RU2239457C2 - Фармацевтическая композиция пролонгированного действия и способ ее получения - Google Patents
Фармацевтическая композиция пролонгированного действия и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2239457C2 RU2239457C2 RU2001125033/15A RU2001125033A RU2239457C2 RU 2239457 C2 RU2239457 C2 RU 2239457C2 RU 2001125033/15 A RU2001125033/15 A RU 2001125033/15A RU 2001125033 A RU2001125033 A RU 2001125033A RU 2239457 C2 RU2239457 C2 RU 2239457C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- peptide
- peptide compound
- carrier macromolecule
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармации. Сущность составляют фармацевтические композиции пролонгированного действия на основе полипептида, а именно содержат не растворимую в воде соль фармацевтически активного ионного пептида и противоионной макромолекулы-носителя. Пептид может быть представлен антагонистом LHRH (лютеинизирующий гормон-высвобождающего гормона), таким как цетрореликс, а макромолекула может представлять собой анионный полисахарид, такой как карбоксиметилцеллюлоза. Соль готовят с использованием ионообменных смол с целью раздельного удаления противоионов из пептида, и макромолекула-носитель таким образом образует свободные ионы пептида/макромолекулы. Данные свободные ионы пептида и макромолекулы затем смешивают с образованием не растворимой в воде соли пептида-макромолекулы. Технический результат - расширение арсенала фармсредств белковой природы пролонгированного действия. 2 н. и 53 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил.
Description
Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям фармакологически активных полипептидов, которые обеспечивают задержанный выход полипептида в течение продолжительного периода времени.
Уровень техники
Согласно предшествующему уровню техники (WO 98/25642) известны фармацевтические препараты, содержащие стабильный не растворимый в воде комплекс, состоящий из пептидного соединения (например, пептида, полипептида, белка, пептидомиметика и т.п.), предпочтительно фармацевтически активного пептидного соединения, и макромолекулы-носителя, которая обеспечивает задержанную доставку пептидного соединения in vivo при введении комплекса. В соответствии с предшествующим уровнем техники комплекс может обеспечить непрерывную доставку фармацевтически активного пептидного соединения субъекту в течение длительных периодов времени, например, в течение одного месяца. Более того, соединение пептидного соединения и макромолекулы-носителя в виде прочного стабильного комплекса позволяет нагружать препарат высокими концентрациями пептидного соединения.
Комплекс, представленный в изобретении, в соответствии с предшествующим уровнем техники образуют путем соединения пептидного соединения и макромолекулы-носителя в таких условиях, при которых образуется практически не растворимый в воде комплекс, например водные растворы пептидного соединения и макромолекулы-носителя перемешивают до тех пор, пока комплекс не выпадает в осадок.
Комплекс может находиться в форме твердого вещества (например, пасты, гранул, порошка или лиофилизата), или порошковая форма комплекса может быть распылена достаточно тонко для образования стабильных жидких суспензий или полутвердых дисперсий.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения пептидное соединение не растворимого в воде комплекса представлено аналогом LHRH, более предпочтительно антагонистом LHRH, а макромолекула-носитель представляет собой анионный полимер, предпочтительно натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Комплекс, соответствующий изобретению, является пригодным для стерилизации, например γ-облучением или облучением пучком электронов, перед применением in vivo. Предложены также способы лечения субъекта при состояниях, которые лечат аналогом LHRH, путем введения субъекту соответствующей изобретению композиции, содержащей аналог LHRH.
Проблемы, существующие в предшествующем уровне техники
Для производства заявленных комплексов должны быть приготовлены довольно высококонцентрированные растворы (5-25 мг/мл) пептидного соединения в воде. Вследствие присущей многим пептидным соединениям тенденции к образованию агрегатов нельзя гарантировать, что при использовании заявленной процедуры производства могут быть получены не содержащие агрегаты растворы. В зависимости от растворимости в воде конкретного пептидного соединения и технологии, использованной для приготовления данного раствора, концентрированный раствор пептида в воде может не содержать агрегаты или быть загрязненным различными концентрациями и разными типами пептидных агрегатов и осадков. Поскольку данный высококонцентрированный раствор пептида является исходным материалом для получения заявленных комплексов, растворение пептидного соединения в воде, по-видимому, представляет собой важную стадию.
При добавлении водного раствора натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы к данным плохо определенным и охарактеризованным высококонцентрированным растворам пептидов в различных соотношениях (от 0,1:1 до 0,5:1 мас./мас.) комплексы и осадки образуются спонтанно неопределенным неконтролируемым образом. Осадки собирают фильтрацией или центрифугированием, отмывают, прополаскивая в воде, и сушат. Затем твердый материал превращают в порошок с помощью ступки и пестика. Потом аналитически определяют содержание пептидного соединения. В связи с данной процедурой изготовления нельзя гарантировать образование стехиометрических комплексов воспроизводимым и хорошо определенным образом.
Кроме того, при добавлении раствора натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (содержащего 6,5-9,5% натрия согласно USP (Фармакопея США)) значительное количество ионов металла, т.е. ионов натрия, контактирует с пептидным соединением. Пептиды и белки могут выпасть в осадок в присутствии солей. Вследствие этого неясно, образуются ли комплексы или осадки, описанные в предшествующем уровне техники, в результате взаимодействий между пептидным соединением и функциональными группами самой карбоксиметилцеллюлозы, или исключительно за счет осаждающего пептид действия ионов натрия, или в результате неизвестной и неконтролируемой комбинации данных двух процессов.
После сушки и измельчения пептидные препараты, описанные в предшествующем уровне техники, суспендируют в солевом растворе, что также может привести к дальнейшим нежелательным неконтролируемым процессам взаимодействия.
Сущность изобретения
В данном изобретении представлены фармацевтические композиции пролонгированного действия на основе пептидного соединения, содержащие стабильную хорошо определенную стехиометрическую соль, состоящую из кислого или основного пептидного соединения (например, пептида, полипептида, белка, пептидомиметика и т.п.) и ионной основной или кислой макромолекулы-носителя соответственно, обеспечивающей задержанную доставку пептидного соединения после введения in vivo соли конкретного пептидного соединения.
Ионная макромолекула-носитель может быть представлена анионным полимером, например анионным многоатомным спиртом, его производным или фрагментом.
Более того, ионная макромолекула-носитель может являться анионным полисахаридом, его производным или фрагментом. Предпочтительно, когда макромолекула-носитель представлена карбоксиметилцеллюлозой. Макромолекула-носитель в фармацевтической композиции может быть, кроме того, выбрана из группы, состоящей из альгина, альгиновой кислоты, альгината натрия, анионных ацетатных полимеров, ионных акриловых и метакриловых полимеров и сополимеров, пектина, камедей трагаканта и ксантана, анионных производных карагинана, анионных производных полигалактуроновой кислоты, сульфатированного и сульфонированного полистирола, натриевой соли гликолата крахмала и их фрагментов и производных.
Ионная макромолекула-носитель может также являться альбумином, желатином (типа А или типа В) и их фрагментом или производным.
Катионные полимеры могут быть также представлены поли-L-лизином и другими полимерами основных аминокислот.
Пептид в соединении представляет собой фармацевтически активное пептидное соединение и может быть одно-, двух- или поливалентным катионным или анионным полипептидом, причем полипептид имеет длину 5-100 аминокислот, предпочтительно длину 5-20 аминокислот, более предпочтительно пептид имеет длину 8-12 аминокислот. Более конкретно пептидное соединение представлено аналогом LHRH, и аналог LHRH является антагонистом LHRH. Аналог LHRH, например, представлен цетрореликсом, тевереликсом, антареликсом (см. статью Deghenghi и соавт., Biomed. & Pharmacother., 47, c.107, (1993)), абареликсом (см. статью Molineaux и соавт., Molecular Urology, 2, с.265, (1998)), ганиреликсом (см. статью Nestor и соавт., J. Med. Chem., 35, с.3942, (1992)), азалином В, антидом, А-75998 (см. статью Cannon и соавт., J. Pharm. Sci., 84, с.953, (1995)), детиреликсом (см. статью Andreyko и соавт., J. Clin. Endocrinol. Metab., 74, с.399, (1992)), RS-68439, рамореликсом (см. статью Stoeckemann и Sandow, J. Cancer Res. Clin. Oncol., 119 с.457, (1993)), Nal-Glu. Структуры вышеупомянутых аналогов LHRH представлены, например, в приведенных выше ссылках и следующих обзорах: Behre и соавт., Обзор антагонистов GnRH (гонадотропин-высвобождающий гормон), Труды 2-ой Всемирной конференции по вопросам индукции овуляции (Proceedings of the 2nd World Conference on Ovulation Induction), The Parthenon Publishing Group Ltd, UK; Kutscher и соавт., Angew. Chem., 109. с.2240, (1997)).
Более того, в изобретении предложен способ получения данных солей.
Перечень фигур чертежей и иных материалов
На Фиг.1 представлены уровни цетрореликса в плазме крыс после однократного введения в дозе 1,5 мг/кг в различных препаратах цетрореликс-КМЦ, определенные согласно Примеру 6.
На Фиг.2 представлены уровни цетрореликса в плазме после подкожной инъекции депо-препаратов цетрореликса самцам собак, определенные согласно Примеру 6.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Согласно изобретению свободное основание или свободную кислоту пептидного соединения получают путем удаления противоиона с использованием ионообменников. Свободное основание или свободную кислоту макромолекулы-носителя также получают удалением противоиона с использованием ионообменников (например, ионообменных смол). После этого соединяют эквивалентные количества свежеприготовленного раствора основания пептида или кислоты пептида соответственно и не содержащего противоион раствора макромолекулы-носителя. Соотношение пептидного соединения и макромолекулы-носителя (мас./мас.) может составлять, например, 1:0,1, 1:0,213, 1:0,5, 1:2,13. Неограничивающие примеры условий и способов получения не растворимого в воде комплекса, соответствующего изобретению, описаны в Примерах 1-4.
Данный процесс приводит к образованию хорошо определенных стехиометрических и чистых солей пептидного соединения и макромолекулы противоиона. Данные чистые соли не содержат примеси других ионов, ни анионов (например, ацетата), ни катионов (например, натрия).
Фармацевтические композиции, соответствующие изобретению, обеспечивают задержанную доставку пептидного соединения субъекту in vivo после введения композиции субъекту. Продолжительность и уровень задержанной доставки могут варьировать в зависимости от концентрации пептидного соединения и макромолекулы-носителя, использованных для получения соли.
Пример 1
Лиофилизат соли цетрореликса-КМЦ (карбоксиметилцеллюлозы) с массовым соотношением цетрореликс:КМЦ 1:0,1, примерно соответствующим молярному соотношению цетрореликс:карбоксильные группы КМЦ 1:0,48, получают следующим образом. 0,22 г Na-КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза низкой вязкости, Hercules) растворяют в 40 г воды и добавляют 3 г ионообменной смолы (Amberlite®). После перемешивания в течение 20 мин ионообменную смолу удаляют фильтрацией, используя стекловолоконный фильтр. 2,21 г цетрореликса ацетата растворяют в 23,4 г воды и добавляют 74,6 г 96% (об./об.) этанола. Добавляют 20 г ионообменной смолы (Amberlite®). После перемешивания в течение 20 мин ионообменную смолу удаляют фильтрацией, используя стекловолоконный фильтр. Отфильтрованный раствор цетрореликса основания добавляют при непрерывном перемешивании в раствор не содержащей натрия КМЦ с получением прозрачного раствора. Через 1 час перемешивания раствор выпаривают под вакуумом для удаления этанола и получают дисперсию.
Наконец, дисперсию замораживают и сушат вымораживанием.
Пример 2
Лиофилизат соли цетрореликса-КМЦ с массовым соотношением цетрореликс:КМЦ 1:0,213, примерно соответствующим молярному соотношению цетрореликс:карбоксильные группы КМЦ 1:1, получают следующим образом. 0,426 г Na-КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза низкой вязкости, Hercules) растворяют в 40 г воды и добавляют 5 г ионообменной смолы (Amberlite®). После перемешивания в течение 25 мин ионообменную смолу удаляют фильтрацией, используя стекловолоконный фильтр. 2,21 г цетрореликса ацетата растворяют в 23,4 г воды и добавляют 74,6 г 96% (об./об.) этанола. Добавляют 20 г ионообменной смолы (Amberlite®). После перемешивания в течение 20 мин ионообменную смолу удаляют фильтрацией, используя стекловолоконный фильтр. Отфильтрованный раствор цетрореликса основания добавляют при непрерывном перемешивании в раствор не содержащей натрия КМЦ с получением прозрачного раствора. Через 1 час перемешивания раствор выпаривают под вакуумом для удаления этанола и получают дисперсию. Наконец, дисперсию замораживают и сушат вымораживанием.
Пример 3
Лиофилизат соли цетрореликса-КМЦ с массовым соотношением цетрореликс:КМЦ 1:0,5, примерно соответствующим молярному соотношению цетрореликс:карбоксильные группы КМЦ 1:2,41, получают следующим образом. 1,1 г Na-КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза низкой вязкости, Hercules) растворяют в 200 г воды и добавляют 15 г ионообменной смолы (Amberlite®). После перемешивания в течение 20 мин ионообменную смолу удаляют фильтрацией, используя стекловолоконный фильтр. 2,21 г цетрореликса ацетата растворяют в 23,4 г воды и добавляют 74,6 г 96% (об./об.) этанола. Добавляют 20 г ионообменной смолы (Amberlite®). После перемешивания в течение 20 мин ионообменную смолу удаляют фильтрацией, используя стекловолоконный фильтр. Отфильтрованный раствор цетрореликса основания добавляют при непрерывном перемешивании в раствор не содержащей натрия КМЦ с получением прозрачного раствора. Через 1 час перемешивания раствор выпаривают под вакуумом для удаления этанола и получают дисперсию. Наконец, дисперсию замораживают и сушат вымораживанием.
Пример 4
Лиофилизат соли цетрореликса-КМЦ с массовым соотношением цетрореликс:КМЦ 1:2,13, примерно соответствующим молярному соотношению цетрореликс:карбоксильные группы КМЦ 1:10, получают следующим образом. 4,26 г Na-КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза низкой вязкости, Hercules) растворяют в 400 г воды и добавляют 50 г ионообменной смолы (Amberlite®). После перемешивания в течение 25 мин ионообменную смолу удаляют фильтрацией, используя стекловолоконный фильтр. 2,21 г цетрореликса ацетата растворяют в 23,4 г воды и добавляют 74,6 г 96% (об./об.) этанола. Добавляют 20 г ионообменной смолы (Amberlite®). После перемешивания в течение 20 мин ионообменную смолу удаляют фильтрацией, используя стекловолоконный фильтр. Отфильтрованный раствор цетрореликса основания добавляют при непрерывном перемешивании в раствор не содержащей натрия КМЦ с получением прозрачного раствора. Через 1 час перемешивания раствор выпаривают под вакуумом для удаления этанола и получают дисперсию. Наконец, дисперсию замораживают и сушат вымораживанием.
Пример 5
Растворимость не содержащих натрий очищенных солей КМЦ с различными композициями пептида в форме основания:КМЦ в форме кислоты определяют в изотоническом растворе Рингера. Соли цетрореликса-КМЦ готовят согласно Примерам 1-4. Кроме того, выход in vitro цетрореликса в растворе Рингера из данных не содержащих натрия солей КМЦ тестируют в течение 168 ч, используя проточную систему. Количество цетрореликса, освобождающегося через 168 ч, выражают как процент дозы цетрореликса, использованной в данном способе тестирования in vitro.
Данные полученные in vitro результаты для не содержащих натрия солей КМЦ, соответствующих изобретению, сравнивают с комплексами цетрореликса, изготовленными с использованием Na-КМЦ с идентичными массовыми соотношениями пептида и КМЦ, в соответствии с предшествующим уровнем техники (WO 98/25642).
Удаление ионов натрия и ацетата из солей пептида-КМЦ приводит к значительным улучшениям поведения данных препаратов in vitro, т.е. характеристик растворимости и освобождения in vitro.
У комплексов Na-КМЦ, соответствующих предшествующему уровню техники, растворимость в растворе Рингера является очень низкой и не может быть модифицирована соотношением компонентов пептида и Na-КМЦ. Таким образом, кинетика освобождения пептидного соединения из данных препаратов не может быть модифицирована.
Напротив, для не содержащих натрия солей КМЦ пептидного соединения, полученных согласно изобретению, показана четкая зависимость между массовым соотношением компонентов соли и их поведением in vitro. Повышение процента не содержащей натрий КМЦ в форме кислоты в данных препаратах приводит к значительному повышению растворимости пептидного соединения в растворе Рингера. Таким образом, кинетика освобождения пептидного соединения из не содержащих натрий препаратов соли КМЦ может быть модифицирована и проконтролирована. Вследствие этого в зависимости от желательной кинетики освобождения для определенных клинических применений могут быть получены определенные препараты соли КМЦ с соответствующими характеристиками освобождения.
Пример 6
Готовят как не содержащие натрий соли КМЦ цетрореликса, соответствующие Примерам 1-4, так и комплексы Na-КМЦ и цетрореликса с эквивалентным массовым соотношением цетрореликс:КМЦ в соответствии с предшествующим уровнем техники. Получают суспензии данных не содержащих натрия солей КМЦ цетрореликса и комплексов Na-КМЦ и цетрореликса соответственно и однократно инъецируют крысам внутримышечно в дозе 1,5 мг/кг. Уровни тестостерона в плазме и уровни цетрореликса в плазме определяют в различных точках времени. Кроме того, в конце супрессии тестостерона крыс забивают. Мышцу, в которую вводят дозу, удаляют и анализируют на остаточное количество введенной дозы цетрореликса в области инъекции.
Результаты представлены на Фиг. 1.
Абсолютная биодоступность солей цетрореликса-КМЦ показана в диапазоне 78-111%. Биодоступность комплексов цетрореликс-Nа-КМЦ составляет только 32%, указывая на отрицательное влияние ионов натрия на свойства препаратов, приготовленных в соответствии с предшествующим уровнем техники.
Пример 7
Не содержащие натрия соли КМЦ цетрореликса, соответствующие данному изобретению, в том виде, как они описаны в предшествующих примерах, готовят в виде лиофилизатов. Лиофилизаты диспергируют в водной среде и однократно инъецируют подкожно собакам в дозе 1,0 мг/кг.
Уровни тестостерона в плазме и уровни цетрореликса в плазме определяют в различных точках времени. Результаты представлены на Фиг. 2.
Claims (55)
1. Фармацевтическая композиция пролонгированного действия на основе пептидного соединения, отличающаяся тем, что она содержит нерастворимую в воде соль фармацевтически активного ионного пептидного соединения и противоионной макромолекулы-носителя и получена путем раздельного образования свободных ионов фармацевтически активного ионного пептидного соединения и макромолекулы-носителя, удаления противоионов посредством ионообменника, затем соединения не содержащего противоионы пептидного соединения и не содержащей противоионы макромолекулы-носителя в условиях, подходящих для образования нерастворимой в воде соли пептидного соединения и макромолекулы-носителя, и после этого приготовления фармацевтической композиции, содержащей полученную нерастворимую в воде соль.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически активное пептидное соединение является катионным, а макромолекула-носитель является анионной.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически активное пептидное соединение является анионным, а макромолекула-носитель является катионной.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что нерастворимая в воде соль образуется по меньшей мере частично за счет водородной связи между фармацевтически активным пептидным соединением и макромолекулой-носителем.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что нерастворимая в воде соль образуется по меньшей мере частично за счет гидрофобных взаимодействий между фармацевтически активным пептидным соединением и противоионной макромолекулой-носителем.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что при введении ее субъекту в количестве одной дозы нерастворимой в воде соли получают задержанную доставку фармацевтически активного пептида в течение по меньшей мере одной недели после введения.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что при введении ее субъекту в количестве одной дозы нерастворимой в воде соли получают задержанную доставку фармацевтически активного пептида в течение по меньшей мере двух недель после введения.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что при введении ее субъекту в количестве одной дозы нерастворимой в воде соли получают задержанную доставку фармацевтически активного пептида в течение по меньшей мере трех недель после введения.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что при введении ее субъекту в количестве одной дозы нерастворимой в воде соли получают задержанную доставку фармацевтически активного пептида в течение по меньшей мере четырех недель после введения.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного ионного пептидного соединения она содержит одно-, двух или многовалентный катионный или анионный пептид.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного ионного пептидного соединения она содержит одно-, двух или многовалентный амфолитный пептид.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что ионное пептидное соединение имеет длину 5-100 аминокислот.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что ионное пептидное соединение имеет длину 5-20 аминокислот.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что ионное пептидное соединение имеет длину 8-12 аминокислот.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что в качестве противоионной макромолекулы-носителя она содержит анионный полимер.
16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что в качестве противоионной макромолекулы-носителя она содержит амфолитный полимер.
17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что в качестве противоионной макромолекулы-носителя она содержит анионный многоатомный спирт, его производное или фрагмент.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что в качестве противоионной макромолекулы-носителя она содержит анионный полисахарид, его производное или фрагмент или его фармацевтически приемлемую соль.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что в качестве противоионной макромолекулы-носителя она содержит карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ).
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что противоионная макромолекула-носитель выбрана из группы, состоящей из альгина, альгиновой кислоты, альгината натрия, анионных ацетатных полимеров, ионных акриловых или метакриловых полимеров и сополимеров, пектина, камедей трагаканта и ксантана, анионных производных карагинана, анионных производных полигалактуроновой кислоты, сульфатированного и сульфонированного полистирола, натриевой соли гликолата крахмала и их соответствующих фрагментов и производных.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что противоионная макромолекула-носитель выбрана из группы, состоящей из альбуминов, желатина типа А, желатина типа В и их фрагментов или производных.
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что в качестве противоионной макромолекулы-носителя она содержит катионную макромолекулу, предпочтительно поли-L-лизин и другие полимеры основных аминокислот.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-22, отличающаяся тем, что она представляет собой сухое твердое вещество.
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-22, отличающаяся тем, что она представляет собой жидкую суспензию или полутвердую дисперсию.
25. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-24, отличающаяся тем, что макромолекула представлена КМЦ и соль пептида-КМЦ имеет массовое соотношение пептид:КМЦ, лежащее в интервале от 1:0,006 до 1:40, предпочтительно от 1:0,04 до 1:14, более предпочтительно от 1:0,1 до 1:5, особенно от 1:0,1 до 1:3.
26. Фармацевтическая композиция по п.25, отличающаяся тем, что пептидное соединение представляет собой аналог лютеинизирующего гормон-высвобождающего гормона (LHRH).
27. Фармацевтическая композиция по п.26, отличающаяся тем, что аналог LHRH представляет собой антагонист LHRH.
28. Фармацевтическая композиция по п.27, отличающаяся тем, что антагонист LHRH выбран из группы, состоящей из цетрореликса, тевереликса, абареликса, ганиреликса RS-26306, азалина В, антида ORF-23541, А-75998, детиреликса RS-68439, рамореликса HOE-2013, Nal-Glu ORF-21234.
29. Фармацевтическая композиция по п.27 или 28, отличающаяся тем, что антагонист LHRH представлен цетрореликсом.
30. Фармацевтическая композиция по любому из пп.25-29, отличающаяся тем, что она содержит комплекс цетрореликс-КМЦ с массовым соотношением цетрореликс:КМЦ 1:0,1.
31. Фармацевтическая композиция по любому из пп.25-29, отличающаяся тем, что она содержит комплекс цетрореликс-КМЦ с массовым соотношением цетрореликс:КМЦ 1:0,213.
32. Фармацевтическая композиция по любому из пп.25-29, отличающаяся тем, что она содержит комплекс цетрореликс-КМЦ с массовым соотношением цетрореликс:КМЦ 1:0,5.
33. Фармацевтическая композиция по любому из пп.25-29, отличающаяся тем, что она содержит комплекс цетрореликс-КМЦ с массовым соотношением цетрореликс:КМЦ 1:2,13.
34. Способ получения фармацевтической композиции пролонгированного действия, содержащей пептидное соединение и макромолекулу-носитель, отличающийся тем, что вначале образуют свободные ионы пептидного соединения и макромолекулы-носителя путем удаления противоионов, затем соединяют ионное пептидное соединение и ионную макромолекулу-носитель в условиях, подходящих для образования нерастворимой в воде соли пептидного соединения и макромолекулы-носителя, и после этого получают фармацевтическую композицию, содержащую нерастворимую в воде соль.
35. Способ по п.34, отличающийся тем, что противоион удаляют посредством ионообменника.
36. Способ по п.34 или 35, отличающийся тем, что используют свежеприготовленные раствор ионного пептидного соединения и раствор макромолекулы-носителя, полученные перед их соединением с образованием нерастворимой в воде соли пептидного соединения и макромолекулы-носителя.
37. Способ по любому из пп.34-36, отличающийся тем, что раствор ионного пептидного соединения и раствор макромолекулы-носителя соединяют с образованием нерастворимой в воде соли пептидного соединения и макромолекулы-носителя.
38. Способ по любому из пп.34-37, отличающийся тем, что далее проводят стерилизацию нерастворимой в воде соли путем γ-облучения или облучения пучком электронов.
39. Способ по любому из пп.34-38, отличающийся тем, что нерастворимую в воде соль получают с использованием асептических процедур.
40. Способ по любому из пп.34-39, отличающийся тем, что пептидное соединение выбирают катионным, а макромолекулу-носитель выбирают анионной.
41. Способ по любому из пп.34-39, отличающийся тем, что пептидное соединение выбирают анионным, а макромолекулу-носитель выбирают катионной.
42. Способ по любому из пп.34-39, отличающийся тем, что в качестве пептидного соединения выбирают одно-, двух или многовалентный катионный или анионный пептид.
43. Способ по любому из пп.34-39, отличающийся тем, что в качестве пептидного соединения выбирают одно-, двух или многовалентный амфолитный пептид.
44. Способ по любому из пп.34-39, отличающийся тем, что в качестве пептидного соединения выбирают аналог LHRH.
45. Способ по п.44, отличающийся тем, что аналог LHRH является антагонистом LHRH.
46. Способ по п.45, отличающийся тем, что антагонист LHRH представлен цетрореликсом.
47. Способ по п.45, отличающийся тем, что антагонист LHRH представлен тевереликсом.
48. Способ по п.45, отличающийся тем, что антагонист LHRH представлен абареликсом.
49. Способ по п.45, отличающийся тем, что антагонист LHRH представлен ганиреликсом RS-26306.
50. Способ по п.45, отличающийся тем, что антагонист LHRH представлен азалином В.
51. Способ по п.45, отличающийся тем, что антагонист LHRH представлен антидом ORF-23541.
52. Способ по п.45, отличающийся тем, что антагонист LHRH представлен А-75998.
53. Способ по п.45, отличающийся тем, что антагонист LHRH представлен детиреликсом RS-68439.
54. Способ по п.45, отличающийся тем, что антагонист LHRH представлен рамореликсом НОЕ-2013.
55. Способ по п.45, отличающийся тем, что антагонист LHRH представлен Nal-Glu ORF-21234.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11907699P | 1999-02-08 | 1999-02-08 | |
| US60/119,076 | 1999-02-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001125033A RU2001125033A (ru) | 2003-06-20 |
| RU2239457C2 true RU2239457C2 (ru) | 2004-11-10 |
Family
ID=22382454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001125033/15A RU2239457C2 (ru) | 1999-02-08 | 2000-01-29 | Фармацевтическая композиция пролонгированного действия и способ ее получения |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1150717B1 (ru) |
| JP (1) | JP2002536421A (ru) |
| KR (1) | KR100661768B1 (ru) |
| CN (1) | CN1203897C (ru) |
| AR (1) | AR022537A1 (ru) |
| AT (1) | ATE298252T1 (ru) |
| AU (1) | AU768882B2 (ru) |
| BG (1) | BG65581B1 (ru) |
| BR (1) | BR0008786A (ru) |
| CA (1) | CA2360110C (ru) |
| CO (1) | CO5160256A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20012841A3 (ru) |
| DE (1) | DE60020939T2 (ru) |
| DK (1) | DK1150717T3 (ru) |
| ES (1) | ES2242601T3 (ru) |
| HK (1) | HK1044719B (ru) |
| HU (1) | HUP0200127A3 (ru) |
| IL (2) | IL144739A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA01007983A (ru) |
| NO (1) | NO20013851L (ru) |
| NZ (1) | NZ513748A (ru) |
| PL (1) | PL196094B1 (ru) |
| PT (1) | PT1150717E (ru) |
| RU (1) | RU2239457C2 (ru) |
| SI (1) | SI1150717T1 (ru) |
| SK (1) | SK285358B6 (ru) |
| TR (1) | TR200102289T2 (ru) |
| TW (1) | TWI237568B (ru) |
| UA (1) | UA72502C2 (ru) |
| WO (1) | WO2000047234A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200106467B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100452752B1 (ko) * | 2000-04-18 | 2004-10-12 | 주식회사 펩트론 | 단백질 함유 서방성 제제를 제조하는 방법 및 그 제제 |
| US7098305B2 (en) | 2001-09-06 | 2006-08-29 | Ardana Bioscience Limited | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
| US6818613B2 (en) | 2001-11-07 | 2004-11-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Aqueous sustained-release formulations of proteins |
| US7214662B2 (en) | 2001-11-27 | 2007-05-08 | Zentaris Gmbh | Injectable solution of an LHRH antagonist |
| KR100633280B1 (ko) * | 2002-09-27 | 2006-10-16 | 젠타리스 게엠베하 | 약제학적 활성 펩티드의 서방형 투여 형태 및 이의 제조 방법 |
| EP1674082A1 (de) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CN105878174B (zh) * | 2016-04-26 | 2021-06-29 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种固体分散体及其制备方法与应用 |
| CN113368041B (zh) * | 2020-07-17 | 2023-01-03 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 药物组合物、缓释制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4581169A (en) * | 1982-12-21 | 1986-04-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nona-peptide and deca-peptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| GB9211268D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
| CA2178592C (en) * | 1993-12-09 | 2009-07-28 | Jurgen Engel | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
| US5968895A (en) * | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| WO1998032423A1 (en) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
| DE19712718C2 (de) * | 1997-03-26 | 1999-09-23 | Asta Medica Ag | Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung |
-
2000
- 2000-01-28 CO CO00005024A patent/CO5160256A1/es unknown
- 2000-01-29 UA UA2001096159A patent/UA72502C2/ru unknown
- 2000-01-29 AU AU27997/00A patent/AU768882B2/en not_active Ceased
- 2000-01-29 EP EP00906245A patent/EP1150717B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-29 SI SI200030705T patent/SI1150717T1/xx unknown
- 2000-01-29 TR TR2001/02289T patent/TR200102289T2/xx unknown
- 2000-01-29 AT AT00906245T patent/ATE298252T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-29 HU HU0200127A patent/HUP0200127A3/hu unknown
- 2000-01-29 MX MXPA01007983A patent/MXPA01007983A/es active IP Right Grant
- 2000-01-29 CZ CZ20012841A patent/CZ20012841A3/cs unknown
- 2000-01-29 DE DE60020939T patent/DE60020939T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-29 CA CA002360110A patent/CA2360110C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-29 WO PCT/EP2000/000697 patent/WO2000047234A1/en active IP Right Grant
- 2000-01-29 ES ES00906245T patent/ES2242601T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-29 JP JP2000598185A patent/JP2002536421A/ja active Pending
- 2000-01-29 RU RU2001125033/15A patent/RU2239457C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-29 KR KR1020017009966A patent/KR100661768B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-29 SK SK1131-2001A patent/SK285358B6/sk unknown
- 2000-01-29 IL IL14473900A patent/IL144739A0/xx unknown
- 2000-01-29 CN CNB008048177A patent/CN1203897C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-29 PL PL350054A patent/PL196094B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-01-29 BR BR0008786-6A patent/BR0008786A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-29 PT PT00906245T patent/PT1150717E/pt unknown
- 2000-01-29 DK DK00906245T patent/DK1150717T3/da active
- 2000-01-29 NZ NZ513748A patent/NZ513748A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-31 TW TW089101652A patent/TWI237568B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 AR ARP000100535A patent/AR022537A1/es unknown
-
2001
- 2001-08-06 IL IL144739A patent/IL144739A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-07 ZA ZA200106467A patent/ZA200106467B/en unknown
- 2001-08-07 NO NO20013851A patent/NO20013851L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-09-01 BG BG105864A patent/BG65581B1/bg unknown
-
2002
- 2002-08-29 HK HK02106380.3A patent/HK1044719B/zh not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| McNeil et al., J. Pharm. Sci., 1995, v.84, p.953-955. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4033498B2 (ja) | 持続した薬物送達のための水不溶性複合体を含む薬学的処方物 | |
| JP4180120B2 (ja) | Ｌｈｒｈ−アンタゴニストの固定化及び活性安定化複合体及びその製法 | |
| EP1404357B1 (en) | Gonadotropin releasing hormone antagonist in gel-forming concentrations | |
| NO338309B1 (no) | Farmasøytisk gel-preparat, fremgangsmåte for fremstilling og kitt, samt anvendelsen av det farmasøytiske gel-preparatet for fremstilling av et medikament | |
| TW201832783A (zh) | 包含ｇｌｐ－１／胰高血糖素雙重激動劑、連接子和透明質酸的接合物 | |
| JP2010095533A (ja) | 微晶質ペプチド懸濁液の徐放性 | |
| RU2145234C1 (ru) | Лиофилизат на основе пептида и способ его получения | |
| RU2239457C2 (ru) | Фармацевтическая композиция пролонгированного действия и способ ее получения | |
| BG107312A (bg) | Фармацевтична форма на пептиди, методи за нейнотополучаване и приложение | |
| CA3075252C (en) | Long-acting palmitic acid-conjugated gnrh derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| KR20030046413A (ko) | 펩타이드 염의 제조방법, 이의 용도 및 이들 펩타이드염을 함유하는 약제학적 제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110130 |