UA72502C2 - Фармацевтична композиція з уповільненим вивільненням нерозчинної у воді солі, утвореної іонами пептиду і макромолекули-носія, та спосіб її одержання - Google Patents
Фармацевтична композиція з уповільненим вивільненням нерозчинної у воді солі, утвореної іонами пептиду і макромолекули-носія, та спосіб її одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA72502C2 UA72502C2 UA2001096159A UA200196159A UA72502C2 UA 72502 C2 UA72502 C2 UA 72502C2 UA 2001096159 A UA2001096159 A UA 2001096159A UA 200196159 A UA200196159 A UA 200196159A UA 72502 C2 UA72502 C2 UA 72502C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- paragraphs
- differs
- composition according
- macromolecule
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 91
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 title abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims abstract description 45
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920001586 anionic polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 150000004836 anionic polysaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 16
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- -1 anionic carrageenan derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 101100421745 Caenorhabditis elegans sms-1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 claims description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 101710150620 Anionic peptide Proteins 0.000 claims 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 2
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 abstract 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 abstract 1
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 abstract 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 231100000693 bioaccumulation Toxicity 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 244000292604 Salvia columbariae Species 0.000 description 1
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 1
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Фармацевтичні композиції з уповільненим вивільненням включають нерозчинну в воді сіль фармацевтично активного іонного пептиду та протиіонну макромолекулу-носій. Пептид може бути антагоністом LHRH, таким як Сetrorelix, а макромолекула може бути аніонним полісахаридом, таким як карбоксиметилцелюлоза. Сіль одержують, застосовуючи іонообмінники для окремого видалення протиіонів з пептиду та макромолекули-носія, утворюючи, таким чином, вільні пептидні/макромолекулярні іони. Ці вільні пептидні та макромолекулярні іони після цього з'єднують для утворення нерозчинної в воді пептидно-макромолекулярної солі.
Description
Галузь винаходу
Даний винахід стосується фармацевтичних композицій фармакологічно активних поліпептидів, які забезпечують уповільнене вивільнення поліпептиду протягом тривалого періоду часу.
Опис існуючого рівня техніки
Відповідно до існуючого рівня техніки (М/098/25642), заявлено фармацевтичні композиції, які включають стійкий нерозчинний у воді комплекс, який складається з пептидної сполуки (наприклад, пептиду, поліпептиду, білка, пептидоміметичної сполуки і т. ін), в оптимальному варіанті - фармацевтично активної пептидної сполуки та макромолекули-носія, яка забезпечує уповільнене постачання пептидної сполуки іп мімо після введення комплексу. Комплекс існуючого рівня техніки дозволяє безперервне постачання фармацевтично активної пептидної сполуки пацієнтові протягом тривалого періоду часу, наприклад, одного місяця. Крім того, зв'язок пептидної сполуки та макромолекули-носія у міцному, стійкому комплексі дозволяє вводити високу концентрацію пептидної сполуки у композицію.
Комплекс винаходу згідно з існуючим рівнем техніки утворюють шляхом комбінування пептидної сполуки та макромолекули-носія за умов утворення практично нерозчинного у воді комплексу, тобто, водні розчини пептидної сполуки та макромолекули-носія перемішують до осадження комплексу.
Комплекс може бути у твердій формі (наприклад, у формі пасти, гранул, порошку або ліофілізату) або комплекс у порошкоподібній формі може бути достатньо тонко подрібнений для утворення стійких рідких суспензій або напівтвердих дисперсій.
В оптимальному варіанті втілення пептидна сполука нерозчинного у воді комплексу є аналогом ІНЕН, краще - антагоністом ІНАН, а макромолекула-носій є аніонним полімером, в оптимальному варіанті - натрійкарбоксиметилцелюлозою. Комплекс згідно з винаходом є придатним для стерилізації, наприклад, шляхом гамма-випромінювання або електронно-променевого випромінювання, перед введенням іп мімо.
Пропонуються також способи лікування пацієнта від захворювання, яке піддається лікуванню аналогом І НАН шляхом введення пацієнтові композиці згідно з винаходом, що містить аналог І НАН.
Проблеми, пов'язані з існуючим рівнем техніки
Для виробництва заявлених комплексів потрібні розчини пептидної сполуки у воді досить високої концентрації (5-25мг/мл). Через характерну схильність багатьох пептидних сполук до агрегації неможливо гарантувати одержання вільних від агрегатів розчинів у чистій воді з застосуванням заявленої процедури одержання. Залежно від розчинності у воді конкретної пептидної сполуки та технології, застосованої для одержання цього розчину, концентрований розчин пептиду у воді може бути вільним від агрегату або забрудненим пептидними агрегатами та осадами різних концентрацій та різних типів. Оскільки такий висококонцентрований пептидний розчин є вихідним матеріалом для виробництва заявлених комплексів, розчинення пептидної сполуки у воді є вирішальним етапом.
Внаслідок додавання водного розчину натрійкарбоксиметилцелюлози до цього не дуже визначеного й охарактеризованого висококонцентрованого пептидного розчину у різних співвідношеннях (від 0,1:1 до 0,5:1 (маса/маса)) спонтанно, невизначено й неконтрольовано виникають комплекси. Осади збирають шляхом фільтрації або центрифугування, промивають, ополоскуючи водою, і висушують. Твердий матеріал після цього подрібнюють на порошок, застосовуючи ступку та пестик. Після цього аналітичним шляхом визначають вміст пептидної сполуки. При такій процедурі виробництва неможливо гарантувати утворення стехіометричних комплексів, яке можна було б відтворити і належним чином визначити.
Крім того, через додавання розчину натрійкарбоксиметалцелюлози (що містить 8,5-9,595 натрію згідно з
О5Р), значна кількість іонів металів, тобто, іонів натрію, входить у контакт із пептидною сполукою. Пептиди та білки можуть бути осаджені у присутності солей. Отже, до кінця не зрозуміло, чи утворюються комплекси або осади, описані в існуючому рівні техніки, завдяки взаємодії між пепгидною сполукою та функціональними групами самої карбоксиметилцелюлози, чи лише завдяки пептидоосаджувальному ефектові іонів натрію, чи завдяки невідомому й неконтрольованому поєднанню цих двох процесів.
Після висушування й перемелювання пептидні композиції, описані в існуючому рівні техніки суспендують у соляному розчині, що також може призводити до небажаних неконтрольованих процесів взаємодії.
Даний винахід забезпечує фармацевтичні композиції, які включають стійку, чітко визначену стехіометричну сіль, яка складається відповідно з кислотної або основної пептидної сполуки (такої, як пептид, поліпептидний білок, пептидоміметична сполука і т. ін.) та з іонної, основної або кислотної, макромолекули- носія, що забезпечує уповільнене постачання пептидної сполуки після введення іп мімо солі конкретної пептидної сполуки.
Іонна макромолекула-носій може бути аніонним полімером, наприклад, аніонним поліспиртом, його похідною або фрагментом.
Крім того, макромолекула іонного носія може бути аніонним полісахаридом, його похідною або фрагментом. В оптимальному варіанті макромолекула-носій є карбоксиметилцелюлозою. Макромолекулу- носій у фармацевтичній композиції також вибирають з групи, яка складається з альгіну, альгінової кислоти, альгінату натрію, аніонних ацетатних полімерів, іонних акрилових або метакрилових полімерів та співполімерів, пектину, трагаканту, ксантанових смол, аніонних карагеенанових похідних, похідних аніонної полігалактуронової кислота, сульфатованого та сульфонованого полістиролу, натрієвокрохмального гліколяту та їх фрагментів або похідних. іонна макромолекула-носій також може бути альбуміном, желатином (тип А або тип В)! та його фрагментом або похідною.
Катіонні полімери також можуть бути полі-І -лізином та іншими полімерами основних амінокислот.
Пептид у сполуці є фармацевтично активною пептидною сполукою і може бути моно-, дво- або багатовалентним катіонним або аніонним поліпептидом, де поліпептид має довжину від 5 до 100 амінокислот, в оптимальному варіанті - від 5 до 20 амінокислот, ще краще - пептид має довжину від 8 до 12 амінокислот.
Точніше, пептидна сполука є аналогом ІНВАН, і аналог ІНАН є антагоністом ГНАН. Аналогом ІНЕН є, наприклад, Сеїгогеїїх, Темегеїїх (Апіагеїїх, Оедпеподні еї аїІ., Віотей 4 РНнаптасоїпег 1993, 47, 107), Абагеїїх
(Моїїпеаих еї аї!., МоІесшаг Огоіоду 1998, 2, 265), Сапігеїїх (Мевіог вї а!., У. Мед. Спет. 1992, 35, 3942), Агаїїпе
В, Апіїде, А-75998 (Саппоп еї аї., 9). Рпапт. осі. 1995, 84, 953), Оеєйгеїїх (Апагеуко еї аї., 9). Сіїп. Епаосіїпої.
Меїарб. 1992, 74, 399), А85-68439, Ватогеїїх (ЗЮесКкетапп апа Запаому, У. Рак Незв. Сіїп. Опсої. 1993, 119, 457),
Ма!І-СсІ0. Структуру вищезгаданих аналогів І НАН представлено, наприклад, у наведених вище посиланнях та таких роботах: Венге єї аіІ., апАН апіадопівів: ап омегмієм, Ргосеєдіпов ої Ше 2па Ууопа Сопієгепсе оп Омшайоп
Іпдисіїоп, Те Раппепоп Рибіїзпіпд Стор ЦЯ, ОК; Київспег еї а, Апдем. Спет. 1997, 109, 2240.
Крім того, описано спосіб одержання таких солей.
Згідно з винаходом, вільну основу або вільну кислоту пептидної сполуки одержують, видаляючи протиіон, застосовуючи іонообмінники. Так само, вільну основу або вільну кислоту макромолекули-носія одержують, видаляючи протиїон, застосовуючи іонообмінники. Після цього комбінують еквівалентну кількість щойно одержаної пептидної основи або пептидного кислотного розчину, відповідно, та розчину макромолекули-носія без протиіїонів. Співвідношення пептидної сполуки з макромолекулою-носієм (маса/маса) може становити, наприклад, 1:01, 1:0,213, 1:0,5, 1:2,13. Окремі приклади умов та процедур одержання нерозчинного у воді комплексу згідно з винаходом описано у Прикладах з 1 по 4,
Цей процес в результаті забезпечує чітко визначені, стехіометричні та чисті солі пептидної сполуки з протиїонною макромолекулою. Ці чисті солі не є забрудненими іншими іонами, ні аніонами (наприклад, ацетатом), ні катіонами (наприклад, натрієм).
Фармацевтичні композиції винаходу забезпечують уповільнене постачання пептидної сполуки пацієнтові іп мімо після введення йому композиції. Тривалість та міру уповільненого постачання змінюють залежно від концентрації пептидної сполуки та макромолекули-носія, застосованої для утворення солі.
Приклад 1
Ліофілізат солі сеїгогеїїх-СМСО з масовим співвідношенням сеїгогеїїх : СМС 1:01, подібним до молярного співвідношення сеїгогеїх : карбоксильна функція СМС 1:0,48, приготовляли таким чином. 0,22г Ма-СМСО (карбоксиметилцелюлоза низької в'язкості, Негосшевз) розчиняли у 40г води й додавали Зг іонообмінника (АтрегійеФф). Після перемішування протягом 20хв іонообмінник видаляли шляхом фільтрації, застосовуючи скловолоконний фільтр. 2,21г ацетату сеїгогеїйїх розчиняли у 23,4г води та додавали 74,бг 9695 етанолу (об'єм/об'єм). Додавали 20г іонообмінника (Атрепіет). Після перемішування протягом 20хв іонообмінник видаляли шляхом фільтрації, застосовуючи скловолоконний фільтр. При безперервному перемішуванні до безнатрієвого розчину СМС додавали фільтрований основний розчин сеїгогеїїх одержуючи на виході прозорий розчин. Через 1 годину перемішування розчин випарювали у вакуумі для видалення етанолу й одержання на виході дисперсії. І нарешті, дисперсію заморожували та висушували шляхом ліофілізації.
Приклад 2
Ліофілізат солі сеїгогеїїх-СМСО з масовим співвідношенням сеїгогеїїх : СМС 1:0,213, подібним до молярного співвідношення сеїгогеїх : карбоксильна функція СМС 1:1, приготовляли таким чином, 0,426г Ма-СМО (карбоксиметилцелюлоза низької в'язкості, Негошев) розчиняли у 40г води і додавали 5г іонообмінника (АтрегійеФф). Після перемішування протягом 25хв іонообмінник видаляли шляхом фільтрації, застосовуючи скловолоконний фільтр. 2,21г ацетату сеїгогеїйїх розчиняли у 23,4г води та додавали 74,8г 9695 етанолу (об'єм/об'єм). Додавали 20г іонообмінника (Атрепіет). Після перемішування протягом 20хв іонообмінник видаляли шляхом фільтрації, застосовуючи скловолоконний фільтр. При безперервному перемішуванні до безнатрієвого розчину СМС додавали фільтрований основний розчин сеїгогеїїх одержуючи на виході прозорий розчин. Через 1 годину перемішування розчин випарювали у вакуумі для видалення етанолу та одержання на виході дисперсії. І нарешті, дисперсію заморожували та висушували шляхом ліофілізації.
Приклад З
Ліофілізат солі сеїгогеїїх-СМО з масовим співвідношенням сеїгогеїїх : СМС 1:0,5, подібним до молярного співвідношення сеїгогеїїх : карбоксильна функція СМС 1:2,41, приготовляли таким чином. 1,1г Ма-СМО (карбоксиметилцелюлоза низької в'язкості, Негоціев) розчиняли у 200г води і додавали 15г іонообмінника (АтрегійеФф). Після перемішування протягом 20хв іонообмінник видаляли шляхом фільтрації, застосовуючи скловолоконний фільтр. 2,21г ацетату сейогеєїїх розчиняли в 23,4г води та додавали 74,6г 9695 етанолу (об'єм/об'єм). Додавали 20г іонообмінника (Атрепіет). Після перемішування протягом 20хв іонообмінник видаляли шляхом фільтрації, застосовуючи скловолоконний фільтр. При безперервному перемішуванні до безнатрієвого розчину СМС додавали фільтрований основний розчин сеїгогеїїх, одержуючи на виході розчин.
Через 1 годину перемішування розчин випарювали у вакуумі для видалення етанолу й одержання на виході дисперсії. І нарешті, дисперсію заморожували та висушували шляхом ліофілізації.
Приклад 4
Ліофілізат солі сеїгогеїїх-СМС з масовим співвідношенням сеїйогеїїх : СМС 1:2,13, подібним до молярного співвідношення сеїгогеїїх : карбоксильна функція СМС 1:10, приготовляли таким чином. 4,26г Ма-СМО (карбоксиметилцелюлоза низької в'язкості, Негоціев) розчиняли у 400г води та додавали 50г іонообмінника (АтрегійеФф). Після перемішування протягом 25хв іонообмінник видаляли шляхом фільтрації, застосовуючи скловолоконний фільтр. 2,21г ацетату сеїгогеїйїх розчиняли у 23,4г води та додавали 74,бг 9695 етанолу (об'єм/об'єм). Додавали 20г іонообмінника (Атрепіет). Після перемішування протягом 20хв іонообмінник видаляли шляхом фільтрації, застосовуючи скловолоконний фільтр, При безперервному перемішуванні до безнатрієвого розчину СМС додавали фільтрований основний розчин сеїгогеїїх, одержуючи на виході мутну дисперсію. Через 1 годину перемішування дисперсію випарювали у вакуумі для видалення етанолу. І нарешті, дисперсію заморожували й висушували шляхом ліофілізації.
Приклад 5
Розчинність безнатрієвих чистих солей СМС при різних співвідношеннях пептид-основа : кислота СМС визначали в ізотонічному розчині Рингера. Солі сеїгогеїїх-СМС одержували згідно з прикладами з 1 по 4.
Крім того, іп міго вивільнення у розчині Рингера сеїгогеїїх з цих безнатрієвих солей СМС випробували протягом 168 годин, застосовуючи проточну систему. Кількість сеїгогеїїх, вивільненого через 168 годин виражають як відсоток дози сеїгогеїїх, яку вводять згідно з цим іп міо випробуванням.
Пептид Розчинність у |Вивільнення іп мито основа: СМС | розчині Рингера) у розчині Рингера (маса/маса) у мкг/мл через 168год у бо
Ці їп міо дані безнатрієвих солей СМС згідно з цим винаходом порівнювали з комплексами сеїгогеїїх, одержаними з Ма-СМОС в ідентичних масових співвідношеннях пептиду та СМС існуючого рівня техніки (М/098/25642).
Пептид-основа:| Розчинність у Вивільнення іп
Ма-СМО розчині міо у розчині (маса/маса) Рингера у Рингера через мкг/мл 168год у бо
Видалення іонів натрію та ацетату в пептидних солях СМС веде до значного поліпшення характеристик таких композицій, тобто, розчинності та вивільнення іп міо.
У комплексах Ма-СМС існуючого рівня техніки розчинність у розчині Рингера є дуже низькою і не може бути змінена шляхом зміни співвідношення компонентів - пептиду та Ма-СМО. Таким чином, кінетика вивільнення пептидної сполуки з цих композицій не може бути змінена.
На відміну від них, у безнатрієвих солях СМС пептидної сполуки, одержаних згідно з винаходом, існує чітка залежність між масовим співвідношенням солей та їх характеристиками іп міо. Збільшення відсотка безнатрієвої СМС кислоти у таких композиціях веде до значного збільшення розчинності пептидної сполуки у розчині Рингера. Таким чином, кінетика вивільнення пептидної сполуки з цих безнатрієвих композицій солей
СМС може змінюватися й регулюватися. Отже, залежно від потрібної кінетики вивільнення для певних клінічних потреб, можна одержувати чітко визначені композиції солей СМС з потрібним характером вивільнення.
Приклад 6
Одержували як безнатрієві СМО-солі сеїгогеїїх згідно з Прикладами з 1 по 4, так і Ма-СМО-комллекси сеїгогеійїх з еквівалентним масовим співвідношенням сеїгогеїїх : СМС існуючого рівня техніки. Одержували суспензії таких безнатрієвих СМО-солей сеїгогеїїх та Ма-СМО-комплексів сеїгогеїїх, відповідно, і одиничну дозу 1,5мг/кг вводили шляхом внутрішньом'язової ін'єкції щурам. У різні моменти часу визначали рівні тестостерону в плазмі та сеїгогеїїх у плазмі. Крім того, наприкінці тестостеронової супресії щурів убивали. М'яз, у який вводили дозу, вирізали та піддавали аналізові на залишки введеної дози сеїгогеїїх у місці ін'єкції. Результати показано на Фіг.1.
Абсолютне біонакопичування солей Сеїгогеїїх-СМС становило 7895-11195. Біонакопичування комплексів
Сеїгогеїїх-Ма-СМОС становило лише 3295, що свідчило про негативний вплив іонів натрію на властивості композицій, одержаних згідно з існуючим рівнем техніки.
Приклад 7
Безнатрієві СМО-солі сеїгогеїїх згідно з даним винаходом, описані у попередніх прикладах, одержували як ліофілізата. Ліофілізати диспергували у водному середовищі і підшкірно вводили собакам одиничні дози по 1,Омг/кг. У різні моменти часу визначали рівень тестостерону у плазмі та рівень сеїгогеїїх у плазмі. Результати показано на Фіг.2.
Фіг 33 Приклад б т | Ячнекн сейогоМи У пасм мули бл меедамМмуУ шк ден їх милих. ! пот лих
Концо люте у жук МУ «і й
Тл підшурт міння: шко пе
Н в ТК г БУ я ТЕКУ УК
«Фіг. 3 Приакрад 7 : ще вхккнм ПеуМЖИХ у РК; Собко мВ ПФоУх годеКрЯї В гий МГ кухни : : жі пепорефеувуттті її Й сопитоя жом: стелити тлу
Не Н
БЕ:
ВХ : іі : 1ожЖої Кк Н
ЕТ : : сх Н : пр ' : не : : - Ж і : Ко ан она Н : : хі пенттнтнн
Н є - - хе хе к я зі : Чяс дн !
Claims (55)
1. Фармацевтична композиція, що містить нерозчинну у воді сіль фармацевтично активної іонної пептидної сполуки та протиіонну макромолекулу-носій, одержана шляхом роздільного утворення вільних іонів обох сполук шляхом вилучення протиіонів за допомогою 1онообмінника та наступного комбінування пептидної сполуки без протиіонів та макромолекули-носія без протпіонів в таких умовах, що відбувається утворення нерозчинної у воді солі пептидної сполуки і1 макромолекули-носія та наступне формування фармацевтичної композиції, що містить одержану нерозчинну у воді сіль.
2. Фармацевтична композиція за п. І, яка відрізняється тим, що фармацевтично активна іонна пептидна сполука є катіонною, а макромолекула-носій є аніонною.
3. Фармацевтична композиція за п. І, яка відрізняється тим, що фармацевтично активна іонна пептидна сполука є аніонною, а макромолекула-носій є катіонною.
4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з | по 3, яка відрізняється тим, що утворення нерозчинної у воді солі може бути здійснено шляхом додаткового використання медіатора, яким є принаймні часткове водневе зв'язування між фармацевтично активною пептидною сполукою та макромолекулою-носієм.
5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з | по 3, яка відрізняється тим, що утворення нерозчинної у воді солі може бути здійснено шляхом додаткового використання медіатора, яким є принаймні часткові гідрофобні взаємодії між фармацевтично активною пептидною сполукою та протиїонною макромолекулою-носієм.
б. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з | по 5, яка відрізняється тим, що одинична доза нерозчинної у воді солі забезпечує уповільнене постачання фармацевтично активного пептиду пацієнтові протягом принаймні одного тижня після введення фармацевтичної композиції пацієнтові.
7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з | по 5, яка відрізняється тим, що одинична доза нерозчинної у воді солі забезпечує уповільнене постачання фармацевтично активного пептиду пацієнтові протягом принаймні двох тижнів після введення фармацевтичної композиції пацієнтові.
8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з | по 5, яка відрізняється тим, що одинична доза нерозчинної у воді солі забезпечує уповільнене постачання фармацевтично активного пептиду пацієнтові протягом принаймні трьох тижнів після введення фармацевтичної композиції пацієнтові.
9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з | по 5, яка відрізняється тим, що одинична доза нерозчинної у воді солі забезпечує уповільнене постачання фармацевтично активного пептиду пацієнтові протягом принаймні чотирьох тижнів після введення фармацевтичної композиції пацієнтові.
10. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з | по 9, яка відрізняється тим, що фармацевтично активною іонною пептидною сполукою є моно-, дво- або багатовалентний катіонний або аніонний пептид.
11. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з | по 9, яка відрізняється тим, що фармацевтично активною іонною пептидною сполукою є моно-, дво- або багатовалентний амфолітний пептид.
12. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 9, яка відрізняється тим, що іонна пептидна сполука має довжину від 5 до 100 амінокислот.
13. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 9, яка відрізняється тим, що іонна пептидна сполука має довжину від 5 до 20 амінокислот.
14. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 9, яка відрізняється тим, що іонна пептидна сполука має довжину від 8 до 12 амінокислот.
15. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з | по 9, яка відрізняється тим, що протипіонна макромолекула-носій є аніонним полімером.
16. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з | по 9, яка відрізняється тим, що протпіонна макромолекула-носій є амфолітним полімером.
17. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з | по 9, яка відрізняється тим, що протипіонна макромолекула-носій є аніонним поліспиртом, його похідною або фрагментом.
18. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з | по 9, яка відрізняється тим, що протипіонна макромолекула-носій є аніонним полісахаридом, його похідною або фрагментом, або його фармацевтично прийнятною сіллю.
19. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з | по 9, яка відрізняється тим, що протпіонна макромолекула-носій є карбоксиметилцелюлозою.
20. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з | по 9, яка відрізняється тим, що протипіонну макромолекулу-носій вибирають з групи, яка складається з альгіну, альгінової кислоти, альгінату натрію, аніонних ацетатних полімерів, іонних акрилових або метакрилових полімерів та співполімерів, пектину, трагаканту, ксантанових смол, аніонних карагенанових похідних, аніонних похідних полігалактуронової кислоти, сульфатованого та сульфонованого полістиролу, натрієвокрохмального гліколяту та їх фрагментів або похідних відповідно.
21. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з | по 9, яка відрізняється тим, що протипіонну макромолекулу-носій вибирають з групи, яка складається з альбумінів, желатину типу А, желатину типу Ві та їх фрагментів або похідних.
22. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з | по 9, яка відрізняється тим, що протипіонна макромолекула-носій є катіонною макромолекулою, в оптимальному варіанті - полі-І -лізином та Іншими полімерами основних амінокислот.
23. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 22, яка є сухою твердою речовиною.
24. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з І по 22, яка є рідкою суспензією або напівтвердою дисперсією.
25. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з | по 24, яка відрізняється тим, що макромолекула є СМС, 1 сіль пептид-СМС має масове співвідношення пептид : СМС у межах від 1:0,006 до 1:40, в оптимальному варіанті - від 1:0,04 до 1:14, краще - від 1:01 до 15, найкраще - від 1:0,1 до 1.3.
26. Фармацевтична композиція за п. 25, яка відрізняється тим, що пептидна сполука є аналогом І.НКН.
27. Фармацевтична композиція за п. 26, яка відрізняється тим, що аналог ІНКН є антагоністом І НЕН.
28. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що антагоніст (НЕН вибирають з групи, яка складається з Сеїгогейїх, Темегейх, АБагеїйх, Сапігейх, К5-26306, А?айпе В, Апиде, ОКЕ-23541, А-75998, Юейтейх, К5-68439, Катогейх, НОЕ-2013, Ма1І-СЛТи, ОКЕ-21234.
29. Фармацевтична композиція за п. 27 або 28, яка відрізняється тим, що антагоністом ІНКН є Сетогейх.
30. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 25 по 29, яка включає комплекс Сешотенх-СМС з масовим співвідношенням Сеїтгогейх: СМС 1:0,1.
31. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 25 по 29, яка включає комплекс Сешотенх-СМС з масовим співвідношенням Сеїгогейх: СМС 1:0,213.
32. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 25 по 29, яка включає комплекс Сешотенх-СМС з масовим співвідношенням Сеїтгогейх: СМС 1:0,5.
33. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 25 по 29, яка включає комплекс Сешотенх-СМС з масовим співвідношенням Сеїготейх: СМС 1:2,13.
34. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, яка включає пептидну сполуку та макромолекулу-носій, який відрізняється тим, що включає етапи утворення вільних іонів обох сполук шляхом видалення протиіонів, з'єднання іонної пептидної сполуки та макромолекули іонного носія в умовах, за яких утворюються нерозчинна в воді сіль пептидної сполуки та макромолекула-носій, та одержання фармацевтичної композиції, яка включає нерозчинну в воді сіль.
35. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що протиіїон видаляють, застосовуючи іонообмінник.
36. Спосіб за п. 34 або 35, який відрізняється тим, що розчин іонної пептидної сполуки та розчин макромолекули-носія одержують безпосередньо перед з'єднанням для утворення нерозчинної у воді солі пептидної сполуки та макромолекули-носія.
37. Спосіб за будь-яким з пп. з 34 по 36, який відрізняється тим, що розчин іонної пептидної сполуки та розчин макромолекули-носія з'єднують для утворення нерозчинної в воді солі пептидної сполуки та макромолекули-носія.
38. Спосіб за будь-яким з пп. з 34 по 37, який також включає стерилізацію нерозчинної у воді солі гамма-випромінюванням або електронно-променевим випромінюванням.
39. Спосіб за будь-яким з пп. з 34 по 38, який відрізняється тим, що нерозчинну в воді сіль утворюють, застосовуючи асептичні процедури.
40. Спосіб за будь-яким з пп. з 34 по 39, який відрізняється тим, що пептидна сполука є катіонною, і макромолекула-носій є аніонною.
41. Спосіб за будь-яким з пп. з 34 по 39, який відрізняється тим, що пептидна сполука є аніонною, і макромолекула-носій є катіонною.
42. Спосіб за будь-яким з пп. з 34 по 39, який відрізняється тим, що пептидна сполука є моно-, дво- або багатовалентним катіонним або аніонним пептидом.
43. Спосіб за будь-яким з пп. з 34 по 39, який відрізняється тим, що пептидна сполука є моно-, дво- або багатовалентним амфолітним пептидом.
44. Спосіб за будь-яким з пп. з 34 по 39, який відрізняється тим, що пептидна сполука є аналогом І.НКН.
45. Спосіб за п. 44, який відрізняється тим, що аналог І-НКН є антагоністом ІНЕН.
46. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що антагоністом ІНЕН є Сетогенх.
47. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що антагоністом І-НКН є ТеуетеПх.
48. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що антагоністом І-НКН є АБатейх.
49. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що антагоністом ІНКЕН є ОСапігенх К5-26306.
50. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що антагоністом І-"НКН є Агайпе В.
51. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що антагоністом ІНЕН є Апіде ОКЕ-23541.
52. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що антагоністом ІНКЕН є А-75998.
53. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що антагоністом І-НКН є ЮОейтейх К5-68439.
54. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що антагоністом ІНЕН є Катогеййх НОБЕ-2013.
55. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що антагоністом І-/НКН є МаІ-СТи ОКЕ-21234.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11907699P | 1999-02-08 | 1999-02-08 | |
| PCT/EP2000/000697 WO2000047234A1 (en) | 1999-02-08 | 2000-01-29 | Sustained release salts of pharmaceutically active peptides and their production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72502C2 true UA72502C2 (uk) | 2005-03-15 |
Family
ID=22382454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001096159A UA72502C2 (uk) | 1999-02-08 | 2000-01-29 | Фармацевтична композиція з уповільненим вивільненням нерозчинної у воді солі, утвореної іонами пептиду і макромолекули-носія, та спосіб її одержання |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1150717B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002536421A (uk) |
| KR (1) | KR100661768B1 (uk) |
| CN (1) | CN1203897C (uk) |
| AR (1) | AR022537A1 (uk) |
| AT (1) | ATE298252T1 (uk) |
| AU (1) | AU768882B2 (uk) |
| BG (1) | BG65581B1 (uk) |
| BR (1) | BR0008786A (uk) |
| CA (1) | CA2360110C (uk) |
| CO (1) | CO5160256A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20012841A3 (uk) |
| DE (1) | DE60020939T2 (uk) |
| DK (1) | DK1150717T3 (uk) |
| ES (1) | ES2242601T3 (uk) |
| HK (1) | HK1044719B (uk) |
| HU (1) | HUP0200127A3 (uk) |
| IL (2) | IL144739A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA01007983A (uk) |
| NO (1) | NO20013851L (uk) |
| NZ (1) | NZ513748A (uk) |
| PL (1) | PL196094B1 (uk) |
| PT (1) | PT1150717E (uk) |
| RU (1) | RU2239457C2 (uk) |
| SI (1) | SI1150717T1 (uk) |
| SK (1) | SK285358B6 (uk) |
| TR (1) | TR200102289T2 (uk) |
| TW (1) | TWI237568B (uk) |
| UA (1) | UA72502C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000047234A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200106467B (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100452752B1 (ko) * | 2000-04-18 | 2004-10-12 | 주식회사 펩트론 | 단백질 함유 서방성 제제를 제조하는 방법 및 그 제제 |
| US7098305B2 (en) | 2001-09-06 | 2006-08-29 | Ardana Bioscience Limited | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
| US6818613B2 (en) | 2001-11-07 | 2004-11-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Aqueous sustained-release formulations of proteins |
| US7214662B2 (en) | 2001-11-27 | 2007-05-08 | Zentaris Gmbh | Injectable solution of an LHRH antagonist |
| CA2507524C (en) * | 2002-09-27 | 2012-12-11 | Zentaris Gmbh | Administration form for pharmaceutically active peptides with sustained release and method for the production thereof |
| EP1674082A1 (de) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CN105878174B (zh) * | 2016-04-26 | 2021-06-29 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种固体分散体及其制备方法与应用 |
| CN113368041B (zh) * | 2020-07-17 | 2023-01-03 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 药物组合物、缓释制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4581169A (en) * | 1982-12-21 | 1986-04-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nona-peptide and deca-peptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| GB9211268D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
| CA2178592C (en) * | 1993-12-09 | 2009-07-28 | Jurgen Engel | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
| US5968895A (en) * | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| AU5678398A (en) * | 1997-01-29 | 1998-08-18 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
| DE19712718C2 (de) * | 1997-03-26 | 1999-09-23 | Asta Medica Ag | Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung |
-
2000
- 2000-01-28 CO CO00005024A patent/CO5160256A1/es unknown
- 2000-01-29 HU HU0200127A patent/HUP0200127A3/hu unknown
- 2000-01-29 MX MXPA01007983A patent/MXPA01007983A/es active IP Right Grant
- 2000-01-29 ES ES00906245T patent/ES2242601T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-29 PL PL350054A patent/PL196094B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-01-29 CA CA002360110A patent/CA2360110C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-29 NZ NZ513748A patent/NZ513748A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-29 JP JP2000598185A patent/JP2002536421A/ja active Pending
- 2000-01-29 PT PT00906245T patent/PT1150717E/pt unknown
- 2000-01-29 AU AU27997/00A patent/AU768882B2/en not_active Ceased
- 2000-01-29 UA UA2001096159A patent/UA72502C2/uk unknown
- 2000-01-29 TR TR2001/02289T patent/TR200102289T2/xx unknown
- 2000-01-29 CZ CZ20012841A patent/CZ20012841A3/cs unknown
- 2000-01-29 WO PCT/EP2000/000697 patent/WO2000047234A1/en active IP Right Grant
- 2000-01-29 EP EP00906245A patent/EP1150717B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-29 DE DE60020939T patent/DE60020939T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-29 AT AT00906245T patent/ATE298252T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-29 SI SI200030705T patent/SI1150717T1/xx unknown
- 2000-01-29 SK SK1131-2001A patent/SK285358B6/sk unknown
- 2000-01-29 DK DK00906245T patent/DK1150717T3/da active
- 2000-01-29 CN CNB008048177A patent/CN1203897C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-29 RU RU2001125033/15A patent/RU2239457C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-29 KR KR1020017009966A patent/KR100661768B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-29 IL IL14473900A patent/IL144739A0/xx unknown
- 2000-01-29 BR BR0008786-6A patent/BR0008786A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-31 TW TW089101652A patent/TWI237568B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 AR ARP000100535A patent/AR022537A1/es unknown
-
2001
- 2001-08-06 IL IL144739A patent/IL144739A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-07 NO NO20013851A patent/NO20013851L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-08-07 ZA ZA200106467A patent/ZA200106467B/en unknown
- 2001-09-01 BG BG105864A patent/BG65581B1/bg unknown
-
2002
- 2002-08-29 HK HK02106380.3A patent/HK1044719B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2202371C2 (ru) | Фармацевтическая композиция (варианты), препарат и способ лечения состояния, поддающегося воздействию аналога lhrh, шприц | |
| HUT53281A (en) | Compositions absorbing through mycosa | |
| BG107828A (bg) | Лиофилизиран пантопразол, инжекция с пантопразол и метод за производството им | |
| RU99118890A (ru) | Водорастворимая фармацевтическая композиция в виде ионного комплекса и ее применение | |
| JP4180120B2 (ja) | Ｌｈｒｈ−アンタゴニストの固定化及び活性安定化複合体及びその製法 | |
| KR20050104152A (ko) | 경구용 약물의 흡수를 증진하는 약제학적 조성물 | |
| RU2145234C1 (ru) | Лиофилизат на основе пептида и способ его получения | |
| CA2348167C (en) | Pharmaceutical administration form for peptides, process for its preparation, and use | |
| UA72502C2 (uk) | Фармацевтична композиція з уповільненим вивільненням нерозчинної у воді солі, утвореної іонами пептиду і макромолекули-носія, та спосіб її одержання | |
| RU2333743C2 (ru) | Фармацевтическая гелевая композиция для лечения заболеваний, способ ее получения и соответствующий набор | |
| JPH03130225A (ja) | 易吸収性製剤用組成物 | |
| TW201815410A (zh) | 藥物之經黏膜吸收促進劑 | |
| JP3088744B2 (ja) | フィブロネクチン組成物 | |
| KR100398713B1 (ko) | 비페닐디메칠디카르복실레이트(ddb)제제 | |
| JPWO2015133559A1 (ja) | スフィンゴシン１リン酸により修飾されたヒアルロン酸 | |
| HU208074B (en) | Process for producing stable cisplatine solutions and lyophilized preparation | |
| JP2003300908A (ja) | 安定なカルシトニン注射用製剤 |