UA69381C2 - Комплекси антагоніста гормону, що стимулює виділення лютеїнізуючого гормону (lhrh), цетрорелікса з поліамінокислотами і спосіб їх одержання - Google Patents
Комплекси антагоніста гормону, що стимулює виділення лютеїнізуючого гормону (lhrh), цетрорелікса з поліамінокислотами і спосіб їх одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA69381C2 UA69381C2 UA99105810A UA99105810A UA69381C2 UA 69381 C2 UA69381 C2 UA 69381C2 UA 99105810 A UA99105810 A UA 99105810A UA 99105810 A UA99105810 A UA 99105810A UA 69381 C2 UA69381 C2 UA 69381C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- complexes
- acid
- hormone
- polyamino
- mol
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 title abstract 2
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 title abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 claims abstract 5
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 claims abstract 5
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 claims abstract 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 13
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 13
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 9
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 claims description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 4
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 3
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 3
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 230000009027 insemination Effects 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 abstract 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 2
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- -1 chloroform Chemical compound 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 108010005636 polypeptide C Proteins 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Винахід стосується системи регульованої дії для антагоніста LHRH Cetrorelix на основі комплексування з відповідними біофільними носіями, що дозволяє досягати запланованого вивільнення активної речовини. Для комплексування з Cetrorelix відбирають кислі амінокислоти: поліаспарагінову та поліглутамінову. Комплекси Cetrorelix-поліамінокислота одержують з водних розчинів шляхом комбінування розчинів та осадження комплексів. Вивільнення активної речовини можна регулювати залежно від типу та молярної маси полімеру.
Description
Опис винаходу
Винахід стосується гальмуючих комплексів таких антагоністів гормону, що стимулює виділення лютеїнізуючого гормону (ІНКН), як Апііде, Атагеїїх, АгаІте, А-75998, бапдпігеїх, антагоніст МаЇІ-бІШ з поліамінокислотами, зокрема, поліглутаміновою кислотою та поліаспарагіновою кислотою зі стабілізованою активністю, а також способу їх одержання та приготування медикаментів, що їх містять.
Представлені комплекси пептидних гормонів - поліамінокислот знаходять застосування у медицині, наприклад, для лікування чутливих до гормонів пухлин, таких як рак молочної або передміхурової залози, 70 доброякісна гіпертрофія передміхурової залози та у гінекології для лікування ендометріозу, гістероскопі!, а також для лікування безпліддя.
У патентних заявках ЮО 257197, 0О 269785 та 0О 299265 для інсуліну та для інших біологічно активних протеогормонів описано способи приготування імобілізованих пептидних композицій зі стабілізованою біологічною активністю та зміненими фармакологічними властивостями, найсуттєвішою особливістю яких є 19 утворення комплексу даних пептидів з поліамінокислотами.
У наведених патентах описані способи приготування, при яких комплекси утворюються під дією мурашиної кислоти, а також органічних розчинників, таких як хлороформ, і наочно показані умови приготування. При цьому для пептидного гормону існує небезпека часткової інактивації та зниження стабільності.
У літературі у 1981р. вперше було описано в ЕР 0042753 та ЕР 0049628 важкорозчинні солі або комплекси для аналогів І НЕН. Представлення цих комплексів відбувалося з огляду на розробку фармацевтичних продуктів для різних випадків медичного застосування.
У 1989р. Орсоліні (ОКО ІМІ) у Патенті ОЕ 38 22 459 описав приготування розчинних у воді поліпептидів шляхом комплексоутворення аналогів |ІНКН з ембоновою кислотою, таніном та стеариновою кислотою.
Одержані важкорозчинні комплекси при цьому додатково вводять у полімерну матрицю зі співполімеру (молочна с кислота - гліколева кислота). Ге)
Інші способи приготування Сеїгогеїїх-комплексу, введеного у співполімер (молочна кислота - гліколева кислота) були описані у 1993р. Орсоліні (ОКЗОЇ ІМІ) та Хаймгартнером (НЕІМСАКТМЕК) у патентах ОЕ 42 23 282 та ОЕ 42 23 284. У цьому патенті наводяться приклади важкорозчинних Сеїгогеїїх-комплексів з ембоновою кислотою, таніном, стеариновою кислотою та пальмітиновою кислотою. --
Мета винаходу полягає у приготуванні композицій подовженої дії з поліпшеною й контрольованою здатністю о до затриманої дії та підвищеною стійкістю до передчасного протолітичного розкладу антагоністів | НКН для лікування таких звичних захворювань, як чутливі до гормонів пухлини, наприклад, рак молочної або о передміхурової залози, доброякісна гіпертрофія передміхурової залози, ендометріоз, гістероскопія, а також для Ге») лікування безпліддя, та забезпечення простого і" екологічно безпечного способу приготування цих композицій. 3о Задача винаходу полягає у приготуванні нових композицій подовженої дії з поліпшеною й контрольованою ее, здатністю до затриманої дії таких антагоністів ІНКН, як Апійде, Апіагеїїх, Алаїїпе, А-75998, Сапігеїїх, антагоніст МаІ-СІш (однак перевагу віддають Сеїйгогеїїх) з полімерами, що піддаються біологічному розкладові, а також у забезпеченні способу їх виготовлення. «
Згідно з винаходом, задача вирішується завдяки приготуванню іммобілізованих композицій пептидних З гормонів зі стабілізованою активністю для парентерального введення з комплексів антагоністів ІНКН з с поліамінокислотами, зокрема, поліглутаміновою кислотою та поліаспарагіновою кислотою, причому з» поліамінокислотно-пептидногормональний комплекс осаджують без органічного розчинника з водних розчинів. В оптимальному варіанті інші поліамінокислотно-пептидногормональні комплекси з регульованим вмістом гормонів також приготовляють шляхом ліофілізації водних розчинів. Регульований ступінь вивільнення активної речовини 42 залежить від типу та молярної маси поліамінокислот, від вставлення гідрофобної амінокислоти у полімерний б каркас або від часткової естерифікації. (Фіг.2 та 3). (Те) Комплекси згідно з винаходом застосовують у медицині для лікування чутливих до гормонів пухлин, зокрема, для лікування раку молочної або передміхурової залози, доброякісної гіпертрофії передміхурової залози, а о також у гінекології для викликання овуляції, штучного запліднення та ендометріозу і у зв'язку з гістероскопією. о 20 Термін ,Жомплекс" у межах цього винаходу охоплює зв'язування двох або кількох компонентів у важкорозчинну систему, яка не підлягає чіткій стехіометрії. Це веде до певного накладення взаємодії, причому та основну роль відіграють зв'язки побічної валентності.
У літературі важкорозчинні пептидні комплекси часом визначають як сіль". Однак таке визначення у багатьох випадках є неточним, якщо не йдеться, як уже було згадано, про речовини з визначеним складом. У 52 разі пептидів та протеїнів, щоправда, спостерігають іонну взаємодію, хоча самі вони не відповідають за зміну
ГФ) структури або агрегатного стану.
Для пептидів та протеїнів терміни "комплекс" та сіль" через різноманітність функціональних груп мають о ширше значення через накладання кількох складових взаємодії, які ведуть до побудови та утворення структури пептиду та протеїну. бо Застосовували поліамінокислоти, які є придатними як основні носії для пептидів. При цьому для винаходу має значення, що активні речовини зв'язуються з полімером не хімічним шляхом, а прикріплюються до полімеру виключно через побічну валентність та гідрофобну взаємодію.
Було несподівано виявлено, що, зокрема, антагоніст | НКН Сейгогеїїх виявляє дуже високу зв'язувальну спорідненість до поліамінокислот, зокрема, до поліглутамінової кислоти та поліаспарагінової кислоти. Цю бо високу спорідненість Сеїгогеїїх на основі існуючої літератури не можна було передбачити, а з огляду на структуру пептиду вона виявилася несподіваною.
Комплекси, які утворюються спонтанно, мають визначений відновлюваний вміст гормонів.
Якщо ж вміст гормонів у комплексах треба змінити і точно визначити, то придатним способом для цього виступає ліофілізація.
Ці умови приготування є значно менш суворими, ніж описані у попередніх патентах, і, таким чином, перешкоджають можливій інактивації гормону.
Взаємодія між молекулами, що трапляється при перемішуванні розчинів, веде до утворення стабільних комплексів, які мають регульований графік виділення активної речовини та підвищену стабільність протеолізу. 70 Поліамінокислоти, таким чином, впливають не тільки на затримку дії, але й одночасно забезпечують захист від небажаного передчасного протеолітичного розкладу. Цей аспект є вигідним, перш за все, з огляду на тривале застосування подібних композицій.
На затримку дії комплексів значною мірою впливають тип та молярна маса поліамінокислот, вставлення амінокислот з гідрофобними боковими ланцюгами у полімерний каркас, а також часткова естерифікація наявних /5 карбоксильних груп.
Винахід краще висвітлюється за допомогою поданих нижче прикладів втілення, якими він, однак, не обмежується.
Приготування поліамінокислотно-пептидних комплексів шляхом осадження
Приклад 1 5Омг поліамінокислоти розчиняють у 5мл Н»2ос, у разі поліглутамінової кислоти, з додаванням їп МНАОН при легкому нагріванні до 40"С та обробці ультразвуком. 5Омг Сеїгогеїїх (у вигляді ацетату) розчиняють у 4мл Н 20.
Розчин поліамінокислоти перемішують, в один прийом додають розчин Сегїгогеїїх і відразу після цього залишають стояти 4 години при 4"С. Після цього осад 5 хвилин центрифугують при 4000об/хв, надосадову рідину видаляють, а преципітат 24 години висушують у вакуумі над Р.2О5. Оскільки стехіометричних комплексів не сч ов існує, вихідну кількість співвідносять з сумарною кількістю вихідних сполук. На Фігурі 1 показано різні криві вивільнення у статичній системі виділення залежно від молярної маси (Середовище вивільнення: 0,01т ацетату і) амонію, рН 7,0).
Вихід: 50-6590 від теор.
Вміст Сейгогеїїх у комплексі. Див. Таблицю 1 «- зо со о маса (г/моль) комплексі (95) відн. гормон : РАЗ вільні карбоксил, групи (є) похибка 595 і Й 16000 85 1:0,016 1241 5БОООО во 1:0,02 1:8,2
Метиловий естер поліглутамінової 16000 81 1:0,02 12,8 кислоти Метилування: 16000 58 1:0,06 1:6,7 « 2,296 шт ВІ но) я ц 14000 78 1:0,03 1:3,8 а 28000 69 1:0,03 ви
Приготування комплексів поліамінокислота-пептид з визначеним вмістом пептиду через ліофілізацію (се) Приклад 2 сю Сеггогеїїх-комплекс з 5095 вмістом пептиду 50г поліамінокислоти розчиняють у 5мл Н»20с, у разі поліглутамінової кислоти, з додаванням п МНАОН при (ее) легкому нагріванні до 40"С та обробці ультразвуком. 5Омг Сеїгогеїїх (у вигляді ацетату) розчиняють у 4мл Н 20. ще Розчин поліамінокислоти перемішують, в один прийом додають розчин Сеїгогеїїх і перемішують ще 2 хвилини.
Утворений комплекс заморожують при -207С і після цього ліофілізують. Оскільки стехіометричних комплексів не існує, вихідну кількість співвідносять з сумарною кількістю вихідних сполук.
Вихід 90-9595о від теор.
Вміст Сегогеїїх у комплексі - 45-5090
ГФ) Приклад З
Ге Через відповідну зміну кількості поліамінокислоти та Сейогеїїх аналогічним чином приготовляють 7090
Сеггогеїїх-комплекс. во Приклад 4
Підвищення гідрофобності разом з більшою затримкою дії досягають через часткову естерифікацію карбоксильних груп. На Фіг.2 представлено криві вивільнення Сеїйгогеїїх-комплексів за допомогою метилових естерів поліглутамінової кислоти. На Фіг.З показано вивільнення Сеїгогеїїх-комплексів поліглутамінової кислоти лейцином та фенілаланіном.
Приклад 5 б5 Для перевірки іп уЯго-експериментів з вивільнення комплекси Сеїгогеїїх-поліамінокислота випробували на тваринах.
Ідеться про Сеїгогеїїх-комплекс з такими поліамінокислотами.
Поліглутамінова кислота, М 5000г/моль
Поліглутамінова кислота, М 1600Ог/моль
Поліаспарагінова кислота, М 7300г/моль
На Фіг.4 представлено супресію тестостерону у самця щура після одноразової підшкірної ін'єкції 1,5мг/кг.
У кожній піддослідній групі досліджували по 5 тварин.
Ці результати показали, що досліджені комплекси мають тривалий вплив, який виявляється у супресії /о тестостерону, понад 600 годин (Фіг.4)
Було доведено принципову ефективність та придатність комплексів Сеїгогеїїх-поліамінокислота як композицій подовженої дії.
ФІГ. 1 12 с 7 то о т
ЕЕ 8 «- х - хо і га (се) б Ще 8 с в К т / (є) х ; х Й а : 7 ре)
К 4 8 44 К с) я -44 з с 7 в ц : и? 0 о 5
Ге) 10 15 20 25 с Час (год) (95) со --Роїу-Авр, М 28000 г/моль ще -а-Роу-А5р, М 7300 г/моль -е--Роу-(іш, М 50000 г/моль -8е-Роїу-Сіш, М 15000 г/моль -РОу-Сбіш. М 5000 г/моль
Ф) іме) 60 б5
ФІГ. 2 12 15
В т х 8
ГУ о .
З
ІЗ Б с
Е о т
В а
Ге -
Пт) 4 ч- ее)
Ге) 2 Ге) (Се) 0 о 5 10 15 20 25 « 20 Час (год) 8 с з и --ВоішОМе(24 45)
М:16000 г/моль --- РОшОомМме(2.290)
Ге») М:16000 г/моль со -- РОЇш М:16000 г/моль (95) о 50 - (Ф. ко бо б5
ФІГ. З 12 15 гу хв г о в о м
Е 6 се 5 о "В і: ш в
А
«- со 2 со
Ге) (Се) о - о 5 10 15 20 25
Час (год) « - с :з» --РІ(СМ.Рнеза 1) --РІ(Сіш Сенаті --е51о М:50000
Ге) (се) (95) бо - (Ф) ко 60 65
ФІГ. 4 '
Супресія тестостерону у самців щурів, доза 1,5 мг/кг 12 104 єв
ЕЕ
- в - 5 ві в 6 б о
Б 4-ї : е ! с 2 і (8)
Ів) Ко От пункт сн свнувр кон рн нн - . о 100 200 300 оо 5О0 БО0 700 -
Час (год) со (зе) --Ромудіи М: 5000 г/моль (о) --- Росію М 16000 г/моль «я -е-РауАхр М.7300 г/моль
Claims (6)
- Формула винаходу с 1. Комплекси антагоністів гормону, що стимулює виділення лютеїнізуючого гормону (І НКН), цетрорелікса з з» поліамінокислотами, вибраними з групи, що включає поліглутамінову кислоту та поліаспарагінову кислоту з середньою молекулярною масою 2000-20000 г/моль.
- 2. Спосіб одержання імобілізованих пептидногормональних композицій зі стабілізованою активністю для о 45 парентерального введення з комплексів антагоністів | НКН цетрореліксу з поліамінокислотами, вибраними з групи, що включає поліглутамінову кислоту та поліаспарагінову кислоту з середньою молекулярною масою (Со) 2000-20000 г/моль, який відрізняється тим, що поліамінокислотно-пептидногормональний комплекс осаджують з о водних розчинів.
- З. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що поліамінокислотно-пептидногормональні комплекси з (оо) 20 регульованим вмістом гормонів одержують шляхом ліофілізації водних розчинів.
- х 4. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що вивільнення активної речовини регулюють шляхом введення 7" гідрофобних амінокислот в структуру полімера або частковою естерифікацією.
- 5. Медикамент, який містить одну або кілька сполук за п. 1, та, необов'язково, допоміжні та зв'язувальні речовини, а також стабілізатори.
- 6. Медикамент, який містить сполуки за п. 1, для застосування в лікуванні чутливих до гормонів пухлин, ГФ) зокрема для лікування раку молочної залози, яєчників або передміхурової залози, доброякісної гіпертрофії юю передміхурової залози, безпліддя, ендометріозу та у зв'язку з гістероскопією, а також для штучного запліднення /7 м/о. 60 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 9, 15.09.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712718A DE19712718C2 (de) | 1997-03-26 | 1997-03-26 | Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung |
| PCT/EP1998/001398 WO1998042381A1 (de) | 1997-03-26 | 1998-03-11 | Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte komplexe von lhrh-antagonisten und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA69381C2 true UA69381C2 (uk) | 2004-09-15 |
Family
ID=7824698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99105810A UA69381C2 (uk) | 1997-03-26 | 1998-11-03 | Комплекси антагоніста гормону, що стимулює виділення лютеїнізуючого гормону (lhrh), цетрорелікса з поліамінокислотами і спосіб їх одержання |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6022860A (uk) |
| EP (1) | EP0981377B1 (uk) |
| JP (1) | JP4180120B2 (uk) |
| CN (1) | CN1150943C (uk) |
| AR (1) | AR012186A1 (uk) |
| AT (1) | ATE249245T1 (uk) |
| AU (1) | AU747808B2 (uk) |
| BR (1) | BR9807887B1 (uk) |
| CA (1) | CA2285054C (uk) |
| CZ (1) | CZ300755B6 (uk) |
| DE (2) | DE19712718C2 (uk) |
| DK (1) | DK0981377T3 (uk) |
| ES (1) | ES2206912T3 (uk) |
| HK (1) | HK1025255A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0002059A3 (uk) |
| IL (1) | IL131181A (uk) |
| NO (1) | NO327404B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ337343A (uk) |
| PL (1) | PL190090B1 (uk) |
| PT (1) | PT981377E (uk) |
| RU (1) | RU2207151C2 (uk) |
| SK (1) | SK284461B6 (uk) |
| TR (1) | TR199902168T2 (uk) |
| TW (1) | TW520288B (uk) |
| UA (1) | UA69381C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998042381A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA982225B (uk) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6828415B2 (en) | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
| EP0788799A3 (en) | 1996-02-07 | 1998-10-21 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | LHRH-Antagonists in the treatment of fertility disorders |
| US20070185032A1 (en) * | 1996-12-11 | 2007-08-09 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| US5968895A (en) | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| HU228736B1 (en) * | 1998-04-23 | 2013-05-28 | Zentaris Ivf Gmbh | Use of lhrh atnagonists in the production of pharmaceutical compostion for the treatment of fertility disorders |
| CO5160256A1 (es) * | 1999-02-08 | 2002-05-30 | Zentaris Ag | Sales de peptidos farmaceuticamente activos para la liberacion sostenida y proceso de produccion |
| DE10024451A1 (de) * | 2000-05-18 | 2001-11-29 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung |
| ES2387537T3 (es) | 2000-09-13 | 2012-09-25 | Glaxosmithkline Llc | Composiciones farmacéuticas para la administración sostenida de péptidos |
| PE20020908A1 (es) * | 2001-03-21 | 2002-10-26 | Cell Therapeutics Inc | Produccion recombinante de polimeros polianionicos y uso de de los mismos |
| AU2002322493A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-29 | Ams Research Corporation | Surgical kit for treating prostate tissue |
| US7214662B2 (en) | 2001-11-27 | 2007-05-08 | Zentaris Gmbh | Injectable solution of an LHRH antagonist |
| US8093207B2 (en) * | 2005-12-09 | 2012-01-10 | Unigene Laboratories, Inc. | Fast-acting oral peptide pharmaceutical products |
| US9232959B2 (en) | 2007-01-02 | 2016-01-12 | Aquabeam, Llc | Multi fluid tissue resection methods and devices |
| EP3510959B1 (en) | 2007-01-02 | 2021-03-03 | AquaBeam LLC | Minimally invasive devices for the treatment of prostate diseases |
| EP2259742B1 (en) | 2008-03-06 | 2020-01-01 | AquaBeam LLC | Tissue ablation and cautery with optical energy carried in fluid stream |
| WO2016037137A1 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-10 | Procept Biorobotics Corporation | Physician controlled tissue resection integrated with treatment mapping of target organ images |
| US9848904B2 (en) | 2009-03-06 | 2017-12-26 | Procept Biorobotics Corporation | Tissue resection and treatment with shedding pulses |
| WO2010110455A1 (ja) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | 国立大学法人 鹿児島大学 | 疎水化ポリアミノ酸からなるポリイオンコンプレックスとその用途 |
| CN104203078B (zh) | 2012-02-29 | 2018-04-20 | 普罗赛普特生物机器人公司 | 自动化图像引导的组织切除和处理 |
| JP6403695B2 (ja) | 2013-02-14 | 2018-10-10 | プロセプト バイオロボティクス コーポレイション | アクアアブレーションアクアビーム眼科手術方法および装置 |
| BR112016005036A2 (pt) | 2013-09-06 | 2020-04-07 | Procept Biorobotics Corp | aparelho para ressecção de tecido guiada por imagem automatizada |
| CN106572864B (zh) | 2014-06-30 | 2020-06-09 | 普罗赛普特生物机器人公司 | 流体射流组织切除和寒凝装置 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE257197C (uk) * | ||||
| US4341767A (en) * | 1980-10-06 | 1982-07-27 | Syntex Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| DD257197A1 (de) * | 1987-01-28 | 1988-06-08 | Univ Dresden Tech | Verfahren zur herstellung von immobilisierten, in ihrer biologischen aktivitaet stabilisierten und in ihren pharmakologischen eigenschaften modifizierten insulinpraeparationen |
| US4801577A (en) * | 1987-02-05 | 1989-01-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
| DD269785A1 (de) * | 1988-02-08 | 1989-07-12 | Univ Dresden Tech | Verfahren zur herstellung von aktivitaetsstabilisierten und in ihren pharmakologischen eigenschaften modifizierten peptidderivaten |
| DD273980B5 (de) * | 1988-07-12 | 1994-04-14 | Berlin Chemie Ag | Verfahren zur Herstellung von Insulin-Pr{paraten zur rektalen Anwendung |
| ATE131042T1 (de) * | 1990-04-25 | 1995-12-15 | Hoechst Ag | Pharmakologische zubereitung, enthaltend polyelektrolytkomplexe in mikropartikulärer form und mindestens einen wirkstoff. |
| DD299265A5 (de) * | 1990-09-11 | 1992-04-09 | Technische Universitaet Dresden,De | Verfahren zur herstellung von immobilisierten und aktivitaetsstabilisierten praeparaten des gonadotropin-releasing-hormons oder dessen analoga mit polyaminosaeuren |
| US5834520A (en) * | 1992-10-08 | 1998-11-10 | Asta-Medica Aktiengesellschaft | Container for injectable mesna solutions |
| AU5605894A (en) * | 1992-11-12 | 1994-06-08 | Molecular Dynamics, Inc. | Lipophilic peptide-based carriers for targeted drug delivery using rational drug-binding design |
| DE4305225A1 (de) * | 1993-02-19 | 1994-08-25 | Asta Medica Ag | Neues Herstellverfahren für Cetrorelix Lyophilisat |
| US5449720A (en) * | 1993-05-24 | 1995-09-12 | Biotech Australia Pty Limited | Amplification of the VB12 uptake system using polymers |
| US5502035A (en) * | 1993-08-06 | 1996-03-26 | Tap Holdings Inc. | N-terminus modified analogs of LHRH |
| CA2178592C (en) * | 1993-12-09 | 2009-07-28 | Jurgen Engel | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
| US5821230A (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-13 | Ferring Bv | GnRH antagonist decapeptides |
-
1997
- 1997-03-26 DE DE19712718A patent/DE19712718C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-03-11 EP EP98914877A patent/EP0981377B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-11 JP JP54481198A patent/JP4180120B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-11 TR TR1999/02168T patent/TR199902168T2/xx unknown
- 1998-03-11 PT PT98914877T patent/PT981377E/pt unknown
- 1998-03-11 AU AU69207/98A patent/AU747808B2/en not_active Ceased
- 1998-03-11 PL PL98335830A patent/PL190090B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 ES ES98914877T patent/ES2206912T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-11 RU RU99123056/14A patent/RU2207151C2/ru active
- 1998-03-11 CN CNB988031515A patent/CN1150943C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-11 CA CA002285054A patent/CA2285054C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-11 SK SK1316-99A patent/SK284461B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 DE DE59809575T patent/DE59809575D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-11 BR BRPI9807887-9A patent/BR9807887B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 DK DK98914877T patent/DK0981377T3/da active
- 1998-03-11 IL IL13118198A patent/IL131181A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 NZ NZ337343A patent/NZ337343A/en unknown
- 1998-03-11 AT AT98914877T patent/ATE249245T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 HU HU0002059A patent/HUP0002059A3/hu unknown
- 1998-03-11 WO PCT/EP1998/001398 patent/WO1998042381A1/de active IP Right Grant
- 1998-03-11 CZ CZ0337199A patent/CZ300755B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 ZA ZA9802225A patent/ZA982225B/xx unknown
- 1998-03-23 TW TW087104303A patent/TW520288B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-26 US US09/048,244 patent/US6022860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-26 AR ARP980101397A patent/AR012186A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-03 UA UA99105810A patent/UA69381C2/uk unknown
-
1999
- 1999-09-24 NO NO19994665A patent/NO327404B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-10-22 US US09/422,990 patent/US6054555A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-24 HK HK00104545A patent/HK1025255A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA69381C2 (uk) | Комплекси антагоніста гормону, що стимулює виділення лютеїнізуючого гормону (lhrh), цетрорелікса з поліамінокислотами і спосіб їх одержання | |
| ES2397712T3 (es) | Composiciones farmacéuticas con estabilidad reforzada | |
| ES2531679T3 (es) | Composiciones para la administración de liberación controlada de péptidos | |
| US8173148B2 (en) | Stabilized polymeric delivery system comprising a water-insoluble polymer and an organic liquid | |
| RU2504360C2 (ru) | Фармацевтические композиции | |
| FI104954B (fi) | Menetelmä proteiinien tai polypeptidien ja hydrofobisten biologisesti hajoavien polymeerien väliseen vuorovaikutukseen perustuvan systeemin valmistamiseksi lääkeaineiden antamiseksi kontrolloidusti | |
| ES2541908T3 (es) | Microesferas biodegradables de liberación prolongada y su procedimiento de preparación | |
| CN101365490B (zh) | 用于递送治疗剂的疏水核载体组合物及其制备方法和应用 | |
| RU2185393C2 (ru) | Сложный полиэфир и конъюгат на его основе | |
| BRPI0616877A2 (pt) | copolìmero em bloco biocompatìvel, micela, particulado, compósito, composição farmacêutica, método para fabricar uma micela, particulado ou compósito, e, uso de um copolìmero em bloco biocompatìvel | |
| JP5597724B2 (ja) | タンパク質、ポリペプチドまたはペプチド薬物伝達用高分子及びその製造方法、並びにタンパク質、ポリペプチドまたはペプチド薬物の徐放性組成物及びその製造方法 | |
| CZ292449B6 (cs) | Farmaceutická kompozice a způsob její přípravy | |
| RU2320321C2 (ru) | Композиции депо кратковременного действия | |
| CA2349346A1 (en) | Lactone bearing absorbable polymers | |
| BR112020011774A2 (pt) | composições farmacêuticas com duração de liberação selecionada | |
| ES2194590B2 (es) | Microesferas biodegradables con liberacion prolongada y su procedimiento de preparacion. | |
| ES2373641T3 (es) | Un nuevo compuesto farmacéutico y métodos para fabricarlo y usarlo. | |
| JP2006506396A (ja) | 固体医薬の液体複合体 | |
| MXPA99007545A (en) | Immobilized activity stabilized lhrh antagonist complexes, method for the production thereof | |
| BRPI0706558B1 (pt) | Composição polimérica injetável, métodos para preparar uma composição polimérica injetável e métodos para preparar um sal de um análogo de hormônio de liberação de hormônio luteínico (lhrh) |