CZ300755B6 - Komplex antagonisty LHRH, zpusob prípravy imobilizovaného peptidového prípravku a lécivo obsahující uvedený komplex - Google Patents

Komplex antagonisty LHRH, zpusob prípravy imobilizovaného peptidového prípravku a lécivo obsahující uvedený komplex Download PDF

Info

Publication number
CZ300755B6
CZ300755B6 CZ0337199A CZ337199A CZ300755B6 CZ 300755 B6 CZ300755 B6 CZ 300755B6 CZ 0337199 A CZ0337199 A CZ 0337199A CZ 337199 A CZ337199 A CZ 337199A CZ 300755 B6 CZ300755 B6 CZ 300755B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cetrorelix
complex
nal
acid
complexes
Prior art date
Application number
CZ0337199A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ337199A3 (cs
Inventor
Engel@Jürgen
Deger@Wolfgang
Reissmann@Thomas
Losse@Günter
Naumann@Wolfgang
Murgas@Sandra
Original Assignee
Zentaris Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Gmbh filed Critical Zentaris Gmbh
Publication of CZ337199A3 publication Critical patent/CZ337199A3/cs
Publication of CZ300755B6 publication Critical patent/CZ300755B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Komplex antagonisty LHRH, zvoleného ze souboru sestávajícího z cetrorelixu, antidu, antarelixu, azalinu, A-75998, ganirelixu a Nal-Glu-antagonisty, s polyaminokyselinami, zvolenými ze souboru sestávajícího z kyseliny polyglutamové a kyselinu polyasparagové, s prumernou molekulovou hmotností polyaminokyselin 2000 až 20 000 g/mol. Zpusob prípravy imobilizovaného peptidového prípravku se stabilizovanou aktivitou proparenterální podání peptidového hormonu ve forme uvedeného komplexu a lécivo obsahující uvedený komplex.

Description

(57) Anotace:
Komplex antagonisty LHRH, zvoleného ze souboru sestávajícího z oetrorelixu, antidu, antarelixu, azalinu, A75998, ganírelixu aNai-Ghi-antagonisty, s polyaminokyselinami, zvolenými ze souboru sestávajícího z kyseliny polyglutamové a kyselinu polyasparagové, s průměrnou molekulovou hmotností polyaminokyselin 2000 až 20 000 g/mol. Způsob přípravy imobilizovaného peptidového přípravku se stabilizovanou aktivitou proparenterál ní podání peptidového hormonu ve formě uvedeného komplexu a léčivo obsahující uvedený komplex.
Komplex antagonisty LHRH, způsob přípravy imobilizovaného peptidového přípravku a léčivo obsahující uvedený komplex . Oblast techniky
Vynález se týká komplexu antagonisty LHRH, zvoleného ze souboru zahrnujícího cetrorelix, antid, antarelix, azalin, A-75998, ganirelix a Nal-Glu-antagonistu, jakož i způsobu přípravy imobilizovaného peptidového přípravku se stabilizovanou aktivitou pro parenterální podání pepiů tidového hormonu ve formě uvedeného komplexu a léčiva obsahujícího uvedený komplex.
Připravené komplexy peptidových hormonů a polyaminokyselin lze používat v lékařství, například při léčbě nádorů citlivých vůči hormonům, jako například karcinomu prsu a prostaty, zhoubné hypertrofie prostaty, a v gynekologii pro léčení endometriózy, při hysteroskopii a při léčbě poruch fertility.
Dosavadní stav techniky
V patentových spisech DD 257197, DD 269785 a DD 299265 jsou pro inzulín a jiné biologicky aktivní proteohormony popsány způsoby výroby (mobilizovaných peptidových preparátů se stabilizovanými biologickými účinky a modifikovanými farmakologickými vlastnostmi, jejichž nejpodstatnějším znakem je vytvoření komplexu příslušného peptidu s polvaminokyselinami.
V uvedených patentech se popisují způsoby přípravy, při nichž se komplexy tvoří působením kyseliny mravenčí a organických rozpouštědel, jakým je například chloroform, za drastických podmínek výroby. Přitom existuje nebezpečí, že dojde k částečné inaktivaci a snížené stabilitě peptidového hormonu.
V literatuře byly poprvé v roce 1981 v EP 0Ό42 753 a EP 0 049 628 popsány těžko rozpustné soli neboli komplexy LHRH-analogů. Výroba těchto komplexů se prováděla se zřetelem na vývoj farmaceutických produktů pro různé lékařské aplikace.
V roce 1989 popsal Orsolini v patentu DE 38 22 459 výrobu ve vodě nerozpustných polypeptidů tvorbou komplexu LHRH-analogu s kyselinou emboovou, taninem a kyselinou stearovou. Získané špatně rozpustné komplexy se v tomto případě dodatečně zapouzdřily do polymerní matrice tvořené kopolymerem kyseliny mléčné a kyseliny glykolové.
Další způsoby výroby komplexů cetrorelixu zapouzdřených do kopolymeru kyseliny mléčné a kyseliny glykolové byly popsány v roce 1993 Orsolinim a Heimgartnerem v patentech DE 42 23 282 a DE 42 23 284. V těchto patentech jsou uvedeny komplexy cetrorelixu s kyselinou embovou, taninem, kyselinou stearovou a kyselinou palmitovou.
Cílem vynálezu je připravit depotní preparáty se zlepšenou a regulovatelnou schopností zpožďo45 vat uvolňování účinné látky a se zvýšenou stabilitou vůči předčasnému proteolytickému odbourání antagonistů LHRH pro terapii v oblastech, které jsou pro tento účel známé, například pro léčbu nádorů citlivých vůči hormonům, jako například rakoviny prsu a rakoviny prostaty, benigní hypertrofie prostaty, endometriózy, hysteroskopie a pro léčbu poruch fertility a vyvinout snadno regulovatelný a ekologický způsob výroby těchto preparátů,
Cíl vynálezu spočívá v uvedení nových depotních preparátů se zlepšenou a regulovatelnou schopností zpožďovat uvolňování antagonistů LHRH, jakými jsou antid, antarelix, azalin, A-75998, ganirelix a Nal-Glu-antagonista, nicméně výhodně cetrorelix, s biologicky odbouratelnými polymery, jakož i způsobu jejich výroby.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je komplex antagonisty LHRH, zvoleného ze souboru sestávajícího z cetrorelixu se sekvenční strukturou
Ac-D-Nal(2)1-D-pCl-Phe2-D-Pal(3)3-Ser4-Tyr5-D-Cit6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala’°-NH2, antidu se sekvenční strukturou
Ac-D~Nal(2)l-D-pCl-Phe2-D-Pal(3)3-Ser4-Lys(Nic)-D-Lys(Nic) -Leu 7-Lys(iPr)-Pro-DAla'°-NH2, io antarelixu se sekvenční strukturou
Ac-D-Nal(2)1-D-pCl-Phe2-D-Pal(3)3-Ser4-Tyr5-D-Hci6-Leu7-Lys(iPr)8-Pro9-D-Alal0-NH2, azalínu se sekvenční strukturou
Ac-D-Nal(2)l-D-pCl-Phe2-D-Pal(3)3-Ser4-Aph(Atz)5-D-Aph(Atz)6-Leu7~Lys(iPr)8-Pro9-DAlaIQ-NH2,
A-75998 se sekvenční strukturou
Ac-D-Nal(2)1-D-pCl-Phe2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyrs~D-Lys(Nic)6-Leu7~Lys(iPr)8-Pro9D-Ala‘“-NH2, ganirelixu se sekvenční strukturou
Ac-I>-Nal(2)l-D-pCI-Phe2-D-Pal(3)3-Ser4-Tyr3-D-hArg(Et2)6-Leu7-L-hArg(Et2)8-Pro9-I>20 Ala'°-NH2, a
Naí-Glu-antagonisty se sekvenční strukturou
Ac-D-Nal(2)l-D-pCl-Phe2“D-Pal(3)3-Ser4-Arg5-D-Glu6{AA)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala’°NH2, s polyaminokyselinami, zvolenými ze souboru sestávajícího z kyseliny polyglutamové a kyseliny polyasparagové, s průměrnou molekulovou hmotností polyaminokyselin 2000 až 20 000 g/mol.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy imobilizovaného peptidového přípravku se stabilizovanou aktivitou pro parenterální podání peptidového hormonu ve formě komplexu, jehož podstata spočívá v tom, že se hormonální komplex polyaminokyselin a peptidu vysráží z vodných roztoků.
Výhodně se hormonální komplexy polyaminokyselin a peptidu mající regulovaný obsah hormonu lyofilízují z vodných roztoků.
Výhodně se rychlost uvolňování účinné látky reguluje zabudováním hydrofobních aminokyselin do polymemí struktury polyaminokyselin komplexu antagonisty LHRH s polyaminokyselinami nebo částečnou esterifikací jeho karboxylových skupin.
Předmětem vynálezu je také léčivo, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden výše definovaný komplex a případně pomocné a strukturotvomé látky a stabilizátory.
Předmětem vynálezu je konečně léčivo pro použití při léčbě hormonálně citlivých nádorů, zejména při léčbě benigní hypertrofie prostaty nebo poruch plodnosti, endometriózy a ve spojení s hysteroskopií a při fertílizaci in-vitro, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje výše definova45 ný komplex.
Pojem „komplex“ označuje v rámci vynálezu špatně rozpustný systém, který se skládá ze dvou nebo několika složek a který nespadá pod žádnou prokázanou stechiometrii. V případě komplexu dochází k superpozici interakcí, přičemž určitou roli zde hrají zejména sekundární valenční vazby.
V literatuře jsou špatně rozpustné komplexy peptidů někdy rovněž označovány jako „soli“. Ani toto označení však není v mnoha případech přesné, neboť se zde nejedná, jak již bylo uvedeno, o látky s definovaným složením.
U peptidů a proteinů sice dochází k iontovým interakcím, ale samotné interakce neodpovídají za změnu stavu struktury nebo agregátu.
U peptidů a proteinů je třeba pojem „komplex“, resp. „sůl“ chápat s ohledem na velký počet funkčních skupin v širším slova smyslu, neboť zde dochází k překryvu více interakcí, které určují výstavbu a strukturu peptidů a proteinů.
Pro přípravu komplexu se použily polyaminokyseliny, které představují vhodné biofilní materiály pro nosiče peptidů. Pro vynález je podstatné, že se účinné látky nevážou na polymer kovalentnč, nýbrž že jsou k polymeru fixovány vedlejšími valenčními vazbami a hydrofobními interakcemi.
Neočekávaně se ukázalo, že speciálně LHRH-antagonísta cetrorelix má velmi vysokou vazebnou afinitu k polyaminokyselinám, zejména ke kyselině polyglutamové a polyasparagové. Takto vysoká vazebná afinita cetrorelíxu nebyla předvídatelná na základě dosavadního stavu techniky a vzhledem ke struktuře peptidů je překvapující.
Spontánně se srážející komplexy mají definovaný a reprodukovatelný obsah hormonu.
Na druhou stranu, pokud se má obsah hormonu v komplexech měnit a pokud má být přesně stanoven, potom se jako vhodná metoda osvědčuje lyofilizace.
Podmínky výroby použité v rámci vynálezu jsou podstatně mírnější než podmínky, které jsou popisovány v dřívějších patentech, a vylučují tedy, aby docházelo k možné inaktivaci hormonu.
Interakce, k nímž dochází mezi molekulami po smísení roztoků, vedou k vytvoření stabilních komplexů, které mají regulovatelný profil uvolňování účinné složky a zvýšenou stabilitu vůči proteolýze. Lze tedy říci, že polyaminokyseliny nejen že ovlivňují zpožďování, ale současně poskytují ochranu před nežádoucím předčasným proteolytíckým odbouráním. Tento aspekt je výhodný především s ohledem na dlouhodobou ochranu takovýchto preparátů.
Zpožďující chování komplexů lze v podstatě ovlivnit povahou a molekulovou hmotností polyaminokyselín, vestavbou aminokyselin s hydrofobními postranními řetězci do polymemí struktury a parciální esterifikací přítomných karboxylových skupin.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje křivky uvolňování účinné látky v nahodile se uvolňujícím systému jako funkci molekulové hmotnosti;
obr. 2 znamená křivky uvolňování účinné látky v komplexech cetrorelíxu s methylglutamá45 tem;
obr. 3 znamená křivky uvolňování účinné látky v komplexech cetrorelíxu s kyselinou polyglutamovou, leucinem a fenylalaninem;
obr, 4 znamená potlačení testosteronu u samečků potkanů po aplikaci jedné s.c. injekce 1,5 mg/kg.
Vynález bude blíže vysvětlen pomocí následujících příkladů provedení vynálezu, které mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, jenž je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Výroba komplexů polyaminokyselíny a peptidu srážením
Příklad 1 mg polyaminokyselíny se rozpustí v 5 ml H2O, v případě Poly-Glu za přídavku IN roztoku NH4OH, mírným zahříváním na 40 °C a zpracováním ultrazvukem. 50 mg Cetrorelixu (acetátu) se rozpustí ve 4 ml H2O. Roztok polyaminokyselíny se míchá a roztok cetrorelixu se přidá v jenom kroku, a potom se ponechá 4 hodiny při 4 °C. Potom se sraženina odstřeďuje 5 min při 4000 min'1. Vrchní část se odebere a sraženina se 24 h suší ve vakuu nad P2Os. Vzhledem ktomu, že neexistují žádné stechiometrické komplexy, byl výtěžek vztažen na sumu výchozích látek. Obr. 1 ukazuje různé křivky uvolňování ve statickém liberačním systému v závislosti na molekulové hmotnosti (prostředí pro uvolňování 0,01M octan amonný, pH 7,0).
Výtěžek: 50 až 65 % teorie
Obsah cetrorelixu v komplexu - viz tabulku 1,
Tabulka 1; složení vysráženého komplexu cetrorelixupolyaminokyseliny
PolyaminokyBelina Střední molekulová hmotnost (g/mol) obsah hormonu v kcnplexu (%) rel. chyba 5 % molekulový poměr hormon PAS Molekulový poměr hormon: bez karboxylových skupin
polyglutamová kyselina 5000 86 1:0,05 1:1,9
16 000 85 1:0,016 1:2,1
50 000 60 1:0,02 1:8,2
methylester kyseliny polyglutaminové stupeň methylace 2,2 % 16 000 81 1:0,02 1:2,8
24,4 % 16 000 5B 1:0,06 1:6,7
kyselina polyasparagová 7300 86 1:0,03 1:2,2
14 000 78 1:0,03 1:3,8
28 000 69 1:0,023 1:6,1
Póly/(Glu,Phe) (4 1) 45 000 65 1:0,017 1:4,5
Póly/(Glu,Leu) (4 1) 70 000 79 1:0,005 1:2,4
Výroba komplexů polyaminokyselíny a peptidu s definovaným obsahem peptidu lyofilizací
Příklad 2
Komplex cetrorelixu s 50% obsahem peptidu mg polyaminokyseliny se rozpustí v 5 ml H2O, u poly-Glu za přísady 1N NH4OH, mírným ohřevem na 40 °C a zpracováním ultrazvukem. 50 mg Cetrorelixu (jako octanu) se rozpustí ve 4 ml H2O. Roztok polyaminokyseliny se míchá a najednou se přidá roztok cetrorelixu a míchá další 2 min. Získaný komplex se zamrazí pří -20 °C a potom se lyofilizuje. Vzhledem k tomu, že io neexistují žádné stech iometrické komplexy byl výtěžek vztažen na sumu výchozích látek.
Výtěžek 90 až 95 % teorie
Obsah cetrorelixu v komplexu: 45 až 50 %.
Příklad 3
Odpovídající modifikací množství polyaminokyseliny a cetrorelixu byl analogickým způsobem připraven 70% komplex cetrorelixu.
Příklad 4
Zvýšení hydrofobocity spojené se zvětšením zpožďujícího účinku se může mimo jiné dosáhnout parciální esterifikací karboxylových skupin. Na obr. 2 jsou znázorněny křivky uvolňování komplexů cetrorelixu s methylestery kyseliny polyglutamové. Obr. 3 ukazuje křivky uvolňování komplexů cetrorelixu a polyaminokyseliny s leucinem a fenylalaninem.
Příklad 5
Pro přezkoušení pokusů uvolňování irt vitro byly testovány komplexy cetrorelixu a polyaminokyseliny na zvířatech.
Přitom se jedná o komplexy cetrorelixu s následujícími polyaminokyselinami: polyglutamovou kyselinou M 5000 g/mol polygiutamovou kyselinou Μ 16 000 g/mol polyasparagovou kyselinou M 7300 g/mol
Na obr. 4 je znázorněna suprese testosteronu u samců kiys po jednorázové subkutánní injekci 1,5 mg/kg. V každé pokusné skupině bylo testováno 5 zvířat. Pomocí těchto výsledků bylo možné ukázat, že zkoumané komplexy vyvolají dlouhodobý účinek při supresi testosteronu přes 600 h (obr. 4).
Byla prokázána principiální účinnost a vhodnost použití komplexů cetrorelixu a polyaminokyseliny jako depotního preparátu.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Komplex antagonisty LHRH, zvoleného ze souboru sestávajícího z cetrorelixu se sekvenční strukturou
    Ac-D-Nal(2)l-D-pCl-Phe2-D-Pal(3)3-Ser4-Tyr5-D-Cit6-Leu7-Arg8-Pro9-I>-Alalc-NH2, antidu se sekvenční strukturou
    10 Ac-I>-Nal(2)’-D-pCl-Phe2-D-Pal(3)-Ser4-Lys(Nic)5-D-Lys(Nic)-Leu -Lys(iPr)s-Pro-DAla'°-NH2, antarelixu se sekvenční strukturou
    Ac-D-Nal(2)l-D-pCl-Phe2-D-Pal(3)3-Ser4-Tyr5-D-HcÍ6-Leu7-Lys(iPr)8-Pro9-D-Alal0-NH2, azalinu se sekvenční strukturou
    15 Ac-D-Nal(2)'-I>-pCI-Phe2-D-Pal(3)3-Ser4-Aph(Atz)5-D-Aph(Atz)6-Leu7-Lys(iPr)s-Pro9-DAlal0-NH2,
    A-75998 se sekvenční strukturou
    Ac-D-Nal(2)1-D-pCl-Phe2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-E)-Lys(Nic)6-Leu7-Lys(iPr)8-Pro9D-Ala'°-NH2,
    20 ganirelixu se sekvenční strukturou
    Ac-D-Nal(2)l-D-pCl-Phe2-D-Pal(3)3-Ser4-Tyr3-D-hArg(Et2)6-Leu7-L-hArg(Et2)8-Pro9-DAla10-NH2, a
    Nal-GIu-antagonisty se sekvenční strukturou
    Ac~D-Nal(2)l-D-pCl-Phe2-D-Pal(3)3-Ser4-Arg5-D-Glu6(AA)6-Leu7-Arg8-Pro9-E>-Ala1025 NH2, s polyaminokyselinami, zvolenými ze souboru sestávajícího z kyseliny polyglutamové a kyseliny polyasparagové, s průměrnou molekulovou hmotností polyaminokyselin 2000 až 20 000 g/mol.
  2. 2. Způsob přípravy mobilizovaného peptidového přípravku se stabilizovanou aktivitou pro 30 parenterální podání peptidového hormonu ve formě komplexu podle nároku 1, vyznačený tím, že se hormonální komplex polyaminokyselin a peptidu vysráží z vodných roztoků.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že se hormonální komplexy polyaminokyselin a peptidu mající regulovaný obsah hormonu lyoftlizují z vodných roztoků.
  4. 4. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že se rychlost uvolňování účinné látky reguluje zabudováním hydrofobních aminokyselin do polymemí struktury polyaminokyselin komplexu antagonisty LHRH s polyaminokyselinami nebo Částečnou esterifikací jeho karboxylových skupin.
  5. 5. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje alespoň jeden komplex podle nároku 1 a případně pomocné a strukturotvomé látky a stabilizátory.
  6. 6. Léčivo pro použití při léčbě hormonálně citlivých nádorů, zejména při léčbě benigní hyper45 trofíe prostaty nebo poruch plodnosti, endometriózy a ve spojení s hysteroskopií a při fertilizaci in-vitro, vyznačené tím, že obsahuje komplex podle nároku 1.
CZ0337199A 1997-03-26 1998-03-11 Komplex antagonisty LHRH, zpusob prípravy imobilizovaného peptidového prípravku a lécivo obsahující uvedený komplex CZ300755B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19712718A DE19712718C2 (de) 1997-03-26 1997-03-26 Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ337199A3 CZ337199A3 (cs) 2000-03-15
CZ300755B6 true CZ300755B6 (cs) 2009-08-05

Family

ID=7824698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0337199A CZ300755B6 (cs) 1997-03-26 1998-03-11 Komplex antagonisty LHRH, zpusob prípravy imobilizovaného peptidového prípravku a lécivo obsahující uvedený komplex

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6022860A (cs)
EP (1) EP0981377B1 (cs)
JP (1) JP4180120B2 (cs)
CN (1) CN1150943C (cs)
AR (1) AR012186A1 (cs)
AT (1) ATE249245T1 (cs)
AU (1) AU747808B2 (cs)
BR (1) BR9807887B1 (cs)
CA (1) CA2285054C (cs)
CZ (1) CZ300755B6 (cs)
DE (2) DE19712718C2 (cs)
DK (1) DK0981377T3 (cs)
ES (1) ES2206912T3 (cs)
HK (1) HK1025255A1 (cs)
HU (1) HUP0002059A3 (cs)
IL (1) IL131181A (cs)
NO (1) NO327404B1 (cs)
NZ (1) NZ337343A (cs)
PL (1) PL190090B1 (cs)
PT (1) PT981377E (cs)
RU (1) RU2207151C2 (cs)
SK (1) SK284461B6 (cs)
TR (1) TR199902168T2 (cs)
TW (1) TW520288B (cs)
UA (1) UA69381C2 (cs)
WO (1) WO1998042381A1 (cs)
ZA (1) ZA982225B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828415B2 (en) * 1993-02-19 2004-12-07 Zentaris Gmbh Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use
EP0788799A3 (en) * 1996-02-07 1998-10-21 ASTA Medica Aktiengesellschaft LHRH-Antagonists in the treatment of fertility disorders
US5968895A (en) 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US20070185032A1 (en) * 1996-12-11 2007-08-09 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
ES2207941T3 (es) * 1998-04-23 2004-06-01 Zentaris Gmbh Metodo para el tratamiento de trastornos de la fertilidad.
CO5160256A1 (es) * 1999-02-08 2002-05-30 Zentaris Ag Sales de peptidos farmaceuticamente activos para la liberacion sostenida y proceso de produccion
DE10024451A1 (de) 2000-05-18 2001-11-29 Asta Medica Ag Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung
AU2001289079A1 (en) * 2000-09-13 2002-03-26 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for sustained drug delivery
US20020169125A1 (en) * 2001-03-21 2002-11-14 Cell Therapeutics, Inc. Recombinant production of polyanionic polymers and uses thereof
WO2003005889A2 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Ams Research Corporation Surgical kit for treating prostate tissue
US7214662B2 (en) 2001-11-27 2007-05-08 Zentaris Gmbh Injectable solution of an LHRH antagonist
US8093207B2 (en) * 2005-12-09 2012-01-10 Unigene Laboratories, Inc. Fast-acting oral peptide pharmaceutical products
US9232959B2 (en) 2007-01-02 2016-01-12 Aquabeam, Llc Multi fluid tissue resection methods and devices
ES2721915T3 (es) 2007-01-02 2019-08-06 Aquabeam Llc Dispositivos mínimamente invasivos para el tratamiento de enfermedades de la próstata
US20220096112A1 (en) 2007-01-02 2022-03-31 Aquabeam, Llc Tissue resection with pressure sensing
JP5506702B2 (ja) 2008-03-06 2014-05-28 アクアビーム エルエルシー 流体流れ内を伝達される光学エネルギーによる組織切除および焼灼
US9848904B2 (en) 2009-03-06 2017-12-26 Procept Biorobotics Corporation Tissue resection and treatment with shedding pulses
US10524822B2 (en) 2009-03-06 2020-01-07 Procept Biorobotics Corporation Image-guided eye surgery apparatus
WO2010110455A1 (ja) * 2009-03-27 2010-09-30 国立大学法人 鹿児島大学 疎水化ポリアミノ酸からなるポリイオンコンプレックスとその用途
ES2687817T3 (es) 2012-02-29 2018-10-29 Procept Biorobotics Corporation Resección y tratamiento de tejido guiado por imagen automatizada
EP3041422A4 (en) 2013-09-06 2017-04-12 Procept Biorobotics Corporation Automated image-guided tissue resection and treatment
EP4070744A1 (en) 2014-06-30 2022-10-12 PROCEPT BioRobotics Corporation Fluid jet tissue resection and cold coagulation (aquablation) apparatus
JP2017532095A (ja) 2014-09-05 2017-11-02 プロセプト バイオロボティクス コーポレイション 標的器官画像の処理マッピングと一体化された医師制御組織切除

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4341767A (en) * 1980-10-06 1982-07-27 Syntex Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists
DD269785A1 (de) * 1988-02-08 1989-07-12 Univ Dresden Tech Verfahren zur herstellung von aktivitaetsstabilisierten und in ihren pharmakologischen eigenschaften modifizierten peptidderivaten
WO1994011015A1 (en) * 1992-11-12 1994-05-26 Molecular Dynamics, Inc. Lipophilic peptide-based carriers for targeted drug delivery using rational drug-binding design
EP0611572A2 (de) * 1993-02-19 1994-08-24 ASTA Medica Aktiengesellschaft Herstellungsverfahren für Cetrorelix Lyophilisat
US5502035A (en) * 1993-08-06 1996-03-26 Tap Holdings Inc. N-terminus modified analogs of LHRH

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE257197C (cs) *
DD257197A1 (de) * 1987-01-28 1988-06-08 Univ Dresden Tech Verfahren zur herstellung von immobilisierten, in ihrer biologischen aktivitaet stabilisierten und in ihren pharmakologischen eigenschaften modifizierten insulinpraeparationen
US4801577A (en) * 1987-02-05 1989-01-31 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists
DD273980B5 (de) * 1988-07-12 1994-04-14 Berlin Chemie Ag Verfahren zur Herstellung von Insulin-Pr{paraten zur rektalen Anwendung
ES2081384T3 (es) * 1990-04-25 1996-03-01 Hoechst Ag Preparado farmaceutico que contiene complejos de polielectrolitos en forma de microparticulas y por lo menos una sustancia activa.
DD299265A5 (de) * 1990-09-11 1992-04-09 Technische Universitaet Dresden,De Verfahren zur herstellung von immobilisierten und aktivitaetsstabilisierten praeparaten des gonadotropin-releasing-hormons oder dessen analoga mit polyaminosaeuren
US5834520A (en) * 1992-10-08 1998-11-10 Asta-Medica Aktiengesellschaft Container for injectable mesna solutions
US5449720A (en) * 1993-05-24 1995-09-12 Biotech Australia Pty Limited Amplification of the VB12 uptake system using polymers
CA2178592C (en) * 1993-12-09 2009-07-28 Jurgen Engel Long-acting injection suspensions and a process for their preparation
US5821230A (en) * 1997-04-11 1998-10-13 Ferring Bv GnRH antagonist decapeptides

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4341767A (en) * 1980-10-06 1982-07-27 Syntex Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists
DD269785A1 (de) * 1988-02-08 1989-07-12 Univ Dresden Tech Verfahren zur herstellung von aktivitaetsstabilisierten und in ihren pharmakologischen eigenschaften modifizierten peptidderivaten
WO1994011015A1 (en) * 1992-11-12 1994-05-26 Molecular Dynamics, Inc. Lipophilic peptide-based carriers for targeted drug delivery using rational drug-binding design
EP0611572A2 (de) * 1993-02-19 1994-08-24 ASTA Medica Aktiengesellschaft Herstellungsverfahren für Cetrorelix Lyophilisat
US5502035A (en) * 1993-08-06 1996-03-26 Tap Holdings Inc. N-terminus modified analogs of LHRH

Also Published As

Publication number Publication date
HK1025255A1 (en) 2000-11-10
JP4180120B2 (ja) 2008-11-12
HUP0002059A2 (hu) 2000-10-28
EP0981377A1 (de) 2000-03-01
DE59809575D1 (de) 2003-10-16
NO327404B1 (no) 2009-06-22
CZ337199A3 (cs) 2000-03-15
RU2207151C2 (ru) 2003-06-27
CA2285054C (en) 2007-08-21
CA2285054A1 (en) 1998-10-01
SK131699A3 (en) 2000-05-16
CN1249691A (zh) 2000-04-05
ZA982225B (en) 1998-04-03
TW520288B (en) 2003-02-11
NO994665D0 (no) 1999-09-24
TR199902168T2 (xx) 1999-12-21
BR9807887A (pt) 2000-02-22
AU747808B2 (en) 2002-05-23
NO994665L (no) 1999-09-24
US6054555A (en) 2000-04-25
DE19712718A1 (de) 1998-10-01
PT981377E (pt) 2004-02-27
AR012186A1 (es) 2000-09-27
PL190090B1 (pl) 2005-10-31
BR9807887B1 (pt) 2010-05-18
IL131181A (en) 2004-09-27
DK0981377T3 (da) 2003-11-10
JP2001520662A (ja) 2001-10-30
CN1150943C (zh) 2004-05-26
SK284461B6 (sk) 2005-04-01
NZ337343A (en) 2001-10-26
US6022860A (en) 2000-02-08
IL131181A0 (en) 2001-01-28
ES2206912T3 (es) 2004-05-16
PL335830A1 (en) 2000-05-22
UA69381C2 (uk) 2004-09-15
DE19712718C2 (de) 1999-09-23
AU6920798A (en) 1998-10-20
EP0981377B1 (de) 2003-09-10
HUP0002059A3 (en) 2001-02-28
ATE249245T1 (de) 2003-09-15
WO1998042381A1 (de) 1998-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300755B6 (cs) Komplex antagonisty LHRH, zpusob prípravy imobilizovaného peptidového prípravku a lécivo obsahující uvedený komplex
CA2110730C (en) Sustained-release preparation
JP4033498B2 (ja) 持続した薬物送達のための水不溶性複合体を含む薬学的処方物
HU220137B (hu) Biológiailag lebontható poliészterek és biológiailag aktív polipeptidek ionos molekuláris konjugátumai, eljárás ezek előállítására és eljárás mikrorészecskék előállítására
RU2239457C2 (ru) Фармацевтическая композиция пролонгированного действия и способ ее получения
MXPA99007545A (en) Immobilized activity stabilized lhrh antagonist complexes, method for the production thereof
EP1123112A1 (en) Ionic molecular conjugates of n-acylated derivatives of poly (2-amino-2-deoxy-d-glucose) and polypeptides

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100311