PL196094B1 - Środek farmaceutyczny zawierający sole farmaceutycznie czynnych peptydów oraz sposób jego wytwarzania - Google Patents
Środek farmaceutyczny zawierający sole farmaceutycznie czynnych peptydów oraz sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL196094B1 PL196094B1 PL350054A PL35005400A PL196094B1 PL 196094 B1 PL196094 B1 PL 196094B1 PL 350054 A PL350054 A PL 350054A PL 35005400 A PL35005400 A PL 35005400A PL 196094 B1 PL196094 B1 PL 196094B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- peptide
- ionic
- peptide compound
- carrier macromolecule
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 119
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 49
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 8
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title description 5
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims abstract description 62
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 51
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 43
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 40
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims abstract description 40
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920001586 anionic polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 150000004836 anionic polysaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 claims abstract 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 73
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 15
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 13
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 12
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- -1 anionic polyol Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- WGWPBHBZVYAVTQ-HQDLIPOVSA-N (2r)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCC(N)C(C)C)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCC(N)C(=O)C1=CC=NC=C1 WGWPBHBZVYAVTQ-HQDLIPOVSA-N 0.000 claims description 5
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 claims description 5
- 108010046892 A 75998 Proteins 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 5
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 claims description 5
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 claims description 5
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 claims description 5
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 108700027435 detirelix Proteins 0.000 claims description 5
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 claims description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 5
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 claims description 5
- 229950011372 teverelix Drugs 0.000 claims description 5
- WDYSQADGBBEGRQ-APSDYLPASA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-[(2r,3r,4r,5r,6s) Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WDYSQADGBBEGRQ-APSDYLPASA-N 0.000 claims description 4
- VSZVSSYQFUFEQG-GJZGRUSLSA-N (2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CC=C21 VSZVSSYQFUFEQG-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims description 4
- 108010082661 2-naphthylalanyl-glutamic acid Proteins 0.000 claims description 4
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 108010092834 ramorelix Proteins 0.000 claims description 4
- 229950000277 ramorelix Drugs 0.000 claims description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 claims description 3
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims description 3
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 3
- 101710150620 Anionic peptide Proteins 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 2
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N cetrorelix acetate Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001865 cetrorelix acetate Drugs 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- OFQNFLLLCMQNEP-KQCGYNJJSA-N chembl2106408 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCNC(/NCC)=N\CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OFQNFLLLCMQNEP-KQCGYNJJSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 1
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania srodka farmaceutycznego, zawierajacego zwiazek peptydowy i ma- kroczasteczke nosnika, znamienny tym, ze wytwarza sie wolne jony obydwu zwiazków przez usunie- cie przeciwjonów przy zastosowaniu wymieniacza jonowego, nastepnie laczy sie jonowy zwiazek pep- tydowy z jonowa makroczasteczka nosnika z wytworzeniem nierozpuszczalnej w wodzie soli zwiazku peptydowego i makroczasteczki nosnika po czym wytwarza sie srodek farmaceutyczny zawierajacy nierozpuszczalna w wodzie sól. 25. Srodek farmaceutyczny, zawierajacy nierozpuszczalna w wodzie sól farmaceutycznie czyn- nego kationowego zwiazku peptydowego i przeciwjonowej makroczasteczki nosnika, wytworzony sposobem wskazanym w zastrz. 1, znamienny tym, ze przeciwjonowa makroczasteczka nosnika jest karboksymetyloceluloza (CMC) oraz, ze srodek farmaceutyczny jest zasadniczo wolny od innych jonów. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy środków farmaceutycznych farmakologicznie czynnych polipeptydów, które zapewniają przedłużone uwalnianie polipeptydu w wydłużonym okresie czasu.
Ze stanu techniki (WO 98/25642) znane są preparaty farmaceutyczne zawierające trwały, nierozpuszczalny w wodzie kompleks złożony ze związku peptydowego (np. peptydu, polipeptydu, białka, peptydomimetyku itp.), korzystnie farmaceutycznie czynnego związku peptydowego i makrocząsteczki nośnika, która umożliwia przedłużone dostarczanie związku peptydowego in vivo w wyniku podawania kompleksu. Znany kompleks może zapewnić ciągłe podawanie farmaceutycznie czynnego związku peptydowego pacjentowi przez dłuższe okresy czasu, np. przez 1 miesiąc. Ponadto połączenie związku peptydowego i makrocząsteczki nośnika w trwały, stabilny kompleks umożliwia wprowadzanie w wysokim stężeniu związku peptydowego do preparatu.
Kompleks według znanego wynalazku wytwarza się przez połączenie związku peptydowego i makrocząsteczki nośnika w takich warunkach, że tworzy się zasadniczo nierozpuszczalny w wodzie kompleks; tak np. wodne roztwory związku peptydowego i makrocząsteczek nośnika miesza się aż do wytrącenia kompleksu.
Kompleks może być w postaci stałej (np. pasty, granulek, proszku lub liofilizowanego produktu), albo też sproszkowaną postać kompleksu można tak silnie rozdrobnić, aby otrzymać trwałe ciekłe zawiesiny lub półstałe dyspersje.
W korzystnej postaci związkiem peptydowym nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu jest analog LHRH, korzystniej antagonista LHRH, a makrocząsteczkę nośnika stanowi anionowy polimer, korzystnie sól sodowa karboksymetylocelulozy. Kompleks według tego wynalazku nadaje się do sterylizacji, np. promieniowaniem g lub przez napromieniowanie wiązką elektronów, przed podaniem in vivo. Podano również sposoby leczenia pacjenta ze stanem, który można leczyć analogiem LHRH, przez podawanie pacjentowi środka zawierającego analog LHRH według wynalazku. Do wytwarzania zastrzeżonych kompleksów należy przygotować roztwory związku peptydowego w wodzie o stosunkowo wysokim stężeniu (5-25 mg/ml). Z uwagi na wrodzoną skłonność wielu związków peptydowych do agregacji, zastrzeżona procedura wytwarzania nie może zapewnić otrzymywania wolnych od agregatów roztworów w czystej wodzie. W zależności od rozpuszczalności w wodzie określonego związku peptydowego i od techniki stosowanej do wytwarzania roztworu, stężony roztwór peptydu w wodzie może być wolny od agregatów lub zanieczyszczony w zmiennych stężeniach i różnymi typami agregatów i osadów peptydowych. Z uwagi na to, że taki bardzo stężony roztwór peptydowy jest stosowany jako substancja wyjściowa do wytwarzania zastrzeżonych kompleksów, rozpuszczanie związku peptydowego w wodzie stanowi oczywiście krytyczny etap.
W wyniku dodania roztworu soli sodowej karboksymetylocelulozy do takich nie w pełni określonych i scharakteryzowanych bardzo stężonych roztworów peptydów w różnych stosunkach (od 0,1:1 do 0,5:1 wagowo) kompleksy lub osady tworzą się spontanicznie w nieokreślony i niekontrolowany sposób. Osady oddziela się przez filtrację lub wirowanie, przemywa przez płukanie wodą i suszy. Stały materiał rozdrabnia się następnie w moździerzu na proszek. Następnie analitycznie oznacza się zawartość związku peptydowego. Z uwagi na sposób wytwarzania nie można zagwarantować powstawania stechiometrycznych kompleksów w powtarzalny i dobrze określony sposób.
Na dodatek, w wyniku wprowadzenia roztworu soli sodowej karboksymetylocelulozy (zawierającej 6,5-9,5% sodu według USP) dochodzi do kontaktu znaczącej ilości jonów metali, np. jonów sodu, ze związkiem peptydowym. Peptydy i białka mogą wytrącać się w obecności soli. Z tego względu nie jest jasne, czy kompleksy lub osady opisane w znanym rozwiązaniu tworzą się na skutek oddziaływania pomiędzy związkiem peptydowym i grupami funkcyjnymi samej karboksymetylocelulozy, czy też wyłącznie w wyniku wytrącającego peptyd działania jonów sodowych lub na skutek nieznanych i nie kontrolowanych mieszanin tych dwóch procesów.
Po wysuszeniu i zmieleniu preparaty peptydów opisane w opisanym rozwiązaniu dysperguje się w roztworze soli, co może również doprowadzić do niepożądanych, niekontrolowanych oddziaływań.
Znany ze stanu techniki dokument WO 93/24150 opisuje sole składające się z kationu otrzymanego z peptydu z przynajmniej jedną grupą zasadową oraz anionu otrzymanego z poliestru zakończonego grupą karboksylową. Sole te odnoszą się wyłącznie do poliestrów zawierających końcową grupę karboksylową, konkretnie do polimerów kwasu mlekowego oraz kopolimerów kwasu mlekowego i glikolowego. Te związki złożone przygotowywane są przy użyciu anionu poliestru. Poliester może mieć tylko jeden ujemny ładunek przypadający na polimer i, w konsekwencji, jest możliwe przygotoPL 196 094 B1 wywanie tylko takich związków kompleksowych, gdzie przynajmniej jedna cząsteczka polimeru przypada na cząsteczkę peptydu. Takie poliestry uwalniają peptyd in vivo poprzez hydrolizę wiązania estrowego.
Kolejny dokument US 4,581,169 opisuje systentyczne analogi nona- i dekapeptydowych antagonistów LHRH mające na pozycji 6 nowe trzecio- lub czwartorzędowe reszty amidynowe podstawione guanidyną. Analogi można podawać w formie wolno uwalniających soli, które mają mały stopień rozpuszczalności po podaniu. Dokument US 4,581,169 nie ujawnia jednak żadnego przykładu procesu przygotowania preparatów o takim składzie ani nie wspomina o czystości takich preparatów.
Ponadto, można założyć, iż skoro nie ujawniono nowych procesów, preparat o takim składzie został wyprodukowany za pomocą procesu ze stanu techniki z roku 1983, który nie pozwalał na przygotowanie produktu wolnego od przeciwjonów.
Kolejny znany ze stanu techniki dokument WO 98/32423 opisuje mikrogranulki o opóźnionym uwalnianiu zawierające cząstki o wielkości około 0,01-10 mm soli kwasu embonowego fizjologicznie aktywnego peptydu oraz rozkładalnego biologicznie polimeru, takiego jak kwas glikolowy, kwas mlekowy, kwas masłowy z grupą wodorotlenową, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy i kwasy poliaminowe, oraz ich związki kompleksowe a także sposób wytwarzania mikrogranulek o opóźnionym uwalnianiu. Ten dokument dotyczy nowego procesu przygotowania tak zwanych mikrogranulek, który polega na przygotowaniu soli kwasu embonowego peptydu, który następnie jest osadzany w polimerze lub poprzez stworzenie systemu trzyskładnikowego.
Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego, zawierającego związek peptydowy i makrocząsteczkę nośnika, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że wytwarza się wolne jony obydwu związków przez usunięcie przeciwjonów przy zastosowaniu wymieniacza jonowego, następnie łączy się jonowy związek peptydowy z jonową makrocząsteczką nośnika z wytworzeniem nierozpuszczalnej w wodzie soli związku peptydowego i makrocząsteczki nośnika po czym wytwarza się środek farmaceutyczny zawierający nierozpuszczalną w wodzie sól.
Korzystnie, roztwór jonowego związku peptydowego i roztwór makrocząsteczki nośnika wytwarza się bezpośrednio przed połączeniem w celu wytworzenia nierozpuszczalnej w wodzie soli związku peptydowego i makrocząsteczki nośnika.
Korzystnie, roztwór jonowego związku peptydowego i roztwór makrocząsteczki nośnika łączy się w celu wytworzenia nierozpuszczalnej w wodzie soli związku peptydowego i makrocząsteczki nośnika.
Korzystnie, sterylizuje się nierozpuszczalną w wodzie sól promieniowaniem g lub przez napromieniowanie wiązką elektronów.
Korzystnie, nierozpuszczalną w wodzie sól wytwarza się w warunkach aseptycznych.
Korzystnie, związek peptydowy jest kationowy, a makrocząsteczka nośnika jest anionowa.
Korzystnie, związek peptydowy jest anionowy, a makrocząsteczka nośnika jest kationowa.
Korzystnie, związek peptydowy stanowi mono-, di- lub wielowartościowy peptyd kationowy lub anionowy.
Korzystnie, związek peptydowy stanowi mono-, di- lub wielowartościowy peptyd amfolityczny.
Korzystnie, jonowy związek peptydowy zawiera od 5 do 100 reszt aminokwasów.
Korzystnie, jonowy związek peptydowy zawiera od 5 do 20 reszt aminokwasów.
Korzystnie, jonowy związek peptydowy zawiera od 8 do 12 reszt aminokwasów.
Korzystnie, jonowa makrocząsteczka nośnika jest anionowym polimerem.
Korzystnie, jonowa makrocząsteczka nośnika jestamfolitycznym polimerem.
Korzystnie, jonowa makrocząsteczka nośnika jest anionowym alkoholem wielowodorotlenowym, jego pochodną lub fragmentem.
Korzystnie, jonowa makrocząsteczka nośnika jest anionowym wielocukrem, jego pochodną lub fragmentem lub ich farmaceutycznie dopuszczalną solą.
Korzystnie, jonowa makrocząsteczka nośnika jest karboksymetylocelulozą.
Korzystnie, jonowa makrocząsteczka nośnika jest wybrana z grupy obejmującej kwas alginowy, alginian sodu, anionowe polimery octanowe, jonowe akrylowe lub metakrylowe polimery lub kopolimery, pektynę, gumę tagakantową, gumę ksantanową, anionowe pochodne karaginowe, anionowe pochodne kwasu poligalakturonowego, siarczanowy lub sulfonowy polistyren, karboksymetyloskrobia sodowa, oraz, odpowiednio, ich fragmenty i pochodne.
Korzystnie, jonowa makrocząsteczka nośnika jest wybrana z grupy obejmującej albuminy, żelatynę typu A, żelatynę typu B, oraz ich fragmenty lub pochodne.
PL 196 094 B1
Korzystnie, jonowa makrocząsteczka nośnika jest kationową cząsteczką, w szczególności poli-L-lizyną oraz innymi polimerami zasadowych aminokwasów.
Korzystnie, związek peptydowy jest analogiem LHRH.
Korzystniej, analog LHRG jest antagonistą LHRH.
Korzystnie, antagonista LHRH jest wybrany z grupy obejmującej Cetroreliks, Tevereliks, Abareliks, Ganireliks RS-26306, Azalina B, Antide ORF-23541, A-75998, Detireliks RS-68439, Ramoreliks HOE-2013, Nal-Glu ORF-21234.
Korzystniej, antagonistę LHRH stanowi Cetroreliks
W innym aspekcie przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny, zawierający nierozpuszczalną w wodzie sól farmaceutycznie czynnego kationowego związku peptydowego i przeciwjonowej makrocząsteczki nośnika, i charakteryzujący się tym, że przeciwjonowa makrocząsteczka nośnika jest karboksymetylocelulozą (CMC) oraz, że środek farmaceutyczny jest zasadniczo wolny od innych jonów.
Korzystnie, powstawanie nierozpuszczalnej w wodzie soli może być dodatkowo pośredniczone co najmniej częściowo przez wiązanie wodorowe pomiędzy farmaceutycznie czynnym związkiem peptydowym i makrocząsteczką nośnika.
Korzystnie, powstawanie nierozpuszczalnej w wodzie soli może być dodatkowo pośredniczone co najmniej częściowo przez oddziaływania hydrofobowe pomiędzy farmaceutycznie czynnym związkiem peptydowym i przeciwjonową makrocząsteczką nośnika.
Korzystnie, pojedyncza dawka nierozpuszczalnej w wodzie soli zapewnia przedłużone dostarczanie farmaceutycznie czynnego peptydu pacjentowi przez co najmniej jeden tydzień po podaniu środka farmaceutycznego temu pacjentowi.
Korzystnie, pojedyncza dawka nierozpuszczalnej w wodzie soli zapewnia przedłużone dostarczanie farmaceutycznie czynnego peptydu pacjentowi przez co najmniej dwa tygodnie po podaniu środka farmaceutycznego temu pacjentowi.
Korzystnie, pojedyncza dawka nierozpuszczalnej w wodzie soli zapewnia przedłużone dostarczanie farmaceutycznie czynnego peptydu pacjentowi przez co najmniej trzy tygodnie po podaniu środka farmaceutycznego temu pacjentowi.
Korzystnie, pojedyncza dawka nierozpuszczalnej w wodzie soli zapewnia przedłużone dostarczanie farmaceutycznie czynnego peptydu pacjentowi przez co najmniej cztery tygodnie po podaniu środka farmaceutycznego temu pacjentowi.
Korzystnie, farmaceutycznie czynny związek peptydowy stanowi mono-, di- lub wielowartościowy kationowy peptyd.
Korzystnie, jonowy peptyd zawiera od 5 do 100 reszt aminokwasów, korzystnie od 5 do 20 reszt aminokwasów, najkorzystniej od 8 do 12 reszt aminokwasów.
Korzystnie, jest w postaci suchej substancji stałej.
Korzystnie, jest w postaci ciekłej zawiesiny lub półstałej dyspersji.
Korzystnie, sól peptyd-CMC charakteryzuje się stosunkiem masowym peptyd:CMC w zakresie od 1:0,006 do 1:40, korzystnie od 1:0,04 do 1:14, korzystniej od 1:0,1 do 1:5, a zwłaszcza od 1:0,1 do 1:3.
Korzystnie, związek peptydowy stanowi analog LHRH.
Korzystnie, analog LHRH stanowi antagonista LHRH.
Korzystnie, antagonista LHRH jest wybrany z grupy obejmującej Cetroreliks, Tevereliks, Abareliks, Ganireliks, RS-26306, Azalinę B, Antide ORF-23541, A-75998, Detireliks RS-68439, Ramoreliks HOE-2013, Nal-Glu ORF-21234.
Korzystnie, że antagonistę LHRH stanowi Cetroreliks.
Korzystnie, zawiera kompleks cetroreliks-CMC o stosunku masowym Cetroreliks:CMC 1:0,1 lub 1:0,213 lub 1:0,5 lub 1:2,13.
Wynalazek dostarcza środków farmaceutycznych, zawierających trwałą, dobrze określoną, stechiometryczną sól złożoną z kwasowego lub zasadowego związku peptydowego (takiego jak peptyd, polipeptyd, białko, peptydomimetyk itp.) i jonowej, odpowiednio zasadowej lub kwasowej, makrocząsteczki nośnika, umożliwiającego przedłużone uwalnianie związku peptydowego po podaniu in vivo soli określonego związku peptydowego.
Jonową makrocząsteczkę nośnika może stanowić anionowy polimer, np. anionowy polialkohol, jego pochodna lub fragment.
Ponadto jonową makrocząsteczkę nośnika może stanowić anionowy polisacharyd, jego pochodna lub fragment. Korzystnie makrocząsteczkę nośnika stanowi karboksymetyloceluloza. MakroPL 196 094 B1 cząsteczka nośnika w środku farmaceutycznym może być ponadto wybrana z grupy obejmującej kwas alginowy, alginian sodu, anionowe polimery octanowe, jonowe polimery i kopolimery akrylowe i metakrylowe, pektynę, tragakant, żywice ksantanowe, anionowe pochodne karaginanu, anionowe pochodne kwasu poligalakturonowego, siarczanowany i sulfonowany polistyren, karboksymetyloskrobia sodowa oraz ich fragmenty lub pochodne.
Jonową makrocząsteczkę nośnika może również stanowić albumina, żelatyna (typu A lub typu B), oraz ich fragmenty lub pochodne.
Jako kationowe polimery można także zastosować poli-L-lizynę i inne polimery zasadowych aminokwasów.
Peptyd w związku stanowi farmaceutycznie czynny związek peptydowy i może to być mono-, dilub wielowartościowy kationowy lub anionowy polipeptyd, będący polipeptydem o długości od 5 do 100 aminokwasów, korzystnie od 5 do 20 aminokwasów, jeszcze korzystniej peptyd o długości od 8 do 12 aminokwasów. W szczególności związkiem peptydowym jest analog LHRH, a analogiem LHRH jest antagonista LHRH. Analogiem LHRH jest np. Cetroreliks, Tevereliks (Antareliks, Deghenghi i inni, Biomed & Pharmacother 1993, 47, 107), Abareliks (Molineauks i inni, Molecular Urology 1998, 2, 265), Ganireliks (Nestor i inni, J. Med. Chem. 1992, 35, 3942), Azalina B, Antide, A-75998 (Cannon i inni, J. Pharm. Sci. 1995, 84, 953), Detireliks (Andreyko i inni, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992, 74, 399), RS-68439, Ramoreliks (Stoeckemann i Sandow, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1993, 119, 457), Nal-Glu. Struktury wyżej wymienionych analogów LHRH są przedstawione np. w wyżej zacytowanych źródłach i w następujących przeglądach: Behre i inni, GnRH antagonista: an overview, Proceedings of the 2nd World Conference on Ovulation Induction, The Parthenon Publishing Group Ltd, UK; Kutscher i inni, Angew. Chem, 1997, 109, 2240.
Według wynalazku, postać wolnej zasady lub wolnego kwasu związku peptydowego wytwarza się przez usunięcie przeciwjonu za pomocą wymieniaczy jonowych.
Także postać wolnej zasady lub wolnego kwasu makrocząsteczki nośnika wytwarza się przez usunięcie przeciwjonu za pomocą wymieniaczy jonowych. Następnie łączy się w równoważnikowych ilościach świeżo przygotowany roztwór odpowiednio peptydu w postaci zasady lub peptydu w postaci kwasu, roztwór wolnego od przeciwjonów nośnika makrocząsteczkowego. Stosunek związku peptydowego do makrocząsteczek nośnika (wagowy) może wynosić np. 1:0,1, 1:0,213, 1:0,5, 1:2,13. Nie ograniczające zakresu przykłady warunków i procedur wytwarzania nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu według wynalazku opisano w przykładach od 1 do 4.
Sposobem takim otrzymuje się dobrze określone, stechiometryczne i czyste sole związku peptydowego z przeciwjonową makrocząsteczką. Takie czyste sole nie są zanieczyszczone innymi jonami, ani anionami (np. octanem), ani też kationami (np. sodu).
Środki farmaceutyczne według wynalazku umożliwiają przedłużone uwalnianie związku peptydowego pacjentowi in vivo po podaniu środka temu pacjentowi. Czas trwania i zakres przedłużonego uwalniania można zmieniać w zależności od stężenia związku peptydowego i makrocząsteczki nośnika, stosowanych do wytwarzania soli.
P r zyk ł a d 1
Liofilizowaną sól cetroreliks-CMC o stosunku masowym cetroreliks:CMC 1:0,1, odpowiadający stosunkowi molowemu cetroreliks:grupy karboksylowe w CMC 1:0,48, otrzymano w następujący sposób. 0,22 g Na-CMC (gatunek karboksymetylocelulozy o małej lepkości, Hercules) rozpuszczono w 40 g wody i dodano 3 g wymieniacza jonowego (Amberlite®). Po mieszaniu przez 20 minut wymieniacz jonowy usunięto na drodze filtracji przez filtr z włókien szklanych. 2,21 g octanu cetroreliksu rozpuszczono w 23,4 g wody i dodano 74,6 g etanolu o stężeniu 96% (obj.). Dodano 20 g wymieniacza jonowego (Amberlite®). Po mieszaniu przez 20 minut wymieniacz jonowy usunięto na drodze filtracji przez filtr z włókien szklanych. Przesączony roztwór zasady cetroreliksu dodano, w trakcie ciągłego mieszania, do wolnego od sodu roztworu CMC i otrzymano klarowny roztwór. Po mieszaniu przez 1 godzinę roztwór odparowano pod próżnią w celu usunięcia etanolu i otrzymano dyspersję. Na koniec dyspersję zamrożono i wysuszono sublimacyjnie.
P r zyk ł a d 2
Liofilizowaną sól cetroreliks-CMC o stosunku masowym cetroreliks:CMC 1:0,213, odpowiadający stosunkowi molowemu cetroreliks:grupy karboksylowe w CMC 1:1, otrzymano w następujący sposób. 0,426 g Na-CMC (gatunek karboksymetylocelulozy o małej lepkości, Hercules) rozpuszczono w 40 g wody i dodano 5 g wymieniacza jonowego (Amberlite®). Po mieszaniu przez 25 minut wymieniacz jonowy usunięto na drodze filtracji przez filtr z włókien szklanych. 2,21 g octanu cetroreliksu
PL 196 094 B1 rozpuszczono w 23,4 g wody i dodano 74,6 g etanolu o stężeniu 96% (obj.). Dodano 20 g wymieniacza jonowego (Amberlite®). Po mieszaniu przez 20 minut wymieniacz jonowy usunięto na drodze filtracji przez filtr z włókien szklanych. Przesączony roztwór zasady cetroreliksu dodano, w trakcie ciągłego mieszania, do wolnego od sodu roztworu CMC i otrzymano klarowny roztwór. Po mieszaniu przez 1 godzinę roztwór odparowano pod próżnią w celu usunięcia etanolu i otrzymano dyspersję. Na koniec dyspersję zamrożono i wysuszono sublimacyjnie.
Przykład 3
Liofilizowaną sól cetroreliks-CMC o stosunku masowym cetroreliks:CMC 1:0,5, odpowiadający stosunkowi molowemu cetroreliks:grupy karboksylowe w CMC 1:2,41, otrzymano w następujący sposób. 1,1 g Na-CMC (gatunek karboksymetylocelulozy o małej lepkości, Hercules) rozpuszczono w 200 g wody i dodano 15 g wymieniacza jonowego (Amberlite®). Po mieszaniu przez 20 minut wymieniacz jonowy usunięto na drodze filtracji przez filtr z włókien szklanych. 2,21 g octanu cetroreliksu rozpuszczono w 23,4 g wodyi dodano 74,6 g etanolu o stężeniu 96% (obj.). Dodano 20 g wymieniacza jonowego (Amberlite®). Po mieszaniu przez 20 minut wymieniacz jonowy usunięto na drodze filtracji przez filtr z włókien szklanych. Przesączony roztwór zasady cetroreliksu dodano, w trakcie ciągłego mieszania, do wolnego od sodu roztworu CMC i otrzymano klarowny roztwór. Po mieszaniu przez 1 godzinę roztwór odparowano pod próżnią w celu usunięcia etanolu i otrzymano dyspersję. Na koniec dyspersję zamrożono i wysuszono sublimacyjnie.
Przykład 4
Liofilizowaną sól cetroreliks-CMC o stosunku masowym cetroreliks:CMC 1:2,13, odpowiadający stosunkowi molowemu cetroreliks:grupy karboksylowe w CMC 1:10, otrzymano w następujący sposób. 4,26 g Na-CMC (gatunek karboksymetylocelulozy o małej lepkości, Hercules) rozpuszczono w 400 g wody i dodano 50 g wymieniacza jonowego (Amberlite®). Po mieszaniu przez 25 minut wymieniacz jonowy usunięto na drodze filtracji przez filtr z włókien szklanych. 2,21 g octanu cetroreliksu rozpuszczono w 23,4 g wody i dodano 74,6 g etanolu o stężeniu 96% (obj.). Dodano 20 g wymieniacza jonowego (Amberlite®). Po mieszaniu przez 20 minut wymieniacz jonowy usunięto na drodze filtracji przez filtr z włókien szklanych. Przesączony roztwór zasady cetroreliksu dodano, w trakcie ciągłego mieszania, do wolnego od sodu roztworu CMC i otrzymano klarowny roztwór. Po mieszaniu przez 1 godzinę roztwór odparowano pod próżnią w celu usunięcia etanolu i otrzymano dyspersję. Na koniec dyspersję zamrożono i wysuszono sublimacyjnie.
Przykład 5
Oznaczono rozpuszczalność wolnych od sodu, czystych soli CMC o zmiennym stosunku peptydu w postaci zasady do CMC w postaci kwasowej, w izotonicznym roztworze Ringera. Sole cetroreliks-CMC otrzymano w sposób opisany w przykładach od 1do 4. Dodatkowo zbadano uwalnianie cetroreliksu in vitro w roztworze Ringera z tych wolnych od sodu soli CMC w ciągu 168 godzin w układzie przepływowym. Ilość cetroreliksu uwolnionego po 168 godzinach wyrażono jako procent dawki cetroreliksu zastosowanej w tym teście in vitro.
| Stosunek zasada peptydu:CMC (wag.) | Rozpuszczalność w roztworze Ringera w mg/ml | Uwalnianie in vitro w roztworze Ringera po 168 godzinach, w % |
| 1:0,1 | 3,5 | 23 |
| 1:0,213 | 2,7 | 30 |
| 1:0,5 | 17,5 | 63 |
| 1:2,13 | 54 | 76 |
Te dane in vitro dla wolnych od sodu soli CMC według wynalazku porównano z danymi dla kompleksów cetroreliksu otrzymanych z Na-CMC przy takich samych stosunkach molowych peptydu do CMC, znanym sposobem (WO 98/25642).
| Stosunek zasada peptydu:CMC (wag.) | Rozpuszczalność w roztworze Ringera w mg/ml | Uwalnianie in vitro w roztworze Ringera po 168 godzinach, w % |
| 1 | 2 | 3 |
| 1:0,1 | 2,5 | 46 |
PL 196 094 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| 1:0,253 | 1,5 | 48 |
| 1:0,5 | 2 | 45 |
| 1:2,13 | 2 | 17 |
Wyeliminowanie jonów sodowych i octanowych z soli peptyd-CMC prowadzi do znaczącej poprawy w zachowaniu się in vitro takich preparatów, np. rozpuszczalności i charakterystyki uwalniania in vitro.
Rozpuszczalność znanych kompleksów Na-CMC w roztworze Ringera jest bardzo niska i nie można jej zmodyfikować przez zmianę stosunku składników, peptydu i Na-CMC. W związku z tym nie można modyfikować kinetyki uwalniania związku peptydowego z takich preparatów.
Natomiast w przypadku wolnych od sodu soli CMC ze związkiem peptydowym, wytworzonych sposobem według wynalazku występuje wyraźna zależność pomiędzy stosunkiem masowym składników soli i ich zachowaniem in vitro. Wzrost udziału procentowego wolnego od sodu CMC w postaci kwasu w takich preparatach prowadzi do znaczącego zwiększenia rozpuszczalności związku peptydowego w roztworze Ringera. W związku z tym można modyfikować i regulować kinetykę uwalniania związku peptydowego z takich preparatów wolnych od sodu soli CMC. W związku z tym, w zależności od żądanej kinetyki uwalniania w przypadku pewnych zastosowań klinicznych, dostępne mogą być określone preparaty soli CMC o odpowiednich profilach uwalniania.
P r zyk ł a d 6
Wytworzono wolne od sodu sole CMC z cetroreliksem, według przykładów od 1 do 4 oraz znane kompleksy Na-CMC cetroreliku o równoważnych stosunkach masowych cetroreliks:CMC. Otrzymano odpowiednie zawiesiny tych wolnych od sodu soli CMC z cetroreliksem kompleksów Na-CMC z cetroreliksem i pojedynczą dawkę wstrzyknięto domięśniowo szczurom w ilości 1,5 mg/kg. Poziomy testosteronu w osoczu i poziomy cetroreliksu w osoczu oznaczano w różnych punktach czasowych. Dodatkowo pod koniec okresu hamowania poziomu testosteronu szczury uśmiercono. Mięsień, do którego wstrzyknięto dawkę, usunięto i poddano analizie w celu oznaczenia resztkowej zawartości podanej dawki cetroreliksu w miejscu wstrzyknięcia. Wyniki przedstawiono na fig. 1.
Bezwzględna biodostępność soli Cetroreliks-CMC wynosiła 78%-111%. Biodostępność kompleksów Cetroreliks-Na-CMC wynosiła zaledwie 32%, co świadczy o ujemnym wpływie jonów sodowych na właściwości preparatów otrzymanych znanym sposobem.
P r zyk ł a d 7
Wolne od sodu sole CMC z cetroreliksem, według wynalazku, opisane w powyższych przykładach, otrzymano w postaci liofilizatów. Liofilizaty zdyspergowano w ośrodkach wodnych i pojedynczą dawkę wstrzyknięto psom w ilości 1,0 mg/kg. Poziomy testosteronu w osoczu i poziomy cetroreliksu w osoczu oznaczano w różnych punktach czasowych. Wyniki przedstawiono na fig. 2.
Claims (41)
1. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego, zawierającego związek peptydowy i makrocząsteczkę nośnika, znamienny tym, że wytwarza się wolne jony obydwu związków przez usunięcie przeciwjonów przy zastosowaniu wymieniacza jonowego, następnie łączy się jonowy związek peptydowy z jonową makrocząsteczką nośnika z wytworzeniem nierozpuszczalnej w wodzie soli związku peptydowego i makrocząsteczki nośnika po czym wytwarza się środek farmaceutyczny zawierający nierozpuszczalną w wodzie sól.
2. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że roztwór jonowego związku peptydowego i roztwór makrocząsteczki nośnika wytwarza się bezpośrednio przed połączeniem w celu wytworzenia nierozpuszczalnej w wodzie soli związku peptydowego i makrocząsteczki nośnika.
3. Sposób, według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że roztwór jonowego związku peptydowego i roztwór makrocząsteczki nośnika łączy się w celu wytworzenia nierozpuszczalnej w wodzie soli związku peptydowego i makrocząsteczki nośnika.
4. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że sterylizuje się nierozpuszczalną w wodzie sól promieniowaniem g lub przez napromieniowanie wiązką elektronów.
PL 196 094 B1
5. Sposób, według z zastrz. 1, znamienny tym, że nierozpuszczalną w wodzie sól wytwarza sięw warunkach aseptycznych.
6. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że związek peptydowy jest kationowy, a makrocząsteczka nośnika jest anionowa.
7. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że związek peptydowy jest anionowy, a makrocząsteczka nośnika jest kationowa.
8. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że związek peptydowy stanowi mono-, di- lub wielowartościowy peptyd kationowy lub anionowy.
9. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że związek peptydowy stanowi mono-, di- lub wielowartościowy peptyd amfolityczny.
10. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że jonowy związek peptydowy zawiera od 5 do 100 reszt aminokwasów.
11. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że jonowy związek peptydowy zawiera od 5 do 20 reszt aminokwasów.
12. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że jonowy związek peptydowy zawiera od 8 do 12 reszt aminokwasów.
13. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że jonowa makrocząsteczka nośnika jest anionowym polimerem.
14. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że jonowa makrocząsteczka nośnika jest amfolitycznym polimerem.
15. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że jonowa makrocząsteczka nośnika jest anionowym alkoholem wielowodorotlenowym, jego pochodną lub fragmentem.
16. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że jonowa makrocząsteczka nośnika jest anionowym wielocukrem, jego pochodną lub fragmentem lub ich farmaceutycznie dopuszczalną solą.
17. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że jonowa makrocząsteczka nośnika jest karboksymetylocelulozą.
18. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że jonowa makrocząsteczka nośnika jest wybrana z grupy obejmującej kwas alginowy, alginian sodu, anionowe polimery octanowe, jonowe akrylowe lub metakrylowe polimery lub kopolimery, pektynę, gumę tagakantową, gumę ksantanową, anionowe pochodne karaginowe, anionowe pochodne kwasu poligalakturonowego, siarczanowy lub sulfonowy polistyren, karboksymetyloskrobia sodowa, oraz, odpowiednio, ich fragmenty i pochodne.
19. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że jonowa makrocząsteczka nośnika jest wybrana z grupy obejmującej albuminy, żelatynę typu A, żelatynę typu B, oraz ich fragmenty lub pochodne.
20. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że jonowa makrocząsteczka nośnika jest kationową cząsteczką, w szczególności poli-L-lizyną oraz innymi polimerami zasadowych aminokwasów.
21. Sposób, według zastrz. 1, znamienny tym, że związek peptydowy jest analogiem LHRH.
22. Sposób, według zastrz. 21, znamienny tym, że analog LHRG jest antagonistą LHRH.
23. Sposób, według zastrz. 22, znamienny tym, że antagonista LHRH jest wybrany z grupy obejmującej Cetroreliks, Tevereliks, Abareliks, Ganireliks RS-26306, Azalina B, Anti-de ORF-23541, A-75998, Detireliks RS-68439, Ramoreliks HOE-2013, Nal-Glu ORF-21234.
24. Sposób, według zastrz. 23, znamienny tym, że antagonistę LHRH stanowi Cetroreliks.
25. Środek farmaceutyczny, zawierający nierozpuszczalną w wodzie sól farmaceutycznie czynnego kationowego związku peptydowego i przeciwjonowej makrocząsteczki nośnika, wytworzony sposobem wskazanym w zastrz. 1, znamienny tym, że przeciwjonowa makrocząsteczka nośnika jest karboksymetylocelulozą (CMC) oraz, że środek farmaceutyczny jest zasadniczo wolny od innych jonów.
26. Środek farmaceutyczny, według zastrz. 25, znamienny tym, że powstawanie nierozpuszczalnej w wodzie soli może być dodatkowo pośredniczone co najmniej częściowo przez wiązanie wodorowe pomiędzy farmaceutycznie czynnym związkiem peptydowym i makrocząsteczką nośnika.
27. Środek farmaceutyczny, według zastrz. 25, znamienny tym, że powstawanie nierozpuszczalnej w wodzie soli może być dodatkowo pośredniczone co najmniej częściowo przez oddziaływania hydrofobowe pomiędzy farmaceutycznie czynnym związkiem peptydowym i przeciwjonową makrocząsteczką nośnika.
28. Środek farmaceutyczny, według zastrz. 25, znamienny tym, że pojedyncza dawka nierozpuszczalnej w wodzie soli zapewnia przedłużone dostarczanie farmaceutycznie czynnego peptydu pacjentowi przez co najmniej jeden tydzień po podaniu środka farmaceutycznego temu pacjentowi.
PL 196 094 B1
29. Środek farmaceutyczny, według zastrz. 25, znamienny tym, że pojedyncza dawka nierozpuszczalnej w wodzie soli zapewnia przedłużone dostarczanie farmaceutycznie czynnego peptydu pacjentowi przez co najmniej dwa tygodnie po podaniu środka farmaceutycznego temu pacjentowi.
30. Środek farmaceutyczny, według zastrz. 25, znamienny tym, że pojedyncza dawka nierozpuszczalnej w wodzie soli zapewnia przedłużone dostarczanie farmaceutycznie czynnego peptydu pacjentowi przez co najmniej trzy tygodnie po podaniu środka farmaceutycznego temu pacjentowi.
31. Środek farmaceutyczny, według zastrz. 25, znamienny tym, że pojedyncza dawka nierozpuszczalnej w wodzie soli zapewnia przedłużone dostarczanie farmaceutycznie czynnego peptydu pacjentowi przez co najmniej cztery tygodnie po podaniu środka farmaceutycznego temu pacjentowi.
32. Środek farmaceutyczny, według zastrz. 25, znamienny tym, że farmaceutycznie czynny związek peptydowy stanowi mono-, di- lub wielowartościowy kationowy peptyd.
33. Środek farmaceutyczny, według zastrz. 25, znamienny tym, że jonowy peptyd zawiera od 5 do 100 reszt aminokwasów, korzystnie od 5 do 20 reszt aminokwasów, najkorzystniej od 8 do 12 reszt aminokwasów.
34. Środek farmaceutyczny, według zastrz. 25 albo 26, albo 27, albo 28, albo 29, albo 30, albo 31, albo 32, albo 33, znamienny tym, że jest w postaci suchej substancji stałej.
35. Środek farmaceutyczny, według zastrz. 25 albo 26, albo 27, albo 28, albo 29, albo 30, albo 31, albo 32, albo 33, znamienny tym, że jest w postaci ciekłej zawiesiny lub półstałej dyspersji.
36. Środek farmaceutyczny, według zastrz. 25, znamienny tym, że sól peptyd-CMC charakteryzuje się stosunkiem masowym peptyd:CMC w zakresie od 1:0,006 do 1:40, korzystnie od 1:0,04 do 1:14, korzystniej od 1:0,1 do 1:5, a zwłaszcza od 1:0,1 do 1:3.
37. Środek farmaceutyczny, według zastrz. 25 albo 36, znamienny tym, że związek peptydowy stanowi analog LHRH.
38. Środek farmaceutyczny według zastrz. 37, znamienny tym, że analog LHRH stanowi antagonista LHRH.
39. Środek farmaceutyczny, według zastrz. 38, znamienny tym, że antagonista LHRH jest wybrany z grupy obejmującej Cetroreliks, Tevereliks, Abareliks, Ganireliks RS-26306, Azalinę B, Antide ORF-23541, A-75998, Detireliks RS-68439, Ramoreliks HOE-2013, Nal-GluORF-21234.
40. Środek farmaceutyczny, według zastrz. 39, znamienny tym, że antagonistę LHRH stanowi Cetroreliks.
41. Środek farmaceutyczny, według zastrz. 36 albo 40, znamienny tym, że zawiera kompleks cetroreliks-CMC o stosunku masowym Cetroreliks:CMC 1:0,1 lub 1:0,213 lub 1:0,5 lub 1:2,13.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11907699P | 1999-02-08 | 1999-02-08 | |
| PCT/EP2000/000697 WO2000047234A1 (en) | 1999-02-08 | 2000-01-29 | Sustained release salts of pharmaceutically active peptides and their production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL350054A1 PL350054A1 (en) | 2002-11-04 |
| PL196094B1 true PL196094B1 (pl) | 2007-12-31 |
Family
ID=22382454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL350054A PL196094B1 (pl) | 1999-02-08 | 2000-01-29 | Środek farmaceutyczny zawierający sole farmaceutycznie czynnych peptydów oraz sposób jego wytwarzania |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1150717B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002536421A (pl) |
| KR (1) | KR100661768B1 (pl) |
| CN (1) | CN1203897C (pl) |
| AR (1) | AR022537A1 (pl) |
| AT (1) | ATE298252T1 (pl) |
| AU (1) | AU768882B2 (pl) |
| BG (1) | BG65581B1 (pl) |
| BR (1) | BR0008786A (pl) |
| CA (1) | CA2360110C (pl) |
| CO (1) | CO5160256A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ20012841A3 (pl) |
| DE (1) | DE60020939T2 (pl) |
| DK (1) | DK1150717T3 (pl) |
| ES (1) | ES2242601T3 (pl) |
| HK (1) | HK1044719B (pl) |
| HU (1) | HUP0200127A3 (pl) |
| IL (2) | IL144739A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA01007983A (pl) |
| NO (1) | NO20013851L (pl) |
| NZ (1) | NZ513748A (pl) |
| PL (1) | PL196094B1 (pl) |
| PT (1) | PT1150717E (pl) |
| RU (1) | RU2239457C2 (pl) |
| SI (1) | SI1150717T1 (pl) |
| SK (1) | SK285358B6 (pl) |
| TR (1) | TR200102289T2 (pl) |
| TW (1) | TWI237568B (pl) |
| UA (1) | UA72502C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000047234A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200106467B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100452752B1 (ko) * | 2000-04-18 | 2004-10-12 | 주식회사 펩트론 | 단백질 함유 서방성 제제를 제조하는 방법 및 그 제제 |
| US7098305B2 (en) * | 2001-09-06 | 2006-08-29 | Ardana Bioscience Limited | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
| US6818613B2 (en) | 2001-11-07 | 2004-11-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Aqueous sustained-release formulations of proteins |
| US7214662B2 (en) | 2001-11-27 | 2007-05-08 | Zentaris Gmbh | Injectable solution of an LHRH antagonist |
| ME00509B (me) * | 2002-09-27 | 2011-10-10 | Zentaris Gmbh | Oblik za terapijsku primjenu aktivnih peptida sa dugotrajnim oslobođenjem aktivnog sastojka i postupak za njihovo dobijanje |
| EP1674082A1 (de) | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CN105878174B (zh) * | 2016-04-26 | 2021-06-29 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种固体分散体及其制备方法与应用 |
| CN113368041B (zh) * | 2020-07-17 | 2023-01-03 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 药物组合物、缓释制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4581169A (en) * | 1982-12-21 | 1986-04-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nona-peptide and deca-peptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| GB9211268D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
| CA2178592C (en) * | 1993-12-09 | 2009-07-28 | Jurgen Engel | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
| US5968895A (en) * | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| AU5678398A (en) * | 1997-01-29 | 1998-08-18 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
| DE19712718C2 (de) * | 1997-03-26 | 1999-09-23 | Asta Medica Ag | Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung |
-
2000
- 2000-01-28 CO CO00005024A patent/CO5160256A1/es unknown
- 2000-01-29 NZ NZ513748A patent/NZ513748A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-29 RU RU2001125033/15A patent/RU2239457C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-29 SI SI200030705T patent/SI1150717T1/xx unknown
- 2000-01-29 HU HU0200127A patent/HUP0200127A3/hu unknown
- 2000-01-29 UA UA2001096159A patent/UA72502C2/uk unknown
- 2000-01-29 ES ES00906245T patent/ES2242601T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-29 TR TR2001/02289T patent/TR200102289T2/xx unknown
- 2000-01-29 DE DE60020939T patent/DE60020939T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-29 MX MXPA01007983A patent/MXPA01007983A/es active IP Right Grant
- 2000-01-29 AU AU27997/00A patent/AU768882B2/en not_active Ceased
- 2000-01-29 JP JP2000598185A patent/JP2002536421A/ja active Pending
- 2000-01-29 SK SK1131-2001A patent/SK285358B6/sk unknown
- 2000-01-29 IL IL14473900A patent/IL144739A0/xx unknown
- 2000-01-29 PT PT00906245T patent/PT1150717E/pt unknown
- 2000-01-29 BR BR0008786-6A patent/BR0008786A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-29 DK DK00906245T patent/DK1150717T3/da active
- 2000-01-29 WO PCT/EP2000/000697 patent/WO2000047234A1/en active IP Right Grant
- 2000-01-29 CN CNB008048177A patent/CN1203897C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-29 EP EP00906245A patent/EP1150717B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-29 PL PL350054A patent/PL196094B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-01-29 CZ CZ20012841A patent/CZ20012841A3/cs unknown
- 2000-01-29 KR KR1020017009966A patent/KR100661768B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-29 AT AT00906245T patent/ATE298252T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-29 CA CA002360110A patent/CA2360110C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-31 TW TW089101652A patent/TWI237568B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 AR ARP000100535A patent/AR022537A1/es unknown
-
2001
- 2001-08-06 IL IL144739A patent/IL144739A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-07 ZA ZA200106467A patent/ZA200106467B/en unknown
- 2001-08-07 NO NO20013851A patent/NO20013851L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-09-01 BG BG105864A patent/BG65581B1/bg unknown
-
2002
- 2002-08-29 HK HK02106380.3A patent/HK1044719B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2202371C2 (ru) | Фармацевтическая композиция (варианты), препарат и способ лечения состояния, поддающегося воздействию аналога lhrh, шприц | |
| JP4180120B2 (ja) | Ｌｈｒｈ−アンタゴニストの固定化及び活性安定化複合体及びその製法 | |
| JPH08507064A (ja) | 有機溶媒を用いて処理したポリペプチドの賦形剤安定化 | |
| NO338309B1 (no) | Farmasøytisk gel-preparat, fremgangsmåte for fremstilling og kitt, samt anvendelsen av det farmasøytiske gel-preparatet for fremstilling av et medikament | |
| KR20070107161A (ko) | 서방형 미세결정성 펩타이드 현탁액 | |
| BG65976B1 (bg) | Фармацевтична форма на пептиди, методи за нейното получаване и приложение | |
| PL196094B1 (pl) | Środek farmaceutyczny zawierający sole farmaceutycznie czynnych peptydów oraz sposób jego wytwarzania | |
| CA3075252A1 (en) | Long-acting palmitic acid-conjugated gnrh derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| PL204496B1 (pl) | Sposób wytwarzania zasadowych antagonistów peptydowych LHRH | |
| KR20030046413A (ko) | 펩타이드 염의 제조방법, 이의 용도 및 이들 펩타이드염을 함유하는 약제학적 제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110129 |