CN1150943C - 固定的活性稳定的lhrh-拮抗剂的复合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

在本发明范围内，通过将LHRH-拮抗剂，尤其是西曲瑞利克斯与合适的亲生物载体复合，制备一种缓释系统，它可以在数周内有目的性地释放活性物质。选择酸性聚氨基酸聚谷氨酸和聚天冬氨酸用于与西曲瑞利克斯复合。西曲瑞利克斯-聚氨基酸-复合物由水溶液制备，通过合并溶液和复合物沉淀、接着离心和真空中经P2O5干燥。如欲获得具有确定组成的复合物，那么合适的方法是冷冻干燥法。西曲瑞利克斯-羧酸-复合物同样地由水溶液制备。酸性聚氨基酸聚谷氨酸和聚天冬氨酸在统计学释放系统中具有良好的缓释特性，这取决于聚氨基酸的疏水性和摩尔质量。动物实验可以证实西曲瑞利克斯-聚氨基酸-复合物作为缓释系统的基本作用。通过将西曲瑞利克斯与聚氨基酸复合，在雄性大鼠成功地获得睾酮抑制超过600小时。活性物质的释放可以通过聚合物的类型和摩尔质量来进行调控。

Description

固定的活性稳定的LHRH-拮抗剂 的复合物及其制备方法
本发明涉及LHRH-拮抗剂，如抗排卵肽、安雷利克斯、Azaline、A-75998、Ganirelix、Nal-谷氨酸拮抗剂，与聚氨基酸，尤其是与聚-谷氨酸和聚-天冬氨酸的、活性稳定的缓释复合物，以及其制备方法和含有这些复合物的药物。
所说明的肽激素-聚氨基酸-复合物在医学中例如可以应用于治疗激素敏感的肿瘤，如乳腺癌和前列腺癌、良性前列腺增生肥大，和在妇科学中用于治疗子宫内膜异位、子宫镜检查法和用于治疗生育力障碍。
在专利说明书DD 257197、DD 269785和DD 299265中，针对胰岛素和针对其它生物活性蛋白激素，说明了固定的、生物活性稳定的、和药理学特性上改性的肽类制剂的制备方法，其最本质的特征是相应肽类与聚氨基酸形成复合物。
在所援引的专利中说明了制剂制备方法，即，在甲酸以及有机溶剂如氯仿的作用下和苛刻制备条件下产生复合物。这些方法对肽激素来说具有部分失活和稳定性降低的危险性。
据文献记载，1981年首次在EP 0042753和EP 0049628中说明了LHRH-类似物的难溶盐或复合物。这些复合物的制备，参考了适应于各种不同医学用途的药物产品的制备。
1989年ORSOLINI在DE专利3822459中说明了，通过形成LHRH-类似物与亚甲双羟萘酸(Embonsaure)、单宁和硬脂酸的复合物，制备水不溶性多肽。此外还将所获得的难溶性复合物包埋在由(乳酸-乙醇酸)-共聚物构成的聚合物基质中。
1993年ORSOLINI和HEIMGARTNER在DE专利42 23 282和42 23 284中说明了，包埋于(乳酸-乙醇酸)-共聚物中的西曲瑞利克斯-复合物的其它制备方法。该专利列出了与亚甲双羟萘酸、单宁、硬脂酸和棕榈酸的难溶性西曲瑞利克斯-复合物。
本发明的目的是，制备一种缓释型制剂，它具有改良的可调控的缓释特性，并且针对过早出现LHRH-拮抗剂的蛋白分解作用其稳定性增加，它用于治疗在此已知范围的疾病，如激素敏感的肿瘤，例如乳腺癌和前列腺癌、良性前列腺增生肥大、子宫内膜异位、子宫镜检查法和用于治疗生育力障碍，并且提供了制备这些制剂的简单易行而又环境无害的方法。
本发明的任务是，制备一种新型LHRH-拮抗剂与可生物分解聚合物的缓释型制剂，它具有改良的可调控的缓释特性，LHRH拮抗剂例如是抗排卵肽、安雷利克斯、Azaline、A-75998、Ganirelix、Nal-谷氨酸拮抗剂，但是优选西曲瑞利克斯，以及提供其制备方法。
达到本发明目的的途径是，由LHRH-拮抗剂与聚氨基酸，尤其是与聚谷氨酸和聚天冬氨酸的复合物，制备固定的活性稳定的经胃肠外给药的肽激素制剂，其中将聚氨基酸-肽激素-复合物在避免有机溶剂的条件下由水溶液中沉淀，较为合适的是，还可以通过将水溶液冻干处理，制备具有可调控激素含量的聚氨基酸-肽激素-复合物。通过聚氨基酸的类型和摩尔质量、通过将疏水氨基酸引入聚合物骨架中、或通过部分酯化，可以调控活性物质的释放(图2和3)。
本发明复合物在医学中应用于治疗激素敏感的肿瘤，尤其是用于治疗乳腺癌和前列腺癌、良性前列腺增生肥大，以及在妇科学中用于诱导排卵、试管内授精和子宫内膜异位，和与子宫镜检查法联合应用。
在本发明范围内“复合物”这一概念表示：二种或多种成分组合成一种难溶性系统，该系统没有经过证实的化学计量基础。在此涉及相互作用的重叠，主要由次化合价结合起作用。
在文献中难溶性肽复合物有时也被称为“盐”。这一名称在许多情况下同样地并不准确，因为正如已经提及过的，所涉及的不是具有确定组成的物质。
在肽类和蛋白质中虽然也出现离子相互作用，但不是结构改变或聚集状态改变的唯一原因。
对于肽类和蛋白质，由于官能基团的多种多样，“复合物”和“盐”这一概念可理解得很宽，因为产生肽类和蛋白质结构的多种相互作用相互叠加。
所应用的聚氨基酸适合于作为肽类的亲生物载体物质。按照本发明重要的是，活性物质不是以化学方式结合在聚合物上，而仅仅是通过次化合价结合和疏水相互作用固定在聚合物上。
我们意外地发现：LHRH-拮抗剂西曲瑞利克斯尤其对聚氨基酸，尤其是对聚谷氨酸和聚天冬氨酸具有很高的结合亲和力。由于基于迄今为止的文献不能预见和由于肽类的结构，西曲瑞利克斯这样高的亲和力是令人惊异的。
自发析出的复合物含有一确定的、可重现的激素量。
如果相反地要改变并且精确确定复合物中的激素含量，那么合适的方法为冷冻干燥法。
这些制备条件比以前的专利中所说明的条件温和得多，并且避免了可能的激素失活。
在混合溶液时出现的分子之间的相互作用，导致产生稳定复合物，它具有可调节的活性物质释放方式和提高的蛋白分解稳定性。
因此聚氨基酸不仅影响缓释状态，还同时具有针对不希望的过早的蛋白分解的保护作用。这一点尤其是在长期应用这些制剂时是有利的。
复合物的缓释状态主要受聚氨基酸的类型和摩尔质量、具有疏水侧链的氨基酸引入聚合物骨架上、和受现有羧基的部分酯化作用的影响。
借助于以下实施例进一步说明本发明，但本发明并非仅限于此。
通过沉淀制备聚氨基酸-肽-复合物。
实施例1
将50mg聚氨基酸在加温至40℃下和超声波处理下(在聚谷氨酸的情况下添加1N NH4OH)溶解于5ml水中。将50mg西曲瑞利克斯(作为乙酸盐)溶解于4ml水中。将聚氨基酸溶液搅拌，将西曲瑞利克斯溶液一次性添加，接着在4℃下保存4小时。然后将沉淀在4000rpm下离心5分钟，将上清液除去，和将沉淀在真空中经P2O5干燥24小时。因为不存在化学计量复合物，所以收率以起始物质总量计算。图1显示统计学释放系统中相关于摩尔质量的各种释放曲线。(释放介质0.01m乙酸铵，pH7.0)
收率：50-65％理论值
复合物中西曲瑞利克斯含量见表1。
表1：沉淀的西曲瑞利克斯-聚氨基酸-复合物的组成
    聚氨基酸   平均摩尔质量[g/摩尔]   复合物中的激素含量[％]相对误差5％   摩尔比激素∶PAS     摩尔比激素∶自由羧基
    聚谷氨酸     5000     86   1∶0.05     1∶1.9
    16000     85   1∶0.016     1∶2.1
    50000     60   1∶0.02     1∶8.2
    聚谷氨酸甲酯甲基化程度2.2％24.4％ 16000 81 1∶0.02 1∶2.8
    16000     58   1∶0.06     1∶6.7
    聚天冬氨酸     7300     86   1∶0.03     1∶2.2
    14000     78   1∶0.03     1∶3.8
    28000     69   1∶0.023     1∶6.1
    聚[(谷氨酸，苯丙氨酸)/4∶1]     45000     65   1∶0.017     1∶4.5
    聚[(谷氨酸，亮氨酸)/4∶1]     70000     79   1∶0.005      1∶2.4
通过冻干法制备具有确定肽含量的聚氨基酸-肽-复合物
实施例2
具有50％肽含量的西曲瑞利克斯-复合物
在加温至40℃下和超声波处理下(在聚谷氨酸的情况下添加1NNH4OH)将50mg聚氨基酸溶解于5ml水中。将50mg西曲瑞利克斯(作为乙酸盐)溶解于4ml水中。将聚氨基酸溶液搅拌，将西曲瑞利克斯溶液一次添加，继续搅拌2分钟。将所形成的复合物在-20℃下冷冻，和接着冷冻干燥。因为不存在化学计量复合物，所以收率以起始物质的总量计算。
收率：90-95％理论值
复合物中西曲瑞利克斯含量：45-50％。
实施例3
通过相应地改变聚氨基酸和西曲瑞利克斯的量，以类似的方法制备70％的西曲瑞利克斯复合物。
实施例4
还可以通过部分酯化羧基，增加疏水性以及增加缓释特性。图2表示具有聚谷氨酸甲酯的西曲瑞利克斯复合物的释放曲线。图3表示具有亮氨酸和苯基丙氨酸的聚谷氨酸的西曲瑞利克斯复合物的释放曲线。
实施例5
为了在体外实验中进行释放检测，在动物实验中测试了西曲瑞利克斯-聚氨基酸-复合物。
在此涉及与以下聚氨基酸的西曲瑞利克斯复合物
-聚谷氨酸，M：5000克/摩尔
-聚谷氨酸，M：16000克/摩尔
-聚天冬氨酸，M：7300克/摩尔
图4表示给雄性大鼠以1.5mg/kg剂量一次皮下注射后的睾酮抑制，每个实验组测试5个动物。
这些结果表明，受测复合物在睾酮抑制中其长效作用超过600小时(图4)。
西曲瑞利克斯-聚氨基酸-复合物作为缓释制剂的基本作用和适用性得以证实。

Claims (6)

1.聚氨基酸和LHRH-拮抗剂西曲瑞利克斯的复合物，聚氨基酸由平均分子量为2000-20000g/mol的聚谷氨酸和聚天冬氨酸组成。
2.应用根据权利要求1的复合物，即平均分子量为2000-20000g/mol的聚谷氨酸和聚天冬氨酸与LHRH-拮抗剂西曲瑞利克斯的复合物，制备固定的且活性稳定的肠胃外施用的肽类激素制剂的方法，其特征在于，所述聚氨基酸和LHRH-拮抗剂西曲瑞利克斯的复合物是从水性溶液中沉淀的。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于，含有所希望的可控制的激素内容物的所述聚氨基酸和LHRH-拮抗剂西曲瑞利克斯的复合物是通过冻干法由水性溶液制备的。
4.根据权利要求2的方法，其特征在于，活性物质的释放速率是由疏水性氨基酸协同聚合物结构或由部分酯化作用控制的。
5.一种或多种权利要求1或2的复合物在制备用于治疗激素敏感的肿瘤的药物中的用途。
6.一种或多种权利要求1或2的复合物在制备用于治疗乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌、良性前列腺增生肥大、生育力障碍或子宫内膜异位，用于结合子宫镜检查法以及用于体外受精的药物。
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