BR112012015977B1 - Complexo de um polímero iônico, composição de micropartícula de liberação prolongada de droga, e, método para preparar a composição de liberação prolongada de droga - Google Patents

Complexo de um polímero iônico, composição de micropartícula de liberação prolongada de droga, e, método para preparar a composição de liberação prolongada de droga Download PDF

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Abstract

composto derivado de poli(ácido lático), método para preparar o composto derivado de poli(ácido lático), complexo do composto de derivado de poli(ácido lático), composição de liberação prolongada de droga, e, método para preparar a composição de liberação prolongada de droga a presente invenção refere-se a uma macromolécula para dispensar drogas de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo e a um método de produção da mesma, bem como a uma composição de liberação lenta para drogas de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo compreendendo a mesma, e mais especificamente se refere a um composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1 cujo peso molecular numérico médio e não maior do que 7,000 daltons e a um método de produção do mesmo, bem como a uma composição de liberação lenta para drogas de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo usando o mesmo e a um método de produção da mesma.

Description

[Campo Técnico]
[0001] A presente invenção refere-se a um polímero para dispensação de droga de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo, a um método para preparar o polímero, a uma composição compreendendo o polímero para liberação prolongada de droga de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo, e a um método para preparar a composição. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um composto derivado de poli(ácido lático) da seguinte fórmula química 1 tendo um peso molecular numérico médio de não maior do que 7.000 daltons e ao seu método de preparação, e a uma composição de liberação prolongada para droga de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo e ao seu método de preparação usando o mesmo.
[0002] [Fórmula Química 1 ]
[0003]
Figure img0001
[0004] Na Fórmula Química 1 acima, X, X', Y, Z, R, m, n, a e b são como aqui definidos.
[0005][Fundamento da Técnica]
[0006] Visto que a tecnologia no campo da engenharia genética progride rapidamente, as funções e os papéis de proteínas e peptídeos têm sido identificados e sua produção em massa tem se tornado possível. Como uma consequência, muitas drogas de proteína ou peptídeo têm estado comercialmente disponíveis, e tem sido contínuo o esforço para desenvolver drogas novas pela sua utilização.
[0007] Quando as proteínas ou os peptídeos são oralmente administradas(os), é difícil a sua passagem através da parede intestinal e seriam prontamente degradados ou decompostos por enzimas no canal digestivo, proporcionando deste modo baixa biodisponibilidade. Portanto, são desenvolvidos como uma forma de formulação injetável.
[0008] No caso de uma formulação injetável, com o propósito de solucionar a inconveniência para o paciente devido à administração frequente, tem sido empreendido o desenvolvimento de vários métodos para desenvolver formulações de liberação prolongada, que podem continuamente proporcionar o efeito farmacológico por um período longo apenas por uma única administração. Tais empreendimentos têm sido revelados em muitas referências (Khaled Al-Tahami et al., “Smart Polymer Based Delivery Systems for Peptides and Proteins”, Recent Patents on Drug Delivery & Formulation 2007, Vol. 1, No. 1, pp. 65-71, 2007; Fei Wu et al., “Polymer- Based Sustained-Release Dosage Forms for Protein Drugs, Challenges, and Recent Advances”, AAPS Pharm. Sci. Tech.,Vol.9, No.4, pp. 1 1218- 1229,2008).
[0009] Preparações de proteína de liberação prolongada comercialmente disponíveis incluem os produtos produzidos pela aplicação da tecnologia de PEGuilação — que conjuga poli(etileno-glicol) (PEG) com proteínas — em interferon (PEGasys®, PEGintron®), GCSF (Neulasta®), asparaginase (Oncaspar®), adenosina-desaminase (Adagen®), etc. Contudo, visto que os conjugados de PEGs têm o peso molecular de 5.000 a 50.000 daltons com proteínas, são compostos novos e assim a verificação de suas efetividade e segurança biológicas é necessariamente exigida com o objetivo de aplicar em outras proteínas. Ademais, é exigido custo elevado para a sua produção.
[00010] Em adição, preparações de liberação prolongada para drogas de peptídeo tais como acetato de leuprolida (Lupron® Depot), octreotida (Sandostatin®), acetato de goserelina (Zoladex®), pamoato de triptorelina (Trelatar® Depot), etc. têm sido comercializadas pelo uso de polímero de poli(ácido lático) ou de poli(ácido lático - ácido glicólico) — que são polímeros biológicos — como um veículo microparticulado de dispensação. Contudo, seus efeitos de liberação prolongada ainda são insatisfatórios.
[00011] Para drogas de proteína, apenas a formulação de liberação prolongada de hormônio de crescimento humano (Nutropin® Depot) tem adquirido a aprovação da USFDA. Contudo, ela foi completamente removida do mercado em 2004 por causa de seu efeito insuficiente comparado com o das formulações de administração diária.
[00012] Como tais, as formulações utilizando micropartículas de polímero de poli(ácido lático) ou de poli(ácido lático - ácido glicólico) para droga de proteína ou peptídeo como desenvolvidas até o presente ainda têm problemas tais como ação súbita inicial e efeito de liberação prolongada insuficiente que têm que ser solucionados como formulações de liberação prolongada. Ademais, fatores econômicos incluindo o aumento do custo de produção devido à desnaturação e à elevada perda de droga durante o processo de produção também são problemas envolvidos em tais formulações.
[00013] [Descrição Detalhada]
[00014] [Propósito Técnico]
[00015] A presente invenção é para solucionar os problemas envolvidos nas técnicas anteriores como enunciados acima. O propósito técnico da presente invenção é obter um polímero que tem bom efeito de liberação prolongada de droga sem os problemas de ação súbita inicial e toxicidade e assim é especialmente adequado para fornecimento de liberação prolongada de droga de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo, e obter uma composição de liberação prolongada para droga de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo compreendendo o mesmo como um veículo de dispensação de droga.
[00016] Em outro aspecto, o propósito técnico da presente invenção é fornecer um método para eficientemente preparar a composição de liberação prolongada de acordo com a presente invenção sem usar um solvente orgânico.
[00017] [Solução Técnica]
[00018] Para alcançar os propósitos técnicos acima mencionados, a presente invenção obtém um composto derivado de poli(ácido lático) da seguinte fórmula química 1 tendo um peso molecular numérico médio de não maior do que 7.000 daltons.
[00019] [Fórmula Química 1 ]
[00020]
Figure img0002
[00021] Na Fórmula Química 1 acima,
[00022] X e X' são independentemente hidrogênio, alquila ou arila,
[00023] Y e Z estão independentemente ausentes ou são um metal alcalino,
[00024] men são independentemente um número inteiro de 0 a 95, desde que 5 < m + n < 100,
[00025] a e b são independentemente um número inteiro de 1 a 6,
[00026] R é -(CFDk- substituído ou não-substituído no qual k é um número inteiro de 0 a 10, uma alquenila divalente tendo 2 a 10 átomos de carbono, uma arila divalente tendo 6 a 20 átomos de carbono, ou uma sua combinação.
[00027] A expressão “Y e Z estão independentemente ausentes” aqui usada significa que o oxigênio independentemente conectado em Y e Z está na forma tendo uma carga negativa, i.e. na forma de O-.
[00028] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para preparar um composto derivado de poli(ácido lático) de seguinte fórmula química 2, o método compreendendo as etapas de: 1) polimerizar ácido lático ou seu derivado na forma de um ácido livre ou uma lactona com um ácido dicarboxílico para obter um derivado de poli(ácido lático) tendo ácidos carboxílicos em ambas as extremidades; e 2) dissolver o derivado de poli(ácido lático) obtido em etapa 1) acima em um solvente orgânico, e adicionar uma solução aquosa de sal de metal alcalino na solução resultante para obter um sal do derivado de poli(ácido lático).
[00029][Fórmula Química 2]
[00030]
Figure img0003
[00031] Na Fórmula Química 2 acima, X, X', R, m, n, a e b são como aqui definidos, e Y' e Z' são independentemente um metal alcalino.
[00032] Em outro aspecto, a presente invenção obtém um complexo do composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1 tendo um peso molecular numérico médio de não maior do que 7.000 daltons, com um íon de metal multi valente; e uma composição de liberação prolongada compreendendo o mesmo.
[00033] Em outro aspecto, a presente invenção obtém uma composição de liberação prolongada de droga de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo, compreendendo: i) uma proteína, um polipeptídeo ou um peptídeo como um ingrediente ativo, ii) o composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1 como um veículo de dispensação de droga, e iii) um íon de metal multivalente.
[00034] Em outro aspecto, a presente invenção obtém uma composição de liberação prolongada de droga de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo, compreendendo: i) uma proteína, um polipeptídeo ou um peptídeo como um ingrediente ativo, e ii) um complexo do composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1 com um íon de metal multivalente, como um veículo de dispensação de droga. Esta composição de liberação prolongada compreende micropartículas nas quais o ingrediente ativo tal como proteína, polipeptídeo ou peptídeo é capturado dentro do complexo formado de o composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1 e o íon de metal multivalente.
[00035] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para preparar uma composição de liberação prolongada de droga de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo, o método compreendendo as etapas de: a) preparar uma solução aquosa contendo i) uma proteína, um polipeptídeo ou um peptídeo como um ingrediente ativo, e ii) o composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1; e b) adicionar a solução aquosa da etapa a) acima em gotas em uma solução aquosa compreendendo íon de metal multivalente para obter um precipitado.
[00036] [Efeitos Vantajosos]
[00037] A composição de fornecimento de droga de liberação prolongada utilizando o polímero de acordo com a presente invenção facilita a liberação prolongada de ingrediente ativo tal como proteína, polipeptídeo ou peptídeo. Em adição, visto que o método de preparar dita composição não usa nenhum solvente orgânico, a desnaturação de drogas durante o processo de produção pode ser evitada e assim o efeito farmacológico da droga pode ser maximizado. Em adição, não é exigido procedimento separado para remover um solvente orgânico. Ademais, visto que 90% ou mais de eficiência de inclusão de droga de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo pode ser alcançado, a perda de droga durante o processo de produção pode ser minimizada.
[00038] [Breve Explanação dos Desenhos]
[00039] Figura 1 é um espectro de 'H-NMR obtido do composto derivado de poli(ácido lático) preparado em Exemplo de Preparação 1, dissolvido em CDCI3.
[00040] Figura 2 é um espectro de ^-NMR obtido do sal de sódio do derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1 preparado em Exemplo 1, dissolvido em CDCI3.
[00041] Figura 3 é um gráfico obtido de Experimento 1, mostrando os resultados de teste farmacocinético para a formulação contendo hormônio de crescimento humano em ratos.
[00042] Figura 4 é um gráfico obtido de Experimento 2, mostrando os resultados de medição de concentração de IGF-1 em sangue gerada após injeção subcutânea da formulação contendo hormônio de crescimento humano em ratos, cuja glândula pituitária foi removida.
[00043] Figura 5 é um gráfico obtido de Experimento 2, mostrando os resultados de medição de ganho de peso após injeção subcutânea da formulação contendo hormônio de crescimento humano em ratos, cuja glândula pituitária foi removida.
[00044] Figura 6 é um gráfico obtido de Experimento 3, mostrando os resultados de teste farmacocinético para a formulação contendo eritropoietina em ratos.
[00045] Figura 7 é um gráfico obtido de Experimento 4, mostrando os resultados de teste farmacocinético para a formulação contendo exenatida em ratos.
[00046] [Modo da Invenção]
[00047] Doravante, a presente invenção será descrita mais especificamente.
[00048] 1. Composto derivado de poliíácido lático) e método para a preparação do mesmo
[00049] O composto derivado de poli(ácido lático) para 0 fornecimento de liberação prolongada de droga de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo, como obtido de acordo com a presente invenção, tem grupos carboxílicos em ambas as extremidades e é representado pela seguinte Fórmula Química 1:
[00050] [Fórmula Química 1]
[00051]
Figure img0004
[00052] Na Fórmula Química 1 acima,
[00053] X e X' são independentemente hidrogênio, alquila ou arila,
[00054] Y e Z estão independentemente ausentes ou são um metal alcalino,
[00055] men são independentemente um número inteiro de 0 a 95, desde que 5 < m + n < 100,
[00056] a e b são independentemente um número inteiro de 1 a 6,
[00057] R é -(CH2)k- substituído ou não-substituído no qual k é um número inteiro de 0 a 10, uma alquenila divalente tendo 2 a 10 átomos de carbono, uma arila divalente tendo 6 a 20 átomos de carbono, ou uma sua combinação.
[00058] A expressão “Y e Z estão independentemente ausentes” acima significa que o oxigênio independentemente conectado em Y e Z está na forma tendo uma carga negativa, i.e. a forma de O-.
[00059] De acordo com uma modalidade da presente invenção, na Fórmula Química 1 acima, X e X' são independentemente hidrogênio, alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono, ou arila tendo 6 átomos de carbono e estão não-substituída ou substituída com alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono. Mais especificamente, X e X' são independentemente hidrogênio, metila ou fenila, e ainda mais especialmente, que são metila.
[00060] De acordo com uma modalidade da presente invenção, na Fórmula Química 1 acima, Y e Z estão independentemente ausentes ou são um metal alcalino. No caso de Y e Z serem um metal alcalino, concretamente o composto pode ser representado pela Fórmula Química 2. No caso de Y e Z estarem ausentes, isto significa que ambas as extremidades do composto de polímero de fórmula química 1 estão presentes na forma de ânion, e concretamente o composto pode ser representado pela Fórmula Química 3. Especificamente, o metal alcalino pode ser independentemente sódio, potássio ou lítio.
[00061] [Fórmula Química 2]
[00062]
Figure img0005
[00063] Na Fórmula Química 2 acima, X, X', R, m, n, a e b são como aqui definidos, e Y' e Z' são independentemente um metal alcalino.
[00064] [Fórmula Química 3]
[00065]
Figure img0006
[00066] Na Fórmula Química 3 acima, X, X’, R, m, n, a e b são como aqui definidos; e de acordo com uma modalidade da presente invenção, R é - (CH2)k- no qual k é um número inteiro de 0 a 10.
[00067] Na Fórmula Química 1 acima, quando R é uma alquenila divalente tendo 2 a 10 átomos de carbono ou uma arila divalente tendo 6 a 20 átomos de carbono, tensoativo, também podem estar independentemente substituídos com grupo hidroxila ou C1-C5 alquila.
[00068] Na Fórmula Química 1 acima, men preferivelmente satisfazem a exigência de que 10 < m + n <70.
[00069] De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, o composto derivado de poli(ácido lático) é representado pela seguinte Fórmula Química 4:
[00070] [Fórmula Química 4] aqui definidos.
[00071]
Figure img0007
[00072] Na Fórmula Química 4 acima, Y, Z, R, m, n, a e b são como aqui definidos.
[00073] O composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1 de acordo com a presente invenção é solúvel em água, e tem um peso molecular numérico médio de não maior do que 7.000 daltons, preferivelmente 500 a 7.000 daltons, mais preferivelmente 700 a 5.000 daltons, e ainda mais preferivelmente 1.000 a 4.000 daltons. Se o peso molecular numérico médio é maior do que 7.000 daltons, o composto derivado de poli(ácido lático) não é dissolvido em água, e assim não é adequado para uso como um veículo de dispensação de droga. Em adição, se o peso molecular numérico médio é menor do que 500 daltons, o peso molecular é pequeno e o composto pode ser decomposto no corpo muito rapidamente, e assim pode ser difícil supor a liberação prolongada de droga.
[00074] O composto derivado de poli(ácido lático) da presente invenção compreende dois blocos, por exemplo, selecionados do grupo consistindo de poli(ácido lático), polilactídeo, poliglicolídeo, poli(ácido mandélico), policaprolactona e um seu copolimero, com um centro de ácido dicarboxílico. De acordo com um exemplo da presente invenção, o composto derivado de poli(ácido lático) compreende dois blocos selecionados do grupo consistindo de poli(ácido lático), um copolimero de ácido lático e ácido mandélico, um copolímero de ácido lático e ácido glicólico, e um copolímero de ácido lático e caprolactona. Mais especialmente, o composto derivado de poli(ácido lático) compreende dois blocos de poli(ácido lático).
[00075] Ácido dicarboxílico tendo 3 a 10 átomos de carbono tal como ácido oxálico, ácido mandélico, ácido málico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido sebácico, ácido dodecanodióico, ou uma sua mistura pode ser preferivelmente usado como o ácido dicarboxílico. Em adição, ácido dicarboxílico insaturado C4-C12 tal como ácido fumárico ou ácido maleico, ácido aril-carboxílico Cs- C22 tal como ácido ftálico ou ácido tereftálico também podem ser usados.
[00076] No composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1 de acordo com a presente invenção, ambas as extremidades são iônicas e assim podem ou não formar ligação iônica com íon de metal alcalino, como especificamente representado pelas Fórmulas Químicas 2 e 3, respectivamente. Os ânions de tidas extremidades podem atuar para formar o complexo de ligação iônica por intermédio quer de ligação direta com o íon de metal multivalente, quer no caso de íon de metal alcalino, substituição com íon de metal multivalente.
[00077] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para preparar um composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 2, o método compreendendo as etapas de: 1) polimerizar ácido lático ou seu derivado na forma de um ácido livre ou uma lactona com um ácido dicarboxílico para obter um derivado de poli(ácido lático) tendo ácidos carboxílicos em ambas as extremidades; e 2) dissolver o derivado de poli(ácido lático) obtido em etapa 1) acima em um solvente orgânico, e adicionar uma solução aquosa de sal de metal alcalino na solução resultante para obter um sal do derivado de poli(ácido lático).
[00078] Por exemplo, em etapa 1) do método para preparar o composto derivado de poli(ácido lático) da presente invenção, dito ácido lático ou seu derivado na forma de um ácido livre ou de uma lactona — que pode ser usado como um monômero — pode ser selecionado do grupo consistindo de ácido lático, lactídeo, glicolídeo, ácido mandélico, caprolactona, e misturas dos mesmos.
[00079] A proporção das quantidades usadas entre ácido lático ou seu derivado na forma de um ácido livre ou de uma lactona e ácido dicarboxílico não é especialmente limitada, e pode ser livremente selecionada dentro da faixa na qual o composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1 pode ser obtido. De acordo com uma modalidade da presente invenção, 1 parte a 20 partes em peso de ácido dicarboxílico podem ser usadas com respeito a 100 partes em peso de ácido lático ou seu derivado na forma de um ácido livre ou de uma lactona.
[00080] Mais concretamente, em etapa 1) do método para preparar o composto derivado de poli(ácido lático) da presente invenção, o derivado de poli(ácido lático) tendo ácidos carboxílicos em ambas as extremidades pode ser preparado por aquecimento de uma mistura de monômeros de ácido lático ou seu derivado na forma de um ácido livre ou de uma lactona e ácido dicarboxílico tendo 3 a 10 átomos de carbono a de 80°C a 180°C, remoção da água por 0,5 hora a 4 horas, e então polimerização da mistura em uma temperatura de 150°C a 250°C por 10 horas a 48 horas. Na etapa acima do processo de produção, se a temperatura de reação estiver abaixo de 150°C ou o tempo de reação for menos do que 10 horas durante a polimerização após a remoção da água, poderá ser difícil obter o polímero com o peso molecular desejado. Se a temperatura de reação for maior do que 250°C ou o tempo de reação ultrapassar 48 horas, poderá haver o problema de decomposição térmica do polímero.
[00081] Em etapa 2) do método para preparar o composto derivado de poli(ácido lático) da presente invenção, o derivado de poli(ácido lático) tendo ácidos carboxílicos em ambas as extremidades obtido em etapa 1) é dissolvido em um solvente orgânico, e então uma solução aquosa de sal de metal alcalino é adicionada na solução resultante para obter o composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 2.
[00082] Por exemplo, o metal alcalino pode ser selecionado do grupo consistindo de bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de lítio e misturas dos mesmos. Concretamente, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio pode ser usado. Como o solvente orgânico, solventes orgânicos miscíveis com água podem ser utilizados. Concretamente, acetonitrila ou acetona pode ser usada. Em etapa 2), a proporção das quantidades utilizadas entre o derivado de poli(ácido lático) tendo ácidos carboxílicos em ambas as extremidades e o sal de metal alcalino não é especialmente limitada, e pode ser livremente selecionada dentro da faixa na qual o composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 2 pode ser obtido. De acordo com uma modalidade da presente invenção, 2 a 10 mols do sal de metal alcalino podem ser usados com respeito a 1 mol do derivado de poli(ácido lático) tendo ácidos carboxílicos em ambas as extremidades.
[00083] O método para preparar o composto derivado de poli(ácido lático) da presente invenção pode adicionalmente compreender após a etapa 2), a etapa de adicionar, por exemplo, cloreto de sódio na solução de polímero resultante, e separar e recuperar a camada orgânica, e então secar a camada orgânica recuperada sob vácuo para remover o solvente orgânico, para deste modo obter o composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 2.
[00084] 2. Complexo, composição de liberação prolongada, e método para a sua preparação
[00085] Em outro aspecto, a presente invenção obtém um complexo do composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1 tendo o peso molecular numérico médio de não maior do que 7.000 daltons, com um íon de metal multivalente. Dito complexo é útil como um veículo de dispensação de droga.
[00086] O composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1 de acordo com a presente invenção é explicado acima, e tem extremidades aniônicas. Portanto, o complexo pode ser formado por intermédio de ligação iônica entre o íon de metal multivalente e 2 mols ou mais do composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1. No complexo da presente invenção, o íon de metal multivalente pode ser um íon de metal divalente ou trivalente, por exemplo, um íon de metal multivalente selecionado do grupo consistindo de zinco, cálcio, magnésio e ferro. Por exemplo, o íon de metal multivalente pode ser obtido em uma forma de um composto de sal tal como sais de cloreto daqueles metais, mas não é especificamente limitado aos mesmos. De acordo com uma modalidade do complexo da presente invenção, o composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1 é o composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 3 como explicado acima.
[00087] Em outro aspecto, a presente invenção obtém uma composição de liberação prolongada de droga de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo, compreendendo: i) uma proteína, um polipeptídeo ou um peptídeo como um ingrediente ativo, ii) o composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1 como um veículo de dispensação de droga, e iii) um íon de metal multivalente. Em outro aspecto, a presente invenção obtém uma composição de liberação prolongada de droga de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo, compreendendo: i) uma proteína, um polipeptídeo ou um peptídeo como um ingrediente ativo, e ii) um complexo do composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1 com um íon de metal multivalente, como um veículo de dispensação de droga.
[00088] De acordo com uma modalidade de a composição de liberação prolongada da presente invenção, o complexo pode ser formado por intermédio de ligação iônica do íon de metal multivalente e 2 mols ou mais do composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1, e o complexo pode funcionar como um veículo de dispensação de droga. O ingrediente ativo é capturado no mesmo para formar micropartículas.
[00089] De acordo com uma modalidade da composição de liberação prolongada da presente invenção, o composto de derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1 é o composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 3 como explicado acima.
[00090] Na composição de liberação prolongada da presente invenção, o ingrediente ativo é uma proteína, um polipeptídeo ou um peptídeo. No caso no qual qualquer um destes termos é usado aqui sozinho, deve ser entendido que ele designa todos de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo a não ser que seja especificamente mencionado.
[00091] Os termos, “liberação prolongada”, “fornecimento de liberação prolongada” ou “fornecimento de droga de liberação prolongada” como aqui usados significam que uma administração única da droga mantém a concentração efetiva da droga no sangue por um período longo, por exemplo, 72 horas ou mais. Especialmente, a rota de administração geral de polipeptídeos é injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa, etc. mas ela é desvantajosa porque injeções frequentes são exigidas para o tratamento efetivo. Assim, a presente invenção almeja desenvolver e fornecer um sistema de fornecimento de liberação prolongada para resolver qualquer inconveniência devido a tal administração frequente.
[00092] Na composição de liberação prolongada da presente invenção, os exemplos do ingrediente ativo podem incluir hormônio de crescimento, eritropoietina, anticorpo monoclonal, fator estimulante de colônia de granulócito, fator estimulante de colônia de macrófago, fator estimulante de colônia de macrófago-granulócito, trombopoietina, fator de crescimento tipo insulina, fator de crescimento epitelial, fator de crescimento derivado de plaqueta, fator de crescimento de fibroblasto, fator de crescimento transformante, interferon, interleucina, fator de necrose tumoral, estreptocinase, urocinase, estafilocinase, DNAse, glicocerebrosidase, alfa- galactosidase, exenatida, octreotida, insulina, glucagon, hormônio de liberação de hormônio luteinizante, goserelina, leuprorelina, fator estimulante de folículo, fator estimulante de tireóide, fertirelina, calcitonina, fator de liberação de corticotropina, peptídeo natriurético encefálico, timopentina, corticotropina, elcatonina, beta-amilóide, triptorelina, buserelina, timosina, somatostatina, alarelina, angiotensina, argipressina, atosiban, bivalirudina, cetrorelix, deslorelina, desmopressina, elcatonina, enfuvirtida, eptifibatida, GLP-1, gonandorelina, lispressina, nafarelina, nesiritida, oxitocina, pranlintida, secretina, teriparatida, terlipressina, tetracosactida, vapreotida, e misturas dos mesmos.
[00093] Na composição de liberação prolongada da presente invenção, o ingrediente ativo pode ser usado em uma quantidade de 0,01% a 4 60% em peso (% em peso), mais concretamente 0,05% a 50% em peso, com base no peso seco da composição de liberação prolongada da presente invenção. Se o teor do ingrediente ativo for menor do que 0,01% em peso do peso seco da composição de liberação prolongada, poderá ser difícil obter o efeito farmacológico intencionado, enquanto que se o teor for maior do que 60% em peso, poderá haver um problema devido à ação súbita inicial da droga.
[00094] Na composição de liberação prolongada da presente invenção, o composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1 pode ser usado de tal modo que ele seja incluído em uma quantidade de 39,9% ao 99,9% em peso, mais concretamente 50% a 99% em peso, com base no peso seco da composição de liberação prolongada da presente invenção. Se o teor do composto derivado de poli(ácido lático) estiver abaixo de 39,9% em peso com base no peso seco da composição de liberação prolongada, o efeito de liberação prolongada poderá não ser obtido, enquanto que se o teor estiver acima de 99,9% em peso, a dosagem poderá ultrapassar a dose única máxima possível para o corpo humano em uma maneira convencional.
[00095] Na composição de liberação prolongada da presente invenção, o íon de metal multivalente pode ser usado de tal modo que ele seja incluído preferivelmente em uma quantidade de 0,01% a 20% em peso, mais preferivelmente 0,05% a 15% em peso, com base no peso seco da composição de liberação prolongada da presente invenção. Se o teor do íon de metal multivalente estiver abaixo de 0,01% em peso com base no peso seco da composição de liberação prolongada, o efeito de liberação prolongada poderá não ser obtido, enquanto que se o teor estiver acima de 20% em peso, poderá haver o problema de toxicidade devido ao íon de metal.
[00096] O complexo de polímero contendo o ingrediente ativo quando formado é precipitado como partículas em uma solução aquosa.
[00097] A composição particulada de liberação prolongada contendo o polipeptídeo ou semelhante de acordo com a presente invenção está na forma de partícula tendo tamanho uniforme de 5 pm a 250 pm, mais concretamente 50 pm a 150 pm.
[00098] Em adição aos componentes mencionados acima, a composição de liberação prolongada da presente invenção pode adicionalmente compreende adjuvantes farmacêuticos tais como conservante, agente estabilizador, agente umectante, ou sais e/ou agente tampão para controlar a pressão osmótica, e outras substâncias terapeuticamente úteis. A composição de liberação prolongada contendo droga de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo de acordo com a presente invenção pode ser dispersada em um meio de dispersão farmaceuticamente e então administrada ao corpo humano. Exemplos de meio de dispersão podem incluir água para injeção, glicose 5%, solução salina fisiológica, óleo mineral, monoglicerídeo, diglicerídeo e triglicerídeo, etc.
[00099] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para preparar uma composição de liberação prolongada de droga de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo, o método compreendendo as etapas de: a) preparar uma solução aquosa contendo i) uma proteína, um polipeptídeo ou um peptídeo como um ingrediente ativo, e ii) o composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1; e b) adicionar a solução aquosa da etapa a) acima em gotas em uma solução aquosa compreendendo íon de metal multivalente para obter um precipitado.
[000100] Especificamente, em etapa a) do método para preparar a composição de liberação prolongada da presente invenção, o ingrediente ativo e o composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 2 podem ser adicionados quer ao mesmo tempo quer na maneira de uma adição serial na qual um componente é primeiro adicionado e então outros componentes são adicionados. Por exemplo, a solução aquosa pode ser preparada por (a-1) dissolução do ingrediente ativo e do composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 2 em água; ou (a-2) primeiro dissolução de um derivado de poli(ácido lático) tendo ácidos carboxílicos em ambas as extremidades e uma solução aquosa de sal de metal alcalino em água para preparar o composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 2, e então adição do ingrediente ativo na mesma; ou (a-3) primeiro dissolução de um composto derivado de poli(ácido lático) tendo ácidos carboxílicos em ambas as extremidades e do ingrediente ativo em água e então adição de uma solução aquosa de sal de metal alcalino na mesma para preparar a solução aquosa contendo o composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 2 e o ingrediente ativo.
[000101] Isto é, a composição de liberação prolongada da presente invenção pode ser preparada pelo uso do composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 2 como o material inicial (a-1), ou alternativamente pela iniciação a partir do composto derivado de poli(ácido lático) tendo ácido carboxílico em ambas as extremidades e sua conversão no composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 2 por meio do sal de metal alcalino, e então o uso do composto resultante nas etapas subsequentes (a-2 e a-3).
[000102] De acordo com uma modalidade do método para preparar a composição de liberação prolongada da presente invenção, o meio aquoso constituindo dita solução aquosa pode ser água destilada, ou uma ou mais soluções tampão do grupo consistindo de soluções tampão acetato, citrato, glicina, fosfato e carbonato. Drogas de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo podem sensivelmente responder à composição da formulação, especialmente ao seu nível de pH, e consequentemente as suas estruturas podem ser modificadas ou sua atividade pode ser decrescida.
[000103] Em etapa b) do método para preparar a composição de liberação prolongada da presente invenção, a solução aquosa obtida em etapa a) é lentamente adicionada em gotas na solução aquosa contendo o íon de metal multivalente para formar o precipitado. Neste momento, o ingrediente ativo pode ser dispersado e precipitado dentro do complexo formado de o composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1 e o íon de metal multivalente. Nesta etapa, o íon de metal multivalente pode ser, por exemplo, um íon de metal multivalente selecionado do grupo consistindo de zinco, cálcio, magnésio e ferro. O íon de metal multivalente pode ser obtido, por exemplo, na forma de composto de sal tal como sais de cloreto daqueles metais, mas não é especialmente limitado aos mesmos. A concentração de íon multivalente na solução aquosa pode ser de 1 mg/ml a 4 300 mg/ml, mais especialmente 1 mg/ml a 100 mg/ml. No caso no qual o complexo de polímero é formado, o íon de metal multivalente forma o complexo por intermédio quer de ligação iônica direta, quer substituição do íon de metal alcalino e em tão ligação iônica, no ânion no composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1. O ingrediente ativo tal como polipeptídeo é então capturado para dentro do complexo, e o complexo de polímero contendo o ingrediente ativo formado como tal é precipitado na solução aquosa como micropartículas. De acordo com uma modalidade da presente invenção, a solução aquosa em etapa a) compreendendo o ingrediente ativo e o composto derivado de poli(ácido lático) de fórmula química 1 pode ser precipitada em etapa b) pela adição na solução aquosa do íon de metal multivalente de 1-30 vezes a quantidade em proporção em volume.
[000104] O método para preparar a composição de liberação prolongada da presente invenção pode adicionalmente compreender, após a etapa b), a etapa c) de centrifugar o precipitado obtido em etapa b) e então lavar o precipitado com água. A etapa c) pode ser conduzida na maneira de modo que o precipitado obtido em etapa b) seja centrifugado em uma centrífuga mantida em temperatura baixa, por exemplo, 4°C para separar o sobrenadante e o precipitado, e o precipitado separado é então lavado com água.
[000105] Em adição, o método para preparar a composição de liberação prolongada da presente invenção pode adicionalmente compreender, após a etapa c), a etapa d) de liofilizar o precipitado separado em etapa c). Nesta etapa d), um adjuvante de liofilização pode ser adicionado durante o procedimento de liofilização. O adjuvante de liofilização pode incluir açúcares, alcoóis de açúcar ou uma sua mistura. Dito açúcar pode ser um ou mais selecionados do grupo consistindo de lactose, maltose, sacarose e trealose, e dito álcool de açúcar pode ser um ou mais selecionados do grupo consistindo de manitol, sorbitol, maltitol, xilitol e lactitol. Em uma modalidade da presente invenção, o teor de adjuvante de liofilização é 1% a 50% em peso, mais preferivelmente 1% a 30% em peso, com base no peso seco total da composição liofilizada.
[000106] A composição de micropartícula de liberação prolongada de acordo com a presente invenção pode ser preparada na forma de micropartícula tendo tamanho uniforme de 5 pm a 250 pm, mais preferivelmente 50 pm a 150 pm, por meio de moagem por peneiração elétrica ou sonificação opcionalmente após a etapa b), c) ou d).
[000107] Visto que o método para preparar a composição de liberação prolongada da presente invenção usa uma solução aquosa sem um solvente orgânico, nenhum procedimento de separação para remover solvente orgânico é exigido e a desnaturação da droga pode ser evitada durante o processo de produção, pelo qual o efeito farmacológico da droga pode ser maximizado. Em adição, a eficiência de inclusão de droga de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo é 90% ou maior, pela qual a perda de droga durante o processo de produção pode ser minimizada.
[000108] Quando a composição de liberação prolongada de acordo com a presente invenção é administrada para dentro do corpo, o polímero constituindo o complexo é decomposto no corpo e consequentemente a droga capturada dentro do mesmo é liberada lentamente. Antes da presente invenção, polímeros tendo um peso molecular alto tal como dezenas de milhares de daltons tinham que ser usados para liberação prolongada, i.e. para retardar o tempo de liberação da droga. Contudo, visto que os polímeros tendo um peso molecular tão alto não são dissolvidos em água, era exigido o uso de um solvente orgânico que pode causar a desnaturação da proteína ou do peptídeo no processo de preparação de um veículo de liberação tal como micropartícula. Contudo, visto que a composição de micropartícula de liberação prolongada de acordo com presente invenção usa um polímero tendo um tal peso molecular baixo como estando dissolvido em água, um solvente orgânico não é necessariamente utilizado na preparação da composição de liberação prolongada. Em adição, visto que o polímero pode formar o complexo com íons de metal multivalente, efeito excelente de liberação prolongada pode ser obtido quando a composição de liberação prolongada da presente invenção é administrada para dentro do corpo.
[000109] Doravante, a presente invenção será ilustrada mais especificamente por meio de Exemplos de Preparação, Exemplos e Experimentos. Contudo, eles são fornecidos para apenas explicar a presente invenção, e o escopo da presente invenção não é limitado aos mesmos.
[000110] Exemplo de Preparação 1: Preparação de composto derivado de poli(ácido lático)
[000111] 500 g (5,56 mols) de ácido D,L-lático e 18 9 g (0,16 mol) de ácido succínico foram introduzidos em um frasco de fundo redondo de duas bocas de 1 L que estava configurado de tal modo que a mistura reacional podia ser agitada com uma barra magnética sob purga de nitrogênio. Um banho de óleo foi aquecido para 160°C, e a mistura reacional foi purgada com nitrogênio em uma vazão de fluxo de 2.000 mL/min. Agua gerada durante a reação foi descarregada do reator juntamente com o fluxo de nitrogênio. Agua foi removida por 1 hora, e o banho de óleo foi aquecido a 200°C. A reação foi conduzida por 24 horas e então terminada. Finalmente, 368 g de derivado de poli(ácido D,L-lático) bruto tendo ácidos carboxílicos em ambas as extremidades foram obtidos. Espectro de NMR do derivado de poli(ácido lático) preparado é mostrado em Figura 1. O resultado de medição pela análise por NMR seguinte mostrou que o peso molecular numérico médio do derivado de poli(ácido lático) preparado foi de 2.315 daltons.
[000112] <Cálculo do peso molecular numérico médio a partir das áreas de picos de varredura de XH-NMR>
[000113] [Equação 1] Peso molecular numérico médio (daltons) = {(A+B)/(C/N)} x72,l
[000114] Na equação 1 acima, A denota a área de pico de próton de metileno de derivado de poli(ácido D,L-lático), B denota a área de pico de próton de metileno terminal de derivado de poli(ácido D,L-lático) do polímero, C denota a área de pico de próton de metileno de ácido dicarboxílico, e N denota o número de prótons de metileno em ácido dicarboxílico.
[000115] Exemplo de Preparação 2: Preparação de derivado de poliíácido lático)
[000116] O derivado de poli(ácido lático) foi polimerizado de acordo com o mesmo método como descrito em Exemplo de Preparação 1, exceto que 39,3 g (0,33 mols) de ácido succínico foram usados. Finalmente, 348 g de derivado de poli(ácido lático) bruto tendo ácidos carboxílicos em ambas as extremidades foram obtidos. Seu peso molecular numérico médio medido pela análise de NMR acima foi de 1.155 daltons.
[000117] Exemplo de Preparação 3: Purificação de derivado de poli(ácido lático)
[000118] 100 g do derivado de poli(ácido lático) obtido em Exemplo de Preparação 1 e 20 g de bicarbonato de sódio (NaHCCh) foram introduzidos em um becher de 2 L, e 1 L de água destilada foi introduzido no mesmo. A mistura foi aquecida para 60°C, e o polímero foi dissolvido por 1 hora sob agitação. Após dissolução, solução aquosa 1 N e cloreto de hidrogênio (HC1) foi adicionada em gotas na solução aquosa de polímero para precipitar o polímero. O polímero precipitado foi filtrado e lavado com água destilada. Os procedimentos de lavagem e filtração foram repetidos 3 vezes para remover o cloreto de hidrogênio. O polímero resultante foi liofilizado por 48 horas. Finalmente, 72,4 g de derivado de poli(ácido lático) purificado tendo ácidos carboxílicos em ambas as extremidades foram obtidos e seu peso molecular numérico médio medido pela análise de NMR acima foi de 2.703 daltons.
[000119] Exemplo de Preparação 4: Preparação de derivado de poliíácido lático)
[000120] 381 g do derivado de poli(ácido lático) tendo ácidos carboxílicos em ambas as extremidades foram obtidos de acordo com o mesmo método como descrito em Exemplo de Preparação 1, exceto que 21,1 g (0,16 mols) de ácido glutárico foram usados no lugar de ácido succínico. O peso molecular numérico médio do produto medido pela análise de NMR acima foi de 2.360 daltons.
[000121] Exemplo de Preparação 5: Preparação de derivado de poliíácido lático)
[000122] 500 g (5,56 mols) de ácido D,L-lático foram introduzidos em um frasco de fundo redondo de duas bocas de 1 L que havia sido configurado de tal modo que o reagente pudesse ser agitado com uma barra magnética sob purga de nitrogênio. Um banho de óleo foi aquecido para 160°C, e o reagente foi purgado com nitrogênio em uma vazão de fluxo de 2.000 mL/min. Agua gerada durante a reação foi descarregada do reator juntamente com o fluxo de nitrogênio. Água foi removida por 1 hora, e o banho de óleo foi aquecido a 200°C. A reação foi conduzida por 24 horas e então terminada. Finalmente, um poli(ácido D,L-lático) bruto tendo grupo hidroxila e grupo ácido carboxílico em duas extremidades, foi obtido. No produto resultante, 35 g (0,35 mols) de anidrido succínico foram adicionados e a mistura foi aquecida a 120°C por 6 horas para permitir a reação com o grupo hidroxila em uma extremidade do poli(ácido lático). O derivado de poli(ácido lático) preparado teve o peso molecular numérico médio de 2.240 daltons, conforme medido pela análise de NMR acima.
[000123] Exemplo 1: Preparação de sal de sódio de derivado de poli(ácido lático)
[000124] 100 g do derivado de poli(ácido lático) obtido em Exemplo de Preparação 1 foram adicionados em, e dissolvidos em, 150 mL de acetonitrila. 150 mL de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (0,1 g/mL) foram lentamente adicionados. A mistura reacional foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente para neutralizar o polímero, preparando deste modo o sal de sódio do derivado de poli(ácido lático)
[000125] Após o procedimento acima, o polímero preparado foi purificado pelo método de separação por cristalização. Isto é, 15 g de cloreto de sódio (NaCl) foram adicionados na solução de reação resultante sob agitação e dissolvidos na mesma, e as fases foram então separadas por 2 horas em um funil de separação e a camada aquosa foi removida.
[000126] 100 mL de água destilada e 10 g de cloreto de sódio foram de novo adicionados, e dissolvidos, a solução de polímero foi obtida como a camada orgânica, e as fases foram então separadas de novo pelo uso do funil de separação e a camada aquosa foi removida.
[000127] A solução da camada orgânica compreendendo o polímero obtido foi submetida a uma destilação fracionada rotativa a 50°C para completamente remover o solvente orgânico e uma quantidade pequena de água destilada.
[000128] Após a remoção do solvente orgânico e da água destilada, o polímero obtido foi dissolvido pela adição de 500 mL de acetona anidra no mesmo, e o precipitado restante foi filtrado e removido pelo uso de um papel de filtro. A solução de polímero filtrada foi submetida à destilação fracionada rotativa por 2 horas a 50°C para completamente remover a acetona.
[000129] Após a remoção da acetona, o polímero obtido foi seco sob vácuo em um forno a vácuo a 50°C por 3 dias. Finalmente, foram obtidos 91 g de sal de sódio purificado de derivado de poli(ácido lático) tendo sais de sódio de ácido carboxílico em ambas as extremidades. Espectro de NMR do sal preparado de poli(ácido lático) é mostrado em Figura 2. Seu peso molecular numérico médio medido pela análise de NMR acima foi de 2.178 daltons.
[000130] Exemplo 2: Preparação de sal de sódio de derivado de poliíácido lático)
[000131] 93 g de sal purificado de derivado de poli(ácido lático) tendo sal de sódio de ácido carboxílico em ambas as extremidades foram obtidos pelo uso de 100 g do derivado de poli(ácido lático) obtido em Exemplo de Preparação 2, de acordo com o mesmo método como descrito em Exemplo 1.
[000132] Seu peso molecular numérico médio medido pela análise de NMR acima foi de 1.125 daltons.
[000133] Exemplo 3: Preparação de sal de sódio de derivado de poliíácido lático)
[000134] 91 g de sal purificado de derivado de poli(ácido lático) tendo sal de sódio de ácido carboxílico em ambas as extremidades foram obtidos pelo uso de 100 g do derivado de poli(ácido lático) obtido em Exemplo de Preparação 4, de acordo com o mesmo método como descrito em, Exemplo 1. Seu peso molecular numérico médio medido pela análise de NMR acima foi de 2.250 daltons.
[000135] Exemplo 4; Preparação de sal de sódio de derivado de poli(ácido lático)
[000136] 90 g de sal purificado de derivado de poli(ácido lático) tendo sal de sódio de ácido carboxílico em ambas as extremidades foram obtidos pelo uso de 100 g do derivado de poli(ácido lático) obtido em Exemplo de Preparação 5, de acordo com o mesmo método como descrito em Exemplo 1. Seu peso molecular numérico médio medido pela análise de NMR acima foi de 2.080 daltons.
[000137] Exemplo 5: Preparação de composição de liberação prolongada contendo hormônio de crescimento humano (hGH)
[000138] 4,5 g do sal de sódio de derivado de poli(ácido lático) preparado em Exemplo 1 e 500 mg de hormônio de crescimento humano (3,0 UI/mg) foram dissolvidos em 20 mL de água para preparar uma solução aquosa de hGH-polímero.
[000139] 250 mL de uma solução aquosa de cloreto de zinco (ZnCE) como o sal de metal multivalente (50 mg/mL) foram preparados. Nesta solução, a solução aquosa de hGH-polímero foi adicionada em gotas para formar precipitado da composição contendo hormônio de crescimento humano. A mistura resultante foi centrifugada a 3.500 rpm por 10 minutos pelo uso de uma centrífuga mantida a 4°C para separar o sobrenadante e o precipitado.
[000140] O precipitado foi filtrado e lavado duas vezes com 500 mL de água destilada, e então liofilizado. A composição liofilizada foi peneirada pelo uso de peneira de malha de 100 a 400 para obter a composição de micropartícula de 50 pm a 150 pm.
[000141] Hormônio de crescimento humano na composição de micropartícula como obtida foi quantificado pelo uso do seguinte ensaio BCA (Micro BCA Protein Assay Kit, Thermo Scientific). O teor de hGH e a eficiência de inclusão resultantes da análise quantitativa foram 9,54% em peso e 92,6 %, respectivamente.
[000142] < Medição de teor de proteína e de eficiência de inclusão usando ensaio BCA (Micro BCA Protein Assay Kit, Thermo Scientific)>
[000143] (1) Medição de teor de proteína
[000144] [Equação 2] .. Quantidade de peptídeo ou de proteína capturada em nticropaitícüla (g) θθ FOOOl451 Quantidade total de composição de microparticula (g)
[000145]
Figure img0008
[000146] (2) Medição de eficiência de inclusão de proteína
[000147] [Equação 3]
[000148]
Figure img0009
rn/A/A 01 Quantidade usada na preparaçao de composição de micropartícula (g) I ()()()] 4S I
[000149] Exemplo 6: Preparação de composição de liberação prolongada contendo hormônio de crescimento humano
[000150] A composição de micropartícula contendo hormônio de crescimento humano foi preparada de acordo com o mesmo método como descrito em Exemplo 5, exceto que foram usados 4,75 g do derivado de poli(ácido lático) sal de sódio preparado em Exemplo 1 e 250 mg de hormônio de crescimento humano (3,0 UI/mg). Hormônio de crescimento humano na composição preparada foi quantificado pelo ensaio BCA acima, e o teor de hGH e a eficiência de inclusão foram 4,72% em peso e 91,7 %, respectivamente.
[000151] Exemplo 7: Preparação de composição de liberação prolongada contendo hormônio de crescimento humano
[000152] A composição de micropartícula contendo hormônio de crescimento humano foi preparada de acordo com o mesmo método como descrito em Exemplo 5, exceto que foram usados 4,75 g do derivado de poli(ácido lático) sal de sódio preparado em Exemplo 1 e 100 mg de hormônio de crescimento humano (3,0 UI/mg). Hormônio de crescimento humano na composição preparada foi quantificado pelo ensaio BCA acima, e o teor de hGH e a eficiência de inclusão foram 1,93% em peso e 93,7 %, respectivamente.
[000153] Exemplo 8: Preparação de composição de liberação prolongada contendo hormônio de crescimento humano
[000154] A composição de micropartícula contendo hormônio de crescimento humano foi preparada de acordo com o mesmo método como descrito em Exemplo 6, exceto que foi usado o sal de sódio de derivado de poli(ácido lático) preparado em Exemplo 2. Hormônio de crescimento humano na composição preparada foi quantificado pelo ensaio BCA acima, e o teor de hGH e a eficiência de inclusão foram 4,72% em peso e 91,7 %, respectivamente.
[000155] Exemplo 9: Preparação de composição de liberação prolongada contendo hormônio de crescimento humano
[000156] 4,9 g de sal de sódio de derivado de poli(ácido lático) purificado em Exemplo de Preparação 3 e 100 mg de hormônio de crescimento humano (3,0 UPmg) foram dissolvidos em 20 mL de água, e então 0,3 g de bicarbonato de sódio (NaHCCh) foi adicionado para preparar uma solução aquosa de hGH-polímero.
[000157] 250 mL de uma solução aquosa de cloreto de zinco (ZnCL) como o sal de metal multivalente (50 mg/mL) foi preparada. Nesta solução, a solução aquosa de hGH-polímero foi adicionada em gotas para formar precipitado da composição contendo hormônio de crescimento humano. A mistura resultante foi centrifugada a 3.500 rpm por 10 minutos pelo uso de uma centrífuga mantida a 4°C para separar o sobrenadante e o precipitado.
[000158] O precipitado foi filtrado e lavado duas vezes com 500 mL de água destilada, e então liofilizado. A composição liofilizada foi peneirada pelo uso de peneira de malha de 100 a 400 para obter a composição de micropartícula de 50 pm a 150 pm.
[000159] Hormônio de crescimento humano na composição de micropartícula liofilizada como obtida foi quantificado pelo ensaio BCA acima, e o teor de hGH e a eficiência de inclusão foram 4,86% em peso e 94,4 %, respectivamente.
[000160] Exemplo 10: Preparação de composição de liberação prolongada contendo eritropoietina (EPO)
[000161] 1 g de sal de sódio de derivado de poli(ácido lático) preparado em Exemplo 1 e 0,4 mg de eritropoietina (EPO) (41 UI/mg) foram dissolvidos em 5 mL de água para preparar uma solução aquosa de EPO-polímero.
[000162] 5,5 mL de uma solução aquosa de cloreto de zinco (ZnCh) como o sal de metal multivalente (12,5 mg/mL) foi preparada. Nesta solução, a solução aquosa de EPO-polímero foi adicionada com agitação para formar precipitado da composição contendo eritropoietina. A mistura resultante foi centrifugada a 3.500 rpm por 10 minutos pelo uso de uma centrífuga mantida a 4°C para separar o sobrenadante e o precipitado.
[000163] O sobrenadante foi completamente removido e o precipitado obtido foi liofilizado. A composição liofilizada foi peneirada pelo uso de peneira de malha de 100 a 400 para obter a composição de micropartícula de 50 pm to 150 pm.
[000164] Eritropoietina na composição de micropartícula liofilizada como obtida foi quantificada pelo ensaio BCA acima, e o teor de eritropoietina e eficiência de inclusão foram 0,038% em peso e 92,2 %, respectivamente.
[000165] Exemplo 11: Preparação de composição de liberação prolongada contendo exenatida
[000166] 4,9 g do derivado de poli(ácido lático) sal de sódio preparado em Exemplo 1 e 100 mg de exenatida foram dissolvidos em 45 mL de água para preparar uma solução aquosa, e a solução foi filtrada pelo uso de um filtro de 0,45 pm para remover impurezas.
[000167] 500 mL de uma solução aquosa de cloreto de zinco (ZnCL) como o sal de metal multivalente (25 mg/mL) foi preparada. Nesta solução, a solução aquosa de exenatida-polímero foi adicionada em gotas na vazão de 3 mL/min com agitação na velocidade de 120 rpm para formar precipitado da composição contendo exenatida.
[000168] O precipitado foi filtrado e lavado duas vezes com 500 mL de água destilada, e então seco sob vácuo por 1 dia na temperatura ambiente. A composição seca foi moída com um moinho, peneirada pelo uso peneira de malha de 100 a 400 para obter a composição de micropartícula de 50 pm a 150 pm.
[000169] Exenatida na composição de micropartícula seca como obtida foi quantificada pelo ensaio BCA acima, e o teor de exenatida e eficiência de inclusão foram 1,97% em peso e 95,6%, respectivamente.
[000170] Exemplo 12: Preparação de composição de liberação prolongada contendo exenatida
[000171] A composição de micropartícula contendo exenatida foi preparada de acordo com o mesmo método como descrito em Exemplo 11, exceto que cloreto de cálcio (CaCL) foi usado no lugar de cloreto de zinco (ZnCL) como o sal de metal multivalente. Exenatida na composição de micropartícula seca como obtida foi quantificada pelo ensaio BCA acima, e o teor de exenatida e eficiência de inclusão foram 1,92% em peso e 93,2 %, respectivamente.
[000172] Exemplo 13: Preparação de composição de liberação prolongada contendo exenatida
[000173] A composição de micropartícula contendo exenatida foi preparada de acordo com o mesmo método como descrito em Exemplo 11, exceto que foram usados 4,9 g de sal de sódio de derivado de poli(ácido lático) preparado em Exemplo 3. Exenatida na composição de micropartícula seca como obtida foi quantificada pelo ensaio BCA acima, e o teor de exenatida e eficiência de inclusão foram 1,94% em peso e 94,2 %, respectivamente.
[000174] Exemplo Comparativo 1: Preparação de composição de solução aquosa de hormônio de crescimento humano (hGH)
[000175] Uma solução aquosa de hormônio de crescimento humano foi preparada por dissolução dos componentes listados na seguinte Tabela 1 em 10 mL de água para injeção.
[000176]
Figure img0010
[000177] Exemplo Comparativo 2: Preparação de composição de solução aquosa de eritropoietina (EPO)
[000178] Uma solução aquosa de eritropoietina foi preparada por dissolução dos componentes listados na seguinte Tabela 2 em 10 mL de água para injeção.
[000179]
Figure img0011
[000180] Experimento 1: Teste farmacocinético de composição contendo hormônio de crescimento humano (hGH)
[000181] As composições contendo hormônio de crescimento humano (hGH) como preparadas em Exemplos 5 a 9 e Exemplo Comparativo 1 foram testadas para suas propriedades farmacocinéticas.
[000182] Ratos S.D. (190g±20 g, 5 a 6 semanas de idade) obtidos do Charles River Laboratories (Oriente, Coréia) foram acomodados por uma semana ou mais em uma sala de procriação em temperatura constante e umidade constante. Ao observar as condições gerais os animais saudáveis em todos os aspectos foram selecionados e usados no Experimento. Os animais experimentais foram criados sob as condições incluindo iluminação artificial em um intervalo de 12 horas, luminância de 300 Lux a 500 Lux, temperatura de 23°C±1°C, e umidade relativa de 65%±10%, e permitidos livremente ingerir razão sólida esterilizada e água de torneira.
[000183] Cada uma das composições foi subcutaneamente injetada em ratos (n=5) em uma dose de 5 mg/kg, e então sangue foi colhido por 10 dias em um intervalo regular e quantificado para nível de hGH em sangue por meio de Kit de Imunoensaio de hGH de Quantikina (R&D Systems). Os resultados de quantificação são mostrados em Figura 3. Como mostrado em Figura 3, a composição contendo hormônio de crescimento humano de acordo com a presente invenção manteve 1 ng/mL ou mais de nível de hormônio de crescimento humano em sangue por 10 dias ou mais. Ademais, o resultado de observação de autópsia não mostrou toxicidade causada pela composição da presente invenção.
[000184] Experimento 2: Teste de eficácia de composição contendo hormônio de crescimento humano
[000185] As composições contendo hormônio de crescimento humano (hGH) como preparadas em Exemplos 5 a 6 e Exemplo Comparativo 1 forma administradas aos ratos (ratos hipófise-sectomizados) — dos quais a glândula pituitária foi extraída para causar uma deficiência de hormônio de crescimento — para realizar o teste de eficácia.
[000186] Como o animal modelo de doença, ratos S.D. hipófise- sectomizados (90g±10 g, 4 semanas de idade, Japan SLC, Inc.) foram acomodados por uma semana ou mais em uma sala de procriação em temperatura constante e umidade constante. Ao observar as condições gerais, os animais saudáveis em todos os aspectos e não tendo mudança de peso foram selecionados e usados no Experimento. Os animais experimentais foram criados sob as condições incluindo iluminação artificial em um intervalo de 12 horas, luminância de 300 Lux a 500 Lux, temperatura de 23°C±1°C, e umidade relativa de 65%±10%, e permitidos livremente ingerir razão sólida esterilizada e água de torneira.
[000187] As composições de Exemplos 5 e 6 foram subcutaneamente injetadas uma vez em uma dose de 5 mg/kg, e a composição de Exemplo Comparativo 1 foi subcutaneamente injetada uma vez por dia em uma dose de 0,71 mg/kg por 7 dias (n=6). Sangue foi colhido em intervalo regular para quantificar o nível de IGF-1 (Insulina Like Growth Factor-1, Fator de Crescimento Tipo Insulina) por meio de Quantikine IGF-1 immunoassay kit (R&D Systems).
[000188] Ademais, os pesos de animais Experimentais foram medidos para registrar uma mudança de peso. O resultado de quantificação e a medição de peso são mostrados em Figuras 4 e 5.
[000189] Como mostrado em Figura 4, com respeito ao nível de IGF-1 em sangue produzido pelo hormônio de crescimento, uma administração única da composição da presente invenção exibe resultado melhor, em comparação com a administração da formulação existente, comercialmente disponível uma vez ao dia por 7 dias.
[000190] Em adição, como mostrado em Figura 5, quando a composição da presente invenção foi administrada uma vez, o peso aumentou em cerca de 20% após 2 semanas, e assim a composição da presente invenção exibe resultado melhor, em comparação com a administração da formulação existente, comercialmente disponível uma vez ao dia por 7 dias. O grupo de controle negativo (sem tratamento) ao qual o hormônio de crescimento não foi administrado não mostrou ganho de peso. O resultado de observação de autópsia não mostrou toxicidade causada pela composição da presente invenção.
[000191] Experimento 3: Teste farmacocinético de composição contendo eritropoietina (EPO)
[000192] As composições contendo eritropoietina como preparadas em Exemplo 10 e Exemplo Comparativo 2 foram testadas para suas propriedades farmacocinéticas
[000193] Ratos SD (190g±20 g, 5 a 6 semanas de idade) foram obtidos do Charles River Laboratories (Oriente, Coréia), e controlados sob as mesmas condições que as do Experimento 1.
[000194] Cada uma das composições foi subcutaneamente injetada em ratos (n=6) em uma dose de 2.000 UI/kg, e então sangue foi colhido em um intervalo regular e quantificado para nível de eritropoietina em sangue por meio de Kit de Imunoensaio de Enzima (DEP00, R&D systems). Os resultados de quantificação são mostrados em Figura 6. Como mostrado em Figura 6, a composição contendo eritropoietina de acordo com a presente invenção prolongou o tempo para manter o nível sanguíneo e exibiu o efeito de liberação prolongada por uma semana, em comparação com a composição comercialmente disponível para administração diária. Ademais, o resultado de observação de autópsia não mostrou toxicidade causada pela composição da presente invenção.
[000195] Experimento 4: Teste farmacocinético de composição contendo exenatida
[000196] As composições contendo exenatida como preparadas em Exemplos 11 a 4 13 foram testadas para suas propriedades farmacocinéticas
[000197] Ratos S.D. (190g±20 g, 5 a 6 semanas de idade) foram obtidos do Charles River Laboratories (Oriente, Coréia), e controlados sob as mesmas condições que as do Experimento 1.
[000198] A composição de Exemplo 11 (400 pg/rato, 800 pg/rato) e as composições de Exemplos 12 e 13 (400 pg/rato) foram subcutaneamente injetadas em ratos (n=6), e então sangue foi colhido em um intervalo regular e quantificado para nível de exenatida em sangue por meio de Kit de Imunoensaio de Enzima (EK-070-94, Phoenix Pharmaceuticals, Inc.). Os resultados de quantificação são mostrados em Figura 7. Como mostrado em Figura 7, a composição contendo exenatida de acordo com a presente invenção manteve 0,1 ng/mE ou maior do nível sanguíneo por uma semana por uma administração única. O resultado de observação de autópsia não mostrou toxicidade causada pela composição da presente invenção.

Claims (12)

1. Complexo de um polímero iônico de fórmula química 5, caracterizado pelo fato de ter um peso molecular numérico médio de não maior do que 7.000 daltons, com um íon de metal multivalente:
Figure img0012
men são independentemente um número inteiro de 0 a 95, considerando que 5 < m + n < 100, a e b são independentemente 1, R é -(CH2)k- substituído ou não substituído, em que k é um número inteiro de 0 a 10, uma alquenila divalente possuindo 2 a 10 átomos de carbono, uma arila divalente tendo 6 a 20 átomos de carbono ou uma combinação destes.
2. Complexo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito íon de metal multivalente é um íon de metal multivalente selecionado do grupo consistindo de zinco, cálcio, magnésio e ferro.
3. Composição de micropartícula de liberação prolongada de droga de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo, caracterizada pelo fato de compreender: i) uma proteína, um polipeptídeo ou um peptídeo como um ingrediente ativo, e ii) um complexo de um polímero iônico da seguinte fórmula química 6, tendo um peso molecular numérico médio de não maior do que 7.000 daltons, com um íon de metal multivalente, como um veículo de dispensação de droga:
Figure img0013
X e X’ são independentemente hidrogênio, alquila ou arila, men são independentemente um número inteiro de 0 a 95, considerando que 5 < m + n < 100, a e b são independentemente 1, R é -(CH2)k- substituído ou não substituído, em que k é um número inteiro de 0 a 10, uma alquenila divalente possuindo 2 a 10 átomos de carbono, uma arila divalente tendo 6 a 20 átomos de carbono ou uma combinação destes, em que os referidos ingredientes ativos estão aprisionados dentro do complexo.
4. Composição de micropartícula de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de conter dito ingrediente ativo em uma quantidade de 0,01 % a 60% em peso, com base no peso seco da composição.
5. Composição de micropartícula de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de conter dito veículo de dispensação de droga em uma quantidade de 39,9% a 99,9% em peso, com base no peso seco da composição.
6. Composição de micropartícula de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que dito ingrediente ativo é hormônio de crescimento, eritropoietina, anticorpo monoclonal, fator estimulante de colônia de granulócito, fator estimulante de colônia de macrófago, fator estimulante de colônia de granulócito-macrófago, trombopoietina, fator de crescimento tipo insulina, fator de crescimento epitelial, fator de crescimento derivado de plaqueta, fator de crescimento de fibroblasto, fator de crescimento transformante, interferon, interleucina, fator de necrose tumoral, estreptocinase, urocinase, estafilocinase, DNAse, glicocerebrosidase, alfa-galactosidase, exenatida, octreotida, insulina, glucagon, hormônio de liberação de hormônio luteinizante, goserelina, leuprorelina, fator estimulante de folículo, fator estimulante de tireoide, fertirelina, calcitonina, fator de liberação de corticotropina, peptídeo natriurético encefálico, timopentina, corticotropina, elcatonina, beta-amilóide, triptorelina, buserelina, timosina, somatostatina, alarelina, angiotensina, argipressina, atosiban, bivalirudina, cetrorelix, deslorelina, desmopressina, elcatonina, enfuvirtida, eptifibatida, GLP-1, gonandorelina, lispressina, nafarelina, nesiritida, oxitocina, pranlintida, secretina, teriparatida, terlipressina, tetracosactida, vapreotida, ou uma sua mistura.
7. Método para preparar a composição de liberação prolongada de droga de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: a) preparar uma solução aquosa contendo i) uma proteína, um polipeptídeo ou um peptídeo como um ingrediente ativo, e ii) o composto derivado de poli(ácido lático) da seguinte fórmula química 2 tendo um peso molecular numérico médio de não maior do que 7.000 daltons: [Fórmula Química 2]
Figure img0014
em que na Fórmula Química 2 acima, X e X' são independentemente hidrogênio, alquila ou arila, Y' e Z’ são independentemente um metal alcalino, men são independentemente um número inteiro de 0 a 95, desde que 5 < m + n < 100, a e b são independentemente 1, R é -(CH2)k- substituído ou não-substituído, no qual k é um número inteiro de 0 a 10, uma alquenila divalente tendo 2 a 10 átomos de carbono, uma arila divalente tendo 6 a 20 átomos de carbono, ou uma combinação destes; e b) adicionar a solução aquosa da etapa a) acima em gotas em uma solução aquosa compreendendo íon de metal multivalente para obter um precipitado.
8. Método para preparar uma composição de liberação prolongada de droga de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que dito ingrediente ativo é hormônio de crescimento, eritropoietina, anticorpo monoclonal, fator estimulante de colônia de granulócito, fator estimulante de colônia de macrófago, fator estimulante de colônia de macrófago-granulócito, trombopoietina, fator de crescimento tipo insulina, fator de crescimento epitelial, fator de crescimento derivado de plaqueta, fator de crescimento de fibroblasto, fator de crescimento transformante, interferon, interleucina, fator de necrose tumoral, estreptocinase, urocinase, estafilocinase, DNAse, glicocerebrosidase, alfa-galactosidase, exenatida, octreotida, insulina, glucagon, hormônio de liberação de hormônio luteinizante, goserelina, leuprorelina, fator estimulante de folículo, fator estimulante de tireóide, fertirelina, calcitonina, fator de liberação de corticotropina, peptídeo natriurético encefálico, timopentina, corticotropina, elcatonina, beta-amilóide, triptorelina, buserelina, timosina, somatostatina, alarelina, angiotensina, argipressina, atosiban, bivalirudina, cetrorelix, deslorelina, desmopressina, elcatonina, enfuvirtida, eptifibatida, GLP-1, gonandorelina, lispressina, nafarelina, nesiritida, oxitocina, pranlintida, secretina, teriparatida, terlipressina, tetracosactida, vapreotida, ou uma sua mistura.
9. Método para preparar uma composição de liberação prolongada de droga de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que dito íon de metal multivalente é um íon de metal multivalente selecionados do grupo consistindo de zinco, cálcio, magnésio e ferro.
10. Método para preparar uma composição de liberação prolongada de droga de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que em dita etapa a) a solução aquosa é preparada por: dissolução do ingrediente ativo e o composto derivado de poli(ácido lático) da seguinte fórmula química 2 em água: [Fórmula Química 2]
Figure img0015
em que na Fórmula Química 2 acima, X e X' são independentemente hidrogênio, alquila ou arila, Y' e Z' são independentemente um metal alcalino, men são independentemente um número inteiro de 0 a 95, desde que 5 < m + n < 100, a e b são independentemente 1, R é -(CH2)k- substituído ou não-substituído, no qual k é um número inteiro de 0 a 10, uma alquenila divalente tendo 2 a 10 átomos de carbono, uma arila divalente tendo 6 a 20 átomos de carbono, ou uma combinação destes; ou dissolução de um derivado de poli(ácido lático) tendo ácidos carboxílicos em ambas as extremidades e uma solução aquosa de sal de metal alcalino em água para preparar o composto derivado de poli(ácido lático) da fórmula química 2, e então adição do ingrediente ativo na mesma; ou dissolução de um composto derivado de poli(ácido lático) tendo ácidos carboxílicos em ambas as extremidades e o ingrediente ativo em água e então adição de uma solução aquosa de sal de metal alcalino na dissolução para preparar a solução aquosa contendo o composto derivado de poli(ácido lático) da fórmula química 2 e o ingrediente ativo.
11. Método para preparar uma composição de liberação prolongada de droga de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender, alterar a etapa b), a etapa c) de centrifugar o precipitado obtido na etapa b) e então lavar o precipitado com água.
12. Método para preparar uma composição de liberação prolongada de droga de proteína, de polipeptídeo ou de peptídeo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente, após a etapa c), a etapa d) de liofilizar o precipitado separado na etapa c).
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