JP5597724B2 - タンパク質、ポリペプチドまたはペプチド薬物伝達用高分子及びその製造方法、並びにタンパク質、ポリペプチドまたはペプチド薬物の徐放性組成物及びその製造方法 - Google Patents
タンパク質、ポリペプチドまたはペプチド薬物伝達用高分子及びその製造方法、並びにタンパク質、ポリペプチドまたはペプチド薬物の徐放性組成物及びその製造方法 Download PDFInfo
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Description
Y及びZは独立して存在しないか、またはアルカリ金属であり、
m及びnは独立して0〜95の整数であり、但し、5<m+n<100であり、
a及びbは独立して1〜6の整数であり、
Rは非置換の、または置換された−(CH2)k−(ここで、kは0〜10の整数である)、炭素数2〜10の二価アルケニル、炭素数6〜20の二価アリール、またはこれらの組み合わせである。}
前記で“Y及びZが独立して存在しない”とは、Y及びZに独立して結合した酸素が負電荷の形態、即ち、−O−の形態であることを意味する。
本発明のさらに別の側面によると、数平均分子量が7,000ダルトン以下の化学式1のポリ乳酸誘導体化合物と多価金属イオンの錯体及びこれを含む徐放性組成物が提供される。
本発明によって提供される、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチド薬物の徐放性伝達用ポリ乳酸誘導体化合物は、両末端にカルボキシル基を有し、下記化学式1で示される:
Y及びZは独立して存在しないか、またはアルカリ金属であり、
m及びnは独立して0〜95の整数であり、但し、5<m+n<100であり、
a及びbは独立して1〜6の整数であり、
Rは非置換の、または置換された−(CH2)k−(ここで、kは0〜10の整数である)、炭素数2〜10の二価アルケニル、炭素数6〜20の二価アリール、またはこれらの組み合わせである。}
前記で“Y及びZが独立して存在しない”とは、Y及びZに独立して連結された酸素が負電荷の形態、即ち、−O−の形態であることを意味する。
本発明の実施態様によると、Rは−(CH2)k−であり、ここで、kは0〜10の整数である。)
前記化学式1において、Rが炭素数2〜10の二価アルケニルまたは炭素数6〜20の二価アリールの場合、これらはそれぞれ独立して、ヒドロキシ基またはC1〜C5のアルキルで置換されていてもよい。
本発明の化学式1のポリ乳酸誘導体化合物は水溶性であり、その数平均分子量は7,000ダルトン以下、好ましくは500〜7,000ダルトン、より好ましくは700〜5、000ダルトン、より一層好ましくは1,000〜4,000ダルトンである。数平均分子量が7,000ダルトンを超えると、ポリ乳酸誘導体化合物が水に溶解されず、薬物伝達体として用いるのに適しない。また、数平均分子量が500ダルトン未満のとき、分子量が小さく、体内分解が速すぎて、薬物の持続放出を期待するのが困難である。
本発明の他の側面によると、薬物伝達体として有用な、数平均分子量が7,000ダルトン以下の前記化学式1のポリ乳酸誘導体化合物と多価金属イオンの錯体が提供される。
D,L−乳酸500g(5.56モル)とコハク酸18.9g(0.16モル)を1Lの2口−丸底フラスコに入れ、磁石棒で撹拌しながら窒素パージした。加熱用油槽を160℃に加熱し、窒素を2000mL/minの流速で反応物内部にパージした。反応中に生成される水は、窒素の流れに沿って反応器外に排出した。水を1時間除去した後、油槽を200℃に加熱した。24時間反応した後、反応を終結した。その結果、両末端にカルボン酸を有する粗D,L−ポリ乳酸誘導体368gを得た。製造されたポリ乳酸誘導体のNMRスペクトルを図1に示す。下記NMR分析法で測定した結果、製造されたポリ乳酸誘導体の数平均分子量は2,315ダルトンであった。
<1H−NMRスキャンのピーク面積から数平均分子量の計算>
〔式1〕
数平均分子量(ダルトン)={(A+B)/(C/N)}×72.1
(式中、AはD,L−ポリ乳酸誘導体のメチレンプロトンのピーク面積であり、
Bは高分子末端D,L−乳酸誘導体のメチレンプロトンのピーク面積であり、
Cはジカルボン酸のメチレンプロトンのピーク面積であり、
Nはジカルボン酸のメチレンプロトンの個数である。)
コハク酸39.3g(0.33モル)を用いたこと以外は、製造例1と同様にして、ポリ乳酸誘導体を重合した。その結果、両末端にカルボン酸を有する粗ポリ乳酸誘導体348gを得た。前記NMR分析法で測定した結果、その数平均分子量は1,155ダルトンであった。
製造例1で得られたポリ乳酸誘導体100gと炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)20gを2Lのビーカーに入れ、蒸留水(1L)を添加した。混合物を60℃に加熱し、撹拌しながら1時間、高分子を溶解した。高分子を溶解した後、室温で塩化水素(HCl)水溶液(1N)を、高分子水溶液に滴下しながら高分子を析出した。析出された高分子をろ過し、蒸留水で洗浄した。洗浄及びろ過を3回繰り返し、塩化水素を除去した。得られた高分子は48時間、凍結乾燥した。その結果、両末端にカルボン酸を有する粗ポリ乳酸誘導体72.4gを得た。前記NMR分析法で測定した結果、その数平均分子量は2,703ダルトンであった。
コハク酸の代わりにグルタル酸21.1g(0.16モル)を用いたこと以外は、製造例1と同様にして、両末端にカルボン酸を有するポリ乳酸誘導体381gを得た。前記NMR分析法で測定した結果、その数平均分子量は2,360ダルトンであった。
D,L−乳酸500g(5.56モル)を1Lの2口−丸底フラスコに入れ、磁石棒で撹拌しながら窒素パージした。加熱用油槽を160℃に加熱し、窒素を2000mL/minの流速で反応物内部にパージした。反応中に生成される水は、窒素の流れに沿って反応器外に排出した。水を1時間除去した後、油槽を200℃に加熱した。24時間反応後、反応を終結した。その結果、両末端に、それぞれ、ヒドロキシル基とカルボン酸を有する粗D,L−ポリ乳酸を得た。生成物に無水コハク酸35g(0.35モル)を添加し、120℃で6時間加熱し、ポリ乳酸末端基のヒドロキシル基と反応するようにした。製造されたポリ乳酸誘導体を前記NMR分析法で測定した結果、その数平均分子量は2,240ダルトンであった。
製造例1で得られたポリ乳酸誘導体100gにアセトニトリル150mLを加え、溶解した。そこに、炭酸水素ナトリウム水溶液150mL(0.1g/mL)をゆっくり添加した。室温で2時間撹拌して、高分子を中和し、ポリ乳酸誘導体ナトリウム塩を製造した。
製造例2で得られたポリ乳酸誘導体100gを用いて実施例1と同様の方法で、両末端にカルボン酸ナトリウム塩を有する、精製されたポリ乳酸誘導体の塩93gを得た。前記NMR分析法で測定した結果、その数平均分子量は1,125ダルトンであった。
製造例4で得られたポリ乳酸誘導体100gを用いて実施例1と同様の方法で、両末端がカルボン酸ナトリウム塩を有する、精製されたポリ乳酸誘導体の塩91gを得た。前記NMR分析法で測定した結果、その数平均分子量は2,250ダルトンであった。
製造例5で得られたポリ乳酸誘導体100gを用いて実施例1と同様の方法で、両末端にカルボン酸ナトリウム塩を有する、精製されたポリ乳酸誘導体の塩90gを得た。前記NMR分析法で測定した結果、その数平均分子量は2,080ダルトンであった。
実施例1で製造したポリ乳酸誘導体ナトリウム塩4.5gとヒト成長ホルモン500mg(3.0IU/mg)を20mLの水に溶解し、hGH−高分子水溶液を調製した。
(1)タンパク質含量の測定
〔式2〕
含量(%)={微粒子に封入されたペプチドまたはタンパク質の量(g)/微粒子組成物の全体量(g)}×100
(2)タンパク質封入効率の測定
〔式3〕
封入効率(%)={微粒子に封入されたペプチドまたはタンパク質の量(g)/微粒子組成物の製造に使われた量(g)}×100
実施例1で製造したポリ乳酸誘導体ナトリウム塩4.75gとヒト成長ホルモン(3.0IU/mg)250mgを用いたこと以外は、実施例5と同様にして、ヒト成長ホルモン含有微粒子組成物を製造した。製造された組成物内のヒト成長ホルモンを前記BCAアッセイで定量した結果、hGHの含量及び封入効率はそれぞれ4.72重量%及び91.7%であった。
実施例1で製造したポリ乳酸誘導体ナトリウム塩4.75gとヒト成長ホルモン100mg(3.0IU/mg)を用いたこと以外は、実施例5と同様にして、ヒト成長ホルモン含有微粒子組成物を製造した。製造された組成物内のヒト成長ホルモンを前記BCAアッセイで定量した結果、hGHの含量及び封入効率はそれぞれ1.93重量%及び93.7%であった。
実施例2で製造したポリ乳酸誘導体ナトリウム塩を用いたこと以外は、実施例6と同様にして、ヒト成長ホルモン含有微粒子組成物を製造した。製造された組成物内のヒト成長ホルモンを前記BCAアッセイで定量した結果、hGHの含量及び封入効率はそれぞれ4.72重量%及び91.7%であった。
製造例3で精製されたポリ乳酸誘導体ナトリウム塩4.9g、ヒト成長ホルモン100mg(3.0IU/mg)を20mLの水に溶解し、そこに炭酸水素ナトリウム0.3g(NaHCO3)を加え、hGH−高分子水溶液を調製した。
実施例1で製造したポリ乳酸誘導体ナトリウム塩1gとエリスロポエチン0.4mg(41IU/mg)を5mLの水に溶解し、EPO−高分子水溶液を調製した。
実施例1で製造したポリ乳酸誘導体ナトリウム塩4.9gとエクセナチド100mgを45mLの水に溶解した水溶液を調製した後、0.45μmフィルタを用いて不純物を除去した。
多価金属塩として塩化亜鉛(ZnCl2)の代りに塩化カルシウム(CaCl2)を用いたこと以外は、実施例11と同様にして、エクセナチド含有微粒子組成物を製造した。得られた乾燥微粒子組成物内のエクセナチドを前記BCAアッセイで定量した結果、エクセナチドの含量及び封入効率はそれぞれ1.92重量%及び93.2%であった。
実施例3で製造したポリ乳酸誘導体ナトリウム塩4.9gを用いたこと以外は、実施例11と同様にしてエクセナチド含有微粒子組成物を製造した。得られた乾燥微粒子組成物内のエクセナチドを前記BCAアッセイで定量した結果、エクセナチドの含量及び封入効率はそれぞれ1.94重量%及び94.2%であった。
下記表1に記載された組成物を10mLの注射用水に溶解し、ヒト成長ホルモン水溶液を調製した。
下記表2に記載された組成物を1.0mLの注射用水に溶解し、エリスロポエチン水溶液を調製した。
実施例5〜9及び比較例1で製造したヒト成長ホルモン(hGH)含有組成物の薬物動態試験を実施した。
実施例5〜6及び比較例1で製造したヒト成長ホルモン含有組成物を、脳下垂体を摘出して成長ホルモン欠乏を誘発したラット(hypophysectomized rats)に投与して、効能試験を実施した。
実施例10及び比較例2で製造したエリスロポエチン(EPO)含有組成物の薬物動態試験を実施した。
実施例11〜13で製造したエクセナチド含有組成物の薬物動態試験を実施した。
Claims (16)
- 数平均分子量が7,000ダルトン以下の下記化学式のポリ乳酸誘導体化合物:
m及びnは独立して0〜95の整数であり、但し、5<m+n<100であり、
a及びbは独立して1〜6の整数であり、
Rは非置換の、または置換された−(CH2)k−(ここで、kは0〜10の整数である)、炭素数2〜10の二価アルケニル、炭素数6〜20の二価アリール、またはこれらの組み合わせである。} - 1)遊離酸またはラクトン形態の乳酸またはその誘導体とジカルボン酸を重合して、両末端にカルボン酸を有するポリ乳酸誘導体を得る工程、及び
2)前記工程1)で得られたポリ乳酸誘導体を有機溶媒に溶解し、アルカリ金属塩の水溶液を添加して、ポリ乳酸誘導体の塩を得る工程
を含む、請求項1に記載のポリ乳酸誘導体化合物の製造方法。 - 前記ジカルボン酸が、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ドデカン二酸、フマル酸、マレイン酸、フタル酸、テレフタル酸、及びこれらの混合物よりなる群から選ばれるものである請求項2に記載のポリ乳酸誘導体化合物の製造方法。
- 前記アルカリ金属塩が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、及びこれらの混合物よりなる群から選ばれるものである請求項2または3に記載のポリ乳酸誘導体化合物の製造方法。
- 数平均分子量が7,000ダルトン以下の下記化学式のイオン重合体と、多価金属イオンとの錯体。
Rは非置換の、または置換された−(CH2)k−(ここで、kは0〜10の整数である)、炭素数2〜10の二価アルケニル、炭素数6〜20の二価アリール、またはこれらの組み合わせである。} - 前記多価金属イオンが、亜鉛、カルシウム、マグネシウム及び鉄よりなる群から選ばれた金属の多価イオンである請求項5に記載の錯体。
- i)活性成分としてタンパク質、ポリペプチドまたはペプチド、
ii)薬物伝達体として数平均分子量が7,000ダルトン以下の下記化学式のポリ乳酸誘導体化合物、及び
iii)多価金属イオン
を含み、
前記活性成分が、成長ホルモン、エリスロポエチン、単一クローン抗体、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子、トロンボポエチン、インスリン様成長因子、上皮成長因子、血小板由来成長因子、線維芽細胞成長因子、トランスフォーミング成長因子、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、スタフィロキナーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ(DNAse)、グルコセレブロシダーゼ、アルファ(α)ガラクトシダーゼ、エクセナチド、オクトレオチド、インスリン、グルカゴン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ゴセレリン(Goserelin)、リュープロレリン(Leuprorelin)、濾胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、フェルチレリン(Fertirelin)、カルシトニン(Calcitonin)、コルチコトロピン放出因子(Corticotropin Releasing Factor)、脳性ナトリウム利尿ペプチド(Brain Natriuretic Peptide)、チモペンチン(Thymopentin)、コルチコトロピン(Corticotropin)、エルカトニン(Elcatonin)、ベータアミロイド(BetaAmyloid)、トリプトレリン(Triptorelin)、ブセレリン(Buserelin)、サイモシン(Thymosin)、ソマトスタチン(Somatostatin)、アラレリン(Alarelin)、アンギオテンシン(Angiotensin)、アルギプレシン(Argipressin)、アトシバン(Atosiban)、ビバリルジン(Bivalirudin)、セトロレリクス(Cetrorelix)、デスロレリン(Deslorelin)、デスモプレシン(Desmopressin)、エルカトニン(Elcatonin)、エンフビルチド(Enfuvirtide)、エプチフィバチド(Eptifibatide)、GLP−1、ゴナドレリン(Gonandorelin)、リプレッシン(Lyspressin)、ナファレリン(Nafarelin)、ネシリチド(Nesiritide)、オキシトシン(Oxytocin)、プラムリンチド(Pramlintide)、セクレチン(Secretin)、テリパラチド(Teriparatide)、テルリプレシン(Terlipressin)、テトラコサクチド(Tetracosactide)、バプレオチド(Vapreotide)、またはこれらの混合物である
タンパク質、ポリペプチドまたはペプチド薬物の徐放性微粒子組成物。
Y’及びZ’は独立してアルカリ金属であり、
m及びnは独立して0〜95の整数であり、但し、5<m+n<100であり、
a及びbは独立して1〜6の整数であり、
Rは非置換の、または置換された−(CH2)k−(ここで、kは0〜10の整数である)、炭素数2〜10の二価アルケニル、炭素数6〜20の二価アリール、またはこれらの組み合わせである。} - i)活性成分としてタンパク質、ポリペプチドまたはペプチド、及び
ii)薬物伝達体として数平均分子量が7,000ダルトン以下の下記化学式のイオン重合体と多価金属イオンの錯体
を含み、
前記活性成分が、成長ホルモン、エリスロポエチン、単一クローン抗体、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子、トロンボポエチン、インスリン様成長因子、上皮成長因子、血小板由来成長因子、線維芽細胞成長因子、トランスフォーミング成長因子、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、スタフィロキナーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ(DNAse)、グルコセレブロシダーゼ、アルファ(α)ガラクトシダーゼ、エクセナチド、オクトレオチド、インスリン、グルカゴン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ゴセレリン(Goserelin)、リュープロレリン(Leuprorelin)、濾胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、フェルチレリン(Fertirelin)、カルシトニン(Calcitonin)、コルチコトロピン放出因子(Corticotropin Releasing Factor)、脳性ナトリウム利尿ペプチド(Brain Natriuretic Peptide)、チモペンチン(Thymopentin)、コルチコトロピン(Corticotropin)、エルカトニン(Elcatonin)、ベータアミロイド(BetaAmyloid)、トリプトレリン(Triptorelin)、ブセレリン(Buserelin)、サイモシン(Thymosin)、ソマトスタチン(Somatostatin)、アラレリン(Alarelin)、アンギオテンシン(Angiotensin)、アルギプレシン(Argipressin)、アトシバン(Atosiban)、ビバリルジン(Bivalirudin)、セトロレリクス(Cetrorelix)、デスロレリン(Deslorelin)、デスモプレシン(Desmopressin)、エルカトニン(Elcatonin)、エンフビルチド(Enfuvirtide)、エプチフィバチド(Eptifibatide)、GLP−1、ゴナドレリン(Gonandorelin)、リプレッシン(Lyspressin)、ナファレリン(Nafarelin)、ネシリチド(Nesiritide)、オキシトシン(Oxytocin)、プラムリンチド(Pramlintide)、セクレチン(Secretin)、テリパラチド(Teriparatide)、テルリプレシン(Terlipressin)、テトラコサクチド(Tetracosactide)、バプレオチド(Vapreotide)、またはこれらの混合物である
タンパク質、ポリペプチドまたはペプチド薬物の徐放性微粒子組成物。
m及びnは独立して0〜95の整数であり、但し、5<m+n<100であり、
a及びbは独立して1〜6の整数であり、
Rは非置換の、または置換された−(CH2)k−(ここで、kは0〜10の整数である)、炭素数2〜10の二価アルケニル、炭素数6〜20の二価アリール、またはこれらの組み合わせである。} - 前記活性成分を、前記組成物の乾燥重量に対して、0.01〜60重量%含むものである請求項7または8に記載の徐放性微粒子組成物。
- 前記薬物伝達体を、前記組成物の乾燥重量に対して、39.9〜99.9重量%含むものである請求項7〜9のいずれかに記載の徐放性微粒子組成物。
- a)i)活性成分としてタンパク質、ポリペプチドまたはペプチド、及びii)請求項7に記載のポリ乳酸誘導体化合物を含有する水溶液を調製する工程、及び
b)前記工程a)の水溶液を、多価金属イオンを含む水溶液に滴下し、沈澱物を得る工程を含むタンパク質、ポリペプチドまたはペプチド薬物の徐放性組成物の製造方法。 - 前記活性成分が、成長ホルモン、エリスロポエチン、単一クローン抗体、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子、トロンボポエチン、インスリン様成長因子、上皮成長因子、血小板由来成長因子、線維芽細胞成長因子、トランスフォーミング成長因子、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、スタフィロキナーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ(DNAse)、グルコセレブロシダーゼ、アルファ(α)ガラクトシダーゼ、エクセナチド、オクトレオチド、インスリン、グルカゴン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ゴセレリン(Goserelin)、リュープロレリン(Leuprorelin)、濾胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、フェルチレリン(Fertirelin)、カルシトニン(Calcitonin)、コルチコトロピン放出因子(Corticotropin Releasing Factor)、脳性ナトリウム利尿ペプチド(Brain Natriuretic Peptide)、チモペンチン(Thymopentin)、コルチコトロピン(Corticotropin)、エルカトニン(Elcatonin)、ベータアミロイド(BetaAmyloid)、トリプトレリン(Triptorelin)、ブセレリン(Buserelin)、サイモシン(Thymosin)、ソマトスタチン(Somatostatin)、アラレリン(Alarelin)、アンギオテンシン(Angiotensin)、アルギプレシン(Argipressin)、アトシバン(Atosiban)、ビバリルジン(Bivalirudin)、セトロレリクス(Cetrorelix)、デスロレリン(Deslorelin)、デスモプレシン(Desmopressin)、エルカトニン(Elcatonin)、エンフビルチド(Enfuvirtide)、エプチフィバチド(Eptifibatide)、GLP−1、ゴナドレリン(Gonandorelin)、リプレッシン(Lyspressin)、ナファレリン(Nafarelin)、ネシリチド(Nesiritide)、オキシトシン(Oxytocin)、プラムリンチド(Pramlintide)、セクレチン(Secretin)、テリパラチド(Teriparatide)、テルリプレシン(Terlipressin)、テトラコサクチド(Tetracosactide)、バプレオチド(Vapreotide)またはこれらの混合物である請求項11に記載のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチド薬物の徐放性組成物の製造方法。
- 前記多価金属イオンが、亜鉛、カルシウム、マグネシウム、及び鉄よりなる群から選ばれた金属の多価イオンである請求項11または12に記載のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチド薬物の徐放性組成物の製造方法。
- 前記工程a)の水溶液は、
前記活性成分及び前記化学式2のポリ乳酸誘導体化合物を水に溶解するか、または
両末端がカルボン酸のポリ乳酸誘導体及びアルカリ金属塩水溶液を水に溶解し、前記化学式2のポリ乳酸誘導体化合物を製造した後、前記活性成分を添加するか、または
両末端がカルボン酸のポリ乳酸誘導体及び前記活性成分を水に溶解した後、前記アルカリ金属塩の水溶液を添加し、前記化学式2のポリ乳酸誘導体化合物及び前記活性成分を含有する水溶液を調製するものである請求項11〜13のいずれかに記載のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチド薬物の徐放性組成物の製造方法。 - 前記工程b)の後に、前記工程b)で得られた沈澱物を遠心分離した後、水で洗浄する工程c)を、更に含むものである請求項11〜14のいずれかに記載のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチド薬物の徐放性組成物の製造方法。
- 前記工程c)の後に、前記工程c)で分離された沈澱物を凍結乾燥する工程d)を、更に含むものである請求項15に記載のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチド薬物の徐放性組成物の製造方法。
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