ES2206912T3 - Complejos del antagonista de lhrh cetrorelix con poliaminoacidos, asi como procedimiento para su preparacion. - Google Patents
Complejos del antagonista de lhrh cetrorelix con poliaminoacidos, asi como procedimiento para su preparacion.Info
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Abstract
La invención se refiere a un sistema de retardo para antagonistas de LHRH, especialmente cetrorelix, basado en la complejación con excipientes biofílos adecuados que hace posible una liberación específica para una diana de la substancia activa a lo largo de un período de varias semanas. Para la complejación con cetrorelix se seleccionan ácidos de poliamino acídico, ácidos poliasparagínicos y ácidos poliglutamínicos. Los complejos de ácido de poliamino de cetrorelix se producen a partir de soluciones acuosas combinando las soluciones y precipitando los complejos que posteriormente son centrifugados y secados al vacío mediante P{sub,2}O{sub,5}, la liofilización ha mostrado ser un procedimiento adecuado. Los ácidos de poliamino acídico, poliglutámico y poliasparagínico muestran propiedades de retardo en sistemas de liberación estática dependiendo de la hidrofobicidad y de la masa molar de los ácidos de poliamino. Pruebas con animales han demostrado la eficacia principal de los complejos de ácido poliamino de cetrorelix como sistema de depósito. Mediante la complejación de cetrorelix con ácidos de poliamino, puede conseguirse la supresión de la testosterona en ratas hembra a lo largo de un período de 600 horas. De esta forma puede controlarse la liberación de la substancia activa de acuerdo con el tipo de polímero y la masa molar.
Description
Complejos del antagonista de LHRH Cetrorelix con
poliaminoácidos, así como procedimiento para su preparación.
La invención se refiere a complejos
estabilizadores de la actividad y retardadores de un antagonista de
LHRH, a saber Cetrorelix, con los poliaminoácidos, ácido
poliglutámico y ácido poliaspártico, así como a procedimientos para
la preparación de los mismos y medicamentos que los contienen.
Los complejos descritos hormona
peptídica-poliaminoácidos descritos pueden ser
utilizados en medicina, a modo de ejemplo para la terapia de tumores
sensibles a hormonas como, por ejemplo, carcinomas de mama y de
próstata, hipertrofia benigna de próstata y, en ginecología, en el
tratamiento de la endometriosis, histeroscopia y para el
tratamiento de trastornos de la fertilidad.
En las memorias de patente DD 257197, DD 269785 y
DD 299265 se describen procedimientos para la preparación de
preparados peptídicos inmovilizados, estabilizados en sus
actividades biológicas y modificados en sus propiedades
farmacológicas, para insulina y para otras proteohormonas
biológicamente activas, cuya propiedad más esencial es la formación
de complejos del correspondiente péptido con poliaminoácidos.
En las patentes mencionadas se describen
procedimientos de preparación, con los cuales se forman los
complejos bajo la acción de ácido fórmico, así como de disolventes
orgánicos tales como cloroformo y bajo drásticas condiciones de
preparación. Ello conlleva el peligro para la hormona peptídica de
una parcial inactivación y una reducida estabilidad. En la
bibliografía se describieron por primera vez en 1981, en las
patentes EP 0042753 y EP 0049628, sales de escasa solubilidad o
complejos para análogos de LHRH. La preparación de estos complejos
se efectuó en relación con el desarrollo de productos farmacéuticos
para diversas aplicaciones médicas.
En 1989 ORSOLINI describe en la patente DE 38 22
459 la preparación de polipéptidos insolubles en agua a través de la
formación de complejos de análogos de LHRH con ácido embónico,
tanino y ácido esteárico. Los complejos poco solubles obtenidos se
incorporan además a una matriz polimérica de copolímero de ácido
láctico-ácido glicólico.
Otros procedimientos para la preparación de
complejos de Cetrorelix embutidos en un copolímero de ácido
láctico-ácido glicólico fueron descritos en 1993 por ORSOLINI y
HEIMGARTNER en las patentes DE 42 23 282 y 42 23 284. En dichas
patentes se recogen complejos de Cetrorelix poco solubles con ácido
embónico, tanino, ácido esteárico y ácido palmítico.
Se conoce por el documento US 4.341.767 poner a
disposición antagonistas de LHRH de nonapéptidos y decapéptidos como
forma medicamentosa de liberación retardada del principio activo, en
los cuales se emplean péptidos como sales por adición de ácido con
un ácido polibásico.
También el documento US 5.502.035 describe
decapéptidos y undecapéptidos como antagonistas de LHRH, los cuales
se pueden emplear como forma medicamentosa de liberación retardada
del principio activo, en donde los péptidos se utilizan como sales
por adición de ácido con un ácido polibásico.
El objetivo de la invención es poner a
disposición preparados de depósito con propiedades retardadoras
mejoradas y controlables y una mayor estabilidad frente a la
degradación proteolítica prematura de un antagonista de LHRH, para
la terapia en ámbitos conocidos para ello, como tumores sensibles a
hormonas, como, por ejemplo, carcinomas de mama y de próstata,
hipertrofia benigna de próstata, endometriosis, histeroscopia y para
el tratamiento de trastornos de la fertilidad, e indicar un
procedimiento de preparación de estos preparados, fáciles y
respetuosos con el medio ambiente.
La misión de la invención es, por tanto, poner a
disposición preparados de depósito con propiedades retardadoras
mejoradas y controlables, del antagonista de LHRH Cetrorelix con
polímeros biológicamente degradables, así como indicar un
procedimiento para su preparación.
De acuerdo con la invención, el problema se
resuelve debido a que se producen preparados de hormona peptídica de
aplicación parenteral, inmovilizados y con actividad estable, a
base de complejos del antagonista de LHRH Cetrorelix con
poliaminoácidos del grupo compuesto por ácido poliglutámico y ácido
poliaspártico, en el cual el complejo
poliaminoácido-hormona peptídica precipita en
soluciones acuosas, en ausencia de disolventes orgánicos. De forma
más ventajosa se obtienen los complejos de
poliaminoácido-hormona peptídica, con un contenido
en hormona controlable, mediante liofilización de las soluciones
acuosas. Se puede controlar la velocidad de liberación del
principio activo mediante el tipo y el peso molecular del
poliaminoácido, mediante la incorporación de aminoácidos hidrófobos
en el esqueleto polimérico o mediante esterificación parcial
(figuras 2 y 3).
De acuerdo con la invención, los complejos se
emplean con éxito en medicina para la terapia de tumores sensibles a
hormonas, especialmente para el tratamiento de carcinomas de mama y
de próstata, hipertrofia benigna de próstata, así como, en
ginecología, para inducir la ovulación, la fertilización
in-vitro y endometriosis, y en relación con
la histeroscopia.
El término "complejo" comprende, en el marco
de esta invención, la agrupación de dos o más componentes con
formación de un sistema difícilmente soluble, del cual no se conoce
su estequiometría. En este caso se produce una superposición de
interacciones, en donde principalmente juegan un papel las
interacciones secundarias.
En la bibliografía se describen complejos
peptídicos difícilmente solubles, designados a veces también como
"sal". Esta designación es, asimismo, inexacta en muchos casos,
ya que, como se menciona anteriormente, no se trata de sustancias
con composición definida.
Es cierto que se presentan interacciones iónicas
en péptidos y proteínas, pero estas interacciones no son únicamente
responsables del cambio de estado para una estructura o
agregado.
El término "complejo" y "sal" más
amplio en péptidos y proteínas, debido al elevado número de grupos
funcionales, es por ello que se superponen las interacciones, las
cuales conducen a la formación y estructura de los péptidos y
proteínas.
Se utilizaron poliaminoácidos, los cuales son
adecuados como materiales de soporte biófilos para péptidos. En este
caso, es esencial para la invención que los principios activos no se
unan de forma covalente al polímero, sino que sean fijados
únicamente a través de interacciones secundarias e interacciones
hidrófobas.
Inesperadamente, se mostró que en especial el
antagonista de LHRH Cetrorelix presenta una muy elevada afinidad de
enlace con el ácido poliglutámico y el ácido poliaspártico. Una tan
elevada afinidad de Cetrorelix no es previsible, teniendo en cuenta
las publicaciones bibliográficas anteriores y es sorprendente si se
tiene en cuenta la estructura del péptido.
Los complejos que precipitan espontáneamente
poseen un contenido de hormona definido y reproducible.
Si, por el contrario, el contenido de hormona en
los complejos debe ser variado y exactamente definido, se debe
emplear la liofilización como método adecuado.
Estas condiciones de preparación son
esencialmente más suaves que en las patentes anteriormente
publicadas y se evita con ello una posible inactivación de la
hormona.
Las interacciones entre las moléculas, aparecidas
al mezclar las soluciones, conducen a complejos estables, los cuales
exhiben un perfil de liberación de principio activo controlable y
una elevada estabilidad frente a proteolisis.
Los poliaminoácidos influyen no sólo en el
comportamiento retardado, sino que ofrecen al mismo tiempo
protección frente a una degradación proteolítica no deseada y
prematura. Este aspecto es una ventaja, sobre todo considerando el
elevado tiempo de reacción de este tipo de preparados.
El comportamiento retardado de los complejos
puede ser influido esencialmente por el tipo y el peso molecular de
los poliaminoácidos, por incorporación en el esqueleto polimérico
de aminoácidos con cadenas laterales hidrófobas y por esterificación
parcial de los grupos carboxilo existentes.
La invención se ilustra más detalladamente con
ayuda de los siguientes ejemplos de realización, sin que se vea con
ello restringida.
Se disuelven 50 mg de poliaminoácido en 5 ml de
H_{2}O, en el caso de poli-Glu con adición de
NH_{4}OH 1N, con ligero calentamiento a 40ºC y tratamiento con
ultrasonidos, 50 mg Cetrorelix (como acetato) se disuelven en 4 ml
de H_{2}O. La solución de poliaminoácido se agita y se añade en
una etapa la solución de Cetrorelix y, a continuación, se mantiene
durante 4 horas a 4ºC. Después se separa por centrifución el
precipitado durante 5 min a 4000 rpm, se retira el sobrenadante y se
seca el precipitado sobre P_{2}O_{5} durante 24 horas y a
vacío. Puesto que no se obtienen complejos estequiométricos, el
rendimiento se calculó a partir de la suma de las sustancias de
partida. La figua 1 muestra diferentes curvas de liberación en
sistemas estádísticos de liberación dependiendo de la masa
molecular. (Medio de liberación acetato amónico 0,01 M, pH 7,0).
Rendimiento: 50-65% del
teórico.
Contenido de Cetrorelix en el complejo: véase la
tabla 1.
Se disuelven 50 mg de poliaminoácido en 5 ml de
H_{2}O, en el caso de poli-Glu con adición de
NH_{4}OH 1N, con ligero calentamiento a 40ºC y tratamiento con
ultrasonidos, 50 mg de Cetrorelix (como acetato) se disuelven en 4
ml agua. La solución de poliaminoácido se agita y se añade en una
etapa la solución de Cetrorelix y se agita durante
2 min adicionales. El complejo resultante se congela a -20ºC y, a continuación, se liofiliza. Puesto que no se obtienen complejos estequiométricos, el rendimiento se refirió a la suma de las sustancias de partida.
2 min adicionales. El complejo resultante se congela a -20ºC y, a continuación, se liofiliza. Puesto que no se obtienen complejos estequiométricos, el rendimiento se refirió a la suma de las sustancias de partida.
Rendimiento: 90-95% del
teórico.
Contenido de Cetrorelix en el complejo:
40-45%
Mediante la correspondiente modificación de la
cantidad de poliaminoácido y Cetrorelix se obtienen de forma análoga
un complejo de Cetrorelix al 70%.
Se puede alcanzar un incremento de la
hidrofobicidad, junto con un aumento del comportamiento retardador
mediante la esterificación parcial de los grupos carboxilo, entre
otros. En la figura 2 se representan las curvas de liberación de los
complejos de Cetrorelix con ésteres del ácido poliglutámico. La
figura 3 muestra las curvas de liberación de los complejos de
Cetrorelix del ácido poliglutámico con leucina y fenilalanina.
Para examinar los ensayos de liberación in
vitro se testaron complejos de
Cetrorelix-poliaminoácido en ensayos con
animales.
Se trata en este caso de los complejos de
Cetrorelix con los siguientes poliaminoácidos:
- Ácido poliglutámico, M:5000 g/mol
- Ácido poliglutámico, M:16000 g/mol
- Ácido poliaspártico, M:7300 g/mol
En la figura 4 se representa la supresión de
testosterona en ratas machos después de una única inyección
subcutánea (s.c.) de 1,5 mg/kg. Por cada grupo de ensayo se testaron
5 animales.
Estos resultados pudieron demostrar que los
complejos estudiados producen un efecto prolongado en la supresión
de testosterona de más de 600 horas. (Figura 4)
Se detectó la eficacia e idoneidad de principio
del complejo de Cetrorelix-poliaminoácido como
preparado de depósito.
Claims (6)
1. Complejos del antagonista de LHRH Cetrorelix
con poliaminoácidos del grupo compuesto por el ácido poliglutámico y
el ácido poliaspártico con una masa molecular media de
poliaminoácidos de 2000-20.000 g/mol.
2. Procedimiento para la preparación de
preparados de hormona peptídica inmovilizados y con actividad
estabilizada, de administración parenteral, a base de complejos del
antagonista de LHRH Cetrorelix con ácido poliglutámico y ácido
poliaspártico de masa molecular media de 2000-20.000
g/mol según la reivindicación 1, caracterizado porque se
precipita el complejo de Cetrorelix-hormona
peptídica a partir de una soluciones acuosas.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque los complejos de
poliaminoácido-hormona peptídica con el contenido de
hormona deseado y controlable se preparan mediante liofilización de
las soluciones acuosas.
4. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque se controla la velocidad de liberación
del principio activo mediante incorporación de aminoácidos
hidrófobos en el esqueleto polimérico o mediante esterificación
parcial.
5. Medicamentos, caracterizados por un
contenido de uno o varios compuestos según las reivindicaciones
1-4, así como eventualmente coadyuvantes y
materiales de relleno, así como estabilizadores.
6. Medicamentos para su uso en la terapia de
tumores sensibles a hormonas, especialmente para el tratamiento de
carcinomas de mama, ováricos y de próstata, la hipertrofia benigna
de próstata, de trastornos de la fertilidad, endometriosis y en
unión con la hiterescopia, así como para la fertilización in
vitro, caracterizados por un contenido de los compuestos
según las reivindicaciones 1-4.
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