel,
A Geíucíre 44/14 kereskedelmi termék (Gattafossé), ami 8-18 szénatomos telített zsírsavak glicerinnel és
-as moí atomegű polietiiéngll· kolíaí alkotott keverékéből áll, ahol a zsírsavkomponens összetétele a következő;
4-18 tömeg% kaprllsav, 3-9 tömeg% kapnnsav, 40-50 tömeg % laurinsav, 14-24 tömegé mirisztllsav, 4-14 tőmeg% palmitinsav és 5-15 tömeg% sztearínsav,
A Gelucire készítmények egyik előnyős példája a következő kompo>! áll ;
luesze
MIDÖSTAURIN: 3,0 g egy 80 mi-es visszacsavarható kupakos (Twist off) edénybe töltve.
A lágy gélek egyik előnyös példája a kővetkező összetételű mikroemu Izsót
tartalmazza:
koméi í-göcerldek 85,0 mg
polietilángiiköl 400 .128,25 mg
Cremophor RG 40 213,75 mg
MIÖOSTAURIIM 25,0 mg
oc-D-to kóréról 0,5 mg
abszolút etanol 33,9 mg
összesen: 486,4 mg
Hangsúlyozni kívánjuk, hogy az említett példák csak szemléltetési célokat szolgálnak.
Az egyik előnyös megoldás értelmében a taiáimány olyan fentiekben említett alkalmazásokra vagy eljárásokra vonatkozik, amelyekben a (VII) képletü vegyület napi hatásos mennyisége 1ÜÖ-3Ö0 mg, előnyösen 125-250 mg, még előnyösebben 220-230 mg, legelőnyösebben 225 mg.
Legelőnyösebben a (VII) képletü vegyületet naponta egyszer, kétszer vagy háromszor, napi 100-300 mg-os teljes dózisban adjuk be.
Egy nagyon előnyős megoldás értelmében a (VO) képletü vegyületet naponta háromszor, napi 220-230 mg-os, előnyösen napi 225 mg-os teljes dózisben, és előnyösen dózisonként 76-80 mg, előnyösen 75 mg mennyiségben adjuk be.
Egy további megoldás szerint a találmány egy olyan gyártmányra vonatko, amely csomagolóanyagból és a csomagolóanyag által tartalmazott (VII) képleté ΑΑ[(95, XÖR, 11R,13A)-2,3,1Ö A1,12,13-bexahIdro-í Ö-metoxl-O-metil- 1-oxo9,13-epoxi - 1 A, Őrt- dündolof 1,2,3 -gb: 3', 2', 1' -7m J pi rrolo [ 3,4-j 1 [ 1,7 ] bén zodía zo-n'inll-iiJ-A'-metil-benzamídbóí vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sójából áll, ahol a csomagolóanyag használati utasítással van ellátva, amely jelzi, hogy a (VII) képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját dereguíált FlT3 receptor tírozin-klnáz aktivitást magokban foglaló betegségekben szenvedő emlősöknek 50-506 mg, előnyösen 100-360 mg még előnyösebben 123-250 mg, még ennél is előnyösebben 220-230 mg, legelőnyösebben 225 mg mennyiségben kell beadni, illetve dereguíált FLT3 receptor tinozín- kin az aktivitást magukban foglaló betegségek kialakulásának a meggátlásához a (VII) képletű vegyületet ö sóját egyedi adagolási előírásoknak megfelelően se
A (VII) képletű vegyületet tartalmazó gyártmányt előnyösen naponta háromszor, napi 220-230 mg-os, előnyösen napi 225 mg-os teljes dózisban, és előnyösen dózisonként 70-80 mg, előnyösen 75 mg mennyiségben adjuk be leukémiák, különösen akut myeloblasticus leukémia és nagy kockázatú myelodysplastícus szindrómák kezelésére, Az egyik előnyös megoldás egy olyan gyártmányra vonatkozik, amely 25 mg (VII) képletű vegyületet tartalmazó lágy
A STAURÖSPORlN-SZÁRMAZÉKOK-nak a dereguíált FLT3 receptor tírozinklnáz aktivitást magukban foglaló betegségek kezelésében mutatott hatékonyságát a következő farmakológia! tesztek (1. és 2, példa) eredményeivel szemléltetjük, A példák kizárólag a találmány szemléltetésére szolgálnak, a találmány oltalmi körét. Illetve terjedelmét a példák nem korlátozzák.
Rt-3 {előállítás és ez aktivitás
A pFbacSÖl haeulovirus donor vektort használtuk egy, a humán Flt-3 intracytoplasmicus kinéz doménjének az 563-993 aminosavakbói álló aminosavrégióját expresszáSó rekombináns haeulovirus kialakításához. Az Flt-3 cytoplasmicus doménjét kódoló szekvenciákat humán cDNS könyvtárakból (Ciontech) RCR-rei sokszoroztuk (ampíifikáltuk). A ampllfikált DNS fragmentumokat és a pFbacGöl-et Som Hl és Mind XIX alkalmazásával végzett emésztéssel tettük alkalmassá a lekötésre, A DNS fragmentumok lekötése az Flt-3( 1,1) baculovlrys donor plazmidot eredményezte, A vírusok előállítását, a proteinek Sf9 sejtekben történő expresszálását és a GST-fuzionáit proteinek tisztítását az alábbiaknak megfelelően hajtottuk végre:
Bac-to-Bac GST-fúziós vektorok kialakítása pAcGl-höl, pAcG2T-bol és pAcG3X-bői - az előbbi sorrendnek megfelelően
- pFbacGOl, pFbacGSTZT és pFbaeGSTxS Bac-to-Bac™ donor vektorokat hoztunk létre, amelyek elősegítik az olyan GST-fúziós proteinek expresszióját, amelyek trombinna! (pFbaeGI2) vagy Xa faktorral (pFbacGSTxB) hasíthatok, míg a pFbacGül nem; expresszál proteolltlkus hasítási helyet. Az említett donor vektorokat házon belül úgy állítottuk elő, hogy a releváns RharMIngen baculovlrus donor vektor EcoRV és EcoRI alkalmazásával végzett restrikciós enzimes emésztésével izoláltuk a C-termlnáiis proteázt és a restrikciós helyeket tartalmazó GST génjét tartalmazó DNS fragmentumot. Ezt az EcoRV/EcoRI fragmentumot bekötöttük az olyan pFastBacl vektorba, amelyet előzetesen SamHI-vel restrikciós emésztésnek vetettünk alá, Xlenow-reakcioval letompított végűvé (hiunt-ended) tettunk és ezt követően EcoRI-vel emésztettünk egy blunt-ended/EeoRI vektor kialakításához.
A vírus előállítás
A kinéz doméneket tartalmazó transzfer vektorokat a DHiOBac sejtvonalba (GÍSCO) transzfektalt.uk, majd szelektív sgar lemezekre helyeztük, A telepek a fúziós szekvenciáknak a (baktériumok által hordozott) vírus genomba történő inszerdója nélkül kékek, Az egyedi fehér kolóniákat kivettük, majd a baktériumokból standard plazmid tisztítási eljárásokkal izoláltuk a vírus DNS-t (bacmld), Ezt követően az Sf9 sejteket vagy az Sf21 sejteket Ceilfectin reagens alkalmazásával a vírus DNS-sel 2S om^-es lombikokba transzfektáltuk.
A Sf9 sejtekben történő kis mennyiségű protein expresszió meghatározása
A transzfektáit sejttenyészefböl kinyert, vírustartalmú médium alkalmazásával növeltük az infekció literét. Az infekció két fordulója után kinyert vírustartaimú médiumot használtuk fel a nagy mennyiségben történő protein expresszaláshoz, A nagy mennyiségben történő protein expresszaláshoz 1ÖÖ em-^-es kerek szövettenyésztő lemezeket beoltottunk (5 x lö7 sejt/lemez), ma|d a lemezeket 1 ml vírustartalmú médiummal (körülbelül 5 MOI) megfertőztük, Három nappal később a sejteket lekapartuk a lemezről, majd 5 percen keresztül
SÖÖ fórdulat/pere sebességgel centrifugáltuk, A 10-20 darab 100 cm^-es lemezről kinyert sejtüledéket 50 ml jéghideg lízis-pufférben (25 mM Tris-HCI, pH 2,5, 2 mM EDTA, 1 % NP-40, 1 mM OTT, 1 mH MSF) szuszpendáltuk, A sejteket 15 percen keresztül jégen kevertettük, majd 20 percen át 5000 forduíat/perc sebességgel centrifugáltuk,.
A centrifugált sejti izátumot egy 2 ml-es glutadon-Sepharose oszlopra (Pharmacia) töltöttük, ezt követően az oszlopot 10 mi mosófolyadékkal (25 mM Tris-HCI, pH 7,5, 2 mM EDTA, 1 mM OTT, 200 mM NaCI) mostuk, majd a GSTjelzett proteineket 10 alkalommal 1-1 mi eluenssel (25 mM Ths-HCI, pH 7,5, TÜ mM redukált glutatíon, 100 mM NaCI, 1 mM DTT, 10 % glicerin) eluáltuk, A GSTjelzett proteineket ~7O °C~on tároltuk.
A tisztított GST-FIt-S-mal végzett firozin-protein-kinéz vizsgálatokat a következő komponenseket tartalmazó 30 Ol végtéribgatban hajtottuk végre; (a fajlagos aktivitástól függően) 2Ü0-1800 ng enzim protein, 20 mM Tris-HCI, pH 7,0, 3 mM MnCb, 3 mM MgCb, 1 mM DTT, 10 DM Na3VO4, 3 Dg/ml poli(Glu,Tyr) 4;1, 1 % DM5O, 8,0 DM ATP, 0,1 DCi [D^PJATP, Az aktivitást az inhibitorok jelenlétében vagy az inhibitorok nélkül értékeltük, amelynek során a [□33P]ATP~ből származó 3SP Izotópnak a megfelelő szubsztrátokba történő beépülését mértük, A vizsgálatot (30 Ol) 96-vájatü lemezeken, környezeti hőmérsékleten, 20 percen keresztül az alábbiakban Ismertetett körülmények között hajtottuk végre, A reakciót 20 □; 125 mM EDTA hozzáadásával állítottuk le. Ezt követően 40 Ol reakciókeveréket egy előzetesen 5 percen keresztül metanolban áztatott, vízzel mosott, majd 5 percen át 0,5 %-os foszforsavban áztatott és a vákuumról lekapcsolt többszörös vákuumcsatlakozón lévő Ímmobilon-PVDF membránra (Miilipore, Bedford, MA, Amerikai Egyesült Államok) helyeztük, A minták feicsppentése után a vákuumot rákapcsoltuk a rendszerre, majd minden egyes vá jutót kiöblítettünk 200 ui 0,5 %-os föszforsavvai, A membránokat eltávoiítottuk, majd rázógépen l,ö %-os foszforsavval négyszer, etanolial pedig egyszer mostuk, A membráno54 kát környezeti hőmérsékleten szárítottuk, ezt kővetően Paekard TopCount 96vájatú keretre helyeztük, majd lő CH/vajat Rlcrosciftt TH (Packard) hozzáadása után számláltuk a membránokat Minden egyes vegyület esetén két párhuzamos kísérletben, négy (szokásosan 0,01, 0,1, 1 és 1 DM) koncentrációnál meghatároztuk a százalékos gátlást, majd: ebbő az értékből llneráis regressziós analízissel kiszámítottuk az 1C52 értékeket. A proteln-kináz aktivitás 1 egységét a következőképpen definiáljuk: a (D^PjATP-ből a szubsztrát proteinre átvitt 1 omol 33PATP/perc/mg protein 37 °C~on, Az aktivitást az inhibitorok jelenlétében vagy az inhibitorok nélkül értékeltük, amelynek során a [□33P]ATP-ből származó 33P Izotópnak a megfelelő szubsztrátokba történő beépülését mértük. Ebben a vizsgálatban a MIDOSTAURIN 0,1-1,0 CÍM koncentrációtartományban gátolta az ATP gamma-foszfátjának a protein szubsztrátban lévő tirozinok hidroxicsoportjaira történő, az Flt-3 kináz által katalizált átmenetét.
Az Rt~3 inhibitorok szűrővizsgálata (szkrínelési vizsgálata)
Egy sejtalapü vizsgálatot alkalmaztunk a mutáns FLT3 tirozin-kináz receptorok inhibitorainak az azonosítására, Az általános módszer a lehetséges inhibitoroknak a mutáns FLT3-tól függő sejtvonalak proliferációjára gyakorolt hatásainak és a mutáns FLT3-tói független sejtvonalak proliferációjára gyakorolt hatásainak az Összehasonlításán alapul. A további vizsgálatokhoz azokat a vegyüleíeket választjuk ki, amelyek az FLT34- sejtvonaiak és az FLT3- sejtvonalak közötti szenzitivitásban legalább tízszeresen eltérő aktivitással rendelkeznek,
A szkríneléshez alkalmazott sejtvonalak Ba/F3 sejtek olyan élvonalai, amelyeket úgy terveztünk meg, hogy egy retrovirust expresszáló megfelelő FLT3 cDNS-sel végzett infekciót követően mutáns FLT3-at expresszáljanak vagy vad típusú (nem-metált) FLT3-af tül-exgresszáijanak. Az alap sejtvonal a 8a/F3 a prollferáciő szempontjából az interíeukln-3-tői függ, és ha az IL-3 deprivált, a sejtek prííferácloja gyorsan leáll, és a sejtek elhalnak. A retrovirus a retrovirusos tTR-hoi expreszszái FLTS-st, és a ne© gén egy IRES helyről származik, A Ba/F3 sejteket G418-ban szelektáltuk és az FLT3 expressziére nézve FACS (fluoreszcens aktivált sejtosztályozás) alkalmazásával analizáltuk. Az egyik mutáns egy olyan FLT3-at expresszái, amelynek az exon 11 áltel kódolt juxtamembrán
SS doménjében egy 14 aminosavas deplíkáelója van: -...VDFREYEYDLKWEF,,., (8a/F3-FLT3~ÍTD)> A második mutánsnak egy olyan pontmutádója van, amely a 385-ös helyzetben lévő aszparagint tirozinná konvertálja (8a/F3-FLT3-D835Y). Mindkét mutáció növeli és az Jt-3-tóí függetlenné teszi az Flt-3 kinéz aktivitást. Hasonlóan állítottuk elő a vad típusúi FLJB-at expresszáió 8a/F3 sejteket,, amelyeket kontroll” sejtvonaiként alkalmaztunk, A parentalis (nem fertőzött) sejtvonal és a vádi típusú ''kontroll” sejtvonal proiíferadőja továbbra is az lntedeukln-3tói függő marad, A mutánsok valamelyikét expresszáió sejtek proliferációja függetlenné válik az iínteriukiO’3~íóh Ezeket a sejtvonalakat a következő helyről kaptuk: Gary, Gdiland, M.D., Brigham and Womens’ Hospital, Boston, MA, Amerikai Egyesült Államok, Hasonló módszerekkel előállítottunk egy további olyan Ba/F3 sejtvonalat Is, amely az FLT3~nak egy eltérő tandem duplikádójú mutánA Ba/F3 sejteket (-kontroll, -FLT3-ITD vagy -FLT3-D835Y) 2 mi tenyészetekben 50 000 sejt/ml koncentráció mellett tenyésztjük, ahol tenyésztőközegként 10 % magzati bogüszéru romai kiegészített RFMí 1640~et alkalmazunk, A kontroli sejtek (de nem a mutáns FLX3 sejtek) médiuma lö térfogat% mennyiségben az ínteriukin~3 dorrásaként a WEHI-3B sejtvonalból származó kondicionált médiumot tartalmazza. Minden egyes vegyüíetből dimetli-szulfoxiddai (DMSG) 10 mM törzsoldatot készítünk. A jellemzően 1 nmei és lö mmol közötti végső hatóanyag-koncentréeiótartományök kialakításához lö % magzati borjúszérumot tartalmazó RPMI 1640-nel végzünk hígításokat- Hasonló hígításokat készítünk dimetíl-szolfoxíddal Is, amely hígítások vivőanyag kontrolokként funkcionálnak, A vegyület hozzáadása után 24, 48 és 72 órával mintát veszünk a sejtekből, majd föszfátpufferelt fiziológiás nátnum-kíodd-oldattal készített 1 %-os ttipan-kékkei (rtypan blue) végzett festés után egy haemocytometer kamrában manuális sza miál ást végzünk,
Azokat a vegyületeket, amelyek szelektíven toxikusabbak a Sa/F3~FLT3~ ITD sejtekre, mint a vad típusú kontroli Ba/F3 sejtekre, tovább vizsgáltuk további FLT3-mutánst epxresszáló sejtekkel szemben, A hatóanyagok különféle koncentrádólnak a hatása előtt és után FLT3 antitesteket alkalmazunk az FLT3 proteinek immunopredpitálásához. Az immunoprecipitált proteineket elektroforetikusan papírra vitt és egy foszfotírozin antitesttel immunoblottolt nátrlum-dodedl-szulfát/pollaknlamid géleken választottuk el, Ezzel a vizsgálattal eldönthető, hogy a vegyületek redukálják-e a receptor mutált formájára jellemző FLT3 aytofoszforilációt”.
A MIDOSTAURIM .10 nM-náí kisebb IC5Q értékeknél minda Ba/F3-FLT3-ITD sejtek, mind pedig a Ba/F3-D835Y sejtek proliferaclóját gátolta, valamint 24-72 órán beiül kiváltotta a GI sejtciklus megállását és apoptózísát, A MIDÖSTAORIH meg 500 nM koncentrációnál sem gátolta a transzformálatlan 8«/F3 sejtek növekedését. Ezenkívül az It-3 nagy koncentrációinak a hozzáadásával visszafordítható a MIDOSTAURIN-nak a Ba/F3-FLT3-ITD sejtekre gyakorolt növekedésgátló hatása, Az FL73~függo sejtvonalak pro!Iterációjának a gátlásához centráciökban a MIDOSTAÜR.IN nem volt citotoxikus számos olyan humán leukémia és lymphoma sejtvonallal szemben, amelyeknek nincsenek mutáns FLT3 receptoraik, ami arra utal, a hatóanyag citotoxikus szerként meglepően nagy mértékben specifikus. Összességében az eredmények azt mutatják, hogy a MÍOOSTAURIN a mutáns FLT3 receptor tirozin-kináz aktivitás hatásos inhibitora., és a vegyület Ígéretes jelölt lehet arra, hogy mutáns FUT3 receptorokkal rendelkező betegekben ieukémlaellenes hatóanyagként tesztellek.
Az említett vegyületek 1,Q mmoi koncentrációjánál az Flt3 kináz aktivitás százalékos gátlásának a formájában nyert biológiai adatokat az alábbi 1, táblázatban foglaljuk össze.
Chem» Abstr, reg, szám FÍÍ3 gátlás Név
62996-74-1 100 % (95,108, 1 ÍR, 138)-2,3,10,1 ϊ, 12,13-hexahidro~ lö- - m etoxl -9 - metil -11 ~( metil· amino)-9,13 -ep oxi -1 8,98- i -diindolof 1,2,3-p 6: 3’,2',lMm]pIrröio(3f4-j] [1,7}~ benzodiazonín-i*on
120685-21-4 82 % [95-(9a,104,lÍ4,13ő))-8-{2,3,ÍÖ,lí,12,13- Ί -bexahidro-lÖ-metoxi-S-metlI-l-oxo-S^lO-epoxl· -18,98-diindolo[l,2,3-g4:33231'-/m]pirrolo(3,48j- [ 1,7]benzod iazoní n~ 1.1 ~i 1} -8- metl i -g í ídn- metil-észter
120685-22-5 98 % í9S-(9a,lÖ4,114,13a)]--8-{2,3,10,ll,12,13~ -hexabidro~10~metoxi-9“metíi-l-oxo-9f13-epoxi- - 18,98-dí indolof 1, 2,3-gd: 3!, 2’, Γ-6η]ρΙ rroiof 3,4-> [l,7]benzodiazonlo-ll~il}-8-metii-glicin
120685-26-9 97 % [95- (9a, 104,114,13a) ] - 2,3,10,11,12,13 - bexa bidro- ~10-metoxl-9-metil-l~Qxo~9,13-epoxl-18,98- -diindolo{l,23^^,,2>,r-/m]plrroío[3,4-/}[l(7]benzód 1 azo n i η - X1 -a m i n i u m - j od i d
120685-12-3 66 % 2,2f2-trifíuor-8-{(98,108>,118,138)~2,3,lö,ll,12,13- -hexah id ro -10 -metoxi-9- metil· 1 -oxo-9,13-epoxs-18,98-dimdolo[l,2,3~56:33231’-/a7]pirro!o[3,4-7)[ 1,7 ] be o zod la zon In-11 -11} - 8- m éti 1- a eeta mi d
120685-13-4 91 % (9a, 104, Π4,13a)-8-<2,3,10,11,12,13-hexahidro-lÖ- - metoxi-9-metil· 1 -oxo-9,, 13~epoxi~ 18,98- -diindolo[l,2f3-g6:33231,~/rt?jpirrölo[3,4-7l[l;71~ benzodiazonin-l 1-11)-8, /V-dímetH-tiokarbamid
120685-39-4 93 % (9a,104,iÍ4,13a)-8-{2,3,lö,llí12,13-hexahidrö~lö- *metoxi-9-metil-l-oxo-943-epox!-18,98~ ~dlindolo[l,2,,3~56:3323í!~477]pirrolo[3,4-jKl,71- benzodíazonin-Íl-4}-8-met4-8Í~(2-propePii)- -tlokarhamld
~ 58
Chem. Ábsfcr. reg. szám Rt3 gátlás Hév
120685-10-1 98 % nátrium- [95-(9a, 108,116,13a)]-4-[/V- -{2,3,10,11,12,13“hexahidro~10“metoxl-9-metH-l~ - oxo-9,13 - e p ο x s -1 H,96Ad K ndoio [1,2,3~p6: 3’ ,2', 1 ’ - ~/m] plrrolo [ 3,4 -/] [ 1,7] bensőd 1 azoniη -1141} ~/V~ rneti 1 - -amlooj-4-oxo~butIrát
120685-28-1 100 % N-etll-[9S~(9a,106,116,13a)]-2,3,10,ll,12,13- ~hexahídro-10“metoxí-9-medl-l~oxo~9,13-epoxí- -lH,9H-díindoio[l ,2,3-gh: [í,7]benzodsazonin-ll~amlníum-jodid
120685-17-8 33 % O-terc- bob 1 - í 95- (9a, 106,116,13a)] ~/V~ {2,3,lÖ,ll,12,13~hexahídro~10~metöXH9~mebi~l~ “OXO-9,13“epoxí-lH,9Ay-d!fndolo[l,2,3-g8:3’,2?,l*- -6n]plrrolo[ 3,4-/] [ l,7]benzodiazonb-l 1-11 }-H-metil~ -kerbamát
120685-15-6 74 % (9a, 106,116,13a)-N-{2,3,10,11,12,13-hexahldro-10- -metoxi~9-metll·l.-oxo-9,13-epoxs-lH,9H- ~dilndoío[l,2,3‘g6;3s,2'4Wm.]p!rroio[3,4-7]Fí,7]- benzodlazonin-ll-5l}-Af-metil-3-nltro~benzan-id
120685-44-1 55 % (9a, 106,118,13a)-4-fíüor-/V-{2,3,10,11,12,13- - h ex a h 1dro-10- m etoxl -9 - m et i 1-1 -oxo-9,13 -epoxí -15,9H-díindolo( 1,2,3-gh: 3S,2!, l-/m j pirroio[3.4-7][Ulbenzodiazonin-ll-nj-H-medi-benzamid
157318-1.8-6 [9S-(9a,106,116,13a)]-4-{[/V-{2,3,10,ll,12,13-hexa hidro- lÖ-metoxí-9-mebl-1 -oxo-9,13-epoxl- -17/,9A-dimdole(Íí2,3-p6:3!,2!,lí~/m]pírrolo(3,4~/}- (l,7]ben2Pdiazonin-ll-ii}~A/~meöl“amlnol-kafbonil}- -benzoesav
Cbemx Áfestr. tasp etem Rt3 gátlás Hév
120751-44-2 90 % [OS- (9a, 1Ob, 11b, 13a) 1-4- {ί/V- { 2,3,10,11,12 , 1.3- -hexahidro- 10-metoxi~0~metíl~ I-öxö-9,13-epoxi- -1 H, 9H- d 11 n d ο 1 ο í 1,2,3 -pb; 3!, 2 ’, 1 ‘ -/m ] pl rro 1 o [ 3,4 -/] [Ι^ΙΟε^ΡάΙδζοηΙη-ΙΙ-ΙΙΟ-ΑΑπί'β^ΒΓηίηοΙ-^ΓϋΟ'ηΙ!}·- -benzoesav-mononátnum-sd
120585-16-7 80% (9a,10b,llb,13a)-3-0uor-/V-{2,3,Í0,ll,12,13- - h exa h id ro-10- rh etoxi-9 - metil-1 -axo- 9,13 -epoxi - -lH,9H-dilndolo[l,2,3-pb:3’,2',l'-/o7]pinOÍo[3f4-/]- [l,7]benzod!azonsn-ll~ií}-/V-metii-benzamid
120585-46-3 81 % (9a, 100,110,. 133)41-(2,3,10,11,12,13-hexahidro-lO- - mefcoxi-O-metil· 1 -gxo-9,13-epoxl· W,91A -diindoio[l,2,3-gé:3i,2',lí“/m]p!rroio[3í4-j](lt7]- be π zod i azon i π -11 -4} -A/- metil -4 - ni tro - benza m Id
920685-18-9 63 % (9a,i0b,llb,13a)-bf-{2,3f10,ll,12,13-hexahidro-i0- - m efco xl- 9- metil -1-oxo-9,13 - epoxi-1H, OH- -d iindolo [ 1,2,3 -gb: 3', 2’, 1 ‘ ~/m] pirrolo[ 3,4-J] [1,7]- b e n zab lazani η -11 -11} -/V- m atl I - 3,5 -dl n Itta -ben zam 1 d
124078-43-9 65 % Ö-terc-butH-[9S-(9a,10b,llb,133)]-/V-[2- -{2,3,10,11,12,13-hexahidro- 10-metoxi-S-metii-l- -ö.xo-9,13-epoxí-lH, 9H~dimdPlPtl,2,3~pbr3'f2!,r~ -/m]pirrolo[3,4-j][l,71benzodlazonln~ll-lí}-fY-metíl- -amina]-2-oxa-etN}~karbamát
124151-42,-4 | 97 % [9S-(9a,10b,llb,13a)1~2-amina-A/-{2,3,10,ll,12,93~ -hexabMFe’-lÖ’'metoxi-Ovmetil-4”Oxo;‘’9/13-epexi-' -1A/, OH- d 1 ί n do 1 o f 1,2,3-pb; 3 ’ ,< 2 ’, Γ -/ml p 1 rro 1 o [ 3,4 -j] - [l,7]benzodlazanin-ll-il}~H~metil~aeetamld~ -monehldrokiorid
| Chem, Áb&tr. reg» szám Rt3 gátlás Hév j
125035-78-1 52 % O-benzií-(95-(9a,10ö,116,13a)]-/V-[2- ~{23,10íll,12,13-hexahídro-lö-metoxÍ-9-metfl~l~ -020-9,13-6^021-1/7,97/-81100010(1,2,3-^4:33231^ -/m]p!rroío[3,4-jl[l,7]benzodí3zonín-ll-íi>-/V-metii- -amiooj-2-oxO-etir>~karbamát
154590-03-1 49 % O-(2-metn-propíÍ}-[9S-(9s{10á,llá,13ő)]-A/- -{2,3;1δ,11,12,13~06Χ5Κ!0Γθ-10-ΐθδ1οχϊ-9~οιθ6ΐ-1- -0X0-9,13~epox!~lH,9H-díindoio[l ,2,3-gh: 33231'í 7m Jpí rroío [ 3,4 -j | {1,7] banzod iazo n in -11 -4} - AZ-mefeh- - karba mát
154589-96-5 53 % (95-(9a,l.Gó,lÍb,13a)]-A/-{2,3,10,ÍÍ,12,13- -bexahidro- 19-metoxi-9~matsi~l-oxo-9,1 3-epoxl· “lAf9/7-dhndoio(l,2,3-p6:3323li-fe?lpirrolo(3,4Jl[ l,7]benzodiazonin- 1 l~ií}~/V~meöi-benzamid
174291-07-7 33 % (99-(9a.,10b<llb,Í3a)]-10,ll,12,13~tetrahídro-lö- -η·ι.οίοχί-9-Γη6ΐ!ΐ-11-(Γηδ6Ι-3?ηΙοο)~9,13-οροχΙ-1Η,9Η~ -dl indolof 1,2,3-gb:332'3Mm]pírrolo[3,4-/j (1,7] ~ benzod iazon in -1,3(2//) ~d ion
120685-93-2 67 % ö-terc-butn-í9S-(9a,10b,llb,13a)]-Aí~ -<23/10,11,12,13-hexah í dro -10- metoxí-9-meö i~ 13-dioxo-9,13-epoxi~lrt,9H-dhndölö{lf2,3-gd:3323l’-/?n]pirroio(3,4-j] [ 1,7]benzodiazonin -11 -·Π}-/ν- metll- -karbamát
112953-11-4 (39,95,104, 119,134)-2,3,10,11,12,13-hexahidro-10- - mefcoxi -9- metií -1,3 -d loxo -11 - ( m ad 1 -am 1 no) ~ 9,13 - “epoxí“l/73H~dhndoto(l,2,3~gb: 3‘ ,231 Mmjpzrroio[3,4-i -/j [ 1 ,· 7] benzod s azon In -1 - oo
126221-76-9 ; 83 % (9Sí109í.llZ,l39)-23,9,10,12,13-bexabidro-10- -matoxi~9-mafeil·9,13~epoxi~17/,ll//-dlindoio(l,2,3~ ~gd;33231'-/m]pirroio(3,4~/](l,71benzodiazonín~l,ll- -dion-11-oxl m
ii Chem. Afestrx 1 FÍt3 y } y λ a y ! reg. szám j gátlás
149622-43-5 ί li 165 % í Il-{[/V-acetH-l~Ö-meW-4,5-Ő-benzHidén-a- -normursmoin-metíi-aminol-2,3,10,11,12,13- -hexah1dro-lö~mdtoxi-9-meb3-9> 13-βροχί-1Η,9Η~ -dhndoio[l,2,3-gd:3íf2,íl,-/m]pirrolo[3,4~j][lí7]- benzodiazorún-1-on
178276-05-5 178276-05-6 88 % (9S,lÖ5,13/?)-2,3,9,lÖ,12,13-bexabídrO”lÖ-metoxí-9- -metíí-9,13-epoxs- IH, 1 lH-dsindolo( 1 ,2,3-pd: 33-2’, Γ- i ~/mlpirrde<[3,4-y][ 1,7}benzodíazonsrs -X,. 11-dion i (95,105, 135)-2,3,9,10,12., 13-bex3hsds*ö~lö~ro£toxi~9- -mebi-9,13-epöxl· IH, 1 lH-dHndolo[l,2,3-pb: 33231'- -/m]pirroío[3,4-j'][l,7]ben2odl3zonin-l,ll-dion
149622-59-3 77 % (9a, 1 Oá, 115,13a)-11 - {|7V~a cetli -4,6-0- szopro pi 1 idén -1 - -Ö- beozb-a-izomora moil] -metb-a minő} - -2,3,18,11,12, 13-hexa hldro-10 - metoxi-9 -mets 1- IS- -metoxs-9, 13-epoxi-lHf9H-dsindolo(l,2, 3-gb:3(,237!- -/m]pírro!o[3,4~j}[l,7]benzodlazonin-l-ön
178955-50-7 89 % A5{(9S,105,118,13^)-2,3,10,11,12,13-bexabídro-lO- - metoxi-9-meUl-X-oxo-O,13-epoxs- -5ίίη8οΙο[1,2,3-ρ6:3323ΐ'-7?ζ?1ρΪΓΓθ1ο(3,4^/1(1,7}- benzQdiazömn~ll~Π}“2-hidröxl·?\?~rn£tΠ~b£n^.amid
165815-73-6 91 % A’-{(95,108,11A, 135)-2,3,10,11,12,13~bexahidro~10~ -metoxs-9-metil· 1 ~oxo~9,13-epoxs~lH395·· -d s in do Ιο [ 1,2,3- pb: 3!, 2 3· 11 - Zm j ρ s r ro l o [ 3,4 -/] [ 1,7] - be nzod iazo n i η -11 - il} ~4~h sdrox WV- metii-benza mid
| 149622-39-9 72 % (9a,10bfllb,13a)-ll-{[iíV-acetn-l-O-b£nzH~a~ -müramoilj-metil-a msno}~2,3,10,11,12,13-bexahsdro-10- metoxi - 9-meb 1 -9,13 -epoxí-17/,97/-dlínd olo [ 1,2,3- ob: 332’, 1 Mm] pir rolo [ 3,4- ?] [ 1,71 benzod i azo n in-1 -on
s _ ' ' /> 1 χ &£££&$$$ ...... ......... | ηο i gátlás !
|129623-30-9 | 112953-11-4 ί t I (95.ί0«,ΐΪΑ,Ϊ3ί?)-11-(0ίΓηδϋΊ-3Γη!ηο5-2,3,9,10,12.ί3- -hexahídro-10-metox?-9-mef!Í-9,13-epoxí-lH,9H~ -d4ndoío[ 1,2,3-^0:3^,231^1071^^010(3,4-/1(1,7]- Oenzodiazonín-l-on 1 í (3/?,9S,10R,ll.R,13R)-2,3,10,11,12,13-hexahidro-3- 1 -hidroxí-18~metox{-9-matil-l l-(metíi-amín:o)-9,l 3~οροχί~1«,9ΜΜο^ Jl [ 1, Jlbenzodíazonín-l -on
155848-16-1 89 % í9S~(9a4Öő,11643a)l~/V~<2,3,10,ll.,12,13- ~hexahídro-lö-metöxí-9-metíl-l-oxö-9,13-epoxí- lH,9H~diíndoío{ 1,2,3 -gti: 31,2!, 1: ~/m] p í r r o lo [ 3,4 -j] [1,7] benzod lázon in -11 -8} - /V- rn éti i - 3 - pí rí d 1 n karboxa mid
155848-17-2 85 % (95-(94,löd,115,13a)]-/V-{2,3,10,11,12,13- -hexahidro-10~metoxí-9-metii-l~oxo~9f13-epoxí-lH,9H~döndolo[l,2,3-pb: 332\lMm!pifFoí<3,4~y}~ [l,71ben2odi:azonln-ll-fí}-/V~metn-pfrazinkarboxamid
178276-ÖS-1 2;3,10,ll,12,13-hoxahldro~3“hidroxí-lC3-metoxi~9- 4Γη©ίΗ-9,13-βροχΜΗ41«~εΙΗπ0όΜΐ#23~^:33231’:-Zm]p3rroiö[3,4-/1( l,7lbenzodlazonin-l ,ll-dion~ll- -oxím
161927-20-4 [9S-(9a,lÖb,lla,13a)]-/V-{2,3,lö,ll,12,l3~ -bex3bldrö~lS-metöxi~9-metií-l~oxo~9,13-epoxí“ ~lHí9H-díindoio[l,2,3-gő:3if2!,l,“/mlpirroloi3,4~0[ 1,7]benzodíazonin-l l-íl) -/V-hídroxI-fdrrnamíd
179237-49-1 41 % /V-{2f3,10fll,12,Í3~hexahidro-3-hídrox!-10-metox!-9- -metií-l-oxo-9, l3~epoxi~lH,9A-dkndoÍo( 1,2,3- -p/r: 3323T-7m]pirroíoí 3,4-?'] [1,7] benzodiazonin-l 1-II} -.Λ4 metií -Oenzs mid
3
Chem, Abstr, reg, szám FÜ gátlás Hév
155848-20-7 [3R-{3ő,98,íÖa,Ua,138)]-/V-{2,3,lÓ,ll,12,13- - bexah i d ro - 3 - h í d roxi -10 - m etoxi-9 - méti 1-1-oxo- 9,13-epoxs-lH,SW--di sndöfo[l,2,3-gfe 3! pirroío[3?4- -7][^/7]benzodiazonin~ll-H}-~/V-metH~benzamid
149822-41-3 51 % (9a, löd, 118,13a)~I í-{ [/V-acetH-6-0-( metíi-szuifonii)- -1-0-benzÜ-a-muramoHJ-fnetH-amíno}- ~2,3,10,11,12,13ΡδΧ3ΚίΡΓθ~10ΗΓη«1οχ}“9“Γη:δ0{-9,ί3- -epoxi-lW, 9W-diíndöiö[l,2,3-gh:3', 2’, l‘-/zn]pirrolo[3,4- /11., 7] ben zod i a zon í n -1 - on
149713-64-4 76 % (9a,108,118,133)-11-{[/ν-3£60Ι-1-Ο-06ΠζίΙ-Β- - Izom u rámoli] - roetH - a m ί η o } - 2,3,1Ö, 11,12,13- -bexabídro- Ι0“Γηβ1οχϊ~9-?ηδΐΗ-9,13“έροχΜΗ,9Η -dnndoloíl,2,3-p8;3,,2!,l!~/m]pirrolo[3,4-/][l,71- benzodiazonín -1 -on
149622-54-8 94 % (90,ΐ0Ρ,118,130)-11-{[/ν-3θβΡ!-δ-0-(ΓηεΐΗ-5ζυΙίοηίΙ)- - a - m u ra m oi 1 ] - med 1- sm ino > -2,3,10,11,12,13 - - h exs h i d re -10- m ef oxi -9- metil· 9,13 -epexi-1H,9H- -άί'!η0θΙο[1,2,3-ρ8;3\2νΐ’-ΜρΜ<3Λ~7:[1,7]- benzodíazonin-l-on
149622-53-7 91 % (9a,lÖ8í118,13a)-ll-<íΛf'-acebl·a-muramoHj-metΠ- -00^5001-2.3,10111,.12.43-^8^000-1.0-^0^1-9- -me»~9,.13-e:pow-lH,9«-díindoio[l,2,3-p8:3’,2‘tl’-- -/m]pirrofo[3,4-j] [ 1,7 jbensodiazonin- 1-on
149622-42-4 61 % (90,108,118,13ο)-11-{[Α/-3εε01-δ-3ζΙ0ο~δ-0βζοχί-1-Ο~ -benzd-a-muramoil J-medl-ammol -2,3,1 ö, 11,12,13- -ΚβΧ3ΚίθΓθ-10-Γηε1;οχΙ-9-η^6ΐΠ-9ί13-βροχί-1Η,9Η~ ~drndo!o[l,2,3~p8í3!,231’~/m]pírrolo[3í4/|[l,71- benzodíazonm-l-on
Chem, Abstr. reg, szám FIO gátlás Rév
150622-14-3 99 % (9 a, 10b, 110,13a}-1 l-fr^-acetH-ö-amino-e-dezoxi-l- -O-benzn-a~muramonj-metn“am!no}-2f3,10(,llí12,13- -hexabídro-10-metoxi-9-metH-9,13-epoxl-lH,9H- -dkndolo [1,2,3-gö: 3', 2', 1' ~/o? ] pl rrolo [3,4~j] [ 1,7] - banzodiazonin-l-on-monometánszulfonát
149622-56-0 100 % (9a, 100,110,13 a}-11 -{[/V-acebbe-amlno-e-dezoxl- □> -izomuramoHl-metn~amino}-2,3,10íllf12f13- -hexah!drö~lQ-metöxi~9-metb-9,13-epöxl-lH,9H~ -d!índoio[l,2f3~g0:3‘,2'íl'-/n?]pirrolo[3,4-/][l,7]- benzöd!azön!n-l~on
1149213-77-9 96 % (9a,100,110f133)-Il-{[R-acetH-S~smino-6-dezox!-L3- - m ura mól 1 ] - metH-a ml no} - 2,3,10 , 11,12,13 -hexah id ro- ”10-melox!-9“meOI-9,13-epoxl-lH,9H-d!lndolo(l,2,3~ -gO;3*,2‘,|Mm]pirroio[3,4-j][l,?]benzodiazoritn-l-pn
149622-55-9 85 % (93,10.0,ΙΧ0,13£}~114[#~3^β1ίΗ3-ηοπτίυΓ0ΓηοΙΙ]~ -metn-amíno}-2,3,10,llf12,13-haxahidro-10-metoxl· -9-me»-9,13-000^1^9^110(3010(1,2,3-^0:3^251^-im]prrola[3,4-g][l,71benzodiazan!n-l-oo
149622-45-7 43 % [9a,lÖ0f110(S*)í13a]-benzil-2-(acetii-amíno}-2- -dezoxl-J-ö-l l-{(A-{2,3,10,11,12,13-bexahidro-lÖ- ~rnetoxl·9-met!l·9).13~epoxl-lH,9H~d!lndpto(l,2í3~ -pO:3Í,2*,li-/m]pbrolo[3,4-/][l,7]benzodiazonin-l~H}- /V- m etil - a m § η o ] -ka r bo η H } - p ro p 0 ] - □ - o- g 1 ü köp I ra η oz 1 d
149622-60-6 76 % Ϊ9«,Γ00,110(5*),135]-2-(3εβ1ίΙ-3Γη!ηο}-2~0β2θχί-3-Ο- -[1-042,3,10,11,12,13-hexah!dro~10~me£ox!-9- -ΓηοΟΙ-Ο,ΙΒ-οροχηΙΑ^Η-όΗηΡοΙοΠ,Ο,Β-ρΟ^’Α,Γ- -/m]pirroio[3,4jl[l,7Jben2ödfa2onin-l-H}~/V-me£íl· -arnino]-karbonH}~prop!l]-a-D~giükopíranóz
S5
Chem. Áfestr, szám FÍ3 gátlás Hév
149622-61-7 70 % (9£40&,11&433)-11-{[/ν-3ε6ϊ!ί-4,δ-0!-Ο~3ε6ΐΗ~1-Ο- ~benz:í-a-muramoíi]-mebi-amino}-2,3,l0,ll,12,13~ -0€·Χ3ήί0Γθ-10-Γη€ίοχ!-9~Γηδ6ί-9,ί3-εροχί“1Η,9Η- -6406010(1,2,3-06:33231^/^101^010(3,4-/1(1,71- benzodiazonin-l-on
149622-62--8 22 % (9a,löb,llb,Í3a)-Íl-{[A/-acetli-4~O-aeetíl-6-O-(l- ~oxo-oktadeclí)-l-0-benzil-a-muramoii]-metii-amíno}- 2 3,10,11,12,13- hexahld ro -10 - metoxi- 9 - meti i-9,13- í -epoxi-16/,96/-6 iíodoi 0 (í, 2,3-pb:3 3 23 1 ’ - lm] pi rroio [ 3,4» -/1 [ l,7]benzodiazonín~ 1-on
166335-31-9 90 % [9S-(9a, 10b, llb(9*),13a)]-/V-{2,3,10,11,12,13- -nex3bídro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-1^90-08:0^10(1,23^:332^,1^/0710^010(3,4^1(1, 7] ben zod la zo η ín-11 -11} - A/-m etil - 2 - ((tetra b id ro-2/7~ -4-p Irán il) -oxi j - p ropione m 1 d
149622-49-1 74 % ll-{[A/-acetíl-l-dezoxí-4,6-Ö-benzíndén-mur3moü]- - meti í -a minő} - 2,3,10,1X,12,13- bexa b Id ro-1 Q~ metoxi - -9~metí í-9,13-epoxl-16/,9/7-dl indoío[ 1,2,3 -pb: 33231’ -/m]pirroíö[3,4-3](l,7]benzodíazonín:-l-on
149622-63-9 98 % (9a,10d,llb,í3a)-ll-{[/V-acetü-l-dezoxl-muramoií]- - m éti 1 - a m 1 no} -2,3,10,11,12,13 - h ex a híd r ο-10-metoxí- -9 - m ét i í - 9,13» epoxi-1H, 9 /7- dí ind 0í0(1,2,3 -pb: 3323f -/m]pirroSo(3,4-3'j(l,7jbenzodíazonín-l-on j
149622-64-0 1 27 % (9a,Í0b,ílb,13s)-lí-{(/V-acetíí-4-O-acetí!-6-O-(l- ~QXö-oktadecH}~a~muramoll]~metil-amino}- -2,3,10,11,12,13 - h ex a b id ro -10 - m etoxi -9 - meti 1-9,13- 1 -epoxi -1 H; QH~dí i ndoio [ 1,2,3 -pb: 332’, Γ -/m] p i r rolo ( 3,4- i -j][l,7jbenzodíazonín-l-on
Chem, Abstr, |Rt3 reg, szám gátlás
149622-65-1 |?4% (9a,10b,l'lh,13a)-ll“{[rt-aoefil~4,8~dl~í7-3cetíl~ü- i-muramöUbmeW-amlnel-l.Sríöitl 1,12,13-hexahídro~ -1Ö- m etoxí-9 - m ed 1 -9,13 - epox 1-1rt, 9 rt - d I i n del oí 1,2,3- i -gb:3 ’, 2. ’, 1’ ~/m j pírról ο í 3,4-? j [ 1,7] be nzod iazon in»1 - on
'149622-66-2 (93,100,1 lö, 13a)-l l-{[/V~acetíl-4, 6-di-0-3cetíl-6-0- -(l-oxo-oktadedl)-3~muramoíS]-metiS-amlno}- -2,3,18,ll,12,13~hexahldro-lö-metoxi~9-metíl-9,13- - e p oxl- Irt, 9rt- d ifnd o lo [ 1,2 , 3~gh‘, 3 ’, 2 ’, 1 ’ rtm] plrroio [ 3,4 - rt iP- 7 ] be n zocha zo ni n -1 - ο n
126572-73-4 167457-76-7 (9Sí10rt,l.Írt,13R)-2,3,10,ll,12,13-hexanidro~ll~ -hídroxi~10-metoxi-9-metií-9,13-epoxi-lrt,9rt~ -diindolo[ 1,2,3-gb: 3',2', 1 ’-/m 1 pl rrolo [3,4 η/] [ 1,7]~ b en zod 1 azo n in -1 - ο n
[9S-(9a, 106, ΪΪ6(£*), 13a)]~2~{R2, 3,10, 11,12,13-hexahídro-l8-metoxi~9-metil-l-oxo-9,13-epöxi-1 rt, $rt- d Π n d oí o i 1,2,3 -gb: 3 ’, 2', 1 ’ -Zm ] pirro io [ 3,4-?i[l,7]benzodiazonin-ll-íiidén}~amlno]-oxí}~ecets3v
ί149622-88-4 93 % (9a,18b,ll.b,13a)-lI-{[AZ-acetn-6-0-acetil-l-dezoxí- -mur3moÍÍ]~met!l-amino>-2,3,10,li,12í13-hex3h!dro- -10-ηΐδ1οχί-9”ΓηοΡΙ-9,13-βροχί“1,Η,9/Υ-0ϋη6οίο[1,2ί3- -g7?;3',2\l!-/n‘?]pirrolof3,4“J][l,7]benzodiazonin-l-on
(149622-78-8 67 % {93,1Ο6,1ΐ6,133)~11~νν-3θ€!θΙ-^οζοχΐ~6-0-{{4~ -íTietíí-feníí)~szuifoníl}-mur3fT?oii]-metiS-amino}•2,3,18,11,12,13- h ex a b ο -ο -1Ö - rrs eto x í - 9- metil -9,13- -epoxl-lrt, 977-01106010(1,2,3-^6:^, 2’, l!-dOjpirrolo(3,4- rtl (1,7] benzödíazons n-1 -on
i158854-88-1 ; ................: : : I 97 % (9a,10d,lIó,13a)-ll-{[Af-aeetil-6-amíno~l,6~dídezoxi- -morarnoiS]-metíí~amino}-2f3,10,ll,12,13-hexahidrO“ -ÍÖ-metoxi-9-metü-9,13-epoxi-lrt,9rt“dnndölö[Í,2,3- ~gh: 3f,2!, lf-Zm]pIrrolo[3,4-g][l,7]benzodíazonín-l-on
•X»
S- -ΐ !
|Flt3 szám i gátlás
239785-03-6 i100 % (9R,105,115,135)-2,3,10, í 1,12,13-hexahidro-lö•'Ρ!0Γθχί-9-πΊ6ΐΗ-11-(Γη6ΐ!ί-3Γηΐηο)-9,13-βροχ!-1Η,θΗ'ddndolo( 1,2,3-gb: 3ζ2’, l?-fe]pirrolo(3,4-/][ 1,7]Ι benzod lazo n in-1 -on o-lO-9 177% [95-(93,10b, 13a)]-2,3,10,11,12,13-1 ~metoxí-9-medi-9,Í3-epoxi-ÍH,9H~pb;3!,2!,l!“fe]pirrolor3,4-)][l,7]benzodiazönin-l,ll-dion-li-(O~acetii~oxim)
126221-77-0 96 % ΐ (95,10R,ll.R,13R)-ll-amino~2,3,íö,X!,1.2,Í3~
I
- bex a híd ro -1 ö~ metoxi -9- metO - 9,13 -e ροχI - IH, 9H-diíndoio[l,2,3-gó:3’,2'4’-fe]pirrolo[3,4-j][l,7]henzodiazomn-l-on
160251-50-3 S9 % [95-(93, löb, 1 lb(S *), 13a) j -/V-<2,3,10,11,1.2,13-b exab i drö -10 - m etox i - 9 - m éti i- 1 -oxo-9,13-epoxA - XM, 9H~d i ind ©I o( 1,2,3 -pb: 3!, 21,1 *~ fe] p irrolo [ 3,4 -j] [l.,7]bonzodiazonsn~ll~ÍÍ}-Aí-metíl-2-((tetrabfdro-2H-4~piranll)-oxi]-propionamid
160251-52-5 %
[95~(9a,10b,11b,13a)]-/V-{2,3,10,11,12,13i - h exa h id ro - X0 - m etoxr-9 - meti 1-1 - oxo-9,13-epoxA |-lHf9H-diiodote{l,2,3-gb;3b2bl<-fe]pfeolo[3,44][l,7]benzodiazonin~ll-il>-./V-metsl-2-[(tetrahidro-2H-4~píraníi)-oxí]-acetamid
1187457-79-( [95-(9a,ÍÖb,13a)]-2,3f10íll,12,13-hsxahÍdro-lÖ-metoxí-9-metfi-ll-[(C?-metti-szuifonií)-oxsm]~9,13-epoxi-lKllH-diindoloíl^^-gbiS',!’,!’~fejpirrolö[3,4~/j[l,7]benzodlazonin~l,ll-diön
149109-23-9 (9S,10R,llR,13R)-ll-(dímetn-oxido-amlno>
| - 2,3,10,11,12,13-nexa b I d ro -10 - m etox i - 9- meti i~9,13 i -epoxi-lH,9H-dlindoio[l,2f3~gb;3',2f,r-,fejpirrolo[3,4’
-j][l,7]benzodiazonin-l-on
i Chem. Abstn reg. szám Ht3 gátiás Név
160251-55-8 85 % [9S~(954Öö41ö,13s)]~6-{2f34Ö4142,13- -bexahídro-10-metoxí-9-meti!-l-oxo-9,13-epoxi- -16’, 96- d ö n d cl c [ 1,2,3-gh; 3 ’ , 2!, Γ ~/m) p í rro lo [3,4-/1[l,7]benzodíazonín-l 1-8)-6,2-dimetil-2~[(tetrahidro~ 1 ~26-4-píraníI)~oxlJ-proplönamld
187457-73-4 89 % [95~( 9a, 100,13a) j -2,3,9,1042,13- hexahidro-10- -hidroxí^-metíl-O,13-epoxl· 16,1Í6-diíodolo[ 1,2,3- - gd; 31,2’, 1' - /m ] pi rrcl c [ 3,4-/] [1,7 ] benzodiaze ni π -1,11- -dion-ll-oxlm
187457-73-4 mint fent
406703-32-0 (95,108,116,138)-1 l-amina-2,3,10,11,12,13- - b exa hidro -10- híd roxi-O-metd -943-epoxi -16, 96- -dündolo[l,2,3-pd:3i,2<4.’~/m]pírrolo[3,4~jj[l,7]- b e η z o d íazonln-1 -ο n
120685-11-2 6-((95,108,118438)-2,3,10,1142,13-hexahldrc~10- - m e tox I - 9 - m etil -1 - oxo - 9,13 - epexí -16,96- -d I índalo [ 1, 2,3 -gd: 31,2 ’, Γ-/.ml pírról ο 13,4 -/] [ 1,7j- Penzodiazonin-11 -11} -6~mefcil-benzamíd
187457-71-2 [9S~(9a, 100,115,13a)]-2,3,9,1042,13-hexahidro-10- -metoxí-9-metíl~9,13-epoxí-16416~diíndolo[l,2,3- -c?d:3,,2,,lí-/mjpirrolo[3,4~/j[l,7jbenzodíazonín~l,ll- ~dsün~l.l-(ö~benz.íí-öxim)
187457-75-6 | [95-(9a, löd, 13a)]~2,3,9,10,12,13~bexahídro~10~ |-hidroxi~9~metíi-943~£pöxi~1641b,--diindölö[l,2,3~ i ~gb: 3!,2’4’-/m]pirroio(3,4-/][l,71benz.cdi3zcnin-14.l~ i -dión
120685-37-2 1 O~feníl-(9a,l0ó,lld43s)~6-{2,3,1041,1243~ | - hexah idrö -10 -m efcoxi -9 - m etil -1 - oxo- 9,13 -e ροχ I - -Í6,96~dííndolo[l,2,3~gd:3'f2!4i-/m]prrolo[3,44]- (l,7]benzodiazonin-ll-ll}-6-metii-karbamát i
ÍChem. Ábsfcr. reg. szám gátlás Hév
[ 120885-47-4 meti!-(9a,10b, llbf13a)-4-{[/V-{2,3,10,ll#12,13- -hexabídro-10-metoxi~9~metii-l-oxo-9,13-epoxi·~lA,9A-dííndoloi 1,2,3-pb:33,23 l!-/mjp!rro!o[3,4-yj- [ l, 7}benzodiazonm-l 1-il} -A-metil-amínol-karbonil}- -oenzoát
157318-74-8 [9S-(9a, 10b, 11b, 13a) j~4~{[AK2, 3,10,11,12,13- i -hexahidro- lO-metexi-O-raedl-l-oxo-O, 13-epoxi- ~XH,9íAdaodaío[I,2,3^^ [ 1,7]benzodiazonln-l l~ll}-H-'metIl-:amlng]-karbön?l}'- -benzoeasav
159404-87-8 84 % O-benzíl~AZ-{2,3,10,11,12,13~hexahidro~10~metoxi-9- -metii-1 -oxo-9,13 -epoxi -lM,9öAdÍíndolo[ 1,2,3- ~gb:372!,l>-/m!pfrrole[3,4“0[l,7]benzodiazonin-ll- -11)-Λ/- meti I - karba mát
124078-41-7 99 % [9S-(9a, 10b, llb,13a)]~3~amíno-/V-<2,3,10,11,12,13- -hexahídro- lö-metoxí-9- metil -1 -oxo-9,13-epoxl· -íH,9rt-díindoto{Íf2,3-gb:3323lM/tí]pífrolo[3,4“y]- [l,7]benzodiazonin-ll-íl}-A'-metil-propionamíd~ -monobidroklorid
124078-44-0 87 % O-tere-butii~[9S-(9a, löd, X1 b, 13a)]-/7- í 3- - { 2,3,10,11,12,13 - hexah Id ro -10 - m etoxl - 9 - m éti t-1 - -oxo-9,13-epoxi-lA, 9A-diÍndolo[l,2,3-pb:3!,231’-Zm3pirroió(3, .1,7]benzodíazonin-ll-0>-Aí-medl· ~aminol~3~oxo~propíl}~karbamát
52998-74-1 100 % (9S,10A;llA,13R)-2,3,10,U,12,13-hexahídro-10- - m etoxl - 9 - m et ί 1 -11 ~( meti I - amino) - 9,13-epoxi -1H, 9H~dlinöoio[ 1,2,3-gb: 33-23 l’-lro ] pírról o( 3,4-y] [1,7]- benzodíazonin-l-on
A találmányt alátámasztják a következő helyen közölt adatok is: Weisberg, £., Soulton, C, Kelly, L M., Maoley, P., Fabbro, D,, Meyer, T., Giíiliend, 0. G., and Griffín, X. D„, fnfa'bftfon of mutaot FL73 reeeptors in /eehem/a cetts by the smef mo/eca/e fyrosme króase /nhOor3WC412, CA^cgRCsx, X (5), <33-443 (2002),

Claims (12)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Az általános képletö staurosporin-származékok, ahol
    Rí és R2 egymástól függetlenül, szubsztitualatian vagy halogénatommal szubsztituáit alkil, (6~14 szénatomos)-adi, hidroxi, (1-7 szénatomosj-alkoxi, feníl-(1 -7 szénatomos)-aikoxi vagy feniloxí, (1-7 szénatomos)~aikanoiloxi vagy benzolioxí, amíno, (1-7 szénatomosj-aSkiiamino, (1-7 szénatomos)alkanoiiamino, feníi-(l-7 szénatomosj-alkiiamlno, N,N-di-·(1 -7 szénatomos)alkílamino, N,N-dl-(fenil~(l~7 széoatomosj-alkíljamíno, cíano, merkapto, (1-7 széoatomos)-alklltiof karboxi, (1-7 szénatomos)~alkoxikarOonii, karbamoii, Nrnono- vagy N-(l-7 szónatomos)-alkilkarbamoil vagy N,N-di~(l~7 szénatomos)- aikükarbamoii, szulfo, (1-7 szénatomos)-aikánszuifonií vagy (1-7 szénatomos)aikoxiszulfoníl, aminoszulfonli vagy N-mono- vagy N-(l-7 szénatomos)a i ki I a m t nősz u ifo η i I va g y N, N -d i - (1 -7 szé natomos)- a I kiIa m i nőszuIf oni leső po rtta I szubsztltuált aikslcsoport;, hidrogénatom; halogénatom; hidroxil; (1-7 szénatomos) -alkoxi, (6-14 szénatomos)-ariioxi; (614 szénatomos)-aril-(l-7 szénato·· mos)-a!koxi, (1-7 szénatomos)~alkanoiloxi; (6-14 szénatomosj-ariikarboníloxi; amino; (1-7 szénatomosj-alkil, (6-14 szénatomos)-aríl, (6-14 szénatomos)-aril(1-7 szénatomos)-aikii, (1-7 szénatomos)-alkanoil, vagy (8-12 szénatomos)ariikarbonilcsoporttal monoszubsztituált vagy diszubsztit.uaIt amino; ciano; nitro; merkapto; (1-7 szénatomos)-aikiltio; (8-14 szénatomosj-ariitio; (8-14 szénatomos)-arii-(l-7 szénatomosj-alkiltio; (1-7 szénatomos)-alkanoiltio; (8-14 szénatornos)-arií-(l-7 szénatomosj-alkanoiltio; karboxi; (1-7 szénatomos)alkoxlkarbonil; (8-14 szénatomos)-aril-(i-7 szénafomos)~alkoxíkarbonll; (8-14 szénatomosj-ariloxikarbonii; karbamoil; (1-7 szénatomosj-aikil, (6-14 szénatomosj-aril vagy (6-14 szénatomos)-arii-(l-7 szénatomos)-alkilcsoportfal Nmonoszubsztltuált vagy NfN~diszubsztituáir karba moilcsoport; szulfo; (6-14 szénatomos)-aruszulfonii; (6-14 szénatomosJ-ariKl-? szénatomos)aikánszulfoníl; (1-7 szénatomos)-aikánszuifonli; aminoszuíf'oníl vagy (1-7 szénatomosj-aikii, (6-14 szénatomosj-arii vagy (6-14 szénatomosj-aril~(l-7 szénatomos)-aikilcsoporttal N-monoszubsztituált vagy N, N -diszubsztituáit ami no sz u Ifo n i 1 cső po rt;
    n és m egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    ri és rn' egymástól függetlenül Ö, 1, 2, 3 vagy 4;
    Rs, fo, Re és Rj& egymástól függetlenül hidrogénatom, telített vagy telítetlen egyenesláncú vagy elágazó (1-7 szénatomosj-alkíí, (1-7 szénatomosj-alkeníl, (1· 7 szénatomosj-alkadieníl, vagy (1-7 szénatomos)~aikiniiosoport, melyek adklusos szubsztituensekkel szubszfituáltak, (1-29 szénatomos)-karbociklusos, vagy (1-2.9 szénatomos)-karbociklusos-(I-7 szénatomosj-sSkil, (1-29 szénatomos)karbocíklusos~(l7 szénatomos)-alkenilcsoport, legfeljebb 20 szénatomot és legfeljebb 9 heteroatomot tartalmazó tartalmazó heterociklusos csoport vagy legfeljebb 20 szénatomot és legfeljebb 9 heteroatomot tartalmazó heteroclkiusos-(l-7 szénatornos)-a!kilcsoport, Y-C(-W)- képietű acil szubsztituens, ahol W oxigén, kénatom, vagy iminocsoport és Y hidrogénatom, legfeljebb 29 szénatomos hidrokarbi! R° csoport, R°-O- hídrokarbíloxicsoport, aminocsoport. vagy szubsztituáit aminocsoport, különösen R°HN- vagy R*R°N- képietű csoport, ahol
    R'-· (1-7 szénatomos)-alkil; amino-(l-7 szénatomos)-alkiicsoport, ahol az aminocsoport nem védett vagy (1-7 szénatomosj-alkexikarbonl!; tetrahidropiranüoxi-(.t-7 szénatomos)-alkíl; fenil; (1-7 szénatomosj-aikoxifenil; imidazolil-{l-7 szénatomos)-alkoxifenil; karboxsfenil; (1-7 szénatomos)alkoxskarOonilfenii; halogén-(1-7 szénatomos)-alkiifeníl; ímidazoi-l-ílfenií; pírrólidlno-(1 -7 szénatomos)-alküfenü; piperazino-(rövidszénláncu)-alküfenll; (4(1-7 szénatomos)-alkilpiperazlnometil)~fenü; morfo!ino-(l-7 szénatomosj-aikil; morfoüno-(l-7 szénatomosj-alkilfenil; piperazinokarbonilfenü; vagy (4-(1-7 szénatomos)~eikliplperazino)fenilcsoporttal védett; ahol hiányozhat is; vagy Rn Y-C(~W)~ képletü, legfeljebb 30 szénatomos acil acíl szubsztítuens és R,í nem acilcsoport;
    p értéke 0, ha R<? nincs jelen, vagy 1, ha R.» és R^ mindegyike jelen van, és minden esetben a fenti gyökök valamelyike;
    Rs hidrogénatom, telített vagy telítetlen egyenesléncú vagy elágazó (1-7 szénatomosj-alkil, (1-7 szénatomos)~alkenii, (1-7 szénatomosj-alkadienil, vagy (1-7 szértotomosj-aikinilcsoport, melyek adkiusos szubsztítuensekkei szuhsztituáltak, (1-29 szénatomosj-karbocíklusos, vagy (1-29 szénatomos)-karbocík!usos-(l-7 szénatomos)~alkll, (1-29 szénatomos)-karbociklusos-(l-7 szénatomos)alkeníicsoport, legfeljebb 20 szénatomot és legfeljebb 9 heteroatomot tartalmazó tartalmazó heterociklusos csoport vagy legfeljebb 20 szénatomot és legfeljebb 9 heteroatomot tartalmazó heterociklusos-( 1-7 szénatomosj-alkilcsoport, YC(~W)~ képietű acil szubsztítuens, ahol W oxigén, kénatom, vagy iminocsoport és Y hidrogénatom, legfeljebb 29 szénatomos hidrokarbll R° csoport, R°~ö~ hidrokarbilöxicsoport, an aminocsoport vagy szubsztituáit amino group, különösen R°HN~ vagy R°R°N- képletü csoport, ahol R° (1-7 szénatomos)~aikil; amino(1-7 szénatomosj-aikilesöport, ahol az aminocsoport nem védett vagy (1-7 szénatomos)-aikoxikarbonil; tetrahidröpfraniloxi-(l-7 szénatomos)-alkii; fenil; (1-7 szénatomosj-alkoxifenil; smidazolíi-( 1-7 szénatomosj-aikoxífenü; karboxifenií; (1-7 szénatomos)-aikoxikarbonilfenil; haiogén-(l-7 szénatomosj-alkiifenil; imidazoí-l-ílfeni!; pirrolidino-(l-7 szénatomosj-alkilfenlh piperazino-(Í-7 szénatomos j-alkilfeníi; (4-(1-7 szénatomos)-alküpiperazinometü)fenü; morfoiino-(l~7 szénatomosj-alkü; morfoSino-(l-7 szénatomosj-alkilfenll; piperazinokarbonilfenü;
    vagy (4-(1-7 szénatomosj-afkilpíperazinoj-fenilcsoporttai védett: ahol R,i hiányozhat is;
    R?, Re és R« Y-C(-W)- képletü acii szubsztituens, ahol W oxigénatom, kénatom vagy iminocsoport és Y hidrogénatom,- halogénatom, hidroxi, (1-7 szénatomos)alkoxí; (6-14 szénatomosj-arHoxi; (6-14 szénatomos)-aril-(l-7 szénatomos)·· alkoxí, (1-7 szénatomosj-alkanoiloxi, (6-14 szénafomosj-anlkarboniloxi; amlnocsoport, (1-7 szónalomos)-aikil, (6-1.4 szénatomos)-ariS, (S-14 szénatomos)-anl-(l~7 szénafomos)-aikil, (1-7 szénatomosj-alkanoil, vagy (8-12 szénatomosj-arílkatbomlosopörttaí monoszubsztitoált vagy diszubsztituált amlnocsoport; ciano, nitro, merkapto, (1-7 szónatomosj-alkiltio; (6-14 szénatomos}~ariitio; (6-14 szénatomosj-aril-Cl-Z szénatomos)-alkiltio; (1-7 szénatomos)-alkanoiltio; (6-14 szénatomos)-arli-(l7 szénatomos)-aikanoiítio, karboxi, karhonil, karbonildioxl, (1-7 szénatomosj-aikoxlkarbonii; (8-14 szénatomosj-aril(1-7 szénatomosj-aikoxlkarbonii; (8-14 szénatomosj-ariloxikarbonil, karbamoli, (1-7 szenatomosj-alkil, (6-14 szénatomosj-aril vagy (8-14 szénatomos)-aril-(l-7 szénato mos) -a Ϊ k i i cső po itta I N - m ο n oszu bszts tu á 11. vág y N, N ~d isz u bs z t i tu á it karbamoilcsoport; szulfo; (6-14 szénatomos)-arilszulfooíl; (6-14 szénatomos}aril~(l~7 szénatomosj-alkánszuifonil: (1-7 szénatomosj-alkánszulfonil, aminoszulfoníi vagy (1-7 szénatomosj-alkii, (6-1.4 szénatomos)-aril vagy (6-14 szénatomos)-ári 1-(.1-7 szénatomosj-alkllcsoporttai N-monoszuhsztituált vagy Ν,Ν-diszuhsztifuált aminoszulfoniicsoport;
    X jelentése két hidrogénatom; vagy egy hidrogénatom és hidroxicsoport; oxigénatom; vagy hidrogénatom és rövldszéniáncú alkoxícsoport;
    Z jelentése hidrogénatom vagy rövldszéniáncú alkilcsoport; és az A gyűrűben hullámvonalakkal jelölt két kötés nincs jelen, a két kötést 4 hidrogénatom helyettesíti, valamint a B gyűrűben a két hullámvonal a párhuzamos kötéssel együtt egy kettős kötést jelöl; vagy a 6 gyűrűben hullámvonalakkal jelölt két kötés nincs jelen, a két kötést 4 hidrogénatom helyettesíti, valamint az A gyűrűben a két hullámvonal a párhuzamos kötéssel együtt egy kettős kötést jelöl; vagy az A és B gyűrűben hullámvonalakkal jelölt négy kötés nincs jelen, a négy kötést összesen 8 hidrogénatom helyettesíti vagy - ha legalább egy sóképző csoport van a vegyuletekben - sóiknak dereguiált alkalmazása FLT3 receptor tirozin-kináz aktivitást magukban foglaló betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
  2. 2, Az X, igénypont szerinti (I);
    általános képletű staorosporln-származékok, ahol m és n mindegyikének értéke 0;
    Rj és Ra mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, (1-7 szénatomosj-alkiicsoport,, amely szubsztituálatian vagy karboxicsoporttai, (X-7 szénatomos aíkozO-karhonií-osoporttai vagy cianocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, előnyösen egyszeresen szubsztítuált; vagy
    Fü jelentése hidrogénatom vagy metücsoport, és
    Rs jelentése Rc-CO- általános képletű aciicsoport, amelyben Rs jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport; amino~(l~7 szénatomos)-alkil-csoport, ahol az aminocsoport szabad formában van vagy (1-7 szénatomos alkoxij-karhonilcsoporttal védett; (tetrahidropíraníl-oxlM 1-7 szénatomos alkíl)-csoport; fenticsoport; [fmidazolií-(l-7 szénatomos aikoxijj-fenll-csoport; karboxl -feni Icsoport; [(1-7 szénatomos aSkoxi)-karhonií]~feníí~csoport; [haíogén-(l-7 szénatomos aíkiljl-fenil-csoport; (l-lmídazolilj-fenii-csoport; [pirrolldino-(X-7 szénatomos alkil) j-fenibcsoport; [ptperazíno-(l-7 szénatomos aikiljj-fenil-csoport; {[4-(1-7 szénatomos alkil)-piperazíno]~metil}~fenil-csoport; [morfoíino-(X-7 szénatomos alkil}]~fenií~csoport; (piperazino-karbonilj-fenil-csoport; vagy [4~(X
    7 szénatomos aíkil)-plperazlno3-fenil-csoport; vagy
    R--Ö-CO- általános képletű aciicsoport, amelyben Rü jelentése (1-7 szénatomos) alkilcsoport; vagy
    RnHN-C(~W)~ általános képletű aciicsoport, amelyben W jelentése oxigénatom, és R'5 jelentése morfoilno-(l-7 szénatomos alkíl)--csoportf fenllcsoport, (1-7 szén ί <.
    atomos alkoxij-feníi-csoport, karboxí-fenil-csoport vagy [(1-7 szénatomos al kox i) · ka r bo η ι i ] · fe η ϊ I - cső p o rt; va g y
    R<? jelentése (1-7 szénatomos alkiO-feníl-szulfonil-csoport, jellemzően 4to I u o isz u If ο η 11 -cső po rt;
    Rs jelentése hidrogénatom vagy rövidszéníáncú aiklícsoport;
    X jelentése két hidrogénatom vagy egy oxigénatom; és
    2 jelentése metllcsoport vagy hidrogénatom vagy - ha legalább egy sókepzo csoport van a vegyületekhen - sóiknak deregulált alkalmazása FIT3 receptor tirozin-kináz aktivitást magukban foglaló betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására,
  3. 3, Az 1, vagy 2, igénypont szerinti alkalmazás leukémiák és myelodyspiastlcus szindrómák kezelésére.
  4. 4, Az 1, vagy 2, igénypont szerinti alkalmazás akut myeloblasticus leukémia és nagy kockázatú myelodysplasticus szindrómák kezelésére.
  5. 5. A (VH) képletű;
    ΚΪ
    X' \...-:::.O \
    V..AW
    3 3
    H.CV
    O
    O, m
    ΦχΧ χ 'Ar- 'CH,
    Xí
    X (VTI) ííV-[(9S,10/?,1ÍR,13R)~2,3,10,11,12 ,13-hexahídro-10-meto.xi~9-metií-l-oxo-9,13epoxi-lH,9H-dlindoloíl.,2f3-gh:3‘,2', r-/m]p:'rrolo[3,4-/J íl,7]benzodíazonin-llilj-Atonetii-benzamió vagy sójának alkalmazása deregulált FL73 receptor tirozinkináz aktivitást magukban foglaló betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkész I t m é nye k e lő á I 111á sá .· a.
  6. 6. Az 5, igénypont szerinti alkalmazás leukémiák és myelodyspiasticus szí nd ró mák keze lésére,
  7. 7« Az 5. igénypont szerinti alkalmazás akut myeloblasticus leukémia és nagy kockázatú myelodyspiasticus szindrómák kezelésére,
  8. 8, Gyógyszerkészítmény leukémiák kezelésére, amely (VII) képletü Λ/((9SílÖR,líR,Í3R)-2,3,löíll,Í2,i3-hexahidrö-ÍO-metoxi~9-metil-Í-oxo-9,l3epox!~lFf,9F/~diindolo[l,2,3“gő'.3',2’,l,-/m]pirrolo[3,4-/][l,7]benzodíazonln-ll11 ] - /V - metii - be n zárni dót ta rta I ma z...
  9. 9, Egy (VII) általános képletü vegyüiet, az N-[(9S, 1ÖR, Í1R,13R)~ 2,3,lÖ,lÍ,12,13-bexahidro-10--metoxi-9-metíiÍ-oxo-9,13-epoxi~lH,9Hdlindolo(í,2,3-gh:3!,2>,i!-im]plrroio[3,4-ij[í,7]benzodlazonln-l 1-iij-Nmetlibenzamld vagy ennek gyógyászatliag elfogadható sója egy olyan betegség kezelésénél történő alkalmazásra, amely betegség deregulált FLT3 receptor kinéz aktivitással jár, amely betegség az akut mieloid leukémia,
  10. 10, Egy a 9, igénypont szerinti alkalmazásra szolgáló vegyüiet, ahol a vegyületet naponta egyszer, kétszer vagy háromszor adjuk, naponta összesen ,ioo300 mg dózisban.
  11. 11, Egy (VII) általános képletü vegyüiet, az N-[(9S, 10R, 11R,1.3R)~ 2,3,10,ll,l2,13~hexahidro-lü~metoxi-9-metill-oxo-9,13-epöxi~lH,9H-diincolo~ ri<2,3-gh:3i,2!,r-lm]pirroio[3><4-j][l,7]benzodiazonin~ll~il]N-metllhenzamid vagy ennek gyógyászatliag elfogadható sója egy olyan betegség kezelésénél történő alkalmazásra, amely betegség deregulált FLT3 receptor kinéz aktivitással jár, ahol a (VII) általános képletü vegyületet 100-300 mg, előnyösen 220-230 mg, legelőnyösebben 225 mg mennyiségben adjuk, egy speciális adagolási rendet követve, olyan betegségek kialakulásának gátlására, amely betegségek dereguláit FLT3 receptor kinéz aktivitással járnak.
  12. 12. A (VII) általános képletű vegyület a 11. igénypont szerinti alkalmazásra, ahol a (VII) általános képletű vegyületet naponta háromszor adjuk, összesen napi 220-230 mg, előnyösen 225 mg összmonnyiségben, és leukémiák, különösen akut mieioblasztikus leukémia és magas rizikójú mieiodiszpíasztikus szindrómák kezelésére beadásonként előnyösen 70-80 rng-os, legelőnyösebben 75 mg-os dózisokban.
HU0401642A 2001-10-30 2002-10-29 Staurosporin-származékok mint az FLT3 receptor tirozin-kináz aktivitás inhibitorai HU230798B1 (hu)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33903101P 2001-10-30 2001-10-30
US60/339,031 2001-10-30
US33818501P 2001-12-07 2001-12-07
US60/338,185 2001-12-07
PCT/EP2002/012076 WO2003037347A1 (en) 2001-10-30 2002-10-29 Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0401642A2 HUP0401642A2 (hu) 2004-11-29
HUP0401642A3 HUP0401642A3 (en) 2008-05-28
HU230798B1 true HU230798B1 (hu) 2018-06-28

Family

ID=26991080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401642A HU230798B1 (hu) 2001-10-30 2002-10-29 Staurosporin-származékok mint az FLT3 receptor tirozin-kináz aktivitás inhibitorai

Country Status (26)

Country Link
US (3) US7973031B2 (hu)
EP (1) EP1441737B1 (hu)
JP (1) JP4959918B2 (hu)
KR (2) KR100926194B1 (hu)
CN (2) CN101703509A (hu)
AT (1) ATE335490T1 (hu)
AU (1) AU2006249245B2 (hu)
BR (1) BRPI0213739B8 (hu)
CA (1) CA2462657C (hu)
CY (1) CY1106199T1 (hu)
DE (1) DE60213842T2 (hu)
DK (1) DK1441737T3 (hu)
ES (1) ES2269793T3 (hu)
FR (1) FR18C1012I2 (hu)
HK (1) HK1068262A1 (hu)
HU (1) HU230798B1 (hu)
IL (2) IL161156A0 (hu)
MX (1) MXPA04004137A (hu)
NO (1) NO335685B1 (hu)
NZ (1) NZ532136A (hu)
PL (1) PL211461B1 (hu)
PT (1) PT1441737E (hu)
RU (1) RU2337692C3 (hu)
TW (1) TWI302836B (hu)
WO (1) WO2003037347A1 (hu)
ZA (1) ZA200402498B (hu)

Families Citing this family (206)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI324604B (en) 2003-06-18 2010-05-11 Novartis Ag New use of staurosporine derivatives
WO2005011598A2 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 University Of South Florida Leukemia treatment method and composition
CA2533861A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Novartis Ag Combinations comprising staurosporines
WO2005027910A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-31 Dana-Farber Cancer Institute Inc. Method of treating mixed lineage leukemia gene-rearranged acute lymphoblastic leukemias
US20050165031A1 (en) 2003-11-13 2005-07-28 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as ABL modulators
WO2005053704A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 Novartis Ag Method for predicting drug responsiveness in myeloid neoplasms
US20050171182A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Roger Briesewitz Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
EP1778224B1 (en) * 2004-07-19 2014-03-26 The Johns-Hopkins University Flt3 inhibitors for immune suppression
GB0419159D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
CN101106983A (zh) * 2004-11-24 2008-01-16 诺瓦提斯公司 JAK抑制剂与至少一种Bcr-Abl、Flt-3、FAK或RAF激酶抑制剂的组合
GB0426821D0 (en) * 2004-12-07 2005-01-12 Novartis Ag Organic compounds
CN101212967A (zh) 2005-05-10 2008-07-02 因塞特公司 吲哚胺2,3-双加氧酶调节剂及其用法
US7825244B2 (en) 2005-06-10 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US8071768B2 (en) 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
US20080207591A1 (en) * 2005-07-20 2008-08-28 Manley Paul W Organic Compounds
WO2007038215A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
BRPI0617489A2 (pt) 2005-10-18 2011-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv compostos, composiÇço e uso de ditos compostos para inibir a flt3 cinase
GB0522932D0 (en) * 2005-11-10 2005-12-21 Univ Southampton PKC412 in treatment of atypical chronic myeloid leukemia
RU2443421C2 (ru) * 2005-11-14 2012-02-27 Университэт Цюрих Производные стауроспорина для применения при лечении альвеолярной рабдомиосаркомы
ES2611588T3 (es) 2005-12-13 2017-05-09 Incyte Holdings Corporation Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
MX2008013533A (es) 2006-04-20 2009-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos heterociclicos como inhibidores de c-fms cinasa.
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
CA2649924C (en) 2006-04-20 2014-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
GB0612542D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Novartis Ag Combinations comprising staurosporines
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
LT3070090T (lt) 2007-06-13 2019-06-25 Incyte Holdings Corporation Janus kinazės inhibitoriaus (r)-3-(4-(7h-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrilo druskų panaudojimas
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
AU2008321046B2 (en) 2007-11-16 2013-10-24 Incyte Holdings Corporation 4-pyrazolyl-N-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-N-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
SG191660A1 (en) 2008-03-11 2013-07-31 Incyte Corp Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
WO2009132202A2 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
AU2009268739B2 (en) 2008-07-08 2014-05-08 Incyte Holdings Corporation 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
US8765727B2 (en) 2009-01-23 2014-07-01 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
EA020494B1 (ru) 2009-05-22 2014-11-28 Инсайт Корпорейшн 3-[4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ]ОКТАН- ИЛИ ГЕПТАННИТРИЛ КАК JAK-ИНГИБИТОРЫ
CN104945420A (zh) 2009-06-29 2015-09-30 因塞特公司 作为pi3k抑制剂的嘧啶酮类
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
US8486902B2 (en) 2009-10-09 2013-07-16 Incyte Corporation Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
EP2327706A1 (en) * 2009-11-30 2011-06-01 Novartis AG Polymorphous forms III and IV of N-benzoyl-staurosporine
TW201130842A (en) 2009-12-18 2011-09-16 Incyte Corp Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
US8759359B2 (en) 2009-12-18 2014-06-24 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors
EP2521782B1 (en) 2010-01-05 2019-04-10 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Flt3 receptor antagonists for the treatment or the prevention of pain disorders
CN102812022B (zh) 2010-01-12 2016-02-03 Ab科学有限公司 噻唑和噁唑激酶抑制剂
CA2790070C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
NZ602313A (en) 2010-03-10 2014-08-29 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
JP5816678B2 (ja) 2010-04-14 2015-11-18 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＰＩ３Ｋδ阻害剤としての縮合誘導体
ME02445B (me) 2010-05-21 2016-09-20 Incyte Holdings Corp Topikalna formulacija za inhibiciju jak-a
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
AR084366A1 (es) 2010-12-20 2013-05-08 Incyte Corp N-(1-(fenil sustituido)etil)-9h-purin-6-aminas como inhibidores de pi3k
CN103732226B (zh) 2011-02-18 2016-01-06 诺瓦提斯药物公司 mTOR/JAK抑制剂组合疗法
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
WO2012177606A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
JP2014521725A (ja) 2011-08-10 2014-08-28 ノバルティス・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ＪＡＫＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ併用療法
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
HUE043703T2 (hu) 2011-09-02 2019-09-30 Incyte Holdings Corp Heterociklusos aminok PI3K inhibitorokként
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
CA2871337C (en) * 2012-04-24 2021-04-20 International Stem Cell Corporation Derivation of neural stem cells and dopaminergic neurons from human pluripotent stem cells
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
CN107383009B (zh) 2012-06-13 2020-06-09 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
AU2013299922B2 (en) 2012-08-07 2018-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
JP6407504B2 (ja) 2012-09-21 2018-10-17 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｒｏｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 恒常的に活性であるリン酸化型ｆｌｔ３キナーゼの阻害方法
CN104918945B (zh) 2012-11-01 2018-01-05 因赛特公司 作为jak抑制剂的三环稠合噻吩衍生物
LT2919766T (lt) 2012-11-15 2021-09-27 Incyte Holdings Corporation Ruksolitinibo pailginto atpalaidavimo vaisto formos
BR112015016282A2 (pt) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado
TWI657090B (zh) 2013-03-01 2019-04-21 英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ 相關病症之用途
SG10201707259PA (en) 2013-03-06 2017-10-30 Incyte Corp Processes and intermediates for making a jak inhibitor
CN105263931B (zh) 2013-04-19 2019-01-25 因赛特公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
SI2997023T1 (sl) 2013-05-17 2017-07-31 Incyte Corporation Bipirazolni derivati kot inhibitorji JAK
ES2792549T3 (es) 2013-08-07 2020-11-11 Incyte Corp Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1
AU2014309017A1 (en) 2013-08-20 2016-03-10 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated C-reactive protein levels
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
WO2015131031A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Incyte Corporation Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes
CN106103484B (zh) 2014-03-14 2021-08-20 诺华股份有限公司 针对lag-3的抗体分子及其用途
ES2829914T3 (es) 2014-04-08 2021-06-02 Incyte Corp Tratamiento de enfermedades malignas de células B mediante una combinación de inhibidor de JAK y PI3K
PE20170300A1 (es) 2014-04-30 2017-04-19 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de jak 1 y nuevas formas de este
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
CA2956417C (en) 2014-07-31 2022-09-13 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Flt3 receptor antagonists
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
UY36351A (es) 2014-10-14 2016-06-01 Novartis Ag Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
US20170340733A1 (en) 2014-12-19 2017-11-30 Novartis Ag Combination therapies
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EP3617205B1 (en) 2015-02-20 2021-08-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TWI764392B (zh) 2015-02-27 2022-05-11 美商英塞特公司 Pi3k抑制劑之鹽及製備方法
PE20171448A1 (es) 2015-03-10 2017-10-02 Aduro Biotech Inc Composiciones y metodos para activar la senalizacion dependiente del estimulador del gen de interferon
WO2016183062A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
EP4378957A2 (en) 2015-07-29 2024-06-05 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
EP3964528A1 (en) 2015-07-29 2022-03-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
PL3370768T3 (pl) 2015-11-03 2022-06-13 Janssen Biotech, Inc. Przeciwciała specyficznie wiążące pd-1 i ich zastosowania
WO2017079519A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as pi3k-gamma inhibitors
JP2019503349A (ja) 2015-12-17 2019-02-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
AR107293A1 (es) 2016-01-05 2018-04-18 Incyte Corp COMPUESTOS DE PIRIDINA Y PIRIDIMINA COMO INHIBIDORES DE PI3K-g
CN110218206B (zh) * 2016-06-01 2022-03-04 中国海洋大学 双吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备方法和用途
EP3254698A1 (en) 2016-06-08 2017-12-13 Universite De Montpellier Flt3 receptor inhibitor at low dosage for the treatment of neuropathic pain
US10138248B2 (en) 2016-06-24 2018-11-27 Incyte Corporation Substituted imidazo[2,1-f][1,2,4]triazines, substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-b]pyridazines and substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as PI3K-γ inhibitors
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
JP2019532011A (ja) 2016-11-02 2019-11-07 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｒｏｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． Ｆｌｔ３突然変異増殖性疾患および関連する突然変異を治療するためのクレノラニブ
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CA3062981A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Flt3 inhibitors for improving pain treatments by opioids
US11331313B2 (en) 2017-05-22 2022-05-17 Whitehead Institute For Biomedical Research KCC2 expression enhancing compounds and uses thereof
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN107417743B (zh) * 2017-06-15 2020-07-21 杭州科兴生物化工有限公司 星孢菌素醛基取代衍生物及其制备方法和应用
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
WO2019057649A1 (en) 2017-09-19 2019-03-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ACUTE MYELOID LEUKEMIA
WO2019079469A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Incyte Corporation CONDENSED IMIDAZOLE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH HYDROXY TERTIARY GROUPS AS INHIBITORS OF PI3K-GAMMA
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11306079B2 (en) 2017-12-21 2022-04-19 Incyte Corporation 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as PI3K-gamma kinase inhibitors
AR114810A1 (es) 2018-01-30 2020-10-21 Incyte Corp Procesos e intermedios para elaborar un inhibidor de jak
CN111936135A (zh) 2018-02-16 2020-11-13 因赛特公司 用于治疗细胞因子相关的病症的jak1通路抑制剂
CN117903140A (zh) 2018-02-27 2024-04-19 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的咪唑并嘧啶和三唑并嘧啶
WO2019226213A2 (en) 2018-03-08 2019-11-28 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DIOL COMPOUNDS AS PI3K-y INHIBITORS
JP2021519772A (ja) 2018-03-30 2021-08-12 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 炎症性皮膚疾患のバイオマーカー
AU2019245420A1 (en) 2018-03-30 2020-11-12 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors
US11220510B2 (en) 2018-04-09 2022-01-11 Incyte Corporation Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
JP2021523118A (ja) 2018-05-04 2021-09-02 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ阻害剤の塩
CA3100731A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
EP3802534B1 (en) 2018-05-25 2022-07-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocyclic compounds as sting activators
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
TWI829716B (zh) 2018-07-05 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a/a2b 抑制劑之稠合吡嗪衍生物
WO2020028565A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Tricyclic heteraryl compounds as sting activators
US10875872B2 (en) 2018-07-31 2020-12-29 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
MX2021002551A (es) 2018-09-05 2021-07-15 Incyte Corp Formas cristalinas de inhibidor de fosfoinositida 3-cinasa (pi3k).
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
SG11202104438VA (en) 2018-11-01 2021-05-28 Syros Pharmaceuticals Inc Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2020102216A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Substituted heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
WO2020102198A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
US11161838B2 (en) 2018-11-13 2021-11-02 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
TW202038957A (zh) 2018-12-21 2020-11-01 日商第一三共股份有限公司 抗體-藥物結合物與激酶抑制劑之組合
US20220056049A1 (en) 2019-01-07 2022-02-24 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
AU2020221293A1 (en) 2019-02-15 2021-09-02 Incyte Corporation Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US20200405627A1 (en) 2019-06-10 2020-12-31 Incyte Corporation Topical treatment of vitiligo by a jak inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3148776A1 (en) 2019-08-01 2021-02-04 Incyte Corporation A dosing regimen for an ido inhibitor
TW202115024A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之咪唑基嘧啶基胺化合物
EP4021907A1 (en) 2019-08-26 2022-07-06 Incyte Corporation Triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
US11839619B2 (en) 2019-09-16 2023-12-12 The Regents Of The University Of California Methods for treatment of pediatric systemic mastocytosis
WO2021053559A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Novartis Ag Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
CA3157681A1 (en) 2019-10-11 2021-04-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
AU2020366006A1 (en) 2019-10-14 2022-04-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2023506118A (ja) 2019-10-16 2023-02-15 インサイト・コーポレイション 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2021230385A1 (en) 2020-03-06 2022-09-22 Incyte Corporation Combination therapy comprising AXL/MER and PD-1/PD-L1 inhibitors
JP2023522202A (ja) 2020-04-16 2023-05-29 インサイト・コーポレイション 融合三環式ｋｒａｓ阻害剤
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
AU2021283271A1 (en) 2020-06-02 2022-12-15 Incyte Corporation Processes of preparing a JAK1 inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11713310B2 (en) 2020-07-20 2023-08-01 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
US20230364095A1 (en) 2020-09-16 2023-11-16 Incyte Corporation Topical treatment of vitiligo
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
US11969420B2 (en) 2020-10-30 2024-04-30 Arog Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders
EP4259131A1 (en) 2020-12-08 2023-10-18 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
WO2022155941A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors
CN115124551B (zh) * 2021-03-24 2024-04-30 奥锐特药业(天津)有限公司 一种高纯度米哚妥林的制备方法
WO2022206888A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
CA3215903A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
JP2024522189A (ja) 2021-06-09 2024-06-11 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式ヘテロ環
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
CA3224674A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Pei Gan Tricyclic compounds as inhibitors of kras
US20230114765A1 (en) 2021-07-14 2023-04-13 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
CA3229855A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
US20230151005A1 (en) 2021-09-21 2023-05-18 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
WO2023056421A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
AU2022367432A1 (en) 2021-10-14 2024-05-02 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
AU2022389961A1 (en) 2021-11-22 2024-06-06 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
TW202329937A (zh) 2021-12-03 2023-08-01 美商英塞特公司 雙環胺ｃｋ１２抑制劑
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
US20230183251A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
US20230192722A1 (en) 2021-12-22 2023-06-22 Incyte Corporation Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof
WO2023168686A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Qilu Regor Therapeutics Inc. Substituted cyclopentanes as cdk2 inhibitors
TW202341982A (zh) 2021-12-24 2023-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｃｄｋ２抑制劑及其用途
TW202342023A (zh) 2022-03-07 2023-11-01 美商英塞特公司 Ｃｄｋ２抑制劑之固體形式、鹽及製備方法
WO2023245053A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Incyte Corporation Solid forms of a jak inhibitor and process of preparing the same
CN114853784B (zh) * 2022-06-16 2023-09-05 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) 一种十字孢碱类化合物及其制备方法与应用
WO2023250430A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
WO2024030600A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Incyte Corporation Treatment of urticaria using jak inhibitors

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
IL86632A0 (en) * 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
EP0383919A4 (en) 1988-02-04 1992-08-05 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Staurosporin derivatives
CA2015996C (en) * 1989-05-05 2001-08-28 Hartmut Osswald Bis-(1h-indol-3-yl)-maleinimide derivatives and their use as pharmaceuticals
AU7035991A (en) 1989-12-14 1991-07-18 Schering Corporation Indolocarbazoles from saccharothrix aerocolonigenes subsp. copiosa subsp. nov. scc 1951 atcc 53856
US5658895A (en) * 1991-10-07 1997-08-19 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Anticancer enteral feeding composition
AU2866992A (en) 1991-10-10 1993-05-03 Schering Corporation 4'-(n-substituted-n-oxide)staurosporine derivatives
EP0575955B1 (en) 1992-06-22 1999-09-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing staurosporine derivatives
EP0651752A1 (en) 1992-07-20 1995-05-10 Behringwerke Ag Novel chemiluminescent compounds and methods of use
US5461146A (en) 1992-07-24 1995-10-24 Cephalon, Inc. Selected protein kinase inhibitors for the treatment of neurological disorders
AU678435B2 (en) 1993-05-10 1997-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrroles
US5545636A (en) * 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
EP0763042A1 (en) 1994-06-01 1997-03-19 Novartis AG Polycyclic lactam derivatives for sensitizing multidrug-resistant cells to antitumour agents
EP0711556A1 (de) 1994-11-09 1996-05-15 Ciba-Geigy Ag Intravenöse Lösungen für ein Staurosporinderivat
EP0733372A3 (de) * 1995-03-21 1998-05-20 Ciba-Geigy Ag Pharmazeutische Formulierungsgrundlage für Nanosuspensionen
JPH09299092A (ja) * 1996-03-12 1997-11-25 Takeda Chem Ind Ltd 新規タンパク質およびそのｄｎａ
AU4205597A (en) * 1996-08-20 1998-03-06 Novartis Ag Methods for prevention of cellular proliferation and restenosis
EP0925061B1 (en) 1996-08-22 2005-12-28 Jagotec Ag Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances and method for preparing same
CO4940430A1 (es) * 1997-07-07 2000-07-24 Novartis Ag Compuestos policiclicos que contienen estaurosporina hidrogenada con propiedades farmacologicas convenientes y un efecto inhibidor sobre el crecimiento de las celulas tumorales
WO1999026609A2 (en) 1997-11-26 1999-06-03 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for chronic myeloid leukemia and acute lymphoid leukemia
US7125659B1 (en) * 1998-08-20 2006-10-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method and screening candidate compounds for drug against tumor
GB9903547D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1441737A1 (en) 2004-08-04
ZA200402498B (en) 2005-07-27
US20120252785A1 (en) 2012-10-04
KR100926194B1 (ko) 2009-11-09
DK1441737T3 (da) 2006-11-13
US20050020570A1 (en) 2005-01-27
CA2462657A1 (en) 2003-05-08
RU2337692C2 (ru) 2008-11-10
US7973031B2 (en) 2011-07-05
TWI302836B (en) 2008-11-11
MXPA04004137A (es) 2005-01-25
EP1441737B1 (en) 2006-08-09
CA2462657C (en) 2011-04-26
BRPI0213739B8 (pt) 2021-05-25
AU2006249245B2 (en) 2009-11-05
CN1582150A (zh) 2005-02-16
KR20090087139A (ko) 2009-08-14
AU2006249245A1 (en) 2007-01-04
IL161156A (en) 2011-02-28
ES2269793T3 (es) 2007-04-01
HUP0401642A2 (hu) 2004-11-29
CN101703509A (zh) 2010-05-12
BRPI0213739B1 (pt) 2020-06-09
PT1441737E (pt) 2006-12-29
US8222244B2 (en) 2012-07-17
PL368322A1 (en) 2005-03-21
ATE335490T1 (de) 2006-09-15
US20110224194A1 (en) 2011-09-15
US8445479B2 (en) 2013-05-21
NO20042123L (no) 2004-07-13
NZ532136A (en) 2006-08-31
HUP0401642A3 (en) 2008-05-28
CY1106199T1 (el) 2011-06-08
TW200301127A (en) 2003-07-01
FR18C1012I2 (fr) 2021-06-11
DE60213842D1 (de) 2006-09-21
BR0213739A (pt) 2004-10-19
PL211461B1 (pl) 2012-05-31
KR20050040842A (ko) 2005-05-03
IL161156A0 (en) 2004-08-31
JP4959918B2 (ja) 2012-06-27
CN1582150B (zh) 2011-09-07
RU2337692C3 (ru) 2020-11-09
FR18C1012I1 (fr) 2018-04-27
JP2005507412A (ja) 2005-03-17
HK1068262A1 (en) 2005-04-29
DE60213842T2 (de) 2007-09-06
RU2004116472A (ru) 2005-05-10
WO2003037347A1 (en) 2003-05-08
NO335685B1 (no) 2015-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230798B1 (hu) Staurosporin-származékok mint az FLT3 receptor tirozin-kináz aktivitás inhibitorai
US20230381189A1 (en) Transient protection of normal cells during chemotherapy
ES2965468T3 (es) Compuestos heterocíclicos para uso en el tratamiento del cáncer
BR112019015312A2 (pt) Moduladores da proteólise pelo receptor de estrogênio e métodos de uso associados
AU2017382436A1 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of Rapidly Accelerated Fibrosarcoma polypeptides
CN115192726A (zh) 免疫激动剂靶向化合物的合成及其应用
CN102458116B (zh) Iap抑制剂
JP4708708B2 (ja) プルロムチリン誘導体を使用する結核症治療
DE69735545T2 (de) Verwendung von beta-blatt mimetika als protease und kinase hemmer und alshemmer eines transkriptionsfaktors
BRPI0617489A2 (pt) compostos, composiÇço e uso de ditos compostos para inibir a flt3 cinase
CN102596954A (zh) Jak2抑制剂及其用于治疗骨髓增生性疾病及癌症的用途
EP2403847B1 (en) Triazine derivatives as kinase inhibitors
CN115867554A (zh) Brm靶向化合物和相关使用方法
US20200131196A1 (en) Rapamycin Analog
SK19302001A3 (sk) Deriváty streptogramínu, spôsob ich prípravy a kompozície, ktoré ich obsahujú
NO315077B1 (no) Synergistisk assosiasjon med en antagonist-virkning på NK1- og NK2-reseptorer, anvendelse av produkter for fremstilling derav samtfarmasöytisk preparat inneholdende assosiasjonen
CN100536850C (zh) 包含星孢素的组合
HUT68175A (en) Process for producing pharmaceutical compositions for treating glaucoma, containing renin inhibitors
AU2022228150B2 (en) Polycyclic compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
JP2020019752A (ja) クロマン誘導体
CA2245896C (en) A therapeutic agent for renal disease
AU2022228150A1 (en) Polycyclic compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
CA3216773A1 (en) Compounds and uses thereof
CN117500803A (zh) 用于治疗具egfr突变的癌症的氨基取代杂环
CN101123960A (zh) 星形孢菌素衍生物在治疗多发性骨髓瘤中的用途