KR100319425B1 - 서방성 제제 - Google Patents

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KR100319425B1
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

하기로 이루어지는 류프롤레린의 서방성 제제를 함께 구성하는 복수의 마이크로캡슐을 제조하는 방법:
(a) 락트산 및 글리콜산의 공중합체로 이루어진 생분해성 중합체의 유기 용매 용액중에 류프롤레린을 용해 또는 현탁시키고;
(b) 상기 혼합물을 수성매질에 첨가하여 O/W 에멀션을 수득하고; 및
(c) 상기 유기 용매를 제거함으로써 상기 혼합물을 마이크로캡슐로 변형시킨다.

Description

서방성 제제 {SUSTAINED-RELEASE PREPARATION}
본 발명은 생리활성 펩티드를 함유하는 서방성 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
선행기술로서, 유럽 특허 공개 제 481,732 호에는 약제, 폴리락트산 및 글리콜산-히드록시카르복실산 [HOCH (C2-8알킬) COOH] 공중합체로 이루어진 서방성 제제가 개시되어 있다. 또한, 생리활성 펩티드의 수용액을 포함한 내부 수성상과 생분해성 중합체 용액을 포함한 외부 오일 상으로 구성된 W/0 에멀션을 유기 용매중에서 제조하고, 상기 W/O 에멀션을 물 또는 수성 매질에 첨가하고, 얻어진 W/O/W 에멀션을 서방성 마이크로 캡슐로 가공하는 것으로 이루어진 서방성 제제의 제조방법 (수중 건조법) 이 개시되어 있다.
유럽 특허 공개 제 52510 호에는, 호르몬 활성 폴리 펩티드, 생분해성 중합체 및 중합체 가수분해 조절제로 이루어진 마이크로 캡슐이 기재되어 있다. 또한, 그의 제조방법으로는, 내부 수성상으로서의 폴리 펩티드 수용액과 오일 상으로서의 할로겐화 유기용매로 구성된 W/O 에멀션에 코아세르베이션제를 첨가하여 마이크로캡슐을 제공하는 코아세르베이션법이 개시되어 있다.
영국 특허 공개 제 2209937 호에는, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이들 중합체들의 혼합물 및 수-불용성 펩티드로 이루어진 약학 조성물이 기재되어 있다. 또한, 상기 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이들 중합체의 혼합물의 용액중에 수-불용성 펩티드의 염을 분산시키고, 용매를 증발 제거하고, 얻어진 혼합물을 고체 입자로 성형하는 것으로 이루어진 제조방법이 개시되어 있다.
유럽 특허 공개 제 58481 호에는, 예를들어, 테트라가스트린 히드로클로라이드 및 폴리락티드를 수성 디옥산에 용해시키고, 용액을 박막으로 주형하고 용매를 증발시키는 것으로 이루어진, 폴리락티드와 산-안정성 폴리펩티드를 함유하는 약학 조성물의 제조방법이 기재되어 있다.
유럽 특허 공개 제 0467389 호에는, 중합체 침전 기술 또는 미소구 기술에 의해 단백질 및 폴리펩티드용 약제 전달계를 제공하기 위한 기술이 제안되어 있다. 그러나, 이 문헌은 LH-RH 유도체를 함유하는 체계에 대한 특정한 개시는 포함하지 않는다.
LH-RH (또는 GnRH)로 공지된 황체형성 호르몬-방출 호르몬은 시상하부에서 분비되어 뇌하수체상의 수용기에 결합된다. 그곳에서 방출되는 LH(황체 형성 호르몬) 및 FSH(난포 자극 호르몬)는 성선상에 작용하여 스테로이드 호르몬을 합성한다. LH-RH 의 유도체로는, 작용근 및 길항제 펩티드가 모두 존재하는 것이 알려져 있다. 고 작용성 펩티드가 반복 투여될때, 유용한 수용기의 수가 감소되므로성선-유래 스테로이드 호르몬의 형성이 억제된다. 따라서, LH-RH 유도체는 전립선암, 양성 전립선 비대, 자궁내막증, 자궁 근종, 자궁선유종, 조숙 사춘기, 유방암 등과 같은 호르몬-의존성 질병의 치료제 또는 피임제로서 가치가 있는 것으로 기대된다. 특히, 소위 제 1 및 제 2 대의 LH-RH 길항제에 대해 히스타민-방출 활성의 문제점이 지적되었으나[The Pharmaceuticals Monthly32, 1599-1605, 1990], 그후로 다수의 화합물이 합성되어 왔고, 최근에는 상당한 히스타민-방출 활성을 갖지 않는 LH-RH-길항성 펩티드가 개발되었다. (참조:예를들어 미합중국 특허 제 5110904 호).
이러한 LH-RH 길항성 펩티드의 약리학적 효과를 증대시키기 위하여, 내인성 LH-RH 의 경합적 저해가 지속될 수 있는 조절 방출 체계가 요구되고 있다. 게다가, 이러한 펩티드에서는 히스타민-방출 활성이 낮을 수도 있긴 하지만, 존재하지 않는 것은 아니기 때문에, 투여 직후에 초기 파열이 억제되는 서방성 제제가 요망되고 있다.
특히, 서방성 (예:1 내지 3 개월) 제제의 경우에는, 원하는 효능이 더욱 확실하고 안전하게 달성될 수 있도록, 펩티드를 더욱 분명하고 일정하게 방출시키는 것이 중요하다.
동시에, 생리활성 펩티드, 특히 LH-RH-길항성 펩티드에 대해 높은 펩티드 트랩 속도를 가진 서방성 제제의 제조방법이 오랫동안 요구되고 있다.
본 발명에 따르면,
1) 하기 식 [I] 의 생리활성 펩티드 또는 그의 염 및 말단 카르복실기를 가진 생분해성 중합체를 함유하는 서방성 제제 :
[I]
[상기 식에서,
X 는 아실기를 나타내고 ;
R1, R2및 R4는 각각 방향족 고리기를 나타내고 ;
R3는 D-아미노산 잔기 또는 하기 식 [I']의 기를 나타내고;
[I']
(식중, R'3는 헤테로고리기이다)
R5는 식-(CH2)n-R5' (식중, n 은 2 또는 3 이고, R5' 는 임의로 치환될 수도 있는 아미노기, 방향족 고리기 또는 0-글리코실기이다) 의 기를 나타내고 ;
R6는 식-(CH2)n-R6' (식중, n 은 2 또는 3 이고, R6' 는 임의로 치환될 수도 있는 아미노기이다) 의 기를 나타내고 ;
R7은 D-아미노산 잔기 또는 아자글리실 잔기를 나타내며 ;
Q 는 수소 또는 저급 알킬기를 나타낸다]
2) X 가 5-또는 6-원 헤테로 고리 카르복사미도기에 의해 임의로 치환될 수도 있는 C2-7알카노일기인, 상기 1) 에 따른 서방성 제제,
3) X 가 테트라히드로푸릴카르복사미드기에 의해 임의로 치환될 수도 있는 C2-4알카노일기인, 상기 2) 에 따른 서방성 제제,
4) X 가 아세틸인, 상기 1) 에 따른 서방성 제제,
5) 생분해성 중합체가 (A) 글리콜산과 하기 일반식 [II] 의 히드록시카르복실산의 공중합체와 (B) 폴리락트산과의 혼합물인, 상기 1) 에 따른 서방성 제제:
[II]
[상기 식에서, R 은 탄소수 2 내지 8 의 알킬기를 나타낸다]
6) X 가 아세틸이고, 생분해성 중합체가 (A) 글리콜산과 일반식 [II] 의 히드록시카르복실산의 공중합체 및 (B) 폴리락트산과의 혼합물인, 상기 1) 에 따른 서방성 제제,
7) GPC 에 의해 측정된 공중합체의 중량 평균 분자량이 약 2,000 내지 50,000 인, 상기 5) 에 따른 서방성 제제,
8) 공중합체가 약 1.2 내지 4.0 의 분산값을 갖는, 상기 5) 에 따른 서방성 제제,
9) 폴리락트산의 GPC 에 의해 측정된 중량 평균 분자량이 약 1,500 내지30,000 인, 상기 5) 에 따른 서방성 제제,
10) 폴리락트산이 약 1.2 내지 4.0 의 분산값을 갖는, 상기 5) 에 따른 서방성 제제,
11) 생분해성 중합체가 락트산과 글리콜산의 공중합체인, 상기 1) 에 따른 서방성 제제,
12) 공중합체의 GPC 에 의해 측정된 중량 평균 분자량이 약 5,000 내지 25,000 인, 상기 11) 에 따른 서방성 제제,
13) 공중합체가 약 1.2 내지 4.0 의 분산값을 갖는, 상기 11) 에 따른 서방성 제제,
14) 생리활성 펩티드의 비율이 생분해성 중합체를 기준으로 하여 약 0.01 내지 50% (w/w)의 범위인, 상기 1) 에 따른 서방성 제제,
15) 생리활성 펩티드가 LH-RH 길항제인, 상기 1) 에 따른 서방성 제제,
16) 생리활성 펩티드가
또는 그의 아세테이트인, 상기 1) 에 따른 서방성 제제,
17) 생리활성 펩티드가 NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu -Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2또는 그의 아세테이트인,상기 1) 에 따른 서방성 제제,
18) 생리활성 펩티드가 NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-Tyr-DhArg(Et2)-Leu-hArg(Et2)-Pro-DAlaNH2또는 그의 아세테이트인, 상기 1) 에 따른 서방성 제제,
19) 일반식 [I] 의 생리활성 펩티드 또는 그의 염 및 말단 카르복실기를 갖는 생분해성 중합체를 실질적으로 물과 불혼화성인 용매에 용해시킨 다음, 이 용매를 제거하는 것으로 이루어진, 서방성 제제의 제조방법.
20) 생분해성 중합체가 (A) 글리콜산과 일반식 [II] 의 히드록시카르복실산의 공중합체와 (B) 폴리락트산과의 혼합물인, 상기 19) 에 따른 방법,
21) X 가 아세틸이고, 생분해성 중합체가 (A) 글리콜산과 일반식 [II] 의 히드록시카르복실산의 공중합체와 (B) 폴리락트산과의 혼합물인, 상기 19) 에 따른 방법,
22) 생분해성 중합체가 락트산과 글리콜산의 공중합체인, 상기 19) 에 따른 방법.
23) 생분해성 중합체와 생리활성 펩티드를 실질적으로 물과 불혼화성인 용매에 용해시키고, 얻어진 용액을 수성매질에 첨가하여 O/W 에멀션을 제공하는 것으로 이루어진 상기 19) 에 따른 방법,
24) (A) 글리콜산과 하기 일반식
(식중, R 은 탄소수 2 내지 8 의 알킬기를 나타낸다)
의 히드록시카르복실산의 공중합체와 (B) 폴리락트산과의 혼합물로 구성된 생분해성 중합체 및 실질적으로 수-불용성의 생리활성 펩티드 또는 그의 염을 실질적으로물과 불혼화성인 용매에 용해시킨 다음 상기 용매를 제거하는 것으로 이루어진, 서방성 제제의 제조방법, 및
25) 생분해성 중합체와 실질적으로 수-불용성의 펩티드 또는 그의 염을 용매에 용해시킨후, 얻어진 용액을 수성매질에 첨가하여 O/W 에멀션을 제공하는 것으로 이루어진 상기 24) 에 따른 방법이 제공된다.
본 명세서에서 사용되는 약어는 하기의 의미를 갖는다 :
NAcD2Nal: N-아세틸-D-3-(2-나프틸) 알라닐
D4ClPhe: D-3-(4-클로로페닐) 알라닐
D3Pal: D-3-(3-피리딜) 알라닐
NMeTyr: N-메틸티로실
DLys(Nic): D-(입실론-N-니코티노일) 리실
Lys(Nisp): (입실론-N-이소프로필) 리실
DLys(AzaglyNic): D-[ 1-아자-(N-니코티노일) 글리실 ] 리실
DLys(AzaglyFur): D-[ 1-아자-(N-2-푸로일) 글리실 ] 리실
임의의 다른 아미노산을 약어로 표현하는 경우, 생화학 명명법에 대해 IUPAC-IUB 위원회가 추천한 약어 (European Journal of Biochemistry138, 9-37, 1984) 또는 당 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 약어를 사용한다. 임의의 화합물에 대해 광학 이성질체가 존재하는 경우, 다른 언급이 없는 한 L-이성질체를 의미한다.
본 발명에 있어서, 펩티드 [I] 는 LH-RH 길항 활성을 나타내며, 전립선암,전립선 비대, 자궁내막증, 자궁근종, 자궁 선유종, 조숙 사춘기, 유방암 등과 같은 호르몬-의존성 질병의 치료 또는 피임을 위해 유효하다.
일반식 [I] 에 대하여, 아실기 X 는 바람직하게는 카르복실산에서 유래된 아실기이다. 아실기의 예로는 C2-7알카노일, C7-15시클로알케노일 (예:시클로헥세노일), C1-6알킬카르바모일 (예:에틸 카르바모일), 5-또는 6-원 헤테로시클릭 카르보닐 (예:피페리디노카르보닐) 및 임의로 치환될 수도 있는 카르바모일기가 포함된다. 아실기는 바람직하게는 임의로 치환될 수도 있는 C2-7알카노일기 (예:아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 또는 헵타노일), 더욱 바람직하게는 임의로 치환될 수도 있는 C2-4알카노일기 (예:아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴)이다. 치환체는 예를들면 C1-6알킬아미노기 (예:메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노), C1-3알카노일 아미노기 (예:포르밀 아미노, 아세틸 아미노, 프로피오닐 아미노), C7-15시클로알케노일 아미노기 (예:시클로헥세노일 아미노), C7-15아릴카르보닐-아미노기 (예:벤조일 아미노), 5-또는 6-원 헤테로시클릭 카르복사미도기 (예:테트라 히드로푸릴카르복사미도, 피리딜카르복사미도, 푸릴카르복사미도), 히드록실기, 카르바모일기, 포르밀기, 카르복실기, 5-또는 6-원 헤테로시클릭기 (예:피리딜, 모르폴리노)이다. 치환체는 바람직하게는 5-또는 6-원 헤테로시클릭 카르복사미도기 (예:테트라히드로푸릴 카르복사미도, 피리딜 카르복사미도, 푸릴 카르복사미도)이다.
X 는, 바람직하게는, 임의로 5-또는 6-원 헤테로시클릭 카르복사미도 기에 의해 치환될 수도 있는 C2-7알카노일기이다.
X 는, 더욱 바람직하게는, 임의로 테트라히드로푸릴 카르복사미도 기에 의해 치환될 수도 있는 C2-4알카노일기이다.
X 의 특정예는 아세틸,CONHCH2CO-(테트라히드로푸릴카르복사미도 아세틸) 등이다.
방향족 고리기 R1,R2또는 R4는 예를 들면 탄소수 6 내지 12 의 방향족 고리기일 수도 있다. 방향족 고리기의 예로는 페닐, 나프틸, 안트릴 등이 있다. 페닐 및 나프틸과 같이 탄소수 6 내지 10 의 방향족 고리기가 바람직하다. 이 방향족 고리기는 고리상의 적당한 위치에 각각 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 적절한 치환체를 가질 수도 있다. 이러한 치환체로는 히드록실, 할로겐, 아미노트리아졸릴-치환된 아미노, 알콕시 등이 포함된다. 히드록시, 할로겐 및 아미노트리아졸릴-치환된 아미노가 바람직하다.
상기 언급된 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
상기 아미노트리아졸릴-치환된 아미노의 아미노트리아졸릴 부분은 다른 것들 중에서 3-아미노-1H-1, 2, 4-트리아졸-5-일, 5-아미노-1H-1, 3, 4-트리아졸-2-일, 5-아미노-1H-1, 2, 4-트리아졸-3-일, 3-아미노-2H-1, 2, 4-트리아졸-5-일, 4-아미노-1H-1, 2, 3-트리아졸-5-일, 4-아미노-2H-1, 2, 3-트리아졸-5-일 등을 포함한다.
알콕시기는 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기 (예:메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 등) 이다.
더욱 바람직하게는, R1은 나프틸 또는 할로페닐이다. 더욱 바람직하게는, R2는 할로페닐이다. 더욱 바람직하게는, R4는 히드록시페닐 또는 아미노트리아졸릴아미노-치환된 페닐이다.
D-아미노산 잔기 R3는 바람직하게는 탄소수 3 내지 12 의 α-D-아미노산 잔기이다. 아미노산의 예로는 류신, 이소류신, 노르류신, 발린, 노르발린, 2-아미노부티르산, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 메티오닌, 알라닌, 트립토판 및 아미노이소부티르산이 있다.
이들 아미노산은 적절한 보호기 (t-부틸, t-부톡시, t-부톡시카르보닐 등과 같은 당 기술분야에서 통상적으로 사용되는 보호기) 를 가질 수도 있다.
헤테로고리기 R3' 는 임의로 벤젠고리에 융합될 수도 있고, 헤테로-원자로서 1 내지 2 개의 질소 또는 황 원자를 함유하는 5-또는 6-원 헤테로고리기를 포함한다. 구체적으로, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 3-피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 3-벤조 [b] 티에닐, 3-벤조 [b]-3-티에닐, 인돌릴, 2-인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등을 언급할 수 있다. R3' 의 특히 바람직한 종류는 피리딜 또는 3-벤조 [b] 티에닐이다.
방향족 고리기 R5는 방향족 고리기 R1, R2또는 R4와 유사할 수도 있다. 방향족 고리기는 고리상의 적당한 위치에 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 적절한 치환체를 가질 수도 있다. 치환체는 또한 R1, R2또는 R4에 대해 언급한 치환체와 동일할 수도 있다. 특히 바람직한 치환체는 아미노트리아졸릴-치환된 아미노이다.
0-글리코실 R5의 글리코실기는 바람직하게는 헥소오스 또는 그의 유도체이다. 헥소오스에는 D-글루코오스, D-프락토오스, D-만노오스, D-갈락토오스, L-갈락토오스 등이 포함된다. 상기 유도체로서, 데옥시 당류 (L-및 D-퓨코오스, D-퀴노보스, L-람노오스 등) 및 아미노당류 (D-글루코사민, D-갈락토사민 등) 을 언급할 수 있다. 데옥시 당류 (L-및 D-퓨코오스, D-퀴노보스, L-람노오스 등) 가 더욱 바람직하다. L-람노오스가 더욱더 바람직하다.
임의로 치환될 수도 있는 아미노기상의 치환체 R5' 는 다른 것들중에서 아실, 카르바모일, 아실로 치환될 수도 있는 카르바조일, 또는 알킬로 일-또는 이-치환될 수도 있는 아미디노를 포함한다.
상기-언급된 아실 및, 아실로 치환될 수도 있는 상기-언급된 카르바조일에 대한 아실은 니코티노일, 푸로일, 테노일 등을 포함한다.
상기 언급된 모노-또는 디-알킬 아미디노의 알킬 부분은 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 포함하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 등이 포함된다. 메틸 또는 에틸이 바람직하다.
임의로 치환될 수도 있는 아미노기에 대한 치환체 R6' 는 알킬 및, 알킬에 의해 일-또는 이-치환될 수도 있는 아미디노를 포함한다.
상기 언급된 알킬 및 상기 언급된 모노-또는 디알킬아미디노의 알킬은 R5' 에 대해 언급된 알킬기를 포함한다.
D-아미노산 잔기 R7은 바람직하게는 D-알라닐, D-류실, D-발릴, D-이소류실, D-페닐알라닐 등과 같은 탄소수 3 내지 9 의 D-아미노산 잔기이다. 더욱 바람직한 것은 D-알라닐, D-발릴 등과 같은 탄소수 3 내지 6 의 D-아미노산 잔기이다. R7의 더욱 바람직한 종류는 D-알라닐이다.
저급 알킬기 Q 는 R5' 에 대해 정의된 알킬기일 수도 있다. Q 의 가장 바람직한 종류는 메틸이다.
R1의 특정예로는등이 있다.
R2의 특정예로는등이 있다.
R3의 특정예로는등이 있다.
R4의 특정예로는등이 있다.
R5의 특정예로는
등이 있다.
R6의 특정예로는
등이 있다.
R7의 특정예로는등이 있다.
펩티드 [I] 가 하나 이상의 비대칭 탄소원자 (들) 를 가질때, 2 종 이상의 입체 이성질체가 존재한다. 이러한 입체 이성질체 중의 어느 것 뿐만 아니라 이들의 혼합물도 본 발명의 범주내에 있다.
일반식 [I] 의 펩티드는 자체의 공지된 방법에 의해 제조된다. 전형적인 특정 방법은 미합중국 특허 제 5110904 호에 기재되어 있다.
펩티드 [I] 은 염, 바람직하게는 약리학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수도 있다. 펩티드가 아미노와 같은 염기성 기를 갖는 경우에, 염은 무기산 (예:염산, 황산, 질산 등) 또는 유기산 (예:탄산, 수소탄산, 숙신산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등) 과의 염을 포함한다. 펩티드가 카르복실과 같은 산성기를 가질 경우, 무기 염기 (예:나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속 및 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 토금속) 또는 유기염기 (예:트리에틸아민과 같은 유기아민 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노산) 과의 염이 포함된다. 펩티드 [I] 가 금속착화합물 (예:구리착물, 아연 착물 등) 의 형태일 수도 있다.
펩티드 [I] 의 바람직한 염은 유기산 (예:탄산, 수소탄산, 숙신산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로 아세트산 등) 과의 염이다. 가장 바람직한 것은 아세테이트이다.
펩티드 [I] 또는 그의 염의 특히 바람직한 종류는 다음과 같다.
서방성 제제에 있어서, 펩티드 [I] 의 비율은 다른 요인들 중에서도 펩티드의 유형, 기대되는 약리학적 효과 및 효과 지속성에 따라 변할 수도 있으며, 생분해성 중합체를 기준으로 하여 약 0.01 내지 약 50% (w/w) 의 범위일 수도 있다. 바람직한 범위는 약 0.1 내지 약 40% (w/w) 이며, 더욱 바람직한 범위는 약 1 내지 약 30% (w/w) 이다.
이제, 말단 카르복실기를 가진 생분해성 중합체를 설명한다.
약 1 내지 3g 의 생분해성 중합체를 아세톤 (25ml) 과 메탄올 (5ml) 의 혼합물에 용해시키고, 지시약으로서 페놀프탈레인을 사용하여, 실온 (20℃) 에서 교반하면서, 용액중의 카르복실기를 0.05N 알콜성 수산화칼륨 용액으로 급속히 적정한다. 이어서 말단기 결정에 의한 수 평균 분자량을 하기 방정식에 의해 계산한다.
말단기 결정에 의한 수 평균 분자량 = 20000 ×A/B
식에서, A 는 생분해성 중합체의 질량 (g) 이고, B 는 적정 종료점까지 반응시키기 위해 첨가된 0.05N 알콜성 수산화 칼륨 용액의 양 (ml) 이다.
상기 계산의 결과는 말단기 결정에 의한 수 평균 분자량이다.
예증을 위해, 예를 들어, 하나 이상의 α-히드록시 산으로 부터 비-촉매적 탈수 중축합 방법에 의해 합성된 말단 카르복실기를 가진 중합체를 고려해 보면, 말단기 결정에 의한 수 평균 분자량은 GPC 에 의한 수평균 분자량과 거의 동일하다. 반대로 고리형 이량체로 부터 촉매를 사용한 고리열림 중합방법에 의해 합성된, 유리 말단 카르복실기를 실질적으로 함유하지 않는 중합체의 경우에는, 말단기 결정에 의한 수 평균 분자량이 GPC 결정에 의한 수 평균 분자량 보다 매우 크다. 이러한 차이에 의해, 말단 카르복실기를 가진 중합체를 말단 카르복실기를 갖지 않는 중합체로 부터 명백히 구별할 수 있다. 즉, 용어 '말단 카르복실기를 가진 생분해성 중합체'는 본 명세서에서 GPC 결정에 의한 수 평균 분자량과 말단기 결정에 의한 수 평균 분자량이 실질적으로 일치하는 생분해성 중합체를 의미하기 위해 사용된다.
말단기 결정에 의한 수 평균 분자량이 절대값인 반면, GPC 결정에 의한 수 평균 분자량은 분석 및 조작 조건 (예컨대, 이동상 및 컬럼의 종류, 기준 물질, 선택된 슬라이스 폭, 선택된 기선 등) 에 따라 변화하는 상대값이다. 따라서, 두 값을 일반적 법칙에 의해 수치적으로 상호 연관시키는 것은 불가능하다. 그러나, GPC 결정에 의한 수 평균 분자량과 말단기 결정에 의한 수 평균 분자량간의 '실질적인 일치'란 용어는, 말단기 결정에 의해 알아낸 수 평균 분자량이, GPC 결정에의한 수 평균 분자량의 약 0.4 내지 2 배, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 2 배, 가장 바람직하게는 약 0.8 내지 1.5 배임을 의미하는 것이다. 상기 사용된 '매우 크다'라는 용어는 말단기 결정에 의한 수 평균 분자량이 GPC 결정에 의한 수평균 분자량의 약 2 배 또는 그 이상임을 의미하는 것이다.
본 발명의 목적을 위해 바람직한 중합체는 GPC 결정에 의한 수 평균 분자량과 말단기 결정에 의한 수 평균 분자량 사이에 실질적인 일치를 나타내는 중합체이다.
말단 카르복실기를 가진 생분해성 중합체의 특정예로는, 비-촉매적 탈수 중축합 반응에 의해 1 종 이상의 α-히드록시산 (예:글리콜산, 락트산, 히드록시부티르산 등), 히드록시 디카르복실산 (예:말산 등), 히드록시트리카르복실산 (예:시트르산 등) 등으로 부터 합성된 중합체 및 공중합체 뿐만 아니라 이들의 혼합물, 폴리-α-시아노아크릴 에스테르, 폴리아미노산 (예:폴리-γ-벤질-L-글루탐산 등), 말레산 무수물 공중합체 (예:스티렌-말레산 공중합체 등) 등을 언급할 수 있다.
중합 방식은 랜덤, 블록 또는 그래프트일 수도 있다. 상기 언급된 α-히드록시산, 히드록시디카르복실산 및 히드록시트리카르복실산 중의 어느 것이 분자내에 광학활성 중심을 갖는다면, D -, L-및 DL-형의 어느 것이라도 사용할 수 있다.
말단 카르복실기를 갖는 생분해성 중합체는 바람직하게는 (A) 글리콜산과 하기 일반식 [II] 의 히드록시카르복실산의 공중합체 및 (B) 폴리락트산의 혼합물,또는 락트산-글리콜산 공중합체를 포함하는 생분해성 중합체이다 :
[상기 식에서, R 은 탄소수 2 내지 8 의 알킬기를 나타낸다]
일반식 [II] 에 있어서, R 로 표시되는, 탄소수 2 내지 8 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기는, 특히 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-에틸 프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸 부틸, 2,2-디메틸 부틸, 3,3-디메틸 부틸 및 2-에틸부틸을 포함한다. 이들중에서, 탄소수 2 내지 5 의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 바람직하다. 구체적으로는, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸이 바람직하다. R 은 에틸이 가장 바람직하다.
일반식 [II] 의 히드록시카르복실산은 특히 2-히드록시부티르산, 2-히드록시발레르산, 2-히드록시-3-메틸 부티르산, 2-히드록시카프로산, 2-히드록시이소카프로산 및 2-히드록시카프로산을 포함한다. 2-히드록시부티르산, 2-히드록시발레르산, 2-히드록시-3-메틸부티르산 및 2-히드록시카프르산이 바람직하다. 일반식 [II] 의 히드록시카르복실산은 2-히드록시 부티르산이 가장 바람직하다. 이들 히드록시카르복실산이 D -, L-및 D,L-화합물 중의 어느 것일 수도 있으며, D-/L- 비율 (몰 %) 은 바람직하게는 약 75/25 내지 약 25/75 의 범위이다. 더욱 바람직한 구현 양태는 약 60/40 내지 약 40/60 의 범위내의 D-/L- 비율 (몰 %) 을 가진 히드록시카르복실산이다. 약 55/45 내지 약 45/55 범위내의 D-/L- 비율 (몰 %) 을 가진 히드록시카르복실산이 가장 바람직하다.
글리콜산과 상기 일반식 [II] 의 히드록시 카르복실산의 공중합체 (이하에서는, 글리콜산 공중합체라고 한다) 에 있어서, 공중합 방식은 랜덤, 블록 또는 그래프트일 수도 있다. 랜덤 공중합체가 바람직하다.
일반식 [II] 의 히드록시카르복실산은 단독으로 또는 조합으로 사용될 수도 있다.
상기 글리콜산 공중합체 (A) 내에서 글리콜산과 히드록시카르복실산 [II]의 바람직한 비율은 약 10 내지 약 75 몰 % 의 글리콜산, 및 잔량의 히드록시카르복실산이다. 더욱 바람직하게는, 공중합체는 약 20 내지 약 75 몰 % 의 글리콜산과 그 잔량의 히드록시카르복실산으로 구성된다. 가장 바람직하게는, 공중합체는 약 40 내지 약 70 몰 % 의 글리콜산과 그 잔량의 히드록시카르복실산으로 구성된다. 상기 글리콜산 공중합체의 중량 평균 분자량은 약 2,000 내지 약 50,000 의 범위일 수도 있다. 바람직한 범위는 약 3,000 내지 약 40,000 이다. 더욱 바람직한 범위는 약 8,000 내지 약 30,000 이다. 분산값 (중량 평균 분자량 / 수 평균 분자량) 은 바람직하게는 약 1.2 내지 약 4.0 의 범위이다. 약 1.5 내지 약 3.5 범위의 분산값을 가진 공중합체가 특히 바람직하다.
글리콜산 공중합체 (A) 는 공지된 기술, 예를 들면 공개된 일본국 특허 출원 제 28521/1986 호 명세서에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 폴리락트산은 L-및 D-화합물 및 이들의 혼합물의 어느 것일 수도 있다. 약 75/25 내지 약 20/80 범위의 D-/L-비율 (몰 %) 을 가진종류가 바람직하다. 폴리락트산의 더욱 바람직한 D-/L-비율 (몰 %) 은 약 60/40 내지 약 25/75 이다. 폴리락트산의 가장 유리한 D/L-비율 (몰 %) 은 약 55/45 내지 약 25/75 이다. 폴리락트산의 중량 평균 분자량은 바람직하게는 약 1,500 내지 약 30,000, 더욱 바람직하게는 약 2,000 내지 약 20,000, 더욱더 바람직하게는 약 3,000 내지 약 15,000 의 범위이다. 폴리락트산의 분산값은 바람직하게는 약 1.2 내지 약 4.0, 더욱 바람직하게는 약 1.5 내지 약 3.5 이다.
폴리락트산은 2개의 공지된 선택적 방법, 즉 락트산의 이량체인 락티드의 고리 열림 중합과 관련된 방법 및 락트산의 탈수 중축합과 관련된 방법에 의해 합성될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 비교적 저분자량의 폴리락트산을 제조하기 위해서는, 락트산의 직접 탈수 중축합과 관련된 방법이 바람직하다. 이 방법은 예를 들면 공개된 일본국 특허출원 제 28521/1986 호에 기재되어 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 약학적 기재에서, 글리콜산 공중합체 (A) 및 폴리락트산 (B) 는 약 10/90 내지 약 90/10 의 (A)/(B) 비율 (중량비) 로 사용된다. 바람직한 배합비는 약 20/80 내지 약 80/20 이다. 가장 바람직한 비율은 약 30/70 내지 약 70/30 이다. (A) 또는 (B) 중 하나의 비율이 너무 크다면, 최종 제제는 (A) 또는 (B) 를 단독으로 사용하였을때 수득되는 방출패턴과 크게 다르지 않은 약제 방출 패턴을 나타낼 것이며, 다시 말해서, 혼합 기재를 사용했을때 수득될 수 있는, 방출의 후기 단계에서의 선형 방출 패턴을 얻을 수 없게 된다. 글리콜산 공중합체와 폴리락트산의 분해 및 제거속도는 분자량 및 조성에 따라 상당히 다르지만, 일반적으로는, 글리콜산 공중합체의 분해 및 제거속도가 비교적 높기 때문에, 폴리락트산의 분자량을 증가시키거나 배합비율 (A)/(B) 를 감소시킴으로써 방출 기간을 연장시킬 수 있다. 바꾸어 말하면, 폴리락트산의 분자량을 감소시키거나 (A)/(B) 배합비율을 증가시킴으로써 방출 지속기간을 단축시킬 수도 있다. 또한, 일반식 [II] 의 히드록시카르복실산의 종류 또는 상대량을 변화시킴으로써 방출 지속기간을 조절할 수 있다.
락트산과 글리콜산의 공중합체를 생분해성 중합체로 사용할때, 그의 중합 비율 (락트산/글리콜산)(몰 %) 은 바람직하게는 약 100/0 내지 약 40/60 이다. 더욱 바람직한 비율은 약 90/10 내지 약 50/50 이다.
상기 공중합체의 중량 평균 분자량은 바람직하게는 약 5,000 내지 약 25,000 이다. 더욱 바람직한 범위는 약 7,000 내지 약 20,000 이다.
상기 공중합체의 분산도 (중량 평균 분자량 / 수 평균 분자량) 는 바람직하게는 약 1.2 내지 약 4.0 이다. 더욱 바람직한 범위는 약 1.5 내지 약 3.5 이다.
락트산과 글리콜산의 상기-언급된 공중합체는 공지된 기술 예를 들면 공개된 일본국 특허출원 제 28521/1986 호에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다.
락트산과 글리콜산의 공중합체의 분해 및 소실 속도는 조성 및 분자량에 따라 크게 변하지만, 일반적으로 말하자면, 글리콜산 분획이 작을수록 분해 및 소실 속도가 느려진다. 따라서, 글리콜산 분획을 감소시키고 분자량을 증가시킴으로써 약제 방출의 지속 기간을 연장시킬 수 있다. 바꾸어 말하자면, 글리콜산 분획을 증가시키고 분자량을 감소시킴으로써 방출 지속기간을 감소시킬 수 있다. 장기간 (예:1 내지 4 개월) 서방성 제제를 제공하기 위하여, 상기 언급된 범위내의 중합비율과 상기 언급된 범위내의 중량 평균 분자량을 가진 락트산과 글리콜산의 공중합체를 사용하는 것이 바람직하다. 중합비율과 중량 평균 분자량에 대한 상기 범위내의 것보다 더 높은 분해 속도를 가진 락트산과 글리콜산의 공중합체를 사용하면 초기 파열을 억제하기 어렵다. 반대로, 중합비율 및 중량 평균 분자량에 대한 상기 범위내의 것보다 더욱 낮은 분해 속도를 나타내는 락트산과 글리콜산의 공중합체를 사용하면, 약제의 유효량이 방출되지 않는 기간이 발생할 수도 있다.
본 명세서에서, 중량 평균 분자량 및 분산도는, 각각, 기준으로서 120,000, 52,000, 22,000, 9,200, 5,050, 2,950, 1,050, 580 및 162 의 중량 평균 분자량을 가진 9 개의 폴리스티렌을 사용하여 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 를 수행했을때 측정된 폴리스티렌으로 환산한 분자량 및 상기 분자량을 사용하여 계산된 분산값을 의미하는 것이다. 상기 측정은 GPC 컬럼 KF 804 L ×2 (쇼와 덴꼬), RI 모니터 L-3300 (히다찌) 및 이동상으로서 클로로포름을 사용하여 수행된다.
본 발명의 서방성 제제는 펩티드 [I] 및 말단 카르복실기를 가진 생분해성 중합체를 실질적으로 물과 불혼화성인 용매에 용해시킨 다음 상기 용매를 제거함으로써 제조된다.
실질적으로 물과 불혼화성인 용매는, 실질적으로 물과 불혼화성이고 생분해성 중합체를 용해시킬 수 있을 뿐만 아니라, 얻어진 중합체 용액이 펩티드 [I] 을 용해시킬 수 있도록 하는 용매이다. 바람직하게는, 수 용해도가 대기온도(20℃ ) 에서 3% (w/w) 이하인 용매이다. 이러한 용매의 비점은 바람직하게는 120℃ 이하이다. 즉, 용매는 할로겐화 탄화수소 (예:디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 트리클로로에탄, 사염화 탄소 등), 탄소수 3 이상의 알킬 에테르 (예:이소프로필 에테르 등), (탄소수 4 이상의) 지방산 알킬 에스테르 (예:부틸 아세테이트 등), 방향족 탄화수소 (예:벤젠, 톨루엔, 크실렌 등) 등등을 포함한다. 이 용매들은 2종 이상을 적절히 조합하여 사용될 수 있다. 더욱 바람직한 용매는 할로겐화 탄화수소 (예:디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 트리클로로에탄, 사염화탄소 등) 이다. 가장 바람직한 용매는 디클로로메탄이다.
용매의 제거는 자체의 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 대기압에서 또는 점진적인 감압하에서 프로펠러 믹서 또는 자기 교반기에 의한 일정한 교반을 사용하여 용매를 증발시키는 방법, 또는 회전 증발기 내에서 조절된 진공하에 용매를 증발시키는 방법을 사용할 수 있다.
서방성 제제의 제조를 위한 본 발명의 방법에 있어서, 펩티드 [I] 및 말단 카르복실기를 가진 생분해성 중합체를 용해시킨다는 것은, 얻어진 용액이 통상의 온도 (20℃ ) 에서 육안으로 관측 가능한 비용해된 펩티드의 잔류물을 나타내지 않게 되는 조건이 달성됨을 의미하는 것이다. 펩티드 [I] , 생분해성 중합체 및 용매로 구성된 3원계에서, 용해될 수 있는 펩티드의 양은 생분해성 중합체의 단위 중량당 말단 카르복실기의 수에 의존한다. 펩티드 및 말단 카르복실기가 1 대 1 의 비율로 상호 작용하는 경우에, 이론상, 말단 카르복실기의 것과 동일한 몰량의 펩티드가 용해될 수 있다. 따라서, 용매 및 펩티드와 생분해성 중합체의 분자량의 조합에 따른 일반적 법칙은 곤란하다. 그러나, 서방성 제제의 제조시에, 펩티드는, 용매에 용해되는 생분해성 중합체에 대하여, 약 0.1 내지 약 100% (w/w), 바람직하게는 약 1 내지 약 70% (w/w), 가장 바람직하게는 약 2 내지 약 50% (w/w) 의 범위로 용해될 수 있다.
본 발명은 또한 (A) 글리콜산과 하기 일반식 :
(식중, R 은 탄소수 2 내지 8 의 알킬기를 나타낸다)
의 히드록시카르복실산의 공중합체 및 (B) 폴리락트산의 혼합물로 구성된 생분해성 중합체 및 실질적으로 수-불용성인 생리활성 펩티드 또는 그의 염을 실질적으로 물과 불혼화성인 용매에 용해시킨 다음 상기 용매를 제거하는 것으로 이루어진 서방성 제제의 제조방법에 관한 것이다.
실질적으로 수-불용성의 생리활성 펩티드는 제한되지 않으며, 천연, 합성 및 반합성 펩티드를 포함한다. 측쇄에 하나 이상의 방향족기 (예:벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 안트라센, 피리딘, 피롤, 인돌 등에서 유래된 기) 를 함유하는 생리활성 펩티드가 바람직하다. 더욱 바람직한 생리활성 펩티드는 측쇄에 2 이상의 방향족 기를 갖는 것이다. 특히 바람직한 생리활성 펩티드는 측쇄에 3 이상의 방향족 기를 갖는 것이다. 이 방향족 기들은 더욱 치환될 수도 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 실질적으로 수-불용성인 생리활성 펩티드는 바람직하게는 2 이상의 아미노산으로 구성되고 약 200 내지 30000 의 분자량을 가지며 1% 이하의 수용해도를 나타내는 펩티드이다. 분자량 범위는 더욱 바람직하게는 약 300 내지 20000, 더욱더 바람직하게는 약 500 내지 10000 이다.
상기 생리활성 펩티드의 예로는, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 (LH-RH) 길항제 (참조:미합중국 특허 제 4,086,219 호, 제 4,124,577 호, 제 4,253,997 호 및 제 4,317,815 호 등), 인슐린, 소마토스타틴, 소마토스타틴 유도체 (참조:미합중국 특허 제 4,087,390 호, 제 4,093,574 호, 제 4,100,117 호, 제 4,253,998 호 등), 성장 호르몬, 프로락틴, 부신피질자극 호르몬 (ACTH), 흑혈구 자극 호르몬 (MSH), 갑상선 호르몬 방출 호르몬의 염 및 유도체 (참조:일본국 특허 공개 소화 50-121273 호 및 소화 52-116465 호), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 황체 형성 호르몬 (LH), 뇌하수체 자극 호르몬 (FSH), 바조프레신, 바조프레신 유도체, 옥시토신, 칼시토닌, 가스트린, 시크리틴, 판크레오지민, 콜레시스토키닌, 안기오텐신, 인체태반 락토겐, 인체 융모막 고나도트로핀 (HCG), 엔케팔린, 엔케팔린 유도체 (참조:미합중국 특허 제 4,277,394 호, 유럽특허공개 제 31,567 호), 엔돌핀, 키오트핀, 터프트신, 티모포이에틴, 티모신, 티모스티뮬린, 흉선 액소성 인자 (THF), 흉선 혈청 인자 (FTS) 및 그의 유도체 (참조:미합중국 특허 제 4,229,438 호), 기타 흉선 인자, 종양 괴사 인자 (TNF), 콜로니 자극 인자 (CSF), 모틸린, 디놀핀, 봄베신, 뉴로텐신, 세룰레인, 브래디키닌, 심방 나트륨이뇨성 인자, 신경성장 인자, 세포성장 인자, 향 신경성 인자, 엔도텔린 길항 활성을 가진 펩티드 (참조:유럽특허 공개 제 436189 호, 제 457195 호 및 제 496452 호, 일본국 특허 공개 평성 3-94692 호 및 3-130299 호), 및 이들 생리활성 펩티드의 단편 또는 유도체를 언급할 수도 있다.
생리활성 펩티드의 특정예로는, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 (LH-RH) 의 길항제이며 전립선암, 전립선 비대, 자궁 내막증, 자궁근종, 조숙 사춘기, 유방암등과 같은 호르몬-의존성 질병의 치료와 피임을 위해 유용한 생리활성 펩티드 및 염이 있다.
본 발명에서 이용하기 위한 생리활성 펩티드는 염, 바람직하게는 약리학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 상기 펩티드가 아미노와 같은 염기성 기를 가질 경우, 상기 언급된 염은 예를 들면 무기산 (예:염산, 황산, 질산 등) 또는 유기산 (예:탄산, 수소탄산, 숙신산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로 아세트산 등) 과 형성된 염일 수도 있다. 펩티드가 카르복실과 같은 산성기를 가질 경우에, 염은 예를 들면 무기염기 (예:나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속 및 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 토금속) 또는 유기염기 (예:트리에틸아민 등과 같은 유기아민, 및 아르기닌 등과 같은 염기성 아미노산) 과 형성된 염일 수도 있다. 펩티드는 또한 금속착화합물 (예:구리착물, 아연착물 등)의 형태일 수도 있다.
생리활성 펩티드 또는 그의 염의 특정예는 미합중국 특허 제 5110904 호, Journal of Medicinal Chemistry34, 2395-2402, 1991, Recent Results in Cancer Research124, 113-136, 1992 및 기타 문헌에서 찾아볼 수 있다.
또한, 다른 것들 중에서도, 일반식 [I] 의 생리활성 펩티드 및 그의 염을 또한 언급할 수 있다.
또한, 생리활성 펩티드가 수용성일때라도, 불용성인 유도체 화합물로 전환될 수 있거나 수-불용성 산( 예:파몬산, 탄닌산, 스테아르산, 팔미트산, 등) 과의 불용성 염으로 전환될 수 있으며 본 발명의 방법에서 사용된다.
본 발명의 제제내에서 상기 생리활성 펩티드의 양은 펩티드의 종류, 기대되는 약리효과 및 원하는 효과 지속성 등에 의존한다. 그러나, 일반적으로, 생분해성 중합체 염기에 대해 약 0.001 내지 50% (w/w), 바람직하게는 약 0.01 내지 40% (w/w), 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 30% (w/w) 의 비율로 사용된다.
이 방법에서 사용되는 용매는 상술한 바와 동일하다.
용매의 제거는 상술한 바와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명의 서방성 제제의 바람직한 제조방법은, 하기 기술된 수중 건조 기술 또는 상 분리 기술을 이용한 마이크로 캡슐화 방법, 또는 이에 유사한 임의의 방법이다.
하기 기술된 방법은 펩티드 [I] 를 사용하거나 또는 펩티드 [I] 을 포함한 실질적인 수불용성 생리활성 펩티드를 사용하여 수행될 수도 있다.
즉, 펩티드 [I] 를 유기 용매중의 생분해성 중합체 용액에 상기 언급된 최종 중량비율로 첨가하여, 펩티드 [I] 및 생분해성 중합체를 함유한 유기 용매 용액을 제조한다. 이와 관련하여, 유기 용매 중의 생분해성 중합체의 농도는 생분해성 중합체의 분자량 및 유기 용매의 유형에 따라 변하지만, 일반적으로 약 0.01 내지 약 80% (w/w)의 범위에서 선택된다. 바람직한 범위는 약 0.1 내지 약 70% (w/w) 이다. 더욱더 바람직한 범위는 약 1 내지 약 60% (w/w)이다.
이어서, 펩티드 [I] 및 생분해성 중합체 (오일상) 를 함유한 유기용매 용액을 수성상에 첨가하여 0 (오일상) /W (수성상) 에멀션을 제조한다. 이어서, 오일상의 용매를 증발 제거하여 마이크로 캡슐을 얻는다. 이 절차를 위한 수성 상의 부피는 일반적으로 오일상 부피의 약 1 내지 약 10000 배의 범위에서 선택된다. 바람직한 범위는 약 2 내지 약 5000 배이고, 더욱 바람직한 범위는 약 5 내지 약 2000 배이다.
유화제를 상기 수성 상에 첨가할 수도 있다. 유화제는 일반적으로 안정한 O/W 에멀션의 형성에 기여하는 임의의 물질일 수도 있다. 즉, 음이온성 계면활성제 (올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 라우릴 황산 나트륨 등), 비이온성 계면활성제 (폴리옥시 에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르 [Tween 80 및 Tween 60, 아틀라스 파우더], 폴리옥시에틸렌-피마자유 유도체 [HCO-60 및 HCO-50, 니꼬 케미칼즈] 등), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 히아루론산 등을 언급할 수 있다. 이들 유화제를 독립적으로 또는 병용하여 사용할 수 있다. 농도는 약 0.001 내지 약 20% (w/w) 의 범위에서 선택될 수도 있다. 바람직한 범위는 약 0.01 내지 약 10% (w/w), 더욱 바람직한 범위는 약 0.05 내지 약 5% (w/w) 이다.
얻어진 마이크로 캡슐을 원심분리 또는 여과에 의해 회수하고, 약간의 분량의 증류수로 세척하여 표면으로 부터 자유 펩티드, 부형제 및 유화제를 제거한 다음, 증류수 등에 재분산시키고 동결 건조시킨다. 이어서, 필요하다면, 마이크로 캡슐을 감압하에 가열하여 마이크로 캡슐 내부로 부터 남아있는 물과 유기용매를 더욱 제거한다. 바람직하게는, 마이크로 캡슐을 10 내지 20℃ / 분의 온도 증가율의 시차 주사 열량계를 사용하여 측정된 생분해성 중합체의 유리전이 온도 중앙값 보다 다소 높은 (5℃ 이상) 온도에서 일반적으로 1 주일 이하 또는 2 내지 3 일, 바람직하게는 24시간 이하 동안 가열한 다음, 마이크로 캡슐을 목표 온도에이르게 함으로써 수행된다.
상 분리 기술에 의한 마이크로 캡슐의 제조에 있어서, 코아세르베이션 제를 유기 용매중의 상기 펩티드 [I] 및 생분해성 중합체의 용액에 일정하게 교반하면서 서서히 첨가하여, 생분해성 중합체를 분리해내고 고체화시킬 수도 있다. 이 코아세르베이션제를 펩티드 [I] 및 생분해성 중합체의 유기용매 용액 부피의 약 0.01 내지 약 1000 배의 부피로 첨가한다. 바람직한 범위는 약 0.05 내지 약 500 배이고, 더욱더 바람직한 범위는 약 0.1 내지 약 200 배이다.
코아세르베이션제는, 생분해성 중합체용 용매와는 혼화될 수 있으나 중합체를 용해시키지 않는, 중합체, 광물유 또는 식물성유 유형의 중합체의 화합물이어야 한다. 구체적으로, 실리콘 오일, 참깨씨유, 대두유, 옥수수유, 면실유, 코코넛유, 아마씨유, 광물유, n-헥산, n-헵탄 등을 언급할 수 있다. 이들 물질들을 조합하여 사용할 수 있다.
얻어진 마이크로 캡슐을 여과 회수하고, 헵탄등으로 반복 세척하여 코아세르베이션 제를 제거한다. 이어서, 자유펩티드 및 용매를 수중 건조 기술을 위해 기재된 것과 동일한 절차에 의해 제거한다.
수중 건조 기술 또는 코아세르베이션 기술에 있어서, 입자의 응집을 방지하기 위해 응집 억제제를 첨가할 수도 있다. 응집 억제제는 만니톨, 락토오스, 글루코오스, 전분 (예:옥수수 전분) 등과 같은 수용성 다당류, 글리신, 피브린, 콜라겐 등과 같은 단백질, 및 염화나트륨, 인산 수소 나트륨 등과 같은 무기염을 포함한다.
분무 건조 기술에 의한 마이크로 캡슐의 제조에 있어서, 상기 펩티드 [I] 및 생분해성 중합체의 유기용매 용액을 노즐을 통해 안개형태로 분무 건조기의 건조 챔버내로 사출시키고, 미세 분할된 액체 방울로 부터 짧은 시간내에 유기 용매를 증발시켜, 미세 마이크로 캡슐을 수득한다. 노즐은 2 액 노즐, 가압 노즐, 회전 디스크 노즐 등일 수도 있다. 캡슐간의 응집을 방지하기 위해서는, 상기 펩티드 [I] 및 생분해성 중합체의 유기 용매 용액의 분무와 시간을 조절하여, 상기 응집 억제제의 수용액을 다른 노즐로 부터 분무하는 것이 방법에 유리하다.
필요하다면, 얻어진 마이크로 캡슐을 상기 기재된 것과 동일한 방식으로 감압하에 가열함으로써 남아있는 물과 유기용매를 제거한다.
마이크로 캡슐을 그 자체로 투여하거나 또는 경구 투여 이외의 경로에 의한 투여 (예:근육내, 피하내 및 장기내 주사 또는 충진, 코, 직장 또는 자궁 점막투과 전달계 등) 또는 경구 투여 (예:캡슐 (예:경질 캡슐, 연질 캡슐 등), 과립, 분말 등과 같은 고체 제제 및 시럽, 에멀션, 분산액 등과 같은 액체제제) 용의 각종 약학 제제로 가공하여 투여할 수 있다.
주사용 마이크로 캡슐을 제조하기 위하여, 예를들면, 마이크로 캡슐을 분산제 (예:Tween 80, HCO 60 등과 같은 계면활성제, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨 등의 다당류), 보존제 (예:메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 등장화제 (예:염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스 등) 와 제형시켜 수성 현탁액을 제조할 수 있거나, 또는 참깨씨유, 옥수수유 등과 같은 식물성 유에 분산시켜 조절된 방출 주사제로서 사용하기 위한 오일 현탁액을 수득할 수도 있다.
이러한 주사용 현탁액을 위한 마이크로 캡슐의 입자크기는 분산 가능성과 침 통과 요건을 만족시키는 범위내에 있는 것만이 요구되며, 예를들면 약 0.1 내지 약 500 μm 의 범위일 수도 있다. 바람직한 입자크기 범위는 약 1 내지 약 300 μm 이고, 더욱 바람직한 범위는 약 2 내지 약 200 μm 이다.
마이크로 캡슐을 무균 제품으로서 제공하기 위하여, 전체 가공 공정을 살균 상태로 조절하고, 이들이 독점적인 절차가 아니긴 하지만 γ-선 조사 또는 보존제의 첨가에 의해 마이크로 캡슐을 살균한다.
상기 언급된 마이크로 캡슐과는 별도로, 적절한 기술에 의해 잘 분산된 활성 성분 펩티드를 함유하는 생분해성 중합체 조성물을 용융시키고 구형, 막대형, 침상, 펠렛화 또는 박막형으로 성형하여, 본 발명의 서방성 제제를 수득한다. 상기 생분해성 중합체 조성물은 일본국 특허 공고 소화 50-17525 호에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로, 펩티드 약제 및 중합체를 용매에 용해시키고, 용매를 적절한 방법 (예:분무건조, 플래쉬 증발 등) 에 의해 제거하여 원하는 생분해성 중합체 조성물을 수득한다.
본 발명의 서방성 제제는 근육내, 피하내 또는 기관내 주사 또는 충진, 콧구멍, 직장 또는 자궁에 적용하기 위한 점막투과 전달계, 또는 경구 제제 (예:캡슐 (예:경질 또는 연질), 과립, 분말 등과 같은 고체 제제, 또는 시럽, 에멀션, 현탁액 등과 같은 액체 제제) 로서 투여될 수 있다.
본 발명의 서방성 제제는 낮은 독성을 가지며, 포유동물 (예:인간, 소, 돼지, 개, 고양이, 생쥐, 쥐 및 토끼) 에서 안전하게 사용될 수 있다.
서방성 제제의 투여량은 활성 약제 펩티드의 유형 및 함량, 최종 투여 형태, 펩티드의 방출 지속성, 치료목적 (예컨대:전립선 암, 전립선 비대, 자궁 내막증, 자궁 선유종, 조숙 사춘기, 유방암 등과 같은 호르몬-의존성 질병 또는 피임), 및 환자 동물종에 의존하지만, 어느 경우에서라도 유효량의 펩티드를 성공적으로 전달시키는 것이 필요하다. 예를들어, 1-개월 전달 체계를 고려하면, 활성 약제 펩티드의 단위 투여량은 성인 인간에 대해 약 0.01 내지 약 100mg/kg 체중의 범위에서 유리하게 선택할 수 있다. 바람직한 범위는 약 0.05 내지 약 50mg/kg 체중이다. 가장 바람직한 범위는 약 0.1 내지 약 10mg/kg 체중이다.
따라서, 성인 인간당 서방성 제제의 단위 투여량은 약 0.1 내지 약 500mg/kg 체중의 범위에서 선택된다. 바람직한 범위는 약 0.2 내지 약 300mg/kg 체중이다. 투여 빈도는 예를들면 수주일, 1 개월에 한번 또는 수개월에 한번의 범위일 수도 있고, 활성 약제 펩티드의 유형 및 함량, 최종 투여형태, 계획된 펩티드의 방출 지속성, 치료하고자 하는 질병, 및 환자 동물에 따라 선택될 수 있다.
하기 참고예 및 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것이며, 결코 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석하지 말아야 한다 (다른 언급이 없는 한, % 는 중량 % 를 의미한다).
이하에서 사용되는 약어는 하기 정의를 갖는다.
BOC: tert-부톡시카르보닐
FMOC: 9-플루오레닐 메톡시카르보닐
Cbz: 벤질옥시 카르보닐
참고예 1
질소 유입관 및 응축기가 장착된 1000ml 4-목 플라스크에 300g 의 D,L-락트산 90% 수용액과 100g 의 L-락트산 90% 수용액을 충진하고, 증류수를 일정하게 제거하면서, 충진물을 100℃/500mmHg 내지 150℃/30mmHg 의 질소가스 기류에서 4시간 동안 감압하에 가열한다. 반응 혼합물을 3 내지 5mmHg / 150 내지 180 ℃ 에서 7시간 동안 감압하에 더욱 가열한 후 냉각시켜 호박색의 폴리락트산을 수득한다.
이 중합체를 1000ml 의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 일정하게 교반하면서 60℃ 의 온수에 붓는다. 얻어진 끈적끈적한 중합체 침전물을 수집하고, 30℃ 에서 진공 건조시킨다.
상기 폴리락트산의, GPC 로 측정한 중량 평균 분자량 및 수 평균 분자량과, 말단기 결정에 의해 측정한 수 평균 분자량은 각각 3,000 ; 1,790 ; 및 1,297 이다.
이 데이터들은 중합체가 말단 카르복실기를 가지고 있음을 나타내는 것이다.
참고예 2
질소 유입관 및 응축기가 장착된 1000ml 4-목 플라스크에 500g 의 D,L-락트산 90% 수용액을 충진하고, 증류수를 일정하게 제거하면서, 충진물을 100℃/500mmHg 내지 150℃/30mmHg 의 질소가스 기류에서 4시간 동안 감압하에 가열한다. 반응 혼합물을 3 내지 5mmHg / 150 내지 180 ℃ 에서 12시간 동안 감압하에 더욱 가열한 후 냉각시켜 호박색의 폴리락트산을 수득한다.
이 중합체를 1000ml 의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 일정하게 교반하면서 60℃ 의 온수에 붓는다. 얻어진 끈적끈적한 중합체 침전물을 수집하고, 30℃ 에서 진공 건조시킨다.
상기 폴리락트산의, GPC 로 측정한 중량 평균 분자량 및 수 평균 분자량과, 말단기 결정에 의해 측정한 수 평균 분자량은 각각 5,000 ; 2,561 ; 및 1,830 이다.
이 데이터들은 중합체가 말단 카르복실기를 가지고 있음을 나타내는 것이다.
참고예 3
질소 유입관 및 응축기가 장착된 1000ml 4-목 플라스크에 300g 의 D,L-락트산 90% 수용액과 100g 의 L-락트산 90% 수용액을 충진하고, 증류수를 일정하게 제거하면서, 충진물을 100℃/500mmHg 내지 150℃/30mmHg 의 질소가스 기류에서 5시간 동안 감압하에 가열한다. 반응 혼합물을 5 내지 7mmHg / 150 내지 180 ℃ 에서 18시간 동안 감압하에 더욱 가열한 후 냉각시켜 호박색의 폴리락트산을 수득한다.
이 중합체를 1000ml 의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 일정하게 교반하면서 60℃ 의 온수에 붓는다. 얻어진 끈적끈적한 중합체 침전물을 수집하고, 30℃ 에서 진공 건조시킨다.
상기 폴리락트산의, GPC 로 측정한 중량 평균 분자량 및 수 평균 분자량과, 말단기 결정에 의해 측정한 수 평균 분자량은 각각 7,500 ; 3,563 ; 및 2,301 이다.
이 데이터들은 중합체가 말단 카르복실기를 가지고 있음을 나타내는 것이다.
참고예 4
질소 유입관 및 응축기가 장착된 1000ml 4-목 플라스크에 300g 의 D,L-락트산 90% 수용액과 100g 의 L-락트산 90% 수용액을 충진하고, 증류수를 일정하게 제거하면서, 충진물을 100℃/500mmHg 내지 150℃/30mmHg 의 질소가스 기류에서 5시간 동안 감압하에 가열한다. 반응 혼합물을 5 내지 7mmHg / 150 내지 180 ℃ 에서 26시간 동안 감압하에 더욱 가열한 후 냉각시켜 호박색의 폴리락트산을 수득한다.
이 중합체를 1000ml 의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 일정하게 교반하면서 60℃ 의 온수에 붓는다. 얻어진 끈적끈적한 중합체 침전물을 수집하고, 30℃ 에서 진공 건조시킨다.
상기 폴리락트산의, GPC 로 측정한 중량 평균 분자량 및 수 평균 분자량과, 말단기 결정에 의해 측정한 수 평균 분자량은 각각 9,000 ; 3,803 ; 및 2,800 이다.
이 데이터들은 중합체가 말단 카르복실기를 가지고 있음을 나타내는 것이다.
참고예 5
질소 유입관 및 응축기가 장착된 1000ml 4-목 플라스크에 182.5g 의 글리콜산과 166.6g 의 D,L-2-히드록시부티르산을 충진하고, 증류수를 일정하게 제거하면서, 충진물을 100℃/500mmHg 내지 150℃/30mmHg 의 질소가스 기류에서 3.5시간 동안 감압하에 가열한다. 반응 혼합물을 5 내지 7mmHg / 150 내지 180 ℃ 에서 26시간 동안 감압하에 더욱 가열한 후 냉각시켜 호박색의 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체를 수득한다.
이 중합체를 1000ml 의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 일정하게 교반하면서 60℃ 의 온수에 붓는다. 얻어진 끈적끈적한 중합체 침전물을 수집하고, 25℃ 에서 진공 건조시킨다.
얻어진 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체의, GPC 로 측정한 중량 평균 분자량은 13,000 이다.
참고예 6
질소 유입관 및 응축기가 장착된 1000ml 4-목 플라스크에 197.7g 의 글리콜산과 145.8g 의 D,L-2-히드록시부티르산을 충진하고, 증류수를 일정하게 제거하면서, 충진물을 100℃/500mmHg 내지 155℃/30mmHg 의 질소가스 기류에서 4시간 동안 감압하에 가열한다. 반응 혼합물을 3 내지 6mmHg / 150 내지 185 ℃ 에서 27시간 동안 감압하에 더욱 가열한 후 냉각시켜 호박색의 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체를 수득한다.
이 중합체를 1000ml 의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 일정하게 교반하면서 60℃ 의 온수에 붓는다. 얻어진 끈적끈적한 중합체 침전물을 수집하고, 25℃ 에서 진공 건조시킨다.
얻어진 글리콜산-2-히드록시 부티르산 공중합체의 GPC 로 측정한 중량 평균 분자량은 13,000 이다.
참고예 7
질소 유입관 및 응축기가 장착된 1000ml 4-목 플라스크에 212.9g 의 글리콜산 및 124.9g 의 D,L-2-히드록시부티르산을 충진하고, 증류수를 일정하게 제거하면서, 충진물을 100℃/500mmHg 내지 160℃/30mmHg 의 질소가스 기류에서 3.5시간 동안 감압하에 가열한다. 반응 혼합물을 3 내지 6mmHg / 160 내지 180 ℃ 에서 27시간 동안 감압하에 더욱 가열한 후 냉각시켜 호박색의 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체를 수득한다.
이 중합체를 1000ml 의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 일정하게 교반하면서 60℃ 의 온수에 붓는다. 얻어진 끈적끈적한 중합체 침전물을 수집하고, 25℃ 에서 진공 건조시킨다.
얻어진 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체의 GPC 로 측정한 중량 평균 분자량은 11,000 이다.
참고예 8
질소 유입관 및 응축기가 장착된 1000ml 4-목 플라스크에 300g 의 D,L-락트산 90% 수용액과 100g 의 L-락트산 90% 수용액을 충진하고, 증류수를 일정하게 제거하면서, 충진물을 100℃/500mmHg 내지 150℃/30mmHg 의 질소가스 기류에서 4시간 동안 감압하에 가열한다. 반응 혼합물을 3 내지 5mmHg / 150 내지 180 ℃ 에서 10시간 동안 감압하에 더욱 가열한 후 냉각시켜 호박색의 폴리락트산을 수득한다.
이 중합체를 1000ml 의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 일정하게 교반하면서 60℃ 의 온수에 붓는다. 얻어진 끈적끈적한 중합체 침전물을 수집하고, 30℃ 에서 진공 건조시킨다.
상기 폴리락트산의, GPC 로 측정한 중량 평균 분자량 및 수 평균 분자량과, 말단기 결정에 의해 측정한 수 평균 분자량은 각각 4,200 ; 2,192 ; 및 1,572 이다.
이 데이터들은 중합체가 말단 카르복실기를 가지고 있음을 나타내는 것이다.
참고예 9
질소 유입관 및 응축기가 장착된 1000ml 4-목 플라스크에 182.5g 의 글리콜산과 166.6g 의 D,L-2-히드록시 부티르산을 충진하고, 증류수를 일정하게 제거하면서, 충진물을 100℃/500mmHg 내지 150℃/30mmHg 의 질소가스 기류에서 3.5시간 동안 감압하에 가열한다. 반응 혼합물을 5 내지 7mmHg / 150 내지 180 ℃ 에서 32시간 동안 감압하에 더욱 가열한 후 냉각시켜 호박색의 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체를 수득한다.
이 중합체를 1000ml 의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 일정하게 교반하면서 60℃ 의 온수에 붓는다. 얻어진 끈적끈적한 중합체 침전물을 수집하고, 25℃ 에서 진공 건조시킨다.
얻어진 글리콜산.2-히드록시부티르산 공중합체의, GPC 로 측정한 중량 평균 분자량 및 수 평균 분자량과, 말단기 결정에 의해 측정한 수 평균 분자량은 각각 16,300 ; 5,620 ; 및 2,904 이다.
이 데이터들은 중합체가 말단 카르복실기를 가지고 있음을 나타내는 것이다.
참고예 10
NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyFur)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2의 합성
미합중국 특허 제 5,110,904 호 및 미합중국 특허출원 제 07/987,921 호의명세서에 따라서 참고예 10 및 11 을 수행한다.
펩티드 합성기의 반응기에 1g 의 D-Ala-NH-수지 (4-메틸-벤조히드릴아민 수지) 를 첨가한 다음, 하기 합성 절차에 따라 아미노산을 연속 첨가하여 표제 펩티드를 합성한다.
1. 탈보호 반응
펩티드의 α-아미노산으로 부터 보호 BOC 기를 제거하기 위하여, 45% 트리플루오로아세트산 (이하, TFA 이라 한다), 2.5% 아니졸, 2.0% 디메틸 포스파이트 및 50.5% 디클로로메탄으로 구성된 용액을 사용한다. 수지를 용액으로 1 분간 예비 세척한 후, 탈보호 반응을 20분간 수행한다.
2. 염기성 용액으로 세척
탈보호를 위해 사용된 트리플루오로아세트산을 제거하고 중화시키기 위해, 10% N,N'-디이소프로필에틸아민을 함유하는 디클로로메탄 용액을 사용한다. 수지를 각각의 탈보호 반응에 대해 1 분 동안 3 회 세척한다.
3. 커플링 반응
0.3M 디이소프로필카르보디이미드 / 디클로로메탄 용액의 3-배 몰량 및 0.3M BOC 아미노산 유도체 / DMF (N,N'-디메틸포름아미드) 용액의 3-배 몰량을 활성화제로 사용하여 커플링 반응을 수행한다. 활성화된 아미노산을 수지상의 펩티드의 유리 α-아미노기에 커플링시킨다. 반응시간을 이하에 나타낸다.
4. 세척
모든 반응공정을 완결한 후, 수지를 디클로로메탄, 디클로로메탄 / DMF 및DMF 로 각각 1 분 동안 세척한다.
합성 실험 계획
아미노기-보호된 아미노산을 하기 나타낸 순서, 빈도 및 시간으로 수지에 커플링시킨다.
순서 아미노산 빈도- 시간
1 BOC-Pro 2 회-1 시간
2 BOC-Lys (N-입실론-Cbz, 이소프로필) 2 회-1 시간
3 BOC-Leu 2 회-1 시간
4 BOC-D-Lys(N-입실론-FMOC) 2 회-1 시간
5 BOC-NMeTyr(0-2, 6-diCl-Bzl) 2 회-1 시간
6 BOC-Ser (OBzl) 2 회-1 시간
7 BOC-D-3Pal 2 회-6 시간
8 BOC-D-4ClPhe 2 회-2 시간
9 BOC-D2Nal 2 회-2 시간
10 아세트산 2 회-2 시간
합성 반응을 완결한 후, 수지를 DMF 중의 30% 피페리딘 용액으로 4 내지 24 시간 동안 처리하여 보호 FMOC 기를 제거한다. 수지를 디클로로메탄으로 수회 세척한 다음, DMF (18ml) 중에 용해된 카르보닐디이미다졸 (0.9g) 과 15 분간 반응시키고, 디클로로메탄으로 3 회 세척한후, DMF (18ml) 중에 용해된 2-푸론산 히드라지드 (0.53g) 와 밤새 반응시킨다. 얻어진 펩티드 수지를 디클로로 메탄으로 3회 세척한 다음, 오산화인의 존재하에 밤새 건조시킨 후, 아니졸의 존재하에 0℃ 에서 1 시간 동안 무수 플루오르화 수소로 처리하여 수지로 부터 펩티드를 절단한다. 과량의 반응 시약을 진공 조건하에 제거한다. 이렇게 수득된 수지를 에테르로 먼저 세척한 다음, 50ml 의 물 / 아세토니트릴 / 아세트산 혼합물 (1:1:0.1) 에서 실온에서 15 분간 교반하고 여과한다. 여액을 동결 건조하여 솜털같은 분말로서 비정제된 펩티드를 수득한다. 이 펩티드를 하기 조건하에서 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 정제한다.
(1) 컬럼:다이나맥스 C-18 (25 ×2.5cm, 8 마이크론)
(2) 용매:89% 물 / 11% 아세토니트릴 / 0.1% TFA 로 부터 20 분에 걸쳐 구배 상승하는 아세토니트릴
(3) 검출 파장:260nm (UV 방법)
25.7 분 체류시간에서 단일 피크로 검출된 펩티드를 수집하고 동결 건조시켜 NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyFur)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2의 정제 생성물을 트리플루오로아세테이트로서 수득한다. 정제 생성물에 대한 물성 데이터는 다음과 같다 :
FAB (고속 원자 충격, 이하 동일하게 적용됨) 질량 분광법:m/e 1591 (M+H)+
아미노산 분석: 0.98 Ala, 1.02 Pro, 1.58 Lys, 1.00 Leu, 1.12 NMeTyr, 0.52 Ser
1N 아세트산으로 미리 평형화시킨 겔 여과 컬럼을 사용하여 상기 펩티드의트리플루오로 아세테이트를 아세테이트로 전환시킨다. 겔 여과 조건은 다음과 같다 :
(1) 충전물:세파덱스 G-25 (컬럼 내경 16mm, 충전층 높이 40mm)
(2) 용매:1N 아세트산
(3) 검출 파장:254nm (UV 법)
제 1 용출 피크의 분획을 수집하고 동결 건조시켜 NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyFur)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2의 정제 생성물을 아세테이트로서 수득한다.
참고예 11
NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyNic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2의 합성
2-푸론산 히드라지드를 2-니코틴산 히드라지드 (0.575g) 로 대체하는 것 이외에는, 참고예 10 에서와 동일한 방법으로 표제 펩티드를 합성한다. 이렇게 수득된 정제 생성물의 HPLC 체류 시간은 16.0 분이다. 정제 생성물에 대한 물성 데이터는 다음과 같다:
FAB 질량 분광법:m/e 1592 (M + H)+
아미노산 분석:1.02 Ala, 1.01 Pro, 1.61 Lys, 0.99 Leu, 1.12 NMeTyr, 0.48 Ser
참고예 10 에서와 동일한 방법으로 상기 펩티드의 트리플루오로아세테이트를아세테이트로 전환시킨다.
참고예 12
질소 유입관 및 응축기가 장착된 1000ml 4-목 플라스크에 322g 의 D, L-락트산 90 % 수용액과 133g 의 글리콜산을 충진하고, 증류수를 일정하게 제거하면서 충진물을 100℃/500mmHg 내지 150℃/30mmHg 의 질소 가스 기류에서 4 시간 동안 감압하에 맨틀히터 (소고 리까가꾸 글라스 가부시끼가이샤)를 사용하여 가열한다. 반응 혼합물을 3 내지 30mmHg/150 내지 185℃ 에서 23 시간 동안 감압하에 더욱 가열한 후 냉각시켜 락트산-글리콜산 공중합체를 수득한다.
이 중합체를 1000ml 의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 일정하게 교반하면서 60℃ 의 온수에 붓는다. 얻어진 끈적끈적한 중합체 침전물을 수집하고, 30℃ 에서 진공 건조시킨다.
얻어진 락트산-글리콜산 공중합체의 GPC 로 측정한 중량 평균 분자량 및 수 평균 분자량과, 말단기 결정에 의해 측정한 수 평균 분자량은 각각 10,000 ; 4,000 및 4,000 이다.
이 데이터들은 공중합체가 말단 카르복실기를 가진 중합체임을 나타내는 것이다.
참고예 13
질소 유입관 및 응축기가 장착된 1000ml 4-목 플라스크에 347g 의 D, L-락트산 90 % 수용액과 266g 의 글리콜산을 충진하고, 증류수를 일정하게 제거하면서 충진물을 100℃/500mmHg 내지 150℃/30mmHg 의 질소 가스 기류에서 5 시간 동안 감압하에 맨틀히터 (소고 리까가꾸 글라스 가부시끼가이샤)를 사용하여 가열한다. 반응 혼합물을 3 내지 30mmHg/150 내지 185℃ 에서 23 시간 동안 감압하에 더욱 가열한 후 냉각시켜 락트산-글리콜산 공중합체를 수득한다.
이 중합체를 1000ml 의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 일정하게 교반하면서 60℃ 의 온수에 붓는다. 얻어진 끈적끈적한 중합체 침전물을 수집하고, 30℃ 에서 진공 건조시킨다.
얻어진 락트산-글리콜산 공중합체의 GPC 로 측정한 중량 평균 분자량 및 수 평균 분자량과, 말단기 결정에 의해 측정한 수 평균 분자량은 각각 10,000 ; 3,700 및 3,900 이다.
이 데이터들은 공중합체가 말단 카르복실기를 가진 중합체임을 나타내는 것이다.
실시예 1
NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2(TAP 제 ; 이하, 생리활성 펩티드 A 라고 약기한다) 아세테이트 200mg 을, 참고예 5 에서 수득된 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체와 참고예 1 에서 수득된 폴리락트산의 50:50 혼합물 (3.8g) 의 디클로로메탄 5.3g (4.0ml) 중의 용액에 용해시킨다. 얻어진 용액을 17℃ 로 식히고, 10℃ 로 미리 조절한 폴리비닐 알콜 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry CO., Ltd) 의 0.1 % (w/w) 수용액 1000ml 에 붓고, 혼합물을 7000rpm 의 터빈 호모믹서를 사용하여 유화시켜 O/W 에멀션을제조한다. 이 O/W 에멀션을 실온에서 3 시간 교반하여 디클로로메탄을 증발시킨다. 오일상을 고체화하고 원심 분리기 (05PR-22, Hitachi, Ltd)로 2000rpm 에서 수집한다. 이 고체를 증류수에 재분산시키고, 더욱 원심 분리하여 유리 약제 등을 세척해 낸다. 수집된 마이크로 캡슐을 소량의 증류수에 재분산 시킨 다음, 0.3g 의 D-만니톨을 첨가하고, 동결 건조시켜 분말을 수득한다. 마이크로캡슐의 입자 크기 분포 및 생리활성 펩티드 A 함량은 각각 5 내지 60 μm 및 4.7 % (w/w) 이다.
하기 생리활성 펩티드 (1) 및 (2) 의 제제를 상기와 동일한 방법으로 제조한다.
(1) NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyNic)-Leu-Lys
(Nisp)-Pro-DAlaNH2
(2) NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyFur)-Leu-Lys
(Nisp)-Pro-DAlaNH2
실시예 2
참고예 5 에서 수득된 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체와 참고예 2 에서 수득된 폴리락트산의 50:50 혼합물 (3.8g) 의 디클로로메탄 6.7g (5.0ml) 중 용액에 200mg 의 생리활성 펩티드 A 아세테이트를 용해시킨다. 이용액을 17℃ 로 식히고, 미리 17℃ 로 조절한 폴리비닐알콜 0.1 % 수용액 1000ml 에 붓고, 혼합물을 실시예 1 에서와 같이 처리하여 마이크로 캡슐을 수득한다. 마이크로캡슐의 입자 크기 분포와 생리활성 펩티드 A 함량은 각각 5 내지 65 μm 및 5.0 % (w/w) 이다.
실시예 3
참고예 5 에서 수득된 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체와 참고예 3 에서 수득된 폴리락트산의 50:50 혼합물 (3.8g) 의 디클로로메탄 6.7g (5.0ml) 중 용액에 200mg 의 생리활성 펩티드 A 아세테이트를 용해시킨다. 이용액을 17℃ 로 식히고, 미리 17℃ 로 조절한 폴리비닐알콜 0.1 % 수용액 1000ml 에 붓고, 혼합물을 실시예 1 에서와 같이 처리하여 마이크로 캡슐을 수득한다. 마이크로캡슐의 입자 크기 분포와 생리활성 펩티드 A 함량은 각각 10 내지 60 μm 및 4.8 % (w/w) 이다.
실시예 4
참고예 5 에서 수득된 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체와 참고예 4 에서 수득된 폴리락트산의 50:50 혼합물 (3.8g) 의 디클로로메탄 6.7g (5.0ml) 중 용액에 200mg 의 생리활성 펩티드 A 아세테이트를 용해시킨다. 이용액을 17℃ 로 식히고, 미리 17℃ 로 조절한 폴리비닐알콜 0.1 % 수용액 1000ml 에 붓고, 혼합물을 실시예 1 에서와 같이 처리하여 마이크로 캡슐을 수득한다. 마이크로캡슐의 입자 크기 분포와 생리활성 펩티드 A 함량은 각각 10 내지 75 μm 및 4.6 % (w/w) 이다.
실시예 5
참고예 6 에서 수득된 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체와 참고예 2 에서 수득된 폴리락트산의 50:50 혼합물 (3.8g) 의 디클로로메탄 6.0g (4.5ml) 중 용액에 200mg 의 생리활성 펩티드 A 아세테이트를 용해시킨다. 이용액을 17℃ 로 식히고, 미리 10℃ 로 조절한 폴리비닐알콜 0.1 % 수용액 1000ml 에 붓고, 혼합물을 실시예 1 에서와 같이 처리하여 마이크로 캡슐을 수득한다. 마이크로캡슐의 입자크기 분포와 생리활성 펩티드 A 함량은 각각 5 내지 60 μm 및 4.9 % (w/w) 이다.
실시예 6
참고예 7 에서 수득된 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체와 참고예 2 에서 수득된 폴리락트산의 50:50 혼합물 (3.8g) 의 디클로로메탄 6.0g (4.5ml) 중 용액에 200mg 의 생리활성 펩티드 A 아세테이트를 용해시킨다. 이용액을 17℃ 로 식히고, 미리 17℃ 로 조절한 폴리비닐알콜 0.1 % 수용액 1000ml 에 붓고, 혼합물을 실시예 1 에서와 같이 처리하여 마이크로 캡슐을 수득한다. 마이크로캡슐의 입자 크기 분포와 생리활성 펩티드 A 함량은 각각 10 내지 65 μm 및 4.9 % (w/w) 이다.
실시예 7
참고예 9 에서 수득된 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체와 참고예 8 에서 수득된 폴리락트산의 50:50 혼합물 (3.6g) 의 디클로로메탄 7.0g (5.3ml) 중 용액에 400mg 의 생리활성 펩티드 A 아세테이트를 용해시킨다. 이용액을 17℃ 로 식히고, 미리 17℃ 로 조절한 폴리비닐알콜 0.1 % 수용액 1000ml 에 붓고, 혼합물을 실시예 1 에서와 같이 처리하여 마이크로 캡슐을 수득한다. 마이크로캡슐의 입자 크기 분포와 생리활성 펩티드 A 함량은 각각 5 내지 65 μm 및 7.2 % (w/w) 이다.
실시예 8
참고예 11 에서 수득된 NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys (AzaglyNic)-Leu-Lys (Nisp)-Pro-DAlaNH2(이하, 생리활성 펩티드 B 라고 약기한다) 의 아세테이트 240mg 을, 참고예 9 에서 수득된 글리콜산.2-히드록시 부티르산 공중합체와 참고예 8 에서 수득된 폴리락트산의 50:50 혼합물 (1.76g)의 디클로로메탄 3.2g (2.4ml) 중 용액에 용해시킨다. 얻어진 용액을 18℃ 로 식히고, 미리 16℃ 로 조절한 폴리비닐 알콜 0.1 % 수용액 400ml 에 붓고, 혼합물을 실시예 1 에서와 같이 처리하여 마이크로캡슐을 수득한다. 마이크로캡슐의 입자크기 분포 및 생리활성 펩티드 B 함량은 각각 5 내지 70 μm및 10.3 % (w/w) 이다.
실시예 9
참고예 10 에서 수득된 NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys (AzaglyFur)-Leu-Lys (Nisp)-Pro-DAlaNH2(이하, 생리활성 펩티드 C 라고 약기한다) 의 아세테이트 240mg 을, 참고예 9 에서 수득된 글리콜산.2-히드록시 부티르산 공중합체와 참고예 8 에서 수득된 폴리락트산의 50:50 혼합물 (1.76g)의 디클로로메탄 3.2g (2.4ml) 중 용액에 용해시킨다. 얻어진 용액을 18℃ 로 식히고, 미리 16℃ 로 조절한 폴리비닐 알콜 0.1 % 수용액 400ml 에 붓고, 혼합물을 실시예 1 에서와 같이 처리하여 마이크로캡슐을 수득한다. 마이크로캡슐의 입자크기 분포 및 생리활성 펩티드 C 함량은 각각 5 내지 65 μm및 10.9 % (w/w) 이다.
실시예 10
N-테트라히드로푸르-2-오일-Gly-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-Dlys (Nic)-Leu-Lys (Nisp)-Pro-DAlaNH2(TAP 제 ; 이하, 생리활성 펩티드 D 라고 약기한다) 의 아세테이트 [FAB 질량 분광법:m/e 1647 (M+H)+] 240mg 을, 참고예 9 에서 수득된 글리콜산.2-히드록시 부티르산 공중합체와 참고예 8 에서 수득된 폴리락트산의 50:50 혼합물 (1.76g)의 디클로로메탄 3.2g (2.4ml) 중 용액에 용해시킨다. 얻어진 용액을 18℃ 로 식히고, 미리 16℃ 로 조절한 폴리비닐 알콜 0.1 % 수용액 400ml 에 붓고, 혼합물을 실시예 1 에서와 같이 처리하여 마이크로캡슐을 수득한다. 마이크로캡슐의 입자크기 분포 및 생리활성 펩티드 D 함량은 각각 5 내지 70 μm및 10.5 % (w/w) 이다.
실시예 11
200mg 의 생리활성 펩티드 A 아세테이트를, 락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 75/25 (몰%), GPC 중량 평균 분자량 = 5,000, GPC 수평균 분자량 = 2,000, 말단기 결정에 의한 수 평균 분자량 = 2,200 ; 제조:Wako Pure Chemical (롯트. 920729))의 디클로로메탄 5.3g (4.0ml) 중 용액에 첨가하고 용해시킨다. 얻어진 용액을 17℃ 로 식히고, 미리 16℃ 로 조절한 폴리비닐알콜 (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) 0.1 % 수용액 1000ml에 붓고, 7000rpm 에서 터빈 믹서를 사용하여 혼합물을 유화시켜 O/W 에멀션을 수득한다. 이 O/W 에멀션을 실온에서 3 시간 교반하여 디클로로메탄을 증발시킨다. 오일상을 고체화시키고, 2000rpm 에서 원심분리기 (05 PR-22, Hitachi)로 수집한다. 이 고체를 증류수에 재분산시키고, 더욱 원심분리하여 유리 약제등을 세척해낸다. 수집된 마이크로캡슐을 소량의 증류수에 재분산시킨 다음, 0.3g 의 D-만니톨을 첨가하고 동결건조시켜 분말을 수득한다. 마이크로캡슐의 입자 크기 분포 및 생리활성 펩티드A 함량은 각각 5 내지 60 μm 및 4.7 % (w/w) 이다.
하기 펩티드 (1) 및 (2)의 서방성 제제를 상기와 동일한 방법으로 제조한다.
(1) 생리활성 펩티드 B 아세테이트
(2) 생리활성 펩티드 C 아세테이트
실시예 12
200mg 의 생리활성 펩티드 A 아세테이트를, 락트산-글리콜산 공중합체 (락트산/글리콜산 = 75/25 (몰%), GPC 중량 평균 분자량 = 10,000, GPC 수평균 분자량 = 4,400, 말단기 결정에 의한 수 평균 분자량 = 4,300 ; 제조:Wako Pure Chemical (롯트. 880530)) 의 디클로로메탄 6.7g (5.0ml) 중 용액에 첨가하고 용해시킨다. 얻어진 용액을 17℃ 로 식히고, 미리 11℃ 로 조절한 폴리비닐알콜 0.1 % 수용액 1000ml 에 붓는다. 이후, 실시예 11 의 절차를 반복하여 마이크로캡슐을 수득한다. 마이크로캡슐의 입자크기 분포 및 생리활성 펩티드 A 함량은 각각 5 내지 65 μm 및 4.5 % (w/w) 이다.
실시예 13
생리활성 펩티드 A 아세테이트 400mg 을 참고예 12 에서 수득된 락트산-글리콜산 공중합체 3.6g 의 디클로로메탄 8.0g (6.0ml) 중 용액에 용해시킨다. 얻어진 용액을 15℃ 로 식히고, 미리 14℃ 로 조절한 폴리비닐 알콜 0.1 % 수용액 1000ml 에 붓는다. 이후, 실시예 11 의 절차를 반복하여 마이크로캡슐을 수득한다. 마이크로캡슐의 입자 크기 분포 및 생리활성 펩티드 A 함량은 각각 5 내지 65 μm 및 8.2 % (w/w) 이다.
실시예 14
생리활성 펩티드 A 아세테이트 400mg 을 참고예 13 에서 수득된 락트산-글리콜산 공중합체 3.6g 의 디클로로메탄 8.0g (6.0ml) 중 용액에 용해시킨다. 얻어진 용액을 15℃ 로 식히고, 미리 15℃ 로 조절한 폴리비닐 알콜 0.1 % 수용액 1000ml 에 붓는다. 이후, 실시예 11 의 절차를 반복하여 마이크로캡슐을 수득한다. 마이크로캡슐의 입자 크기 분포 및 생리활성 펩티드 A 함량은 각각 5 내지 65 μm 및 8.4 % (w/w) 이다.
실시예 15
실시예 12 에서 사용된 것과 동일한 락트산-글리콜산 공중합체 3.6g 의 디클로로메탄 8.0g(60ml) 중 용액에 류프롤레린 (Leuprolerin) 아세테이트 (제조:다께다 야꾸힝 고오교 가부시끼가이샤 제) 400mg 을 첨가하여 투명한 균질 용액을 제조한다. 얻어진 용액을 15℃ 로 식히고, 미리 15℃ 로 조절한 폴리비닐알콜 0.1 % 수용액 1000ml 에 붓는다. 이후, 실시예 11의 절차를 반복하여 마이크로캡슐을 수득한다.
실험예 1
실시예 1 에서 수득된 마이크로캡슐 약 30mg 을 분산 매질 (2.5 mg 의 카르복시메틸셀룰로오스, 0.5mg 의 폴리소르베이트 80 및 25mg 의 만니톨의 증류수중 용액) 에 분산시키고, 분산액을 22G 바늘을 사용하여 생후 10 주 수컷 SD 쥐의 등에 피하내 주사한다 (마이크로캡슐의 투여량은 60mg/kg 이다). 순차적으로 투여후에 쥐를 희생시키고, 투여 부위로 부터 마이크로 캡슐의 잔여물을 꺼내고, 마이크로캡슐 내의 생리활성 펩티드 A 의 양을 결정한다. 결과를 표 1 에 나타낸다.
실험예 2 내지 6
실시예 2 내지 6 에서 수득된 마이크로캡슐을 사용하여 마이크로캡슐 중의 생리활성 펩티드 A 의 잔류량을 실험예 1 에서와 같이 결정한다. 결과를 또한 표 1 에 나타낸다.
생리활성 펩티드 A의 잔류량 (%)
1 일 1 주 2 주 3 주 4 주 5 주 6 주 8주
실험예 1 88.0 66.5 42.3 15.2
실험예 2 92.8 76.6 62.6 48.7 38.6 26.5
실험예 3 96.5 90.5 77.5 64.9 59.2 46.9 38.7 20.3
실험예 4 99.4 94.5 87.2 76.3 66.0 - 46.6 30.7
실험예 5 92.9 75.0 45.7 - 17.5
실험예 6 92.3 61.3 33.5 6.4
표 1 로 부터, 본 발명에 따른 모든 마이크로캡슐은, 생리활성 펩티드가 실질적으로 일정하게 방출됨을 특징으로 하고, 또한 실질적으로 초기 파열이 없음을 특징으로 하는 것이 명백하다.
표 2 는, Methods of Bioassay (아끼라 사꾸마저, 도꾜 대학 인쇄, 1978년 6 월 5일, 111 면)에 기재된 절차에 따라 결정된, 선형 퇴행 모델, 상관 계수, 및 X-절편으로서 계산된 방출 기간을 나타낸다.
폴리락트산의중량평균분자량 선형 퇴행 모델 상관 계수 방출기간(주)
실험예 1 3000 잔류량(%)=95.4-(26.9 ×주의 수) (R2=0.992) 3.5
실험예 2 5000 잔류량(%)=94.4-(14.2 ×주의 수) (R2=0.975) 6.6
실험예 3 7000 잔류량(%)=98.4-(10.0 ×주의 수) (R2=0.996) 9.8
실험예 4 9000 잔류량(%)=102.1-(8.9 ×주의 수) (R2=0.995) 11.5
표 2 로 부터, 글리콜산-2-히드록시 부티르산 공중합체와 배합된 폴리락트산의 중량 평균 분자량을 바꿈으로써, 방출 지속 기간을 약 3.5 주 내지 약 11.5 주의 범위내에서 자유롭게 조절할 수 있음이 명백하다.
표 3 은, 표 2 에서 사용된 것과 동일한 절차에 의해 표 1 에서의 데이터로 부터 결정된, 선형 퇴행 모델, 상관 계수 및 X-절편으로서의 방출 기간을 나타낸다.
글리콜산 공중합체중의글리콜산 몰분획 선형 퇴행 모델 상관 계수 방출기간(주)
실험예 2 60 % 잔류량(%)=94.4-(14.2 ×주의 수) (R2=0.975) 6.6
실험예 5 65 % 잔류량(%)=95.7-(20.6 ×주의 수) (R2=0.976) 4.6
실험예 6 70 % 잔류량(%)=96.6-(30.9 ×주의 수) (R2=0.994) 3.1
표 3 으로 부터, 폴리락트산과 배합되는 글리콜산-2-히드록시 부티르산 공중합체 중의 글리콜산 몰 분획을 바꿈으로써, 방출 지속 기간을 약 3.1 주 내지 약 6.6 주 사이의 범위내에서 자유롭게 조절할 수 있음이 명백하다.
실험예 7 내지 9
실시예 7 내지 9 에서 수득된 마이크로캡슐을 사용하여, 마이크로캡슐 투여량이 약 30mg/kg 인 것이외에는 실험예 1 에서와 같이, 마이크로캡슐내의 생리활성 펩티드의 잔류량을 결정한다. 결과를 표 4에 나타낸다. 표 5 는, 표 2 에서 사용된 것과 동일한 절차에 의해 표 4 에서의 데이터로 부터 결정된, 선형 퇴행 모델, 상관 계수 및 X-절편으로 계산된 방출 기간을 나타낸다.
생리활성 펩티드의 잔류량 (%)
생리활성 펩티드 1 일 1 주 2 주 3 주 4 주
실험예 7 A 99.3 74.5 51.4 33.2 24.1
실험예 8 B 87.4 75.0 52.3 32.8 25.1
실험예 9 C 89.4 73.6 54.9 37.7 23.4
생리활성 펩티드 선형 퇴행 모델 상관 계수 방출기간(주)
실험예 7 A 잔류량(%)=97.8-(20.1 ×주의 수) (R2=0.975) 4.9
실험예 8 B 잔류량(%)=93.5-(18.6 ×주의 수) (R2=0.971) 5.0
실험예 9 C 잔류량(%)=94.4-(18.5 ×주의 수) (R2=0.987) 4.9
표 4 및 표 5 로 부터, 본 발명에 따른 마이크로캡슐은, 생리활성 펩티드를 실질적으로 일정하게 방출함을 특징으로 하고, 또한 실질적으로 초기 파열이 없음을 특징으로 하는 것이 명백하다.
실험예 10
실시예 10 에서 수득된 마이크로캡슐을 사용하여, 실험예 7 에서와 같이, 마이크로캡슐 내의 생리활성 펩티드의 잔류량을 결정한다. 결과를 표 6 에 나타낸다. 표 7 은, 표 2 에서 사용된 것과 동일한 절차에 의해 표 6 에서의 데이터로 부터 결정된, 선형 퇴행 모델, 상관계수 및 X-절편으로서 계산된 방출기간을 나타낸다.
생리활성 펩티드 D 의 잔류량 (%)
1 일 1 주 2 주 3 주 4 주
실험예 10 93.5 ±0.5 69.9 ±3.6 37.3 ±1.6 17.0 ±1.4 7.9 ±0.5
선형 퇴행 모델 상관 계수 방출기간(주)
실험예 10 잔류량(%)=95.0-(24.1 ×주의 수) (R2=0.969) 3.9
표 6 및 표 7 로 부터, 본 발명에 따른 마이크로 캡슐이 생리활성 펩티드를실질적으로 일정하게 방출함을 특징으로 하고, 또한 실질적으로 초기 파열이 없음을 특징으로 하는 것이 명백하다.
실험예 11
실시예 11 에서 수득된 마이크로캡슐 약 30mg 을 분산매질 (카르복시메틸 셀룰로오스 (2.5mg), 폴리소르베이트 80 (0.5mg) 및 만니톨 (25mg) 을 증류수에 용해시킴으로써 제조됨) 0.5ml 에 분산시키고, 분산액을 22G 바늘을 사용하여 생후 10 주 수컷 SD 쥐의 등에 피하내 주사한다 (마이크로 캡슐의 투여량은 60mg/kg 이다). 순차적으로, 투여후에, 쥐를 희생시키고, 투여 부위로 부터 마이크로캡슐의 잔여물을 꺼내고, 마이크로캡슐내의 생리활성 펩티드 A 의 양을 결정한다. 결과를 표 8 에 나타낸다.
실험예 12
실시예 12에서 수득된 마이크로캡슐을 사용하여, 실험예 11 의 절차를 달리 반복하고, 생리활성 펩티드 A 의 잔류량을 분석한다. 결과를 표 8 에 나타낸다.
실험예 13
실시예 13에서 수득된 마이크로캡슐을 사용하여, 실험예 11 의 절차를 달리 반복하고, 생리활성 펩티드 A 의 잔류량을 분석한다. 결과를 표 8 에 나타낸다.
실험예 14
실시예 14에서 수득된 마이크로캡슐을 사용하여, 실험예 11 의 절차를 달리 반복하고, 생리활성 펩티드 A 의 잔류량을 분석한다. 결과를 표 8 에 나타낸다.
생리활성 펩티드 A의 잔류량 (%)
1 일 1 주 2 주 3 주 4 주 6 주 8주
실험예 11 82.8 21.8 - - - - -
실험예 12 96.7 91.7 79.5 69.2 59.2 - 22.8
실험예 13 100.0 84.3 43.9 31.9 - - -
실험예 14 96.3 67.5 38.0 23.5 - - -
(-:결정되지 않음)
표 9 는, 표 2 에서 사용된 것과 동일한 절차에 의해 표 8 에서의 데이터로 부터 결정된, 선형 퇴행 모델, 상관 계수, 및 X-절편으로서의 방출 기간을 나타낸다.
선형 퇴행 모델 상관 계수 방출기간(주)
실험예 11 잔류량(%)=97.1-(75.7 ×주의 수) (R2=0.994) 1.3
실험예 12 잔류량(%)=92.2-(9.7 ×주의 수) (R2=0.998) 10.3
실험예 13 잔류량(%)=102.4-(24.8 ×주의 수) (R2=0.982) 4.1
실험예 14 잔류량(%)=97.7-(26.5 ×주의 수) (R2=0.989) 3.7
표 8 및 표 9 로 부터, 본 발명에 따른 서방성 제제가 반드시 펩티드를 다양한 시간 부분에 걸쳐 실질적으로 일정하게 방출시키는 것이 명백하다.
비교예 1
락트산-글리콜산 공중합체 ((락트산/글리콜산 = 50/50 (몰 %), GPC 중량 평균 분자량 = 58,000, GPC 수 평균 분자량 = 14,000, 말단기 결정에 의한 수 평균 분자량 = 45,000 ; 제조:뵈링거-인겔하임 (롯트. RG 505-05077)) 3.6g 의 디클로로메탄 33.2g (25.0ml) 의 용액에 생리활성 펩티드 A 아세테이트 400mg 을 첨가하면, 생리활성 펩티드 A 아세테이트가 성공적으로 용해될 수 없다.
비교예 2
락트산-글리콜산 공중합체 ((락트산/글리콜산 = 75/25 (몰 %), GPC 중량 평균 분자량 = 18,000, GPC 수 평균 분자량 = 8,400, 말단기 결정에 의한 수 평균 분자량 = 30,000 ; 제조:뵈링거-인겔하임 (롯트. RG 752-15057)) 3.6g 의 디클로로메탄 8.0g (6.0ml) 의 용액에 생리활성 펩티드 A 아세테이트 400mg 을 첨가하면, 생리활성 펩티드 A 아세테이트가 성공적으로 용해될 수 없다. 이 분산액을 17℃ 로 식히고, 미리 15℃ 로 조절한 폴리비닐 알콜 0.1 % 수용액 1,000ml 에 붓고, 실시예 11 에서와 동일한 방법으로 마이크로캡슐을 제조한다. 마이크로캡슐의 입자 크기 분포 및 생리활성 펩티드 A 함량은 각각 10 내지 90 μm 및 2.5 % (w/w) 이다.
비교예 3
락트산-글리콜산 공중합체 ((락트산/글리콜산 = 75/25 (몰 %), GPC 중량 평균 분자량 = 58,000, GPC 수 평균 분자량 = 15,000, 말단기 결정에 의한 수 평균 분자량 = 53,000 ; 제조:뵈링거-인겔하임 (롯트. RG 755-05019)) 3.6g 의 디클로로메탄 21.2g (16.0ml) 의 용액에 생리활성 펩티드 A 아세테이트 400mg 을 첨가하면, 생리활성 펩티드 A 아세테이트가 성공적으로 용해될 수 없다. 이 분산액을 17℃ 로 식히고, 미리 16℃ 로 조절한 폴리비닐 알콜 0.1 % 수용액 1,000ml 에 붓고, 실시예 11 에서와 동일한 방법으로 마이크로캡슐을 제조한다. 마이크로캡슐의 입자 크기 분포 및 생리활성 펩티드 A 함량은 각각 10 내지 90 μm 및 3.6 % (w/w)이다.
비교예 1 내지 3 에 나타낸 바와 같이, 실질적으로 말단 카르복실기를 갖지 않는 락트산-글리콜산 공중합체를 사용하면, 본 발명의 펩티드 [I] 을 성공적으로 용해시킬 수 없다.
비교예 4
류프롤레린 아세테이트 (제조:다께다 야꾸힝 고오교 가부시끼가이샤) 400mg 을 비교예 2 에서 사용된 것과 동일한 락트산-글리콜산 공중합체 3.6g 의 디클로로메탄 8.0g (6.0ml) 중 용액에 첨가하면, 류프롤레린 아세테이트가 성공적으로 용해될 수 없다.
본 발명의 서방성 제제는 장시간에 걸쳐 약제, 특히 펩티드 [I] 의 일정한 방출을 나타내므로, 지속적으로 안정한 효과에 도움이 된다. 또한, 약제의 방출 지속성을 용이하게 조절할 수 있고, 투여직후 과량의 방출을 억제할 수 있다. 구체적으로, 서방성 제제의 투여후에 펩티드 [I] 에서의 히스타민 방출 활성이 억제된다. 서방성 제제는 뛰어난 분산가능성을 갖는다. 또한, 제제는 (예를들어, 빛, 열, 습기, 착색에 대해)안정하며 독성이 낮으므로, 안전하게 투여될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 생리활성 펩티드를 함유하는 서방성 제제를 용이하게 양호한 수율로 수득할 수 있다. 이렇게 수득된 서방성 제제는 매끄러운 표면을 가지며 이동성이 뛰어나다.

Claims (15)

  1. 하기로 이루어지는 류프롤레린 아세테이트의 서방성 제제를 함께 구성하는 복수의 마이크로캡슐의 제조방법:
    (a) 락트산과 글리콜산의 공중합체로 이루어지고, 말단 카르복실기를 가진 생분해성 중합체의 말단기 결정에 의한 수평균 분자량이 겔 투과 크로마토그라피에 의한 수평균 분자량의 약 0.4 내지 2배인 말단 카르복실기를 가지는 생분해성 중합체의 유기용매용액 중에 류프롤레린 아세테이트를 용해시키고;
    (b) 상기 혼합물을 수성매질에 첨가하여 O/W 에멀션을 수득하고; 및
    (c) 상기 유기용매를 제거함으로써 상기 혼합물을 마이크로캡슐로 변형시킨다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 단계 (b)의 수성매질이 폴리비닐알콜 수용액인 제조방법.
  4. 하기로 이루어지는 류프롤레린 아세테이팬의 서방성 제제를 함께 구성하는 복수의 마이크로캡슐의 제조방법:
    (a) 할로겐화 탄화수소, 탄소수 3이상의 알킬 에테르, 알킬기의 탄소수가 4이상인 카르복실산의 알킬 에스테르, 방향족 탄화수소 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 유기용매 및 락팬산과 글먕콜산의 공중합체로 이루어지고, 말단 카르복실기를 가진 생분해성 중합체의 말단기 결정에 의한 수평균 분자롬이 겔 투과 크로마토그라피에 의한 수평균 분자롬의 약 0.4 내지 2배인 말단 카르복실기를 가지는 생분해성 중합체를 함유하는 유기용매용액 중에 류프롤레린 아세테이팬를 용해시켜 혼합물을 생성시키고;
    (b) 상기 혼합물을 수성매질에 첨가하여 O/W 에멀션을 수득하고; 및
    (c) 상기 유기용매를 제거함으로써 상기 혼합물을 마이크로캡슐로 변형시킨다.
  5. 하기로 이루어지는 류프롤레린 아세테이팬의 서방성 제제를 함께 구성하는 복수의 마이크로캡슐의 제조방법:
    (a) 락팬산과 글먕콜산의 공중합체로 이루어지고, 말단 카르복실기를 가진 생분해성 중합체의 말단기 결정에 의한 수평균 분자롬이 겔 투과 크로마토그라피에 의한 수평균 분자롬의 약 0.4 내지 2배인 말단 카르복실기를 가지는 생분해성 중합체의 디클로로메탄 용액 중에 류프롤레린 아세테이팬를 용해시켜 혼합물을 생성시키고;
    (b) 상기 혼합물을 폴먕비닐 알콜 수용액을 함유하는 수성매질에 첨가하여 O/W 에멀션을 수득하고; 및
    (c) 상기 디클로로메탄 용매를 제거함으로써 상기 혼합물을 마이크로캡슐로 변형시킨다.
  6. 하기로 이루어지는 서방성 제제의 제조방법:
    (a) 류프롤레린 아세테이팬 (b) 말단기 결정에 의한 수평균 분자롬이 겔 투과 크로마토그라피에 의한 수평균 분자롬의 약 0.4 내지 2배인 말단 카르복실기를 가지는 생분해성 락팬산-글먕콜산 공중합체 및 (c) 할로겐화 탄화수소, 탄소수 3이상의 알킬 에테르, 알킬기의 탄소수가 4이상인 카르복실산의 알킬 에스테르, 방향족 탄화수소 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유기용매를 함유하는 오일상을 제조하고;
    수성상을 제공하고;
    상기 수성상 중에 상기 오일상을 유화하여 O/W 에멀션을 생성시키고; 및
    상기 에멀션으로부터 서방성 제제를 회수한다.
  7. 제6항에 있어서, 유기용매가 디클로로메탄인 제조방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 오일상이 균질 오일상인 제조방법.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, 회수공정이 오일상으로부터 하나 이상의 유기용매를 제거하는 공정을 포함하는 제조방법.
  10. 제6항 또는 제7항에 있어서, 수성상이 폴먕비닐 알콜과 물을 함유하는 제조방법.
  11. 하기 공정을 함유하는 서방성 제제 생성방법:
    류프롤레린 아세테이팬를 말단기 결정에 의한 수평균 분자롬이 겔 투과 크로마토그라피에 의한 수평균 분자롬의 약 0.4 내지 2배인 말단 카르복실기를 가지는 락팬산-글먕콜산 공중합체 및 할로겐화 탄화수소, 탄소수 3이상의 알킬 에테르, 알킬기의 탄소수가 4이상인 카르복실산의 알킬 에스테르, 방향족 탄화수소 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 유기용매 하나 이상을 함유하는 용액에 첨가하여 오일상을 생성시키고;
    수성상을 제공하고;
    상기 수성상 중에 상기 오일상을 유화하여 O/W 에멀션을 생성시키고; 및
    상기 에멀션으로부터 서방성 제제를 회수한다.
  12. 제11항에 있어서, 유기용매가 디클로로메탄인 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 수성상이 폴먕비닐 알콜과 물을 함유하는 방법.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 회수공정이 오일상으로부터 유기용매를 제거하는 공정을 포함하는 방법.
  15. 제11항 또는 제12항에 있어서, 오일상이 균질 오일상인 방법.
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