CZ293425B6 - Polyester obsahující jednu nebo více volných karboxylových skupin a přípravek tento polyester obsahující - Google Patents
Polyester obsahující jednu nebo více volných karboxylových skupin a přípravek tento polyester obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293425B6 CZ293425B6 CZ20002050A CZ20002050A CZ293425B6 CZ 293425 B6 CZ293425 B6 CZ 293425B6 CZ 20002050 A CZ20002050 A CZ 20002050A CZ 20002050 A CZ20002050 A CZ 20002050A CZ 293425 B6 CZ293425 B6 CZ 293425B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- polyester
- acid
- malic
- lactide
- lactic acid
- Prior art date
Links
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 title claims abstract description 131
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 41
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 85
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 45
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 43
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims abstract description 34
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 34
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 28
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims abstract description 22
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- -1 alkylene oxalate Chemical compound 0.000 claims abstract description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 16
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 claims abstract description 7
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 claims abstract description 7
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- SJDLIJNQXLJBBE-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxepan-2-one Chemical compound O=C1COCCCO1 SJDLIJNQXLJBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- AOLNDUQWRUPYGE-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxepan-5-one Chemical compound O=C1CCOCCO1 AOLNDUQWRUPYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 claims abstract description 5
- JJTUDXZGHPGLLC-ZXZARUISSA-N (3r,6s)-3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-ZXZARUISSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 35
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 11
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims description 7
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims description 7
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 3
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 claims 4
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 10
- VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-one Chemical compound O=C1COCCO1 VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N trimethylene carbonate Chemical class O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 22
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 18
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 16
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L tin(ii) 2-ethylhexanoate Chemical compound [Sn+2].CCCCC(CC)C([O-])=O.CCCCC(CC)C([O-])=O KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 5
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N (4s)-5-[[(2s)-6-amino-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[2-[[2-[[(1s)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]a Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC1=CC=C(O)C=C1 KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N 0.000 description 2
- FLZPTLSRDKJVLE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane-1,2-diol Chemical compound COC(O)C(O)OC FLZPTLSRDKJVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 description 2
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 2
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 2
- 101710123753 Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 description 2
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 2
- HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-y Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000229 biodegradable polyester Polymers 0.000 description 2
- 239000004622 biodegradable polyester Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 description 2
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 description 2
- 108010013335 glucagon releasing peptide Proteins 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 2
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 102100038518 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930187405 Galantin Natural products 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 101800001386 Peptide II Proteins 0.000 description 1
- 102000002808 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010004684 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229940037525 nasal preparations Drugs 0.000 description 1
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Polyester obsahující jednu nebo více volných karboxylových skupin a mající poměr mezi karboxyly a hydroxyly vyšší než jedna, přičemž zmíněný polyester obsahuje prvek vybraný ze skupiny L-kyselina mléčná, D-kyselina mléčná, DL-kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina citronová, .epsilon.-kaprolakton, p-dioxanon, .epsilon.-kaprolová kyselina, alkylenoxalát, cykloalkylenoxalát, alkylensukcinát, .beta.-hydroxybutyrát, substituovaný nebo nesubtituovaný trimethylenkarbonát, 1,5-dioxepan-2-on, 1,4-dioxepan-2-on, glykolid, glykolová kyselina, L-laktid, D-laktid, DL-laktid, mesolaktid a jakékoliv jejich opticky aktivní izomery, racemáty nebo kopolymery. Přípravek obsahující výše uvedený polyester iontově konjugovaný s bioaktivním polypeptidem, obsahujícím alespoň jeden účinný ionogenní amin, přičemž nejméně 50 % hmotnosti přítomného polypeptidu ve zmíněném přípravku je iontově konjugováno ke zmíněnému polyesteru.ŕ
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká polyesterové části polyester-polypeptidových iontových konjugátů, přípravku na bázi polypeptid-polyesterových iontových konjugátů připravených s tímto polyesterem, včetně dvou specifických forem těchto konjugátů.
Dosavadní stav techniky
Existuje již řada lékových dávkových systémů testovaných a využívaných pro řízené uvolňování 15 farmaceutických přípravků in vivo. Například polyestery jako poly(kyseliny DL-mléčná), poly(kyselina glykolová), poly(epsilon-kaprolakton) i různé jiné kopolymery byly používány k uvolňování biologicky aktivních molekul jako je progesteron; ve formě míkrokapslí, filmů nebo tyčinek (Pití CG, Marks TA, Schindler A. 1980). Po implantaci přípravku polymer/terapeutické činidlo, např. subkutánní nebo intramuskulámí, dochází po určité dané období 20 k uvolňování terapeutického činidla, takové biokompatibilní biodegradabilní polymemí systémy dovolují fixovanému terapeutickému činidlu difundovat z polymemí matrice. Během uvolňování terapeutického činidla dochází k in vivo degradaci polymeru, a díky tomu není nutné implantát odstraňovat chirurgicky. Ačkoliv stále ještě nerozumíme dobře faktorům které přispívají degradaci polymeru, lze předkládat, že degradace polyesterů je ovlivňována přístupností esterových 25 vazeb pro neenzymatickou autokatalytickou hydrolýzu polymemích složek.
Plánování struktury polymemích matric a jejich vlivu na rychlost a rozsah uvolňování terapeutických činidel in vivo byla věnována řada evropských a amerických patentů.
Například Deluca (zveřejnění evropské patentové přihlášky EP 0 467 389 A2 od University ofKentucky) popisuje fyzikální interakce mezi hydrofobním biodegradabilním polymerem a proteinem nebo polypeptidem.
Vytvořený přípravek byl směsí terapeutického činidla a hydrofobního polymeru, který vykazoval 35 po aplikaci nepřetržité difuzní uvolňování účinné složky z matrice.
Hutchinson (americký patent US 4 767 628/ICI) řídil uvolňování terapeutického činidla rovnoměrným dispergováním činidla v polymemím nosiči, zjistilo se, že řízené kontinuální uvolňování v tomto přípravku má dvě fáze: 1) uvolňování léčiva z povrchu přípravku závislé na 40 difúzi; 2) uvolňování hydratačními kanálky vznikajícími při degradaci polymeru.
Podstata vynálezu
Vynález se týká polyesteru obsahujícího jednu nebo více volných karboxylových skupin a majícího mezi karboxyly a hydroxyly vyšší nezjedná, který obsahuje buď kyselinu jablečnou, kyselinu citrónovou, nebo jejich kombinaci a jednotku vybranou ze skupiny sestávající z L-kyseliny mléčné, D-kyseliny mléčné, DL-kyseliny mléčné, ε-kaproloktanu, p-dioaxanonu, kyseliny ε-kaprolové, alkylenoxalátu, cykloalkylenoxalátu, alkylenskuckinátu, β-hydroxy50 butyrátu, substituovaného nebo nesusbtituovaného trimethylkarbonátu, l,5-dioxepan-2-onu, 1,4-dioxepan-2-onu, glykolidu, kyseliny glykolové, L-laktidu, D-laktidu, DL-laktidum, mesolaktidu a kteréhokoliv z jejich opticky aktivních izomerů, racemátů nebo kopolymerů.
Dále se vynález týká přípravku, který obsahuje výše uvedený polyester iontově konjugovaný s bioaktivním polypeptidem, obsahujícím alespoň jeden účinný ionogenní amin, přičemž k polyesteru je iontově konjugováno nejméně 50 % hmotnosti polypeptidu.
Alternativně lze k tvorbě molekulárního konjugátu předkládaného vynálezu použít libovolný polyester za podmínky, že předem reagoval s vhodnou bází, např. NaOH. jako peptidickou složku lze použít libovolný acidostabilní peptid, jako je např. peptid uvolňující růstový hormon (GHRP), lutenizační hormon (LHRP), somatostatin, bombesin, peptid uvolňující gastrin (GRP), kalcitonin, bradykinin, galantin, hormon stimulující melanocyty (MSH), faktor uvolňující růstový hormon (GRF), amylin, tachykininy, sekretin, parathormon (PTH), enkefalin, endothelin, peptid spouštějící kalcitoninový gen (CGRP), neuromediny, protein příbuzný parathormonu (PTHrP), glukagon, neurotensin, adrenokortikotropní hormon (ACTH), peptid YY (ΡΥΎ), peptid uvolňující glukagon (GLP), vasoaktivní intestinální peptid (VIP), peptid aktivující hypofyzámí adenylátcyklázu (PACAP), motilin, substance P, neuropeptid Y (NPY), TSH a analogy a fragmenty uvedených látek. Iontové molekulární konjugáty jsou schopné uvolňovat bioaktivní složky in vivo předem určenou rychlostí danou chemickou strukturou, molekulovou hmotností a pKa obou složek konjugátů. Mechanismus uvolňování zahrnuje přeměnu nerozpustné konjugované formy na složky rozpustné ve vodě částečně vlivem hydrolýzy hydrofobního polyesteru. Čili uvolňování polypeptidu se nezávisle zvyšuje se (a) snižujícím se rozdílem mezi pKa bioaktivního polypeptidu a polyesteru, (b) chemickou reaktivitu polyesterového řetězce která je odrazem nuklofilitykarbonylů, (c) snižující se hustotou polyesteru, která ovlivňuje teplotu skelného přechodu a minimalizuje schopnost krystalizace, a (d) rostoucí hydrofilitou matrice.
Ve výhodném provedení vynálezu tvoří polypeptid 1 až 50 % hmotn. celkové hmotnosti konjugátu,. a výhodně více než 85 % hmotn., výhodněji více než 95 % a nejvýhodněji více než 99 % hmotn. polypeptidu přítomného v přípravku je iontově konjugováno s polyesterem; polyesterová složka iontového molekulového konjugátu má viskozitu 0,05 až 0,7 dl/g v chlorformu; a průměrná molekulová hmotnost polyesteru je 1200 až 40 000.
Z polymemích iontových molekulárních konjugátů předkládaného vynálezu lze snadno vytvořit injikovatelná mikrotělíska nebo mikročástice, implantovatelné filmy nebo tyčinky, bez nutnosti použít postup vyžadující multifázové emulze nebo nevodné dvoufázové systémy. Je výhodné, lze—li mikročástice vytvořit (a) rozpuštěním přípravku vaprotickém rozpouštědle mísitelném s vodou, (b) mixováním organického rozpouštědla s vodou a (c) izolací mikročástic z vody, podle výhodného provedení vynálezu lze vhodné rozpouštědlo volit ze skupiny aceton, acetonitril, tetrahydrofuran, dimethylformamid a dimethoxyethylenglykol.
Podle výhodného provedení vynálezu je iontový molekulární konjugát polyester/polypeptid schopný uvolňovat in vivo terapeuticky účinné dávky bioaktivního polypeptidu po dobu nejméně 20 dnů, výhodněji 95 dnů ale ne méně než 7 dnů. Podle výhodného provedení vynálezu dochází k uvolňování z iontového molekulového konjugátu výlučně monofázově.
Protrahované uvolňování z přípravku předkládaného vynálezu je způsobeno především (a) přítomností volných karboxylovýcz skupin na polyesteru a přítomnosti alespoň jedné účinné ionogenní aminoskupiny na bioaktivním polypeptidu a (b) iontovou konjugací polyesteru s polypeptidem za vzniku iontového molekulárního konjugátu, v němž je nejméně 85 % hmotn. polypeptidu přítomného v konjugátu iontově konjugováno s polyesterem, výchozí polyester má mít dostatečné množství volných karboxylových skupin, nebo pokud neobsahuje dostatečné množství volných karboxylových skupin k požadovanému množství navázaného polypeptidu, lze polyester modifikovat (1) reakcí s např. kyselinou jablečnou nebo citrónovou pomocí esterifikace nebo funkční výměny, nebo (2) tvorbou „acid-tipped“ polyesteru reakcí s anhydridem kyseliny glutarové nebo (3) reakcí polyesteru s bází, např. NaOH, vedoucí k uvolnění kyselých skupin. Konečně lze z iontového molekulárního konjugátu polyester/polypeptid vytvořit implantovatelné filmy nebo tyčinky nebo injektovatelná mikrotělíska schopná uvolňovat polypeptid in vivo.
-2CZ 293425 B6
Polyester lze výhodně syntetizovat katalytickou nebo autokatalytickou kondenzaci jedné nebo více hydroxykyselin, např. ky seliny glykolové a mléčné, v prostředí předem stanovené koncentrace polykarboxylové hydroxykyseliny, např. jablečné nebo citrónové, takto připravené polyestery nesou hydroxylové skupiny, které jsou částečně nebo plně „acid-tipped“, tj. jsou na ně navázána uskupení nesoucí karboxylové skupiny.
Polyestery lze též syntetizovat katalytickou polymerací laktonů probíhající s otevřením kruhu, nebo polymerací cyklických monomerů jako je epsilon-kaprolakton, p-dioxanon, trimethylen karbonát, l,5-dioxepan-2-on, l,4-dioxepan-2-on v přítomnosti iniciátoru řetězce, např. polykarboxylové hydroxykyseliny.
Jiný postup syntézy spočívá v reakci hydroxykyseliny s cyklickým dimerem a následné kondenzaci otevřeného řetězového systému v přítomnosti polykarboxylové kyseliny.
Další možná syntetický postup zahrnuje reakci organické polykarboxylové kyseliny s předem připraveným polyesterem.
Podle výše uvedeného výhodného provedení vynálezu je poměr karboxylových skupin k hydroxylovým v „acid-tipped polyesteru vyšší než jedna a blíží se nekonečnou, tj. všechny hydroxylové skupiny jsou eliminovány, průměrný stupeň polymerace se pohybuje mezi 10 a 300, výhodně 20 a 50.
Alternativně lze polyester uzpůsobit k vazbě polypeptidu reakcí s bází, např. NaOH.
Je výhodné, pokud je iontový molekulární konjugát polyester/polypeptid syntetizován přímou interakcí mezi polyesterem, např. ve volné formě, a polypeptidem, např. ve volné formě, ve vhodném kapalném prostředí. Podle výhodného provedení vynálezu je vhodným prostředím pro tvorbu konjugátu směs aprotického rozpouštědla [např. aceton, tetrahydrofiiran (THF), dimethoxyethylenglykol] s rozpouštědlem vhodným pro polypeptid (např. voda) v mísitelném poměru. Výhodně je polypeptid ve formě soli monokarboxylové kyseliny o pKa vyšším nebo rovným 3,5. Výhodně má polypeptid nejméně jednu účinnou ionogenní aminoskupinu.
Ve výhodném provedení vynálezu tvoří polypeptid 1 až 50% hmotn., výhodně 10 až 20% hmotn. celkové hmotnosti iontového molekulárního konjugátu polyester/polypeptid. Ve částečně neutralizovány ionty alkalických kovů nebo organických bází. V dalším výhodným provedení vynálezu vede reakce s alkálií k disociaci řetězců polyesteru a tvorbě vazebných míst o nižší molekulové hmotnosti.
Zde užívaný výraz „polypeptid“ zahrnuje protein, peptid, oligopeptid nebo syntetický oligopeptid.
Zde užívaný výraz „polykarboxylový“ se týká sloučenin nesoucích více než jednu karboxylovou skupinu, např. kyselina jablečná a citrónová.
Zde užívaný výraz „průměrný stupeň polymerace“ představuje počet opakujících se sekvencí monomerů.
Zde užívaný výraz „účinná ionogenní aminoskupina“ se týká polypeptidu, který nese nejméně jednu aminoskupinu schopnou v podmínkách prostředí vytvořit iont.
Zde užívaný výraz „acid-tipped“ znamená, že sloučeniny nesou kyselou koncovou skupinu.
Zde užívaný výraz „částečně acid-tipped“ znamená, že sloučeniny mají své hydroxylové skupiny z 1 až 99 % „acid-tipped“ (tj. jsou na ně navázána uskupení nesoucí karboxylové skupiny.
-3CZ 293425 B6
Zde užívaný výraz „plně acid-tipped“ znamená, že sloučeniny mají své hydroxylové skupiny z více než 99,9 % „acid-tipped“ (tj. jsou na ně navázána uskupení nesoucí karboxylové skupiny).
Zde užívaný výraz „hydroxykyselina“ se vztahuje k libovolné sloučenině nesoucí současně 5 karboxylovou 1 hydroxylovou skupinu.
Zde užívaný výraz „monokarboxylová hydroxykyselina“ se vztahuje k organické kyselině s jednou karboxylovou a více hydroxylovými skupinami.
ío Zde užívaný výraz „polykarboxylová hydroxykyselina“ se vztahuje k organické kyselině s více karboxylovými i hydroxylovými skupinami.
Zde užívaný výraz „organický entrainer“ charakterizuje organické kapaliny, které kodestilují s vodní párou.
Zde užívaný výraz „bioaktivní“ charakterizuje molekulu která vyvolává nebo ovlivňuje biologické děje.
Zde užívaný výraz „acyklizuje“ charakterizuje chemickou reakci probíhající s otevřením kruhu.
Zde užívaný výraz „polykondenzace“ charakterizuje tvorbu polyesteru kondenzací dvou a více molekul.
Předkládaný vynález poskytuje nový farmaceutický přípravek, který váže chemickou vazbou 25 biokompatibilní biodegradabilní polyester s oligopeptidy, polypeptidy, peptidy a nebo proteiny za vzniku homogenní, iontové sloučeniny. Díky chemickému navázání polyesterů různých molekulových hmotností k terapeutickým činidlům lze lépe přizpůsobit chemické charakteristiky přípravků požadavkům řízeného uvolňování biologicky aktivní polypeptidické molekuly in vivo. Přípravky předkládaného vynálezu lze snadno optimalizovat z hlediska možnosti navázání 30 vyššího množství terapeuticky účinného polypeptidu.
Další rysy a přednosti vynálezu jsou zřejmé z následujícího podrobného popisu výhodných provedení vynálezu a z patentových nároků.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje izomery polykarboxylového „acid-tipped“ kopolymeru laktid/glykolid (jablečného typu).
Obr. 2 znázorňuje chemické interakce mezi iontovým molekulárním konjugátem kopolymeru laktid/glykolid (jablečného typu) a Somatostatinem (BIM-23014).
Obr. 3 znázorňuje graf průběhu uvolňování peptidu (v procentech) z iontového molekulárního 45 konjugátu do PBS pufru při 37 °C po dobu 28 dní.
Popis výhodných provedení vynálezu
Syntéza
Biodegrabilní nebo absorbovatelné polyestery předkládaného vynálezu byly uzpůsobeny z hlediska chemické reaktivity, aby umožňovaly řízenou hydrolyzovatelnost a vykazovaly maximum vazebné kapacity k oligopeptidům, polypeptidům nebo proteinům, které nesou kladný 55 náboj při fyziologickém pH. Těchto vlastností polyesterů bylo dosaženo pečlivým výběrem
-4CZ 293425 B6 stavebních monomerů, co-monomerů nebo comerů určených ke tvorbě řetězců a předem určeném složení a molekulových hmotnostech (viz např. obr. 2).
Syntetický plán přípravy přípravků předkládaného vynálezu je přístupný odborníkům v této oblasti techniky a zahrnuje tři hlavní stupně:
(1) syntéza polykarboxylových „acid-tipped“ polyesterů;
(2) syntéza iontového konjugátu polyester/polypeptid iontovou interakcí mezi polykarboxylovým „acid-tipped“ polyesterem (nebo polyesterem upraveným reakcí s bází) a biologicky aktivními polypeptidy; a (3) tvorba implantátů, tyčinek, mikrotělísek nebo mikročástic schopných in vivo uvolňovat terapeutické činidlo po dobu nejméně 7 dní z iontových konjugátů.
(1) Syntéza polykarboxylových „acid-tipped“ polyesterů
Polykarboxylové „acid-tipped“ polyesterové řetězce předkládaného vynálezu lze syntetizovat postupy přímé kondenzace 2-hydroxykyseliny a polykarboxylové organické kyseliny, postupné polymerace acyklizovaných produktů, polymerace laktonů nebo směsi laktonů probíhající s otevíráním kruhu, nebo funkční výměnou polykarboxylové organické kyseliny svysokomolekulámími polyestery (viz obr. 1). Následuje popis syntézy polykarboxylového „acid-tipped“ polyesteru výše zmíněnými postupy.
Přímá kondenzace 2-hydroxykyselin v opticky aktivní a/nebo inaktivní formě a předem určeného množství polykarboxylové organické kyseliny za přítomnosti nebo nepřítomnosti anorganického nebo organokovového katalyzátoru; např. kondenzace kyseliny glykolové kyseliny DL-mléčné a DL-jablečné, se obvykle provádí zahřátím monokarboxylové hydroxykyseliny nebo směsi dvou i více monokarboxylových hydroxykyselin v přítomnosti určitého množství polykarboxylové hydroxykyseliny ve skleněném reaktoru vybaveném zařízením pro kontinuální průtok suchého dusíku a účinným míchadlem (navržený Typ IA Polyester, viz tabulka 1). Typicky se polykondenzace provádí při 150 až 170 °C po dobu 4 až 72 hodin. Míchání reakční směsi lze provádět magneticky nebo probubláváním dusíku polyesterovou reakční směsí. Polymerace probíhá až k plánované molekulové hmotnosti, stanovované viskozitou roztoku a/nebo číslem kyselosti (stanoveným titrací koncových skupin).
Analýza polyesteru titrací koncových skupin: vzorky polyesteru (300 až 500 mg) byly přesně zváženy a rozpuštěny v minimálním množství (10 až 30 ml) acetonu, po rozpuštění byly vzorky zředěny na 100 ml benzylalkoholem (Mallinckrodt, Analytical Reagent) a titrovány do slabě růžového zbarvení (fenolftalein) roztokem hydroxidu draselného a benzylalkoholu (normalizovaný roztok proti HCI standardu). Stanovení čísla kyselosti polyesteru vycházelo ze srovnání objemu roztoku báze spotřebovaného na vzorek (delta Vs) a objemu roztoku báze spotřebovaného na čisté rozpouštědlo (delta Vo).
hmotnost vzorku (mg) číslo kyselosti =---------------------------------------------------{delta Vs(ml) - delta Vo(ml)} x N báze
Po ukončení polymerace byl polyester izolován a extrahován vodou nebo zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného z vhodného organického roztoku pro odstranění nízkomolekulárních řetězců rozpustných nebo rozpustitelných ve vodě.
Analýza polyesteru pomocí GCP: průměrné molekulové hmotnosti (m.h.) polyesteru byly stanoveny pomocí GCP na přístroji skládacím se z pumpy dodávající rozpouštědla Waters Model 6000 a detektoru Dynamax (Rainin) model UV-D. Jednotlivá měření byla provedena
-5CZ 293425 B6 v tetrahydrofuranu (Burkick & Jackson UV grade) na koloně 500 x 10 mm (Jordi Associates) plněné Jordin Gel DVB 10'7 m, při průtoku 1,2 ml/min a 25 °C. Píky byly detekovány při 220 nm a l,0AUFS. Kolona byla kalibrována s použitím referenčních polystyrénoxých standardů vytvářejících úzké pásy (Polyscience lne.) o m.h. = 4000, 9200, a 25 000.
Průběh přímé kondenzace lze ovlivňovat použitím organického entraineru (tj. organická kapalina, která kodestiluje s vodní parou) a katexové pryskyřice jako katalyzátoru kondenzace (navržený Typ IB Polyester, viz tabulka 1). Odstranění katalyzátoru a entraineru v tomto postupu vyžaduje <
filtraci a odpaření. Konkrétní příklady polyesterů připravených tímto postupem a příslušné analytické údaje jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1: Přímá kondenzace polyesterů
| Polymer číslo Polyestery typu IA | navážka | podmínky polymerace | číslo kyselosti | ^inh | Tg, =C* |
| 1 kvselina L-mléčná | 35,7 g (0,349 mol) | 100 °C/0,7 h 10“7 | 563 | 0,24 | 11 |
| (88 %) | |||||
| kyselina glykolová | 4,65 g (0,612 mol) | 165°C/17,5h | |||
| kyselina citrónová | 1,75 g (0,0091 mol) | ||||
| 2 kyselina L-mléčná | 25,6 g (0,25 mol) | 165 °C/22 h | 820 | 0,14 | 27 |
(88 %) kyselina glykolová 19,2 g (0,25 mol) ky selina jablečná 1,5 g (0,011 mol)
Polyestery typu 1B
| 3 kyselina L-mléčná (88 %) | 25,6 g (0,25 mol) | 132 °C/55 h | 842 | 0,11 | 15 |
| kyselina glykolová | 19,2 g (0,25 mol) | ||||
| ky selina citrónová | 2,13 g (0,011 mol) | Dean-Stark | |||
| Amberlyst | Trap, dekant. | ||||
| katalyzátor (lože #15) | 0,5 g | filtr, v acetonu. | |||
| Toluen | 150 ml | Sušeno. | |||
| Promyto vodou. Sušeno vakuem. | |||||
| 4 kyselina L-mléčná (88%) | 25,6 g (0,25 mol) | 132 °C/68 h | 1421 | 0,20 | 28 |
| kyselina glykolová | 19,2 g (0,25 mol) | ||||
| kyselina jablečná | 1,5 g (0,011 mol) | Dean-Stark | |||
| Amberlyst | 0,5 g | Trap, dekant. filtr, v acetonu. | |||
| Toluen | 100 ml | Sušeno. |
Promyto vodou. Sušeno vakuem.
* Stanoveno na diferenčním skanovacím kalorimetru (TA 2100 DSC) s použitím vzorků 2 až 10 mg, rychlost ohřevu 10 °C/min v dusíkové atmosféře.
Postupná polymerace acyklizovaných produktů, kde hydroxykyselina reaguje s cyklickými dimery a následuje kondenzace výsledného otevřeného řetězcového systému v přítomnosti předem daného množství polykarboxylové kyseliny v přítomnosti nebo nepřítomnosti vhodného katalyzátoru kondenzace, např. kys. glykolová, L-laktid a kys. DL-jablečná, probíhá v podstatě ve stejných kondenzačních podmínkách směs monokarboxylové hydroxykyseliny, cyklický dimer druhé hydroxykyseliny a polykarboxylová hydroxykyselina. Konkrétní příklady polyesterů připravených tímto postupem a příslušné analytické údaje jsou uvedeny v tabulce 2. Pokud cyklický dimer předem zreaguje s vodou, stává se postup jednoduchou postupovou polymerací.
-6CZ 293425 B6
Tabulka 2: Postupná polymerace acyklizovaných produktů.
| Polymer číslo Polyestery typu Π | navážka | podmínky polymerace | číslo kyselosti | Minh | Tg. =c* |
| 1 L-laktid monomer kyselina glykolová kyselina jablečná | 10,9 g(0,07 mol) 10,7 g (0,14 mol) 0,79 g (0,0061 mol) | 160 °C/29h | 1200 | 0,21 | 20 |
| 2 L-laktid monomer kyselina glykolová kyselina jablečná | 20,0 g (0,139 mol) 7,1 g (0,093 mol 1,01 g (0,0075 mol) | 25-155 °C/1,5 h 155 °C/70h rozp. v DCM, prom. vodou suš. vakuem | 1800 | 0,13 | 27 |
* Stanoveno na diferenčním skanovacím kalorimetru (TA2100DSC) s použitím vzorků 2 až 10 mg, rychlost ohřevu 10 °C/min v dusíkové atmosféře.
Polymerace laktonu nebo směsi laktonů probíhající za otevření kruhu v prostředí dané koncentrace polykarboxylové hydroxykyseliny jako iniciátoru řetězce a katalytického množství organokovového katalyzátoru např. směsi L-laktidu, glykolidu a kys. DL-jablečné v přítomnosti oktoátu cínatého, vychází ze suchých cyklických monomerů nebo směsi cyklických monomerů, polykarboxylové hydroxykyseliny a stopového množství oktoátu cínatého (0,33 mol.r1; roztok v toluenu). Reakční složky jsou v atmosféře bez kyslíku přeneseny do skleněného reaktoru vybaveného magnetickým nebo mechanickým míchadlem. Polymerace probíhá v atmosféře dusíku a řídí se vhodným plánem ohřevu až k dosažení molekulové hmotnosti polymerů (stanovované viskozitou roztoku). Po ukončení polymerace teplota reakční směsi klesne a zbylý monomer a nízkomolekulámí frakce rozpustné ve vodě jsou pak odstraněny extrakcí za nízké teploty z vhodného organického rozpouštědla. Roztok je pak vysušen a rozpouštědlo odpařeno. Stanovení molekulové hmotnosti vychází z hodnoty viskozity a číslo kyselosti je stanoveno titrací koncových skupin. Konkrétní příklady polyesterů připravených tímto postupem a příslušné analytické údaje jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3: Polymerace polyesterů probíhající s otevřením kruhu
| Polymer číslo Polyestery typu III | navážka | podmínky polymerace | číslo kyselosti | Tg,’C* | |
| 1 glykolid L-laktid kyselina jablečná | 3,22 g (0,028 mol) 10,7 g (0,14 mol) 0,79 g (0,0061 mol) | 120 °C/0,5 h 150’C/6h 120°C/11 h | 2150 | 0,79** | 38 |
| 2 glykolid D,L-laktid kyselina jablečná | 2,84 g (0,0245 mol) 20,0 g (0,139 mol) 0,876 g (0,00541 mol) | 120 °C/0,5 h 180°C/2,5h 130°C/15 h | 1206 | 0,08 | 26 |
| 3 glykolid D,L-laktid kyselina citrónová | 2,84 g (0,0245 mol) 20,0 g (0,139 mol) 1,256 g (0,00654 mol) | 155°C/1 h 185 °C/2,5h 190 °C/2,5 h 160 °C/13h | 937 | 0,10 | 27 |
| 4 glykolid D,L-laktid kyselinajablečná | 8,06 g (0,0694 mol) 10,0 g (0,0694 mol) 0,744 g (0,00555 mol) | 180°C/1h 185°C/2h 195 °C/7h 120 °C/9h | 970 | 026 | 23 |
| 5 glykolid D,L-laktid 1,6-hexandiol | 8,06 g (0,0694 mol) 10,0 g (0,0694 mol) 0,656 g (0,00555 mol) | 150°C/0,5h 185°C/4h 150°C/l,5h 120 °C/3 h | 10 138 | 039 | 30 |
* Stanoveno na diferenčním skanovacím kalorimetru (TA2100DSC) s použitím vzorků 2 až 10 mg, rychlost ohřevu 10 °C/min v dusíkové atmosféře.
** V hexafluorizopropanolu
Funkční výměna organické polykarboxylové kyseliny nebo hydroxykyseliny ve vysokomolekulámím polyesteru o poměru COOH/OH rovnému jedné nebo blížícímu se nule, výhodně v přítomnosti organokovového katalyzátoru, např. tavení kopolymeru 85/15 laktid/glykolid o molekulové hmotnosti přesahující 5000 a poměru COO/OH < 1 s kyselinou DL-jablečnou v přítomnosti oktoátu cínatého vedoucí k nízkomolekulárním polyesterům o poměru
COOH/OH > 1, vyžaduje zahřívání vysokomolekulámího polyesteru s předem daným množstvím polykarboxylové kyseliny nebo polykarboxylové hydroxykyseliny v přítomnosti stopového množství organokovového katalyzátoru jako je např. oktoát cínatý’. Reakční směs je zahřívána na 150 °C v atmosféře suchého dusíku za intenzivního míchání až k ukončení žádané funkční výměny (až do vyčerpání nezreagované polykarboxylové kyseliny). Úplnost reakce je monitorována měřením molekulové hmotnosti (měření viskozity roztoku kapilárním viskozimetrem při 28 °C) vznikajícího nízkomolekulámího polyesteru a přítomné nezreagované polykarboxylové kyseliny. Vzorek polyesteru je extrahován vodou a extrakt je analyzován pomocí HPLC. Množství zbylého monomeru, dimeru a polykarboxylové kyseliny je stanoveno HPLC na přístroji sestávajícím z pumpy na rozpouštědla Waters Model 6000 a detektoru Dynamax (Rainin) model UV-D (205 nm, l,0AUFS). Jednotlivá měření jsou prováděna v 0,025 N Na2HPO4 pufru, pH=3,5 (izokraticky, průtok 1,0 ml/min) na koloně 25x4,6 mm plněné Nucleosilem Cl8, 5 pm.
Izolace a purifikace žádaného polyesteru je prováděna postupem uvedeným výše v části věnované polymeraci probíhající za otevření kruhu. Konkrétní příklady polyesterů připravených tímto postupem a příslušné analytické údaje jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4: polyestery připravené funkční výměnou
| Polymer číslo Polyestery typu IV | navážka | podmínky polymerace | číslo ky selosti | «mh Tg, °C* |
| 1 Boehminger A001 kyselina citrónová** | 8,0 g (50/50) DL-Laktid/Glykolid 0,8 g (0,00417 mol) | 150 °C 5 h | 670 | 0,26 25 |
* Stanoveno na diferenčním skanovacím kalorimetru (TA2100DSC) s použitím vzorků 2 až 10 mg, rychlost ohřevu 10 °C/min v dusíkové atmosféře.
** Katalytické množství oktoátu cínatého (2 kapky 0,33 mol.r1 roztoku, přibližně 0,03 nmol).
Dalšími monomery vhodnými pro syntézu polyesterů předkládaného vynálezu jsou: kyselina L-mléčná, DL-mléčná, epsilon-kaprolakton, p-dioxanon, kyselina epsilon-kapronová, trimethylen karbonát, 1,5-dioxepan-2-on, 1,4-dioxepan-2-on, glykolid a meso-laktid. Příklady vhodných polykarboxylových iniciátorů řetězce jsou kyselina jablečná a citrónová.
(2) Syntéza iontového konjugátu polyester/polypeptid iontovou interakcí mezi polykarboxylovým „acid-tipped“ polyesterem a biologicky aktivními polypeptidy
Výše uvedené polykarboxylové „acid-tipped“ biodegradabilní polyestery se používají pro přípravu iontových molekulárních konjugátů s mono- nebo polykarboxylovými oligopeptidy, polypeptidy nebo proteiny, které nesou přístupovou účinnou ionogenní aminoskupinu (viz obr. 2). Každý polyester lze reakcí s bází, např. NaOH, modifikovat tak, aby byl schopen tvořit iontový molekulární konjugát s polypeptidem. Reakce sbází odkrývá kyselé skupiny polyesteru a k iontové interakci s kationtovým polypeptidem může docházet na mnoha místech.
Uvedené konjugáty vznikají přímou interakcí molekul obou složek ve vhodném rozpouštědle, Polyester může nebo nemusí předem reagovat s bází kvůli zvýšení vazebné kapacity k bazickému léčivu. Jak již bylo uvedeno, iontová interakce obou složek iontového konjugátu se zvyšuje s rostoucím rozdílem jejich hodnot pKa.
Postup tvorby konjugátu: Polyester byl rozpuštěn ve vhodném aprotickém rozpouštědle na koncentraci v rozmezí 2 až 20 % hmotnost/objem. Vhodné rozpouštědlo je takové, které rozpouští polyestery a současně je mísitelné s vodou. Například tetrahydrofuran, aceton a ethylenglykoldimethylether. Ke vzniku roztoku byl přidán vodný roztok báze, např. hydroxid nebo uhličitan sodný, draselný nebo amonný kvůli zvýšení vazebné kapacity polyesteru. Obecně
-8CZ 293425 B6 množství přidané báze odpovídá množství potřebných kyselých skupin pro vznik iontových párů s bazickým polypeptidem.
Po krátkém promíchání směsi polyester-báze byl přidán vodný roztok peptidu nebo jeho soli 5 v poměru peptid/polyester 2 až 50% hmotn. (peptid/polyester). Tato směs byla míchána hodiny, rozpouštědla odstraněna a produkt sušen vakuem. Vzniklý materiál lze dále použít pro výrobu dávkových přípravků. Připravené farmaceutické přípravky jsou chemicky jednotné, jsou tvořeny výhradně iontovými molekulárními konjugáty a neobsahují v biodegradabilní matrici žádné mikroskopicky nebo makroskopicky dispergované domény účinné složky. Konkrétní io příklady iontových molekulárních konjugátů připravených tímto postupem a příslušné analytické údaje jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5: Vazba peptidu do iontového molekulárního konjugátu
| Polymer | Peptid^ | Navážka % | Retence3 % |
| 1 50/50 DL-Laktid/Glykol | 1 | 10 | 47 |
| (komerční) | I | 20 | 25 |
| číslo kyselosti = 22 000 | 11 | 20 | 73 |
| flinh ~ 0»53 | III | 20 | 48,5 |
| 2 Póly L-Laktid | I | 10 | 62 |
| (komerční) m.h. (prům.) = 2000 číslo kyselosti = 850 | II | 20 | 40 |
| 3 Póly L-Laktid (komerční) m.h. (prům.) = 50 000 číslo kyselosti = 2100 | I | 10 | 54 |
| 4 48/48/4 Póly D,l-Laktid/Glykolid/l,6-hexandioi (postup 3) číslo kyselosti = 10 138 ninh = 0,39 | 20 | 43 | |
| 5 49/49/2 Póly L-mléčná/ | I | 10 | 100 |
| Glykolová/Jablečná kys. | I | 20 | 99 |
| (TypIB) | 1 | 30 | 95,5 |
| číslo kyselosti = 1 400 | I | 40 | 96,0 |
| ninh = 0,20 | 1 | 50 | 99,8 |
| II | 20 | 99,8 | |
| III | 20 | 77,5 | |
| 6 83,3/14,7/2 Póly L-mléčná/G!ykolová/Citronová kys (TypIA) číslo kyselosti = 563 nmh = 0,24 | I | 20 | 96 |
| 7 49/49/2 Póly D.l-Laktid/Glykolid/Jablečná kys. | I | 20 | 96 |
| (Typ II) číslo kyselosti = 1 200 Winh ~ 0,21 | III | 20 | 73,9 |
| 8 49/49/2 Póly D,l-Laktid/Glykolid/Citronová kys. | I | 10 | 90 |
(Typ III) číslo kyselosti = 589 »inh = 0,22 1 Konjugáty byly ve všech případech připravovány výše uvedeným postupem, jako rozpouštědlo byl použit aceton a jako báze hydroxid sodný. Všechny peptidy vstupovaly do reakce ve formě acetátových solí.
2 Peptidy: IBIM-21003
D-Trp6-LHRH(pGlu-His-Trp-Ser-Typ-D-Trp-Leu-Arg-ProGly-NH2) pKa =10,1
IIBIM-23014 (H2N-p-D-V al-Cys-T yr-T rp-Lys-V al-Cys-ThrNH2) pKa = 9,8
-9CZ 293425 B6
IIIBIM-26226 (H2N-D-F5Phe-Gln-Trp-Ala-Val-I>-Ala-His-LeuOCH3) pKa = 8,0 J % retence: měřeno množství rozpouštěného peptidu pomocí HPLC ve vodných (D.I. voda) extraktech sušeného iontového konjugátu polyester/peptid vých. hmotnost peptidu - hmotnost rozp. peptidu % retence = 100 x-------------------------------------------------% vých. hmotnost peptidu (3) Tvorba implantátů, tyčinek, mikrotělísek nebo mikročástic schopných in vivo monofázově uvolňovat terapeutické činidlo po dobu nejméně 20 dní z iontových konjugátů
Ze solí iontových konjugátů předkládaného vynálezu lze připravit: (A) sterilní injektovatelná mikrotělísek (s nebo bez obsahu 0,1 až 10 % pevného polyhydroxylového alkoholu, který působí jako pomocná výrobní složka), která obsahují 1 až 50 % hmotn. polypeptidu, který je uvolňován výhradně monofázově, čímž je zajištěna protahovaná farmakologická účinnost v období 1 až 12 týdnů; (B) sterilní implantovatelné filmy tvořené odléváním, lisováním nebo protlačováním, s nebo bez obsahu farmakologicky neúčinné pomocné výrobní složky, které mají profil uvolňování účinné složky analogický jako výše uvedená mikrotělíska pod bodem (A) a; (C) sterilní injektovatelné tyčinky tvořené protlačováním nebo lisováním mající profil uvolňování účinné složky analogický jako výše uvedená mikrotělíska pod bodem (A).
Test uvolňování účinné složky in vitro:
Vzorky suchého rozemletého iontového konjugátu o hmotnosti 50 mg byly umístěny do scintilačních zkumavek o průměru 25 mm. Do každého vzorku bylo přidáno 5 ml alikvotně modifikovaného PBS pufru (PBS pufr: 2,87 g Na2HPO4, 0,654 g NaH2PO4, 5,9 g NaCl, 0,5gNaN3, doplněno na 1 1 deionizovanou vodou; pH = 7,27) a zkumavky byly uloženy do třepačky Lab-Line Orbit Environ-Shaker a rychlostí otáčení 120ot/min při 37 °C. Zkumavky byly periodicky vyjímány, dekantovány a roztok nahrazován čerstvým PBS pufrem. v dekantovaných roztocích bylo stanovováno množství uvolněného peptidu v PBS pomocí HPLC.
Extrakce peptidu z iontových konjugátů:
mg vzorek iontového molekulárního konjugátu byl smíchán s 20 ml dichlormethanu. Směs byla postupně extrahována 2 N kyselinou octovou po 50 ml, 20 ml a 20 ml. Extrakty byly spojeny a obsah peptidu analyzován pomocí HPLC. Postup HPLC analýzy peptidu: HPLC měření bylo prováděno na přístroji sestávajícím z pumpy na rozpouštědla Waters model M-45 aUV detektoru EM Science MACS 700 při vlnové délce 220 nm a l,0AUFS. Dělení byla prováděna na koloně 25x4,6 mm s náplní Lichrospher (EM separace) Cl8, 1.10'8 cm, 5 pm, izokraticky elučním pufrem obsahujícím 30 % acetonitril/0,1 % TFA.
Podrobné údaje o in vitro uvolňování peptidu během 28 dní (tabulka 6) pro iontové molekulární konjugáty: 49:49:2 L-mléčná/glykolová/jablečná kys.\D-Trp6[LHRH] (příklad č. 8); 49:49:2 L-mléčná/glykolová/jablečná kysASomatostatinový analog inhibující nádory (příklad č. 9); a 73,5:2,45:2 póly L-laktid/glykolid/jablečná kys.\D-Trp6[LHRH] (příklad č. 10). Obr. 3 znázorňuje grafické vyjádření uvedených údajů.
-10CZ 293425 B6
Tabulka 6: Údaje in vitro testu
| Den testu | Celkové množství uvolněného peptidu v procentech | ||
| př. č. 8 | př. č. 9 | př. č. 10 | |
| 1 | 5,5 % | 12.5% | 11 % |
| 7 | 26,9 % | 21.3% | 53% |
| 14 | 55,2 % | 47.3 % | 55% |
| 17 | 84,4 % | 72.2 % | 60% |
| 21 | 98,6 % | 82.5 % | 66% |
| 24 | 100% | 98.2 % | 75% |
| 28 | — | 99.6 % | — |
Stanovení množství navázaného peptidu v iontovém konjugátu:
Stanovení množství iontově navázaného peptidu v konjugátových přípravcích: 10 mg vzorky byly rozpuštěny v 5,7 ml směsi aceton/0,1 mol.l”1 vodná TFA (9:1). Roztoky byly smíchány 15 až 24 hodin při 25 °C a přefiltrovány přes teflonové filtry 0,5 pm. Ve filtrátech byl stanoven obsah peptidů pomocí HPLC. Analýzy byly prováděny na přístroji Millipore model 717 Wisp Autosampler vybaveným pumpou model 510 a UV detektorem model 486 při 220 nm. Stanovení byla prováděna na koloně 25x4,6 mm s náplní Lichrospher (EM separace) Cl8, 1.10“8 cm, 5 pm, s průtokem l,0ml/min, izokraticky eluční směsí obsahující 35% acetonitrilu v 0,14% perchlorátovém pufru. Kvantitativní stanovení obsahu peptidů vycházelo ze srovnání plochy píku hledaného peptidu s plochou píku standardního peptidového vzorku.
Použití
Kterýkoliv z konjugátů (kyselý polyester/peptid) předkládaného vynálezu lze podávat samostatně nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelným médiem. Terapeutické přípravky lze podávat optimální cestou podle léčebného záměru, tedy subkutánné, intramuskulámě, parenterálně, jako čípky nebo přípravky do nosu, koncentrace přípravku předkládaného vynálezu v léku závisí na počtu dávek, velikosti podávaných dávek a cestě podání.
Bez dalšího pojednání lze předpokládat, že odborník v oboru dokáže předkládaný vynález provést v plném rozsahu. Následující příklady provedení jsou proto ilustrativní a v žádném směru vynález neomezující.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 Přímá kondenzace. Příprava 50/50 Poly(D,L-mléčná-co-glykolová) katalyzovaná Amber lystem 15.
Kyselina D,L-mléčná (85% vodná směs; 13,7 g, 0,13 mol) byla smíchána s kyselinou glykolovou (10 g, 0,13 mol) v kulaté baňce vybavené magnetickým míchadlem, jímadlem Dean-Stark a vodním chladičem. Do směsi byl přidán toluen (100 ml) a Amberlyst 15 (100 mg) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 72 hodin, za odstraňování vody z reakční směsi. Směs byla ochlazena, toluen dekantován z tuhnoucího produktu a produkt byl rozpuštěn v dichlomethanu (250 ml). Roztok byl protřepán s aktivním uhlím (Darco, 500 mg), přefiltrován a sušen vakuem na rotační vakuové odparce, polyester byl dosušen vakuem při 13 Pa a 40 °C za vzniku bílého prášku.
(ninh v CHCI3 = 0,3, číslo kyselosti = 2 439, Tg = 12 °C)
-11 CZ 293425 B6
Příklad 2 Přímá kondenzace. Příprava 50/50 Poly(D,L-mléčná-co-glykolová/citronová) katalyzovaná Amberlystem 15.
Podobně jako v předchozím příkladu, kyselina L-mléčná (88% vodná směs; 25,6 g, 0,25 mol) byla smíchána s kyselinou glykolovou (19,2 g, 0,25 mol), monohydrátenm kyseliny citrónové (2,33 g, 0,011 mol), toluenem (150 ml) a Amberlystem 15 (500 mg) v kulaté baňce. Směs byla za stálého míchání zahřívána kvaru pod zpětným chladičem 51 hodin a voda byla odstraňována Dean-Starkovým jímadlem. Z tuhnoucího produktu byl dekantován toluen, polyester rozpuštěn v acetonu (300 ml) a sušen vakuem na rotační vakuové odparce. Pevný polyester byl znovu rozpuštěn v dichlormethanu a dvakrát promyt vodou (2x150 ml) k odstranění rozpustných oligomerů. Organický roztok byl zahuštěn na rotační vakuové odparce a pečlivě vysušen vakuem za vzniku bílého prášku (viz tabulka 1, Typ IB Poly ester, Polymer č.4) («inh v CHC13 = 0,11, číslo kyselosti = 842, Tg = 15 °C)
Příklad 3 Postupná polymerace. Příprava 73,5/24,5/2 Poly(L-laktid-glykolová/jablečná) katalyzovaná kys. jablečnou.
V 150 ml válcové ampuli s přívodem vzduchu byl smíchán L-laktid (20 g, 0,139 mol) skys. glykolovou (7,1 g, 0,039 mol) a kys. D,L-jablečnou (1,0 g, 0,0075 M). Směs byla míchána probubláváním dusíkem (100 ml/min) a ohřátá z 25 na 155 °C během 100 minut. Reakční směs byla udržována na teplotě 155 °C po dobu 70 h a vznikající voda byla odstraňována chlazeným jímadlem ve vývodu z reakční nádoby. Po 70 hodinách byla reakční směs ochlazena na 100 °C a vlita do chlazené nerezové předlohy k dotuhnutí. Pevný polyester byl rozpuštěn v methylenchloridu a dvakrát promyt vodou (2 x 150 ml) k odstranění rozpustných oligomerů. Organický roztok byl zahuštěn na rotační vakuové odparce a pečlivě vysušen vakuem za vzniku bílého prášku (viz tabulka 2, Typ II Polyester, Polymer č.2).
(ninh v CHC13 = 0,13, číslo kyselosti = 1 800, Tg = 27 °C)
Příklad 4 Polymerace za otevření kruhu. Příprava 75/25 Poly(L-laktid-co-glykolid) iniciovaná kys. jablečnou.
Do skleněné ampule a magnetickým míchadlem byly v atmosféře suchého dusíku dány složky: L-laktid (12,0 g, 0,0833 mol), glykolid (3,21 g, 0,0277 mol), kys. jablečná (0,3042 g, 0,00227 mol) a katalyzátor oktoát cínatý (0,33 mol roztok v toluenu, 67 pm, ,022 mmol). Systém byl před zastavením ampule několikrát propláchnut dusíkem. Reakční složky byly pak roztaveny při 140 °C a tavenina zahřívána na 180 °C, 190 °C, 180 °C a 150 °C v časových úsecích 1, 4,5, 12 a 2 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byl polyester znovu ohřát na 110°C při vakuu nižším než 13 Pa po dobu 1 hodiny k odstranění monomeru, znovu ochlazen na teplotu místnosti, zředěn kapalným dusíkem, izolován a sušen ve vakuu.
(«inh v CHCI3 = 0,20, číslo kyselosti = 2 560, Tg = 39 °C)
Příklad 5 Polymerace za otevření kruhu. Příprava 50/50 Poly(D,L-laktid-co-glykolid) iniciovaná kys. citrónovou.
Do skleněné ampule s magnetickým míchadlem byly v atmosféře suchého dusíku dány složky: D,L-laktid (10,0 g, 0,0694 mol), glykolid (8,06 g, 0,0694 mol), kys. citrónová (1,07 g, 0,00555 mol) a katalyzátor oktoát cínatý (0,33 mol.I1 roztok v toluenu, 84 μΙ, 0,0278 mmol) a ampule byla zatavena pod vakuem. Reakční složky byly pak roztaveny, zahřívány na
-12CZ 293425 B6
180 °C, 185 °C, 195 °C a 120 °C v časových úsecích 1, 2. 7 a 9 hodin. Polyester byl ochlazen na teplotu místnosti, zředěn kapalným dusíkem, izolován a sušen.
(«inh v CHC13 = 0,26, číslo kyselosti = 970, Tg = 23 °C)
Příklad 6 Polymerace za otevření kruhu. Příprava 50/50 Poly(D,L-laktid-co-glykolid) iniciovaná 1,6-hexandiolem.
Podobně jako v předcházejícím příkladu byly do skleněné ampule s magnetickým míchadlem v atmosféře suchého dusíku dány složky: D,L-laktid (10,0 g, 0,0694 mol), glykolid (8,06 g, 0,0694 mol), 1,6-hexandiol (0,656 g, 0,00555 mol) a katalyzátor oktoát cínatý (0,33 mol. Γ1 roztok v toluenu, 84 μΐ, 0,0278 mmol) a ampule byla zastavena pod vakuem. Reakční složky byly pak zahřívány na 150°C, 185 °C, 150 °C a 120 °C v časových úsecích 0,5,4, 1,5 a 3 hodin, polyester byl izolován a sušen (viz tabulka 3, Typ III Polyester, Polymer Č.5) («jnh v CHCI3, číslo kyselosti = 10 138, Tg = 30 °C)
Příklad 7 Funkční výměna. Příprava polykarboxylovaného polyesteru 50/50 Poly(D,Llaktid-co-glykolid).
Do skleněné ampule byly v atmosféře suchého dusíku dány složky: 50/50 poly(D,L-laktid-coglykolid) Boehringer A001, 8 g), kys. citrónová (0,8 g, 4,16 mmol) a katalyzátor oktoát cínatý (2 kapky) a ampule byla zatavena. Reakční složky byly pak zahřívány na 150 °C 4 hodiny, reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, zředěna kapalným dusíkem, polyester izolován a sušen (víz tabulka 4, Typ IV Polyester, Polymer č.l).
(ninh v CHCI3 = 0,26, číslo kyselosti = 670, Tg = 23 °C)
Příklad 8 Příprava iontového molekulárního konjugátu 49:49:2 L-mléčná/glykolová/jablečná kys. (viz tabulka 1, polymer č.4)\D-Trp6[LHRHJ.
500 mg 49:49:2 L-mléčná/glykolová/jablečná kys. (připraveného přímou kondenzací; m.h. = 9500; číslo kyselosti = 1420) bylo rozpuštěno v acetonu (10 ml) (Mallínckrodt Analytic Reagent). Byl přidán 0,1 N hydroxid sodný (1,14 ml) a směs míchána při teplotě místnosti 15 minut. Poté byl přidán 1 ml vodného roztoku obs. 100 mg D-Trp6[LHRH] (BIM-21003 Peptid I; obsah báze 87 %, obsah acetátů 7 %) a směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté byla rozpouštědla odpařena, napřed na rotační vakuové odparce Rotavap při teplotě < 40 °C a dále v exsíkátoru ve vakuu 13 Pa 1 hodinu při teplotě místnosti. Suchá pevná látka byla rozmělněna a míchána v deionizované vodě (100 ml) a odfiltrována. Ve vodném filtrátu byl pomocí HPLC stanoven obsah rozpustného peptidu < 1 mg. Pevný produkt byl několik dní sušen ve vakuu na konečnou hmotnost 540 mg bílého prášku. Prášek byl použit d testů in vitro (viz tabulka 6, příklad č.8).
Příklad 9 Příprava iontového molekulárního konjugátu 49:49:2 L-mléčná/glykolová/jablečná kys. (viz tabulka 1, polymer č.4)\Somatostatinový analog inhibující nádory.
100 mg 49:49:2 L-mléčná/glykolová/jablečná kys. (připraveného přímou kondenzací; m.h. = 9500; číslo kyselosti = 1420) bylo rozpuštěno v acetonu (2 ml) (Mallínckrodt Analytic Reagent). Byl přidán 0,1 N hydroxid sodný (0,32 ml) a směs míchána při teplotě místnosti 15 minut. Poté byly přidány 1,2 ml vodného roztoku obs. 20 mg Samotostatinového analogu
-13CZ 293425 B6 inhibujícího nádory (BIM-23014 Peptid II; obsah báze 83 %, obsah acetátů 9,8 %) a směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté byla rozpouštědla odpařena, napřed na rotační vakuové odparce Rotavap při teplotě < 40 °C a dále v exsikátoru ve vakuu 13 Pa 1 hodinu při teplotě místnosti. Suchá pevná látka byla rozmělněna a míchána v deionizované vodě (20 ml) a odfiltrována. Ve vodném filtrátu byl pomocí HPLC stanoven obsah rozpustného peptidu < 0,05 mg. Pevný produkt byl několik dní sušen ve vakuu na konečnou hmotnost 106 mg bílého prášku. Prášek byl rozemlet a použit do testů in vitro uvolňování účinné složky (viz tabulka 6, příklad č.9).
Příklad 10 Příprava iontového molekulárního konjugátu 73,5:24,5:2 póly L-laktid/glykolová/jablečná kys. (viz tabulka 2, polymer č.2)\D-Trp6[LHRH].
800 mg 73,5:24,5:2 póly L-laktid/glykolová/jablečná kys. (připraveného postupnou polymerací acyklizovaných produktů; číslo kyselosti = 1 800) bylo rozpuštěno v acetonu (16 ml). Byl přidán 0,1 N hydroxid sodný (2,8 ml) a směs míchána při laboratorní teplotě místnosti 20 minut. Poté byly přidány 2 ml vodného roztoku obs. 200 mg D-Trp6[LHRH] (BIM-21003 Peptid I; obsah báze 87 %, obsah acetátů 7 %) a směs byla míchána 90 minut při teplotě místnosti. Poté byla rozpouštědla a suchá pevná látka rozmělněna v deionizované vodě. Jako v příkladu 8 bylo zjištěno, že vodný filtrát obsahuje méně než 1 % rozpustného peptidu. Izolovaný pevný produkt byl 4 dny sušen ve vakuu na konečnou hmotnost 839 mg bílého prášku, prášek byl rozemlet a použit do testů in vitro (viz tabulka 6, příklad č.10)
Příklad 11 Příprava mikročástic 1,50 iontového molekulárního konjugátu peptid/polymer z polyesteru L-laktid/glykolid/D,L-jabIečná kys. (65;33;2)
Syntéza konjugátu: polyester připravený polymerací za otevření kruhu jak je uvedeno v příkladu 4 [m.h. = 4 700; polydisperzita = 1,3 stanoveno pomocí GPC na Jordi Gel 50 x 1 cm, lineárně, eluce THF, detektor dn/dc = 0,05; číslo kyselosti = 1 475, titrací; Tg = 42 °C] byl rozpuštěn v acetonu (40 ml), kyselé skupiny byly neutralizovány 2,0 m] 0,5 g BIM-23014 (obsah peptidu 83,7%, obsah acetátů 11,5%) ve 20 ml Milli-Q vody* pomalým přidáváním do míchaného roztoku polyesteru, během přidávání peptidu bylo do směsi přidáno postupně ještě 40 ml acetonu k zabránění precipitace. Čirý bezbarvý roztok byl míchán 1 hodinu a odpařen do sucha ve vakuu. Vzniklá pevná bílá látka byla znovu rozpuštěna ve směsi aceton (20 ml) a voda Milli-Q (2 ml) na čirý roztok. Tento roztok byl injikován přes teflonový filtr (0,2 gm) do účinně míchané nádoby s Milli-Q vodou (500 ml) při 4 °C. Fáze komplexu polymer/peptid se při styku s vodou okamžitě rozbila na malé částice. Suspenze byla míchána 30 minut při 4 °C, zbylý aceton byl odpařen za sníženého tlaku, pevné částice izolovány centrifugací, resuspendovány ve 100 ml Milli-Q vody a znovu centrifugovány. Izolované pevné částice byly sušeny lyofilizací na konečnou hmotnost 1 530 mg bílého volně tekutého prášku. Velikost částic se pohybovala v rozmezí 2 až 100 gm, Tg iontového konjugátu 53 °C. Celkové množství (zbylého) nenavázaného peptidu ve všech vodných supematantech bylo 63 mg dle HPLC analýzy. Celkový výchozí obsah peptidu stanovený elementární analýzou dusíku byl 19,90 hmotn. Podíl extrahovatelného peptidu z konjugátu extrakční technikou aceton/0,1 mol.l-1 TFA byl stanoven na 16,98% hmotn. Výsledný konjugát si tedy uchoval z 84,8 % hmotn. iontový (extrahovatelný) charakter.
*Milli-Q voda je voda filtrovaná filtračním systémem vyráběným firmou Millipore, lne., Bedford, Massachusetts, USA. Jde o standardní systém používaný v mnoha světových průmyslových laboratořích i u nás. Získá se deminarelizovaná voda prostá organických příměsí, která je v hodná např. pro HPLC nebo iontovou chromatografií...
Výraz „Milli-Q“ je registrován jako ochranná známka výše jmenované firmy.
-14CZ 293425 B6
Z předcházejícího popisu odborník v oboru snadno ocení základní rysy předkládaného vynálezu a aniž by se odchýlil z duchu a rámce vynálezu může provést řadu modifikací, kterými přizpůsobí předkládaný vynález konkrétním použitím a podmínkám. Jiná provedení spadají tedy rovněž do rámce předkládaného vynálezu.
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Polyester obsahující jednu nebo více volných karboxylových skupin a mající poměr mezi karboxyly a hydroxyly vyšší než jedna, který obsahuje buď kyselinu jablečnou, kyselinu citrónovou, nebo jejich kombinaci a jednotku vybranou ze skupiny sestávající zL-kyseliny mléčné, D-kyseliny mléčné, DL-kyseliny mléčné, ε-kaprolaktonu, p-dioaxanonu, kyseliny ε-kaprolové, alkylenoxalátu, cykloalkylenoxalátu, alkylenskuckinátu, β-hydroxybutyrátu, substituovaného nebo nesubstituovaného trimethylkarbonátu, l,5-dioxepan-2-onu, 1,4-dioxepan-2-onu, glykolidu, kyseliny glykolové, L-laktid, D-laktidu, DL-laktidu, mesolaktidu a kteréhokoliv z jejich opticky aktivních izomerů, racemátů nebo kopolymerů.
- 2. Polyester podle nároku 1, který obsahuje inertní karboxylovou skupinu v řetězci polyesteru.
- 3. Polyester podle nároku 1, který obsahuje kyselinu jablečnou nebo citrónovou.
- 4. Polyester podle nároku 2, který obsahuje kyselinu jablečnou nebo citrónovou.
- 5. Polyester podle nároku 3, ve kterém zmíněné skupiny kyseliny jablečné nebo citrónové jsou inertními členy polyesterového řetězce.
- 6. Polyester podle nároku 4, ve kterém zmíněné skupiny kyseliny jablečné nebo citrónové jsou inertními členy polyesterového řetězce.
- 7. Polyester podle nároku 5, kteiý obsahuje L-kyselinu mléčnou, D-kyselinu mléčnou nebo glykolovou.
- 8. Polyester podle nároku 6, který obsahuje L-kyselinu mléčnou, D-kyselinu mléčnou nebo kyselinu glykolovou.
- 9. polyester podle nároku 7, kteiý má průměrnou molekulovou hmotnost 1 200 až 40 000.
- 10. Polyester podle nároku 8, který má průměrnou molekulovou hmotnost 1 200 až 40 000.
- 11. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje polyester definovaný v nároku 1, iontově konjugovaný s bioaktivním polypeptidem, obsahujícím alespoň jeden účinný ionogenní amin, přičemž k polyesteru je iontově konjugováno nejméně 50 % hmotnosti přítomného polypeptidu.
- 12. Farmaceutický přípravek podle nároku 11, vyznačující se tím, že polyester má inertní karboxylovou skupinu polyesterového řetězce.
- 13. Farmaceutický přípravek podle nároku 11, vyznačující se tím, že polyester obsahuje kyselinu jablečnou nebo citrónovou.
- 14. Farmaceutický přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že polyester obsahuje kyselinu jablečnou nebo citrónovou.-15CZ 293425 B6
- 15. Farmaceutický přípravek podle nároku 13, vyznačující se tím, že skupiny kyseliny jablečné nebo citrónové jsou inertními členy polyesterového řetězce.
- 16. Farmaceutický přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že skupiny kyseliny jablečné nebo citrónové jsou inertními členy polyesterového řetězce.
- 17. Farmaceutický přípravek podle nároku 15, vyznačující se tím, že polyester obsahuje L-kyselinu mléčnou, D-kyselinu mléčnou nebo kyselinu glykolovou.
- 18. Farmaceutický přípravek podle nároku 16, vyznačující se tím, že polyester obsahuje L-kyselinu mléčnou, D-kyselinu mléčnou nebo kyselinu glykolovou.
- 19. Farmaceutický přípravek podle nároku 17, vyznačující průměrnou molekulovou hmotnost 1200 až 40 000.
- 20. Farmaceutický přípravek podle nároku 18, vyznačující průměrnou molekulovou hmotnost 1200 až 40 000.
- 21. Farmaceutický přípravek podle nároku 19, vyznačující somatostatin, LHRH, popřípadě jejich analog nebo fragment.
- 22. Farmaceutický přípravek podle nároku 20, vyznačující somatostatin, LHRH, popřípadě jejich analog nebo fragment.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IE930005 | 1993-01-06 | ||
| CNB941085236A CN1163260C (zh) | 1993-01-06 | 1994-07-20 | 可生物降解聚酯和生物活性多肽的离子性分子轭合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ293425B6 true CZ293425B6 (cs) | 2004-04-14 |
Family
ID=37075859
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19951734A CZ293378B6 (cs) | 1993-01-06 | 1994-01-05 | Přípravek pro řízené uvolňování farmaceutického přípravku in vivo a způsob jeho výroby |
| CZ20002050A CZ293425B6 (cs) | 1993-01-06 | 1994-01-05 | Polyester obsahující jednu nebo více volných karboxylových skupin a přípravek tento polyester obsahující |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19951734A CZ293378B6 (cs) | 1993-01-06 | 1994-01-05 | Přípravek pro řízené uvolňování farmaceutického přípravku in vivo a způsob jeho výroby |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0678018B1 (cs) |
| JP (1) | JPH08505395A (cs) |
| CN (1) | CN1163260C (cs) |
| AT (1) | ATE236655T1 (cs) |
| AU (1) | AU680650B2 (cs) |
| CA (1) | CA2150574A1 (cs) |
| CZ (2) | CZ293378B6 (cs) |
| DE (1) | DE69432459T2 (cs) |
| DK (1) | DK0678018T3 (cs) |
| ES (1) | ES2196023T3 (cs) |
| FI (1) | FI114898B (cs) |
| HU (1) | HU220137B (cs) |
| NZ (1) | NZ261250A (cs) |
| PL (1) | PL174772B1 (cs) |
| PT (1) | PT678018E (cs) |
| RU (2) | RU2185393C2 (cs) |
| SG (1) | SG47043A1 (cs) |
| SK (1) | SK74495A3 (cs) |
| WO (1) | WO1994015587A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA9477B (cs) |
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6221958B1 (en) * | 1993-01-06 | 2001-04-24 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| US6413539B1 (en) * | 1996-10-31 | 2002-07-02 | Poly-Med, Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof |
| US7048906B2 (en) | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
| US6861053B1 (en) | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
| US6413536B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-07-02 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
| US7833543B2 (en) | 1995-06-07 | 2010-11-16 | Durect Corporation | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
| US5955574A (en) | 1995-07-13 | 1999-09-21 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. | Analogs of parathyroid hormone |
| IE960308A1 (en) | 1996-04-23 | 1997-11-05 | Kinerton Ltd | Sustained release ionic conjugate |
| EP1479708A3 (en) * | 1996-04-23 | 2005-05-25 | Ipsen Manufacturing Ireland Limited | Biodegradable polyesters and method for their preparation |
| AU750739B2 (en) * | 1996-04-23 | 2002-07-25 | Ipsen Manufacturing Ireland Limited | Methods for preparing biodegradable polyesters and derivatives thereof |
| US6264970B1 (en) | 1996-06-26 | 2001-07-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
| AU779930B2 (en) * | 1996-12-11 | 2005-02-17 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| US5968895A (en) * | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| US6126919A (en) * | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| AR012448A1 (es) * | 1997-04-18 | 2000-10-18 | Ipsen Pharma Biotech | Composicion en forma de microcapsulas o de implantes que comprende un excipiente biodegradable, polimero o co-polimero, o una mezcla de talesexcipientes, y una sustancia activa o una mezcla de sustancias activas, procedimiento para la preparacion de una sustancia soluble en agua de elevada |
| US6867181B1 (en) | 1997-06-02 | 2005-03-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| AR020650A1 (es) * | 1998-08-10 | 2002-05-22 | Poly Med Inc | Polimeros fosforilados y conjugados de los mismos |
| EP1348444B1 (en) * | 1999-08-18 | 2006-04-12 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Sustained release formulation of a peptide complexed with a polymer |
| US7109166B1 (en) | 1999-08-18 | 2006-09-19 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Sustained release formulation of a peptide |
| IES990700A2 (en) * | 1999-08-18 | 2001-08-22 | Kinerton Ltd | Process to make a sustained release formulation |
| JP4303438B2 (ja) * | 1999-08-18 | 2009-07-29 | ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス | ペプチドの持続放出製剤 |
| CN1430600A (zh) | 2000-03-31 | 2003-07-16 | 塔夫茨大学信托人 | 7－和9－氨基甲酸酯、脲、硫脲、硫代氨基甲酸酯,和杂芳基－氨基取代的四环素化合物 |
| KR100452752B1 (ko) * | 2000-04-18 | 2004-10-12 | 주식회사 펩트론 | 단백질 함유 서방성 제제를 제조하는 방법 및 그 제제 |
| MXPA03002643A (es) * | 2000-09-28 | 2003-06-19 | Chiron Corp | Composiciones de microparticulas y metodos para producirlas. |
| ATE450269T1 (de) * | 2000-12-14 | 2009-12-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Peptid pyyä3-36ü zur behandlung von stoffwechselkrankheiten |
| US20020176841A1 (en) * | 2001-03-19 | 2002-11-28 | Praecis Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained release |
| US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
| CA2499132A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Pfizer Products Inc. | Solid and semi-solid polymeric ionic conjugates |
| CA2507522C (en) | 2002-12-13 | 2015-02-24 | Durect Corporation | Oral drug delivery system |
| US7229966B2 (en) | 2002-12-17 | 2007-06-12 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity |
| US7186692B2 (en) | 2002-12-17 | 2007-03-06 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery and non-infused administration of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity |
| US7166575B2 (en) | 2002-12-17 | 2007-01-23 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of peptide YY and methods for treating and preventing obesity |
| AU2003299722A1 (en) | 2002-12-17 | 2004-07-14 | Mdrna, Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity |
| DE602004007105T2 (de) | 2003-01-28 | 2008-02-28 | Microbia Inc., Cambridge | Zusammensetzung zur behandlung von gastrointestinalen störungen |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| AU2004240630B2 (en) | 2003-05-15 | 2010-10-07 | Trustees Of Tufts College | Stable analogs of peptide and polypeptide therapeutics |
| DK1682537T3 (da) | 2003-11-05 | 2012-07-09 | Sarcode Bioscience Inc | Modulatorer af celleadhæsion |
| ATE537844T1 (de) | 2004-09-17 | 2012-01-15 | Durect Corp | Dauerhafte lokalanästhetische zusammensetzung mit saib |
| JP2008538501A (ja) | 2005-04-20 | 2008-10-30 | オークランド ユニサービシーズ リミティド | ベシキュリン |
| PT2444079T (pt) | 2005-05-17 | 2017-03-03 | Sarcode Bioscience Inc | Composições e métodos para tratamento de distúrbios dos olhos |
| US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
| KR20080052649A (ko) | 2005-09-08 | 2008-06-11 | 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 | 안정화된 ｇｌｐ―1 유사체 |
| JP5230430B2 (ja) | 2005-09-29 | 2013-07-10 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ | 胃腸運動を刺激するための組成物及び方法 |
| US20100022457A1 (en) | 2006-05-26 | 2010-01-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release glp-1 receptor modulators |
| DK2117521T3 (da) | 2006-11-03 | 2012-09-03 | Durect Corp | Transdermale indgivelsessystemer omfattende bupivacain |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| ES2559319T3 (es) | 2007-06-04 | 2016-02-11 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato cliclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| EP3461500A1 (en) | 2007-06-14 | 2019-04-03 | Biogen MA Inc. | Natalizumab antibody formulations |
| TW200916113A (en) | 2007-08-08 | 2009-04-16 | Sod Conseils Rech Applic | Method for inhibiting inflammation and pro-inflammatory cytokine/chemokine expression using a ghrelin analogue |
| JP5808037B2 (ja) | 2007-10-19 | 2015-11-10 | サーコード バイオサイエンス インク． | 糖尿病性網膜症の治療のための組成物及び方法 |
| EP3326621A1 (en) | 2007-12-06 | 2018-05-30 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
| US8080562B2 (en) | 2008-04-15 | 2011-12-20 | Sarcode Bioscience Inc. | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| WO2009149279A2 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| JP5823867B2 (ja) | 2008-10-29 | 2015-11-25 | アブリンクス エン．ヴェー． | 単一ドメイン抗原結合分子の製剤 |
| US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
| US8378105B2 (en) | 2009-10-21 | 2013-02-19 | Sarcode Bioscience Inc. | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| KR101224004B1 (ko) | 2009-12-29 | 2013-01-22 | 주식회사 삼양바이오팜 | 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물 전달용 고분자 및 그 제조방법, 및 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물의 서방형 조성물 및 그 제조 방법 |
| JP2013536175A (ja) | 2010-07-16 | 2013-09-19 | アブリンクス エン．ヴェー． | 修飾された単一ドメイン抗原結合分子及びその使用 |
| JP2013536884A (ja) * | 2010-08-31 | 2013-09-26 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | クエン酸に基づいた分枝ポリエステル、さらにはそれらの製造及び使用 |
| BRPI1003424A2 (pt) * | 2010-09-08 | 2013-01-08 | Univ Rio De Janeiro | sistema polimÉtrico de confinamento de amilina humana e anÁlogos agonistas, processo e uso; processo de avaliaÇço funcional de amilina liberada |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US20120082647A1 (en) | 2010-10-01 | 2012-04-05 | Baker Darren P | Interferon-beta for use as monotherapy or in combination with other cancer therapies |
| WO2012151343A1 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-08 | Balance Therapeutics, Inc. | Pentylenetetrazole derivatives |
| MY169349A (en) * | 2011-07-22 | 2019-03-21 | Innocore Tech B V | Biodegradable, semi-crystalline, phase separated, thermoplastic multi-block copolymers for controlled release of biologically active compounds |
| KR20200108932A (ko) | 2012-07-25 | 2020-09-21 | 에스에이알코드 바이오사이언스 인코포레이티드 | Lfa-1 저해제 및 그의 다형체 |
| CA2902348C (en) | 2013-02-25 | 2021-11-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| WO2014144975A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
| HK1220611A1 (zh) | 2013-03-15 | 2017-05-12 | Bausch Health Ireland Limited | 用於治疗胃肠道病症的组成物 |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| JP6869720B2 (ja) | 2013-06-13 | 2021-05-12 | アンチセンス セラピューティクス リミテッド | 併用療法 |
| CN106061494A (zh) | 2013-10-10 | 2016-10-26 | 辛纳吉制药公司 | 可用于治疗阿片样物质诱导的功能障碍的鸟苷酸环化酶的激动剂 |
| US9181427B2 (en) * | 2013-12-11 | 2015-11-10 | Ethicon, Inc. | Absorbable bimodal polymeric blend compositions, processing methods, and medical devices |
| EP3218422B1 (en) * | 2014-11-14 | 2018-11-07 | Evonik Röhm GmbH | Process for preparing a bio-resorbable polyester in particulate form |
| WO2017123634A1 (en) | 2016-01-11 | 2017-07-20 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods for treating ulcerative colitis |
| CN120617214A (zh) | 2016-07-06 | 2025-09-12 | 度瑞公司 | 具有药物组成物、屏障层及药物层的口服剂型 |
| TR201702016A2 (tr) * | 2017-02-10 | 2018-08-27 | Tuerkiye Bilimsel Ve Teknolojik Arastirma Kurumu Tuebitak | Düşük mali̇yetli̇ yüksek moleküler ağirlikli ve yüksek çözünürlüğe sahi̇p poli̇gli̇koli̇k asi̇t sentezi̇ |
| WO2021146215A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Durect Corporation | Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods |
| CN116940358A (zh) | 2021-01-12 | 2023-10-24 | 度勒科特公司 | 持续释放药物递送系统和有关的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4356166A (en) * | 1978-12-08 | 1982-10-26 | University Of Utah | Time-release chemical delivery system |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| US4609707A (en) * | 1983-11-10 | 1986-09-02 | Genetic Systems Corporation | Synthesis of polymers containing integral antibodies |
| US5071909A (en) * | 1989-07-26 | 1991-12-10 | Millipore Corporation | Immobilization of proteins and peptides on insoluble supports |
| US5162505A (en) * | 1989-09-19 | 1992-11-10 | Centocor | Proteins modified with positively charged carriers and compositions prepared therefrom |
| CA2046830C (en) * | 1990-07-19 | 1999-12-14 | Patrick P. Deluca | Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer |
| GB9310030D0 (en) * | 1993-05-15 | 1993-06-30 | Scras | Dry processed particles and process for the preparation of the same |
-
1994
- 1994-01-05 AU AU59921/94A patent/AU680650B2/en not_active Ceased
- 1994-01-05 WO PCT/US1994/000148 patent/WO1994015587A2/en not_active Ceased
- 1994-01-05 JP JP6516182A patent/JPH08505395A/ja active Pending
- 1994-01-05 SG SG1996004005A patent/SG47043A1/en unknown
- 1994-01-05 AT AT94906037T patent/ATE236655T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-05 SK SK744-95A patent/SK74495A3/sk unknown
- 1994-01-05 DK DK94906037T patent/DK0678018T3/da active
- 1994-01-05 NZ NZ261250A patent/NZ261250A/xx unknown
- 1994-01-05 RU RU99122608/04A patent/RU2185393C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-01-05 DE DE69432459T patent/DE69432459T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-05 RU RU95118395/14A patent/RU2146128C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-01-05 CZ CZ19951734A patent/CZ293378B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-01-05 ES ES94906037T patent/ES2196023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-05 CZ CZ20002050A patent/CZ293425B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-01-05 EP EP94906037A patent/EP0678018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-05 PL PL94309776A patent/PL174772B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-01-05 PT PT94906037T patent/PT678018E/pt unknown
- 1994-01-05 CA CA002150574A patent/CA2150574A1/en not_active Abandoned
- 1994-01-05 HU HU9502029A patent/HU220137B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-01-06 ZA ZA9477A patent/ZA9477B/xx unknown
- 1994-07-20 CN CNB941085236A patent/CN1163260C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-05 FI FI953314A patent/FI114898B/fi active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL174772B1 (pl) | 1998-09-30 |
| PT678018E (pt) | 2003-08-29 |
| AU5992194A (en) | 1994-08-15 |
| DE69432459D1 (de) | 2003-05-15 |
| EP0678018B1 (en) | 2003-04-09 |
| ZA9477B (en) | 1994-08-11 |
| JPH08505395A (ja) | 1996-06-11 |
| WO1994015587A3 (en) | 1994-09-01 |
| RU2185393C2 (ru) | 2002-07-20 |
| RU2146128C1 (ru) | 2000-03-10 |
| AU680650B2 (en) | 1997-08-07 |
| DE69432459T2 (de) | 2003-11-27 |
| NZ261250A (en) | 1997-08-22 |
| EP0678018A4 (en) | 1998-09-09 |
| PL309776A1 (en) | 1995-11-13 |
| HU9502029D0 (en) | 1995-09-28 |
| HUT73188A (en) | 1996-06-28 |
| SK74495A3 (en) | 1997-01-08 |
| WO1994015587A2 (en) | 1994-07-21 |
| CA2150574A1 (en) | 1994-07-21 |
| CZ173495A3 (en) | 1996-01-17 |
| CZ293378B6 (cs) | 2004-04-14 |
| CN1115252A (zh) | 1996-01-24 |
| ATE236655T1 (de) | 2003-04-15 |
| EP0678018A1 (en) | 1995-10-25 |
| ES2196023T3 (es) | 2003-12-16 |
| DK0678018T3 (da) | 2003-04-28 |
| FI953314L (fi) | 1995-07-05 |
| FI114898B (fi) | 2005-01-31 |
| HU220137B (hu) | 2001-11-28 |
| CN1163260C (zh) | 2004-08-25 |
| SG47043A1 (en) | 1998-03-20 |
| FI953314A0 (fi) | 1995-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ293425B6 (cs) | Polyester obsahující jednu nebo více volných karboxylových skupin a přípravek tento polyester obsahující | |
| RU2237681C2 (ru) | Ионные молекулярные коньюгаты биодеградируемых сложных полиэфиров и биоактивных полипептидов | |
| US5672659A (en) | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides | |
| US5863985A (en) | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides | |
| KR100369764B1 (ko) | 생분해성폴리에스테르및생활성폴리펩티드의이온성분자결합체 | |
| KR100405879B1 (ko) | 생분해성 폴리에스테르 및 생활성 폴리펩티드의 이온성분자 결합체 | |
| EP1203591B1 (en) | biodegradable polyesters for forming ionic molecular conjugates with bioactive polypeptides | |
| AU2003264305B2 (en) | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides | |
| US6867181B1 (en) | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides | |
| MXPA01007537A (en) | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides | |
| NZ527337A (en) | Ionic molecular conjugates of bio degradable polyesters and bioactive polypeptides | |
| HK1088250A (en) | Biodegradable polyester and ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides | |
| CZ2001424A3 (cs) | Fosforylované polymery a jejich konjugáty |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080105 |