JP4180120B2 - Lhrh−アンタゴニストの固定化及び活性安定化複合体及びその製法 - Google Patents
Lhrh−アンタゴニストの固定化及び活性安定化複合体及びその製法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4180120B2 JP4180120B2 JP54481198A JP54481198A JP4180120B2 JP 4180120 B2 JP4180120 B2 JP 4180120B2 JP 54481198 A JP54481198 A JP 54481198A JP 54481198 A JP54481198 A JP 54481198A JP 4180120 B2 JP4180120 B2 JP 4180120B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- complex
- acid
- hormone
- cetrorelix
- peptide hormone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
前記のペプチド−ホルモンポリアミノ酸複合体は薬剤中で、例えば乳ガン及び前立腺がんのようなホルモン感受性腫瘍、良性前立腺肥大の治療のために、かつ子宮内膜症、ヒステロスコピーの処置のため、かつ受胎障害の治療のための婦人科学で使用することができる。
東ドイツ特許(DD)第257197号明細書、同第269785号明細書及び同第299265号明細書中にインスリン及び他の生物学的に活性なプロテオホルモンに関して、固定化され、その生物学的活性で安定化され、かつその薬物学的特性を変性されたペプチド製剤が記載されており、その本質的な特徴は、各ペプチドとポリアミノ酸との複合体形成である。
前記の特許には、ギ酸並びに有機溶剤、例えばクロロホルムの作用下及び強烈な製造条件下で複合体を生じさせる製法が記載されている。その際、ペプチドホルモンに、部分的な失活化及び安定性の低下の危険性が存在する。
文献中では1981年に初めて、ヨーロッパ特許(EP)第0042753号明細書及びヨーロッパ特許(EP)第0049628号明細書中で、LHRHアナローグの難溶性塩又は複合体が記載された。これらの錯体の製造は、様々な薬剤投与のための薬品開発に関して行われる。
1989年に、ORSOLINIはドイツ特許(DE)第3822459号明細書中で、エンボン酸(Embonsaure)、タンニン及びステアリン酸を用いてのLHRH−アナローグの複合体形成による水不溶性ポリペプチドの製造を記載している。得られた難溶性複合体はその場合、付加的に(乳酸−グリコール酸)コポリマーからなるポリマーマトリックス中に埋め込まれる。
(乳酸−グリコール酸)コポリマー中に埋め込まれたセトロレリックス(Cetrorelix)の複合体の他の製法が、1993年にORSOLINI及びHEIMGARTNERによってドイツ特許(DE)第4223282号明細書及び同第4223284号明細書中に記載されている。この特許には、エンボン酸、タンニン、ステアリン酸及びパルミチン酸との難溶性セトロレリックス複合体が挙げられている。
本発明の目的は、そのために公知の分野、例えばホルモン感受性腫瘍、例えば乳ガン、前立腺ガン、良性前立腺肥大、子宮内膜症、ヒステロスコピーでの治療で、かつ受胎障害の治療のための、改善された制御可能な遅延特性及びLHRHアンタゴニストの予定よりも早い蛋白分解に対する高められた安定性を有するデポ製剤を提供すること、かつこれらの製剤の簡単に制御可能で、かつ環境に優しい製法を示すことである。
本発明の課題は、生分解可能なポリマーを伴うLHRHアンタゴニスト、例えばアンチド(Antide)、アンタレリックス(Antarelix)、アザリン(Azaline)、A−75998、ガニレリックス(Ganirelix)、Nal-Gluアンタゴニスト、しかし有利にはセトロレリックスの改善された制御可能な遅延特性を有する新規のデポ製剤を提供し、並びにその製法を示すことにある。
本発明によりこの課題は、有機溶剤を避けて水性溶液からポリアミノ酸−ペプチドホルモン複合体を沈殿させることにより、ポリアミノ酸、殊にポリグルタミン酸及びポリアスパラギン酸とのLHRHアンタゴニストの複合体から、固定化され、かつ活性安定化された非経口投与可能なペプチドホルモン製剤を製造することにより解決される。有利には更に、制御可能なホルモン含有率を有するポリアミノ酸−ペプチドホルモン複合体を水溶液の凍結乾燥により製造することができる。
ポリアミノ酸の種類及びモル量により、ポリマー骨格中への疎水性アミノ酸の導入により、又は部分的なエステル化により、作用物質の放出速度を制御することができる(図面2及び3)。
本発明の複合体は、ホルモン感受性腫瘍を治療するための、殊に乳ガン及び前立腺がん、良性前立腺肥大を治療するための薬剤中で、並びに排卵誘発、試験管内受精及び子宮内膜症のための婦人科学で、かつヒステロスコピーとの組合せで使用される。
「複合体」という概念には本発明の範囲では、化学量論的に証明されない難溶性系への2種又は数種の成分の組合せが包含される。その際、相互作用が重なり、主に副原子価結合が重要である。文献中に難溶性ペプチド錯体が時に「塩」とも記載されている。この記載は同じく多くの場合に正確ではない。それというのも、前記のように、これは、定義された組成を有する物質に関するためである。
ペプチド及びタンパク質の場合には確かに、イオン系の相互作用が生じるが、これらは単独では構造又は凝集状態変化の原因とはならない。
ペプチド及びタンパク質に関して、概念「複合体」及び「塩」は多数の官能基に基づき把握されるべきである。それというのもペプチド及びタンパク質の構造をもたらす幾つかの相互作用が重なるためである。
ペプチドのための親性元素担持材料として好適なポリアミン酸を使用する。本発明ではその場合、作用物質が化学的にポリマーに結合しているのではなく、単に副原子価結合及び疎水性相互作用によってポリマーに固定されていることが重要である。
予期せずに、特にLHRHアンタゴニストのセトロレリックスはポリアミノ酸、殊にポリグルタミン酸及びポリアスパラギン酸に対して非常に高い結合親和性を有することが判明した。セトロレリックスのそのような高い親和性は従来の文献をベースにしても予見することはできず、かつペプチドの構造の故に意外であった。
自発的に生じる複合体は一定の再現可能なホルモン含有率を有する。
これに対して複合体中のホルモン含有率が変動され、かつ正確に規定されているべき場合には、凍結乾燥が好適な方法である。
この製造条件は先行特許文献中に記載の条件よりもかなり穏やかであり、従ってホルモンのありうる失活化を阻止する。
溶液の混合の際に生じる分子間の相互作用が安定な複合体をもたらし、これは、制御可能な作用物質放出プロフィール及び高められた蛋白分解安定性を有する。
従ってポリアミノ酸は遅延特性に影響を及ぼすだけでなく同時に、不所望な予想よりも早い蛋白分解に対する保護に影響を及ぼす。この側面は特に、このような製剤の長期使用に関して有利である。
ポリアミノ酸の種類及びモル量により、ポリマー骨格中への疎水性側鎖を有するアミノ酸の導入により、かつ存在するカルボキシル基の部分的なエステル化により、複合体の遅延特性にかなり影響を及ぼすことができる。
本発明を次の実施例に基づき詳述するが、それにより本発明が制限されることはない。
沈殿によるポリアミノ酸−ペプチド複合体の製造
例1
ポリアミノ酸50mgをH2O5ml中に、ポリ−Gluで1N NH4OHの添加、40℃までの弱い加温及び超音波処理の下に溶かし、セトロレリックス(酢酸塩として)50mgをH2O4ml中に溶かす。ポリアミノ酸溶液を撹拌し、かつセトロレリックス溶液を少量づつ添加し、かつ引き続き4℃で4時間、保管する。この後、沈殿物を4000rpmで5分間遠心分離し、上澄みを除去し、かつ沈殿物を真空中、P2O5上で24時間乾燥させる。化学量論的な複合体は存在しないので、収率は出発物質の合計に対する。図1は、モル量に関する統計的な遊離系での様々な放出カーブを示している(放出媒体:酢酸アンモニウム0.01m、pH7.0)。
収率:理論量の50〜65%
複合体中のセトロレリックス含有率は第1表参照。
凍結乾燥による一定のペプチド含有率を有するポリアミノ酸−ペプチド複合体の製造
例2
50%ペプチド含有率を有するセトロレリックス複合体
ポリアミノ酸50mgをH2O5ml中に、ポリ−Gluで1N NH4OHの添加、40℃までの弱い加温及び超音波処理の下に溶かし、セトロレリックス(酢酸塩として)50mgをH2O4ml中に溶かす。ポリアミノ酸溶液を撹拌し、かつセトロレリックス溶液を一度に添加し、かつ更に2分撹拌する。生じた複合体を−20℃で凍結させ、かつ続いて凍結乾燥させた。化学量論的な複合体は存在しないので、収量は出発物質の合計に対する
収率:理論量の90〜95%
錯体中のセトロレリックス含有率:45〜50%
例3
ポリアミノ酸及びセトロレリックスの量を相応に変化させて、同じ方法で、70%セトロレリックス−複合体を製造した。
例4
遅延特性の上昇と結びついた疎水性の上昇は特に、カルボキシル基の部分的なエステル化により達成することができる。図2には、ポリグルタミン酸メチルエステルとのセトロレリックス複合体の放出カーブが示されている。図3はロイシン及びフェニルアラニンを有するポリグルタミン酸のセトロレリックス錯体の放出カーブを示している。
例5
インビトロ−放出試験の実施のために、セトロレリックス-ポリアミノ酸複合体を動物実験でテストした。
これは、次のポリアミノ酸とのセトロレリックス複合体に関する。
−ポリグルタミン酸、M 5000g/モル
−ポリグルタミン酸、M 16000g/モル
−ポリアスパラギン酸、M 7300g/モル
図4中には、1.5mg/kgの皮下注射1回の後の雄ラットでのテストステロン抑制が示されている。各試験群で5匹を試験した。
この結果では、試験された複合体は、テストステロン抑制において600時間を超える長期作用をもたらすことが示されえた。セトロレリックス−ポリアミノ酸複合体のデポ製剤としての原則的な効果及び適性が証明された。
Claims (7)
- セトロレリックスと、ポリグルタミン酸及びポリアスパラギン酸からなる群から選択されるポリアミノ酸との新規複合体。
- ポリアミノ酸の平均分子量が2000〜20000g/モルである、請求項1に記載の複合体。
- 請求項1または2に記載のセトロレリックスと、平均分子量2000〜20000g/モルを有するポリグルタミン酸及びポリアスパラギン酸からなる群から選択されるポリアミノ酸との複合体からなる、固定化され、かつ活性安定化された非経口投与可能なペプチドホルモン製剤の製法において、ポリアミノ酸−ペプチドホルモン複合体を水溶液から沈殿させることを特徴とする、固定化され、かつ活性安定化された非経口投与可能なペプチドホルモン製剤の製法。
- 所望の制御可能なホルモン含有率を有するポリアミノ酸−ペプチドホルモン複合体を水溶液の凍結乾燥により製造する、請求項3に記載の方法。
- ポリマー骨格中に疎水性アミノ酸を導入するか、又は部分的なエステル化により作用物質の放出を制御する、請求項3に記載の方法。
- 請求項1または2に記載の複合体1種以上並びに場合により助剤及び骨格物質並びに安定剤を含有する、薬剤。
- ホルモン感受性腫瘍の治療、良性前立腺肥大の治療、受胎障害、子宮内膜症の治療のために、かつヒステロスコピーと組み合わせて並びに試験管内受精のために使用される薬剤において、請求項1または2に記載の複合体を含有することを特徴とする、薬剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19712718A DE19712718C2 (de) | 1997-03-26 | 1997-03-26 | Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung |
DE19712718.5 | 1997-03-26 | ||
PCT/EP1998/001398 WO1998042381A1 (de) | 1997-03-26 | 1998-03-11 | Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte komplexe von lhrh-antagonisten und verfahren zu deren herstellung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001520662A JP2001520662A (ja) | 2001-10-30 |
JP4180120B2 true JP4180120B2 (ja) | 2008-11-12 |
Family
ID=7824698
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP54481198A Expired - Fee Related JP4180120B2 (ja) | 1997-03-26 | 1998-03-11 | Lhrh−アンタゴニストの固定化及び活性安定化複合体及びその製法 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6022860A (ja) |
EP (1) | EP0981377B1 (ja) |
JP (1) | JP4180120B2 (ja) |
CN (1) | CN1150943C (ja) |
AR (1) | AR012186A1 (ja) |
AT (1) | ATE249245T1 (ja) |
AU (1) | AU747808B2 (ja) |
BR (1) | BR9807887B1 (ja) |
CA (1) | CA2285054C (ja) |
CZ (1) | CZ300755B6 (ja) |
DE (2) | DE19712718C2 (ja) |
DK (1) | DK0981377T3 (ja) |
ES (1) | ES2206912T3 (ja) |
HK (1) | HK1025255A1 (ja) |
HU (1) | HUP0002059A3 (ja) |
IL (1) | IL131181A (ja) |
NO (1) | NO327404B1 (ja) |
NZ (1) | NZ337343A (ja) |
PL (1) | PL190090B1 (ja) |
PT (1) | PT981377E (ja) |
RU (1) | RU2207151C2 (ja) |
SK (1) | SK284461B6 (ja) |
TR (1) | TR199902168T2 (ja) |
TW (1) | TW520288B (ja) |
UA (1) | UA69381C2 (ja) |
WO (1) | WO1998042381A1 (ja) |
ZA (1) | ZA982225B (ja) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6828415B2 (en) * | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
EP0788799A3 (en) * | 1996-02-07 | 1998-10-21 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | LHRH-Antagonists in the treatment of fertility disorders |
US5968895A (en) | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
US20070185032A1 (en) * | 1996-12-11 | 2007-08-09 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
WO1999055357A1 (en) * | 1998-04-23 | 1999-11-04 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Method for the treatment of fertility disorders |
CO5160256A1 (es) * | 1999-02-08 | 2002-05-30 | Zentaris Ag | Sales de peptidos farmaceuticamente activos para la liberacion sostenida y proceso de produccion |
DE10024451A1 (de) * | 2000-05-18 | 2001-11-29 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung |
ATE552859T1 (de) * | 2000-09-13 | 2012-04-15 | Praecis Pharm Inc | Pharmazeutische formulierungen zur kontinuierlichen abgabe von peptiden |
US20020169125A1 (en) * | 2001-03-21 | 2002-11-14 | Cell Therapeutics, Inc. | Recombinant production of polyanionic polymers and uses thereof |
WO2003005889A2 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-23 | Ams Research Corporation | Surgical kit for treating prostate tissue |
US7214662B2 (en) | 2001-11-27 | 2007-05-08 | Zentaris Gmbh | Injectable solution of an LHRH antagonist |
US8093207B2 (en) * | 2005-12-09 | 2012-01-10 | Unigene Laboratories, Inc. | Fast-acting oral peptide pharmaceutical products |
US9232959B2 (en) | 2007-01-02 | 2016-01-12 | Aquabeam, Llc | Multi fluid tissue resection methods and devices |
EP2810613B1 (en) | 2007-01-02 | 2019-03-20 | AquaBeam LLC | Minimally invasive devices for the treatment of prostate diseases |
US8814921B2 (en) * | 2008-03-06 | 2014-08-26 | Aquabeam Llc | Tissue ablation and cautery with optical energy carried in fluid stream |
US9848904B2 (en) | 2009-03-06 | 2017-12-26 | Procept Biorobotics Corporation | Tissue resection and treatment with shedding pulses |
WO2016037137A1 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-10 | Procept Biorobotics Corporation | Physician controlled tissue resection integrated with treatment mapping of target organ images |
US8853354B2 (en) | 2009-03-27 | 2014-10-07 | Kagoshima University | Polyion complex comprising hydrophobized polyamino acid and use of the same |
JP6080872B2 (ja) | 2012-02-29 | 2017-02-15 | プロセプト バイオロボティクス コーポレイション | 自動化された画像誘導組織切除および治療 |
CN105431096B (zh) | 2013-02-14 | 2018-07-31 | 普罗赛普特生物机器人公司 | 液体消融液体束眼外科手术的方法和装置 |
CN109965976B (zh) | 2013-09-06 | 2022-05-31 | 普罗赛普特生物机器人公司 | 利用致脱脉冲的用于消融组织的装置 |
EP4070744A1 (en) | 2014-06-30 | 2022-10-12 | PROCEPT BioRobotics Corporation | Fluid jet tissue resection and cold coagulation (aquablation) apparatus |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE257197C (ja) * | ||||
US4341767A (en) * | 1980-10-06 | 1982-07-27 | Syntex Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
DD257197A1 (de) * | 1987-01-28 | 1988-06-08 | Univ Dresden Tech | Verfahren zur herstellung von immobilisierten, in ihrer biologischen aktivitaet stabilisierten und in ihren pharmakologischen eigenschaften modifizierten insulinpraeparationen |
US4801577A (en) * | 1987-02-05 | 1989-01-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
DD269785A1 (de) * | 1988-02-08 | 1989-07-12 | Univ Dresden Tech | Verfahren zur herstellung von aktivitaetsstabilisierten und in ihren pharmakologischen eigenschaften modifizierten peptidderivaten |
DD273980B5 (de) * | 1988-07-12 | 1994-04-14 | Berlin Chemie Ag | Verfahren zur Herstellung von Insulin-Pr{paraten zur rektalen Anwendung |
DE59107006D1 (de) * | 1990-04-25 | 1996-01-18 | Hoechst Ag | Pharmakologische Zubereitung, enthaltend Polyelektrolytkomplexe in mikropartikulärer Form und mindestens einen Wirkstoff. |
DD299265A5 (de) * | 1990-09-11 | 1992-04-09 | Technische Universitaet Dresden,De | Verfahren zur herstellung von immobilisierten und aktivitaetsstabilisierten praeparaten des gonadotropin-releasing-hormons oder dessen analoga mit polyaminosaeuren |
US5834520A (en) * | 1992-10-08 | 1998-11-10 | Asta-Medica Aktiengesellschaft | Container for injectable mesna solutions |
EP0670728A4 (en) * | 1992-11-12 | 1996-04-17 | Molecular Dynamics Inc | PIPTIDE-BASED LIPOPHILE-BASED CARRIERS FOR TARGETED MEDICINE ADMINISTRATION USING A RATIONAL MEDICINE-BINDING DESIGN. |
DE4305225A1 (de) * | 1993-02-19 | 1994-08-25 | Asta Medica Ag | Neues Herstellverfahren für Cetrorelix Lyophilisat |
US5449720A (en) * | 1993-05-24 | 1995-09-12 | Biotech Australia Pty Limited | Amplification of the VB12 uptake system using polymers |
US5502035A (en) * | 1993-08-06 | 1996-03-26 | Tap Holdings Inc. | N-terminus modified analogs of LHRH |
CA2178592C (en) * | 1993-12-09 | 2009-07-28 | Jurgen Engel | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
US5821230A (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-13 | Ferring Bv | GnRH antagonist decapeptides |
-
1997
- 1997-03-26 DE DE19712718A patent/DE19712718C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-03-11 RU RU99123056/14A patent/RU2207151C2/ru active
- 1998-03-11 AU AU69207/98A patent/AU747808B2/en not_active Ceased
- 1998-03-11 DK DK98914877T patent/DK0981377T3/da active
- 1998-03-11 IL IL13118198A patent/IL131181A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 NZ NZ337343A patent/NZ337343A/en unknown
- 1998-03-11 JP JP54481198A patent/JP4180120B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-11 HU HU0002059A patent/HUP0002059A3/hu unknown
- 1998-03-11 PT PT98914877T patent/PT981377E/pt unknown
- 1998-03-11 SK SK1316-99A patent/SK284461B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 CZ CZ0337199A patent/CZ300755B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 PL PL98335830A patent/PL190090B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 EP EP98914877A patent/EP0981377B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-11 ES ES98914877T patent/ES2206912T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-11 WO PCT/EP1998/001398 patent/WO1998042381A1/de active IP Right Grant
- 1998-03-11 DE DE59809575T patent/DE59809575D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-11 CA CA002285054A patent/CA2285054C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-11 BR BRPI9807887-9A patent/BR9807887B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 CN CNB988031515A patent/CN1150943C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-11 TR TR1999/02168T patent/TR199902168T2/xx unknown
- 1998-03-11 AT AT98914877T patent/ATE249245T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 ZA ZA9802225A patent/ZA982225B/xx unknown
- 1998-03-23 TW TW087104303A patent/TW520288B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-26 AR ARP980101397A patent/AR012186A1/es active IP Right Grant
- 1998-03-26 US US09/048,244 patent/US6022860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-03 UA UA99105810A patent/UA69381C2/uk unknown
-
1999
- 1999-09-24 NO NO19994665A patent/NO327404B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-10-22 US US09/422,990 patent/US6054555A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-24 HK HK00104545A patent/HK1025255A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4180120B2 (ja) | Lhrh−アンタゴニストの固定化及び活性安定化複合体及びその製法 | |
CA2110730C (en) | Sustained-release preparation | |
RU2202371C2 (ru) | Фармацевтическая композиция (варианты), препарат и способ лечения состояния, поддающегося воздействию аналога lhrh, шприц | |
RU2239457C2 (ru) | Фармацевтическая композиция пролонгированного действия и способ ее получения | |
MXPA99007545A (en) | Immobilized activity stabilized lhrh antagonist complexes, method for the production thereof | |
CZ20002470A3 (cs) | Prostředek s trvalým uvolňováním, způsob jeho výroby a jeho použití |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A72 | Notification of change in name of applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A721 Effective date: 20041217 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041228 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080401 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080630 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080819 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080827 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110905 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110905 Year of fee payment: 3 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110905 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |