MXPA04004137A - Derivados de estauroesporina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina del receptor flt3. - Google Patents

Derivados de estauroesporina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina del receptor flt3.

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Abstract

La presente invencion se refiere al uso de derivados de estauroesporinas para la preparacion de un farmaco para el tratamiento de enfermedades que involucran la actividad desregulada de cinasa de tirosina del receptor FLT3, especialmente para el tratamiento curativo y/o profilactico de leucemias y sindromes mielodisplasticos, y a un metodo para tratar enfermedades que involucran la actividad desregulada de cinasa de tirosina del receptor FLT.

Description

DERIVADOS DE ESTAUROESPORINA COMO INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD DE CINASA DE TIROSINA DEL RECEPTOR FLT3 DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere al uso de derivados de estauroesporina de la fórmula A, B, C, D, I, II, III, IV, V, VI y VII: (de aquí en adelante: "Derivados de Estauroesporina") para la preparación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades que involucran una actividad desregulada de cinasa de tirosina de receptor FLT 3, especialmente para la cura y/o tratamiento profiláctico del leucemias y síndromes mielodisplásticos, y a un método para tratar enfermedades que involucran una actividad desregulada de cinasa de tirosina del receptor FLT 3. La invención se refiere al uso de derivados de estauroesporina de la fórmula: en donde R1 y R2 son, independientemente uno del otro, alquilo no substituido o substituido, hidrógeno*, halógeno, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, amino, amino mono o disubstituido, ciano, nitro, mercapto, mercapto substituido, carboxi, carboxi esterificado, carbamoilo, carbamoilo N-mono-o ?,?-disubstituido, sulfo, sulfonilo substituido, aminosulfonilo o aminosulfonilo N-mono o N,N-disubstituido; n y m son, independientemente uno del otro, un número de e incluyendo 0 a e incluyendo 4; R5 es hidrógeno, un radical alifático, carbocíclico, o carbocíclico-alifático con hasta 29 átomos de carbono en cada caso, o un radical heterocíclico o heterocíclico-alifático con hasta 20 átomos de carbono en cada caso, y en cada caso hasta 9 átomos heterogéneos, o acilo con hasta 30 átomos de carbono; X representa 2 átomos de hidrógeno; para un átomo de hidrógeno e hidroxi; para O; o para hidrógeno y alcoxi inferior; Q y Q' son independientemente una estructura orgánica farmacéuticamente aceptable o hidrógeno, halógeno, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, amino, amino mono- o disubstituido, ciano, nitro, mercapto, mercapto substituido, carboxi, carboxi esterificado, carbamoilo, carbamoilo N-mono o ?,?-disubstituido, sulfo, sulfonilo substituido, aminosulfonilo, o amino sulfonilo N-mono o N,N-disubstituido; o una sal del mismo, si por lo menos está presente un grupo formador de sal, o un derivado hidrogenado del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades que involucran una actividad desregulada de cinasa de tirosina de receptor FLT 3. El término "estructura orgánica" como se utiliza aquí, se refiere a una estructura química orgánica farmacológicamente aceptable, tal como, pero no limitándose a, un radical hidrocarbilo o un radical acilo, Ac, dichos radicales preferiblemente tienen un máximo de 30 átomos de carbono. El radical hidrocarbilo (radical de hidrocarburo) es un radical de hidrocarburo acíclico (alifático), carbocíclico o carbocíciico-acíclico, que tienen un número total máximo de átomos de carbono preferiblemente de 30 y, en especial 18, que puede estar saturado o insaturado, no substituido o substituido. También contiene en lugar de , 2 o más átomos de carbono, en los mismos átomos heterogéneos o unos diferentes, tales como, en especial, oxígeno, azufre y nitrógeno, en la porción acíclica y/o cíclica; en el último caso, se denomina con un radical heterocíclico (radical heterociclilo) o un radical heterocíclico-acíclico. Los radicales insaturados son aquellos que contienen una o más estructuras múltiples especialmente conjugadas y/o aisladas (dobles y/o triples enlaces). El término "radicales cíclicos" también incluye radicales aromáticos, por ejemplo, aquellos en donde por lo menos un anillo carbocíclico de 6 miembros o un anillo heterocíclicos de 5 a 8 miembros contiene el número máximo de én dobles enlaces no acumulados. Los radicales carbocíclicos en donde por lo menos un anillo está en la forma de un anillo aromático de 6 miembros (es decir, un anillo benceno) se denominan como radicales arilo. Un radical de hidrocarburo no substituido acícWco es especialmente un alquilo inferior recto o ramificado, alquenilo inferior, alcadienilo inferior o radical alquinilo inferior. En radicales insaturados correspondientes, el doble enlaces está localizado especialmente en una posición mayor que la posición alfa para la valencia libre. Un radical de hidrocarburo carbocíclico es especialmente un radical cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalcadienilo mono-, bi-, o policíclico, o un radical arilo correspondiente. Los preferidos son los radicales que tienen un máximo de 14, en especial 12 átomos de carbono de carbono en el anillo y que tienen anillos de 3 a 8 miembros, preferiblemente de 5 a 7 miembros, y en especial de 6 miembros; también llevan uno o más, por ejemplo, dos, radicales acíclicos, por ejemplos aquellos mencionados anteriormente, y en especial radicales alquilo inferior, u otros radicales carbocíclicos. Los radicales carbocíclicos-acíclicos son aquellos en donde un radical acíclico, especialmente uno que tenga un máximo de 10, de preferencia un máximo de 6 átomos de carbono, tal como, en especial, metilo, etilo o vinilo, lleva uno o más de los radicales carbocíclicos, opcionalmente aromáticos definidos antes. Se hace mención especial de radicales cicloalquilo-alquilo inferior y arilo-alquilo inferior, y también sus análogos insaturados en el anillo y/o cadena, que llevan el anillo en el átomo de carbono terminar de la cadena. Los enlazadores entre los radicales acíclicos (alifáticos) o carbocíclicos se pueden seleccionar de, pero no se limitan a, radicales alquilo inferior recto o ramificado, alquenilo inferior, alcadienilo inferior o alquinilo inferior, hidroxi eterificado o esterificado, amino, -O-, -S-, carbonilo, carbonildioxi, -NO-, -SO-, amino mono-o disubstituido, ciano, nitro, mercapto, mercapto substituido, carboxi, carboxi esterificado, carbamoilo, carbamoilo N-mono o N, N-disubstituido, sulfo, sulfonilo substituido, aminosulfonilo o aminosulfonilo N-mono o N, -disubstituido. La invención se refiere en particular al uso de derivados de estauroesporinas de la fórmula (II), en donde R<¡ y R2 son, independientemente uno de! otro, alquilo no substituido o substituido, hidrógeno, halógeno, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, amino, amino mono o disubstituido, ciano, nitro, mercapto, mercapto substituido, carboxi, carboxi esterificado, carbamoilo, carbamoilo N-mono-o N.N-disubstituido, sulfo, sulfonilo substituido, aminosulfonilo o aminosulfonilo N-mono o N,N-disubstituido; n y m son, independientemente uno del otro, un número de e incluyendo 0 a e incluyendo 4; n' y m' son, independientemente uno del otro, un número de e incluyendo 0 a e incluyendo 4; R3, R4, s y Río son, independientemente uno del otro, hidrógeno, -O", acilo con hasta 30 átomos de carbono, un radical alifático, carbocíclico, o carbocíclico-alifático con hasta 29 átomos de carbono en cada caso, un radical heterocíclico o heterocíclico-alifático con hasta 20 átomos de carbono en cada caso y en cada caso hasta 9 átomos heterogéneos, un acilo con hasta 30 átomos de carbono, en donde R4 también puede estar ausente; o si R3 es aciio con hasta 30 átomos de carbono, R4 no es un aciio; p es 0 si R4 está ausente, o es 1 si R3 y R4 ambos están presentes y en cada caso son uno de los radicales antes mencionados; R5 es hidrógeno, un radical alifático, carbocíclico, o carbocíclico-alifático con hasta 29 átomos de carbono en cada caso, o un radical heterocíclico o heterocíclico-alifático con hasta 20 átomos de carbono en cada caso, y en cada caso hasta 9 átomos heterogéneos, o aciio con hasta 30 átomos de carbono; R7, R6 y 9 son aciio o -(alquilo inferior)-acilo, alquilo no substituido o substituido, hidrógeno, halógeno, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, amino, amino mono- o disubstituido, ciano, nitro, mercapto, mercapto substituido, carboxi, carbonilo, carbonildioxi, carboxi esterificado, carbamoilo, carbamoilo N-mono o ?,?-disubstituido, sulfo, sulfonilo substituido, aminosulfonilo o aminosulfonilo N-mono o ,N-d¡substituido; X representa 2 átomos de hidrógeno; 1 átomo de hidrógeno e hidroxi; O; o hidrógeno y alcoxi inferior; Z representa hidrógeno o alquilo inferior; y cualquiera de los dos enlaces caracterizados por líneas onduladas están ausentes en el anillo A y reemplazados por cuatro átomos de hidrógeno, y las dos líneas onduladas en el anillo B cada una, junto con el enlace paralelo respectivo, significan un doble enlace; o los dos enlaces caracterizados por líneas onduladas están ausentes en el anillo B y reemplazados por un total de 4 átomos de hidrógeno, y las dos líneas onduladas en el anillo A cada una, junto con el enlace paralelo respectivo, significan un doble enlace; o tanto en el anillo A como en el anillo B los 4 enlaces ondulados están ausentes y son reemplazados por un total de 8 átomos de hidrógeno; o una sal del mismo, si por lo menos está presente un grupo formador de sal para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades que involucran una actividad desregulada de cinasa de tirosina de receptor FLT3. Los términos generales y definiciones utilizados preferiblemente tienen los significados siguientes: El prefijo "inferior" indica que el radical asociado preferiblemente tiene hasta e incluye un máximo de 7 átomos de carbono, especialmente hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono. Alquilo inferior es especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, o ter-butilo, y también pentilo, hexilo o heptilo. Alquilo no substituido o substituido es preferiblemente alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, en especial alquilo inferior, típicamente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, o ter-butilo, el cual está no substituido o substituido especialmente por halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo, ? arilo de 6 a 14 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo, idroxi, hidroxi eterificado, tal como alcoxi inferior, fenilo-alcoxi inferior o feniloxi, hidroxi esterificado, tal como alcanoiloxi inferior o benzoiloxi, amino, amino mono-o disubstituido, tal como alquilamino inferior, alcanoilo amino inferior, fenilo-alquilamino inferior, alquilamino N , N-di-inferior, N,N-di(fenilo-alquilo inferior)amino, ciano, mercapto, mercapto substituido, tal como alquiltio inferior, carboxi, carboxi esterificado, tal como alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, carbamoilo N-mono o N, -disubstituido, tal como N-alquilcarbamoilo inferior, o ?,?-dialquilcarbamoilo inferior, sulfo, sulfo substituido, tal como alcansulfonilo inferior o alcoxisulfonilo inferior, aminosulfonilo o aminosulfonilo N-mono o N, N-disubstituido, tal como N-alquilamjnosulfonilo inferior, o N,N-dialquilam¡nosufonilo inferior. Halógeno es preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo, en especial flúor o cloro. Hidroxi eterificado es especialmente alcoxi inferior, ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono, tal como feniloxi, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alcoxi inferior, tal como benciloxi. El hidroxi esterificado preferiblemente es alcanoiloxi inferior o arilcarboniloxi de 6 a 14 átomos de carbono, tal como benzoiloxi. E! amino mono- o disubstituido es especialmente amino monosubstituido o disubstituido por alquilo inferior, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo inferior, alcanoilo inferior, o arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono. Mercapto substituido es especialmente alquütio inferior, ariitio de 6 a 14 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquiltio inferior, alcanoiltio inferior, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alcanoiltio inferior. Carboxi esterificado es especialmente alcoxicarbonilo inferior, arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alcoxicarbonilo inferior o ariloxlcarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono. El carbamoilo N-mono o N, -disubstituido es especialmente carbamoilo N-monosubstiíuido o , N-disubstituido por alquilo inferior, arilo de 6 a 14 átomos de carbono o arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo inferior. Sulfonilo substituido es especialmente arilsulfonilo de 6 a 14 átomos de carbono, tal como toluensulfonilo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alcansulfonilo inferior o alcansulfonilo inferior. El amino sulfonilo N-mono o , -disubstituido es especialmente aminosulfonílo N-monosubstituido o N, N-disubstituido por alquilo inferior, arilo de 6 a 14 átomos de carbono o arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo inferior. Arilo de 6 a 14 átomos de carbono es un radical arilo con 6 a 14 átomos de carbono en el sistema de anillo, ta! como fenilo, naftilo, fluorenilo o indenilo, el cual está no substituido o está substituido especialmente por halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo, fenilo naftilo, idroxi, alcoxi inferior, fenilo-alcoxi inferior, feniloxi, alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, fenilo-alquilamino inferior, ?,?-dialquilamino inferior, N,N-di(fenilo-alquilo inferior)amino, ciano, mercapto, alquiltio inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, ?,?-dialquiIcarbamoilo inferior, sulfo, alcansulfonilo inferior, alcoxisulfonilo inferior, aminosuifonilo, N-alquilamino sulfonilo inferior, o ?,?-dialquilamino sulfonilo inferior. Los índices n y m son en cada caso de preferencia 1, 2 o en especial 0. En general, los compuestos de la fórmula l en donde n y m son en cada caso 0 (cero) son especialmente preferidos. Un radical carbohidrato alifático con hasta 29 átomos de carbono, R3, R4, R3 o R10, que está substituido por substituyentes acíclicos y de preferencia tienen un máximo de 18, en especial un máximo de 12, y como regla no más de 7 átomos de carbono, puede ser saturado o insaturado y especialmente es un radical alquilo inferior de cadena recta o ramificada, alqueniio inferior, aícadienilo inferior, o alquinilo inferior substituido por substituyentes acíclicos. El alquilo inferior es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, y también n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo y n-heptilo; alqueniio inferior es, por ejemplo, alilo, propenilo, isopropenilo, 2- o 3-metalilo y 2- o 3-butenilo; aícadienilo inferior es, por ejemplo, 1 -penta-2,4-dienilo; alquinilo inferior es, por ejemplo, propargilo o 2-butinilo. En radicales insaturados correspondientes, el doble enlace está especialmente localizado en una posición mayor que la posición alfa con relación a la valencia libre. Los substituyentes son especialmente los radicales arllo definidos más adelante como substituyentes de R°, preferiblemente carboxi libre o esterificado, tal como carboxi o alcoxicarbonilo inferior, ciano o dialquilamino inferior. Un radical carbocíclico o carbocíclico-alifático R3, R4, R8 o R10 con hasta 29 átomos de carbono en cada caso es especialmente un radical aromático, cicloalifático, cicloalifático-alifático o aromático-alifático, el cual está ya sea presente en forma no substituido o substituido por radicales denominados más adelante como substituyentes de R°. Un radical aromático (radical arilo) R3 o R4 es muy especialmente un fenilo, también un naftilo, tal como 1- o 2-naftilo, bifenililo, tal como en especial 4-bifenililo, y también un antrilo, fluorenilo y azulenilo, así como sus análogos aromáticos con uno o más anillos saturados, que está ya sea presente en forma no substituida o substituida por radicales denominados más adelante como substituyentes de R°. Los radicales aromáticos-alifáticos preferidos son radicales arilo-alquilo inferior y arilo-alquenilo inferior, por ejemplo, fenilo-alquilo inferior o fenilo-alquenilo inferior con un radical fenilo terminal, tal como, por ejemplo, bencilo, fenetilo, 1-, 2-, o 3-fenilpropilo, bifenilmetilo (benzhidrilo), trifilo y cinamino, y también 1- o 2-naftilmetilo. De los radicales arilo que llevan radicales acíclicos, tales como alquilo inferior, se hace mención especial de radicales o-, rn- y p_-tol¡lo y xililo con radicales metilo situados en varios lados. Un radical cicloalifático R3, R4, Re o R10 con hasta 29 átomos de carbono es especialmente un radical cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalcadienilo substituido o preferiblemente no substituido mono-, bi- o policíclico. La preferencia es para radicales con un máximo de 14, en especial 12, átomos de carbono en el anillo, y anillos con 3 a 8 miembros, de preferencia 5 a 7, y más especialmente 6 miembros que también pueden llevar uno o más, por ejemplo dos radicales hidrocarburo alifáticos, por ejemplo aquellos denominados anteriormente, en especial los radiales alquilo inferior, u otros radicales cicloalifáticos. Los substituyentes preferidos son los substituyentes acíclicos denominados más adelante para R°. Un radical cicloalifático-alifático R3, R4, R8 o R10 con hasta 29 átomos de carbono es un radical en donde un radical acíclico, en especial uno con un máximo de 7, de preferencia un máximo de 4 átomos de carbono, tal como en especial metilo, etilo y vinilo lleva uno o más radicales cicloalifáticos como se definió anteriormente. Se hace mención especial de radicales cicloalquilo-aiquilo inferior, así como sus análogos que están insaturados en el anillo y/o en la cadena, pero son no aromáticos, y que llevan el anillo en el átomo de carbono terminal de la cadena. Los substituyentes preferidos son los substituyentes acíclicos denominados más adelante para R°. Los radicales a heterocíclicos R3, R4, R8 o Río con hasta 20 átomos de carbono, cada uno y hasta 9 átomos heterogéneos cada uno son especialmente radicales aza-, tia-, oxa-, tiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- o tetracíclicos, bi o policíclicos, de un carácter aromático, así como radicales heterocíclicos correspondientes de este tipo que son parcial o muy especial y totalmente saturados, estos radicales, si es necesario, posiblemente llevan otros radicales aciclicos, carbocíclicos o heterocíclicos y/o posiblemente mono, di, o polisubstituidos por grupos funcionales, de preferencia aquellos denominados anteriormente como substituyentes de radicales de hidrocarburo alifático. Más especialmente, son radicales monocíclicos no substituidos o substituidos con uno átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, tal como 2-aziridinilo, y especialmente radicales aromáticos de este tipo, tales como pirrilo, por. ejemplo, 2-pirrilo o 3-pirrilo, piridilo, por ejemplo, 2-, 3- o 4-piridilo, y también tienilo, por ejemplo, 2- o 3-tienilo, o furilo, por ejemplo, 2-furilo; radicales bicíclicos análogos con un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, por ejemplo, indolilo, típicamente 2- o 3-indoiilo, quinolilo, típicamente 2- o 4-quinolilo, isoquinolilo, típicamente 3- o 4-isoquinolilo, benzof uranilo, típicamente 2-benzofuranilo, cromenilo, típicamente 3-cromenilo, o benzotienilo, típicamente 2-o 3-benzotienilo; radicales monocíclicos y bicíclicos preferidos con varios átomos heterogéneos son, por ejemplo, imidazolilo, típicamente 2- o 4-imidazolilo, pirimidinilo, típicamente 2- o 4-pirimidinilo, oxazolilo, típicamente 2-oxazolilo, ¡soxazolüo, típicamente 3-isoxazolilo, o. t i a z o I i I o , típicamente 2-tiazolilo, y benzimidazolilo, típicamente 2-benzimidazolilo, benzoxazolilo, típicamente 2-benzoxazolilo, o quinazolilo, típicamente 2-quinazolinilo. También se pueden considerar radicales análogos parcial o, especial, o completamente saturados, apropiados, tales como 2-tetrahidrofurilo, 2- o 3-pirrolidinilo, 2-, 3-, o 4-piperidilo, y también 2- o 3-morfolinilo, 2- o 3-tiomorfilinilo, 2-piperazinilo y radicales N-mono- o N,N'-bis-alquilo inferior-2-piperazinilo. Estos radicales también pueden llevar uno o más radicales acíclicos, carbocíclicos o heterocíclicos, especialmente aquellos mencionados anteriormente. La valencia libre de los radicales heterocíclicos R3 o R4 debe emanar de uno de sus átomos de carbono. El heterocíclico puede ser no substituido o substituido por uno o más, preferiblemente uno o dos de los substituyentes nombrados más adelante para R°. Los radicales heterocíclicos-alifáticos R3, R4, R8 o R10 especialmente los radicales alquilo inferior, en especial con un máximo de 7, preferiblemente un máximo de 4 átomos de carbono, por ejemplo aquellos nombrados anteriormente, que llevan 1, 2 o más radicales heterocíclicos, por ejemplo aquellos nombrados en el párrafo precedente, el anillo heterocíclico posiblemente estando enlazado a la cadena alifática también por uno o de sus átomos de nitrógeno. Un radical heterocíclico-alifático preferido es, por ejemplo, imidazol-1 -ilmetilo, 4-metilpjperazin-1 -ilmetilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-morfolin-4-il)etilo y también pirid-3-ilmetilo. El heterociclo puede estar no substituido o substituido por uno o más, preferiblemente uno o dos de los substituyentes nombrados más adelante para R°. Un radical heteroalifático R3, 4, Re o R10 con hasta 20 átomos de carbono, cada uno, y hasta 10 átomos heterogéneos cada uno es un radical alifático que, en lugar de 1, 2 o más átomos de carbono, contiene átomos heterogéneos idénticos o diferentes, tales como, en especial, oxígeno, azufre y nitrógeno. Una disposición especialmente preferida de un radical heteroalifático toma la forma de radicales oxa-alquilo en donde uno o más átomos de carbono son reemplazados en un alquilo preferiblemente lineal por átomos de oxígeno de preferencia separados uno del otro por varios átomos de carbono (en especial 2), de manera que forman un grupo de repetición, si necesitan ser un grupo de repetición múltiple (0-CH2-CH2-)q, en donde q = 1 a 7. Especialmente preferidos como R3, R4, R8 o R 0, además de acilo, es alquilo inferior, particularmente metilo o etilo; alcoxicarbonilo-alquilo inferior, en especial metoxicarbonil metilo o 2-(ter-butoxicarbonil)etilo; carboxi-alquilo inferior, en especial carboximetilo o 2-carboxietilo; o ciano-alquilo inferior, en especial 2-cianoetilo. Un radical acilo R3, R4, R6, R7, Ra, Rg o R10 con hasta 30 átomos de carbono se deriva de un ácido carboxílico, funcionalmente modificado si es necesario, un ácido sulfónico orgánico, o un ácido fosfórico tal cono ácido piro- u ortofosfórico, esterificado si es necesario. Un acilo designado Ac1 y derivado de un ácido carboxílico, funcionalmente modificado si es necesario, en especial es uno de la sub-fórmula Y-C(=W)-, en donde W es oxígeno, azufre o imino, e Y es hidrógeno, h idrocarbílo, R° con hasta 29 átomos de carbono, hidrocarbiloxi R0-O-, un grupo amino o un grupo amino substituido, en especial uno de la fórmula R°HN- o R°R°N- (en donde los radicales R° pueden ser idénticos o diferentes entre sí). El hidrocarbilo (radical hidrocarburo) R° es un radical hidrocarburo acíclico (alifático), carbocíclico o carbocíclico-acíclico, con hasta 29 átomos de carbono cada uno, en especial hasta 18, y de preferencia hasta 12 átomos de carbono, y es saturado o insaturado, no substituido o substituido. En lugar de 1, 2 o más átomos de carbono, puede contener átomos heterogéneos idénticos o diferentes, tales como especialmente oxígeno, azufre y nitrógeno en la parte acíclica y/o cíclica; en el último caso, se describe como un radical heterocíclico (radical heterociclilo) o un radical heterocíclico-acíclico. Los radicales insaturados son aquellos, los cuales contienen uno o más, múltiples enlaces especialmente conjugados y/o aislados (dobles o triples enlaces). El término radicales cíclicos incluyen también radicales aromáticos y no aromáticos con dobles enlaces conjugados, por ejemplo, aquellos en donde por lo menos un anillo carbocíclico de 6 miembros o heterocíclico de 5 a 8 miembros contiene el número máximo de dobles enlaces no acumulados. Los radicales carbocíclicos, en donde por lo menos un anillo está presente como un anillo aromático de 6 miembros (es decir, anillo benceno), son definidos como radicales arilo. Un radical hidrocarburo no substituido acíclico R° es especialmente un radical alquilo inferior, alquenilo inferior, alcadienilo inferior o alquinilo inferior, de cadena recta o ramificada. El alquilo inferior R° es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, y también n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo y n-heptilo; alquenilo inferior es, por ejemplo, alilo, propenilo, isopropenilo, 2- o 3-metalilo y 2- o 3-butenilo; alcadienilo inferior es, por ejemplo, 1 -penta-2,4-dienilo; alquinilo inferior es, por ejemplo, propargilo o 2-butinilo. En radicales insaturados correspondientes, el doble enlace está especialmente localizado en una posición mayor que la posición alfa con relación a la valencia libre. Un radical de hidrocarburo carbocíclico R° es especialmente un radical cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalcadienilo mono- bi-o policíclico, o un radical arilo correspondiente. La preferencia es para radicales con un máximo de 14, en especial 12, átomos de carbono en el anillo, y anillos de" 3 a 8, de preferencia de 5 a 7 y muy especialmente de 6 miembros, los cuales también llevan uno o más, por ejemplo, dos radicales acíclicos, por ejemplo aquellos nombrados anteriormente, en especial los radicales alquilo inferior, u otros radicales carbocíclicos. Los radicales carbocíclicos-acíclicos son aquellos en donde un radical acíclico, en especial uno con un máximo de 7, de preferencia un máximo de 4 átomos de carbono, tales como en especial metilo, etilo y vinilo, llevan uno o más radicales carbocíclicos, si es necesario aromáticos de la definición anterior. Se hace mención especial de radicales cicloalquilo-alquilo inferior y arilo-alquilo inferior, así como sus análogos que están insaturados en el anillo y/o cadena, y en donde llevan el anillo en el átomo de carbono terminal de la cadena. El cícloalquilo R° muy especialmente tiene de 3 hasta a e incluyendo 10 átomos de carbono y, es, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo y ciclooctilo, así como biciclo[2,2,2]octilo, 2-biciclo[2,2,1]heptilo, y adamantilo, que también puede ser substituido por 1, 2, o más, por ejemplo, radicales alquilo inferior, en especial radicales metilo; el cicloalquenilo es, por ejemplo, uno de los radicales cicloalquilo monocíclicos ya nombrados que llevan un doble enlace en la posición 1, 2 o 3. el cicloalquilo-alquilo inferior o alquenilo inferior es, por ejemplo, un metilo, 1- o 2-etilo, 1- o 2-vinilo, 1-, 2-, o 3-propilo o alilo substituido por uno de los radicales cicloalquilo nombrados anteriormente, aquellos substituidos en el extremo de la cadena lineal, siendo preferidos. Un radical arilo R° muy especialmente es fenilo, también un naftilo, tal como 1- o 2-naftilo, un bifenililo, tal como en especial 4-bifenililo, y también un antrilo, fluorenilo y azulenilo, así como sus análogos aromáticos con uno o más anillos saturados. Los radicales arilo-alquilo inferior y alquenilo inferior son, por ejemplo, fenilo-alquilo inferior o fenilo-alquenilo inferior con un radical fenilo terminal, tal como, por ejemplo, bencilo, fenetilo, 1-, 2-, o 3-fenilpropilo, difenilmetilo (benzhidrilo), tritilo, y cinamino, y también 1- o 2-naftilmetilo. El arilo puede estar no substituido o substituido. Los radicales heterocíclicos, incluyendo radicales heterocíclicos-acíclicos, son especialmente monocíclicos, pero también son radicales aza-, tia-, oxa-, tiaza-, oxaza-, diaza-, triaza-o tetrazacíclicos, bi o policíclicos, de un carácter aromático, así como radicales heterocíclicos correspondientes de este tipo que son parcial o muy especial y totalmente saturados; si es necesario, por ejemplo en el caso de los radicales acíclicos, carbocíciicos o o arilo antes mencionados, estos radicales además pueden llevar radicales acíclicos, carbocíciicos o heterocíclicos y/o posiblemente mono, di, o polisubstituidos por grupos funcionales. La parte acíclica en los radicales heterocíclicos-acíclicos tienen, por ejemplo, el significado indicado para los radicales carbocíclicos-acíclicos correspondientes. Más especialmente, son radicales monocíclicos no substituidos o substituidos con uno átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, tal como 2-aziridinilo, y especialmente radicales aromáticos de este tipo, tales como plrrolilo, por ejemplo, 2-pirrolilo o 3-pirrolilo, piridilo, por ejemplo, 2-, 3- o 4-piridilo, y también tienilo, por ejemplo, 2- o 3-tienilo, o furilo, por ejemplo, 2-furilo; radicales bicíclicos análogos con un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, por ejemplo, indolilo, típicamente 2- o 3 - i n d o I i l o , quinolilo, típicamente 2- o 4-quinolilo, isoquinolilo, típicamente 3- o 5-isoquinolilo, benzofuranilo, típicamente 2-benzofuranilo, cromenilo, típicamente 3-cromenilo, o benzotienilo, típicamente 2-o 3-benzotienilo; radicales monocíclicos y bicíclicos preferidos con varios átomos heterogéneos son, por ejemplo, imidazolilo, típicamente 2-imidazolílo, pirimidinilo, típicamente 2- o 4-pirimidíniío, oxazolilo, típicamente 2-oxazolilo, isoxazolilo, típicamente 3-isoxazolilo, o tiazolilo, típicamente 2- tiazolilo, y benzimidazolilo, típicamente 2-benzimidazolilo, benzoxazolilo, típicamente 2-benzoxazolilo, o quinazolilo, típicamente 2-quinazolinilo. También se pueden considerar radicales análogos parcial o, especial, o completamente saturados, apropiados, tales como 2-tetrahidrofurilo, 4-tetrahidrofurilo, 2- o 3-pirrolidinilo, 2-, 3-, o 4-piperidilo, y también 2- o 3-morfolinilo, 2- o 3-tiomorfolinilo, 2-piperazinilo y radicales ?,?'-bis-alquilo inferior-2-piperazinilo. Estos radicales también pueden llevar uno o más radicales acíclicos, carbocíclicos o heterocíclicos, especialmente aquellos mencionados anteriormente. Los radicales heterocíclicos-acíclicos especialmente se derivan de radicales acíclicos con un máximo de 7, de preferencia un máximo de 4 átomos de carbono, por ejemplo aquellos nombrados anteriormente, y pueden llevar 1, 2 o más radicales heterocíclicos, por ejemplo aquellos nombrados anteriormente, el anillo posiblemente estando enlazado a la cadena alifática también por uno de sus átomos de nitrógeno. Como ya se mencionó, un hidrocarbilo (incluyendo un heterociclilo) puede ser substituido por 1, 2 o más substituyentes idénticos o diferentes (grupos funcionales); uno o más de los siguientes substituyentes pueden ser considerados: alquilo inferior; grupos hidroxilo libres, eterificados y esterificados; grupos carboxi y grupos carboxi esterificados; grupo mercapto y alquiltio inferior, y, si es necesario, feniltio substituido; átomos de halógeno, típicamente cloro o fluoro, pero también bromo y yodo; grupos halógeno-alquilo inferior; grupos oxo que están presentes en la forma de grupos formilo (es decir, aldehido) y ceío, también como acétales y cetales correspondientes; grupos azido, grupos nitro; grupos ciano; grupos amino primarios y secundarios y preferiblemente terciarios, grupos amino-alquilo inferior, amino-alquilo inferior mono o disubstituido, amino primarios o secundarios protegidos por grupos protectores convencionales (en especial alcoxicarbonilo inferior, típicamente ter-butoxicarbonilo) alquilenodioxi inferior, y también grupos sulfo libres o funcionalmente modificados, típicamente grupos sulfamoilo o sulfo presentes en forma libre o como sales. El radical hidrocarbilo también puede llevar grupos carbamoilo, ureido o guanidiniio, los cuales están libres o pueden llevar uno o dos substituyentes y grupos ciano. El uso anterior de la palabra "grupos" se toma para implicar también un grupo individual. El halógeno-alquilo inferior contiene de preferencia de 1 a 3 átomos de halógeno; se prefiere trifluorometiio clorometilo. Un grupo hidroxilo eterificado presente en el hidrocarbilo como substituyente es, por ejemplo, un grupo alcoxi inferior, típicamente el grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y ter-butoxi, que también puede estar substituido, en especial por (i) heterociclilo, por lo que el heterociclilo puede tener de preferencia de 4 a 12 átomos en el anillo, puede ser saturado, o parcial o totalmente saturado, es mono o bicíclico, y puede contener hasta 3 átomos heterogéneos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y más especialmente pirrolilo, por ejemplo, 2-pirrolilo o 3-pirrolilo, piridilo, por ejemplo, 2-, 3- o 4-piridilo, y también tienüo, por ejemplo, 2- o 3-tien¡lo, o furilo, por ejemplo, 2-furilo, indolilo, típicamente 2- o 3-indolilo, qulnolilo, típicamente 2- o 4-quinolilo, isoquinolilo, típicamente 3- o 5-isoquinolilo, benzofuranilo, típicamente 2-benzofuran¡lo, cromenilo, típicamente 3-cromenilo, benzotienilo, típicamente 2- o 3-benzotienilo; imidazolilo, típicamente 1- o 2-imidazolilo, pirimidinilo, típicamente 2- o 4-pirimidinilo, oxazolilo, típicamente 2-oxazolilo, isoxazolilo, típicamente 3-isoxazolilo, tiazolilo, típicamente 2-tiazolilo, bencimidazolilo, típicamente 2-bencimidazolilo, benzoxazolilo, típicamente 2-benzoxazolilo, quinazolilo, típicamente 2-quinazolinilo, 2-tetrahidrofurilo, 4-tetrahidrofurilo, 2- o 4-tetrahidrofurilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, 1-, 2-, 3-, o 4-piperidilo, 1-, 2- o 3-morfolinilo, 2- o 3-tiomorfolinilo, 2-piperazinilo o N,N'-b¡s-alquilo inferior-2-piperazinilo; y también (ii) por átomos de halógeno, por ejemplo, mono-, di- o polisubstituido especialmente en la posición 2, como en el radical 2,2,2-tricloroetoxi, 2-cloroetoxi, o 2-yodoetoxi, o (iii) por hidroxi o (iv) radicales alcoxi inferior, preferiblemente cada uno mono substituido, en especial en la posición 2, como en el radical 2-metoxietoxi . Dichos grupos hidroxilo eterificados también son radicales fenoxi no substituido o substituido y radicales fenilo-alcoxi inferior, tales como en especial radicales benciloxi, benzhidriloxi y trifenilmetoxi (tritiloxi), así como heterocicliloxi, en donde el heterociclilo puede tener de preferencia de 4 a 12 átomos en el anillo, puede ser saturado o parcialmente o totalmente saturado, es mono- o di-cíclico y puede contener hasta 3 átomos heterogéneos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y más especialmente pirrolilo, por ejemplo, 2-pirrolilo o 3-pirrolilo, piridilo, por ejemplo, 2-, 3- o 4-piridilo, y también tienilo, por ejemplo, 2- o 3-tienilo, o furilo, por ejemplo, 2-furilo, i n d o I i 1 o , típicamente 2- o 3-indolilo, quinolilo, típicamente 2- o 4-quinolilo, isoquinolilo, típicamente 3- o 5-¡soquinolilo, benzofuranilo, típicamente 2-benzofuranilo, cromenilo, típicamente 3-cromenilo, benzotienilo, típicamente 2- o 3-benzotienilo; imidazolilo, típicamente 1- o 2-imidazolilo, pirimidinilo, típicamente 2- o 4-pirimidinilo, oxazolilo, típicamente 2-oxazolilo, isoxazolilo, típicamente 3-¡soxazolilo, tiazolilo, típicamente 2-tiazolilo, bencimidazolilo, típicamente 2-bencimidazolilo, benzoxazolilo, típicamente 2-benzoxazolilo, quinazolilo, típicamente 2-quinazolínilo, 2- tetrahidrofurilo, 4-tetrahidrofurilo, 2- o 4-tetrahidrofurilo, 1-, 2- o 3- pirrolidinilo, 1-, 2-, 3-, o 4-piperidilo, 1-, 2- o 3-morfolinilo, 2- o 3-tiomorfolinilo, 2-piperazinilo o N,N'-bis-alquilo inferior-2-piperazinilo; tal como especialmente 2- o 4-tetrahidropiraniloxi. Los grupos hidroxilo eterificados en este contexto se toman que incluyen grupos hidroxilo silados, típicamente, por ejemplo, tri-alquilcililoxi inferior, típicamente trimetilcililoxi y dimetil-ter-butilsililoxi, o fenildialquilsililoxi inferior, y alquildifenilsililoxi inferior. Un grupo hidroxilo esterificado presente en el hidrocarbilo como un substituyentes es, por ejemplo, un alcanoilo inferior. Un grupo carboxilo presente en el hidrocarbilo con un substituyente en uno en donde el átomo de hidrógeno está reemplazado por uno de los radicales hidrógeno caracterizados anteriormente, de preferencia un radical alquilo inferior o fenilo-alquilo inferior; un ejemplo del grupo carboxilo esterificado es alcoxi carbonilo inferior o fenilo-alcoxi carbonilo inferior substituido, si es necesario, en la parte fenilo, especialmente el grupo metoxi, etoxi, ter-butoxi y bencililoxi carbonilo, así como un grupo carboxilo lactonizado. Un grupo amino primario -NH2 como un substituyente de los hidrocarbiios también puede estar presente en una forma protegida por un grupo protector convencional. Un grupo amino secundario lleva, en lugar de uno de los dos átomos de hidrógeno, un radical hidrocarbilo, de preferencia uno no substituido, típicamente uno de los nombrados anteriormente, en especial alquilo inferior, y también puede estar presente en forma protegida. Un grupo amino terciario presente en el hidrocarbilo como substituyente llevan dos diferentes radicales hidrocarbilo o preferiblemente idénticos (incluyendo los radicales heterocíclicos), tal como los radicales hidrocarbilo no substituidos caracterizados anteriormente, en especial alquilo inferior. Un grupo amino preferido es uno que tiene la fórmula Rii( -i2)N-, en donde Rn y R 2 son independientemente en cada caso hidrógeno, hidrocarbilo de 1 a 7 átomos de carbono acíclico no substituido (tal como en especial alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alqueniló de 2 a 4 átomos de carbono), o arilo monocíclico, aralquilo o aralquenilo, substituido si es necesario por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, y/o nitro, y teniendo un máximo de 10 átomos de carbono, en donde los radicales que contienen carbono pueden estar entrelazados a través de un enlace de carbono-carbono o un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un átomo de nitrógeno substituido si es necesario por hidrocarbilo. En dicho caso, forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno con el átomo de nitrógeno del grupo amino. Los siguientes son ejemplos de grupos amino disubstituido especialmente preferidos: dialquilamino inferior, típicamente dimetilamino o dietilamino, pirrolidino, imidazol-1 -ilo, piperidino, piperazino, 4-alquilpiperazino inferior, morfolino, tiomorfolino y piperazino o 4-metilpiperazino, así como difenilamino y dibencilamino substituido, si es necesario, especialmente en la parte fenilo, por ejemplo, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, y/o nitro; de los grupos protegidos, especialmente alcoxicarbonilamino inferior, típicamente ter-butoxicarbonilamino, fenilo-alcoxicarbonilamino inferior, típicamente '4-metoxibenciloxicarbonilamino y 9-fluorenilmetoxicarbonílamino. El amino-alquilo inferior está muy especialmente sustituido en la posición 1 de la cadena alquilo inferior por amino y en especial aminometilo. El amlnoalquilo inferior mono o disubstituido es aminoalquilo inferior sustituido por uno o dos radicales, en donde el aminoalquilo inferior especialmente está sustituido por amino en la posición 1 de la cadena alquilo inferior y especialmente es aminometilo; los substituyentes aminos aquí son preferiblemente, (si dos substituyentes están presentes en el grupo amino respectivo independientemente uno del otro) del grupo que comprende alquilo inferior, tal como en especial metilo, etilo o N-propilo, hidroxi-alquilo inferior, típicamente 2-hidroxietilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en especial ciclohexilo, aminoalquilo inferior, típicamente 3-aminopropilo o 4-am¡noprop¡lo, N-mono o N,N-di(alquilo inferior)-amino-alquilo inferior, típicamente 3(N,N-dimetilamino)prop¡lo, amino, N-mono o ?,?-dialquilamino inferior y N-mono o N,N-di(hidroxialquilo infer¡or)amino. El aminoalquilo inferior disubstituido también tiene un heterocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros unido al alquilo inferior a través de un átomo de nitrógeno (preferiblemente en la posición 1) y teniendo 0 a 2, en especial 0 o 1, de otros átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que está no sustituido o sustituido, en especial por uno o dos radicales del grupo que comprende alquilo inferior, típicamente metilo y también oxo. Aquí se prefiere el pirrolidino (1 -pirrolidino, piperidino (1-piperidinilo), piperazino (1 -piperazinilo), 4-aiquilpiperazino inferior, típicamente 4-metilpiperazino, imidazolino (1 -imidazolilo), morfolino (4-morfolino), o también tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, o S,S-diotiomorfolino. El alquilenodíoxi inferior es especialmente metilenodioxi. Un grupo carbamoilo que lleva uno o dos substituyentes especialmente aminocarbonilo (carbamoilo), el cual está substituido por uno o dos radicales en el nitrógeno; los substituyentes amino aquí son preferiblemente (si dos substituyentes están presentes en el grupo amino respectivo independientemente uno del otro) del grupo que comprende alquilo inferior, tal como en especial metilo, etilo o n-propilo, hidroxialquilo inferior, típicamente 2-hidroxietilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en especial ciclohexilo, aminoalquilo inferior, típicamente 3-aminopropilo o 4-aminobutilo, N-mono o N,N-di(alquilo inferior)-amino-alquilo inferior, típicamente 3-(N,N-dimetilamino)propilo, amino, N-mono o N,N-d¡alquilamino inferior y N-mono o N,N-di(hidroxialquilo inferior)amino; amino disubstituido en aminocarbamoilo también es un heterociclilo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros con un átomo de nitrógeno de unión y 0 a 2, en especial 0 o 1, átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que está no sustituido o sustituido, en especial por uno o dos radicales del grupo que comprende alquilo inferior, típicamente metilo y también oxo. Aquí se prefieren el pirrolidino (1 -pirrolidino, piperidino (1 -piperidinilo), piperazino (1 -piperazinilo), 4-alquilpiperazino inferior, típicamente 4-metilpiperazino, imidazolino (1-imidazolilo), morfolino (4-morfolino), o también tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, o S,S-diotiomorfolino. Un acilo derivado de un ácido sulfónico orgánico, el cual está designado como Ac2, es especialmente uno con la sub-fórmula R°-S02-, en donde R° es un hidrocarbilo como se definió anteriormente en los significados generales y específicos, éste último siendo generalmente preferido aquí. El especialmente preferido es alquilfenilsulfonilo inferior, en especial 4-toluensulfonilo. Un acilo derivado de un ácido fosfórico, esterificado si es necesario, el cual está designado como Ac3, es especialmente uno con la sub-fórmula R0O(R°O)P( = O)-, en donde los radicales R° son, independientemente uno del otro, como se definió en los significados generales y específicos indicados anteriormente. Los datos reducidos en los substituyentes proporcionados más adelante y anteriormente se consideran como preferencias. Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son, por ejemplo, aquellos en donde RD tiene los siguientes significados preferidos: alquilo inferior, especialmente metilo o etilo, aminoalquilo inferior, en donde el grupo amino no está protegido o está protegido por un grupo protector amino convencional, especialmente por alcoxicarbonilo inferior, típicamente ter-alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo, ter-butoxicarbonilo, por ejemplo, aminometilo, R,S-, R-o preferiblemente S-1-aminoetilo, ter-butoxicarbonilaminometilo o R, S-, R-, o preferiblemente S-1 (ter-butoxicarbonilamino)etílo, carboxialquilo inferior, típicamente 2-carboxietilo, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, típicamente 2-(ter-butoxicarbonil)etilo, ciano-alquilo inferior, típicamente 2-cianoetilo, tetrahidropiraniloxi-alquilo inferior, típicamente 4-(tetrahidropiranilo)-oximetilo, morfolino-alquilo inferior, típicamente 2-(morfolino)etilo, fenilo, alquilfenilo inferior, típicamente 4-metilfenilo, alcoxifenilo inferior, típicamente 4-metoxifenilo, imidazolilo-alcoxifenilo inferior, típicamente 4-[2-(imidazol-1-il)etif)oxifen¡lo, carboxifenilo, típicamente 4- carboxifenilo, alcoxicarbonilfenilo inferior, típicamente 4-etoxicarbonilfenilo o 4-metoxifenilo, halógeno-alquilfenilo inferior, típicamente 4-clorometilfenilo, pirrolidinifenilo, típicamente 4-pirrolidinofenilo, imidazol-1 -ilfenilo, típicamente 4-(imidazolil-1 -¡lo)fenilo, piperazinofenilo, típicamente 4-piperazino fenilo (4-alquiipiperazino ¡nferior)fenilo, típicamente 4-(4-metilpiperazino)fenilo, morfolinofenilo, típicamente 4-morfolinofeniIo, pirrolidino-alquilfenilo inferior, típicamente 4-pirroiidinometilfenilo, imidazol-1 -il-alquilfenilo inferior, típicamente 4-(imidazolil-1 -ilmetil)fenilo, piperazino-alquilo inferior, típicamente 4-piperzinometilfenilo, (4-alquilpiperazinometil inferior)-fenilo, típicamente 4-(4-met¡lpiperazino metil)fenilo, morfolino-alquilfenilo inferior, típicamente 4-morfolinometil fenilo, piperazino carbonil feniio, típicamente 4-piperazinocarbonil fenilo, o (4-alquilo inferior-piperazino)fenilo, típicamente 4-(4-metilpiperazino)fenilo. Los radicales acilo preferidos Ac1 son radicales acilo de y ácido carboxílico que se caracterizan por la sub-fórmula R°-CO-, en donde R° tiene uno de los significados generales anteriores y preferidos del radical hidrocarbilo R°. Los radicales R° especialmente preferidos aquí son alquilo inferior, en especial metilo o etilo, aminoalquiio inferior, en donde el. grupo amino no está protegido o está protegido por un grupo protector amino convencional, especialmente por alcoxicarbonilo inferior, típicamente ter-alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo, ter-butoxicarbonilo, por ejemplo, aminometilo, R,S-, R-o preferiblemente S-1 -aminoetilo, ter-butoxicarbonilaminometilo o R, S-, R-, o preferiblemente S-1 (ter-butoxicarbonilamino)etilo, carboxialquilo inferior, típicamente 2-carboxietilo, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, típicamente 2-(ter-butoxicarbonil)etilo, ciano-alquilo inferior, típicamente 2-cianoetilo, tetrahidropiraniioxi-alquilo inferior, típicamente 4-(tetrahidropiranilo)-oximetilo, morfolino-alquilo inferior, típicamente 2-(morfolino)etilo, fenilo, alquilfenilo inferior, típicamente 4-metilfenilo, alcoxifenilo inferior, típicamente 4-metoxifenilo, ¡midazolilo-alcoxifenllo inferior, típicamente 4-[2-(im¡dazol-1 -il)etil)oxifenilo, carboxifenilo, típicamente 4-carboxifenilo, alcoxicarbonilfenilo inferior, típicamente 4-etoxicarbonilfenilo o 4-metoxifenilo, halógeno-alquilfenilo inferior, típicamente 4-clorometilfenilo, pirrolidinifenilo, típicamente 4-pirrolidinofenilo, imidazol-1 -ilfenilo, típicamente 4-(¡midazolil-1 -i lo)f eni lo, piperazinofenilo, típicamente 4-piperazino fenilo (4-alquilpiperazino inferior)fenilo, típicamente 4-(4-metilpiperazino)fenilo, morfolinofenilo, típicamente 4-morfolinofenilo, pirrolidino-alquilfenilo inferior, típicamente 4-pirrolidinometilfenilo, imidazoi-1-il-alquilfenilo inferior, típicamente 4-(¡midazolil-1 -i I m e t i I ) f e n i l o , piperazino-alquilo inferior, típicamente 4-piperzinometilfenilo, (4-alquilpiperaz¡nometil inferior)-fen¡lo, típicamente 4-(4-metilpiperazino metil)fenilo, morfolino-alquilfenilo inferior, típicamente 4-morfolinometil feniio, piperazino carbonil fenilo, típicamente 4-piperazinocarbonil fenilo, o (4-alquilo inferior-piperazino)fenilo, típicamente 4-(4-metilpiperazino)fenilo. Un acilo preferido adicional Ac1 se deriva de monoésteres de ácido carbónico y se caracteriza por la sub-fórmula R0-O-CO-. Los radicales alquilo inferior, especialmente ter-butilo, son especialmente radicales hidrocarbilo R° preferidos en estos derivados. Otro acilo preferido Ac1 se deriva de amidas de ácido carbónico (o también ácidos tiocarbónicos) y se caracteriza por la fórmula R°HN-C(=W)- o R°R°N-C(=W)-, en donde los radicales R° son, independientemente uno dei otro, como se definió anteriormente y W es azufre y especial oxígeno. En particular, los compuestos son preferidos en donde Ac1 es un radical de la fórmula R°HN-C(=W)-, en donde W es oxígeno R° tiene uno de los siguientes significados preferidos: morfolino-alquilo inferior, típicamente 2-morfolinoetilo, fenilo, alcoxifenilo inferior, típicamente 4-metoxifenilo o 4-etoxifenilo, carboxifenilo, típicamente 4-carboxifenilo, o alcoxicarbonilfenilo inferior, típicamente 4-etoxicarbonilfenilo. Un acilo preferido Ac2 de la subfórmula R°-S02-, en donde R° es un hidrocarbilo como se definió en los significados generales y específicos anteriores, es alquilfenilsulfonilo inferior, típicamente 4-toluensulfonilo. Si p es 0, el átomo de nitrógeno que se une a R3 está no cargado. Si p es 1, entonces R4 también de estar presente, y el átomo de nitrógeno que une R3 y R4 (nitrógeno cuaternario) entonces está positivamente cargado. Las definiciones de un radical alifático, carbocíclico o carbocíclico-alifático, hasta 29 átomos de carbono cada uno, o para un radical heterocíclico o heterocíclico-alifático con hasta 20 átomos de carbono cada uno y hasta 9 átomos heterogéneos cada uno, o acilo con hasta 30 átomos de carbono cada uno, de preferencia coinciden con las definiciones dadas para los radicales correspondientes R3 y R4. Especialmente preferido es alquilo inferior R5, en especial metilo, y más especialmente hidrógeno. Z es especialmente alquilo inferior, más especialmente metilo o hidrógeno. Si los dos enlaces indicados por las líneas onduladas están ausentes en el anillo A, entonces no está presente ningún doble enlace (derivados tetra-hidrogenados) entre los átomos de carbono caracterizados en la fórmula I por los números 1, 2, 3 y 4, sino que solamente enlaces individuales, mientras que el anillo B es aromático (dobles enlaces entre los átomos de carbono caracterizados en la fórmula I por 8 y 9 y aquellos caracterizados por 10 y 11. Si los dos enlaces indicados por las líneas onduladas no están presentes en el anillo B, entonces no está presente ningún doble enlace (derivados tetra-hidrogenados) entre los átomos de carbono caracterizados en la fórmula I por los números 8, 9, 10 y 11, sino que solamente enlaces individuales, mientras que el anillo A es aromático (dobles enlaces entre los átomos de carbono caracterizados en la fórmula I por 1 y 2 y aquellos caracterizados por 3 y 4). Si el total de 4 enlaces indicados por las líneas onduladas no se encuentran presentes en los anillos A y B, y son reemplazados por un total de 8 átomos de hidrógeno, entonces no está presente ningún doble enlace (derivados octa-hidrogenados) entre los átomos de carbono con los números 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 en la fórmula I, sino que solamente enlaces individuales. Por su naturaleza, los compuestos de la invención también pueden estar presentes en la forma de sales farmacéuticamente, es decir, fisiológicamente aceptables, siempre que contengan grupos formadores de sal. Para aislamiento y purificación, también se pueden utilizar sales farmacéuticamente no aceptables. Para uso terapéutico, solamente se utilizan sales farmacéuticamente aceptables, y estas sales son preferidas. De esta manera, los compuestos de la fórmula I teniendo grupos de ácido libre, por ejemplo, un grupo sulfo libre, fosforilo o carboxilo, pueden existir como una sal, de preferencia con una sal fisiológicamente aceptable con un componente básico formador de sal. Estos principalmente pueden ser sales de metal o de amonio, tales como sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, especialmente monoaminas terciarias y bases heterocíclicas, por ejemplo, trietilamina, tri(2-hidroxietil)-amina, N-etilpiperidina o ?,?'-dimetilpiperazina. Los compuestos de la invención que tienen un carácter básico también pueden existir como sales de adición, especialmente como sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos y orgánicos, pero también como sales cuaternarias. De esta manera, por ejemplo, los compuestos que tienen un grupo básico, tal como un grupo amino, como un substituyente pueden formar sales de adición de ácido con ácidos comunes. Los ácidos adecuados son, por ejemplo, ácidos hidrohálicos, por ejemplo, ácido clorhídrico y bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o ácido perclórico, o ácidos carboxílico o sulfónico alifáticos, alicíclicos, aromáticos o heterocíclicos, tales como ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, fumárico, maleico, hidroximaleico, oxálico, pirúbico, fenilacético, benzoico, p-aminobenzoico, antranílico, p-hidroxibenzoico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico, metansulfónico, etansulfónico, hidroxietansulfónico, etilenodisulfónico, halobencensulfónico, toluensulfonico, naftalensulfónico o sulfaniiico, y también metionina, triptófano, Usina o arginina, así como ácido ascórbico. En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos (especialmente de la fórmula I) en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo, en la purificación o identificación de los compuestos novedoso, y de sus solvatos, cualquier referencia anterior y después a los compuestos libres se debe entender como haciendo referencia también a las sales correspondientes, y sus solvatos, por ejemplo, hidratos, según sea apropiado y expediente. Los compuestos de la fórmula A, B, C, D, I, II, III, IV, V o VI especialmente aquellos en donde R5 es hidrógeno, poseen valiosas propiedades farmacológicas.
En el caso de los grupos de radicales o compuestos mencionados antes y después, las definiciones generales, en cuanto sea apropiado y expediente, ser reemplazadas por las definiciones más específicas establecidas antes y después. Se da preferencia a los compuestos de la fórmula I, II, III, IV, V, VI, en donde R-i y R2 independientemente uno del otro son alquilo inferior, alquilo inferior substituido por halógeno, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi inferior, fenilalcoxi inferior, feniloxi, alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, fenilalquilamino inferior, N,N-dialquilamino inferior, N,N-di(fenilo-alquilo inferior)amino, ciano, mercapto, alquiltio inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, ?,?-dialquilcarbamoilo inferior, sulfo, alcansulfonilo inferior, alcoxisulfonilo inferior, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo inferior o ?,?-dialquilamino sulfonilo inferior; halógeno; alcoxi inferior; ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono; arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; arilcarboniloxi de 6 a 14 átomos de carbono; amino mono substituido o disubstituido por alquilo inferior, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo inferior, alcanoilo inferior o arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono; ciano; nitro; mercapto; alquiltio inferior; ariltio de 6 a 14 átomos de carbono; arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquiltio inferior; alcanoiltio inferior; arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alcanoiltio inferior; carboxi; alcoxicarbonilo inferior, arilo de 6 a 14 átomos de carbono- alcoxicarbonilo inferior; ariloxicarbonilo de 6 a 14 átomos de carbono; carbamoilo; carbamoilo N-mono o N, N-disubstituido por alquilo inferior, arilo de 6 a 14 átomos de carbono o arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo inferior; sulfo; arilsulfonilo de 6 a 14 átomos de carbono; arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alcansulfonilo inferior; alcansulfonilo inferior; o aminosulfonilo N-mono o N,N-disubstituido por alquilo inferior, arilo de 6 a 14 átomos de carbono o arilo de 6 a 14 átomos de carbono-alquilo inferior, en donde el arilo de 6 a 14 átomos de carbono es un radical arilo con 6 a 12 átomos de carbono en el sistema anillo, que puede estar no substituido o substituido por halógeno, feniio o naftilo, hidroxi, alcoxi inferior, fenilalcoxi inferior, feniloxi, alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, fenilo-alquilamino inferior, ?,?-dialquilamino inferior, N,N-di(fenilo-alquilo inferior)amino, ciano, mercapto, alquiltio inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, N,N-dialquilcarbamoilo inferior, sulfo, alcansulfonilo inferior, alcoxisulfonilo inferior, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo inferior o ?,?-dialquilaminosulfonilo inferior; n y m son independientemente uno del otro 0 o 1 o 2, preferiblemente 0; R3, R4, Rs, R10 son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o alcadieniío inferior, y los cuales están no substituidos o mono substituidos o polisubstituidos, preferiblemente mono substituidos o disubstituidos por un substituyente independientemente seleccionado de alquilo inferior; hidroxi; alcoxi inferior, el cual puede estar no substituido o mono-, di-, o trisubstituido por (i) heterociclilo con 4 a 12 átomos en el anillo, el cual puede estar insaturado, totalmente saturado, o parcialmente saturado, es monocíclico o bicíclico y puede contener hasta 3 átomos heterogéneos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en forma especial pirrolilo, por ejemplo, 2-pirrolilo o 3-pirrolilo, piridilo, por ejemplo, 2-, 3-, o 4-piridilo, o en un sentido más amplio también tienilo, por ejemplo, 2- o 3-tienilo o furilo, por ejemplo, 2-furilo o indolilo, típicamente 2- o 3-indolilo, quinolilo, típicamente 2- o 4-quinolilo, isoquinolilo, típicamente 3- o 4-indolilo, benzofuranilo, típicamente 2-benzofuranilo, cromenilo, típicamente 3-cromenilo, benzotienilo, típicamente 2- o 3-benzotienilo, imidazolilo, típicamente 1- o 2-imidazolilo, pirimidinilo, típicamente 2- o 4-pirimidinilo, oxazolilo, típicamente 2-oxazolilo, isoxazolilo, típicamente 3-oxazolilo, tiazolilo, típicamente 2-tiazolilo, bencimidazolilo, típicamente 2-bencimidazolilo, benzoxazolilo, típicamente 2-benzoxazolilo, quinazolilo, típicamente 2-quinazolinilo, 2-tetrahidrofurilo, 4-tetrahidrofurilo, 4-tetrahidropiranilo, 1-, 2-, ó 3-pirrolidilo, 1-, 2-, 3-, ó 4-piperidilo, 1-, 2- ó 3-morfolinilo, 2- ó 3-tiomorfolinilo, 2-piperazinilo o N,N'-bis-alquilo inferior-2-piperazinilo, (ii) por halógeno, (iii) por hidroxi o (iv) por alcoxi inferior; fenoxi; fenilo-alcoxi inferior; heterocicliloxi, en donde el heterociclilo es pirrolilo, por ejemplo 2-pirrolilo o 3-pirrolilo, piridilo, por ejemplo, 2-, 3- o 4-piridilo, o en un sentido más amplio también tienilo, por ejemplo 2- o 3-tien¡lo, o furilo, por ejemplo, 2-furilo, indolilo, típicamente 2- o 3-indolilo, quinolino, típicamente 2- ó 4-quinolilo, isoquinolilo, típicamente 3- ó 5-isoquinolilo, benzofuranilo, típicamente 2-benzofuranilo, cromenilo, típicamente 3-cromenilo, benzotienilo, típicamente 2- ó 3-benzotienilo; imidazolilo, típicamente 1- ó 2-imidazolilo, pirimidinilo, típicamente 2- ó 4-pirimidinilo, oxazolilo, típicamente, 2-oxazolilo, isoxazolilo, típicamente 3-isoxazolilo, tiazolilo, típicamente 2-tiazolílo, bencimidazolilo, típicamente 2-bencimidazolilo, benzoxazolilo, típicamente 2-benzoxazolilo, quinazolilo, típicamente 2-quinazolinilo, 2- tetrahidrofurilo, 4-tetrahidrofurilo, 2- ó 4-tetrahidropiranilo, 1-, 2- ó 3- pirrolidilo, 1-, 2-, 3- ó 4-piperidilo, 1-, 2- ó 3-morfolinilo, 2- ó 3-tiomorfolinilo, 2-piperazinilo o N,N'-b¡s-alquilo ¡nferior-2-piperazinilo, tal, especialmente 2- o 4-tetrahidropiraniloxi, alcanoiloxi inferior, carboxi; alcoxicarbonilo inferior; fenilo-alcoxicarbonílo inferior; mercapto; alquiltio inferior; feniltio; halógeno; halógeno-alquilo inferior; oxo (excepto en ia posición 1, ya que de otra manera es acilo); azido; nitro; ciano; amino; monoalquilamino inferior; dialquílamino inferior; pirrolidino; imidazol-1 -ilo; píperidino; piperazino; 4-alquilpiperazino inferior; morfolino; tiomorfolino; difenilamino o dibencilamino no substituido o substituido en la parte fenilo por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno y/o nitro; alcoxicarbonilamino inferior; fenilo-alcoxicarbonílamino inferior no substituido o substituido en la parte fenilo por alquilo inferior o alcoxi inferior, f luorenilmetoxi carbonilamino; aminoalquilo inferior; aminoalquiio inferior mono substituido o disubstiíuido, en donde el substituyente se selecciona de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, aminoalquiio inferior, N-mono o N,N-di(alquilo inferior)amino-a!qu¡lo inferior, amino, N-mono o ?,?-dialquilamino inferior y N-mono o N,N-di(hidroxialquilo inferior)amino; pirrolidino-alquilo inferior, piperidino-alquiio inferior; piperazino-alquilo inferior; 4-alquilpiperazino inferior-alquilo inferior; imidazol-1-ilo-alquilo inferior; morfolino-alquilo inferior; tiomorfolino-alquilo inferior; S-oxo-tíomorfolino-alquilo inferior; S,S-dioxidiomorfolino-alquilo inferior; alquilenodioxi inferior, sulfamoilo, sulfo; carbamoilo; ureido; guanidino; ciano; aminocarbonilo (carbamoilo) y aminocarboniloxi, que están substituidos por uno o dos radicales en el nitrógeno, en donde los substituyentes amino se seleccionan independientemente uno del otro del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, aminoalquiio inferior, N-mono o N,N-di(alquilo inferior)amino-alquilo inferior, amino, N-mono o N,N-dialquilamino inferior y N-mono o N, N-di(hidroxialquilo inferior)amino; pirrolidincarbonilo; piperidincarbonilo; piperazincarbonilo; 4-alquilpiperazincarbonilo inferior; imidazolincarbonilo; morfolincarbonilo; tiomorfolincarbonilo; S-oxo-tio-morfolincarbonilo; y S,S-dioxotiomorfolino; fenilo, naftilo, fenilo-alquilo inferior o fenilo-alquenilo inferior con un radical fenilo terminar, el cual está no substituido' o monosubstituido o disubstituido por los radicales nombrados anteriormente como substituyentes de alquilo inferior, alquenilo inferior o alcadienilo inferior; o heterociclilo-alquilo inferior, en donde el heterociclilo es pirrolilo, por ejemplo, 2-pirrolilo o 3-pirrolilo, piridilo, por ejemplo, 2-, 3- o 4-piridilo, o en su sentido más amplio también tienilo, por ejemplo, 2- o 3-tienilo, o furilo, por ejemplo, 2-furilo, indolilo, típicamente 2- o 3-indolilo, quinolilo, típicamente 2- o 4-quinolilo, isoquinolilo, típicamente 3- o 5-isoquinolilo, benzofuranilo, típicamente 2-benzofuranilo, cromenilo, típicamente 3-cromenílo, benzotienilo, típicamente 2- o 3-benzotienilo; imidazolilo, típicamente 1- o 2-imidazolilo, pirimldinilo, típicamente 2- o 4-pirimidinilo, oxazolllo, típicamente 2-oxazolilo, isoxazolilo, típicamente 3-isoxazolilo, tiazolilo, típicamente 2-tiazolilo, bencimidazolilo, típicamente 2-bencimidazolilo, benzoxazolílo, típicamente 2-benzoxazolilo, quinazolilo, típicamente 2-quinazolinilo, 2- tetrahidrofurilo, 4-tetrahidrof urilo, 2- o 4-tetrahidrofurilo, 1-, 2- o 3- pirrolidinilo, 1-, 2-, 3-, o 4-piperidilo, 1-, 2- o 3-morfolinilo, 2- o 3-tiomorfolinilo, 2-piperazinllo o N,N'-bis-alquilo inferior-2-piperazin'ilo, o N, N'-bis-alquilo inferior-2-piperazinilo, que en cada caso están no substituidos o monosubstituidos o disubstituidos por radicales nombrados anteriormente como substituyentes de alquilo inferior, alquenilo inferior o alcadienilo inferior; o acilo de la fórmula Y-C(=W)-, en donde W es oxígeno e Y es hidrógeno, R°, R°-0-, R°H N-, o R°R°N- (en donde los radicales R° pueden ser iguales o diferentes), o acilo de la sub-fórmula R°-S02-, por lo que R4 también puede estar ausente para el compuesto de la fórmula II; o R4 está ausente para compuestos de la fórmula II, hidrógeno o CH3 para compuestas de la fórmula I, y R3 es acilo de la sub-fórmula Y-C(=W)-, en donde W es oxígeno e Y es hidrógeno, R°, R°-0-, R°HN-, o R°R°N- (en donde los radicales R° pueden ser ¡guales o diferentes), o es acilo de la sub-fórmula R°-S02-, en donde R° en los radicales tiene los siguientes significados preferidos: alquilo inferior substituido o no substituido, especialmente metilo o etilo, aminoalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, en donde el grupo amino no está protegido o está protegido por un grupo protector amino convencional, especialmente por alcoxicarbonilo inferior, típicamente ter-alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo, ter-butoxicarbonilo, por ejemplo, aminometilo, R,S-, R-o preferiblemente S-1 -aminoetilo, ter-butoxicarbonilaminometilo o R, S-, R-, o preferiblemente S-1 (ter-butoxicarbonilamino)etilo, carboxialquilo inferior, típicamente 2-carboxietilo, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, típicamente 2-(ter-butoxicarbonil)etilo, ciano-alquilo inferior, típicamente 2-cianoetilo, tetrahidropiraniloxi-alquilo inferior, típicamente 4-(tetrahidropiranilo)-oxlmetilo, morfolino- alquilo inferior, típicamente 2-(morfolino)etilo, fenilo, alquilfenilo inferior, típicamente 4-metilfenilo, alcoxifenilo inferior, típicamente 4-metoxifenilo, imidazolilo-alcoxifenilo inferior, típicamente 4-[2-(imidazol-1-il)etil)oxifenilo, carboxifenilo, típicamente 4-carboxifenilo, alcoxicarbonilfenilo inferior, típicamente 4-etoxicarbonilfenilo o 4-metoxifenilo, halógeno-alquilfenilo inferior, típicamente 4-clorometilfenilo, pirrolidinofenilo, típicamente 4-pirrolidinofenilo, imidazol-1 -ilfenilo, típicamente 4-(¡midazolil-1 -ilo)fenilo, piperazinofenilo, típicamente 4-piperazino fenilo, (4-alquilpiperazino inferior)fenilo, típicamente 4-(4-metilpiperazino)fenilo, morfolinofenilo, típicamente 4-morfolinofenilo, pirrolidino-alquilfenilo inferior, típicamente 4-pirrolidinometilfenilo, imidazol-1 -il-alquilfenilo inferior, típicamente 4-(imidazolil-1 -i l meti l )f e n i lo , piperazino-alquilo inferior, típicamente 4-piperzínometilfenilo, (4-alquilpiperazinometilo inferior)-fenilo, típicamente 4-(4-metilpiperazino metilo)fenilo, morfolino-alquilfenilo inferior, típicamente 4-morfolinometil fenilo, piperazino carbonil fenilo, típicamente 4-piperazinocarbonil fenilo, o (4-alquilo inferior-piperazino)fenilo, típicamente 4-(4-metilpiperazino)fenilo. p es 0 si R4 está ausente, o es 1 si R3 y R4 ambos están presentes y en cada caso son uno de ios radicales antes mencionados (para compuestos de la fórmula II); R5 es hidrógeno o alquilo inferior, en especial hidrógeno, X representa 2 átomos de hidrógeno, O, o un átomo de hidrógeno e hidroxi; un átomo de hidrógeno y alcoxi inferior; Z es hidrógeno o alquilo especialmente inferior, más especialmente fenilo; y para compuestos de la fórmula II, cualquiera de los dos enlaces caracterizados por líneas onduladas de preferencia están ausentes en el anillo A y reemplazados por 4 átomos de hidrógeno, y las dos líneas onduladas en el anillo B cada una, junto con el enlace paralelo respectivo, significan un doble enlace; o también los dos enlaces caracterizados por líneas onduladas están ausentes en el anillo B y reemplazados por un total de 4 átomos de hidrógeno, y las dos líneas onduladas en el anillo A, cada una, junto con el enlace paralelo respectivo, significan un doble enlace; o tanto en el anillo A como en el anillo B los cuatro enlaces ondulados están ausentes y son reemplazados por un total de 8 átomos de hidrógeno; o una sal del mismo, si por lo menos está presente un grupo formador de sal. Se da particular preferencia a un compuesto de la fórmula I, en donde: m y n son cada uno 0; R3 y R4 son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior no substituido o mono- o disubstituido, especialmente mono substituido, por radicales seleccionados en forma independiente uno del otro de carboxi; alcoxicarbonilo inferior; y ciano; o R4 es hidrógeno o -CH3, y R3 es como se definió anteriormente y de preferencia R3 es acilo de sub-fórmula R°-CO-, en donde R° es alquilo inferior; aminoaiquilo inferior, en donde el grupo amino está presente en forma no protegida o está protegido por alcoxicarbonilo inferior; tetrahidropiraniloxi-alquilo inferior; fenilo; imidazolilo-alcoxifenilo inferior; carboxifenilo; alcoxicarbonilfenilo inferior; halógeno-alquilfenilo inferior; imidazol-1-ilfenilo; pirrolidino-alqu ilfeni lo inferior; piperazino-alquilfenilo inferior; (4-alquilpiperazinometilo ¡nferior)fenilo; morfolino-alquilfenilo inferior; piperazino carbonilfenilo; o (4-alquilpiperazino inferior)fenilo; o es acilo de la sub-fórmula R°-0-CO-, en donde R° es alquilo inferior; o es acilo de la sub-fórmula R°HN = C(=W)-, en donde W es oxígeno y R° tiene los siguientes significados: morfolino-alquilo inferior, fenilo, alcoxifenilo inferior, carboxifenilo o alcoxicarbonilfenilo inferior; o R3 es alquilfenilsulfonilo inferior, típicamente 4-toluensulfonilo; otros ejemplos específicos de grupos. R3 preferidos se describen más adelante para los compuestos preferidos de la fórmula II, R5 es hidrógeno o alquilo inferior, en especial hidrógeno, X representa 2 átomos de hidrógeno u O; Z es metilo o hidrógeno; o una sal del mismo, si por lo menos está presente un grupo formador de sal. Se da particular preferencia a un compuesto de la fórmula II, en donde m y n son cada uno 0; R3 y R4 independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo inferior no substituido o mono- o disubstituido, especialmente mono substituido por radicales seleccionados independientemente uno del otro de carboxi; alcoxicarbonilo inferior; y ciano; por lo que R4 también puede estar ausente; o R4 está ausente, y R3 es acilo de la sub-fórmula R°-CO, en donde R° es alquilo inferior, en especial metilo o etilo; aminoalquilo inferior, en donde el grupo amino está no protegido o protegido por alcoxicarbonilo inferior, típicamente ter-alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo, ter-butoxicarbonilo, por ejemplo aminometilo, R,S-, R-, o preferiblemente S-1-aminoetilo, ter-butoxlcarbonilaminometilo o R, S-, R-, o preferiblemente S-1 (ter-butoxicarbonilamino)etilo; tetrahidropiraniloxi-alquilo inferior, típicamente 4-(tetrahidropiranilo)-oximetilo, fenilo, imidazolilo-alcoxifenilo inferior, típicamente 4-[2-(imidazol-1 -il)etil)oxifenilo, carboxifenilo, típicamente 4-carboxlfenilo, alcoxicarbonilfenilo inferior, típicamente 4-metox¡- o 4-etoxicarbonilfenilo; halógeno-alquilfenilo inferior, típicamente 4-clorometilfenilo; imidazol-1 -ilfenilo, típicamente 4-(¡midazolil-1-ilo)fenilo; pirrolidino-alquilfenilo inferior, típicamente 4-pirrolidinometilfenilo, piperazino-alquilo inferior, típicamente 4- piperzinometilfenilo, (4-aIquilpiperazinometilo ¡nferior)-fenilo, típicamente 4-(4-metilpiperazino metilo)fenilo, morfolino-alquilfenilo inferior, típicamente 4-morfolinometil fenilo, piperazino carbonil fenilo, típicamente 4-piperazinocarbonil fenilo; o (4-alquilo inferior-piperazino)fenilo o típicamente 4-(4-metilpiperazino)fenilo; o es acilo de la sub-fórmula R°-0-CO-, en donde R° es alquilo inferior; o es acilo de la sub-fórmula R°H N = C(=W)-, en donde W es oxígeno y R° tiene los siguientes significados: morfolino-alquilo inferior, típicamente 2-morfolinoetilo, fenilo, alcoxifenilo inferior, típicamente 4-metoxifenilo o 4-etoxifenilo, carboxifenilo, típicamente 4-carboxifenilo o alcoxicarbonilfenilo inferior, típicamente 4-etoxicarbonilfenilo; o es alquilfenilsulfonilo inferior, típicamente 4-toluensulfonilo; p es 0 si R4 está ausente, o es 1 si R3 y R4 ambos están presentes y en cada caso son uno de los radicales antes mencionados; R5 es hidrógeno, o alquilo inferior, en especial hidrógeno, X representa 2 átomos de hidrógeno u O; Z es metilo o hidrógeno; y cualquiera de los dos enlaces caracterizados por líneas onduladas están preferiblemente ausentes en el anillo A y reemplazados por 4 átomos de hidrógeno, y las dos líneas onduladas en cada anillo B, junto con el enlace paralelo respectivo, significan un doble enlace; o también los dos enlaces caracterizados por líneas onduladas están ausentes en el anillo B y reemplazados por un total de 4 átomos de hidrógeno, y las dos líneas onduladas en cada anillo A, junto con el enlace paralelo respectivo, significan un doble enlace; o tanto en el anillo A como en el anillo B todos los cuatro enlaces ondulados están ausentes y están reemplazados por un total de 8 átomos de carbono de hidrógeno; o una sal del mismo, si por lo menos está presente un grupo formador de sal. Los compuestos muy especialmente preferidos de la fórmula II se seleccionan de: 8,9,10,11 -Tetra h id roestauroesporina; N-[4-(4-metilpi erazin-1 - ilmeti!)benzoilJ- ,2,3,4-tet ra hid roestauroesporina; N-(4-clo ro me ti lbenzoil)-1, 2, 3, 4 -tetra hid roestauroesporina; N-(4-(pi rro lid in - 1 - i Imetil) benzoi l)-1 ,2, 3,4-tetrah id roestauroesporina; N-(4-(morfolin-4-ilmet¡l)benzoil)-1 , 2, 3, 4-tet ra hid roestauroesporina; N- (4 -(pipe ra zin-1-ilmetil)benzoil)-1, 2, 3, 4 -tetra hid roestauroesporina; N-etil- ,2, 3, 4-tetrahid roestauroesporina; N -tos i 1-1 ,2,3,4-tetrahidroestauroesporina; N-triflouroacetil-1 ,2, 3,4-tetrah i droestauroespo riña; N-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)benzoil]-1 ,2, 3,4-tetrah id roestauroesporina; N-metoxicarbonilmetil-1 ,2, 3,4-tetrah id roestauroesporina; N-carboximetil-1 ,2, 3, 4- tetra hid roestauroesporina; N-tereftaloilmetil éster-1 ,2,3,4-tetrahidroestauroesporina; N-tereftalo¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroestauroesporina; N-(4-etilpiperazinilcarbonilbenzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidroestauroesporina; N-(2-cianoetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroestauroesporina; N-benzoil-1 ,2,3,4-tetrahidroestauroesporina; Yoduro de N,N-d¡metil-1 ,2,3,4-tetrahidroestauroesporinio; N-BO C-gl icil-1 ,2,3,4-tetrahidroestauroesporina; N-glicil-1 ,2,3,4-tetrahidroestauroesporina; N-(3-(ter-butoxicarbonil)propil)-1 ,2,3,4-tetrahidroestauroesporina; N-(3-carboxipropil)-1 ,2,3,4-tetrahidroestauroesporina; N-(4-imidazol-1-il)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidroestauroesporina; N-[(tetrahidro-2h-piran-4-¡loxi)acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidroestauroesporina; N-BOC-I-alanil-1 ,2,3,4-tetrahidroestauroesporina; Clorhidrato de N-l-alanil-1 ,2,3,4-tetrahidroestauroesporina; N -metí 1-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-6-metilestauroespor¡na; N-(4-carboxifenilaminocarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroestauroesporina; N-(4-et¡Ifenilaminocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroestauroesporina; N-(N-fenilaminocarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroestauroesporina; N-(N-[2-(1 -morfoli no)etü]am ¡noca rboníl)- 1 ,2,3,4-tetrahidroestauroesporina; N-(N-[4-metoxifenil]aminocarbon¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidroestauroesporina; 1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metilestauroesporina; N-BOC-1 ,2,3,4-tetrahidroestauroesporina; N-BOC- ,2,3,4-íetrahidro-6-metilesíauroesporina; N-BOC-1 ,2,3, 4-tetrahidro-6-meti[-7-oxo-estauroesporina; 1,2,3,4,8,9,10,11 - o ctahid roes ta uroespo riña; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si por lo menos está presente un grupo formador de sal. Muy especialmente preferido es el compuesto de la fórmula I designado como ,2,3,4-tetrahidroestauroesporina, o una sal (particular y farmacéuticamente aceptable) del mismo (aquí, m y n en la fórmula I son 0, R3 es hidrógeno, R4 está ausente, siempre que ninguna sai esté presente (p = 0), o es hidrógeno si una sal está presente (p = 1), R5 es hidrógeno, los dos enlaces representados por líneas onduladas están ausentes en el anillo A y son reemplazados por un total de 4 átomos de hidrógeno y los dos enlaces representados por líneas onduladas en el anillo B en cada caso son un doble enlace junto con los enlaces paralelos, X representa 2 átomos de hidrógeno, y Z es metilo). Muy especialmente preferidos son los compuestos de la fórmula A en donde: A) X = O; R1f R2, R5 = H; Q = -(CH2)2-0-CH(CH2)OH-(CH2)2-(LY 333531) B) X = O; R,, R2, R5 = H; Q = -(CH2)2-0-CH(CH2N(CH3)2)- (MLE52; CAS = 1554-34-5) Muy especialmente preferidos son los compuestos de la fórmula I, en donde: A) X = 2 átomos de hidrógeno; R,, R2, R3, a = H; R4 = CH3; Z = CH3 (estauroesporina) B) X = 1 hidrógeno y un átomo hidroxi en forma isomérica (R) o (S); R1f R2, R3, R5 = H; R = CH3; Z = CH3; Z = CH3 (UCN-01 y UCN-02) C) X = 2 átomos de hidrógeno; R1 , R2, R5 = H; R4 = CH3; R3 = benzoilo; Z = CH3 (CGP41251 o PKC412 o MIDOSTAURIN) D) X = O; R-i , R2, R5 = H; R3 = CH3; R4 = etiloxicarbonilo; Z = CH3 Z = CH3 (NA 382; CAS = 143086-33-3) E) X = 1 hidrógeno y 1 átomo hidroxi; R-,, R2, 5 = H; R3 = CH3; Z = CH3; y R4 se selecciona de -(CH2)2OH; -CH2CH(OH)CH2OH; -CO(CH2)2C02Na; -(CH2)3C02H; -COCH2N(CH3)z; F) X = 2 átomos de hidrógeno; R,, R2, R5 = H; R3 = CH3; Z = CH3; y R4 se selecciona de N-[0-(tetrahidropiran-4-il)-D-!actoiio]; N-[2-metil-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-propionilo; N-[0-(tetrahidro iran-4-il)-L-lactoilo]; N-[0-(tetrahidropiran-4-il)-D-lactoilo]; N-[2- (tetra h id ro-piran-4-iloxi)-acetilo)] G) X = O; R,, R2, R5 = H; R3 = CH3; Z = CH3; y R4 se selecciona de N-[0-(tetrahidropiran-4-il)-D-lactoilo]; N-[2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-acetilo)] H) X = 1 hidrógeno y 1 átomo hidroxi; R-,, R2, R5 = H; R3 = CH3; Z = CH3; y R4 se selecciona de N-[0-(tetrahidropiran-4-il)-D- I acto i lo] ; N-[2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-acet¡lo)]. La abreviatura "CAS" significa el número de registro de CHEMICAL ABSTRACTS. Los compuestos muy preferidos de la fórmula I, por ejemplo, MIDOSTAURIN [International Nonpropietary Ñame] están cubiertos y han sido específicamente descritos por la patente Europea No. 0 296 110 publicada el 21 de diciembre de 1988, así como en la patente de E. U. A. No. 5,093,330 publicada el 3 de marzo de 1992, y patente Japonesa No. 2 708 047, todas en nombre del solicitante. Otros compuestos preferidos están cubiertos y descritos por las solicitudes de patente WO 95/32974 y WO 95/32976 ambas publicadas el 7 de diciembre de 1995, en el nombre del solicitante. Todos los compuestos descritos en esos documentos se incorporan en la presente solicitud por referencia. Muy especialmente preferidos son los compuestos de la fórmula A) X = 2 átomos de hidrógeno; R,, R2, R5 = H; R6 = CH3; R7 = metiloxicarbonilo; Z = H (2-metil K252a) B) X = 2 átomos de hidrógeno; R,, R2, R5, R6 = H; R7 = metiloxicarbonilo; Z = H (2-metil K252a) C) X = 2 átomos de hidrógeno; R-i, R2, 5, R6 = H; R7 = metiloxicarbonilo; Z = CH3 (KT-5720) Muy especialmente preferidos son los compuestos de la fórmula IV, en donde: A) X = O; R,, R2, R5 = H; R9 = CH2-NMe2; R8 = CH3; m' = n' = 2 B) X = O; Ri, R2, R5 = H; R9 = CH2-NHe2; R8 = CH3; m' = 2;n' = 1 (Ro-31-8425; CAS=151342-35-7) Muy especialmente preferidos son los compuestos de la fórmula V, en donde: A) X = O; R R2, R5 = H; R8 = CH3; R10 = -(CH2)3-NH2; (Ro- 31-7549; CAS = 138516-31) B) X = O; R1 ( R2, R5 = H; R8 = CH3; R10 = -(CH2)3-S-(C = NH)-NH2; (Ro-31-8220; CAS = 12531-64-9)) C) X = O; Ri, R2, R5 = H; Rs = CH3; R10 = -CH3; Muy especialmente preferidos son los compuestos de la fórmula VI, en donde: A) X = 2 átomos de hidrógeno; R,, R2, R5 = H; R4 = CH3; Z = CH3; R3 se selecciona de metilo o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilmetilo, C6H2CH2-. Los derivados de estauroesporina y su procedimiento de fabricación han sido específicamente descritos en muchos documentos de la técnica anterior, bien conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula A, B, C, D y su procedimiento de fabricación han sido descritos, por ejemplo, en las patentes Europeas No. 0 657 458 publicada el 14 de junio de 1995, en las patentes Europeas No. 0 624 586 publicada el 17 de noviembre de 1994, en las patentes Europeas No. 0 470 490 publicada el 12 de febrero de 1992, en las patentes Europeas No. 0 328 026 publicada el 16 de agosto de 1989, en las patentes Europeas No. 0 384 349 publicada el 29 de agosto de 1990, así como en muchas publicaciones tales como Barry M. Trost* and Weiping Tang Org. Lett., 3(21), 3409-3411. Los compuestos de la fórmula I y su procedimiento de fabricación han sido específicamente descritos en las patentes Europeas No. 0 296 110 publicada el 21 de diciembre de 1988, así como en la patente de E. U. A. No. 5,093,330 publicada el 3 de marzo de 1992, y patente Japonesa No. 2 708 047, todas a nombre del solicitante. Los compuestos de la fórmula I que tienen una sustitución de tetrahidropiranil-4-il)-lactolilo en R4 han sido descritos en la patente Europea No. 0 624 590 publicada el 17 de noviembre de 1994. Otros compuestos han sido descritos en la patente Europea No. 0 575 955 publicada el 29 de diciembre de 1993, patente Europea No. 0 238 011 publicada el 23 de septiembre de 1987 (UCN-01), solicitud de patente internacional EP 98/04141 publicada como WO 99/02532 el 3 de julio de 1998. Los compuestos de la fórmula II y su procedimiento de fabricación han sido específicamente descritos en la patente Europea No. 0 296 110 publicada el 21 de diciembre de 1988, así como en la patente de E. U. A. No. 5,093,330 publicada el 3 de marzo de 1992, y patente Japonesa No. 2 708 047 todas a nombre del solicitante. Los compuestos de la fórmula III y su procedimiento de fabricación han sido específicamente descritos en las solicitudes de patente que reclama la prioridad de la solicitud de patente de E. U. A. 920102 presentada el 24 de julio de 1992 (es decir, patente Europea No. 0 768 312 publicada el 16 de abril de 1997, número 1 002 534 publicada el 24 de mayo del 2000, y No. 0 651 754 publicada el 10 de mayo de 1995. Los compuestos de la fórmula IV y su procedimiento de fabricación han sido específicamente descritos en la solicitudes de patente que reclaman la prioridad de las solicitudes de patente Británica GB 9309602 y GB 9403249 respectivamente presentadas el 10 de mayo de 1993 y el 21 de febrero de 1994 (es decir, patentes Europeas Nos. 0 624 586 publicada el 17 de noviembre de 1994, 1 002 534 publicada el 24 de mayo del 2000, y No. 0 651 754 publicada el 10 de mayo de 1995. Los compuestos de la fórmula V y su procedimiento de fabricación han sido específicamente descritos en las solicitudes de patentes que reclaman !a prioridad de las solicitudes de patente británica GB 8803048, GB 8827565, GB 8904161 y GB 8928210, respectivamente presentada el 10 de febrero de 1988, 27 de noviembre de 1988, 23 de febrero de 1989 y 13 de diciembre de 1989, (es decir patentes Europeas Nos. 0 328 026 publicada el 16 de agosto de 1989 y 0 384 349 publicada el 29 de agosto de 1990). Los compuestos de la fórmula VI y su procedimiento de fabricación han sido específicamente descritos en la solicitudes de patente que reclaman la prioridad de las solicitudes de patente de E.U.A. 07/777,395 (Con), presentada el 10 de octubre de 1991 (es decir, solicitud de patente internacional WO 93/07153 publicada el 15 de abril de 1993).
En cada caso, en donde se proporcionen citas de solicitudes de patente o publicaciones científicas en particular para los compuestos de derivados de estauroesporina, la materia objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas y las reivindicaciones de esta manera se incorporan aquí en la presente solicitud haciendo referencia a estas publicaciones. La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos y de marca comercial puede ser tomada de la edición real del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo, patentes internacionales (por ejemplo, IMS World Publications). Su contenido correspondiente se incorpora aquí por referencia. El derivado de estauroesporina preferido de acuerdo con la invención es N-[(9S, 10R, 11 R, 13R)-2,3,10,11 ,12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metil- 1-0X0-9,13-epoxi-1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh:3',2',1 '-lm]pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-11 -il]-N-metilbenzamida de la fórmula (Vil): (Vil) o una sal del mismo, (de aquí en adelante "compuesto de la fórmula VII o MIDOSTAURIN"). El compuesto de la fórmula VII también conocido como MIDOSTAURIN [Nombre Sin Propietario Internacional] o PKC412. El MIDOSTAURIN es un derivado de la estauroesporina alcaloide de existencia natural, y ha sido específicamente descrito en la patente Europea No. 0 296 110 publicada el 21 de diciembre de 1988, así como en la patente de E. U. A. No. 5,093,330 publicada el 3 de marzo de 1992, y patente Japonesa No. 2 208 047 todas a nombre del solicitante. Sorprendentemente ahora se ha encontrado que MIDOSTAURIN posee propiedades terapéuticas, que lo hacen particularmente útil como un inhibidor de receptores FLT3 y especialmente en el tratamiento y profilaxis de leucemias y síndromes mielodisplásticos. Este compuesto muestra una potencia inesperadamente alta hacia la cinasa de receptor FLT3. Los derivados de estauroesporina, por ejemplo, MIDOSTAURIN, fueron originalmente identificados como inhibidor de la proteína cinasa C (PKC) (Meyer T, Regenass U, Fabbro D, y otros: Int J Cáncer 43:851-856, 1989). Sorprendentemente ahora se ha encontrado que los derivados de estauroesporina poseen propiedades terapéuticas, las cuales los hacen particularmente útiles como un inhibidor de receptores FLT3 y especialmente en el tratamiento y profilaxis de leucemias y síndromes mielodisplásticos. Este compuesto muestra una potencia inesperadamente alta hacia la cinasa de receptor FLT3. La presente invención de esta manera se refiere a uso de derivados de estauroesporinas para la preparación de un fármaco para inhibir cinasas de receptor FLT3 y efectos corriente abajo (mediados por SH2). La presente invención más particularmente se refiere al uso de derivados de estauroesporina para la preparación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades que involucran una actividad desregulada de cinasa de tirosina del receptor FLT3, más particularmente una actividad desregulada de cinasa de tirosina de receptor FLT3 mutante. Las enfermedades preferidas que involucran una actividad desregulada de cinasa de tirosina de receptor FLT3 son leucemias y síndrome mieiodisplástico. La presente invención más particularmente se refiere al uso de derivados de estauroesporina para la preparación de un fármaco para el tratamiento de leucemias y síndrome mieiodisplástico. Muy preferiblemente, para el tratamiento de leucemias y síndrome mieiodisplástico que involucra una actividad desregulada de cinasa de tirosina de receptor FLT3. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere al uso de derivados de estauroesporina para la preparación de un fármaco para el tratamiento de leucemia mieloblástica aguda y síndromes mielodisplásticos de alto riesgo. Muy preferiblemente, para el tratamiento de leucemia mieloblástica aguda y síndromes mielodisplásticos de alto riesgo que involucran actividad desregulada de cinasa de tirosina de receptor FLT3. En otra modalidad más, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades que involucran una actividad desregulada de cinasa de tirosina de receptor FLT3, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de derivados de estauroesporina, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Preferiblemente, la presente invención proporciona un método para tratar mamíferos, especialmente seres humanos que padecen de enfermedades que involucran una actividad desregulada de cinasa de tirosina de receptor FLT3, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento, una cantidad inhibidora de la actividad de cinasa de tirosina del receptor FLT3 de N-[(9S, 10R, 11 R, 13R)-2,3,10,11 , 12, 13-hexahid ro-1 O-metoxi-9-metil- 1 -oxo-9, 13-epoxi-1H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh:3',2\ 1 '-lm]pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-11 -il]-N-metilbenzamida de la fórmula (VII). La presente invención también se refiere a un método, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula VII se administra a un mamífero de 7 a 4 veces a la semana o aproximadamente de 100% a aproximadamente 50% de los días del periodo de tiempo, durante un periodo de 1 a 6 semanas, seguido por un periodo de 1 a 3 semanas, en donde el agente no se administra y este ciclo se repite de uno a varios ciclos. Preferiblemente, este método se utiliza para tratar leucemias y síndromes mielodisplásticos.
Muy preferiblemente, este método se utiliza para tratar leucemia mieloblástica aguda y síndromes mielodisplásticos de alto riesgo. En otra modalidad, la presente invención se refiere al uso de derivados de estauroesporina para la preparación de una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento de enfermedades que involucran una actividad desregulada de cinasa de tirosina del receptor FLT3, más particularmente una actividad desregulada de cinasa de tirosina del receptor FLT3 mutante. Los derivados de estauroesporina tienen útiles propiedades farmacológicas. En particular, inhibe la actividad de la actividad de cinasa de tirosina del receptor FLT3 en concentraciones en la escala de 0.01 a 1.0 µ?. In vivo, la actividad de los deriva'dos de estauroesporina especialmente compuestos de la fórmula I o II, puede ser demostrada, por ejemplo, en una sola administración oral al día a animales a dosis en la escala de 5 a 300 a 100 a 200 mg/kg del peso del cuerpo por día. Los derivados de estauroesporina de esta manera, son altamente adecuados para el tratamiento de enfermedades, que responden a la inhibición de la actividad desregulada de receptores de cinasa de tirosina de FLT3, por ejemplo, leucemias y síndrome mielodisplástico. El FLT3 es un miembro de la familia de cinasa de tirosina del receptor de tipo II (RTK). El FLT3 (cinasa de tirosina de tipo fms) también es conocido como FLk-2 (cinasa de hígado fetal 2). La expresión aberrante del gen FLT3 ha sido documentada tanto en leucemias en adultos como en niños incluyendo leucemia mieloide aguda (AML), la leucemia mieloide aguda con mielodisplasía de 3 linajes (AML/TMDS), leucemia linfoblástica (ALL), y síndrome mielodisplástico (MDS). Las mutaciones de activación del receptor FLT3 se han encontrado en aproximadamente 35% de pacientes con leucemia mieloblástica aguda (AML), y están asociadas con una pobre prognosis. La mutación más común involucra una duplicación en marco dentro del dominio de yuxtanriembrana, con un 5-10% adicional de pacientes teniendo una mutación de punto en asparagina 835. Ambas mutaciones están asociadas con la activación constitutiva de la actividad de cinasa de tirosina FLT3, y da como resultado la proliferación y señales de viabilidad en ausencia del ligando. Los pacientes que expresan la forma muíante del receptor han mostrado tener una oportunidad de cura reducida. De esta manera, existe una evidencia acumulativa para un papel importante para la actividad de cinasa de FLT3 hiperactivada (mutada) en leucemias en seres humanos y síndrome mielodisplástico también en seres humanos. Esto ha incitado al solicitante a buscar nuevos inhibidores del receptor FLT3 como un posible aspecto terapéutico en estos pacientes a quienes las terapias de fármaco actuales ofrecen poca utilidad, y para pacientes quienes han fallado previamente con terapias de fármaco actualmente disponibles y/o terapias de trasplante de célula de tallo. El término "enfermedades que involucran una actividad desregulada de cinasa de tirosina del receptor FLT3" como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, leucemias que incluyen leucemia mieloide aguda (AML), AML con mielodisplacia del tres linajes (AML/TMDS), leucemia linfoblástica aguda (ALL), y síndrome mielodisplástico (MDS). Este término también específicamente incluye enfermedades que resultan de la mutación del receptor FLT3. Las leucemias en general resultan de un daño genético adquirido (no heredado) al ADN de células hematopoyéticas inmaduras en la médula ósea, nodos linfáticos, bazo, u otros órganos de la sangre y sistema inmune. Los efectos son: crecimiento y bloqueo acelerados en la mutación de células, dando como resultado la acumulación de células llamadas "blastoleucémicos", que no funcionan como células sanguíneas normales; y una falla para producir células normales de médula ósea, conduciendo a una deficiencia de glóbulos rojos (anemia), plaquetas y glóbulos blancos normales. Las células reticulares o reticulocitos normalmente son producidos por la médula ósea y usualmente se desarrollan en células sanguíneas maduras, comprendiendo alrededor de 1% de todas las células de la médula ósea. En leucemia, los reticulocitos no se maduran con propiedad y se acumulan en la médula ósea. En la leucemia mieloide aguda (AML), éstos son denominados como mieloreticulocitos aunque en la leucemia linfoblástica aguda (ALL) se conocen como linfoblastos.
Otra leucemia es la leucemia MLL (leucemia de linaje mixto). El término "AML con mielodisplacia de tres linajes (AML/TMDS)" se refiere a una forma no común de leucemia caracterizada por una imagen dishematopoyética que acompaña a la leucemia aguda, una pobre respuesta a la inducción de quimioterapia, una tendencia a la recaída con síndrome mielodisplástico puro. El término "síndrome mielodisplástico (MDS)" se refiere a un grupo de trastornos en la sangre en donde la médula ósea detiene su funcionamiento normal, dando como resultado una deficiencia en el número de células sanguíneas saludables. Comparado con la leucemia, en donde un tipo de célula sanguínea se produce en números grandes, cualquiera y algunas veces todos los tipos de células sanguíneas son afectados en MDS. Por lo menos 10,000 casos nuevos ocurren anualmente en los Estados Unidos. Hasta un tercio de los pacientes diagnosticados con MDS desarrollan leucemia mieloide aguda. Por esta razón, la enfermedad algunas veces es denominada como preleucemia. El síndrome mielodisplástico algunas veces también es llamado dismielopoyecis mielodisplacia o leucemia oligoblástica. Ei MDS también es denominado como leucemia latente cuando altos números de células reticuladas permanecen en la médula ósea. El síndrome mielodisplástico resulta de, como la leucemia, un daño genético al ADN de una sola célula en la médula ósea. Ciertas anormalidades en los cromosomas están presentes en pacientes con MDS. Estas anormalidades son denominadas translocaciones, las cuales ocurren cuando una parte de un cromosoma se rompe y queda unido a u.na parte rota de un cromosoma diferente. Los mismos defectos frecuentemente son encontrados en leucemia mieloide aguda. El síndrome MDS difiere de la leucemia ya que todas las células sanguíneas del paciente son anormales y todas se derivan de la misma célula de tallo dañada. En pacientes con leucemia, la médula ósea contiene una mezcla de células sanguíneas enfermas y saludables. La leucemia AML y síndromes mielodisplásticos avanzados actualmente son tratados con altas dosis de fármacos de quimioterapia citotóxicos tales como arabinosida de citosina y daunorubicina. Este tipo de tratamiento induce aproximadamente 70% de los pacientes a entrar a una reducción hematológica. Sin embargo, más de la mitad de los pacientes que entran a remisión posteriormente recaerán a pesar de la administración de quimioterapia durante largos periodos de tiempo. Casi todos los pacientes quienes han fallado a entrar a la remisión inicial, o reinciden posteriormente después de obtener remisión, finalmente morirán debido a la leucemia. El trasplante de médula ósea puede curar hasta un 50-60% de los pacientes que experimentan el procedimiento, pero solamente alrededor de un tercio de los pacientes con AML o MDS son elegibles para recibir un trasplante. Con urgencia son necesarios nuevos fármacos y efectivos para tratar los pacientes que fallan al entrar a la remisión con terapias estándares, pacientes que recurren posteriormente, y pacientes que no son elegibles para trasplante de célula de tallo. Además, se puede agregar un nuevo fármaco efectivo a la terapia estándar con la espera razonable de que dará como resultado una quimioterapia de inducción mejorada para todos los pacientes. En la presente invención, el término "tratamiento" incluye tanto un tratamiento profiláctico como preventivo así como un tratamiento curativo supresor de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de pacientes en riesgo de contraer la enfermedad o con sospecha de haber contraído la enfermedad así como pacientes ya enfermos. Este término además incluye el tratamiento para el retrazo de la progresión de la enfermedad. El término "curativo" como se utiliza aquí significa eficacia para tratar episodios que involucran una actividad desregulada de cinasa de tirosina del receptor FLT3. El término "profiláctico" significa la prevención del inicio o recurrencia de enfermedades que involucran la actividad desregulada de cinasa de tirosina del receptor FLT3. El término "retraso de progresión" como se utiliza aquí, significa la administración del compuesto activo a pacientes que están en una pre-etapa o en una fase temprana de la enfermedad que será tratada, en donde los pacientes, por ejemplo, una pre-forma de la enfermedad correspondiente, se diagnostica, o en pacientes que están en una condición, por ejemplo, durante un tratamiento médico o condición que resulta de un accidente, bajo el cual probablemente es aquel en donde se desarrolle una enfermedad correspondiente. Para buscar compuestos activados por FLT3, el solicitante clasificó los efectos inhibidores de varios compuestos en dos tipos diferentes de ensayos. - Se realizaron ensayos de cinasa de la proteína tirosína con GST-Flt-3 purificado en un volumen final de 30 µ? conteniendo 200-1800 mg de la proteína de enzima. La actividad se realizó en presencia o ausencia de inhibidores, midiendo la incorporación de 33P de [?33?]??? en substratos apropiados. En este ensayo, el MIDOSTAURIN inhibe la transferencia del gama-fosfato de ATP hacia OH de tirosinas en el substrato de proteína a través de la cinasa Flt-3 en una escala de 0.1 a 1.0 mM. Se utilizó un ensayo a base de célula para identificar inhibidores de receptores de cinasa de tirosina FLT3 mutantes. La técnica general involucra comparar los efectos de posibles inhibidores en líneas de célula que dependen del FLT3 mutante para proliferación, contra líneas de células que no dependen del FLT3 mutante para proliferación. Las líneas de célula que expresan dos diferentes formas de FLT3 activado, mutado se utilizaron: células Ba/F3-FLT3-ITD que expresan un mutante de FLT3 con una "Duplicación en Tándem Interna" (ITD) dentro del dominio de yuxtamembrana del receptor. Células Ba/F3-FLT3-D835Y que expresan un receptor FLT3 conteniendo una mutación que cubre asparagina en la posición 835 para tirosina. El MIDOSTAURIN, inhibió la proliferación de células tanto Ba/F3-FLT3-ITD como Ba/F3- FLT3-D835Y a un valor de 1C50 de <10 nM. El MIDOSTAURIN no inhibió el crecimiento de células Ba/F3 no transformadas a concentraciones de hasta 500 nM, y los efectos inhibidores de crecimiento del compuesto I sobre células Ba/F3-FLT3-ITD pudo ser invertido a través de la adición de altas concentraciones de IL-3 para proporcionar una señal de viabilidad alternativa. A las concentraciones requeridas para inhibir la proliferación de líneas de célula dependientes de FLT3, el MIDOSTAURIN no fue citotóxico contra varias líneas de célula de leucemia humana y de linfoma que no tuvieron receptores FLT3 mutantes (cinasas hiperactivadas), sugiriendo que el fármaco tiene un grado extremadamente alto de carácter específico con un agente citotóxico. En resumen, estos resultados indican que MIDOSTAURIN es un potente inhibidor de la actividad de cinasa de tirosina de receptor FLT3 muíante y es un candidato prometedor para probarse como un agente anti-leucemia en pacientes con receptores FLT3 mutantes. En particular, inhibe la actividad de la actividad de cinasa de tirosina del receptor FLT3 en concentraciones en la escala de 0.1 a 1.0 µ?. Esta escala imprevisible de propiedades significa que el uso de derivados de estauroesporina es de interés particular para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que involucran actividad desregulada de cinasa de tirosina del receptor FLT3. Este compuesto tiene un alto margen de seguridad, alta afinidad y selectividad. Este efecto especialmente puede ser clínicamente importante para pacientes con leucemias, especialmente leucemia mieloide aguda (AML) y síndrome mielodisplástico (MDS). Para demostrar que los derivados de estauroesporina son-particularmente adecuados para el tratamiento de leucemias o síndromes mielodisplásticos con buen margen terapéutico y otras ventajas, se pueden realizar pruebas clínicas en una forma conocida para aquellos expertos en la técnica. La dosis precisa de derivados de estauroesporina que serán empleados para inhibir la actividad de cinasa de tirosina del receptor FLT3 depende de varios factores, incluyendo el huésped, la naturaleza y la severidad de la condición que se está tratando, el modo de administración. Sin embargo, en general, una inhibición satisfactoria de la actividad de cinasa de tirosina del receptor FLT3 se logra cuando los derivados de estauroesporina son administrados (administración preferida verificada) en forma parenteral, por ejemplo, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratumoral o rectalmente, o enteralmente, por ejemplo, oral, de preferencia intravenosa u oralmente, intravenosamente a una dosis diaria de 1-300 mg/kg del peso del cuerpo, o para la mayoría de los primates superiores, una dosis diaria de 50-5000, de preferencia 500-3000 mg, en ensayos con seres humanos a una dosis total de 225 mg/día que presumiblemente fue la Dosis Máxima Tolerada (MTD). Una dosis diaria intravenosa preferida es de 1-75 mg/kg del peso del cuerpo o, para la mayoría de los primates superiores, una dosis diaria de 50-1500 mg. Una dosis intravenosa típica es de 20 mg/kg, de 3 a 5 veces a la semana. Muy preferiblemente, los derivados de estauroesporina, especialmente midostaurin, son administrados oralmente, a través de formas de dosis tales como microemulsiones, geles suaves o dispersiones sólidas en dosis de hasta 150 mg/día, administrados en 1 , 2 o 3 veces. Usualmente, se administra una pequeña dosis inicialmente y la dosis se incrementa gradualmente hasta que se determina la dosis óptima para el huésped bajo tratamiento. El límite superior de dosis es aquel impuesto por efectos laterales y puede ser determinado a través de pruebas para el huésped que se está tratando. Los derivados de estauroesporina pueden ser combinados con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, óptimamente, uno o más de otros auxiliares convencionales farmacéuticos y administrarse enteralmente, por ejemplo, en forma oral, en la forma de tabletas, cápsulas, capletas, etc., o parenteralmente, por ejemplo, en forma intraperitoneal o intravenosa, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables estériles. Las composiciones entérales y parenterales pueden ser preparadas a través de medios convencionales. Las soluciones de infusión de acuerdo con la presente invención son preferiblemente estériles. Esto puede lograrse fácilmente, por ejemplo, a través de filtración mediante membranas de filtración estériles. La formación aséptica de cualquier composición en forma líquida, el llenado aséptico de frascos y/o la combinación de una composición farmacéutica de la presente invención con un diluyente adecuado bajo condiciones asépticas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los derivados de estauroesporina pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas entérales y parenterales conteniendo una cantidad de la sustancia activa que es efectiva para inhibir la actividad de cinasa de tirosina del receptor FLT3, dichas composiciones están en forma de dosis unitaria y tales composiciones comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los derivados de estauroesporina se pueden utilizar solos o combinados con por lo menos otro compuesto farmacéuticamente activo para utilizarse en estas patologías. Estos compuestos activos pueden ser combinados en la misma preparación farmacéutica o en la forma de preparaciones combinadas de "equipo de parte" en el sentido que los patrones de combinación pueden ser dosificados independientemente o a través del uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los patrones de combinación, es decir, simultáneamente o a diferentes puntos de tiempo. Las partes del equipo de partes que después, pueden ser, por ejemplo, administradas simultánea o cronológicamente en etapas, es decir en diferentes puntos de tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del equipo de partes. Se pueden citar ejemplos no limitantes de compuestos que se utilizan en combinación con los derivados de estauroesporina que son fármacos de quimioterapia citotóxicos, tales como arabinosida de citosina, daunorubicina, doxorubicina, ciclofosfamida, VP-16, etc. Además, los derivados de estauroesporina pueden ser combinados con otros inhibidores de transducción de señal u otros fármacos activados de oncogén con la espera de un resultado de sinergia importante. Ejemplos de composiciones útiles se describen en las patentes Europeas Nos. 0 296 110, 0 657 164, 0 296 110, 0 733 372, 0 711 556, 0 711 557, todas a nombre del solicitante. Las composiciones preferidas se describen en la patente Europea No. 0 657 164 publicada el 14 de junio de 1995. Las composiciones farmacéuticas descritas comprenden una solución o dispersión de compuestos de la fórmula I tales como midostaurin en un glicérido de glicol polialquilénico saturado, en donde el glicérido de glicol es una mezcla de glicerilo y ésteres de glicol polietilénico de uno o más ácidos grasos saturados de C8-C18. Más adelante se describen dos procedimientos de fabricación de tales composiciones.
Composición A Se fundieron Gelucire 44/14 (82 partes) calentando a 60°C. Se agregó midostaurin en polvo (18 partes) al material fundido. La mezcla resultante se homogeneizó y la dispersión obtenida se introdujo en cápsulas de gelatina dura de diferentes tamaños, de manera que algunas contienen una dosis de 25 mg y otras una dosis de 75 mg del midostaurin. Las cápsulas resultantes son adecuadas para administración oral.
Composición B Se fundió Gelucire 44/14 (86 partes) calentando a 60°C. Se agregó MIDOSTAURIN en polvo (14 partes) .al material fundido. La mezcla se homogeneizó y la dispersión obtenida se introdujo en cápsulas de gelatina dura de diferente tamaño, de manera que algunas contienen una dosis de 25 mg y otras una dosis de 75 mg del midostaurin. Las cápsulas resultantes son adecuadas para administración oral. Ei Gelucire 44/14 comercialmente disponible de Gattefossé, es una mezcla de ésteres de ácidos grasos saturados de C8-C18 con glicerol y un glicol polietilénico teniendo un peso molecular de aproximadamente 1500, las especificaciones para la composición del componente de ácido graso siendo, en peso, de 4-10% de ácido caprílico, 3-9 de ácido capricho, 40-50% de ácido láurico, 14-24% de ácido mirístico, 4-14% de ácido paimítico y 5-15% de ácido esteárico. Un ejemplo preferido de formulación de Gelucire consiste de: Gelucire (44/14); 47 g MIDOSTAURI : 3.0 g llenados en un matraz de 60 mi de Twist Un ejemplo preferido de gel suave contendrá la siguiente microemulsión: Glicéridos de aceite de maíz 85.0 mg Glicol polietilénico 400 128.15 mg Cremophor RH 40 213.75 mg MIDOSTAURIN 25.0 mg Alfa-tocoferol DL 0.5 mg Etanol soluble 33.9 mg T o t a l 486.4 mg Sin embargo, se debe entender claramente que esto es solo para propósitos de ilustración. En una modalidad preferida, esta invención se refiere al uso o al método como se describe aquí, en donde la cantidad diaria efectiva del compuesto de la fórmula VII es de 100 a 300 mg, de preferencia de 125 mg a 250 mg, y muy preferiblemente de 220 a 230 mg, de preferencia 225 mg. Muy preferiblemente, el compuesto de la fórmula VII, se administra una sola vez, dos o tres veces al día, para una dosis total de 100 a 300 mg diariamente. En una modalidad muy preferida, el compuesto de la fórmula VII se administra tres veces al día, en una dosis total de 220 a 230, de preferencia 225 mg diariamente, y de preferencia a una dosis por administración de 70 a 80 mg, de preferencia 75 mg. En otra modalidad más, esta invención se refiere a un artículo de fabricación, que comprende un material de empaque, y N-[(9S, 10R, 11R, 13R)-2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-1-oxo- 9,13-epoxi-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',r-lm]pirrolo[3,4-jl[1 ,7]-benzod'iazonin-11 -il]-N-metilbenzamida de la fórmula (Vil) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, contenido dentro de dicho material de empaque, en donde el material de empaque comprende direcciones en una etiqueta que indican que dicho compuesto de la fórmula (VII), o su sal farmacéuticamente aceptable, se va a administrar a mamíferos de padecen enfermedades que involucran una actividad desregulada de cinasa de tirosina del receptor FLT3, en una cantidad de 50 a 500 mg, de preferencia de 100 a 300 mg, preferiblemente de 125 mg a 150 mg, de preferencia de 220 a 230 mg, y muy preferiblemente 225 mg siguiendo un régimen de dosis específico para inhibir el desarrollo de enfermedades que involucran una actividad desregulada de cinasa de tirosina del receptor FLT3. Preferiblemente, a un artículo de fabricación, en donde el compuesto de la fórmula VII es administrado tres veces al día, para una dosis total de 220 a 230 mg, de preferencia 225 mg diariamente, y preferiblemente una dosis de 70 a 80 mg, muy preferiblemente 75 mg por administración para tratar leucemias, especialmente leucemia mieloblástica aguda y síndromes miodisplásticos de alto riesgo. Una modalidad preferida se refiere a un artículo de fabricación que comprende cápsulas de gel suave conteniendo 25 mg del compuesto dé la fórmula VII. La eficacia de los derivados de estauroesporina para el tratamiento de enfermedades que involucran actividades regulada de cinasa de tirosina del receptor FLT3 se ilustra por los resultados de las siguientes pruebas farmacológicas (Ejemplos 1 a 2). Estos ejemplos ilustran la invención sin limitar de ninguna manera su alcance.
EJEMPLO 1 Flt-3 (Producción y medida de actividad) Se utilizó el vector donador de baculovirus pFbacGOl, para generar un baculovirus recombinante que expresa los aminoácidos 563-993 de la región de aminoácido de los dominios de cinasa intracitoplásmica de Flt-3 humano. Las secuencias de codificación para el dominio citoplásmico de Flt-3 se amplificó a través de PCR a partir de colecciones de ADNc humano (Clontech). Los fragmentos de ADN amplificado y el vector de pFbacGOl se hicieron compatibles para ligación a través de la digestión con BamH1 y Hind III. La ligación de estos fragmentos de ADN dio como resultado el plásmido donador de baculovirus Flt-3 (1.1). La producción de los virus, la expresión de proteínas en células Sf9 y la purificación de proteínas fusionadas GST se realizaron como sigue: (Generación de vectores de fusión BAC- a BAC GST); se generaron vectores donadores, pFbacGOl, pFbacGST2T y pFbacGSTx3 Bac a Bac™ a partir de pAcG1, pAcG2T y pAcG3X respectivamente, los cuales facilitan la expresión de las proteínas de fusión GST con la posibilidad de escisión con trombina (pFacGT2) o factor Xa (pFbacGSTx3) mientras que pFbacGOl no expresa ningún sitio de escisión proteolítica. Estos se generaron en casa a través del aislamiento del fragmento de ADN comprendiendo el gen para GST con la proteasa C-terminal y sitios de restricción a través de digestión de enzima de restricción del vector donador de baculovirus PharMingen relevante con EcoRV y EcoRI. Este fragmento de EcoRV/EcoRI se ligó al vector pFastBad, el cual había sido digerido mediante restricción con BamHI, de extremo rasurado a través de la reacción de Klenow subsecuentemente dirigido con EcoRI para generar un vector de extremo rasurado/EcoRl. (Producción de virus); se transfectaron virus de transferencia conteniendo los dominios de cinasa a la línea de célula DHIOBac (GIBCO) y se colocaron en placas de agar selectivas. Las colonias sin inserción de la secuencia de fusión en el genoma viral (llevado por las bacterias) son azules. Se recogieron colonias individuales blancas y se aisló el ADN viral (bacmid) a partir de las bacterias a través de procedimientos de purificación de plásmido estándares. Después, se transfectaron células Sf9 o Sf21 en matraces de 25 cm2 con el ADN viral utilizando el reactivo de Cellfectin. (Determinación de la expresión de proteína de escala pequeña en células Sf9); se recogió un medio conteniendo un virus del cultivo de célula transfectada y se utilizó para infección para incrementar su titulación. El medio conteniendo el virus obtenido después de dos rondas de infección se utilizó para la expresión de proteína a gran escala. Para la expresión de proteína a gran escala, se sembraron placas de cultivo de tejido de 100 cm2 con 5 x 107/placa y se infectaron con 1 mi del medio conteniendo ei virus (aproximadamente 5 MOIs). Después de 3 días, las células fueron raspadas de ia placa y se centrifugaron a 500 rpm durante 5 minutos. Las pellas de célula de 10-20 placas de 100 cm2, se volvieron a suspender en 50 mi de regulador de pH de lisis enfriado con hielo (25 m Tris-HCI , pH 7.5, 2 m MEDTA, 1% NP-40, 1 mM DTT, 1 mMP MSF). Las células se agitaron en hielo durante 15 minutos y después se centrifugaron a 5,000 rpms durante 20 minutos. (Purificación de proteína etiquetadas con GST); eí lisato de célula centrifugada se cargó en una columna de glutationa-separosa de 2 mi (Pharmacia) y se lavó tres veces con 10 mi de 25 mM de Tris-HCI, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 200 mM NaCI. Las proteínas etiquetas con GST después fueron eluidas a través de 10 aplicaciones (1 mi cada una) de 25 mM Tris-HCI, pH 7.5, 10 mM de glutationa reducida, 100 mM de NaCI, 1 mM de DTT, glicerol al 10% y se almacenó a -70°C. Se realizaron ensayos de cinasa de proteína de tirosina con GST-Flt-3 purificado en un volumen final de 30 µ? conteniendo 200-1800 ng de proteína de enzima (dependiendo de ia actividad específica), 20 mM Tris-HCI, pH 7.6, 3 mM MnCI2, 3 mM MgCI2, 1 mM DTT, 10 µ? Na3V04, 3 pg/ml poly(Glu, Tyr) 4:1, 1% DMS, 8.0 µ? ATP, [?33?] ATP 0.1 µ Ci) . Se analizó la actividad en presencia o ausencia de inhibidores, midiendo la incorporación de [?33?] ATP en substratos apropiados. El ensayo (30 µ?) se realizó en placas de 96 cavidades a temperatura ambiente durante 20 minutos bajo las condiciones descritas más adelante y se terminó a través de la adición de 20 µ? de 125 mM de EDTA. Subsecuentemente, se transfirieron 50 µ? de la mezcla de reacción a la membrana de Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, USA) previamente remojada durante 5 minutos con metanol, se enjuagó con agua, después se remojó durante 5 minutos con 0.5% de H3P04 y se montó en un múltiple de vacío con la fuente de vacío desconectada. Después de manchar todas muestras, se conectó el vacío y cada cavidad se enjuagó con 200 µ? de H3P04 al 0.5%. Las membranas fueron removidas y se lavaron 4 veces en un agitador con H3P04 al 1.0%, una vez con etanol. Se contaron las membranas después de secar a temperatura ambiente, se montaron en un marco de 96 cavidades de Packard TopCount y la adición de 10 µ?/cavidad de Microscint TM (Packard). Se calcularon los valores de IC50 a través de análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto por duplicado, a 4 concentraciones (usualmente 0.01, 0.1, 1 y 10 µ?). Se definió una unidad de actividad de cinasa de proteína como 1 nmol de 33P ATP transfectado a partir de [?33?] ATP a la proteína de substrato por minuto por mg de la proteína a 37°C. La actividad se analizó en presencia o ausencia de inhibidores, midiendo la incorporación de 33P de [?33?] ATP a los substratos apropiados. En este ensayo, el M I DOSTAU Rl N inhibe la transferencia del gama-fosfato de ATP en OH de tirosinas en el substrato de proteína a través de la cinasa de Flt-3 en la escala de 0.1 a 1.0 µ?.
EJEMPLO 2 Ensayo de Clasificación para Inhibidores de FLT3 Se utilizó un ensayo a base de célula para identificar inhibidores de receptores de cinasa de tirosina de FLT3 mutantes. La técnica en general involucra comparar los efectos de posibles inhibidores en línea de célula que dependen de FLT3 muíante para proliferación, contra líneas de célula que no dependen de FLT3 muíante para proliferación. Los compuestos que tienen actividad diferencial (mayor que o igual a 10 veces la diferencia en sensibilidad eníre líneas de célula FLT3+ y líneas de célula FLT3-) se seleccionaron para un estudio adicional. Las líneas de célula utilizadas para la clasificación inicial son sublíneas de células Ba/F3 que son diseñadas por ingeniería para expresar FLT3 mufaníe o sobre expresión de tipo silvestre (no mutado) después de la infección con un retrovirus que expresa ADNcs de FLT3 apropiado. La línea de célula de origen, Ba/F3, depende de interleucina-3 para proliferación, y cuando carece de IL-3, las células rápidamente cesan su proliferación y mueren. El retrovirus expresa FLT3 del LTR retroviral y del gen neo de un sitio IRES. Se seleccionaron células Ba/F3 en G418 y se analizaron para la expresión de FLT3 a través de clasificación de célula activada de fluorescencia (FACS). Se utilizaron líneas de célula de dos diferentes mutaciones de FLT3. Un muíante expresa un FLT3 que tiene una duplicación de 14 aminoácidos en el dominio de yuxtamembrana codificado por el exón 11, la duplicación específica siendo — VDFREYEYDLKWEF (denominada, Ba/F3-FLT3-ITD). La segunda mutación tiene una mutación de punto que convierte asparaginas en la posición 835 a tirosina (denominado Ba/F3-FLT3-D835Y). Ambas mutaciones incrementan la actividad de cinasa de FLT-3 y la hace independiente de IL-3. Similarmente se generaron células Ba/F3 expresando FLT3 de tipo silvestre y se utilizaron como la línea de célula de "control". La línea de célula de origen (no infectada), y la línea de célula de "control" de tipo silvestre permanece independiente de interleucina 3 para proliferación. Las células que expresan cualquiera de los mutantes quedan independientes de interleucina-3 para proliferación. Estas líneas de célula se obtuvieron de Gary Gilliiand, M. D., Brigham and Womens' Hospital, Boston, A. Se generó una línea de célula Ba/F3 adicional expresando un mutante de duplicación en tándem diferente de FLT3 utilizando técnicas similares. Se cultivaron células Ba/F3 (-control, -FLT3-ITD, o -FLT3-D835Y a 50,000 células/ml en 2 mi de cultivos, con RPMI 1640 con suero de bovino fetal al 10% como el medio de cultivo. El medio para las células de control, pero no para la células de FLT3 mutantes, contiene 10% (V/V) de medio acondicionado de la línea de célula WEHI-3B como una fuente de interleucina-3. Se hizo una solución de "abastecimiento" de 10 m de cada compuesto en sulfóxido de dimetilo (DMSO). Después se hicieron diluciones en RPMI 1640 con suero de bovino fetal al 10% para crear concentraciones de fármaco finales que varía de, típicamente, un nanomolar a 10 micromolares. Se hicieron diluciones similares de DMSO para servir como controles de vehículo. A las 24, 48 y 72 horas después de la adición de los compuestos, se removieron alícuotas de células y se contaron manualmente en una cámara hemocitométrica después de teñir con 1% de azufre tripan en salina regulada en su pH con fosfato. Los compuestos que selectivamente son más tóxicos a células Ba/F3-FLT3-ITD que a las células Ba/F3 de control de tipo silvestre además se estudiaron contra las células que expresan FLT3-mutante adicionales. También, se utilizaron anticuerpos para FLT3 para inmunoprecipitar proteínas FLT3 antes y después de la exposición a varias concentraciones de compuestos activos. Las proteínas inmunoprecipitadas se separan a través de geles de dodecílsulfato de sodio-poliacrilamida, se transfirieron electroforéticamente a papel, y se inmunotiñeron con un anticuerpo para fosfotirosina. Este ensayo determinó si los compuestos redujeron la "autofosforilación" de FLT3 que es característica de las formas mutadas del receptor. El MIDOSTAURIN, inhibió la proliferación de células tanto Ba/F3-FLT3-ITD como Ba/F3-D835Y a un valor de IC50 de <10 nM, e indujeron tanto la detención como la apoptosis del ciclo de célula G1 en 24-72 horas. El MIDOSTAURIN no inhibió el crecimiento de células Ba/F3 no transformadas a concentraciones de hasta 500 nM, y los efectos inhibidores de crecimiento de MIDOSTAURIN en células Ba/F3-FLT3-ITD pudo ser invertido a través de la adición de altas concentraciones de IL-3 para proporcionar una señal de viabilidad alternativa. A las concentraciones requeridas para inhibir la proliferación de líneas de células dependientes de FLT3, el MIDOSTAURIN no fue tóxico contra varias líneas de célula de leucemia de linfoma humanas que no tenían receptores FLT3 mutantes, sugiriendo que el fármaco tiene un alto grado inesperado de carácter específico como un agente citotóxico. En resumen, estos resultados indican que el MIDOSTAURIN es un potente inhibidor de la actividad de cinasa de tirosina del receptor FLT3 muíante y es un candidato prometedor para probarse como un agente contra leucemia en pacientes con receptores FLT3 mutantes. Los datos biológicos obtenidos como porcentaje de inhibición de la actividad de cinasa de Flt3 a una concentración de 1.0 micromoles se proporciona para los compuestos mencionados en el Cuadro 1 a continuación.
C U AD RO 1 Número de Inhibición Registro Flt3 Chem. Abstr. Nombre (9S,10R,11 R,13R)-2,3,10,11 ,12,13-Hexahidro-10-metoxi-9-metil- 11-(metilamino)-9,13-epoxi-1 H,9H-di¡ndolo[1 ,2,3-gh: 3',2',1'- 62996-74-1 00% lm]pirro]o[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-1-ona, Ester metílico de [9S-(9a, 10b,1 1 b, 13a)]-N-(2,3, 10,11 ,12,13- Hexahidro-10-metoxi-9-metil-1-oxo-9,13-epoxi-1 H,9H-diindolo- [1 ,2,3-gh: 3',2',1 '-lm] pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazon¡n-1 1-il)-N-metil- 120685-21-4 82% glicina, [9S-(9a,10b,11 b,13a)]-N-(2,3,10,1 1 ,12,13-Hexahidro-10-metoxi- 9-metil-1 -oxo-9, 13-epoxi-1 H,9H-dnndolo[1 ,2,3-gh^2\1^m] 120685-22-5 98% pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-11-il)-N-metil-glicina, Yoduro de [9S-(9a,10b,11 b, 13a)]-2,3,10,1 1 , 12,13-Hexahidro-10- metoxi-N,N,N,9-tetrametil-1-oxo-9,13-epoxi-1 H,9H-diindolo-[1 ,2,3- 120685-26-9 97% gh: 3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-11-aminio 2,2,2-TrifIuoro-N-[(9S,10R,11 R,13R)-2,3,10,11 ,12,13-hexahidro- 10-metoxi-9-metil-1 -oxo-9, 13-epoxi-1 H,9H-diindolo [1 ,2,3- gh:3\2\1 m]p¡rrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin- 1-il]-N-metil- 120685-12-3 66% cetamida, (9a,1 Ob, 1 b, 13a)-N-(2,3, 10,11 ,12,13-Hexahidro-10-metoxi-9- metil-l -oxo-g.lS-epoxi-I H.gH-diindolotl ^.S-gh^'^'. -lm] 120685-13-4 91 % pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-11-il)-N,N'-dimetiI-tiourea (9a,10b,11 b,13a)-N-(2,3,10,11 ,12,13-Hexahidro-10-metoxi-9- metil-1 -oxo-9, 13-epoxi-1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh: 3',2',V-\m] p¡rrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-11 -il)-N-metiI-N'-2-propenil- 120685-39-4 93% tiourea Sal de sodio de ácido [9S-(9a, 10b, 1 b, 13a)]-4-[(2,3, 10,1 1 ,12,13- Hexahidro-10-metoxi-9-met¡l- -oxo-9, 13-epoxi-1 H,9H- diindolo[1 ,2,3-gh: 3',2',1 '-lm] pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-1 1- 120685-10-1 98% il)metilamino]-4-oxo butanoico Yoduro de N-etil-[9S-(9a,10b,11b,13a)]-2,3, 10,11 , 12,13- hexahidro-10-metoxi-N,N,9-trimetil-1 -oxo-9, 13-epoxi-1 H, 9H- diindolo[1 ,2,3- gh:3',2M '-lm]pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-11- 120685-28-1 100% aminio Ester 1 , 1 -dimetiletílico de ácido [9S-(9a, 10b, 11 b, 3a)]- (2,3, 10, 11 , 12, 13-Hexahidro-10-metoxi-9-metil-1 -oxo-9,13-epoxi- 1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh: '¿M'-Imlpirrolo [3,4-j][ ,7]benzodiazonin- 120685-17-8 33% 11-il)metil-carbámico (9a, 10b, 11 b, 13a)-N-(2,3, 10, 11 , 12, 13-Hexahidro-10-metoxi-9- metil-1-oxo-9,13-epoxi-1 H,9H-d¡indolo[1 ,2,3-gh:3\2\1 m] pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-11-il)-N-metil-3-nitro- 120685-15-6 74% Benzamida (9a,10b,11 b,13a)-4-Fluoro-N-(2,3,10,11 ¡12,13-hexahidro-10- metoxi-9-metil-1 -oxo-9,13-epoxi-1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh: 3',2',1'- lm]pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-11-il)-N-metil- 120685-44-1 55% Benzamida Acido [9S-(9a,10b,11 b, 13a)]-4-[[(2,3,10, 1 1 ,12,13-Hexahidro-10- metoxi-9-metil-1 -oxo-9, 13-epoxi-1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh: 3',2', 1 '- lm]pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-1 1-ii)metilamino] carbonil]- 157318-74-6 benzoico Sal monosódica de ácido [9S-(9a,10b,1 1 b,13a)]-4- [[(2,3,10,1 1 ,12,13-Hexahidro-10-metoxi-9-metil-1 -oxo-9, 13-epoxi- 1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh: 3',2',1'-?G?]??GG???[3,4- 120751-44-2 90% j][1 J]benzodiazonin-11-il)metilarnino] carbonilj-benzoico (9a,10b,11 b,13a)-3-Fluoro-N-(2,3,10,11 ,12,13-hexahidro-10- metoxi-9-metil-1 -oxo-9, 13-epoxi-1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh: 3',2', 1 '- lm]pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-1 -il)-N-metil- 120685-16-7 60% Benzamida (9a, 10b,1 b,13a)-N-(2,3, 10,1 1 , 12, 13-Hexahidro-10-metoxi-9- metil-l -oxo-g.l S-epoxi-I H.gH-dündolofl ^.S-gh^'^M'-lm] pirroIo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-1 1 -il)-N-metil-4-nitro- 120685-46-3 81 % Benzamida [9S-(9a,10b,11 b,13a)]-N-(2,3,10,11 ,12,13-Hexahidro-10-metoxi-9-c D metil-1 -oxo-9,13-epoxi-1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh: 3',2M '-lm] pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-1 1 -il)-N-metil-3,5- 120685-18-9 63% dinitro-benzamida Ester 1 , 1 -dimetiletílico de ácido [9S-(9a,10b,11 b,13a)]-[2- [(2,3,10, 1 ,12, 13-Hexahidro-10-metoxi-9-metil-1-oxo-9, 13-epoxi- I H.gH-diindolotl ^.S-ghi S'^M'-lmJpirrolotS^- j][1 ,7]benzodiazonin-1 1-il)metilamino]-2-0 124078-43-9 65% oxoetil]-carbámico Monoclorhidrato de [9S-(9a,10b,11 b,13a)]"2-Amino-N- (2,3, 10,1 1 ,12, 13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-1 -oxo-9, 13-epoxi- 1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh: 3',2',1 '-lm]pirroIo[3,4-j][1 ,7]- 124151-42-4 97% benzodiazonin-1 1 -il)-N-metilacetamida Ester fenilmetílico de ácido (9a, 10b, 11 b, 13a)-[2-[(2,3,10,11 ,12,13- Hexahidro-10-metoxi-9-metil-1 -oxo-9, 13-epoxi-1 H,9H-5 d¡indolo[1 ,2,3-gh:3',2',1 '-lm] pirrolo[3,4-j][1 J]benzod¡azonin-11 - 125035-78-1 52% il)metilamino]-2-oxoetil]- carbámico Ester 2-metiIpropíIico de ácido [9S-(9a,10b,1 1 b,13a)]- (2,3,10,1 1 ,12,13-Hexahidro-10-metoxi-9-metil-1 -oxo-9,13-epoxi- 1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh:3',2',1 '-lm] pirrolo[3,4- 154590-03-1 49% j][1 ,7]benzodiazonin-1 1 -il)metil-carbámico [9S-(9a,10b,11 b,13a)]- N-(2,3,10,1 1 ,12,13-Hexahidro-10-metoxi- . 9-metil-1 ,3-dioxo-9, 13-epoxi-1 H,9H-diindolo[1 ,2,3- gh:3',2', 1 '-Im] 0 154589-96-5 63% pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-1 1 -il)-N-metil-benzamida [9R-(9a,10b, 11 b,13a)]-10,1 1 ,12, 13-Tetrahidro-10-metoxi-9-metil- 1 1-(metiIamino)-9,13-epoxi-1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh: 3',2',1 '- 174291-07-7 lm]pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonine-1 ,3(2H)-diona, Ester 1 ,1 -dimetiletílico de ácido [9S1 (9a,10b,11 b,13a)]- (2,3,10,11 ,12,13-Hexahidro-10-metoxi-9-metil-1 ,3-dioxo-9,13- epoxi-1 H,9H-diindolo[1 ,2,3^|-?:3·,2',1 -lm] pirrolo[3,4- 154589-93-2 67% j][1 ,7]benzodiazonin-11-il)met¡l-carbámico (3R,9S,10R,11 R,13R)-2,3,10,1 1 ,12,13-Hexahidro-3-hidroxi-10- metox¡-9-metil-11 -(metilamino)-9,13-epox¡-1 H,9H-diindolo[1 ,2,3- gh:3',2',1 '-lm]p¡rrolo[3,4-j]-lm]pirrolo[3,4-j]1 ,7] benzodiazonin-1- 112953-11-4 ona (9S,10R,11 R,13R)-2,3,9,10,12,13-Hexahidro-10-metox¡-9-metil- 9,13-epoxi-1 H,11 H-diiridolo[ ,2,3-gh ?,',2 r-\m] pirrólo [3,4-j] 126221-76-9 83% [1 J]benzodiazonine-1 ,11 -dione, 11 -oxima 11 -[[N-Acetil-1-0-metil-4,6-0-(fenilmetiIene)-a-normurarnoil] metilamino]-2,3,10,11 ,12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metiI-9,13- epoxi-I H.gH-dündoloIl ^.S-gh^'^'. -lmJ irrolop^-jlfl ,7] 149622-43-5 66% benzodiazonin-1-ona (9S,10S,13R)-2,3,9,10,12,13-Hexahidro-10-metox¡-9-metil-9,13- epoxi-1 H,11 H-diindolo[1 ^.S-ghrS'^M'-lmlpirrolo^-j]^ ,7] 178276-05-6 benzodiazonine- ,11-diona (9S, 10S,13R)-2,3,9,10,12,13-Hexahidro-10-metoxi-9-metil-9,13- epoxi-1 H,11 H-diindolo[1 ^.S-gh^'^M'-lmlpirrolop^tl ,7] 178276-05-6 88% benzodiazonin-1 ,11-diona (9a,10b,11b,13a)-11-[[N-Acetil-4,6-0-(1-metiletilidene)-1-O- fen¡lmetil)-a-isomuramoil]metilamino]-2,3,10, 1 ,12,13- hexahidro-9-metil-10-metoxi-9,13-epoxi-1 H,9H-diindolo [1 ,2,3- 149622-59-3 77% gh:3',2',1'-lrn]pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-1-ona N-[(6S,10R, 11 R, 13R)-2,3, 10,11 ,12,13-Hexahidro-10-metoxi-9- metil-1 -oxo-9, 13-epoxi-1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh:3',2',1 '-lm]pirroIo 178955-60-7 89% [3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-1 1-il]-2-hidroxi-N-metil-benzamida N-[(9S,10R,1 R,13R)-2,3,10,1 1 ,12,13-Hexahidro-10-metoxi-9- metil-1 -oxo-9,13-epoxi-1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh:3',2',1 '-Imjpirrolo 165815-73-6 91 % [3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-1 -il]-4-hídroxi-N-metil-benzamida, (9a,10b,11b,13a)-11-[[N-Acetil-1-O-(fenilmetil)-a-muramoil] metilamino]-2,3,10,11 ,12,13-hexah¡dro-10-metoxi-9-met¡l- 9,13-epoxi-1 H,9H-d¡indo[o[1 ,2,3-gh:3',2',1 '-lm]p¡rrolo[3,4-j][1 ,7] 149622-39-9 72% benzodiazonin-1 -ona (9S, 10R, 11 R, 3R)-11-(Dimet¡lamino)-2,3, 10,1 1 ,12,13-hexa ¡dro- 10-metoxi-9-metil-9,13-epox¡-1 H,9H-dündolo 129623-30-9 [1 ,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazon¡n-1-ona (3R,9S,10R,11 R,13R)-2,3,10,1 1 ,12,13-Hexahidro-3-hidroxi-10- metoxi-9-met¡l-11-(met¡lamino)-9,13-epoxi-1 H,9H-dündolo[1 ,2,3- 112953-1 1-4 gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-1-ona [9S-(9a,10b,11 b,13a)]-N-(2,3,10,11 ,12,13-Hexahidro-10-metoxi-9- metiI-1-oxo-9,13-epox¡-1 H,9H-dündoIo[1 ,2 3-gh: 3',2',1 '-lm] pirrolo[3,4-g][1 ,7]benzodiazonin-11 -il)-N-met¡I-3- 155848-16-1 89% piridincarboxamida [9S-(9a, 10b, 11 b,13a)]-N-(2,3,10, 1 1 , 12, 13-Hexah¡dro- 0-metox¡-9- met¡l-1-oxo-9,13-epoxi-1 H,9H-dündolo[1 ,2 3-gh: 3',2',1 '-lm] pirrolo[3,4-g][1 ,7]benzodiazonin-11-il)-N-metil- 155848-17-2 85% Pirazincarboxamida 2,3,9,10,12,13-Hexahidro-3-hidrox¡-10-metoxi-9-metiI-9,13-epoxi- 1 H,11 H-diindolo[1 ,2,3-gh:3',2',1 '-lm]p¡rrolo[3,4-j][1 ,7] 178276-00-1 benzodiazonine-1 ,1 1-diona, 11-oxima [9S-(9a, 10b,11 a, 3a)]-N-(2,3,10,11 ,12,13-Hexahidro-10-metoxi-9- metil-1-oxo-9,13-epoxi-1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh: 3',2',1 '-lm] 16 927-20-4 pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-11 -il)-N-hidroxi-formamida, N-(2,3,10,11 ,12,13-Hexahidro-3-h¡droxi-10-metox¡-9-met¡I-1-oxo- g.lS-epoxi-I H.gH-diindolotl 179237-49-1 41 % benzodiazonin-11 -il)-N-metil-benzamida [3R-(3a,9b,10a,1 1a,13b)]-N-(2,3,10,1 1 ,12,13-Hexahidro-3-hidrox¡- 10-metoxi-9-metil-1 -oxo-9, 13-epoxi-1 H,9H-diindolo [1 ,2,3-gh:3',2,,1 ,-lm]pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-11-il)-N-metil- 155848-20-7 benzamida (9a,10b,11 b,13a)-11-[[N-Acetii-5-0-(met¡lsulfonil)-1-0-(fen¡lmet¡l)- a-muramoil]met¡lamino]-2,3, 10,1 1 ,12, 13-hexahidro-10-metox¡-9- metil-, 9,13-epox¡-1 H,9H-diindolo [1 ,2,3-gh:3\2\1 m]pirrolo[3,4- 149622-41-3 51 % j][1 J]benzodiazonin-1-ona (9a, 0b,11 b,13a)-11-[[N-Acet¡l-1 -0-(fen¡lmetil)-a-isomuramoil] metilamino]-2,3,10,11 ,12,13-hexah¡dro-10-metoxi-9-met¡l-9,13- epox¡-1 H,9H-dündoIo[1 ,2,3-gh:3',2',1 '-lm]pirrolo[3,4-j][1 ,7] 1497 3-64-4 76% benzodiazonin-1 -ona, (9a,10b,11 b,13a)-11-[[N-Acetil-6-O-(metilsulfonil)-a-muramoil] metilamino]-2,3,10,11 ,12,13-hexahidro-10-metox¡-9-metil-9,13- epoxi-I H.gH-dündoiotl ^.S-gh^'^M'-lmjpirrolop^-jlt J] 149622-54-8 94% benzod¡azonin-1-ona, (9a,10b,11 b,13a)-11-[(N-Acetil-a-muramoil)metilamino]-2,3,10, 1 1 ,12,13-hexahidro- 10-metoxi-9-met¡!-9, 13-epoxi-1 H,9H-dündolo 149622-53-7 91% [1 ,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1 ,7] benzodiazonin-1 -ona (9a,10b, 1 b,13a)-11-[[N-Acetil-6-azido-6-deoxi-1-O-(fenilmetil)-a- muramoil]metilamino]-2,3,10, 1 ,12, 3-hexahidro-10-metoxi-9- metil-,9,13-epoxi-1 H,9H-diindolo [1 ,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4- 149622-42-4 61 % j][1 ,7]benzodiazonin-1-ona, Monometanasulfonato de (9a,10b,11 b,13a)-11-[[N-Acetil-6- am¡no-6-deoxi-1-O-(fenilmetil)-a-muramoil]metilamino]-2,3,10, 11 ,12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-1 H,9H- 150622-14-3 99% diindolot1 ,2,3-gh:3',2',1 '-lnn]pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-1-ona, (9a,10b,1 b,13a)-11 -[(N-Acetil-6-am ino-6-deoxi-a-isomuramoil) metilamino]-2,3, 10,1 , 12, 13-hexahidro- 0-metoxi-9-metil-9,13- epoxi- H.gH-diindoloIl J] 149622-56-0 100% benzodiazonin-1 -ona, (9a,10b,1 1b,13a)-1 1-[(N-Acetil-6-amino-6-deoxi-b-muramoil) metilamino]-2,3,10,11 ,12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-9,13- epoxi-I H.gH-diindolotl 149713-77-9 96% benzodiazonin-1 -ona (9a, 0b,1 ,13a)-11-[(N-Acetil-a-normuramoil)met¡lam¡no]- 2,3, 10,11 ,12, 13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epox¡- 1 H,9H-dündolo[1 ,2,3-gh:3',2',r-lm]pirrolo[3,4-j][1 ,7] 149622-55-9 85% benzodiazonin-1 -ona [9a, 0b,11 b(S*),13a]-fenilmetil 2-(acetilam¡no)-2-deox¡-3-0-[1 [[(2, 3,10,11 ,12,13-hexah¡dro-10-metoxi-9-met¡l-1 -oxo-9,13-epox¡- I H.gH-diindoloIl [1 ,7] benzodiazonin-11 -il)metilamino]carbonil]propil]-a-D- 149622-45-7 43% Glucopiranosida [9a,10b,11 b(S*),13a]-2-(Acetilamino}2-deoxi-3-O-[1-[[(2,3,10,11 , 12,13-hexahidro-10-metoxi-9-met¡l-1 -oxo-9,13-epoxi-1 H,9H- d¡indolo[1,2,3-gh:3\2\1 m]p¡rrolo[3,4-j] [1 ,7]benzodiazonin-11- 149622-60-6 76% il)metilamino]carbonil]propil]-a-D-Glucopiranosa (9a,10b,11 b,13a)-11-[[N-Acetil-4,6-di-O-acetil-1-O-(fenilmetil)-a- muramoil]metilamino]-2, 3, 10,11 ,12,13-hexahidro-10-metox¡-9- metil-g.l S-epo i-I H.gH-diindolo tl ^.S-ghrS'. . -lml irrolop^- 149622-61-7 70% j][1 ,7]benzodiazonin-1 -ona, (9a,10b,11 b,13a)-11 -[[N-Acetil-4-O-acetil-6-O-(1-oxooctadecil)-1- 0-(fenilmetil)-a-muramoil]metiiamino]-2,3, 10,11 ,12,13-hexahidro- 10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-1 H,9H-diindoIo[1 ,2I3-gh:3,,2,,1*- 149622-62-8 22% lm]pirrolo(3,4-j][1 ,7] benzodiazonin-1 -ona [9S-[9a,10b,11b(R*),13a]]-N-(2,3,10,11 ,12,13-Hexahidro-10- metoxi-9-met¡l-1 -oxo-9, 13-epoxi-1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh: 3',2',V- lm]pirrolo[3,4-j][1 J]benzodiazonin-1 1-il)-N-metil-2-[(tetrahidro-2H- 160335-31-9 90% piran-4-il)oxi]-propanamida 11 -[[N-Acetil-1 -deoxi-4,6-0-(fenilmetilene)muramoil] metilamino]- 13,10,11 ,12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-1 H,9H- 149622-49-1 74% diindolo[1 ,2,3-gh:3',2',1 '-lm]pirrolo[3,4-j] [1 ,7]benzodiazonin-1-ona (9a,10b,11 b,13a)-11-[(N-AcetiI-1-eoximuramoil)metiIamino]-3, 10,11 ,12,13-hexahidro-10-metoxi-9-met¡l-9, 13-epoxi-1 H,9H- diindolo[1 ,2,3-gh:3',2',1 ,-lm]pirrolo[3,4-j-lm]pirrolo[3,4-j] [1 ,7] 149622-63-9 98% benzodiazonin-1 -ona (9a, 10b,11 b, 13a)-11 -[[N-Acetil-4-0-acetil-6-0-(1 -oxooctadecil)- a- muramoil]metilamino]-2,3, 0,1 , 2,13-hexahidro-10-metoxi-9- metil-9,13-epox!-1 H,9H-diindolo [1 ,2,3-gh:3',2',1 '-lm]pirrolo[3,4-j] 149622-64-0 27% [1 J]benzodiazonin-1-ona (9a,10b,11 b,13a)-1 1-[(N-Acetil-4,6-di-0-acetil-a-muramoil) metilamino]-2,3, 10,11 ,12,13-hexahidro-l 0-metoxi-9-metil-9, 3- epoxi-I H.gH-diindoloIl [1 ,7] 149622-65-1 74% benzodiazonin-1 -ona, (9a,10b,11 b,13a)-11-[[N-Acetil-1 ,4-di-O-acetil-6-O-(1- oxooctadecil)-a-muramoil]metilamino]-2,3,10,11 ,12,13-hexahidro- 10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-1 H,9H-diindolo [1 ,2,3-gh:3',2',1'- 149622-66-2 lm]pirrolo[3,4-jI[1 J]benzodiazonin-1 -ona (9S,10R,11 R,13R)-2,3,10,1 1 ,12,13-Hexahidro-11-hidroxi-10- meto i-Q-metil-Q.I S-epoxi-I H.QH-diindolof ^.S-ghrS'. M'-lm] 126572-73-4 pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-1 -ona Acido [9S-(9a,10b,13a)]-[[(2,3,9,10,12,13-Hexahidro-10-metoxi-9- metiI-1-oxo-9,13-epoxi-1 H,1 1 H-dNndolo[1 ,2,3-gh:3\2\1 -lm] 187457-76-7 pirrolo[3,4-j][ ,7]benzodiazonin-11 -iliden)annino]oxi]-acético (9a, 10b,11 b, 13a)- -[(N-Acetil-6-O-acetil-l -deoximuramoil) metilamino]2,3, 10,1 1 ,12, 3-hexahidro-10-metoxi-9-metil-, 11-[(N-acetil-6-O-acetil-1-deoximuramoil)metilamino]-2,3, 0,11 , 12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-1 H,9H-diindoIo [1 ,2,3-gh:3',2M'-lm]pirrolo[3,4-j]-lm]pirroIo[3,4-j][1 ,7] 149622-68-4 93% benzodiazonin-1-ona (9a,10b,11 b,13a)-11-[[N-Acetil-1-deoxi-6-O-[(4-metilfenil)sulfonil] muramoil]metilamino]-2,3,10, ,12,13-hexahidro-10-etoxi-9-metil-, 9,13-epoxi-1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh:3',2',1 '-]m]pinrolo[3,4- 149622-70-8 67% j][1 ,7]benzodiazonin-1 -ona (monometansulfonato de 9a,10b,11 b,13a)-11-[(N-Acetil-6-amino- 1 ,6-dideoximuramoil) metilamino]-2,3,10,1 1 ,12,13-hexahidro-10- metoxi-g-metil-Q.IS-epoxi-I H.gH-dündoIotl ^.S-gh^'. .I '- 150654-80-1 97% lm]pirroio[3,4-j][ J] benzodiazonin-1-ona, (9R,10S.11 S,13S)-2,3,10,1 1 , 12,13-Hexahidro-10-hidroxi-9-metil- 11-(metilamino)-,9,13-epoxi-1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh: 3',2',1'- 239785-03-6 100% lm]pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-1 -ona [9S-(9a,10b,13a)]-2,3,9,10,12,13-Hexahidro-10-metoxi-9-metiI- 9,13-pox¡-1 H, 1 H-diindolo[ ,2,3-gh:3',2M'-lm]pirrolo[3,4-j][1 ,7] 187457-78-9 77% benzodiazonin-1 ,11-diona, 11 -(O-acetiloxima) (9S,1 R,11 R, 3R)- 1-Amino-2,3,10,1 ,12,13-hexah¡dro-10-metoxi- g-metil-g S-epoxi-I H.gH-dündolotl ^.S-g iS'^'.l'-lm] pirrolo[3,4- 126221-77-0 96% j][1 ,7]benzodiazonin-1-ona, [9S-[9a,10b,1 1b(S*),13a]]-N-(2,3,10,11 ,12,13-Hexahidro-10- metoxi-9-metil-1 -oxo-9, 13-epoxi-1H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh: 3',2',1 '- lm]p¡rrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-1 -il)-N-metil-2- 160251-50-3 89% [(tetra idro-2H-piran-4-il)oxi]-propanamida [9S-(9a, 10b, 11 b, 13a)]-N-(2,3, 0,11 ,12,13-Hexahidro-10-metoxi-9- metil-1 -oxo-9,13-epoxi- H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh: 3',2',r-lm] pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-1 -il)-N-metil-2-[(tetrahidro-2H- 160251-52-5 94% piran-4-il)oxi]-acetamida [9S-(9a, 10b, 3a)]-2,3,9, 10, 12,13-Hexahidro-10-metoxi-9-metiI-1 - [(O-metilsulfonil)oxime], 9,13-epoxi-1 H,11 H-dündolo[1 ,2,3- 187457-79-0 gh :3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1 J]benzodiazonin-1 ,11-diona, (9S,10R,11 R,13R)-11-(Dimetiloxidoamino)-2,3,10,11 , 12,13- hexahidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh: 149109-23-9 3',2,,1 '-lm]pirrolot3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-1-ona, [9S-(9a, 0b, 1 b, 13a)]-N-(2,3, 10,11 , 2,13-Hexahidro-10-metoxi-9- metil- -oxo-g.lS-epoxi-I H.gH-diindolotl ^.S-ghrS'^'.l '-lm] pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-1 1-il)-N,2-dimetil-2-[(tetrahidro-2H- 160251 -55-8 85% piran-4-il)oxi]-propanamida [9S-(9a, 10b,13a)]-2,3,9, 10,12,13-Hexahidro-10-hidroxi-9-metil- g.l S-epoxi-I H.H H-dündoIotl y] 187457-73-4 89% benzodiazonine-1 ,11-diona, 11-oxima, 187457-73-4 Como anterior (9S,10R,1 1 R,13R)-11-Amino-2,3,10,11 ,12,13-hexahidro-10- hidroxi-Q-etil-Q.IS-epoxi-I 406703-32-0 pirrolo[3,4-j][1 ,7Jbenod¡azonin-1 -ona N-[(9S,10R,11 R,13R)-2,3,10,11 ,12,13-hexahidro-10-metoxi-9- metil-1-oxo-9,13-epoxi-1 H,9H-diindoio[1 ,2,3-gh:3',2',1 '-lm] 120685-11-2 pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-11 -il]-N-metil-benzamida 9S-(9a, 0b,11 E, 13a)]-2,3,9, 10, 2,13-Hexahidro-10-metoxi-9- metil-,9,13-epoxi-1 H,11 H-diindolo[1 ,2,3-gh:3',2M '-lm]pirrolo[3,4- 187457-71-2 j][1J]benzodiazonine-1,1 -diona, 11-[0-(fenilmetil) oxima], [9S-(9a,10b,13a)]-2,3,9,10, 12, 3-Hexahidro-10-hidroxi-9-metil- g.lS-epoxi- H. H-diindolofl ^^-gh.-S'^ -lmJ irrolop^-jJtU] 187457-75-6 benzodiazonin-1 ,11-diona Ester fenílico de ácido (9a, 10b, 11 b, 13a)-(2,3, 10,11 ,12, 3- Hexahidro-10-metoxi-9-metil-1-oxo-9,13-epoxi-1 H,9H- diindolo[1 ,2,3-gh:3',2',1 '-lm]pirrolo[3,4-j] [1 ,7]benzodiazonin-11 - 120685-37-2 il)metil-carbámico Ester metílico de ácido (9a, 10b, 1 1 b, 13a)-4-[[(2,3, 10,11 ,12,13- Hexahidro-10-metoxi-9-metil-1 ~oxo-5,13-epoxi-1 H,9H- diindolotl pirrolo[3,4-j][1 J]benzodiazonin-11~ 120685-47-4 il)metilam¡no]carbonil]-benzoico, Acido [9S-(9a,10b,11 b,13a)]-4-[[(2,3,10,1 1 ,12,13-Hexa idro-10- metoxi-9-metil-1-oxo-9,13-epoxi-1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh: 3',2',1'- lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-il)metilamino] carbonil]- 157318-74-6 benzoico Ester fenilmetílico de ácido (2,3, 10, 11 ,12, 13-hexah¡dro-10-metox¡- 9-metil-1-oxo-9,13-epox¡-1 H,9H-d¡indolo[1 ,2,3-gh:3^2\1 '- 159404-67-8 64% lm]pirrolo[3,4-j][1 ,7] benzodiazonin-11 -il)metil-carbámico Monoclorhidrato de [9S-(9a,10b,11b,13a)]-3-Amino-N- (2,3, 10,11 ,12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-1 -oxo-9, 13-epoxi- 1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh: 3\2^^m]pirrolo[3,4-j][1 ,7]- 124078-41-7 99% benzodiazonin-11-il)-N-metil-propanamida Ester 1,1 -dimetiletílico de ácido [9S-(9a,10b,11b,13a)H3- [(2,3, 10,11,12,13-Hexahidro-10-metoxi-9-metil-1 -oxo-9,13-epoxi- 1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh: 3',2\1 '-lm]pirrolo[3,4-j][1 ,7]- 124078-44-0 87% benzodiazonin-11-iI)metilamino]-3-oxopropil]-carbámico, (9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-Hexahidro-10-metox¡-9-metil- 11-(metilamino)-9,13-epoxi-1H,9H-diindolo[1,2,3-g : 3',2',V- 62996-74-1 100% lm]pirrolo[3,4-j][1J]benzodiazonin-1-ona La invención además está apoyada por los datos descritos por Weisberg E., Boulton C, Kelly LM, Manley P., Fabbro D., Meyer T., Gilliland DG y Griffin JD in the Journal Cáncer Cell ("Inhibition of mutant FLT3 receptors in leucemia cells by the small molecule tyrosine kinase inhibitor PKC412"; junio 2002; 1(5):4333-43), incorporada aquí por referencia a estas publicaciones.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES uso de derivados de estauroesporina de la fórmula en donde y R2 son, independientemente uno del otro, alquilo no substituido o substituido, hidrógeno, halógeno, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, amino, amino mono o disubstituido, ciano, nitro, mercapto, mercapto substituido, carboxi, carboxi esterificado, carbamoilo, carbamoilo N-mono-o ?,?-disubstituido, sulfo, sulfonilo substituido, aminosulfonilo o aminosulfonilo N-mono o N,N- disubstituido; n y m son, independientemente uno del otro, un número de e incluyendo 0 a e incluyendo 4; R5 es hidrógeno, un radical alifático, carbocíclico, o carbocíclico-alifático con hasta 29 átomos de carbono en cada caso, o un radical heterocíclico o heterocíclico-alifático con hasta 20 átomos de carbono en cada caso, y en cada caso hasta 9 átomos heterogéneos, o acilo con hasta 30 átomos de carbono; X representa 2 átomos de hidrógeno; un átomo de hidrógeno e hidroxi; O; o hidrógeno y alcoxi inferior; Q y Q' son independientemente una estructura orgánica farmacéuticamente aceptable o hidrógeno, halógeno, hidroxi, hidroxi eterificado o esteríficado, amino, amino mono- o disubstituido, ciano, nitro, mercapto, mercapto substituido, carboxi, carboxi esterificado, carbamoilo, carbamoilo N-mono o ?,?-disubstituido, sulfo, sulfonilo substituido, aminosulfonilo, o amino sulfonilo N-mono o N,N-disubstituido; o una sal del mismo, si por lo menos está presente un grupo formador de sal, o un derivado hidrogenado del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades que involucran una actividad desregulada de cinasa de tirosina de receptor FLT 3. 2.- El uso de un derivado de estauroesporina seleccionado de los compuestos de la fórmula: en donde R-, y R2 son, independientemente uno del otro, alquilo no substituido o substituido, hidrógeno, halógeno, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, amino, amino mono o disubstituido, ciano, nitro, mercapto, mercapto substituido, carboxi, carboxi esterificado, carbamoilo, carbamoilo N-mono-o ?,?-disubstituido, sulfo, suifonilo substituido, aminosulfonilo o aminosuifonilo N-mono o N,N-disubstituido; n y m son, independientemente uno del otro, un número de e incluyendo 0 a e incluyendo 4; n' y m' son, independientemente uno del otro, un número de e incluyendo 0 a e incluyendo 4; R3, R4, R8 y R10 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, un radical alifático, carbocíciico, o carbocíclico-alifático con hasta 29 átomos de carbono en cada caso, un radical heterocíclico o heterocíclico-alifático con hasta 20 átomos de carbono en cada caso y en cada caso hasta 9 átomos heterogéneos, un acilo con hasta 30 átomos de carbono, en donde R4 también puede estar ausente; o R3 es acilo con hasta 30 átomos de carbono, R4 no es un acilo; p es 0 si R4 está ausente, o es 1 si R3 y R4 ambos están presentes y en cada caso son uno de los radicales antes mencionados; R5 es hidrógeno, un radical alifático, carbocíciico, o carbocíclico-alifático con hasta 29 átomos de carbono en cada caso, o un radical heterocíclico o heterocíclico-alifático con hasta 20 átomos de carbono en cada caso, y en cada caso hasta 9 átomos heterogéneos, o acilo con hasta 30 átomos de carbono; R7, R6 y R9 son acilo o -(alquilo inferior)-acilo, alquilo no substituido o substituido, hidrógeno, halógeno, hidroxi, hidroxi eterificado o esteríficado, amino, amino mono- o disubstituido, ciano, nitro, mercapto, mercapto substituido, carboxi, carbonilo, carbonildioxi, carboxi esteríficado, carbamoilo, carbamoilo N-mono o ?,?-disubstituido, sulfo, sulfonilo substituido, aminosulfonilo o aminosulfonílo N-mono o N,N-disubstituido; X representa 2 átomos de hidrógeno; 1 átomos de hidrógeno e hidroxi; O; o hidrógeno y alcoxi inferior;
  2. Z representa hidrógeno o alquilo inferior; y cualquiera de los dos enlaces caracterizados por líneas onduladas están ausentes en el anillo A y reemplazados por cuatro átomos de hidrógeno, y las dos líneas onduladas en el anillo B cada una, junto con el enlace paralelo respectivo, significan un doble enlace; o los dos enlaces caracterizados por líneas onduladas están ausentes en el anillo B y reemplazados por un total de 4 átomos de hidrógeno, y las dos líneas onduladas en el anillo A cada una, junto con el enlace paralelo respectivo, significan un doble enlace; o tanto en el anillo A como en el anillo B los 4 enlaces ondulados están ausentes y son reemplazados por un total de 8 átomos de hidrógeno; o una sal del mismo, si por lo menos está presente un grupo formador de sal para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades que involucran una actividad desregulada de cinasa de tirosina de receptor FLT3. 3.- El uso de un derivado de estauroesporina de la fórmula I: en donde: m y n son cada uno 0; R3 y 4 son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior no substituido o mono- o disubstituido, especialmente mono substituido, por radicales seleccionados en forma independiente uno del otro de carboxi; alcoxicarbonilo inferior; y ciano; o R4 es hidrógeno o -CH3, y R3 es acilo de sub-fórmula R°-CO-, en donde R° es alquilo inferior; aminoalquilo inferior, en donde el grupo amino está presente en forma no protegida o está protegido por alcoxicarbonilo inferior; tetrahidropiraniloxi-alquilo inferior; fenilo; ¡midazolilo-alcoxifenilo inferior; carboxifenilo; alcoxicarbolfenilo inferior; halógeno-alquilfenilo inferior; imidazol-1 -ilfenilo; pirrolidino-alquilfenilo inferior; piperazino-alquilfenilo inferior; (4-alquilpiperazinometilo inferior)fenilo; morfolino-alquilfenilo inferior; piperazino carbonilfenilo; o (4-alquilpiperazino inferior)fenilo; o es acilo de la sub-fórmula R°-0-CO-, en donde R° es alquilo inferior; o es acilo de la sub-fórmula R°HN = C(=W)-, en donde W es oxígeno y R° tiene los siguientes significados: morfolino-alquilo inferior, fenilo, alcoxifenilo inferior, carboxifenilo o alcoxicarbonilfenilo inferior; o R3 es alquilfenilsulfonilo inferior, típicamente 4-toluensulfonilo;
  3. R5 es hidrógeno o alquilo inferior, X representa 2 átomos de hidrógeno u O; Z es metilo o hidrógeno; o una sal del mismo, si por lo menos está presente un grupo formador de sal para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades que involucran una actividad desregulada de cinasa de tirosina del receptor FLT3.
  4. 4. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento de leucemias y síndromes mielodisplásticos.
  5. 5. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento de leucemia mioblástica aguda y síndromes mielodisplásticos de alto riesgo.
  6. 6. - Un método para tratar mamíferos que padecen de enfermedades que involucran una actividad desregulada de cinasa de tirosina del receptor FLT3, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento, una cantidad inhibidora de la actividad de cinasa de tirosina del receptor FLT3 de derivados de estauroesporina como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
  7. 7. - Un método de acuerdo con la reivindicación 6, para el tratamiento de leucemia mioblástica aguda y síndromes mielodisplásticos de alto riesgo.
  8. 8. - El uso de N-[(9S, 10R, 11R, 13R)-2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-1 -oxo-9, 13-epoxi-1 H,9H-diindolo[1,2,3- o una sal del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades que involucran actividades reguladas de cinasa de tirosina del receptor FLT3.
  9. 9. - El uso de acuerdo con la reivindicación 8, para el tratamiento de leucemias y síndromes mielodisplásticos.
  10. 10. - El uso de acuerdo con la reivindicación 8, para el tratamiento de leucemia mieloblástica aguda y síndromes mielodisplásticos de alto riesgo.
  11. 11. - Una preparación farmacéutica para el tratamiento de leucemias, que comprende N-[(9S, 10R, 11R, 13R)-2,3,10,11 ,12,13-hexah id ro- 10-metoxi-9-meti 1-1 -oxo-9,13-epox¡-1 H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1 '-lm]pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-11 -il]-N-metilbenzamida de la fórmula (VII).
  12. 12.- Un método para tratar mamíferos que sufren de enfermedades que involucran actividad desregulada de cinasa de tirosina del receptor FLT3, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento una cantidad inhibidora de la actividad de cinasa de tirosina del receptor FLT3 de N-[(9S, 10R, 1 R, 13R)-2,3,10,11 , 12, 13-hexahid ro-1 O-metoxi-9-metil- 1 -oxo-9, 13-epoxi-1 H,9H-diindolo[1 ,2,3-gh:3\2 \ 1 '-lm]pirrolo[3,4-j][1 ,7]-benzodiazonin-11 -il]-N-metilbenzamida de la fórmula (VII) como se definió en la reivindicación 8.
  13. 13.- Un método de acuerdo con la reivindicación 12, para el tratamiento de leucemias y síndromes mielodisplásticos.
  14. 14.- Un método de acuerdo con la reivindicación 12, para tratar leucemia mioblástica aguda y síndromes mielodisplásticos de alto riesgo.
  15. 15.- Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula VII se administra a un mamífero de 7 a 4 veces a la semana o aproximadamente de 100% a aproximadamente 50% de los días en el periodo, durante un periodo de 1 a 6 semanas, seguido por un periodo de 1 a 3 semanas, en donde el agente no se administra y este ciclo siendo repetido de uno a varios ciclos.
  16. 16.- El uso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15, en donde la cantidad diaria efectiva del compuesto de la fórmula VII, es de 100 a 300 mg diariamente, de preferencia de 220 a 230 mg, muy preferiblemente 225 mg diariamente.
  17. 17. - El uso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16, en donde el compuesto de la fórmula VII se administra una vez, dos o tres veces al día, para una dosis total de 100 a 300 mg diariamente, de preferencia de 220 a 230 mg, muy preferiblemente 225 mg diariamente.
  18. 18. - El uso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 17, en donde el compuesto de la fórmula VII, se administra tres veces al día, para una dosis total de 220 a 230 mg, de preferencia 225 mg diariamente, y preferiblemente una dosis de 70 a 80 mg, muy preferiblemente 75 mg por administración.
  19. 19. - Un artículo de fabricación que comprende un material de empaque, y N-[(9S, 10R, 11 R, 13R)-2,3, 10 , 11 , 12, 13-hexahidro-10-m etoxi - 9- met i l-1-oxo-9,13-epoxi-1 H ,9H-diindolo[1 ,2,3-gh:3',2\ 1 '-lm]pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-11-il]-N-metilbenzamida de la fórmula (VII) como se definió en la reivindicación 8 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, contenido dentro de dicho material de empaque, en donde el material de empaque comprende instrucciones en la etiqueta que indican que dicho compuesto de la fórmula (VII), o la sal farmacéuticamente aceptable, se va administrar a mamíferos que sufren de enfermedades que involucran la actividad desregulada de cinasa de tirosina del receptor FLT3 en una cantidad de 100 a 300 mg, de preferencia de 220 a 230 mg, muy preferiblemente 225 mg, siguiendo un régimen de dosis específico para inhibir el desarrollo de enfermedades que involucran la actividad desregulada de cinasa de tirosina del receptor FLT3.
  20. 20.- Un artículo de fabricación de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el compuesto de la fórmula Vil se administra tres veces al día, para una dosis total de 220 a 230 mg, de preferencia 225 mg diariamente, y preferiblemente una dosis de 70 a 80 mg, muy preferiblemente 75 mg por administración para tratar leucemias, especialmente leucemia mieloblástíca aguda y síndromes mielodisplásticos de alto riesgo.
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