TW520288B - Immobilized and activity-stabilized complexes of LHRH antagonists and processes for their preparation - Google Patents

Description

520288 A7 B7 五、發明説明（1 )

本發明係關於L H R Η拮抗劑（諸如，恩太得（antide )，恩塔瑞里斯（antarelix )，阿咱里因（azaline ) ，A —75998，給尼瑞里斯（ganirelix ) ，N a 1 — G 1 u拮抗劑）與聚胺基酸（特別是，聚麩胺酸及聚天冬 胺酸）的活性穩定及緩釋複合物，以及其製法與含彼之藥 物。 所製得之肽激素-聚胺基酸複合物可用於藥品中，例 如，供治療激素敏感性腫瘤，諸如，乳癌與前列腺癌，良 性前列腺肥大以及用於婦科學中以供治療子宮內膜炎，子 宮鏡檢法中以供治療生育力疾病。 在專利說明書DD 257197， DD269785及DD299265中，爲了胰島素及 其他生化活性蛋白質內泌素，述及生化活性經穩定且其藥 理性質經改良之不動肽製劑的製備方法，其最大特徵是各 別肽與聚胺基酸之複合作用。 在所提及專利中所述及的製法內，複合物係在甲酸與 有機溶劑（諸如，氯仿）之作用及激烈的製備條件下形成 。在這些製法中，肽激素具有部份去活化及穩定性降低的 危險。 在1 9 8 1年文獻中，LHRH同系物之不可溶鹽類 或複合物首度揭示於EP 0042753及EP 0 0 4 9 6 2 8中。這些複合物之製備係爲了發展出不同 藥物用途之藥學產品而進行。 在 1 9 8 9 年，ORSQLINI 在 DE 專利 3822459 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 内有生由不 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -4- 520288 Λ7 __Β7 五、發明説明（2 ) 中揭示由L HRH同系物與雙羥萘酸，丹寧及硬脂酸之複 合作用製備水不可溶的多肽。所得不可溶複合物在此例中 再嵌入（乳酸-甘醇酸）共聚物之聚合基質中。 製備嵌入（乳酸-甘醇酸）共聚物中之西卓瑞里斯複 合物的方法在1993年，由ORSOLINI及HEIMGARTNER 揭示於DE專利42 2 3 2 8 2及42 2 3 2 8 4中。在 此一專利中揭示不可溶的西卓瑞里斯與雙羥萘酸，丹寧， 硬脂酸及棕櫚酸〔lacuna〕的複合物。 本發明之目的是爲製備具有經改良及可控制緩釋性質 及對L H R Η拮抗劑之過早蛋白水解性降解安定性提高的 儲存製劑以供治療已知之疾病，其諸如，激素敏感性腫瘤 (例如，乳癌及前列腺癌），良性前列腺肥大，子宮內膜 炎，子宮鏡檢法，婦科學及供治療生育力疾病以及提出這 些製備之可輕易控制且環保的製法。 本發明之標的是爲製備具有L H R Η拮抗劑（諸如， 恩太得（antide )，恩塔瑞里斯（antarelix )，阿咱里因 (azaline ) ，A — 7 5 9 9 8，給尼瑞里斯（ganirelix ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’ Nal-Glu拮抗劑但宜爲西卓瑞里斯）與生化可降解聚合物 之經改良及可控制緩釋性質的新穎儲存製劑以及彼之製法 〇 依本發明，其標的係藉由從L H R Η拮抗劑與聚胺基 酸（尤其是聚麩胺酸，及聚天冬胺酸）製備不動且活性穩定 之可非經腸道投服肽激素製劑、，而獲致，此乃藉由令聚胺 基酸-肽激素複合物由水溶液中沉澱且避免有機溶劑。有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公麓Γ 520288 A7 B7 五、發明説明（4 ) 結合親和力。西卓瑞里斯之此一高度親和力根據迄今文獻 並無法預見而根據它的結構而言，更屬出乎意料之外。 自動沉澱複合物具有明確且可再現的激素含量。 若複合物中之激素含量不同，但卻明確地定義，則低 壓凍乾變成一種適當的方法。 這些製備條件顯然較先前專利中述及者溫和，因此， 可避免激素之可能去活化作用。 混合溶液時，在分子間發生之交互作用導致安定的複 合物’其具有可控制之活性化合物釋放模式及較高的蛋白 分解安定性。 因此，聚胺基酸不僅影響緩釋行爲，亦同時避免不合 宜之過早蛋白分解性降解作用。此一標的就長時間使用此 等製劑而言特別重要。 複合物之緩釋行爲顯著受到聚胺基酸之性質與分子量 ’倂入具有疏水性側鏈之胺基酸至聚合物結構及所存在殘 基之部分酯化作用的影響。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明藉助於下列實施例作更詳細地說明，但不限於 實施例範圍內。 利用丨几Μ法製備聚胺基酸-肽複合物 實例1 : 將5 0 m g聚胺基酸溶入5 2水中，在聚麩胺酸情況 下，加入IN NH4〇H，溫和地熱至40°C且超音波處 -7- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520288 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（6 ) 沉澱之西卓瑞里斯-聚胺基酸複合物的組成份 聚胺基酸 平均分子量 [g/mol] 複合物中之 激素含量[ %] 相對誤差.： 5 % 莫耳濃度比 激素：PAS 莫耳濃度比 激素： 解離羧基 聚麩胺酸 5000 86 1ΐ〇Λ)5 1:1.9 1 6000 85 ^0.016 1:2.1 50000 60 1:0.02 1:8.2 聚麩胺酸甲 酯甲基化程 度 2.2% 24.4% 1 6000 81 1:0.02 1:2.8 1 6000 58 1:0.06 1:6.7 聚天冬胺酸 7300 86 1:0.03 1:2.2 14000 78 1 ：0.03 1:3.8 28000 69 1:0.023 1:6.1 Poly[Glu, Phe)/4:1] 45000 65 1:0.017 1:4.5 Poly [Glu，Le u)/4:l] 70000 79 1:0.005 1:2.4 利用低壓凍乾法製備具有明確肽含量之聚胺基酸-肽複合 物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520288 A7 _ B7 五、發明説明（7 ) 實例2 : 具有5 0 %肽含量之西卓瑞里斯複合物 將5 0 m g聚胺基酸溶入5 2水中，在poly-Glu情況 下’加入IN NH4〇H，溫和地熱至40°C且超音波處 理。將5 0 m g西卓瑞里斯（醋酸鹽）溶入4 2水中。攪 ί半聚胺基酸溶液及一次加入西卓瑞里斯溶液並再攪拌2分 鐘。所得複合物冷凍於- 2 0 °C下且隨之低壓凍乾。因爲 產生無計量複合物，所以，產率係以起始物總和爲基準。 產率：理論値之90-95% 複合物中之西卓瑞里斯含量：4 5 — 5 0% 實例3 適當調整聚胺基酸與西卓瑞里斯之數量，依類似方式 製得7 0 %西卓瑞里斯複合物。 實例4 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 疏水性之提高（和緩釋行爲等之提高有關）可藉由錢 基之部份酯化而獲致。在附圖2中示出聚麩胺酸甲酯與西 卓瑞里斯錯合物的釋出曲線。附圖3示出含白胺酸及苯基 丙胺酸之聚麩胺酸與西卓瑞里斯之錯合物的釋出曲線。 實例5 : 爲了體外釋出實驗之檢測，在動物實驗中測試西卓瑞 里斯-聚胺基酸複合物。 -10- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 520288 申請專利範圍 附件五A : A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第87 1 04303號專利申請案 Uf 9111-7 中文申請專利範圍修正本 泰、H 曰 . _突' ； 民國91年11月7日修正 . -—-·- - ~»-*—· 1 . 一種不動、活性穩定、可非經腸胃投予的肽激素 組合物，包括至少一種LHRH拮抗劑及一或多種聚胺基酸， 該組合物係任意地在N Η 4 Ο Η存在於水中時，混合L H R Η拮抗 劑及一或多種的聚胺基酸，然後從反應混合物中移除水而 製得者，其中聚胺基酸係選自聚麩胺酸、聚天冬胺酸、具 有部分受酯化的羧酸基團的聚麩胺酸、具有部分受酯化的 羧酸基團的聚天冬胺酸、麩胺酸及苯基丙氨酸的共聚物、 胺酸及白胺酸的共聚物，及其混合物，及L H R Η拮抗劑係 選自恩太得、恩塔瑞里斯、阿咱里因、Α-7 599 8、給尼瑞里 斯、Nal-Glu拮抗劑及西卓瑞里斯。 2 ·如申請專利範圍第1項之組合物，其中水從反應混. 合物中的移除是藉由離心反應混合物，之後移除上層淸液 ，及乾燥沉澱物以獲得組合物而達成。 3 _如申請專利範圍第1項之組合物，其中水從反應混 合物中的移除是藉由凍乾反應混合物以獲得到組合物而達 成。 4 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之組合物，其 中聚胺基酸的平均分子量範圍約2,000至20,000克/莫耳。 5 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之組合物，其 中所使用的L H R Η拮ί几劑對所使用的聚胺基酸的莫耳比爲約 1 : 0.005至 1 : 0·1。 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 裝 訂 綉 520288 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之組合物，其 中LHRH拮抗劑係選自恩太得、恩塔瑞里斯、阿咱里因、A-75998、給尼瑞里斯、Nal-Glu拮抗劑及西卓瑞里斯，及聚胺 基酸係選自聚麩胺酸、聚天冬胺酸、具有部分受酯化的羧 酸基團的聚麩胺酸、具有部分受酯化的羧酸基團的聚天冬 胺酸、麩胺酸及苯基丙氨酸的共聚物、麩胺酸及白胺酸的 共聚物，及其混合物。 7 · —種製備不動、活性穩定、可非經腸胃投予的肽 激素組合物之方法，該組合物包括LHRH拮抗劑及一或多種 聚胺基酸，該方法包括任意地在NH4〇Η存在於水中時，混合 LHRH拮抗劑及一或多種的聚胺基酸，然後從反應混合物中 移除水，以得到組合物，其中聚胺基酸係選自聚麩胺酸、 聚天冬胺酸、具有部分受酯化的羧酸基團的聚鍵胺酸、具 有部分受酯化的羧酸基團的聚天冬胺酸、麩胺酸及苯基丙 氨酸的共聚物、麩胺酸及白胺酸的共聚物，及其混合物， 及LHRH拮抗劑係選自恩太得、恩塔瑞里斯、阿咱里因、a-75998、給尼瑞里斯、Nal-Glu拮抗劑及西卓瑞里斯。 8 ·如申請專利範圍第7項之方法，其中水從反應混合 物中的移除是藉由離心反應混合物，之後移除上層淸液， 及乾燥沉澱物以獲得到組合物而達成。 9 ·如申請專利範圍第7項之方法，其中水從反應混合 物中的移除是藉由凍乾反應混合物以獲得到組合物而達成 〇 1 〇 ·如申請專利範圍第7至9項中任一項之方法，其 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 520288 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 中聚胺基酸的平均分子量範圍約2,000至20,000克/莫耳。 1 1 ·如申請專利範圍第7至9項中任一項之方法，其 中所使用的LHRH拮抗劑對所使用的聚胺基酸的莫耳比爲約 1 : 0.005至 1 : 0.1。 1 2 ·如申請專利範圍第7至9項中任一項之方法，其 中LHRH拮抗劑係選自恩太得、恩塔瑞里斯、阿咱里因、A_ 75998、給尼瑞里斯、Nal-Glu拮抗劑及西卓瑞里斯，及聚胺 基酸係選自聚鍵胺酸、聚天冬胺酸、具有部分受酯化的狻 酸基團的聚麩胺酸、具有部分受酯化的羧酸基團的聚天冬 胺酸、麩胺酸及苯基丙氨酸的共聚物、麩胺酸及白胺酸的 共聚物，及其混合物。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之組成物，特別是用於 治療乳癌、卵巢癌及前列腺癌、良性增殖、生育力疾病、 子宮內膜異位症及有關子宮鏡檢查，及供體外授精之用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· 、^T 綉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 X 297公釐） 520288 附件七A : 第87104303號專利申請案中文圖式修正頁 民國91年11月7曰修正 修正 (

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