PL190090B1 - Unieruchomione i stabilizowane pod względem aktywności kompleksy cetroreliksu, sposób ich wytwarzania i leki zawierające kompleksy cetroreliksu - Google Patents
Unieruchomione i stabilizowane pod względem aktywności kompleksy cetroreliksu, sposób ich wytwarzania i leki zawierające kompleksy cetroreliksuInfo
- Publication number
- PL190090B1 PL190090B1 PL98335830A PL33583098A PL190090B1 PL 190090 B1 PL190090 B1 PL 190090B1 PL 98335830 A PL98335830 A PL 98335830A PL 33583098 A PL33583098 A PL 33583098A PL 190090 B1 PL190090 B1 PL 190090B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- polyamino
- complexes
- cetrorelix
- acid
- acids
- Prior art date
Links
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 3
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 12
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 12
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims description 12
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 claims description 9
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 claims description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 abstract description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 abstract description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 abstract description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 abstract 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- -1 cetrorelix compound Chemical class 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Kompleksy antagonisty LHRH cetroreliksu z poliaminokwasami wybranymi z grupy zawierajacej kwas poliglutaminowy i kwas poliasparaginowy o sredniej masie czasteczkowej poliaminokwasów wynoszacej 2000-20000 g/mol. 2. Sposób wytwarzania unieruchomionych i stabilizowanych pod wzgledem aktyw- nosci, podawanych pozajelitowo preparatów hormonów peptydowych z kompleksów an- tagonisty LHRH cetroreliksu z kwasem poliglutaminowym i kwasem poliasparaginowym o srednich masach czasteczkowych 2000-20000 g/mol, znamienny tym, ze kompleks poliaminokwas-hormon peptydowy wytraca sie z roztworów wodnych. 5. Leki zawierajace jeden lub wiecej kompleksów antagonisty LHRH cetroreliksu z poliaminokwasami wybranymi z grupy zawierajacej kwas poliglutaminowy i kwas poliasparaginowy o sredniej masie czasteczkowej poliaminokwasów wynoszacej 2000-20000 g/mol i ewentualnie srodki pomocnicze i powodujace pecznienie oraz stabili- zatory. PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy stabilizowanych pod względem aktywności oraz charakteryzujących się opóźnionym uwalnianiem kompleksów antagonisty LHRH cetroreliksu z połiaminokwasami, zwłaszcza kwasem poliglutaminowym i kwasem poliasparaginowym, oraz procesu ich wytwarzania i farmaceutyków zawierających te kompleksy.
Wytworzone kompleksy hormonu peptydowego z poliaminokwasem mogą być stosowane jako lek, na przykład do terapii nowotworów wrażliwych na hormony, takich jak np. rak sutka i rak prostaty, łagodny przerost prostaty oraz w ginekologii do leczenia endometriozy, przy wziernikowaniu macicy i do leczenia zaburzeń płodności.
W opisach patentowych DD 257197, DD 269785 i DD 299265 w przypadku insuliny i innych biologicznie aktywnych proteohormonów opisano procesy wytwarzania unieruchomionych preparatów peptydowych stabilizowanych pod względem swych aktywności biologicznych i modyfikowanych pod względem swych właściwości farmakologicznych, których
190 090 najważniejszą cechą jest tworzenie związków kompleksowych odpowiedniego peptydu z poliaminokwasami.
W wymienionych opisach patentowych opisano procedury wytwarzania, w których związki kompleksowe tworzy się pod działaniem kwasu mrówkowego, jak i rozpuszczalników organicznych, takich jak chloroform oraz w drastycznych warunkach wytwarzania. Dla hormonu peptydowego w tych procesach istnieje niebezpieczeństwo częściowej utraty aktywności i zmniejszenia stabilności. W literaturze po raz pierwszy słabo rozpuszczalne sole lub związki kompleksowe analogów LHRH opisano w 1981 roku w opisach patentowych EP 0042753 i EP 0049628. Wytwarzanie tych kompleksów przeprowadzano w celu opracowania produktów farmaceutycznych do różnych zastosowań medycznych.
W 1989 roku Orsolini w opisie patentowym DE 38 22 459 opisuje wytwarzanie nierozpuszczalnych w wodzie polipeptydów przez kompleksowanie analogów LHRH kwasem embonowym, garbnikowym i kwasem stearynowym. Otrzymane słabo rozpuszczalne kompleksy są w tym przypadku dodatkowo usytuowane w polimerowej osnowie z kopolimeru kwasu mlekowego i kwasu glikolowego.
Dalsze procesy wytwarzania kompleksów cetroreliksowych usytuowanych w kopolimerze (kwasu mlekowego i kwasu glikolowego) opisane zostały w 1993 roku Orsolini i Heimgartner w opisach patentowych DE 42 23 282 i 42 23 284. W tych opisach wspomniano 0 kwasie embonowym, taninie, kwasie stearynowym i kwasie palmitynowym (rozstęp).
W opisach patentowych US 5,502,035 i US 4,341,767 ujawnione zostały nonapeptydowe i dekapeptydowe analogi LHRH jako antogoniści LHRH. Forma dawkowania tych antagonistów zawiera farmaceutycznie dopuszczalną sól antagonisty LHRH z kwasami wielozasadowymi.
Celem wynalazku jest opracowanie preparatów depotowych o lepszych i kontrolowanych właściwościach opóźnionego uwalniania i o zwiększonej odporności na przedwczesny proteolityczny rozkład antagonistów LHRH do terapii chorób, takich jak nowotwory wrażliwe na hormony, takie jak na przykład rak sutka i prostaty, łagodny przerost prostaty, endometrioza, wziernikowanie macicy oraz do leczenia zaburzeń płodności oraz wskazanie łatwo kontrolowanego i przyjaznego wobec środowiska procesu wytwarzania takich preparatów..
Zadaniem wynalazku jest opracowanie nowych preparatów depotowych o lepszych i kontrolowanych właściwościach opóźnionego uwalniania antagonisty LHRH cetroreliksu z podlegającymi rozkładowi biologicznemu polimerami oraz procesu ich wytwarzania.
Według wynalazku cel ten osiągnięto przez opracowanie unieruchomionych i ustabilizowanych pod względem aktywności, podawanych pozajelitowo preparatów hormonów peptydowych z kompleksów antagonisty LHRH cetroreliksu z poliaminokwasami, w szczególności z kwasem poliglutaminowym i poliasparaginowym o średniej masie cząsteczkowej poliaminokwasów wynoszącej 2000-20000 g/mol.
Sposób wytwarzania unieruchomionych i stabilizowanych pod względem aktywności, podawanych pozajelitowe preparatów hormonów peptydowych z kompleksów antagonisty LHRH cetroreliksu z kwasem poliglutaminowym i kwasem poliasparaginowym o średnich masach cząsteczkowych 2000-20000 g/mol według wynalazku polega na tym, ze kompleks poliaminokwas-hormon peptydowy wytrąca się z roztworów wodnych.
Korzystnie kompleksy poliaminokwasów z hormonem peptydowym mogą być wytwarzane z kontrolowaną zawartością hormonu przez liofilizację roztworów wodnych.
Dzięki naturze i masie cząsteczkowej poliaminokwasów, przez wprowadzenie hydrofobowych aminokwasów w strukturę polimeru i przez częściową estryfikację można kontrolować prędkość uwalniania aktywnego związku (fig. 2 i 3).
Leki, według wynalazku, zawierają jeden lub więcej kompleksów antagonisty LHRH cetroreliksu z poliaminokwasami wybranymi z grupy zawierającej kwas poliglutaminowy i kwas poliasparaginowy o średniej masie cząsteczkowej poliaminokwasów wynoszącej 2000 - 20000 g/mol i ewentualnie środki pomocnicze i powodujące pęcznienie oraz stabilizatory.
Korzystnie, leki, według wynalazku, zawierają jeden lub więcej kompleksów antagonisty LHRH cetroreliksu z poliaminokwasami, wytrącone z roztworu wodnego.
190 090
Korzystnie, leki, według wynalazku, zawierają jeden lub więcej kompleksów antagonisty LHRH cetroreliksu z poliaminokwasami, wytworzone przez liofilizację roztworów wodnych. ,
Korzystnie, leki, według wynalazku, zawierają jeden lub więcej kompleksów antagonisty LHRH cetroreliksu z poliaminokwasami, w których prędkość uwalniania aktywnego związku kontroluje się przez wprowadzenie hydrofobowych aminokwasów w strukturę poliaminokwasu lub przez częściową estryfikację.
Korzystnie, leki, według wynalazku, stosuje się przy leczeniu nowotworów wrażliwych na hormony, raka sutka, jajników i prostaty, łagodnego przerostu prostaty, zaburzeń płodności, endometriozy, przy zapłodnieniu in vitro i przy wziernikowaniu macicy.
Kompleksy według wynalazku są używane w medycynie do leczenia nowotworów wrażliwych na hormony, zwłaszcza do leczenia raka sutka i prostaty, łagodnego przerostu prostaty oraz w ginekologii do wywoływania jajeczkowania, przy zapłodnieniu in vitro oraz przy endometriozie i przy wziernikowaniu macicy.
Określenie „kompleks” w znaczeniu niniejszego wynalazku obejmuje zespół dwóch lub więcej składników dających słabo rozpuszczalny system, który podlega nie wykazanej stechiometrii. W takim przypadku występuje superpozycja oddziaływań, przy czym odgrywają rolę głównie wiązania walencyjne drugorzędne.
W literaturze słabo rozpuszczalne kompleksy peptydowe są czasami opisywane również jako „sól”. Opis ten jest w wielu przypadkach niedokładny, ponieważ nie są to, jak już wspomniano, substancje o określonym składzie.
W peptydach i proteinach występują z pewnością oddziaływania jonowe, ale nie są one same odpowiedzialne za zmianę stanu strukturalnego lub fizycznego.
W przypadku peptydów i protein określenie „kompleks” i „sól powinny być traktowane w szerszym sensie za względu na dużą liczbę grup funkcjonalnych, ponieważ nakłada się na siebie kilka oddziaływań, które prowadzą do syntezy i struktury peptydów i protein.
Użyte były poliaminokwasy, które są odpowiednie jako biofilowe materiały nośnikowe dla peptydów. Dla wynalazku jest ważne tu, że związki aktywne nie są związane chemicznie z polimerem, ale są jedynie dołączone do polimeru przez wiązania walencyjne drugorzędne i przez oddziaływania hydrofobowe.
Nieoczekiwanie widać, ze antagonista LHRH cetroreliks ma bardzo wysokie powinowactwo wiązania z poliaminokwasami, w szczególności z kwasem poliglutaminowym i kwasem poliasparginowym. Takie silne powinowactwo cetroreliksu nie było dotychczas możliwe do przewidzenia na podstawie literatury i było zaskakujące na podstawie struktury peptydu.
Spontanicznie wytrącające się kompleksy mają określoną powtarzalną zawartość hormonu. Gdyby jednak zawartość hormonu w kompleksach zmieniała się i należałoby ją dokładnie określić, odpowiednim sposobem jest tu liofilizacja.
Takie warunki wytwarzania są znacznie łagodniejsze niż opisane we wcześniejszych patentach, a zatem zabezpieczają przed ewentualną utratą aktywności hormonu.
Oddziaływania występujące pomiędzy cząsteczkami po zmieszaniu roztworów prowadzą do stabilnych kompleksów, które mają kontrolowany profil uwalniania aktywnego związku i zwiększoną stabilność proteolizy.
Poliaminokwasy mają zatem wpływ nie tylko na opóźnione uwalnianie, ale równocześnie zapewniają ochronę przed niepożądanym przedwczesnym rozkładem proteolitycznym Aspekt ten jest szczególnie ważny z punktu widzenia długoterminowej ochrony takich preparatów
Na opóźnione uwalnianie kompleksów może mieć znaczny wpływ natura i masa cząsteczkowa poliaminokwasów, wprowadzenie aminokwasów mających hydrofobowe łańcuchy boczne w strukturę polimeru i częściowa estryfikacja występujących grup karboksylowych.
Wynalazek jest przedstawiony bardziej szczegółowo za pomocą następujących przykładów, jednakże bez ograniczania go.
Wytwarzanie kompleksów poliaminokwas-peptyd przez wytrącanie.
Przykład 1 mg poliaminokwasu rozpuszczono w 5 ml H20, w przypadku poli-Glu z dodatkiem IN NH4OH, łagodnie podgrzewając do 40°C i traktując ultradźwiękami. 50 g cetroreliksu
190 090 (jako octan) rozpuszczono w 4 ml H2O. Mieszając roztwór poliaminokwasu dodawano roztwór cetroreliksu w jednym etapie, a następnie przechowywano przy 4°C przez 4 h Następnie osad odwirowano przy 4000 obr/min przez 5 min, nadsącz usunięto, a osad wysuszono nad P2O5 w próżni przez 24 h. Ponieważ nie było żadnych kompleksów stechiometrycznych, wydajność oparto na sumie substancji początkowych.
Na figurze 1 przedstawiono różne krzywe uwalniania w przypadkowym systemie uwalniania w funkcji masy cząsteczkowej (medium uwalniania: 0,01 m octan amonowy, pH 7,0). Wydajność: teoretycznie 50-65%. Zawartość cetroreliksu w kompleksie: patrz tabela 1
Tabela 1
Skład wytrąconych kompleksów Cetroreliks-poliaminokwas
| Poliaminokwas | Średnia masa cząsteczkowa (g/mol) | Zawartość hormonu w kompleksie (%) błąd wzgl 5% | Stosunek molowy hormon PAS | Stosunek molowy hormon wolne grupy karboksylowe |
| Kwas poliglutaminowy | 5000 | 86 | 1:0,05 | 1-1,9 |
| 16000 | 85 | 1:0,016 | 1 2,1 | |
| Kwas poliasparaginowy | 7300 | 86 | 10,03 | 1-2,2 |
| 14000 | 78 | 10,03 | 13,8 | |
| 28000 | 69 | 1.0,023 | 1 6,1 |
Wytwarzanie kompleksów poliaminokwas-peptyd posiadających określoną zawartość peptydu przez liofilizację
Przykład 2
Kompleks cetroreliksu o zawartości 50% peptydu mg poliaminokwasu rozpuszczono w 5 ml H2O, w przypadku poli-Glu z dodatkiem IN NH4OH, łagodnie podgrzewając do 40°C i traktując ultradźwiękami. 50 mg cetroreliksu jako octan) rozpuszczono w 4 ml H2O. Roztwór poliaminokwasu mieszano i dodano od razu całość roztworu cetroreliksu oraz mieszano przez dalsze 2 min. Uzyskany kompleks zamrożono w temperaturze -20°C 1 następnie liofilizowano. Ponieważ nie było żadnych kompleksów stechiometrycznych, wydajność oparto na sumie substancji początkowych.
Wydajność: 90-95% teoretycznie
Zawartość cetroreliksu w kompleksie: 45-50%
Przykład 3
Przez odpowiednią zmianę ilości poliaminokwasu i cetroreliksu analogicznie wytworzono kompleks zawierający 70% cetroreliksu.
Przykład 4
Zwiększenie hydrofobowości, połączone ze wzrostem opóźnienia uwalniania można uzyskać między innymi przez częściową estryfikację grup karboksylowych. Na fig. 2 przedstawiono krzywe uwalniania kompleksów cetroreliksu z poliglutaminianami metylu. Na fig. 3 pokazano krzywe uwalniania cetroreliksowych kompleksów kwasu poliglutaminowego z leucyną i fenyloalaniną.
Przykład 5
W celu skontrolowania eksperymentów z uwalnianiem in vitro kompleksy cetrorelikspoliaminokwas przetestowano w doświadczeniu na zwierzętach.
Chodziło tu o związek cetroreliksu z następującymi poliaminokwasami: kwas poliglutaminowy, M: 5000 0/mol kwas poliglutaminowy, Μ: 16000 g/mol kwas poliasparginowy, M: 7300 g/n/d
190 090
Na figurze 4 przedstawiono hamowanie testosteronu u szczurów płci męskiej po jednorazowym wstrzyknięciu podskórnym 1,5 mg/kg. W grupie eksperymentalnej badano 5 zwierząt.
Wykorzystując te wyniki można było wykazać, ze badane kompleksy mają długotrwałe działanie hamujące testosteron przez 600 godzin, (fig. 4)
Potwierdzona została w zasadzie aktywność i przydatność kompleksów cetrorelikspoliaminokwas w charakterze preparatu depotowego.
Claims (9)
1. Kompleksy antagonisty LHRH cetroreliksu z poliaminokwasami wybranymi z grupy zawierającej kwas poliglutaminowy i kwas poliasparaginowy o średniej masie cząsteczkowej poliaminokwasów wynoszącej 2000-20000 g/mol.
2. Sposób wytwarzania unieruchomionych i stabilizowanych pod względem aktywności, podawanych pozajelitowo preparatów hormonów peptydowych z kompleksów antagonisty LHRH cetroreliksu z kwasem poliglutaminowym i kwasem poliasparaginowym o średnich masach cząsteczkowych 2000-20000 g/mol, znamienny tym, że kompleks poliaminokwas-hormon peptydowy wytrąca się z roztworów wodnych.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kompleksy poliaminokwas-hormon peptydowy posiadające żądaną kontrolowaną zawartość hormonu wytwarza się przez liofilizację roztworów wodnych.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że prędkość uwalniania aktywnego związku kontroluje się przez wprowadzenie hydrofobowych aminokwasów w strukturę poliaminokwasu lub przez częściową estryfikację.
5. Leki zawierające jeden lub więcej kompleksów antagonisty LHRH cetroreliksu z poliaminokwasami wybranymi z grupy zawierającej kwas poliglutaminowy i kwas poliasparaginowy o średniej masie cząsteczkowej poliaminokwasów wynoszącej 2000-20000 g/mol i ewentualnie środki pomocnicze i powodujące pęcznienie oraz stabilizatory.
6. Leki według zastrz. 5, znamienne tym, ze zawierają jeden lub więcej kompleksów antagonisty LHRH cetroreliksu z poliaminokwasami, wytrącone z roztworu wodnego.
7. Leki według zastrz. 5, znamienne tym, że zawierają jeden lub więcej kompleksów antagonisty LHRH cetroreliksu z poliaminokwasami, wytworzone przez liofilizację roztworów wodnych.
8. Leki według zastrz. 5, znamienne tym, ze zawierają jeden lub więcej kompleksów antagonisty LHRH cetroreliksu z poliaminokwasami, w których prędkość uwalniania aktywnego związku kontroluje się przez wprowadzenie hydrofobowych aminokwasów w strukturę poliaminokwasu lub przez częściową estryfikację.
9. Leki według zastrz. 5 albo 6 albo 7 albo 8 do zastosowania przy leczeniu nowotworów wrażliwych na hormony, raka sutka, jajników i prostaty, łagodnego przerostu prostaty, zaburzeń płodności, endometriozy, przy zapłodnieniu in vitro i przy wziernikowaniu macicy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712718A DE19712718C2 (de) | 1997-03-26 | 1997-03-26 | Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung |
| PCT/EP1998/001398 WO1998042381A1 (de) | 1997-03-26 | 1998-03-11 | Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte komplexe von lhrh-antagonisten und verfahren zu deren herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335830A1 PL335830A1 (en) | 2000-05-22 |
| PL190090B1 true PL190090B1 (pl) | 2005-10-31 |
Family
ID=7824698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98335830A PL190090B1 (pl) | 1997-03-26 | 1998-03-11 | Unieruchomione i stabilizowane pod względem aktywności kompleksy cetroreliksu, sposób ich wytwarzania i leki zawierające kompleksy cetroreliksu |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6022860A (pl) |
| EP (1) | EP0981377B1 (pl) |
| JP (1) | JP4180120B2 (pl) |
| CN (1) | CN1150943C (pl) |
| AR (1) | AR012186A1 (pl) |
| AT (1) | ATE249245T1 (pl) |
| AU (1) | AU747808B2 (pl) |
| BR (1) | BR9807887B1 (pl) |
| CA (1) | CA2285054C (pl) |
| CZ (1) | CZ300755B6 (pl) |
| DE (2) | DE19712718C2 (pl) |
| DK (1) | DK0981377T3 (pl) |
| ES (1) | ES2206912T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0002059A3 (pl) |
| IL (1) | IL131181A (pl) |
| NO (1) | NO327404B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ337343A (pl) |
| PL (1) | PL190090B1 (pl) |
| PT (1) | PT981377E (pl) |
| RU (1) | RU2207151C2 (pl) |
| SK (1) | SK284461B6 (pl) |
| TR (1) | TR199902168T2 (pl) |
| TW (1) | TW520288B (pl) |
| UA (1) | UA69381C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998042381A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA982225B (pl) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6828415B2 (en) | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
| EP0788799A3 (en) * | 1996-02-07 | 1998-10-21 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | LHRH-Antagonists in the treatment of fertility disorders |
| US5968895A (en) | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| US20070185032A1 (en) * | 1996-12-11 | 2007-08-09 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| CZ301912B6 (cs) * | 1998-04-23 | 2010-07-28 | Zentaris Ivf Gmbh | Lécivo na lécení neplodnosti nitrodeložní inseminací |
| CO5160256A1 (es) * | 1999-02-08 | 2002-05-30 | Zentaris Ag | Sales de peptidos farmaceuticamente activos para la liberacion sostenida y proceso de produccion |
| DE10024451A1 (de) * | 2000-05-18 | 2001-11-29 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung |
| AU2001289079A1 (en) | 2000-09-13 | 2002-03-26 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for sustained drug delivery |
| PE20020908A1 (es) * | 2001-03-21 | 2002-10-26 | Cell Therapeutics Inc | Produccion recombinante de polimeros polianionicos y uso de de los mismos |
| WO2003005889A2 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-23 | Ams Research Corporation | Surgical kit for treating prostate tissue |
| US7214662B2 (en) | 2001-11-27 | 2007-05-08 | Zentaris Gmbh | Injectable solution of an LHRH antagonist |
| US8093207B2 (en) * | 2005-12-09 | 2012-01-10 | Unigene Laboratories, Inc. | Fast-acting oral peptide pharmaceutical products |
| EP2099375B1 (en) | 2007-01-02 | 2014-09-24 | AquaBeam LLC | Minimally invasive devices for the treatment of prostate diseases |
| US12290277B2 (en) | 2007-01-02 | 2025-05-06 | Aquabeam, Llc | Tissue resection with pressure sensing |
| US9232959B2 (en) | 2007-01-02 | 2016-01-12 | Aquabeam, Llc | Multi fluid tissue resection methods and devices |
| JP5506702B2 (ja) | 2008-03-06 | 2014-05-28 | アクアビーム エルエルシー | 流体流れ内を伝達される光学エネルギーによる組織切除および焼灼 |
| US10524822B2 (en) | 2009-03-06 | 2020-01-07 | Procept Biorobotics Corporation | Image-guided eye surgery apparatus |
| WO2015035249A2 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Procept Biorobotics Corporation | Automated image-guided tissue resection and treatment |
| US9848904B2 (en) | 2009-03-06 | 2017-12-26 | Procept Biorobotics Corporation | Tissue resection and treatment with shedding pulses |
| US8853354B2 (en) | 2009-03-27 | 2014-10-07 | Kagoshima University | Polyion complex comprising hydrophobized polyamino acid and use of the same |
| CN104203078B (zh) | 2012-02-29 | 2018-04-20 | 普罗赛普特生物机器人公司 | 自动化图像引导的组织切除和处理 |
| BR112016031037B1 (pt) | 2014-06-30 | 2023-02-07 | Procept Biorobotics Corporation | Aparelho para ablação de tecido vascular |
| CN107072591B (zh) | 2014-09-05 | 2021-10-26 | 普罗赛普特生物机器人公司 | 与靶器官图像的治疗映射结合的医师控制的组织切除 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE257197C (pl) * | ||||
| US4341767A (en) * | 1980-10-06 | 1982-07-27 | Syntex Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| DD257197A1 (de) * | 1987-01-28 | 1988-06-08 | Univ Dresden Tech | Verfahren zur herstellung von immobilisierten, in ihrer biologischen aktivitaet stabilisierten und in ihren pharmakologischen eigenschaften modifizierten insulinpraeparationen |
| US4801577A (en) * | 1987-02-05 | 1989-01-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
| DD269785A1 (de) * | 1988-02-08 | 1989-07-12 | Univ Dresden Tech | Verfahren zur herstellung von aktivitaetsstabilisierten und in ihren pharmakologischen eigenschaften modifizierten peptidderivaten |
| DD273980B5 (de) * | 1988-07-12 | 1994-04-14 | Berlin Chemie Ag | Verfahren zur Herstellung von Insulin-Pr{paraten zur rektalen Anwendung |
| DK0454044T3 (da) * | 1990-04-25 | 1996-04-22 | Hoechst Ag | Farmakologisk præparat indeholdende polyelektrolytkomplekser på mikropartikelform og mindst et virksomt stof |
| DD299265A5 (de) * | 1990-09-11 | 1992-04-09 | Technische Universitaet Dresden,De | Verfahren zur herstellung von immobilisierten und aktivitaetsstabilisierten praeparaten des gonadotropin-releasing-hormons oder dessen analoga mit polyaminosaeuren |
| US5834520A (en) * | 1992-10-08 | 1998-11-10 | Asta-Medica Aktiengesellschaft | Container for injectable mesna solutions |
| AU5605894A (en) * | 1992-11-12 | 1994-06-08 | Molecular Dynamics, Inc. | Lipophilic peptide-based carriers for targeted drug delivery using rational drug-binding design |
| DE4305225A1 (de) * | 1993-02-19 | 1994-08-25 | Asta Medica Ag | Neues Herstellverfahren für Cetrorelix Lyophilisat |
| US5449720A (en) * | 1993-05-24 | 1995-09-12 | Biotech Australia Pty Limited | Amplification of the VB12 uptake system using polymers |
| US5502035A (en) * | 1993-08-06 | 1996-03-26 | Tap Holdings Inc. | N-terminus modified analogs of LHRH |
| CA2178592C (en) * | 1993-12-09 | 2009-07-28 | Zentaris Gmbh | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
| US5821230A (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-13 | Ferring Bv | GnRH antagonist decapeptides |
-
1997
- 1997-03-26 DE DE19712718A patent/DE19712718C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-03-11 AU AU69207/98A patent/AU747808B2/en not_active Ceased
- 1998-03-11 NZ NZ337343A patent/NZ337343A/en unknown
- 1998-03-11 RU RU99123056/14A patent/RU2207151C2/ru active
- 1998-03-11 SK SK1316-99A patent/SK284461B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 WO PCT/EP1998/001398 patent/WO1998042381A1/de not_active Ceased
- 1998-03-11 IL IL13118198A patent/IL131181A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 ES ES98914877T patent/ES2206912T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-11 EP EP98914877A patent/EP0981377B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-11 HU HU0002059A patent/HUP0002059A3/hu unknown
- 1998-03-11 CA CA002285054A patent/CA2285054C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-11 PL PL98335830A patent/PL190090B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 CN CNB988031515A patent/CN1150943C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-11 CZ CZ0337199A patent/CZ300755B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 JP JP54481198A patent/JP4180120B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-11 DE DE59809575T patent/DE59809575D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-11 BR BRPI9807887-9A patent/BR9807887B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 TR TR1999/02168T patent/TR199902168T2/xx unknown
- 1998-03-11 AT AT98914877T patent/ATE249245T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 PT PT98914877T patent/PT981377E/pt unknown
- 1998-03-11 DK DK98914877T patent/DK0981377T3/da active
- 1998-03-17 ZA ZA9802225A patent/ZA982225B/xx unknown
- 1998-03-23 TW TW087104303A patent/TW520288B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-26 AR ARP980101397A patent/AR012186A1/es active IP Right Grant
- 1998-03-26 US US09/048,244 patent/US6022860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-03 UA UA99105810A patent/UA69381C2/uk unknown
-
1999
- 1999-09-24 NO NO19994665A patent/NO327404B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-10-22 US US09/422,990 patent/US6054555A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2285054C (en) | Immobilized activity stabilized lhrh antagonist complexes, method for the production thereof | |
| CN100488560C (zh) | 制备大量微胶囊的方法 | |
| JP3476775B2 (ja) | 生物分解性ポリエステルおよび生物活性ポリペプチドのイオン分子結合体 | |
| SK74495A3 (en) | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters with bioactive polypeptides and a method of preparation thereof | |
| SK10272000A3 (sk) | Prostriedok s trvalým uvoľňovaním, spôsob jeho výroby a jeho použitia | |
| CZ2002114A3 (cs) | Prostředek s trvalým uvolňováním, způsob jeho výroby a jeho pouľití | |
| MXPA99007545A (en) | Immobilized activity stabilized lhrh antagonist complexes, method for the production thereof | |
| CN100463672C (zh) | 制备大量微胶囊的方法 | |
| AU2003264305B2 (en) | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides | |
| HK1025255B (en) | Immobilized activity stabilized lhrh antagonist complexes method for the production thereof | |
| CZ20002470A3 (cs) | Prostředek s trvalým uvolňováním, způsob jeho výroby a jeho použití |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060311 |