RU2207151C2 - Иммобилизованный и стабилизированный комплекс антагониста, лютеинизирующий гормон высвобождающего гормона, способ его получения, лекарственное средство - Google Patents
Иммобилизованный и стабилизированный комплекс антагониста, лютеинизирующий гормон высвобождающего гормона, способ его получения, лекарственное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2207151C2 RU2207151C2 RU99123056/14A RU99123056A RU2207151C2 RU 2207151 C2 RU2207151 C2 RU 2207151C2 RU 99123056/14 A RU99123056/14 A RU 99123056/14A RU 99123056 A RU99123056 A RU 99123056A RU 2207151 C2 RU2207151 C2 RU 2207151C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- complex
- cetrorelix
- antagonist
- polyamino acid
- release
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и касается создания препарата пролонгированного действия, содержащего антагонисты ЛГ-ВГ, в особенности цетрореликса, на основе комплекса с подходящими биофильными носителями, обеспечивающего направленное высвобождение активного соединения в течение нескольких недель. Для образования комплекса с цетрореликсом используют кислые полиаминокислоты - полиглутаминовую и полиаспарагиновую, имеющую среднюю молекулярную массу 5000-20000 г/моль. Комплексы цетрореликса с полиаминокислотами образуются осаждением из водных растворов при объединении растворов компонентов, с последующим отделением осадка центрифугированием и высушиванием лиофилизацией. Опыты на животных показали принципиальную эффективность комплексов цетрореликса с полиаминокислотами в качестве препаратов пролонгированного действия. Благодаря связыванию центрореликса полиаминокислотами в комплексе продолжительность супрессии тестостерона у самцов мышей достигает более 600 ч. При этом высвобождение активного соединения можно регулировать в зависимости от типа полимера и его молекулярной массы. Преимущество изобретения заключается в создании нового препарата пролонгированного действия. 3 с. и 4 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл.
Description
Изобретение относится к стабилизированному активному комплексу пролонгированного действия антагонистов ЛГ-ВГ, таких как антид, антареликс, азалин, А-75998, ганиреликс, антагонист Nal-Glu, с полиаминокислотой, особенно с полиглутаминовой кислотой или полиаспарагиновой кислотой, а также к способу получения таких комплексов и содержащему такие комплексы лекарственному средству.
Представленный в описании комплекс пептидный гормон-полиаминокислота может найти применение в медицине, например в терапии гормонзависимых опухолей, таких как карцинома молочной железы и предстательной железы, доброкачественная гипертрофия предстательной железы, а также в гинекологии для лечения эндометриоза, гистероскопии и нарушения фертильности.
Уровень техники.
В патентах Германии DD 257197, DD 269785, DD 299265 описаны способы получения модифицированных, а именно иммобилизованных и стабилизированных активных пептидных препаратов, их фармакологические свойства на примерах инсулина и других биологически активных протеогормонов. Отличительным признаком этих препаратов является образование комплексов активных пептидов с полиаминокислотами. В цитированных патентах описан способ, согласно которому комплекс получают в присутствии муравьиной кислоты, а также органического растворителя, такого как хлороформ, в довольно жестких условиях. При этом возможна частичная инактивация и снижение стабильности пептидных гормонов.
В 1981 г. в патентной литературе (ЕР 0042753 и ЕР 0049628) впервые была описана плохо растворимая соль или комплекс аналога ЛГ-ВГ. Получение этого комплекса было предпринято с целью создания фармацевтического препарата для применения в различных областях медицины.
В 1989 г. в патенте DE 3822459 Орсолини описал способ получения нерастворимого в воде полипептида за счет комплексообразования аналога ЛГ-ВГ с эмбоновой кислотой, таннином и стеариновой кислотой. Полученный плохо растворимый комплекс, кроме того, был включен в полимерный матрикс, представляющий собой сополимер молочная кислота-гликолевая кислота.
Другие способы получения комплексов цетрореликса, включенных в сополимер молочная кислота-гликолевая кислота, описаны Орсолини и Геймгартнером в патентах DE 4223282 и 4223284. В этих патентах рассмотрены плохо растворимые цетрореликссодержащие комплексы с эмбоновой кислотой, таннином, стеариновой кислотой и пальмитиновой кислотой.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является получение препаратов пролонгированного действия, содержащих антагонисты ЛГ-ВГ с улучшенными и регулируемыми свойствами и повышенной устойчивостью в отношении преждевременного расщепления протеазами для терапии в известных областях медицины, таких как лечение гормонзависимых опухолей, например карциномы молочной железы и предстательной железы, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, а также в гинекологии для лечения эндометриоза, гистероскопии и нарушения фертильности, и разработка простых и экологически безопасных способов получения таких препаратов.
Целью настоящего изобретения является получение препаратов пролонгированного действия, содержащих антагонисты ЛГ-ВГ с улучшенными и регулируемыми свойствами и повышенной устойчивостью в отношении преждевременного расщепления протеазами для терапии в известных областях медицины, таких как лечение гормонзависимых опухолей, например карциномы молочной железы и предстательной железы, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, а также в гинекологии для лечения эндометриоза, гистероскопии и нарушения фертильности, и разработка простых и экологически безопасных способов получения таких препаратов.
Целью изобретения является также создание нового препарата пролонгированного действия с улучшенными и регулируемыми свойствами, содержащего антагонисты ЛГ-ВГ, такие как антид, антареликс, азалин, А-75998, ганиреликс, антагонист Nal-Glu, предпочтительно цетрореликс, и биологически деградируемые полимеры, и разработка способа его получения.
Поставленная цель изобретения достигается тем, что иммобилизованный и стабилизированный активный препарат пептидного гормона для парентерального введения получают из комплекса антагониста ЛГ-ВГ с полиаминокислотой, предпочтительно полиглутаминовой и полиаспарагиновой кислотами, причем комплекс полиаминокислота-гормон получают в водном растворе в отсутствие органического растворителя, а затем высушивают лиофильно. В результате получают комплекс с регулируемыми свойствами. Регулирование скорости высвобождения активных соединений достигается путем изменения типа и молекулярной массы полиаминокислоты с помощью введения в полимерную цепь гидрофобных аминокислот или с помощью частичной этерификации (фиг.2 и фиг.3).
Комплекс согласно изобретению может быть использован в медицине для терапии гормонзависимых опухолей, таких как карцинома молочной железы и предстательной железы, доброкачественная гипертрофия предстательной железы, а также в гинекологии для стимуляции овуляции, оплодотворения in vitro, лечения эндометриоза и в связи с гистероскопией.
В описании изобретения термин комплекс означает объединение двух или более компонентов с образованием плохо растворимой системы нестехиометрического состава. При этом происходит несколько типов взаимодействия, среди которых главную роль играют нековалентные связи.
В литературе плохо растворимые пептидные комплексы иногда называют солями. Этот термин также во многих случаях неточен, поскольку, как уже упоминалось, речь не идет о соединениях с определенным составом. В пептидах и белках имеют место ионные взаимодействия, однако не только они ответственны за строение и агрегатное состояние. Для пептидов и белков термин "комплекс" или "соль" имеет более широкое значение из-за наличия множества функциональных групп, взаимодействия которых определяют структуру белка и пептида.
Перечень чертежей.
На фиг.1 представлены кривые, демонстрирующие высвобождение цетрореликса из комплекса с полиаминокислотами.
На фиг.2 представлены кривые, демонстрирующие высвобождение цетрореликса из комплекса с частично этерифицированными полиаминокислотами.
На фиг.3 представлены кривые, демонстрирующие высвобождение цетрореликса из комплекса с полиаминокислотами, модифицированными гидрофобными аминокислотами.
На фиг.4 представлены кривые, демонстрирующие подавление тестостерона у самцов крыс при введении им комплекса цетрореликса с полиаминокислотами в дозе 1,5 мг/кг.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.
Согласно изобретению используют полиаминокислоты, которые пригодны в качестве биосовместимых носителей пептидов при условии, что активное соединение не образует с полимером химическую связь, а фиксируется на нем исключительно за счет нековалентных связей и гидрофобных взаимодействий.
Неожиданным образом установлено, что антагонист ЛГ-ВГ цетрореликс обладает высоким сродством к полиаминокислотам, в особенности к полиаминоглутаминовой и полиаспарагиновой кислотам. Такое высокое сродство цетрореликса нельзя было предвидеть на основании литературных данных или структуры пептида. Самопроизвольно выпадающий в осадок комплекс характеризуется определенным содержанием гормона. Для изменения в комплексе содержания гормона и для получения точно определенного содержания гормона наиболее подходящим методом является лиофилизация. Условия получения комплекса согласно изобретению являются существенно более мягкими по сравнению с известными из патентов, благодаря чему снижается возможная инактивация гормонов. Межмолекулярные взаимодействия, происходящие при смешивании растворов, позволяют получить стабильные комплексы, которые характеризуются регулируемой скоростью высвобождения действующего соединения и высокой устойчивостью к протеолизу.
Полиаминокислоты определяют не только пролонгирующие свойства комплекса, но и одновременно обеспечивают защиту активных соединений от нежелательного преждевременного протеолиза. В связи с этим очевидно, что преимуществом таких препаратов является их пролонгированное действие.
Пролонгированные свойства комплексов в основном достигаются путем варьирования типа и молекулярной массы полиаминокислот, включения в полимерную цепь аминокислот с гидрофобными боковыми группами и путем частичной этерификации имеющихся в наличии карбоксильных групп.
Далее для иллюстрации сущности изобретения приводятся следующие примеры, которые не ограничивают объем притязаний согласно изобретению.
Получение комлексов полиаминокислота-пептид путем осаждения
Пример 1
50 мг полиаминокислоты растворяют в 5 мл H2O путем добавления к полиглутаминовой кислоте 1 н. NH4OH при слабом нагревании до 40oС и обработке ультразвуком. 50 мг цетрореликса (в виде ацетата) растворяют в 4 мл воды. Раствор полиаминокислоты перемешивают и добавляют раствор цетрореликса одной порцией, затем смесь выдерживают при 4oС в течение 4 ч. Полученную смесь центрифугируют при 4000 об/мин в течение 5 мин, супернатант отбрасывают и осадок сушат в вакууме над Р2О5 в течение 24 ч.
Пример 1
50 мг полиаминокислоты растворяют в 5 мл H2O путем добавления к полиглутаминовой кислоте 1 н. NH4OH при слабом нагревании до 40oС и обработке ультразвуком. 50 мг цетрореликса (в виде ацетата) растворяют в 4 мл воды. Раствор полиаминокислоты перемешивают и добавляют раствор цетрореликса одной порцией, затем смесь выдерживают при 4oС в течение 4 ч. Полученную смесь центрифугируют при 4000 об/мин в течение 5 мин, супернатант отбрасывают и осадок сушат в вакууме над Р2О5 в течение 24 ч.
Так как стехиометрических комплексов не образуется, выход рассчитывают относительно суммарного количества исходных веществ. На фиг.1 приведены различные кривые зависимости высвобождения цетрореликса в статичных условиях от молекулярной массы (среда высвобождения: 0,01 М ацетат аммония, рН 7,0).
Выход 50-65% от теоретически возможного.
Содержание цетрореликса в комплексе приведено в таблице.
Получение комплексов полиаминокислота-пептид с определенным содержанием пептида путем лиофилизации.
Пример 2
Комплекс цетрореликса с 50% содержанием пептида.
Комплекс цетрореликса с 50% содержанием пептида.
50 мг полиаминокислоты растворяют в 5 мл H2O путем добавления к полиглутаминовой кислоте 1 н. NH4OH при слабом нагревании до 40oС и обработке ультразвуком. 50 мг цетрореликса (в виде ацетата) растворяют в 4 мл воды. Раствор полиаминокислоты перемешивают, добавляют раствор цетрореликса одной порцией и перемешивают еще 2 мин. Образующийся комплекс замораживают при -20oС и лиофилизируют. Так как стехиометричный комплекс не образуется, выход рассчитывают относительно суммарного количества исходных веществ.
Выход: 90-95% от теоретически возможного.
Содержание цетрореликса в комплексе: 45-50%.
Пример 3
Комлекс с 70% содержанием цетрореликса получают аналогичным способом при соответствующем изменении количеств полиаминокислоты и цетрореликса.
Комлекс с 70% содержанием цетрореликса получают аналогичным способом при соответствующем изменении количеств полиаминокислоты и цетрореликса.
Пример 4
Увеличение гидрофобности, связанное с увеличением содержания пролонгирующего компонента, в частности, достигается также с помощью частичной этерификации карбоксильных групп. На фиг.2 приведены кривые зависимости высвобождения цетрореликса из цетрореликссодержащих комплексов от степени этерификации метилового эфира полиглутаминовой кислоты. На фиг.3 - кривые зависимости высвобождения цетрореликса из цетрореликссодержащих комплексов сополимеров полиглутаминовой кислоты с лейцином и фенилаланином.
Увеличение гидрофобности, связанное с увеличением содержания пролонгирующего компонента, в частности, достигается также с помощью частичной этерификации карбоксильных групп. На фиг.2 приведены кривые зависимости высвобождения цетрореликса из цетрореликссодержащих комплексов от степени этерификации метилового эфира полиглутаминовой кислоты. На фиг.3 - кривые зависимости высвобождения цетрореликса из цетрореликссодержащих комплексов сополимеров полиглутаминовой кислоты с лейцином и фенилаланином.
Пример 5
Для подтверждения результатов по высвобождению, полученных in vitro, действие цетрореликссодержащих комплексов исследуют на животных. Для проведения эксперимента используют цетрореликссодержащие комплексы со следующими полиаминокислотами:
- полиглутаминовая кислота, М 5000 г/моль
- полиглутаминовая кислота, М 16000 г/моль
- полиаспарагиновая кислота, М 7300 г/моль.
Для подтверждения результатов по высвобождению, полученных in vitro, действие цетрореликссодержащих комплексов исследуют на животных. Для проведения эксперимента используют цетрореликссодержащие комплексы со следующими полиаминокислотами:
- полиглутаминовая кислота, М 5000 г/моль
- полиглутаминовая кислота, М 16000 г/моль
- полиаспарагиновая кислота, М 7300 г/моль.
На фиг.4 приведены данные по супрессии тестостерона у самцов крыс после однократной подкожной инъекции в дозе 1,5 мг/кг. Для каждой группы исследуемых комплексов используют 5 животных.
На основании полученных результатов показано, что продолжительность действия исследованных комплексов при тестировании супрессии тестостерона составляет более 600 ч (фиг.4).
Благодаря своим основным свойствам и эффективности действия комплексы цетрореликс-полиаминокислота могут быть использованы в качестве препаратов пролонгированного действия.
Claims (7)
1. Иммобилизованный и стабилизированный комплекс гидрофобного синтетического антагониста ЛГ-ВГ с полиаминокислотой, в частности, полиглутаминовой кислотой или полиаспарагиновой кислотой, имеющей среднюю молекулярную массу 5000-20000 г/моль, с регулируемым содержанием пептидного гормона.
2. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что в качестве антагониста ЛГ-ВГ он содержит антид, антареликс, азаин, А-75998, ганиреликс, Nal-Glu антагонист или предпочтительно цетрореликс.
3. Комплекс по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве полиаминокислоты он содержит полиаминокислоту с гидрофобными аминокислотами в полимерной цепи или частично этерифицированную полиаминокислоту.
4. Способ получения иммобилизованного и стабилизированного активного препарата пептидного гормона для парентерального введения на основе комплекса антагониста ЛГ-ВГ с полиаминокислотой по любому из пп.1, 2 или 3, включающий осаждение указанного комплекса из водного раствора, отличающийся тем, что скорость высвобождения антагониста ЛГ-ВГ регулируют посредством включения гидрофобных аминокислот в полимерную цепь или посредством частичной этерификации полиаминокислоты.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что осаждение комплекса из водного раствора осуществляют лиофилизацией.
6. Лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-3, вспомогательные вещества, носители и стабилизаторы.
7. Лекарственное средство по п.6, отличающееся тем, что оно предназначено для применения при лечении гормонзависимых опухолей, предпочтительно карцином молочной железы, матки и предстательной железы, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, нарушений фертильности, эндометриоза и при гистероскопии, а также для оплодотворения in vitro.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712718A DE19712718C2 (de) | 1997-03-26 | 1997-03-26 | Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE19712718.5 | 1997-03-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99123056A RU99123056A (ru) | 2001-08-10 |
| RU2207151C2 true RU2207151C2 (ru) | 2003-06-27 |
Family
ID=7824698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99123056/14A RU2207151C2 (ru) | 1997-03-26 | 1998-03-11 | Иммобилизованный и стабилизированный комплекс антагониста, лютеинизирующий гормон высвобождающего гормона, способ его получения, лекарственное средство |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6022860A (ru) |
| EP (1) | EP0981377B1 (ru) |
| JP (1) | JP4180120B2 (ru) |
| CN (1) | CN1150943C (ru) |
| AR (1) | AR012186A1 (ru) |
| AT (1) | ATE249245T1 (ru) |
| AU (1) | AU747808B2 (ru) |
| BR (1) | BR9807887B1 (ru) |
| CA (1) | CA2285054C (ru) |
| CZ (1) | CZ300755B6 (ru) |
| DE (2) | DE19712718C2 (ru) |
| DK (1) | DK0981377T3 (ru) |
| ES (1) | ES2206912T3 (ru) |
| HK (1) | HK1025255A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0002059A3 (ru) |
| IL (1) | IL131181A (ru) |
| NO (1) | NO327404B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ337343A (ru) |
| PL (1) | PL190090B1 (ru) |
| PT (1) | PT981377E (ru) |
| RU (1) | RU2207151C2 (ru) |
| SK (1) | SK284461B6 (ru) |
| TR (1) | TR199902168T2 (ru) |
| TW (1) | TW520288B (ru) |
| UA (1) | UA69381C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998042381A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA982225B (ru) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6828415B2 (en) | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
| EP0788799A3 (en) * | 1996-02-07 | 1998-10-21 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | LHRH-Antagonists in the treatment of fertility disorders |
| US5968895A (en) | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| US20070185032A1 (en) * | 1996-12-11 | 2007-08-09 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| NZ507405A (en) * | 1998-04-23 | 2002-10-25 | Zentaris Ag | Method for the treatment of fertility disorders |
| CO5160256A1 (es) * | 1999-02-08 | 2002-05-30 | Zentaris Ag | Sales de peptidos farmaceuticamente activos para la liberacion sostenida y proceso de produccion |
| DE10024451A1 (de) * | 2000-05-18 | 2001-11-29 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung |
| US7037889B2 (en) | 2000-09-13 | 2006-05-02 | Praecis Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions for sustained drug delivery |
| US20020169125A1 (en) * | 2001-03-21 | 2002-11-14 | Cell Therapeutics, Inc. | Recombinant production of polyanionic polymers and uses thereof |
| US7015253B2 (en) * | 2001-07-10 | 2006-03-21 | American Medical Systems, Inc. | Regimen for treating prostate tissue and surgical kit for use in the regimen |
| US7214662B2 (en) | 2001-11-27 | 2007-05-08 | Zentaris Gmbh | Injectable solution of an LHRH antagonist |
| US8093207B2 (en) * | 2005-12-09 | 2012-01-10 | Unigene Laboratories, Inc. | Fast-acting oral peptide pharmaceutical products |
| US9232959B2 (en) | 2007-01-02 | 2016-01-12 | Aquabeam, Llc | Multi fluid tissue resection methods and devices |
| EP3510959B1 (en) * | 2007-01-02 | 2021-03-03 | AquaBeam LLC | Minimally invasive devices for the treatment of prostate diseases |
| WO2009111736A1 (en) | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Aquabeam Llc | Tissue ablation and cautery with optical energy carried in fluid stream |
| US9848904B2 (en) | 2009-03-06 | 2017-12-26 | Procept Biorobotics Corporation | Tissue resection and treatment with shedding pulses |
| WO2010110455A1 (ja) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | 国立大学法人 鹿児島大学 | 疎水化ポリアミノ酸からなるポリイオンコンプレックスとその用途 |
| EP2819599B1 (en) | 2012-02-29 | 2018-05-23 | Procept Biorobotics Corporation | Automated image-guided tissue resection and treatment |
| JP6403695B2 (ja) | 2013-02-14 | 2018-10-10 | プロセプト バイオロボティクス コーポレイション | アクアアブレーションアクアビーム眼科手術方法および装置 |
| BR112016005036A2 (pt) | 2013-09-06 | 2020-04-07 | Procept Biorobotics Corp | aparelho para ressecção de tecido guiada por imagem automatizada |
| JP6651471B2 (ja) | 2014-06-30 | 2020-02-19 | プロセプト バイオロボティクス コーポレイション | 流体ジェット組織アブレーションおよび冷凝固（ａｑｕａｂｌａｔｉｏｎ）方法および装置 |
| BR112017004431B1 (pt) | 2014-09-05 | 2022-11-01 | Procept Biorobotics Corporation | Aparelho para tratar um paciente |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE257197C (ru) * | ||||
| US4341767A (en) * | 1980-10-06 | 1982-07-27 | Syntex Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| DD257197A1 (de) * | 1987-01-28 | 1988-06-08 | Univ Dresden Tech | Verfahren zur herstellung von immobilisierten, in ihrer biologischen aktivitaet stabilisierten und in ihren pharmakologischen eigenschaften modifizierten insulinpraeparationen |
| US4801577A (en) * | 1987-02-05 | 1989-01-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
| DD269785A1 (de) * | 1988-02-08 | 1989-07-12 | Univ Dresden Tech | Verfahren zur herstellung von aktivitaetsstabilisierten und in ihren pharmakologischen eigenschaften modifizierten peptidderivaten |
| DD273980B5 (de) * | 1988-07-12 | 1994-04-14 | Berlin Chemie Ag | Verfahren zur Herstellung von Insulin-Pr{paraten zur rektalen Anwendung |
| EP0454044B1 (de) * | 1990-04-25 | 1995-12-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pharmakologische Zubereitung, enthaltend Polyelektrolytkomplexe in mikropartikulärer Form und mindestens einen Wirkstoff |
| DD299265A5 (de) * | 1990-09-11 | 1992-04-09 | Technische Universitaet Dresden,De | Verfahren zur herstellung von immobilisierten und aktivitaetsstabilisierten praeparaten des gonadotropin-releasing-hormons oder dessen analoga mit polyaminosaeuren |
| US5834520A (en) * | 1992-10-08 | 1998-11-10 | Asta-Medica Aktiengesellschaft | Container for injectable mesna solutions |
| EP0670728A4 (en) * | 1992-11-12 | 1996-04-17 | Molecular Dynamics Inc | PIPTIDE-BASED LIPOPHILE-BASED CARRIERS FOR TARGETED MEDICINE ADMINISTRATION USING A RATIONAL MEDICINE-BINDING DESIGN. |
| DE4305225A1 (de) * | 1993-02-19 | 1994-08-25 | Asta Medica Ag | Neues Herstellverfahren für Cetrorelix Lyophilisat |
| US5449720A (en) * | 1993-05-24 | 1995-09-12 | Biotech Australia Pty Limited | Amplification of the VB12 uptake system using polymers |
| US5502035A (en) * | 1993-08-06 | 1996-03-26 | Tap Holdings Inc. | N-terminus modified analogs of LHRH |
| CA2178592C (en) * | 1993-12-09 | 2009-07-28 | Jurgen Engel | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
| US5821230A (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-13 | Ferring Bv | GnRH antagonist decapeptides |
-
1997
- 1997-03-26 DE DE19712718A patent/DE19712718C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-03-11 TR TR1999/02168T patent/TR199902168T2/xx unknown
- 1998-03-11 JP JP54481198A patent/JP4180120B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-11 RU RU99123056/14A patent/RU2207151C2/ru active
- 1998-03-11 WO PCT/EP1998/001398 patent/WO1998042381A1/de active IP Right Grant
- 1998-03-11 ES ES98914877T patent/ES2206912T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-11 BR BRPI9807887-9A patent/BR9807887B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 CA CA002285054A patent/CA2285054C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-11 NZ NZ337343A patent/NZ337343A/en unknown
- 1998-03-11 CN CNB988031515A patent/CN1150943C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-11 IL IL13118198A patent/IL131181A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 DK DK98914877T patent/DK0981377T3/da active
- 1998-03-11 SK SK1316-99A patent/SK284461B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 AU AU69207/98A patent/AU747808B2/en not_active Ceased
- 1998-03-11 PL PL98335830A patent/PL190090B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 PT PT98914877T patent/PT981377E/pt unknown
- 1998-03-11 AT AT98914877T patent/ATE249245T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 EP EP98914877A patent/EP0981377B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-11 HU HU0002059A patent/HUP0002059A3/hu unknown
- 1998-03-11 CZ CZ0337199A patent/CZ300755B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 DE DE59809575T patent/DE59809575D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 ZA ZA9802225A patent/ZA982225B/xx unknown
- 1998-03-23 TW TW087104303A patent/TW520288B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-26 US US09/048,244 patent/US6022860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-26 AR ARP980101397A patent/AR012186A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-03 UA UA99105810A patent/UA69381C2/ru unknown
-
1999
- 1999-09-24 NO NO19994665A patent/NO327404B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-10-22 US US09/422,990 patent/US6054555A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-24 HK HK00104545A patent/HK1025255A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| COY D.H. et al., Peutides, Editions de 'L-Universite de Bruxelles, Belgium, 1976, p.462. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2207151C2 (ru) | Иммобилизованный и стабилизированный комплекс антагониста, лютеинизирующий гормон высвобождающего гормона, способ его получения, лекарственное средство | |
| CA2110730C (en) | Sustained-release preparation | |
| US8258252B2 (en) | Sustained-release composition and process for producing the same | |
| US20120283187A1 (en) | Controlled release composition and method of producing the same | |
| SK10272000A3 (sk) | Prostriedok s trvalým uvoľňovaním, spôsob jeho výroby a jeho použitia | |
| KR20020012312A (ko) | 서방성 조성물, 그의 제조 방법 및 용도 | |
| KR100994658B1 (ko) | 신규 마이크로스피어 및 이들의 제조 방법 | |
| MXPA99007545A (en) | Immobilized activity stabilized lhrh antagonist complexes, method for the production thereof |