CZ293378B6 - Přípravek pro řízené uvolňování farmaceutického přípravku in vivo a způsob jeho výroby - Google Patents
Přípravek pro řízené uvolňování farmaceutického přípravku in vivo a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293378B6 CZ293378B6 CZ19951734A CZ173495A CZ293378B6 CZ 293378 B6 CZ293378 B6 CZ 293378B6 CZ 19951734 A CZ19951734 A CZ 19951734A CZ 173495 A CZ173495 A CZ 173495A CZ 293378 B6 CZ293378 B6 CZ 293378B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- polyester
- acid
- lactide
- polypeptide
- composition
- Prior art date
Links
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title abstract 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title abstract 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims abstract description 136
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 98
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 57
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 53
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 47
- -1 alkylene oxalate Chemical compound 0.000 claims abstract description 24
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims abstract description 22
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 19
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims abstract description 8
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- SJDLIJNQXLJBBE-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxepan-2-one Chemical compound O=C1COCCCO1 SJDLIJNQXLJBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N trimethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- JJTUDXZGHPGLLC-ZXZARUISSA-N (3r,6s)-3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-ZXZARUISSA-N 0.000 claims abstract description 5
- VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-one Chemical compound O=C1COCCO1 VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- AOLNDUQWRUPYGE-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxepan-5-one Chemical compound O=C1CCOCCO1 AOLNDUQWRUPYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims abstract description 5
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims abstract description 5
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 102100038518 Calcitonin Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims abstract description 4
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 claims abstract description 4
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 102000002808 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108010004684 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 claims abstract description 4
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 claims abstract description 4
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 4
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims abstract description 4
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 claims abstract description 4
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 claims abstract description 3
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 claims abstract 4
- HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)[C@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N 0.000 claims abstract 3
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract 3
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 claims abstract 3
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 claims abstract 3
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims abstract 3
- 102100036519 Gastrin-releasing peptide Human genes 0.000 claims abstract 3
- VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N 0.000 claims abstract 3
- 102100039256 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Human genes 0.000 claims abstract 3
- 101710202385 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Proteins 0.000 claims abstract 3
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 claims abstract 3
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 claims abstract 3
- 102100028427 Pro-neuropeptide Y Human genes 0.000 claims abstract 3
- 102100036829 Probable peptidyl-tRNA hydrolase Human genes 0.000 claims abstract 3
- 229960000208 pralmorelin Drugs 0.000 claims abstract 3
- 102100024881 C3 and PZP-like alpha-2-macroglobulin domain-containing protein 8 Human genes 0.000 claims abstract 2
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 claims abstract 2
- 102400001370 Galanin Human genes 0.000 claims abstract 2
- 102100034120 Golgin subfamily A member 6A Human genes 0.000 claims abstract 2
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 claims abstract 2
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 claims abstract 2
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 claims abstract 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 24
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical group O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JRFXQKZEGILCCO-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-one Chemical compound CC1(C)COC(=O)OC1 JRFXQKZEGILCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 claims description 3
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 abstract description 4
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 abstract description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- SKCBPEVYGOQGJN-TXICZTDVSA-N 5-phospho-beta-D-ribosylamine Chemical compound N[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O SKCBPEVYGOQGJN-TXICZTDVSA-N 0.000 abstract 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 abstract 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- MQBCDKMPXVYCGO-FQBKTPCVSA-N mycothiol Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MQBCDKMPXVYCGO-FQBKTPCVSA-N 0.000 abstract 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 25
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 25
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 22
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 15
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 11
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L tin(ii) 2-ethylhexanoate Chemical compound [Sn+2].CCCCC(CC)C([O-])=O.CCCCC(CC)C([O-])=O KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 5
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 5
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 5
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N (4s)-5-[[(2s)-6-amino-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[2-[[2-[[(1s)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]a Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC1=CC=C(O)C=C1 KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N 0.000 description 2
- FLZPTLSRDKJVLE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane-1,2-diol Chemical compound COC(O)C(O)OC FLZPTLSRDKJVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 2
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 description 2
- HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-y Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000229 biodegradable polyester Polymers 0.000 description 2
- 239000004622 biodegradable polyester Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 description 2
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930187405 Galantin Natural products 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Přípravek pro řízené uvolňování farmaceutického přípravku in vivo obsahující polyester obsahující jednu nebo více volných COOH skupin iontově konjugovaný s bioaktivním polypeptidem obsahujícím nejméně jednu účinnou ionogenní aminoskupinu, přičemž polyester je sestaven z prvků vybraných ze skupiny kyselina L-mléčná, D-mléčná, DL-mléčná, .epsilon.-kaprolakton, p-dioxanon, kyselina .epsilon.-kapronová, alkylenoxalát, cykloalkylenoxalát, alkylensukcinát, .beta.-hydroxybutyrát, trimethylenkarbonát, 2,2-dimethyltrimethylenkarbonát, 1,5-dioxopan-2-on, 1,4-dioxepan-2-on, glykolid, kyselina glykolová, L-laktid, D-laktid, DL-laktid, meso-laktid, a jejich opticky aktivní izomery, racemáty nebo kopolymery, a že polypeptid je vybrán ze skupiny obsahující LHRH, somatostatin, bombesin/GRP, kalcitonin, bradykinin, galanin, MSH, GRF, amylin, tachykininy, sekretin, PTH, CGRP, neuromediny, PTHrP, glukagon, neurotensin, ACTH, GHRP, GLP, VIP, PACAP, enkefalin, PYY, motilin, substance P, NPY, TSH a jejich analoga a fragmenty, a přičemž nejméně 50 % hmotn. přítomného polypeptidu v uvedeném přípravku je iontově konjugováno s uvedeným polyesterem a způsob jeho přípravy.ŕ
Description
Předkládaný vynález se týká farmaceutického přípravku s řízeným uvolňováním a způsobu jeho výroby.
Dosavadní stav techniky
Existuje již řada lékových dávkových systémů testovaných a využívaných pro řízené uvolňování farmaceutických přípravků in vivo. Například polyestery jako poly(kyselina DL-mléčná), poly(kyselina glykolová), poly(epsilon-kaprolakton) i různé jiné kopolymery byly používány k uvolňování biologicky aktivních molekul jako je progresor; ve formě mikrokapslí, filmů nebo tyčinek (Pití CG, Marks TA, Schindler A, 1980). Po implantaci přípravku polymer/terapeutické činidlo, např. subkutánní nebo intramuskulámí, dochází po určité dané období k uvolňování terapeutického činidla. Takové biokompatibilní biodegradabilní polymemí systémy dovolují fixovanému terapeutickému činidlu difundovat z polymemí matrice. Během uvolňování terapeutického činidla dochází k in vivo degradaci polymeru, a díky tomu není implantát odstraňovat chirurgicky. Ačkoli stále ještě nerozumíme dobře faktorům které přispívají degradaci polymeru, lze předpokládat, že degradace polyesterů je ovlivňována přístupností esterových vazeb pro neenzymatickou autokatalytickou hydrolýzu polymemích složek.
Plánování struktury polymemích matric a jejich vlivu na rychlost a rozsah uvolňování terapeutických činidel in vivo byla věnována řada publikací EPO a US patentů.
Například Deluca (EPO Publikace 0 467 389 A2/Univ if Kentucky) popisuje fyzikální interakce mezi hydrofobním biodegradabilním polymerem a proteinem nebo polypeptidem. Vytvořený přípravek byl směsí terapeutického činidla a hydrofobního polymeru, který vykazoval po aplikaci potrahované difuzní uvolňování účinné složky z matrice.
Hutchinson (patent US 4 767 628/ICI) řídil uvolňování terapeutického činidla uniformním dispergováním činidla v polymemím nosiči. Bylo konstatováno, že řízení kontinuální uvolňování v tomto přípravku má dvě fáze: 1) uvolňování léčiva z povrchu přípravku závislé na difúzi; 2) uvolňování hydratačními kanálky vznikajícími při degradaci polymeru.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká farmaceutického přípravku s řízeným uvolňováním, obsahujícího polyester obsahující jednu nebo více volných karboxylových skupin iontově konjugovaných s biologicky aktivním polypeptidem majícím alespoň jednu účinnou ionogenní aminoskupinu, v němž je alespoň 50 % hmotn. polypeptidu přítomného v přípravku iontově konjugováno k polyesteru.
Ve výhodném provedení vynálezu je polyester modifikován tak, aby poměr karboxylových ku hydroxylovým koncovým skupinám byl vyšší než jedna a blížil se nekonečnu, tj. aby všechny hydroxylové skupiny byly substituovány karboxylovými. Vhodnými polyestery jsou například polyestery vycházející z látek jako je kyselina L-mléčná, D-mléčná, DL-mléčná, ε-kaprolakton, p-dioxanon, kyselina ε-kapronová, trimethylenkarbonáty, 2,2-dimethyltrimeťhylenkarbonát, l,5-dioxepan-2-on, l,4-dioxepan-2-on, glykolid, kyselina glykolová, L-laktid, D-laktid, meso-laktid, alkylenoxalát, cykloalkylenoxalát, alkylensukcinát, β-hydroxybutyrát), a opticky aktivní izomery, racemáty nebo kopolymery kterékoliv z výše uvedených sloučenin. Lze použít
-1 CZ 293378 B6 i jiné heterořetězcové polymery příbuzné tradičním polyesterům (např. polyorthoesteiy, polyorthokarbonáty a polyacetály).
Výhodně lze polyester se zvýšeným obsahem karboxylových skupin připravit reakcí s kyselinou jablečnou nebo citrónovou.
Ve výhodném provedení vynálezu je polyester částečně „acid-tipped“ (tj. modifikován tak, aby obsahoval volné karboxylové skupiny) anhydridem kyseliny glutarové. Podle jiného výhodného provedení je polyester plně „acid-tipped“ anhydridem kyseliny glutarové. Je výhodné, pokud má polyester průměrný stupeň polymerace mezi 10 a 300, výhodněji mezi 20 a 50.
Iontové molekulární konjugáty předkládaného vynálezu jsou výhodně připravovány zpolykarboxylových „acid-tipped“ polyesterů konjugací s monobazickými a polybazickými biologicky aktivními polypeptidy majícími alespoň jednu účinnou ionogenní aminoskupinu. Alternativně lze k tvorbě molekulárního konjugátu předkládaného vynálezu použít libovolný polyester za podmínky, že předem reagoval libovolný acidostabilní peptid, jako je např. peptid uvolňující růstový hormon (GHRP), lutenizační hormon (LHRP), somatostatin, bombesin, peptid uvolňující gastrin (GRP), kalcitonin, bradykinin, galantin, hormon stimulující melanocyty (MSH), faktor uvolňující růstový hormon (GRF), amylin, tachykininy, sekretin, parathormon (PTH), enkefalin, endothelin, peptid spouštějící kalcitoninový gen (CGRP), neuromediny, protein příbuzný parathormonu (PTHrP), glukagon, neurotensin, adrenokortikotropní hormon (ACTH), peptid YY (ΡΥΎ), peptid uvolňující glykagon (GLP), vasoaktivní intestinální peptid (VIP), peptid aktivující hypofyzámí adenylátcyklázu (PACAP), motilin, substance P, neuropeptid Y (NPY), THS a analoga a fragmenty uvedených látek. Iontové molekulární konjugáty jsou schopné uvolňovat bioaktivní složky in vivo předem určenou rychlostí danou chemickou strukturou, molekulovou hmotností a pKa obou složek konjugátů. Mechanismus uvolňování léčiva zahrnuje přeměnu nerozpustné konjugované formy na složky rozpustné ve vodě částečně vlivem hydrolýzy hydrofobního polyesteru. Čili uvolňování polypeptidu se nezávisle zvyšuje se (a) snižujícím se rozdílem mezi pKa bioaktivního polypeptidu a polyesteru, (b) chemickou reaktivitou polyesterového řetězce která je odrazem nukleofility karbonylů, (c) snižující se hustotou polyesteru, která ovlivňuje teplotu skelného přechodu a minimalizuje schopnost krystalizace, a (d) rostoucí hydrofilitou matrice.
Ve výhodném provedení vynálezu tvoří polypeptid I až 50% hmotn. celkové hmotnosti konjugátu, a výhodně více než 85 % hmotn., výhodněji více než 95 % a nejvýhodněji více než 99 % hmotn. polypeptidu přítomného v přípravku je iontově konjugováno s polyesterem; polyesterová složka iontového molekulového konjugátu má viskozitu 0,05 až 0,7 dl/g v chloroformu; a průměrná molekulová hmotnost polyesteru je 1200 až 40 000.
Z polymemích iontových molekulových konjugátů předkládaného vynálezu lze snadno vytvořit injikovatelná mikrotělíska nebo mikročástice, implantovatelné firmy nebo tyčinky, bez nutnosti použít postup vyžadující multifázové emulze nebo nevodné dvoufázové systémy. Je výhodné, lze-li mikročástice vytvořit (a) rozpouštěním přípravku v aprotickém rozpouštědle mísitelném s vodou, (b) mixováním organického rozpouštědla s vodou a (c) izolací mikročástic z vody. Podle výhodného provedení vynálezu lze vhodné rozpouštědlo volit ze skupiny aceton, acetonitril, tetrahydrofuran, dimethylformamid a dimethoxyethylenglykol.
Podle výhodného provedení vynálezu je iontový molekulární konjugát polyester/polypeptid schopný uvolňovat in vivo terapeuticky účinné dávky bioaktivního polypeptidu po dobu nejméně 20 dnů, výhodněji 95 dnů ale ne méně než 7 dnů. Podle výhodného provedení vynálezu dochází k uvolňování z iontového molekulového konjugátu výlučně monofázově.
Protrahované uvolňování z přípravku předkládaného vynálezu je způsobeno především (a) přítomností volných karboxylových skupin na polyesteru a přítomností alespoň jedné účinné ionogenní aminoskupiny a bioaktivním polypeptidu a (b) iontovou konjugací polyesteru s polypeptidem za vzniku iontového molekulárního konjugátu, v němž je nejméně 85 % hmotn. poly
-2CZ 293378 B6 peptidu přítomného v konjugátu iontově konjugováno s polyesterem. Výchozí polyester má mít dostatečné množství volných karboxylových skupin, nebo pokud neobsahuje dostatečné množství volných karboxylových skupin k požadovanému množství navázaného polypeptidu, lze polyester modifikovat (1) reakcí snapř. kyselinou jablečnou nebo citrónovou pomocí esterifikace nebo funkční výměny, nebo (2) tvorbou „acid-tipped“ polyesteru reakcí s anhydridem kyseliny glutarové nebo (3) reakcí polyesteru s bází, např. NaOH, vedoucí k uvolnění kyselých skupin. Konečně lze z iontového molekulárního konjugátu polyester/polypeptid vytvořit implantovatelné firmy nebo tyčinky nebo injektovatelná mikrotělíska schopná uvolňovat polypeptidu in vivo.
Polyester lze výhodně syntetizovat katalytickou nebo autokatalytickou kondenzací jedné nebo více hydroxykyselin, např. kyseliny glykolové a mléčné, v prostředí předem stanovené koncentrace polykarboxylové hydroxykyseliny, např. jablečné nebo citrónové. Takto připravené polyestery nesou hydroxylové skupiny, které jsou částečně nebo plně „acid-tipped“, tj. jsou na ně navázána uskupení nesoucí karboxylové skupiny.
Polyestery lze též syntetizovat katalytickou polymerací laktonů probíhající s otevřením kruhu, nebo polymerací cyklických monomerů jako je epsilon-kaprolakton, p-dioxanon, trimethylen karbonát, l,5-dioxepan-2-on, l,4-dioxepan-2-on v přítomnosti iniciátoru řetězce, např. polykarboxylové hydroxykyseliny.
Jiný postup syntézy spočívá v reakci hydroxykyseliny s cyklickým dimerem a následné kondenzaci otevřeného řetězového systému v přítomnosti polykarboxylové kyseliny.
Další možný syntetický postup zahrnuje reakci organické polykarboxylové kyseliny s předem připraveným polyesterem.
Podle výše uvedeného výhodného provedení vynálezu je poměr karboxylových skupin k hydroxylovým v „acid-tipped“ polyesteru vyšší než jedna a blíží se nekonečnu, tj. všechny hydroxylové skupiny jsou eliminovány, průměrný stupeň polymerace se pohybuje mezi 10 a 300, výhodně 20 a 50.
Alternativně lze polyester uzpůsobit k vazbě polypeptidu reakcí s bází, např. NaOH.
Je výhodné, pokud je iontový molekulární konjugát polyester/polypeptid syntetizován přímou interakcí mezi polyesterem, např. ve volné formě, a polypeptidem, např. ve volné formě, ve vhodném kapalném prostředí. Podle výhodného provedení vynálezu je vhodným prostředím pro tvorbu konjugátu směs aprotického rozpouštědla [např. aceton, tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethylenglykol] s rozpouštědlem vhodným pro polypeptid (např. voda) v mísitelném poměru. Výhodně je polypeptid ve formě soli monokarboxylové kyseliny o pKa vyšším nebo rovným 3,5. Výhodně má polypeptid nejméně jednu účinnou ionogenní aminoskupinu.
Ve výhodném provedení vynálezu tvoří polypeptid 1 až 50% hmotn., výhodně 10 až 20% hmotn. celkové hmotnosti iontového molekulárního konjugátu polyester/polypeptid. Ve výhodném provedení vynálezu jsou přístupné karboxylové skupiny částečně neutralizovány ionty alkalických kovů nebo organických bází. V dalším výhodném provedení vynálezu vede reakce s alkálií k disociaci řetězců polyesteru a tvorbě vazebných míst o nižší molekulové hmotnosti.
Zde užívaný výraz „polypeptid“ zahrnuje protein, peptid, oligopeptid nebo syntetický oligopeptid.
Zde užívaný výraz „polykarboxylový“ se týká sloučenin nesoucích více než jednu karboxylovou skupinu, např. kyselina jablečná a citrónová.
Zde užívaný výraz „průměrný stupeň polymerace“ představuje počet opakujících se sekvencí monomerů.
-3CZ 293378 B6
Zde užívaný výraz „účinná ionogenní aminoskupina“ se týká polypeptidu, který nese nejméně jednu aminoskupinu schopnou v podmínkách prostředí vytvořit iont.
Zde užívaný výraz „acid-tipped“ znamená, že sloučeniny nesou kyselou koncovou skupinu.
Zde užívaný výraz „částečně acid-tipped“ znamená, že sloučeniny mají své hydroxylové skupiny z 1 až 99 % „acid-tipped“ (tj. jsou na ně navázána uskupení nesoucí karboxylové skupiny).
Zde užívaný výraz „plně acid-tipped“ znamená, že sloučeniny mají své hydroxylové skupiny z více než 99,9 % „acid-tipped“ (tj. jsou na ně vázána uskupení nesoucí karboxylové skupiny).
Zde užívaný výraz „hydroxykyselina“ se vztahuje k libovolné sloučenině nesoucí současně karboxylovou i hydroxylovou skupinu.
Zde užívaný výraz „monokarboxylová hydroxykyselina“ se vztahuje k organické kyselině s jednou karboxylovou a více hydroxylovými skupinami.
Zde užívaný výraz „polykarboxylová hydroxykyselina“ se vztahuje k organické kyselině s více karboxylovými i hydroxylovými skupinami.
Zde užívaný výraz „organický entrainer“ charakterizuje organické kapaliny, které kodestilují s vodní parou.
Zde užívaný výraz „bioaktivní“ charakterizuje molekulu která vyvolává nebo ovlivňuje biologické děje.
Zde užívaný výraz „acyklizuje“ charakterizuje chemickou reakci probíhající s otevřením kruhu.
Zde užívaný výraz „polykondenzace“ charakterizuje tvorbu polyesteru kondenzací dvou a více molekul.
Předkládaný vynález poskytuje nový farmaceutický přípravek, který váže chemickou vazbou biokompatibilní biodegradabilní polyester s oligopeptidy, polypeptidy, peptidy a nebo proteiny za vzniku homogenní, iontové sloučeniny. Díky chemickému navázání polyesterů různých molekulových hmotností k terapeutickým činidlům lze lépe přizpůsobit chemické charakteristiky přípravků požadavkům řízeného uvolňování biologicky aktivní polypeptidické molekuly in vivo. Přípravky předkládaného vynálezu lze snadno optimalizovat z hlediska možnosti navázání vyššího množství terapeuticky účinného polypeptidu.
Další rysy a přednosti vynálezu jsou zřejmé z následujícího podrobného popisu výhodných provedení vynálezu a z patentových nároků.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje izomery polykarboxylového „acid-tipped“ kopolymerů laktid/glykolid (jablečného typu).
Obr. 2 znázorňuje chemické interakce mezi iontovým molekulárním konjugátem kopolymerů laktid/glykolid (jablečného typu) a Somatostatinem (BIM-23014).
Obr. 3 znázorňuje graf průběhu uvolňování peptidů (v procentech) z iontového molekulárního konjugátu do PBS pufru při 37 °C po dobu 28 dní.
-4CZ 293378 B6
Popis výhodných provedení vynálezu
Syntéza
Biodegradabilní nebo absorbovatelné polyestery předkládaného vynálezu byly uzpůsobeny z hlediska chemické reaktivity, aby umožňovaly řízenou hydrolyzovatelnost a vykazovaly maximum vazebné kapacity k oligopeptidům, polypeptidům nebo proteinům, které nesou kladný náboj při fyziologickém pH. Těchto vlastností polyesterů bylo dosaženo pečlivým výběrem stavebních monomerů, co-monomerů nebo comerů určených ke tvorbě řetězců a předem určeném složení a molekulových hmotnostech (viz např. obr. 2).
Syntetický plán přípravy přípravků předkládaného vynálezu je přístupný odborníkům v této oblasti techniky a zahrnuje tři hlavní stupně:
(1) syntéza polykarboxylových „acid-tipped“ polyesterů;
(2) syntéza iontového konjugátu polyester/polypeptid iontovou interakcí mezi polykarboxylovým „acid-tipped“ polyesterem (nebo polyesterem upraveným reakcí s bází) a biologicky aktivními polypeptidy; a (3) tvorba implantátů, tyčinek, mikrotělísek nebo mikročástic schopných in vivo uvolňovat terapeutické činidlo po dobu nejméně 7 dní z iontových konjugátů.
(1) Syntéza polykarboxylových „acid-tipped“ polyesterů
Polykarboxylové „acid-tipped“ polyesterové řetězce předkládaného vynálezu lze syntetizovat postupy přímé kondenzace 2-hydroxykyseliny a polykarboxylové organické kyseliny, postupné polymerace acyklizovaných produktů, polymerace laktonů nebo směsi laktonů probíhající s otevíráním kruhu, nebo funkční výměnou polykarboxylové organické kyseliny s vysokomolekulamími polyestery (viz obr. 1). Následuje popis syntézy polykarboxylového „acid-tipped“ polyesteru výše zmíněnými postupy.
Přímá kondenzace 2-hydroxykyselin v opticky aktivní a/nebo inaktivní formě a předem určeného množství polykarboxylové organické kyseliny za přítomnosti nebo nepřítomnosti anorganického nebo organokovového katalyzátoru; např. kondenzace kyseliny glykolové kyseliny DL-mléčné a DL-jablečné, se obvykle provádí zahřátím monokarboxylové hydroxykyseliny nebo směsi dvou i více monokarboxylových hydroxykyselin v přítomnosti určitého množství polykarboxylové hydroxykyseliny ve skleněném reaktoru vybaveném zařízením pro kontinuální průtok suchého dusíku a účinným míchadlem (navržený Typ IA Polyester, viz tabulka 1). Typicky se polykondenzace provádí při 150 až 170 °C po dobu 4 až 72 hodin. Míchání reakční směsi lze provádět magneticky nebo probubláváním dusíku polyesterovou reakční směsí. Polymerace probíhá až k plánované molekulové hmotnosti, stanovované viskozitou roztoku a/nebo číslem kyselosti (stanoveným titrací koncových skupin).
Analýza polyesteru titrací koncových skupin: vzorky polyesteru (300 až 500 mg) byly přesně zváženy a rozpuštěny v minimálním množství (10 až 30 ml) acetonu, po rozpuštění byly vzorky zředěny na 100 ml benzylalkoholem (Mallinckrodt, Analytical Reagent) a titrovány do slabě růžového zbarvení (fenolftalein) roztokem hydroxidu draselného a benzylalkoholu (normalizovaný roztok proti HC1 standardu). Stanovení čísla kyselosti polyesteru vycházelo ze srovnání objemu roztoku báze spotřebovaného na vzorek (delta Vs) a objemu roztoku báze spotřebovaného na čisté rozpouštědlo (delta Vo).
-5CZ 293378 B6 hmotnost vzorku (mg) číslo kyselosti =---------------------------------------------------{delta Vs(ml) - delta Vo(ml)} x N báze
Po ukončení polymerace byl polyester izolován a extrahován vodou nebo zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného z vhodného organického roztoku pro odstranění nízkomolekulárních řetězců rozpustných nebo rozpustitelných ve vodě.
Analýza polyesteru pomocí GCP: průměrné molekulové hmotnosti (m.h.) polyesteru byly stanoveny pomocí GCP na přístroji skládacím se z pumpy dodávající rozpouštědla Waters Model 6000 a detektoru Dynamax (Rainin) model UV-D. Jednotlivá měření byla provedena v tetrahydrofuranu (Burkick & Jackson UV grade) na koloně 500x10 mm (Jordi Associates) plněné Jordin Gel DVB 10'7 m, při průtoku 1,2 ml/min a 25 °C. Píky byly detekovány při 220 nm a 1,0 AUFS. Kolona byla kalibrována s použitím referenčních polystyrénových standardů vytvářejících úzké pásy (Polyscience lne.) o m.h. = 4000, 9200, a 25 000.
Průběh přímé kondenzace lze ovlivňovat použitím organického entraineru (tj. organická kapalina, která kodestiluje s vodní parou) a katexové pryskyřice jako katalyzátoru kondenzace (navržený Typ IB Polyester, viz tabulka 1). Odstranění katalyzátoru a entraineru v tomto postupu vyžaduje filtraci a odpaření. Konkrétní příklady polyesterů připravených tímto postupem a příslušné analytické údaje jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1: Přímá kondenzace polyesterů
| Polymer číslo Polyestery typu IA | navážka | podmínky polymerace | číslo kyselosti | ^inh | Tg, °C* |
| 1 kyselina L-mléčná | 35,7 g (0,349 mol) | 100 °C/0,7 h | 563 | 0,24 | 11 |
| (88 %) kyselina glykolová | 4,65 g (0,612 mol) | 165 °C/17,5 h | |||
| kyselina citrónová | 1,75 g (0,0091 mol) | ||||
| 2 kyselina L-mléčná | 25,6 g (0,25 mol) | 165 °C/22 h | 820 | 0,14 | 27 |
| (88 %) kyselina glykolová | 19,2 g (0,25 mol) | ||||
| kyselina jablečná | 1,5 g (0,011 mol) | ||||
| Polyestery typu IB | |||||
| 3 kyselina L-mléčná | 25,6 g (0,25 mol) | 132 °C/55h | 842 | 0,11 | 15 |
| (88 %) kyselina glykolová | 19,2 g (0,25 mol) | ||||
| kyselina citrónová | 2,13 g (0,011 mol) | Dean-Stark | |||
| Amberlyst | Trap, dekant. | ||||
| katalyzátor (Jože#15) | 0,5 g | filtr, v acetonu. | |||
| Toluen | 150 ml | Sušeno. Promyto vodou. Sušeno vakuem. | |||
| 4 kyselina L-mléčná | 25,6 g (0,25 mol) | 132 °C/68 h | 1421 | 0,20 | 28 |
| (88 %) kyselina glykolová | 19,2 g (0,25 mol) | ||||
| kyselina jablečná | 1,5 g (0,011 mol) | Dean-Stark | |||
| Amberlyst | 0,5 g | Trap, dekant. filtr, v acetonu. | |||
| Toluen | 100 ml | Sušeno. |
Promyto vodou. Sušeno vakuem.
-6CZ 293378 B6 *Stanoveno na diferenčním skanovacím kalorimetrii (TA 2100 DSC) s použitím vzorků 2 až 10 mg, rychlost ohřevu 10 °C/min v dusíkové atmosféře.
Postupná polymerace acyklizovaných produktů, kde hydroxykyselina reaguje s cyklickými dimery a následuje kondenzace výsledného otevřeného řetězcového systému v přítomnosti předem daného množství polykarboxylové kyseliny v přítomnosti nebo nepřítomnosti vhodného katalyzátoru kondenzace, např. kys. glykolová, L-laktid a kys. DL-jablečná, probíhá v podstatě ve stejných kondenzačních podmínkách směs monokarboxylové hydroxykyseliny, cyklický dimer druhé hydroxykyseliny a polykarboxylová hydroxykyselina. Konkrétní příklady polyesterů připravených tímto postupem a příslušné analytické údaje jsou uvedeny v tabulce 2. Pokud cyklický dimer předem zreaguje s vodou, stává se postup jednoduchou postupnou polymerací.
Tabulka 2: Postupná polymerace acyklizovaných produktů.
| Polymer číslo Polyestery typu Π | navážka | podmínky polymerace | číslo kyselosti | ftinh | Tg, °C* |
| 1 L-laktid monomer kyselina glykolová kyselina jablečná | 10,9 g (0,07 mol) 10,7 g (0,14 mol) 0,79 g (0,0061 mol) | 160 °C/29h | 1200 | 0,21 | 20 |
| 2 L-laktid monomer kyselina glykolová kyselina jablečná | 20,0 g (0,139 mol) 7,1 g (0,093 mol 1,01 g (0,0075 mol) | 25-155 °C/1,5 h 155°C/70h rozp. v DCM, prom. vodou suš. vakuem | 1 800 | 0,13 | 27 |
♦Stanoveno na diferenčním skanovacím kálorimetru (TA 2100 DSC) s použitím vzorků 2 až mg, rychlost ohřevu 10 °C/min v dusíkové atmosféře. . .
Polymerace laktonu nebo směsi laktonů probíhající za otevření kruhu v prostředí dané koncentrace polykarboxylové hydroxykyseliny jako iniciátoru řetězce a katalytického množství organokovového katalyzátoru např. směsi L-laktidu, glykolidu a kys. DL-jablečné v přítomnosti oktoátu cínatého, vychází ze suchých cyklických monomerů nebo směsi cyklických monomerů, polykarboxylové hydroxykyseliny a stopového množství oktoátu cínatého (0,33 mol.l-1; roztok v toluenu). Reakční složky jsou v atmosféře bez kyslíku přeneseny do skleněného reaktoru vybaveného magnetickým nebo mechanickým míchadlem. Polymerace probíhá v atmosféře dusíku a řídí se vhodným plánem ohřevu až k dosažení molekulové hmotnosti polymerů (stanovované viskozitou roztoku). Po ukončení polymerace teplota reakční směsi klesne a zbylý monomer a nízkomolekulámí frakce rozpustné ve vodě jsou pak odstraněny extrakcí za nízké teploty z vhodného organického rozpouštědla. Roztok je pak vysušen a rozpouštědlo odpařeno. Stanovení molekulové hmotnosti vychází z hodnoty viskozity a číslo kyselosti je stanoveno titrací koncových skupin. Konkrétní příklady polyesterů připravených tímto postupem a příslušné analytické údaje jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3: Polymerace polyesterů probíhající s otevřením kruhu
| Polymer číslo Polyestery typu III | navážka | podmínky polymerace | číslo kyselosti | ^inh | Tg, °C* |
| 1 glykolid | 3,22 g (0,028 mol) | 120 °C/0,5 h | 2 150 | 0,79** | 38 |
| L-laktid | 10,7 g (0,14 mol) | 150 °C/6h | |||
| kyselina jablečná | 0,79 g (0,0061 mol) | 120 °C/llh | |||
| 2 glykolid | 2,84 g (0,0245 mol) | 120 °C/0,5 h | 1206 | 0,08 | 26 |
| D,L-laktid | 20,0 g (0,139 mol) | 180 °C/2,5 h |
| kyselina jablečná | 0,876 g (0,00541 mol) | 130 °C/15h | |||
| 3 glykolid | 2,84 g (0,0245 mol) | 155 °C/1 h | 937 | 0,10 | 27 |
| D,L-laktid | 20,0 g (0,139 mol) | 185 °C/2,5h | |||
| kyselina citrónová | 1,256 g | 190 °C/2,5 h | |||
| (0,00654 mol) | 160 °C/13h | ||||
| 4 glykolid | 8,06 g (0,0694 mol) | 180 °C/lh | 970 | 0,26 | 23 |
| DjL-laktid | 10,0 g (0,0694 mol) | 185 °C/2h | |||
| kyselina jablečná | 0,744 g (0,00555 mol) | 195 °C/7h | |||
| 120 °C/9 h | |||||
| 5 glykolid | 8,06 g (0,0694 mol) | 150 °C/0,5h | 10138 | 0,39 | 30 |
| D,L-laktid | 10,0 g (0,0694 mol) | 185 °C/4h | |||
| 1,6-hexandiol | 0,656 g | 150 °C/1,5 h | |||
| (0,00555 mol) | 120 °C/3 h |
♦Stanoveno na diferenčním skanovacím kalorimetrii (TA2100DSC) s použitím vzorků 2 až 10 mg, rychlost ohřevu 10 °C/min v dusíkové atmosféře.
**V hexafluorisopropanolu
Funkční výměna organické polykarboxylové kyseliny nebo hydroxykyseliny ve vysokomolekulámím polyesteru o poměru COOH/OH rovnému jedné nebo blížícímu se nule, výhodně v přítomnosti organokovového katalyzátoru, např. tavení kopolymeru 85/15 laktid/glykolid o molekulové hmotnosti přesahující 5000 a poměru COO/OH < 1 s kyselinou DL-jablečnou v přítomnosti oktoátu cínatého vedoucí k nízkomolekulámím polyesterům o poměru COOH/OH > 1, vyžaduje zahřívání vysokomolekulámího polyesteru s předem daným množstvím polykarboxylové kyseliny nebo polykarboxylové hydroxykyseliny v přítomnosti stopového množství organokovového katalyzátoru jako je např. oktoát cínatý. Reakční směs je zahřívána na 150 °C v atmosféře suchého dusíku za intenzivního míchání až k ukončení žádané funkční výměny (až do vyčerpání nezreagované polykarboxylové kyseliny). Úplnost reakce je monitorována měřením molekulové hmotnosti (měření viskozity roztoku kapilárním viskozimetrem při 28 °C) vznikajícího nízkomolekulámího polyesteru a přítomné nezreagované polykarboxylové kyseliny. Vzorek polyesteru je extrahován vodou a extrakt je analyzován pomocí HPLC. Množství zbylého monomeru, dimeru a polykarboxylové kyseliny je stanoveno HPLC na přístroji sestávajícím z pumpy na rozpouštědla Waters Model 6000 a detektoru Dynamax (Rainin) modelUV-D (205 nm, l,0AUFS). Jednotlivá měření jsou prováděna v 0,025 N Na2HPO4 pufru, ph=3,5 (isokraticky, průtok 1,0 ml/min) na koloně 25x4,6 mm plněné Nucleosilem Cl 8, 5 pm.
Izolace a purifikace žádaného polyesteru je prováděna postupem uvedeným výše v části věnované polymerací probíhající za otevření kruhu. Konkrétní příklady polyesterů připravených tímto postupem a příslušné analytické údaje jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4: polyestery připravené funkční výměnou
| Polymer číslo Polyestery typu IV | navážka podmínky polymerace | číslo kyselosti | ffinh | Tg, °C* |
| 1 Boehminger A001 kyselina citrónová** | 8,0 g (50/50) DL-Lak- 150 °C/5 h tid/Glykolid 0,8 g (0,00417 mol) | 670 | 0,26 | 25 |
-8CZ 293378 B6 ♦Stanoveno na diferenčním skanovacím kalorimetrii (TA2100DSC) s použitím vzorků 2 až 10 mg, rychlost ohřevu 10 °C/min v dusíkové atmosféře.
♦♦Katalytické množství oktoátu cínatého (2 kapky 0,33 mol.11 roztoku, přibližně 0,03 nmol).
Dalšími monomery vhodnými pro syntézu polyesterů předkládaného vynálezu jsou: kyselina L-mléčná, DL-mléčná, epsilon-kaprolakton, p-dioxanon, kyselina epsilon-kapronová, trimethylen karbonát, l,5-dioxepan-2-on, l,4-dioxepan-2-on, glykolid a meso-laktid. Příklady vhodných polykarboxylových iniciátorů řetězce jsou kyselina jablečná a citrónová.
(2) Syntéza iontového konjugátu polyester/polypeptid iontovou interakcí mezi polykarboxylovým „acid-tipped“ polyesterem a biologicky aktivními polypeptidy
Výše uvedené polykarboxylové „acid-tipped“ biodegradabilní polyestery se používají pro přípravu iontových molekulárních konjugátů s mono- nebo polykarboxylovými oligopeptidy, polypeptidy nebo proteiny, které nesou přístupovou účinnou ionogenní aminoskupinu (viz obr. 2). Každý polyester lze reakcí s bází, např. NaOH, modifikovat tak, aby byl schopen tvořit iontový molekulární konjugát s polypeptidem. Reakce s bází odkrývá kyselé skupiny polyesteru a k iontové interakci s kationtovým polypeptidem může docházet na mnoha místech.
Uvedené konjugáty vznikají přímou interakcí molekul obou složek ve vhodném rozpouštědle. Polyester může nebo nemusí předem reagovat s bází kvůli zvýšení vazebné kapacity k bazickému léčivu. Jak již bylo uvedeno, iontová interakce obou složek iontového konjugátu se zvyšuje s rostoucím rozdílem jejich hodnot pKa.
Postup tvorby konjugátu: Polyester byl rozpuštěn ve vhodném aprotickém rozpouštědle na koncentraci v rozmezí 2 až 20 % hmotnost/objem. Vhodné rozpouštědlo je takové, které rozpouští polyestery a současně je mísitelné s vodou. Například tetrahydrofuran, aceton a ethylenglykoldimethylether. Ke vzniku roztoku byl přidán vodný roztok báze, např. hydroxid nebo uhličitan sodný, draselný nebo amonný kvůli zvýšení vazebné kapacity polyesteru. Obecně množství přidané báze odpovídá množství potřebných kyselých skupin pro vznik iontových párů s bazickým polypeptidem.
Po krátkém promíchání směsi polyester-báze byl přidán vodný roztok peptidu nebo jeho soli v poměru peptid/polyester 2 až 50 % hmotn. (peptid/polyester). Tato směs byla míchána 3 hodiny, rozpouštědla odstraněna a produkt sušen vakuem. Vzniklý materiál lze dále použít pro výrobu dávkových přípravků. Připravené farmaceutické přípravky jsou chemicky jednotné, jsou tvořeny výhradně iontovými molekulárními konjugáty a neobsahují v biodegradabilní matrici žádné mikroskopicky nebo makroskopicky dispergované domény účinné složky. Konkrétní příklady iontových molekulárních konjugátů připravených tímto postupem a příslušné analytické údaje jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5: Vazba peptidu do iontového molekulárního konjugátu
| Polymer | Peptid2 | Navážka % | Retence3 % |
| 1 50/50 DL-Laktid/Glykol | I | 10 | 47 |
| (komerční) | I | 20 | 25 |
| číslo kyselosti = 22 000 | Π | 20 | 73 |
| «inh = 0,53 | III | 20 | 48,5 |
| 2 Póly L-Laktid | I | 10 | 62 |
| (komerční) | Π | 20 | 40 |
m.h. (prům.) = 2 000 číslo kyselosti = 850
-9CZ 293378 B6
| 3 Póly L-Laktid (komerční) m.h. (prům.) = 50 000 číslo kyselosti = 2 100 | I | 10 | 54 |
| 4 48/48/4 Póly D,l-Laktid/Glykolid/l,6-hexandiol | |||
| (postup 3) číslo kyselosti = 10 138 «mh = 0,39 | |||
| 5 49/49/2 Póly L-mléčná/ | I | 10 | 100 |
| Glykolová/Jablečná kys. | I | 20 | 99 |
| (TypIB) | I | 30 | 95,5 |
| číslo kyselosti = 1 400 | I | 40 | 96,0 |
| «inh = 0,20 | I | 50 | 99,8 |
| II | 20 | 99,8 | |
| m | 20 | 77,5 | |
| 6 83,3/14,7/2 Póly L-mléčná/Glykolová/Citronová | I | 20 | 96 |
| kys. (TypIA) číslo kyselosti = 563 «inh = 0,24 | |||
| 7 49/49/2 Póly D,l-Laktid/Glykolid/Jablečná kys. | I | 20 | 96 |
| (Typ II) číslo kyselosti = 1 200 říinh ~ 0,21 | ΠΙ | 20 | 73,9 |
| 8 49/49/2 Póly D,1-Laktid/Glykolid/Citronová kys. | I | 10 | 90 |
(Typm) číslo kyselosti = 589 ninh = 0,22 _______________________________________________________________________________________________ 1 Konjugáty byly ve všech případech připravovány výše uvedeným postupem, jako rozpouštědlo byl použit aceton a jako báze hydroxid sodný. Všechny peptidy vstupovaly do reakce ve formě acetátových solí.
2 Peptidy:
IBIM-21003 D-Trp6-LHRH(pGlu-His-Trp-Ser-Typ-D-Trp-Leu-Arg-Pro-GlyNH2)pKa=10,l
| ΠΒΙΜ-23014 | (H2N-p-IFVal-Cys-Tyr-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2) pKa = 9,8 |
| ΙΠΒΙΜ-26226 | (H2N-D-F5Phe-Gln-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-OCH3) pKa = 8,0 |
3 % retence: měřeno množství rozpouštěného peptidu pomocí HPLC ve vodných (D.I. voda) extraktech sušeného iontového konjugátu polyester/peptid vých. hmotnost peptidu - hmotnost rozp. peptidu % retence = 100 x-------------------------------—--— % vých. hmotnost peptidu (3) Tvorba implantátů, tyčinek, mikrotělísek nebo mikročástic schopných ino vivo monofázově uvolňovat terapeutické činidlo po dobu nejméně 20 dní z iontových konjugátů
-10CZ 293378 B6
Ze solí iontových konjugátů předkládaného vynálezu lze připravit: (A) sterilní injektovatelná mikrotělísek (s nebo bez obsahu 0,1 až 10 % pevného polyhydroxylového alkoholu, který působí jako pomocná výrobní složka), která obsahují 1 až 50 % hmota, polypeptidu, který je uvolňován výhradně monofázově, čímž je zajištěna protahovaná farmakologická účinnost v období 1 až 12 týdnů; (B) sterilní implantovatelné filmy tvořené odléváním, lisováním nebo protlačováním, s nebo bez obsahu farmakologicky neúčinné pomocné výrobní složky, které mají profil uvolňování účinné složky analogický jako výše uvedená mikrotělíska pod bodem (A) a; (C) sterilní injektovatelné tyčinky tvořené protlačováním nebo lisováním mající profil uvolňování účinné složky analogický jako výše uvedená mikrotělíska pod bodem (A).
Test uvolňování účinné složky in vitro:
Vzorky suchého rozemletého iontového konjugátu o hmotnosti 50 mg byly umístěny do scintilačních zkumavek o průměru 25 mm. Do každého vzorku bylo přidáno 5 ml aliquotně modifikovaného PBS pufru (PBS pufř: 2,87 g Na2HPO4, 0,654 g NaH2PO4, 5,9 g NaCl, 0,5 g NaN3, doplněno na 1 1 deionizovanou vodou; pH = 7,27) a zkumavky byly uloženy do třepačky LabLine Orbit Environ-Shaker a rychlostí otáčení 120 ot/min při 37 °C. Zkumavky byly periodicky vyjímány, dekantovány a roztok nahrazován čerstvým PBS pufrem. v dekantovaných roztocích bylo stanovováno množství uvolněného peptidu v PBS pomocí HPLC.
Extrakce peptidu z iontových konjugátů:
mg vzorek iontového molekulárního konjugátu byl smíchán s 20 ml dichlormethanu. Směs byla postupně extrahována 2 N kyselinou octovou po 50 ml, 20 ml a 20 ml. Extrakty byly spojeny a obsah peptidu analyzován pomocí HPLC. Postup HPLC analýzy peptidu: HPLC měření bylo prováděno na přístroji sestávajícím z pumpy na rozpouštědla Waters model M-45 a UV detektoru EM Science MACS 700 při vlnové délce 220 nm a 1,0 AUFS. Dělení byla prováděna na koloně 25 x 4,6 mm s náplní Lichrospher (EM separace) Cl8, 1.10-6 cm, 5 pm, izokraticky elučním pufrem obsahujícím 30 % acetonitril/0,1 % ΊΤΑ.
Podrobné údaje o in vitro uvolňování peptidu během 28 dní (tabulka 6) pro iontové molekulární konjugáty: 49:49:2 L-mléčná/glykolová/jablečná kys./D-Trp6[LHRH] (příklad č. 8); 49:49:2 L-mléčná/glykolová/jablečná kys./Somatostatinový analog inhibující nádory (příklad č. 9); a 73,5:2,45:2 póly L-laktid/glykolid/jablečná kys./D-Trp6[LHRH] (příklad č. 10). Obr. 3 znázorňuje grafické vyjádření uvedených údajů.
Tabulka 6: Údaje in vitro testu
| Den testu | Celkové množství uvolněného peptidu v procentech | ||
| př. č. 8 | př. č. 9 | př. č. 10 | |
| 1 | 5,5 % | 12,5 % | 11% |
| 7 | 26,9 % | 21,3 % | 53% |
| 14 | 55,2 % | 47,3 % | 55% |
| 17 | 84,4 % | 72,2 % | 60% |
| 21 | 98,6 % | 82,5 % | 66% |
| 24 | 100 % | 98,2% | 75% |
| 28 | — | 99,6% | — |
Stanovení množství navázaného peptidu v iontovém konjugátu:
Stanovení množství iontově navázaného peptidu v konjugátových přípravcích: 10 mg vzorky byly rozpuštěny v 5,7 ml směsi aceton/0,1 mol.r1 vodná TFA (9:1). Roztoky byly smíchány 15 až 24 hodin při 25 °C a přefiltrovány přes teflonové filtry 0,5 pm. Ve filtrátech byl stanoven
- 11 CZ 293378 B6 obsah peptidů pomocí HPLC. Analýzy byly prováděny na přístroji Millipore model 717 Wisp Autosampler vybaveným pumpou model 510 a UV detektorem model 486 při 220 nm. Stanovení byla prováděna na koloně 25x4,6 mm s náplní Lichrospher (EM separace) Cl8, 1.10-6 cm, 5 pm, s průtokem l,0ml/min, izokraticky eluční směsí obsahující 35% acetonitrilu v 0,14% perchlorátovém pufru. Kvantitativní stanovení obsahu peptidů vycházelo ze srovnání plochy píku hledaného peptidů s plochou píku standardního peptidového vzorku.
Použití
Kterýkoliv z konjugátů (kyselý polyester/peptid) předkládaného vynálezu lze podávat samostatně nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelným médiem. Terapeutické přípravky lze podávat optimální cestou podle léčebného záměru, tedy subkutánně, intramuskulámě, parenterálně, jako čípky nebo přípravky do nosu, koncentrace přípravku předkládaného vynálezu v léku závisí na počtu dávek, velikosti podávaných dávek a cestě podání.
Bez dalšího pojednání lze předpokládat, že odborník v oboru dokáže předkládaný vynález provést v plném rozsahu. Následující příklady provedení jsou proto ilustrativní a v žádném směru vynález neomezující.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 Přímá kondenzace. Příprava 50/50 Poly(D,L-mléčná-co-glykolová) katalyzovaná Amberlystem 15.
Kyselina D,L-mléčná (85% vodná směs; 13,7 g, 0,13 mol) byla smíchána s kyselinou glykolovou (10 g, 0,13 mol) v kulaté baňce vybavené magnetickým míchadlem, jímadlem Dean-Stark a vodním chladičem. Do směsi byl přidán toluen (100 ml) a Amberlyst 15 (100 mg) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 72 hodin, za odstraňování vody z reakční směsi. Směs byla ochlazena, toluen dekantován z tuhnoucího produktu a produkt byl rozpuštěn v dichlomethanu (250 ml). Roztok byl- protřepán s aktivním uhlím (Darco, 500 mg), přefiltrován a sušen vakuem na rotační vakuové odparce, polyester byl dosušen vakuem při 13 Pa a 40 °C za vzniku bílého prášku.
(«ính v CHC13 = 0,3, číslo kyselosti = 2 439, Tg = 12 °C)
Příklad 2 Přímá kondenzace. Příprava 50/50 Poly(D,L-mléčná-co-glykolová/citronová) katalyzovaná Amberlystem 15.
Podobně jako v předchozím příkladu, kyselina L-mléčná (88% vodná směs; 25,6 g, 0,25 mol) byla smíchána s kyselinou glykolovou (19,2 g, 0,25 mol), monohydrátem kyseliny citrónové (2,33 g, 0,011 mol), toluenem (150 ml) a Amberlystem 15 (500 mg) v kulaté baňce. Směs byla za stálého míchání zahřívána kvaru pod zpětným chladičem 51 hodin a voda byla odstraňována Dean-Starkovým jímadlem. Z tuhnoucího produktu byl dekantován toluen, polyester rozpuštěn v acetonu (300 ml) a sušen vakuem na rotační vakuové odparce. Pevný polyester byl znovu rozpuštěn v dichlormethanu a dvakrát promyt vodou (2 x 150 ml) k odstranění rozpustných oligomerů. Organický roztok byl zahuštěn na rotační vakuové odparce a pečlivě vysušen vakuem za vzniku bílého prášku (viz tabulka 1, Typ IB Polyester, Polymer č.4) («inh v CHCI3 = 0,11, číslo kyselosti = 842, Tg = 15 °C)
-12CZ 293378 B6
Příklad 3 Postupná polymerace. Příprava 73,5/24,5/2 Poly(L-laktid-glykolová/jablečná) katalyzovaná kys. jablečnou.
V 150 ml válcové ampuli s přívodem vzduchu byl smíchán L-laktid (20 g, 0,139 mol) skys. glykolovou (7,1 g, 0,039 mol) a kys. D,L-jablečnou (1,0 g, 0,0075 M). Směs byla míchána probubláváním dusíkem (100 ml/min) a ohřátá z 25 na 155 °C během 100 minut. Reakční směs byla udržována na teplotě 155 °C po dobu 70 h a vznikající voda byla odstraňována chlazeným jímadlem ve vývodu z reakční nádoby. Po 70 hodinách byla reakční směs ochlazena na 100 °C a vlita do chlazené nerezové předlohy k dotuhnutí. Pevný polyester byl rozpuštěn v methylenchloridu a dvakrát promyt vodou (2 x 150 ml) k odstranění rozpustných oligomerů. Organický roztok byl zahuštěn na rotační vakuové odparce a pečlivě vysušen vakuem za vzniku bílého prášku (viz tabulka 2, Typ Π Polyester, Polymer č.2).
(ninh v CHC13 = 0,13, číslo kyselosti = 1 800, Tg = 27 °C)
Příklad 4 Polymerace za otevření kruhu, příprava 75/25 Poly(L-laktid-co-glykolid) iniciovaná kys. jablečnou.
Do skleněné ampule a magnetickým míchadlem byly v atmosféře suchého dusíku dány složky: L-laktid (12,0 g, 0,0833 mol), glykolid (3,21 g, 0,0277 mol), kys. jablečná (0,3042 g, 0,00227 mol) a katalyzátor oktoát cínatý (0,33 mol roztok v toluenu, 67 pm, ,022 mmol). Systém byl před zastavením ampule několikrát propláchnut dusíkem. Reakční složky byly pak roztaveny při 140 °C a tavenina zahřívána na 180 °C, 190 °C, 180 °C a 150 °C v časových úsecích 1, 4,5, 12 a 2 hodiny. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl polyester znovu ohřát na 110 °C při vakuu nižším než 13 Pa po dobu 1 hodiny k odstranění monomeru, znovu ochlazen na teplotu místnosti, zředěn kapalným dusíkem, izolován a sušen ve vakuu.
(η^ v CHC13 = 0,20, číslo kyselosti = 2 560, Tg = 39 °C)
Příklad 5 Polymerace za otevření kruhu. Příprava 50/50 Poly(D,L-laktid-co-glykolid) iniciovaná kys. citrónovou.
Do skleněné ampule s magnetickým míchadlem byly v atmosféře suchého dusíku dány složky: D,L-laktid (10,0 g, 0,0694 mol), glykolid (8,06 g, 0,0694 mol), kys. citrónová (1,07 g, 0,00555 mol) a katalyzátor oktoát cínatý (0,33 mol.Γ1 roztok v toluenu, 84 μΐ, 0,0278 mmol) a ampule byla zatavena pod vakuem. Reakční složky byly pak roztaveny, zahřívány na 180 °C, 185 °C, 195 °C a 120 °C v časových úsecích 1,2,7 a 9 hodin. Polyester byl ochlazen na teplotu místnosti, zředěn kapalným dusíkem, izolován a sušen.
(njnh v CHC13 = 0,26, číslo kyselosti = 970, Tg = 23 °C)
Příklad 6 Polymerace za otevření kruhu. Příprava 50/50 Poly(D,L-laktid-co-glykolid) iniciovaná 1,6-hexandiolem.
Podobně jako v předcházejícím příkladu byly do skleněné ampule s magnetickým míchadlem v atmosféře suchého dusíku dány složky: D,L-laktid (10,0 g, 0,0694 mol), glykolid (8,06 g, 0,0694 mol), 1,6-hexandiol (0,656 g, 0,00555 mol) a katalyzátor oktoát cínatý (0,33 mol.Γ* roztok v toluenu, 84 μΐ, 0,0278 mmol) a ampule byla zastavena pod vakuem. Reakční složky byly pak zahřívány na 150 °C, 185 °C, 150 °C a 120 °C v časových úsecích 0,5,4,1,5 a 3 hodin. Polyester byl izolován a sušen (viz tabulka 3, Typ ΙΠ Polyester, Polymer Č.5)
- 13 CZ 293378 B6 («inh v CHC13, číslo kyselosti = 10 138, Tg = 30 °C)
Příklad 7 Funkční výměna. Příprava polykarboxylovaného polyesteru 50/50 Poly(D,Llaktid-co-glykolid).
Do skleněné ampule byly v atmosféře suchého dusíku dány složky: 50/50 poly(D,L-laktid-coglykolid) Boehringer A001, 8 g), kys. citrónová (0,8 g, 4,16 mmol) a katalyzátor oktoát cínatý (2 kapky) a ampule byla zatavena. Reakční složky byly pak zahřívány na 150 °C 4 hodiny, reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna kapalným dusíkem, polyester izolován a sušen (viz tabulka 4, Typ IV Polyester, Polymer č.l).
(«inh v CHCh = 0,26, číslo kyselosti = 670, Tg = 23 °C)
Příklad 8 Příprava iontového molekulárního konjugátu 49:49:2 L-mléčná/glykolová/jablečná kys. (viz tabulka 1, polymer č.4)/D-Trp6[LHRH].
500 mg 49:49:2 L-mléčná/glykolová/jablečná kys. (připraveného přímou kondenzací; m.h. = 9 500; číslo kyselosti = 1 420) bylo rozpuštěno v acetonu (10 ml) (Mallinckrodt Analytic Reagent). Byl přidán 0,1 N hydroxid sodný (1,14 ml) a směs míchána při teplotě místnosti 15 minut. Poté byl přidán 1 ml vodného roztoku obs. 100 mg D-Trp6[LHRH] (BIM-21003 Peptid I; obsah báze 87 %, obsah acetátů 7 %) a směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté byla rozpouštědla odpařena, napřed na rotační vakuové odparce Rotavap při teplotě < 40 °C a dále v exsikátoru ve vakuu 13 Pa 1 hodinu při teplotě místnosti. Suchá pevná látka byla rozmělněna a míchána v deionizované vodě (100 ml) a odfiltrována. Ve vodném filtrátu byl pomocí HPLC stanoven obsah rozpustného peptidu < 1 mg. Pevný produkt byl několik dní sušen ve vakuu na konečnou hmotnost 540 mg bílého prášku. Prášek byl použit do testů in vitro (viz tabulka 6, příklad č.8).
Příklad 9 Příprava iontového molekulárního konjugátu 49:49:2 L-mléčná/glykolová/jablečná kys. (viz tabulka 1, polymer č.4)/Somatostatinový analog inhibující nádory.
100 mg 49:49:2 L-mléčná/glykolová/jablečná kys. (připraveného přímou kondenzací; m.h. = 9 500; číslo kyselosti = 1 420) bylo rozpuštěno v acetonu (2 ml) (Mallinckrodt Analytic Reagent). Byl přidán 0,1 N hydroxid sodný (0,32 ml) a směs míchána při teplotě místnosti 15 minut. Poté byly přidány 1,2 ml vodného roztoku obs. 20 mg Samotostatinového analogu inhibujícího nádory (BIM-23014 Peptid Π; obsah báze 83 %, obsah acetátů 9,8 %) a směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté byla rozpouštědla odpařena, napřed na rotační vakuové odparce Rotavap při teplotě < 40 °C a dále v exsikátoru ve vakuu 13 Pa 1 hodinu při teplotě místnosti. Suchá pevná látka byla rozmělněna a míchána v deionizované vodě (20 ml) a odfiltrována. Ve vodném filtrátu byl pomocí HPLC stanoven obsah rozpustného peptidu < 0,05 mg. Pevný produkt byl několik dní sušen ve vakuu na konečnou hmotnost 106 mg bílého prášku. Prášek byl rozemlet a použit do testů in vitro uvolňování účinné složky (viz tabulka 6, příklad Č.9).
Příklad 10 Příprava iontového molekulárního konjugátu 73,5:24,5:2 póly L-laktid/glykolová/jablečná kys. (viz tabulka 2, polymer č.2)/D-Trp6[LHRHJ.
800 mg 73,5:24,5:2 póly L-laktid/glykolová/jablečná kys. (připraveného postupnou polymerací acyklizovaných produktů; číslo kyselosti = 1 800) bylo rozpuštěno v acetonu (16 ml). Byl přidán 0,1 N hydroxid sodný (2,8 ml) a směs míchána při laboratorní teplotě 20 minut. Poté byly přidá
-14CZ 293378 B6 ny 2 ml vodného roztoku obs. 200 mg D-Trp6[LHRH] (BIM-21003 Peptid I; obsah báze 87 %, obsah acetátů 7 %) a směs byla míchána 90 minut při teplotě místnosti. Poté byla rozpouštědla a suchá pevná látka rozmělněna v deionizované vodě. Jako v příkladu 8 bylo zjištěno, že vodný filtrát obsahuje méně než 1 % rozpustného peptidu. Izolovaný pevný produkt byl 4 dny sušen ve vakuu na konečnou hmotnost 839 mg bílého prášku, prášek byl rozemlet a použit do testů in vitro (viz tabulka 6, příklad č.10)
Příklad 11 Příprava mikročástic 1,50 iontového molekulárního konjugátu peptid/polymer z polyesteru L-laktid/glykolid/D,L-jablečná kys. (65;33;2)
Syntéza konjugátu: polyester připravený polymerací za otevření kruhu jak je uvedeno v příkladu 4 [m.h. = 4 700; polydisperzita =1,3 stanoveno pomocí GPC na Jordi Gel 50 x 1 cm, lineárně, eluce THF, detektor dn/dc = 0,05; číslo kyselosti = 1 475, titrací; Tg = 42°C] byl rozpuštěn v acetonu (40 ml), kyselé skupiny byly neutralizovány 2,0 m] 0,5 g BIM-23014 (obsah peptidu 83,7%, obsah acetátů 11,5%) ve 20 ml Milli-Q vody pomalým přidáváním do míchaného roztoku polyesteru, během přidávání peptidu bylo do směsi přidáno postupně ještě 40 ml acetonu k zabránění precipitace. Čirý bezbarvý roztok byl míchán 1 hodinu a odpařen do sucha ve vakuu. Vzniklá pevná bílá látka byla znovu rozpuštěna ve směsi aceton (20 ml) a voda Milli-Q (2 ml) na čirý roztok. Tento roztok byl injikován přes teflonový filtr (0,2 pm) do účinně míchané nádoby s Milli-Q vodou (500 ml) při 4 °C. Fáze komplexu polymer/peptid se při styku s vodou okamžitě rozbila na malé částice. Suspenze byla míchána 30 minut při 4 °C, zbylý aceton byl odpařen za sníženého tlaku, pevné částice izolovány centrifugací, resuspendovány ve 100 ml Milli-Q vody a znovu centrifugovány. Izolované pevné částice byly sušeny lyofilizaci na konečnou hmotnost 1530 mg bílého volně tekutého prášku. Velikost částic se pohybovala v rozmezí 2 až 100 pm, Tg iontového konjugátu 53 °C. Celkové množství (zbylého) nenavázaného peptidu ve všech vodných supematantech bylo 63 mg dle HPLC analýzy. Celkový výchozí obsah peptidu stanovený elementární analýzou dusíku byl 19,9%hmotn. Podíl extrahovatelného peptidu z konjugátu extrakční technikou aceton/0,1 moLl-1 TFA byl stanoven na 16,98 % hmotn. Výsledný konjugát si tedy uchoval z 84,8 % hmotn. iontový (extrahovatelný) charakter.
Milli-Q voda je voda filtrovaná filtračním systémem vyráběným firmou Millipore, lne., Bedford, Massachusetts, USA. Jde o standardní systém používaný v mnoha světových průmyslových laboratořích i u nás. Získá se demineralizovaná voda prostá organických příměsí, která je v hodná např. pro HPLC nebo iontovou chromatografii. Výraz „Milli-Q“ je registrován jako ochranná známka výše jmenované firmy.
Z předcházejícího popisu odborník v oboru snadno ocení základní rysy předkládaného vynálezu a aniž by se odchýlil z duchu a rámce vynálezu může provést řadu modifikací, kteiými přizpůsobí předkládaný vynález konkrétním použitím a podmínkám. Jiná provedení spadají tedy rovněž do rámce předkládaného vynálezu.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Přípravek pro řízené uvolňování farmaceutického přípravku in vivo obsahující polyester obsahující jednu nebo více volných karboxylových skupin iontově konjugovaný s bioaktivním polypeptidem obsahujícím nejméně jednu účinnou ionogenní aminoskupinu, vyznačující se t í m, že polyester je sestaven z prvků vybraných ze skupin kyselina L-mléčná, D-mléčná, DL-mléčná, ε-kaprolakton, p-dioxanon, kyselina ε-kapronová, alkylenoxalát, cykloalkylenoxalát, alkylensukcinát, β-hydroxybutyrát, trimethylenkarbonát, 2,2-dimethyltrimethylenkarbonát, l,5-dioxepan-2-on, 1,4—dioxepan-2-on, glykolid, kyselina glykolová, L-laktid, D-laktid, DL-laktid, meso-laktid, a jejich opticky aktivní izomery, racemáty nebo kopolymery, a že polypeptid je vybrán ze skupiny obsahující LHRH, somatostatin, bombesin/GRP, kalcitonin, bradykinin, galanin, MSM, GRF, amylin, tachykininy, sekretin, PTH, CGRP, neuromediny, PTHrP, glukagon, neurotestin, ACTH, GHRP, GLP, VIP, PACAP, enkefalin, PYY, motilin, substance P, NPY, THS a jejich analoga a fragmenty, a přičemž nejméně 50 % hmotn. přítomného polypeptidu v uvedeném přípravku je iontově konjugováno s uvedeným polyesterem.
- 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že poměr karboxylových skupin k hydroxylovým skupinám uvedeného polyesteru je vyšší než jedna.
- 3. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že polyester je částečně modifikován anhydridem kyseliny glutarové tak, aby obsahoval volné karboxylové skupiny.
- 4. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že polyester je plně modifikován anhydridem kyseliny glutarové tak, aby obsahoval volné karboxylové skupiny.
- 5. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že polyester má průměrný stupeň polymerace 10 až 300.
- 6. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že polyester má viskozitu 0,05 až 0,7 dl/g v chloroformu a průměrnou molekulovou hmotnost 1200 až 40 000.
- 7. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že bioaktivní polypeptid tvoří 1 až 50 % hmotnostních celkové hmotnosti iontového molekulárního konjugátu.
- 8. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že polypeptid přítomný v přípravku je z více než 85 % hmotnostních konjugován s polyesterem.
- 9. Způsob výroby přípravku pro řízené uvolňování podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se polyester obsahující jednu nebo více volných karboxylových skupin, a který je sestaven z prvků vybraných ze skupin kyselina L-mléčná, D-mléčná, DL-mléčná, ε-kaprolakton, pdioxanon, kyselina ε-kapronová, alkylenoxalát, cykloalkylenoxalát, alkylensukcinát, β-hydroxybutyrát, trimethylenkarbonát, 2,2-dimethyltrimethylenkarbonát, l,5-dioxopan-2-on, 1,4dioxepan-2-on, glykolid, kyselina glykolová, L-laktid, D-laktid, DL-laktid, meso-laktid, a jejich opticky aktivní izomery, racemáty nebo kopolymery rozpustí v aprotickém rozpouštědle, které je mísitelné s vodou, a v přítomnosti báze se za míchání uvede do přímého kontaktu s vodným roztokem bioaktivního polypeptidu nebo jeho soli obsahující alespoň jednu účinnou ionogenní aminoskupinu a vybraného ze skupiny obsahující LHRH, somatostatin, bombesin/GRP, kalcitonin, bradykinin, galanin, MSH, GRF, amylin, tachykininy, sekretin, PTH, CGRP, neuromediny, PTHrP, glukagon, neurotensin, ACTH, GHRP, GLP, VIP, PACAP, enkefalin, PYY, motilin, substance P, NPY, TSH a jejich analoga a fragmenty, načež iontově konjugovaný přípravek se izoluje odstraněním rozpouštědel.-16CZ 293378 B6
- 10. Způsob výroby podle nároku 9, vyznačující se tím, že se použije odpovídající poměr výchozích látek za vzniku iontového molekulárního konjugátu, kde nejméně 50 % hmotnostních polypeptidu přítomného v přípravku je iontově konjugováno s polyesterem.
- 11. Způsob výroby podle nároku 10, vyznačující se tím, že se při rozpouštění použije polyester, kde na koncové hydroxylové skupiny polyesteru jsou navázány karboxylové skupiny.
- 12. Způsob výroby podle nároku 11,vyznačující se tím, že se při rozpouštění použije polyester, kde koncové hydroxylové skupiny polyesteru jsou částečně modifikovány anhydridem kyseliny glutarové.
- 13. Způsob výroby podle nároku 11,vyznačující se tím, že se při rozpouštění použije polyester, kde koncové hydroxylové skupiny polyesteru jsou plně modifikovány anhydridem kyseliny glutarové.
- 14. Způsob výroby podle nároku 10, vyznačující se tím, že se při rozpouštění použije polyester připravený postupem využívajícím polykarboxylovou kyselinu jako iniciátoru řetězce.
- 15. Způsob výroby podle nároku 10, v y z n a č u j í c í se t í m, že se při rozpouštění použije polyester, který má průměrný stupeň polymerace mezi 10 až 300.
- 16. Způsob výroby podle nároku 15, v y z n a č u j í c í se t í m, že se při rozpouštění použije polyester, kde poměr karboxylových skupin k hydroxylovým skupinám uvedeného polyesteru je vyšší než jedna.
- 17. Způsob výroby podle nároku 10, vy z n a č u j í c í se tím, že se polyester rozpustí v tetrahydrofuranu, acetonu nebo ethylenglykoldimethyletheru, a za přidání báze se přidá vodný roztok polypeptidu nebo jeho soli v hmotnostním poměru polypeptid/polyester 2 až 50.
- 18. Způsob výroby podle nároku 17, vyznačující se tím, že se přidá vodný roztok polypeptidu ve formě soli kyseliny o pKa vyšším nebo rovným 3,5.
- 19. Způsob výroby podle nároku 17, vyznačující se tím, že se použije odpovídající poměr výchozích látek, za vzniku iontového molekulárního konjugátu, kde polypeptid tvoří 1 až 50 % hmotnostních celkové hmotnosti iontově molekulárního konjugátu.
- 20. Způsob výroby podle nároku 17, vyznačující se tím, že se použije odpovídající poměr výchozích látek, za vzniku iontového molekulárního konjugátu, kde polypeptid přítomný v přípravku je z více než 85 % hmotnostních konjugován s uvedeným polyesterem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IE930005 | 1993-01-06 | ||
| CNB941085236A CN1163260C (zh) | 1993-01-06 | 1994-07-20 | 可生物降解聚酯和生物活性多肽的离子性分子轭合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ173495A3 CZ173495A3 (en) | 1996-01-17 |
| CZ293378B6 true CZ293378B6 (cs) | 2004-04-14 |
Family
ID=37075859
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19951734A CZ293378B6 (cs) | 1993-01-06 | 1994-01-05 | Přípravek pro řízené uvolňování farmaceutického přípravku in vivo a způsob jeho výroby |
| CZ20002050A CZ293425B6 (cs) | 1993-01-06 | 1994-01-05 | Polyester obsahující jednu nebo více volných karboxylových skupin a přípravek tento polyester obsahující |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002050A CZ293425B6 (cs) | 1993-01-06 | 1994-01-05 | Polyester obsahující jednu nebo více volných karboxylových skupin a přípravek tento polyester obsahující |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0678018B1 (cs) |
| JP (1) | JPH08505395A (cs) |
| CN (1) | CN1163260C (cs) |
| AT (1) | ATE236655T1 (cs) |
| AU (1) | AU680650B2 (cs) |
| CA (1) | CA2150574A1 (cs) |
| CZ (2) | CZ293378B6 (cs) |
| DE (1) | DE69432459T2 (cs) |
| DK (1) | DK0678018T3 (cs) |
| ES (1) | ES2196023T3 (cs) |
| FI (1) | FI114898B (cs) |
| HU (1) | HU220137B (cs) |
| NZ (1) | NZ261250A (cs) |
| PL (1) | PL174772B1 (cs) |
| PT (1) | PT678018E (cs) |
| RU (2) | RU2146128C1 (cs) |
| SG (1) | SG47043A1 (cs) |
| SK (1) | SK74495A3 (cs) |
| WO (1) | WO1994015587A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA9477B (cs) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6221958B1 (en) | 1993-01-06 | 2001-04-24 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| US6413539B1 (en) * | 1996-10-31 | 2002-07-02 | Poly-Med, Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof |
| US6861053B1 (en) | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
| US7048906B2 (en) | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
| US6413536B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-07-02 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
| US7833543B2 (en) | 1995-06-07 | 2010-11-16 | Durect Corporation | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
| US5955574A (en) | 1995-07-13 | 1999-09-21 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. | Analogs of parathyroid hormone |
| IE960308A1 (en) | 1996-04-23 | 1997-11-05 | Kinerton Ltd | Sustained release ionic conjugate |
| EP0895517B1 (en) * | 1996-04-23 | 2004-11-17 | Ipsen Manufacturing Ireland Limited | Acidic polylactic polymers |
| AU750739B2 (en) * | 1996-04-23 | 2002-07-25 | Ipsen Manufacturing Ireland Limited | Methods for preparing biodegradable polyesters and derivatives thereof |
| US6264970B1 (en) | 1996-06-26 | 2001-07-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
| AU779930B2 (en) * | 1996-12-11 | 2005-02-17 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| US5968895A (en) * | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| TW577759B (en) * | 1997-04-18 | 2004-03-01 | Ipsen Pharma Biotech | Sustained release compositions in the form of microcapsules or implants and the process for their preparation |
| US6867181B1 (en) | 1997-06-02 | 2005-03-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| AR020650A1 (es) * | 1998-08-10 | 2002-05-22 | Poly Med Inc | Polimeros fosforilados y conjugados de los mismos |
| EP1348444B1 (en) * | 1999-08-18 | 2006-04-12 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Sustained release formulation of a peptide complexed with a polymer |
| US7109166B1 (en) | 1999-08-18 | 2006-09-19 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Sustained release formulation of a peptide |
| IES990700A2 (en) * | 1999-08-18 | 2001-08-22 | Kinerton Ltd | Process to make a sustained release formulation |
| NZ517646A (en) * | 1999-08-18 | 2003-07-25 | Sod Conseils Rech Applic | Sustained release formulation of a somatostatin analog with a polymer attached |
| CZ20023581A3 (cs) | 2000-03-31 | 2003-04-16 | Trustees Of Tufts College | Tetracyklinové sloučeniny substituované v poloze 7 a 9 karbamátem, močovinou, thiomočovinou, thiokarbamátem a heteroaryl-aminem |
| KR100452752B1 (ko) * | 2000-04-18 | 2004-10-12 | 주식회사 펩트론 | 단백질 함유 서방성 제제를 제조하는 방법 및 그 제제 |
| ES2278786T3 (es) * | 2000-09-28 | 2007-08-16 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Composiciones de microparticulas y procedimientos de fabricacion de las mismas. |
| ATE450269T1 (de) * | 2000-12-14 | 2009-12-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Peptid pyyä3-36ü zur behandlung von stoffwechselkrankheiten |
| JP2005511477A (ja) * | 2001-03-19 | 2005-04-28 | プラエシス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | 持続放出のための医薬調合物 |
| US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
| BR0315895A (pt) * | 2002-10-31 | 2005-10-04 | Pfizer Prod Inc | Conjugados iÈnicos poliméricos sólidos e semi-sólidos, composição farmacêutica, processo para preparação dos referidos conjugados e composição sólida ou semi-sólida |
| PT1575569E (pt) | 2002-12-13 | 2010-11-09 | Durect Corp | Sistema oral de entrega de fármaco que compreende materiais transportadores líquidos de alta viscosidade |
| US7186692B2 (en) | 2002-12-17 | 2007-03-06 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery and non-infused administration of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity |
| US7229966B2 (en) | 2002-12-17 | 2007-06-12 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity |
| JP2006516262A (ja) | 2002-12-17 | 2006-06-29 | ナステック・ファーマシューティカル・カンパニー・インコーポレーテッド | Ｙ２受容体結合ペプチドの粘膜送達促進のための組成物および方法ならびに肥満症の治療法および予防法 |
| US7166575B2 (en) | 2002-12-17 | 2007-01-23 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of peptide YY and methods for treating and preventing obesity |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| AU2004210161B2 (en) | 2003-01-28 | 2009-11-26 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2004103390A2 (en) | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Trustees Of Tufts College | Stable analogs of peptide and polypeptide therapeutics |
| DK1682537T3 (da) | 2003-11-05 | 2012-07-09 | Sarcode Bioscience Inc | Modulatorer af celleadhæsion |
| KR101351771B1 (ko) | 2004-09-17 | 2014-02-17 | 듀렉트 코퍼레이션 | 바람직하게 ｓａｉｂ와 같은 당 에스테르를 포함하는지속적인 국소 마취제 조성물 |
| WO2006112737A1 (en) | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Protemix Discovery Limited | Vesiculins |
| PL1881823T3 (pl) | 2005-05-17 | 2015-05-29 | Sarcode Bioscience Inc | Kompozycje i sposoby leczenia chorób oczu |
| US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
| JP2009507844A (ja) | 2005-09-08 | 2009-02-26 | トラスティーズ オブ タフツ カレッジ | 安定化ｇｌｐ−１類似体 |
| EP3586846A1 (en) | 2005-09-29 | 2020-01-01 | Ipsen Pharma | Compositions and methods for stimulating gastrointestinal motility |
| US20100022457A1 (en) | 2006-05-26 | 2010-01-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release glp-1 receptor modulators |
| EP2117521B1 (en) | 2006-11-03 | 2012-06-27 | Durect Corporation | Transdermal delivery systems comprising bupivacaine |
| CN103601792B (zh) | 2007-06-04 | 2016-06-29 | 协同医药品公司 | 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂 |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| HRP20182146T1 (hr) | 2007-06-14 | 2019-02-08 | Biogen Ma Inc. | Formulacije protutijela natalizumab |
| TW200916113A (en) | 2007-08-08 | 2009-04-16 | Sod Conseils Rech Applic | Method for inhibiting inflammation and pro-inflammatory cytokine/chemokine expression using a ghrelin analogue |
| US20090155176A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-06-18 | Sarcode Corporation | Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy |
| JP2011506319A (ja) | 2007-12-06 | 2011-03-03 | デュレクト コーポレーション | 疼痛、関節炎症状、または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法 |
| US8080562B2 (en) | 2008-04-15 | 2011-12-20 | Sarcode Bioscience Inc. | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| WO2009149279A2 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| AU2009333791B2 (en) | 2008-10-29 | 2013-04-04 | Ablynx N.V. | Formulations of single domain antigen binding molecules |
| US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
| US8378105B2 (en) | 2009-10-21 | 2013-02-19 | Sarcode Bioscience Inc. | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| KR101224004B1 (ko) | 2009-12-29 | 2013-01-22 | 주식회사 삼양바이오팜 | 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물 전달용 고분자 및 그 제조방법, 및 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물의 서방형 조성물 및 그 제조 방법 |
| WO2012007880A2 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Ablynx Nv | Modified single domain antigen binding molecules and uses thereof |
| JP2013536884A (ja) * | 2010-08-31 | 2013-09-26 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | クエン酸に基づいた分枝ポリエステル、さらにはそれらの製造及び使用 |
| BRPI1003424A2 (pt) * | 2010-09-08 | 2013-01-08 | Univ Rio De Janeiro | sistema polimÉtrico de confinamento de amilina humana e anÁlogos agonistas, processo e uso; processo de avaliaÇço funcional de amilina liberada |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CA2813304A1 (en) | 2010-10-01 | 2012-04-05 | Biogen Idec Ma Inc. | Interferon-beta for use as monotherapy or in combination with other cancer therapies |
| WO2012151343A1 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-08 | Balance Therapeutics, Inc. | Pentylenetetrazole derivatives |
| WO2013015685A1 (en) * | 2011-07-22 | 2013-01-31 | Innocore Technologies B.V. | Biodegradable, semi-crystalline, phase separated, thermoplastic multi block copolymers for controlled release of biologically active compounds |
| SI3715345T1 (sl) | 2012-07-25 | 2024-07-31 | Bausch + Lomb Ireland Limited | Priprava zaviralca lfa-1 |
| US9545446B2 (en) | 2013-02-25 | 2017-01-17 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| WO2014144975A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
| US9486494B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-08 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| ES2862125T3 (es) | 2013-06-13 | 2021-10-07 | Antisense Therapeutics Ltd | Terapia combinada para acromegalia |
| US20160220630A1 (en) | 2013-10-10 | 2016-08-04 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions |
| US9181427B2 (en) * | 2013-12-11 | 2015-11-10 | Ethicon, Inc. | Absorbable bimodal polymeric blend compositions, processing methods, and medical devices |
| ES2710603T3 (es) * | 2014-11-14 | 2019-04-26 | Evonik Roehm Gmbh | Procedimiento para preparar un poliéster bio-reabsorbible en forma de partículas |
| JP2019506383A (ja) | 2016-01-11 | 2019-03-07 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 潰瘍性大腸炎を治療するための製剤および方法 |
| KR102413459B1 (ko) | 2016-07-06 | 2022-06-24 | 듀렉트 코퍼레이션 | 약물 조성물, 장벽 층 및 약물 층을 갖는 경구 투여 형태 |
| TR201702016A2 (tr) * | 2017-02-10 | 2018-08-27 | Tuerkiye Bilimsel Ve Teknolojik Arastirma Kurumu Tuebitak | Düşük mali̇yetli̇ yüksek moleküler ağirlikli ve yüksek çözünürlüğe sahi̇p poli̇gli̇koli̇k asi̇t sentezi̇ |
| CN115666621A (zh) | 2020-01-13 | 2023-01-31 | 度勒科特公司 | 具有减少的杂质的持续释放药物递送系统及相关方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4356166A (en) * | 1978-12-08 | 1982-10-26 | University Of Utah | Time-release chemical delivery system |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| US4609707A (en) * | 1983-11-10 | 1986-09-02 | Genetic Systems Corporation | Synthesis of polymers containing integral antibodies |
| US5071909A (en) * | 1989-07-26 | 1991-12-10 | Millipore Corporation | Immobilization of proteins and peptides on insoluble supports |
| US5162505A (en) * | 1989-09-19 | 1992-11-10 | Centocor | Proteins modified with positively charged carriers and compositions prepared therefrom |
| CA2046830C (en) * | 1990-07-19 | 1999-12-14 | Patrick P. Deluca | Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer |
| GB9310030D0 (en) * | 1993-05-15 | 1993-06-30 | Scras | Dry processed particles and process for the preparation of the same |
-
1994
- 1994-01-05 CZ CZ19951734A patent/CZ293378B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-01-05 PT PT94906037T patent/PT678018E/pt unknown
- 1994-01-05 SG SG1996004005A patent/SG47043A1/en unknown
- 1994-01-05 HU HU9502029A patent/HU220137B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-01-05 WO PCT/US1994/000148 patent/WO1994015587A2/en active IP Right Grant
- 1994-01-05 EP EP94906037A patent/EP0678018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-05 PL PL94309776A patent/PL174772B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-01-05 CA CA002150574A patent/CA2150574A1/en not_active Abandoned
- 1994-01-05 DK DK94906037T patent/DK0678018T3/da active
- 1994-01-05 ES ES94906037T patent/ES2196023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-05 SK SK744-95A patent/SK74495A3/sk unknown
- 1994-01-05 JP JP6516182A patent/JPH08505395A/ja active Pending
- 1994-01-05 CZ CZ20002050A patent/CZ293425B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-01-05 RU RU95118395/14A patent/RU2146128C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-01-05 DE DE69432459T patent/DE69432459T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-05 AT AT94906037T patent/ATE236655T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-05 RU RU99122608/04A patent/RU2185393C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-01-05 AU AU59921/94A patent/AU680650B2/en not_active Ceased
- 1994-01-05 NZ NZ261250A patent/NZ261250A/xx unknown
- 1994-01-06 ZA ZA9477A patent/ZA9477B/xx unknown
- 1994-07-20 CN CNB941085236A patent/CN1163260C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-05 FI FI953314A patent/FI114898B/fi active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1994015587A3 (en) | 1994-09-01 |
| RU2185393C2 (ru) | 2002-07-20 |
| EP0678018A1 (en) | 1995-10-25 |
| CZ293425B6 (cs) | 2004-04-14 |
| PT678018E (pt) | 2003-08-29 |
| AU680650B2 (en) | 1997-08-07 |
| NZ261250A (en) | 1997-08-22 |
| PL174772B1 (pl) | 1998-09-30 |
| ZA9477B (en) | 1994-08-11 |
| EP0678018A4 (en) | 1998-09-09 |
| FI953314A0 (fi) | 1995-07-05 |
| SK74495A3 (en) | 1997-01-08 |
| JPH08505395A (ja) | 1996-06-11 |
| FI953314L (fi) | 1995-07-05 |
| DE69432459D1 (de) | 2003-05-15 |
| CZ173495A3 (en) | 1996-01-17 |
| CN1115252A (zh) | 1996-01-24 |
| PL309776A1 (en) | 1995-11-13 |
| WO1994015587A2 (en) | 1994-07-21 |
| HU9502029D0 (en) | 1995-09-28 |
| AU5992194A (en) | 1994-08-15 |
| HUT73188A (en) | 1996-06-28 |
| SG47043A1 (en) | 1998-03-20 |
| DK0678018T3 (da) | 2003-04-28 |
| FI114898B (fi) | 2005-01-31 |
| DE69432459T2 (de) | 2003-11-27 |
| ATE236655T1 (de) | 2003-04-15 |
| RU2146128C1 (ru) | 2000-03-10 |
| ES2196023T3 (es) | 2003-12-16 |
| CA2150574A1 (en) | 1994-07-21 |
| CN1163260C (zh) | 2004-08-25 |
| EP0678018B1 (en) | 2003-04-09 |
| HU220137B (hu) | 2001-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ293378B6 (cs) | Přípravek pro řízené uvolňování farmaceutického přípravku in vivo a způsob jeho výroby | |
| US5672659A (en) | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides | |
| RU2237681C2 (ru) | Ионные молекулярные коньюгаты биодеградируемых сложных полиэфиров и биоактивных полипептидов | |
| US5863985A (en) | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides | |
| KR100369764B1 (ko) | 생분해성폴리에스테르및생활성폴리펩티드의이온성분자결합체 | |
| KR100405879B1 (ko) | 생분해성 폴리에스테르 및 생활성 폴리펩티드의 이온성분자 결합체 | |
| EP1203591B1 (en) | biodegradable polyesters for forming ionic molecular conjugates with bioactive polypeptides | |
| AU2003264305B2 (en) | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides | |
| US6867181B1 (en) | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides | |
| HK1088250A (en) | Biodegradable polyester and ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides | |
| MXPA01007537A (en) | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides | |
| NZ527337A (en) | Ionic molecular conjugates of bio degradable polyesters and bioactive polypeptides | |
| CZ2001424A3 (cs) | Fosforylované polymery a jejich konjugáty |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080105 |