ES2238247T3 - Preparacion de leuprorelina de liberacion sostenida. - Google Patents
Preparacion de leuprorelina de liberacion sostenida.Info
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Abstract
Un método para producir microcápsulas que comprenden una preparación de liberación sostenida de leuprorelina o una sal de la misma, que comprende (a) disolver o suspender leuprorelina o una sal de la misma en una solución en disolvente orgánico de un polímero biodegradable que comprende un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico que tiene un grupo carboxilo terminal; (b) añadir la mezcla a un medio acuoso para proporcionar una emulsión Ac./Ag.; y (c) transformar la emulsión en microcápsulas por separación del disolvente orgánico.
Description
Preparación de leuprorelina de liberación
sostenida.
La presente invención se refiere a un método para
producir una preparación de liberación sostenida de leuprorelina o
una sal de la misma.
La técnica anterior incluye, como se describe en
el documento EP-A-481.732, una
preparación de liberación sostenida que comprende un fármaco, un
poli(ácido láctico) y un copolímero de ácido glicólico-ácido
hidroxicarboxílico [HOCH(alquilo
C_{2-8})COOH]. El procedimiento descrito
comprende preparar una emulsión Agua/Aceite (Ag./Ac.) que consiste
en una fase de agua interna que comprende una solución acuosa de un
péptido activo fisiológicamente y una fase de aceite externa que
comprende una solución de un polímero biodegradable en un disolvente
orgánico, añadir dicha emulsión Ag./Ac. a agua o un medio acuoso y
elaborar la emulsión Ag./Ac./Ag. resultante en microcápsulas de
liberación sostenida (método de secado en agua).
El documento
EP-A-52510 describe una microcápsula
que comprende un polipéptido activo hormonalmente, un polímero
biodegradable y un agente de control de hidrólisis del polímero. El
procedimiento descrito para su producción es un procedimiento de
coacervación que comprende añadir un agente de coacervación a una
emulsión Ag./Ac. consistente en una solución acuosa del polipéptido
como fase de agua interna y un disolvente orgánico halogenado como
fase de aceite para proporcionar microcápsulas.
El documento
GB-A-2209937 describe una
composición farmacéutica que comprende un poliláctido, un
poliglicólido, un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico o una
mezcla de estos polímeros y un péptido insoluble en agua. También se
describe un procedimiento de producción que comprende dispersar una
sal del péptido insoluble en agua en una solución de dichos
poliláctido, poliglicólido, copolímero de ácido láctico-ácido
glicólico o una mezcla de estos polímeros, separar el disolvente por
evaporación y moldear la mezcla resultante en partículas
sólidas.
El documento
EP-A-58481 describe un procedimiento
para producir una composición farmacéutica que comprende un
poliláctido y un polipéptido estable a ácidos que, por ejemplo,
comprende disolver hidrocloruro de tetragastrina y un poliláctido en
dioxano acuoso, colar la solución en una película y evaporar el
disolvente.
El documento
EP-A-0467389 enseña una tecnología
para proporcionar un sistema de entrega de fármacos para proteínas y
polipéptidos mediante la técnica de precipitación de polímeros o la
técnica de microesferas. Sin embargo, esta bibliografía no contiene
descripción específica sobre un sistema que contenga un derivado de
LH-RH.
La hormona liberadora de hormona luteinizante,
conocida como LH-RH (o GnRH), se segrega desde el
hipotálamo y se une a receptores en la glándula pituitaria. La LH
(hormona luteinizante) y la FSH (hormona estimulante de folículos),
que se liberan con eso, actúan sobre la gónada para sintetizar
hormonas esteroides. Como derivados de LH-RH, se
conoce la existencia de péptidos agonistas y antagonistas. Cuando se
administra repetidamente un péptido altamente agonista, se reduce el
número de receptores disponibles de manera que se suprime la
formación de hormonas esteroidales derivadas de gónada. Por tanto,
se espera que derivados de LH-RH sean de valor como
agentes terapéuticos para enfermedades dependientes de hormonas
tales como cáncer de próstata, prostatomegalia benigna,
endometriosis, histeromioma, metrofibroma, pubertad precoz, cáncer
de mama, etc., o como contraceptivos. Particularmente, el problema
de la actividad de liberación de histamina se señaló para
antagonistas de LH-RH de las denominadas primera y
segunda generaciones (The Pharmaceuticals Monthly 32,
1599-1605, 1990), pero desde entonces se ha
sintetizado un cierto número de compuestos y recientemente se ha
desarrollado un cierto número de compuestos y recientemente se han
desarrollado péptidosque antagonizan LH-RH que no
tienen actividad liberadora de histamina apreciable (véase, por
ejemplo, documento USP Nº 5110904). Con el fin de que cualquiera de
tales péptidos que antagonizan LH-RH manifiesten su
efecto farmacológico, hay necesidad de un sistema de liberación
controlada de manera que pueda ser persistente la inhibición
competitiva de LH-RH endógena. Además, debido a la
actividad liberadora de histamina, que puede ser baja pero no es
inexistente en tales péptidos, existe una demanda de una preparación
de liberación sostenida con explosión inicial inhibida
inmediatamente después de la administración.
Particularmente, en el caso de una preparación de
liberación sostenida (por ejemplo, 1-3 meses), es
importante asegurar una liberación más positiva y constante del
péptido con el fin de que pueda alcanzarse la eficacia deseada con
mayor certidumbre y seguridad.
Al mismo tiempo, hay una necesidad sentida desde
hace mucho de un método para producir una preparación de liberación
sostenida que tenga una alta proporción de captación de péptido para
el péptido activo fisiológicamente leuprorelina.
Según la presente invención, se proporciona un
método para producir microcápsulas que comprende una preparación de
liberación sostenida de leuprorelina o unas sal de la misma que
comprende
- (a)
- disolver o suspender leuprorelina o una sal de la misma en una solución en disolvente orgánico de un polímero biodegradable que comprende un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico que tiene un grupo carboxilo terminal;
- (b)
- añadir la mezcla a un medio acuoso para proporcionar una emulsión Ac./Ag.; y
- (c)
- transformar la emulsión en microcápsulas por separación del disolvente orgánico.
Según la invención, la leuprorelina puede estar
en forma de acetato de leuprorelina.
Además, según la invención, el medio acuoso de la
etapa (b) puede ser poli(alcohol vinílico) en agua.
La preparación de liberación sostenida preparada
según el método de la invención puede comprender el copolímero de
ácido láctico y ácido glicólico que tiene un peso molecular medio
ponderado de alrededor de 5.000 a aproximadamente 25.000,
determinado por GPC. Según una realización adicional, el copolímero
tiene un valor de dispersión de aproximadamente 1,2 a 4,0.
Según un aspecto adicional de la invención, la
proporción del péptido activo fisiológicamente leuprorelina varía de
aproximadamente 0,01 a 50% (p/p) en base al polímero biodegradable
en la preparación de liberación sostenida.
En la presente invención, la leuprorelina o una
sal de la misma muestra actividad antagonista de
LH-RH y es eficaz para el tratamiento de
enfermedades dependientes de hormonas tales como cáncer de próstata,
prostatomegalia, endometriosis, histeromioma, metrofibroma, pubertad
precoz, cáncer de mama, etc. o para contracepción.
La leuprorelina puede usarse en forma de una sal,
preferiblemente una sal aceptable farmacológicamente. El péptido
tiene grupos básicos tales como amino, de modo que las sales
posibles incluyen sales con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, etc.) o ácidos
orgánicos (por ejemplo, ácido carbónico, ácido hidrógeno carbónico,
ácido succínico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
trifluoroacético, etc.). La leuprorelina puede estar en forma de un
compuesto complejo de metal (por ejemplo, complejo de cobre,
complejo de zinc, etc.). Las sales preferidas de leuprorelina son
sales con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido carbónico, ácido
hidrógeno carbónico, ácido succínico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido trifluoroacético, etc.). La más preferida es el
acetato.
En la preparación de liberación sostenida, la
proporción de la leuprorelina puede variar de alrededor de 0,01 a
aproximadamente 50% (p/p) en base al polímero biodegradable. El
intervalo preferido es de alrededor de 0,1 a aproximadamente 40%
(p/p) y un intervalo más preferido es de alrededor de 1 a
aproximadamente 30% (p/p).
La determinación del peso molecular medio
numérico del copolímero por determinación de grupos extremos es como
sigue.
Se disolvió un polímero biodegradable,
aproximadamente 1 a 3 g, en una mezcla de acetona (25 ml) y metsanol
(5 ml) y, usando fenolftaleína como indicador, se titularon
rápidamente los grupos carboxilo de la solución con solución
alcohólica 0,05 N de hidróxido potásico bajo agitación a temperatura
ambiente (20ºC). Se calculó después el peso molecular medio numérico
por determinación de grupos extremos mediante la siguiente
ecuación.
Peso molecular medio numérico por determinación
de grupos extremos = 20.000 x A/B
en la que A es la masa de polímero biodegradable
(g)
B es la cantidad de solución alcohólica 0,05 N de
hidróxido potásico (ml) añadida para reaccionar el punto final de
titulación.
Se hace referencia al resultado del cálculo
anterior como peso molecular medio numérico por determinación de
grupos extremos.
A modo de ilustración, tomando como ejemplo un
polímero que tiene un grupo carboxilo terminal sintetizado a partir
de uno o más á-hidroxiácidos por el procedimiento de
policondensación deshidrativa no catalítica, el peso molecular medio
numérico por determinación de grupos extremos es aproximadamente
igual al peso molecular medio numérico encontrado por GPC. Como
contraste, en el caso de un polímero que no contenga sustancialmente
grupos carboxilo terminales libres sintetizado a partir de un dímero
cíclico por el procedimiento de polimerización de abertura de anillo
y usando catalizadores, el peso molecular medio numérico por
determinación de grupos extremos es con mucho mayor que el peso
molecular medio numérico por determinación de GPC. Por esta
diferencia, un polímero que tenga un grupo carboxilo terminal puede
discriminarse claramente de un polímero que no tenga grupo carboxilo
terminal. Así, la expresión "polímero biodegradable que tiene un
grupo carboxilo terminal" se usa aquí para significar un polímero
biodegradable que muestra una concordancia sustancial entre el peso
molecular medio numérico por determinación de GPC y el peso
molecular medio numérico por determinación de grupos extremos.
Mientras que el peso molecular medio numérico por
determinación de grupos extremos es un valor absoluto, el peso
molecular medio numérico por determinación de GPC es un valor
relativo que varía según condiciones analíticas y de procedimiento
(tales como tipos de fase móvil y columna, sustancia de referencia,
ancho de rebanada seleccionado, línea de base seleccionada, etc.).
Por tanto, los dos valores no pueden correlacionarse numéricamente
por generalización. Sin embargo, la expresión "concordancia
sustancial" entre el peso molecular medio numérico por
determinación de GPC y el peso molecular medio numérico por
determinación de grupos extremos significa que el peso molecular
medio numérico encontrado por determinación de grupos extremos es
aproximadamente de 0,4 a 2 veces, más preferiblemente de
aproximadamente 0,5 a 2 veces, y aún más preferiblemente de
aproximadamente 0,8 a 1,5 veces, el peso molecular medio numérico
por determinación de GPC. La expresión "con mucho mayor" según
se usa aquí significa que el peso molecular medio numérico por
determinación de grupos extremos es aproximadamente dos veces o
mayor que el peso molecular medio numérico por determinación de
GPC.
El polímero preferido para el propósito de la
presente invención es un polímero que muestra una concordancia
sustancial entre el peso molecular medio numérico por determinación
de GPC y el peso molecular medio numérico por determinación de
grupos extremos.
El polímero biodegradable según la invención es
un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico.
El modo de polimerización puede ser aleatorio, de
bloques o injerto. Cuando los á-hidroxiácidos mencionados antes
tienen un centro de actividad óptica dentro de la molécula, puede
emplearse cualquiera de las formas D-, L- y DL-.
El poli(ácido láctico) de uso en la presente
invención puede ser cualquiera de los compuestos L- y D- y cualquier
mezcla de ellos. Se prefiere una especie con una relación D-/L- (%
en moles) en el intervalo de alrededor de 75/25 a aproximadamente
20/80. La relación D-/L- (% en moles) más preferida de poli(ácido
láctico) es de alrededor de 60/40 a aproximadamente 25/75. La
relación D-/L- (% en moles) más ventajosa de poli(ácido láctico) es
de alrededor de 55/45 a aproximadamente 25/75. El peso molecular
medio ponderado de poli(ácido láctico) está preferiblemente en el
intervalo de alrededor de 1.500 a aproximadamente 30.000, más
preferiblemente de alrededor de 2.000 a aproximadamente 20.000 y aún
más preferiblemente de alrededor de 3.000 a aproximadamente 15.000.
El valor de dispersión de poli(ácido láctico) es preferiblemente de
alrededor de 1,2 a aproximadamente 4,0 y más deseablemente de
alrededor de 1,5 a aproximadamente 3,5.
El poli(ácido láctico) puede sintetizarse por dos
procedimientos alternativos conocidos, a saber, un procedimiento que
implica una polimerización de abertura de anillo de láctido, que es
un dímero de ácido láctico, y un procedimiento que implica una
policondensación deshidrativa de ácido láctico. Para la producción
de un poli(ácido láctico) de peso molecular comparativamente bajo de
uso en la presente invención, se prefiere el procedimiento que
implica una policondensación deshidrativa directa de ácido láctico.
Este procedimiento se describe en, por ejemplo, la Solicitud de
Patente Japonesa abierta a inspección pública 28521/1986.
Se usa como polímero biodegradable un copolímero
de ácido láctico y ácido glicólico y preferiblemente su relación de
polimerización (ácido láctico/ácido glicólico) (% en moles) es de
alrededor de 100/0 a aproximadamente 40/60. La relación más
preferida es de alrededor de 90/10 a aproximadamente 50/50.
El peso molecular medio ponderado de dicho
copolímero es preferiblemente de alrededor de 5.000 a
aproximadamente 25.000. El intervalo más preferido es de alrededor
de 7.000 a aproximadamente 20.000.
El grado de dispersión (peso molecular medio
ponderado/peso molecular medio numérico) de dicho copolímero es
preferiblemente de alrededor de 1,2 a aproximadamente 4,0. El
intervalo más preferido es de alrededor de 1,5 a aproximadamente
3,5.
El copolímero de ácido láctico y ácido glicólico
mencionado antes puede sintetizarse por la tecnología conocida, por
ejemplo por el procedimiento descrito en la Solicitud de Patente
Japonesa abierta a inspección pública 28521/1986.
La proporción de descomposición y desaparición de
un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico varía en gran
medida con la composición y el peso molecular en términos generales,
siendo menor la proporción de descomposición y desaparición cuanto
menor sea la fracción de ácido glicólico. Por tanto, puede
prolongarse la duración de liberación de fármaco reduciendo la
fracción de ácido glicólico o aumentando el peso molecular.
A la inversa, puede disminuirse la duración de
liberación aumentando la fracción de ácido glicólico o reduciendo el
peso molecular. Para proporcionar una preparación de liberación
sostenida a largo plazo (por ejemplo, 1-4 meses), es
preferible usar un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico con
una relación de polimerización dentro del intervalo mencionado antes
y un peso molecular medio ponderado dentro del intervalo mencionado
antes. Con un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico que
tenga una proporción de descomposición más alta que la de los
intervalos anteriores para la relación de polimerización y el peso
molecular medio ponderado, es difícil controlar la explosión
inicial. Por el contrario, con un copolímero de ácido láctico y
ácido glicólico que muestre una proporción de descomposición más
baja que la de dichos intervalos para la relación de polimerización
y el peso molecular medio ponderado, tienden a tener lugar períodos
en los que no se liberará el fármaco en una cantidad eficaz.
En esta memoria descriptiva, el peso molecular
medio ponderado y el grado de dispersión significan el peso
molecular en términos de poliestireno determinado por cromatografía
de permeación de gel (GPC) usando 9 poliestirenos con los pesos
moleculares medios ponderados de 120.000, 52.000, 22.000, 9.200,
5.050, 2.950, 1.050, 580 y 162 como referencias y el valor de
dispersión calculado usando el mismo peso molecular,
respectivamente. La determinación anterior se realizó usando la
Columna de GPC KF804 L x 2 (Showa Denko), el Monitor de RI
L-3300 (Hitachi) y, como fase móvil, cloroformo.
En el método de la invención, la leuprorelina se
disuelve o suspende en una solución en disolvente orgánico de un
copolímero de ácido láctico y ácido glicólico. El disolvente que es
sustancialmente inmiscible con agua es un disolvente que es no sólo
sustancialmente inmiscible con agua y capaz de disolver el polímero
biodegradable, sino que es uno que hace a la solución de polímero
resultante capaz de disolver la leuprorelina. Preferiblemente, es un
disolvente con una solubilidad en agua de no más del 3% (p/p) a
temperatura atmosférica (20ºC). El punto de ebullición de tal
disolvente es preferiblemente no mayor de 120ºC. El disolvente, así,
incluye hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano,
cloroformo, cloroetano, tricloroetano, tetracloruro de carbono,
etc.), alquiléteres de 3 o más átomos de carbono (por ejemplo,
isopropiléter, etc.), ésteres de alquilo (de 4 o más átomos de
carbono) de ácidos grasos (por ejemplo, acetato de butilo, etc.),
hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno,
etc.) y así sucesivamente. Estos disolventes pueden usarse en una
combinación adecuada de 2 o más especies. Los disolventes más
preferidos son hidrocarburos halogenados (por ejemplo,
diclorometano, cloroformo, cloroetano, tricloroetano, tetracloruro
de carbono, etc). El más preferido es diclorometano.
La separación del disolvente puede efectuarse por
procedimientos conocidos per se. Por ejemplo, puede emplearse
el método que comprende evaporar el disolvente a presión atmosférica
o bajo descompresión gradual con agitación constante mediante un
mezclador apropiado o un agitador magnético o el método que
comprende evaporar el disolvente bajo vacío controlado en un
evaporador rotativo.
Con referencia al método de la invención para la
producción de la preparación de liberación sostenida, disolver la
leuprorelina y el polímero biodegradable con un grupo carboxilo
terminal significa conseguir condiciones tales que la solución
resultante no muestre residuo observable visualmente de péptido sin
disolver a temperatura ordinaria (20ºC). En este sistema ternario
que considera la leuprorelina, el polímero biodegradable y el
disolvente, la cantidad de péptido que puede disolverse depende del
número de grupos carboxilo terminales por unidad de peso del
polímero biodegradable. En caso de que el péptido y el grupo
carboxilo terminal interactúen en la relación de 1 a 1, puede
disolverse en teoría la misma cantidad en moles del péptido que la
del grupo carboxilo terminal. Por tanto, la generalización es
difícil según la combinación del disolvente y el peso molecular del
péptido y el polímero biodegradable. Sin embargo, para producir
preparaciones de liberación sostenida, el péptido puede disolverse
en el intervalo de alrededor de 0,1 a aproximadamente 100% (p/p),
preferiblemente de alrededor de 1 a aproximadamente 70% (p/p), más
preferiblemente de alrededor de 2 a aproximadamente 50% (p/p), con
respecto al polímero biodegradable que está disuelto en el
disolvente.
El procedimiento preferido para la producción de
la preparación de liberación sostenida de la presente invención es
un procedimiento de microencapsulación que utiliza la técnica de
secado en agua o la técnica de separación de fases, que se describe
después, o cualquier procedimiento análogo a ellos.
Así, se añade leuprorelina a una solución del
polímero biodegradable en un disolvente orgánico en la relación en
peso final mencionada anteriormente para tal péptido a fin de
preparar una solución en disolvente orgánico que contiene la
leuprorelina y polímero biodegradable que es un copolímero de ácido
láctico y ácido glicólico. A este respecto, la concentración del
polímero biodegradable en el disolvente orgánico varía según el peso
molecular del polímero biodegradable y el tipo de disolvente
orgánico, pero se selecciona generalmente del intervalo de alrededor
de 0,01 a aproximadamente 80% (p/p). El intervalo preferido es de
alrededor de 0,1 a aproximadamente 70% (p/p). El intervalo aún más
preferido es de alrededor de 1 a aproximadamente 60% (p/p).
Después, esta solución en disolvente orgánico que
contiene la leuprorelina y el polímero biodegradable (fase aceite)
se añade a una fase agua para preparar una emulsión de Ac. (fase
aceite)/Ag. (fase agua). El disolvente de la fase aceite se evapora
después para proporcionar microcápsulas. El volumen de la fase agua
para este procedimiento se selecciona generalmente del intervalo de
alrededor de 1 a aproximadamente 10.000 veces el volumen de la fase
aceite. El intervalo preferido es de alrededor de 2 a
aproximadamente 5.000 veces y el intervalo aún más preferido es de
alrededor de 5 a aproximadamente 2.000 veces.
Puede añadirse un emulsionante a la fase agua
anterior. El emulsionante puede ser generalmente cualquier sustancia
que contribuya a la formación de una emulsión Ac./Ag. estable. Así,
pueden mencionarse tensioactivos aniónicos (oleato sódico, estearato
sódico, laurilsulfato sódico, etc.), tensioactivos no iónicos
(ésteres de ácidos grasos de polioxietilen-sorbitán
[Tween 80 y Tween 60, Atlas Powder], derivados de
polioxietileno-aceite de ricino
[HCO-60 y HCO-50, Nikko Chemicals],
etc.), polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico),
carboximetilcelulosa, lecitina, gelatina, ácido hialurónico, etc.
Estos emulsionantes pueden usarse independientemente o en
combinación. La concentración puede seleccionarse del intervalo de
alrededor de 0,001 a aproximadamente 20% (p/p). El intervalo
preferido es de alrededor de 0,01 a aproximadamente 10% (p/p) y el
intervalo más preferido es de alrededor de 0,05 a aproximadamente 5%
(p/p).
Las microcápsulas resultantes se recuperan por
centrifugación o filtración y se lavan con varias porciones de agua
destilada para separar el péptido libre, el vehículo y el
emulsionante de la superficie, se redispersan después en agua
destilada o similar y se liofilizan. Después, si es necesario, se
calientan las microcápsulas bajo presión reducida para separar
adicionalmente el agua residual y el disolvente orgánico de dentro
de las microcápsulas. Preferiblemente, este procedimiento se realiza
calentando la microcápsula a una temperatura algo por encima (5ºC o
más) de la temperatura de transición del estado vítreo del medio del
polímero biodegradable determinada con un calorímetro de exploración
diferencial con incrementos de temperatura de 10 a 20ºC/min,
generalmente durante no más de 24 horas, después de haber alcanzado
las microcápsulas la temperatura objetivo.
En la producción de microcápsulas por la técnica
de separación de fases, se añade gradualmente un agente de
coacervación a una solución de la leuprorelina y polímero
biodegradable en un disolvente orgánico con agitación constante de
manera que pueda separarse y solidificarse el polímero
biodegradable. Este agente de coacervación se añade en un volumen de
alrededor de 0,01 a aproximadamente 1.000 veces el volumen de la
solución en disolvente orgánico de leuprorelina y polímero
biodegradable. El intervalo preferido es de alrededor de 0,05 a
aproximadamente 500 veces y el intervalo aún más preferido es de
aproximadamente 200 veces.
El agente de coacervación debe ser un compuesto
de tipo polímero, aceite mineral o aceite vegetal que sea miscible
con el disolvente para el polímero biodegradable aunque no disuelva
al polímero. Específicamente, pueden mencionarse aceite de silicona,
aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de maíz, aceite de semilla
de algodón, aceite de coco, aceite de linaza, aceite mineral,
n-hexano, n-heptano, etc. Estas
sustancias pueden usarse en combinación.
Las microcápsulas resultantes se recuperan por
filtración y se lavan repetidamente con heptano o similar para
separar el agente de coacervación. Después, se separan el péptido
libre y el disolvente por el mismo procedimiento descrito para la
técnica de secado en agua.
En la técnica de secado en agua o en la técnica
de coacervación, puede añadirse un inhibidor de agregación para
impedir la agregación de partículas. El inhibidor de agregación
incluye polisacáridos solubles en agua tales como manitol, lactosa,
glucosa, almidón (por ejemplo, almidón de maíz), etc., glicina,
proteínas tales como fibrina, colágeno, etc., y sales inorgánicas
tales como cloruro sódico, fosfato de hidrógeno y sodio, etc.
En la producción de microcápsulas por la técnica
de secado por atomización, dicha solución en disolvente orgánico de
leuprorelina y polímero biodegradable se expele en forma de niebla a
través de una boquilla a la cámara de secado de un secadero por
atomización para evaporar el disolvente orgánico de las gotitas de
líquido finamente divididas en un tiempo breve para proporcionar
microcápsulas finas. La boquilla puede ser una boquilla de dos
fluidos, una boquilla de presión, una boquilla de disco rotativo,
etc. Es ventajoso para el procedimiento pulverizar una solución
acuosa de dicho inhibidor de agregación desde otra boquilla para
prevenir la agregación interecápsulas en coordinación con dicha
pulverización de la solución en disolvente orgánico de leuprorelina
y polímero biodegradable.
Si es necesario, se separan el agua residual y el
disolvente orgánico calentando las microcápsulas resultantes bajo
presión reducida de la misma manera descrita anteriormente.
Las microcápsulas pueden administrarse tal cual o
como se elaboran en diversas preparaciones farmacéuticas para
administración por vías distintas de la peroral (por ejemplo,
inyecciones intramuscular, subcutánea e intraórganos o implantes,
sistemas de entrega nasal, rectal o transmucósica uterina, etc.) o
para administración oral (por ejemplo, preparaciones sólidas tales
como cápsulas (por ejemplo, cápsulas duras, cápsulas blandas, etc.),
gránulos, polvos, etc. y preparaciones líquidas tales como jarabes,
emulsiones, suspensiones, etc.).
Para elaborar las microcápsulas para inyección,
por ejemplo, las microcápsulas pueden formularse con un dispersante
(por ejemplo, un tensioactivo tal como Tween 80, HCO60, etc.,
carboximetilcelulosa, un polisacárido tal como alginato sódico,
etc.), un agente de conservación (por ejemplo, metilparabén,
propilparabén, etc.) o un agente isotonizante (por ejemplo, cloruro
sódico, manitol, sorbitol, glucosa, etc.) para preparar una
suspensión acuosa o pueden dispersarse en un aceite vegetal tal como
aceite de sésamo, aceite de maíz o similares para proporcionar una
suspensión en aceite para tal inyección de liberación
controlada.
El tamaño de partículas de las microcápsulas de
uso como suspensiones inyectables sólo necesita estar en el
intervalo que satisface los requisitos de dispersabilidad y paso
acicular y puede variar, por ejemplo, de alrededor de 0,1 a
aproximadamente 500 \mum. El intervalo de tamaños de partículas
preferido es de alrededor de 1 a aproximadamente 300 \mum y el
intervalo aún más preferido es de alrededor de 2 a aproximadamente
200 \mum.
Para proporcionar las microcápsulas como un
producto estéril se somete el procedimiento de producción total a
control de esterilidad, se esterilizan las microcápsulas por
radiación de rayos gamma o se añade un agente de conservación,
aunque éstos no son procedimientos exclusivos.
La preparación de liberación sostenida de la
presente invención puede administrarse como una inyección o implante
intramuscular, subcutáneo o intraórganos, un sistema de entrega
transmucósica para aplicación a la cavidad nasal, recto o útero, o
una preparación oral (por ejemplo, una preparación sólida tal como
una cápsula (por ejemplo, dura o blanda), gránulo, polvo, etc. o una
preparación líquida tal como un jarabe, emulsión, suspensión,
etc.).
La preparación de liberación sostenida de la
presente invención tiene baja toxicidad y puede usarse con seguridad
en animales mamíferos (por ejemplo, el hombre, bovinos, porcinos,
caninos, felinos, ratones, ratas y conejos).
La dosificación de la preparación de liberación
sostenida depende del contenido de la leuprorelina, la forma de
dosificación final, la duración de liberación del péptido, el objeto
de tratamiento (tal como enfermedades dependientes de hormonas, por
ejemplo, cáncer de próstata, prostatomegalia, endometriosis,
metrofibroma, pubertad precoz, cáncer de mama, etc., o para
contracepción) y la especie de animal sujeto, pero en cualquier caso
es necesario que se entregue con éxito una cantidad eficaz de
péptido. La dosificación unitaria de la leuprorelina, tomando como
ejemplo un sistema de entrega de un mes, puede seleccionarse
ventajosamente del intervalo de alrededor de 0,01 a aproximadamente
100 mg/kg de peso corporal para un ser humano adulto. El intervalo
preferido es de alrededor de 0,05 a aproximadamente 50 mg/kg de peso
corporal. El intervalo más preferido es de alrededor de 0,1 a
aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal.
La dosificación unitaria de la preparación de
liberación sostenida por ser adulto humano puede seleccionarse por
tanto del intervalo de alrededor de 0,1 a aproximadamente 500 mg/kg
de peso corporal. El intervalo preferido es de alrededor de 0,2 a
aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. La frecuencia de
administración puede variar de una vez en unas pocas semanas,
mensualmente o una vez en unos pocos meses, por ejemplo, y puede
seleccionarse según el contenido de la forma de dosificación final
de leuprorelina, la duración diseñada de liberación del péptido, la
enfermedad a tratar y el animal sujeto.
Los siguientes ejemplos de referencia y de
trabajo pretenden describir la invención con detalle adicional y no
deben considerarse en modo alguno como definitorios del alcance de
la invención. (Salvo especificación en contrario, % significa % en
peso).
Las abreviaturas usadas en adelante tienen las
siguientes definiciones:
BOC: ter-butoxicarbonilo
FMOC:
9-fluorenilmetoxicarbonilo
Cbz: benciloxicarbonilo
Ejemplo de referencia
1
Un matraz de cuatro bocas de 1.000 ml equipado
con una tubería de entrada de nitrógeno y un condensador se cargó
con 300 g de una solución acuosa al 90% de ácido
D,L-láctico y 100 g de una solución acuosa al 90% de
ácido L-láctico y se calentó la carga bajo presión
reducida en una corriente de nitrógeno gaseoso desde 100ºC/500 mm Hg
hasta 150ºC/30 mm Hg durante un período de 4 horas, separándose
constantemente el agua destilada. Se calentó adicionalmente la
mezcla de reacción bajo presión reducida a 3-5 mm
Hg/150-180ºC durante 7 horas, tras lo que se enfrió
para proporcionar un poli(ácido láctico) de color ámbar.
Este polímero se disolvió en 1.000 ml de
diclorometano y se vertió la solución en agua caliente a 60ºC con
agitación constante. Los precipitados polímeros pastosos resultantes
se recogieron y secaron bajo vacío a 30ºC.
El peso molecular medio ponderado y el peso
molecular medio numérico, determinados por GPC, y el peso molecular
medio numérico, encontrado por determinación de grupos extremos, del
anterior poli(ácido láctico) fueron 3.000, 1.790 y 1.297,
respectivamente.
Estos datos mostraban que el polímero tenía
grupos carboxilo terminales.
Ejemplo de referencia
2
Un matraz de cuatro bocas de 1.000 ml equipado
con una tubería de entrada de nitrógeno y un condensador se cargó
con 500 g de una solución acuosa al 90% de ácido
D,L-láctico y se calentó la carga bajo presión
reducida en una corriente de nitrógeno gaseoso desde 100ºC/500 mm Hg
hasta 150ºC/30 mm Hg durante un período de 4 horas, separándose
constantemente el agua destilada. Se calentó adicionalmente la
mezcla de reacción bajo presión reducida a 3-5 mm
Hg/150-180ºC durante 12 horas, tras lo que se enfrió
para proporcionar un poli(ácido láctico) de color ámbar.
Este polímero se disolvió en 1.000 ml de
diclorometano y se vertió la solución en agua caliente a 60ºC con
agitación constante. Los precipitados polímeros pastosos resultantes
se recogieron y secaron bajo vacío a 30ºC.
El peso molecular medio ponderado y el peso
molecular medio numérico, determinados por GPC, y el peso molecular
medio numérico, encontrado por determinación de grupos extremos, del
anterior poli(ácido láctico) fueron 5.000, 2.561 y 1.830,
respectivamente.
Estos datos mostraban que el polímero tenía
grupos carboxilo terminales.
Ejemplo de referencia
3
Un matraz de cuatro bocas de 1.000 ml equipado
con una tubería de entrada de nitrógeno y un condensador se cargó
con 300 g de una solución acuosa al 90% de ácido
D,L-láctico y 100 g de una solución acuosa al 90% de
ácido L-láctico y se calentó la carga bajo presión
reducida en una corriente de nitrógeno gaseoso desde 100ºC/500 mm Hg
hasta 150ºC/30 mm Hg durante un período de 5 horas, separándose
constantemente el agua destilada. Se calentó adicionalmente la
mezcla de reacción bajo presión reducida a 5-7 mm
Hg/150-180ºC durante 18 horas, tras lo que se enfrió
para proporcionar un poli(ácido láctico) de color ámbar.
Este polímero se disolvió en 1.000 ml de
diclorometano y se vertió la solución en agua caliente a 60ºC con
agitación constante. Los precipitados polímeros pastosos resultantes
se recogieron y secaron bajo vacío a 30ºC.
El peso molecular medio ponderado y el peso
molecular medio numérico, determinados por GPC, y el peso molecular
medio numérico, encontrado por determinación de grupos extremos, del
anterior poli(ácido láctico) fueron 7.500, 3.563 y 2.301,
respectivamente.
Estos datos mostraban que el polímero tenía
grupos carboxilo terminales.
Ejemplo de referencia
4
Un matraz de cuatro bocas de 1.000 ml equipado
con una tubería de entrada de nitrógeno y un condensador se cargó
con 300 g de una solución acuosa al 90% de ácido
D,L-láctico y 100 g de una solución acuosa al 90% de
ácido L-láctico y se calentó la carga bajo presión
reducida en una corriente de nitrógeno gaseoso desde 100ºC/500 mm Hg
hasta 150ºC/30 mm Hg durante un período de 5 horas, separándose
constantemente el agua destilada. Se calentó adicionalmente la
mezcla de reacción bajo presión reducida a 5-7 mm
Hg/150-180ºC durante 26 horas, tras lo que se enfrió
para proporcionar un poli(ácido láctico) de color ámbar.
Este polímero se disolvió en 1.000 ml de
diclorometano y se vertió la solución en agua caliente a 60ºC con
agitación constante. Los precipitados polímeros pastosos resultantes
se recogieron y secaron bajo vacío a 30ºC.
El peso molecular medio ponderado y el peso
molecular medio numérico, determinados por GPC, y el peso molecular
medio numérico, encontrado por determinación de grupos extremos, del
anterior poli(ácido láctico) fueron 9.000, 3.803 y 2.800,
respectivamente.
Estos datos mostraban que el polímero tenía
grupos carboxilo terminales.
Ejemplo de referencia
5
Un matraz de cuatro bocas de 1.000 ml equipado
con una tubería de entrada de nitrógeno y un condensador se cargó
con 300 g de una solución acuosa al 90% de ácido
D,L-láctico y 100 g de una solución acuosa al 90% de
ácido L-láctico y se calentó la carga bajo presión
reducida en una corriente de nitrógeno gaseoso desde 100ºC/500 mm Hg
hasta 150ºC/30 mm Hg durante un período de 4 horas, separándose
constantemente el agua destilada. Se calentó adicionalmente la
mezcla de reacción bajo presión reducida a 3-5 mm Hg
y 150-180ºC durante 10 horas, tras lo que se enfrió
para proporcionar un poli(ácido láctico) de color ámbar.
Este polímero se disolvió en 1.000 ml de
diclorometano y se vertió la solución en agua caliente a 60ºC con
agitación constante. Los precipitados polímeros pastosos resultantes
se recogieron y secaron bajo vacío a 30ºC.
El peso molecular medio ponderado y el peso
molecular medio numérico, determinados por GPC, y el peso molecular
medio numérico, encontrado por determinación de grupos extremos, del
anterior poli(ácido láctico) fueron 4.200, 2.192 y 1.572,
respectivamente.
Estos datos mostraban que el polímero tenía
grupos carboxilo terminales.
Ejemplo de referencia
6
Un matraz de cuatro bocas de 1.000 ml equipado
con una tubería de entrada de nitrógeno y un condensador se cargó
con 322 g de una solución acuosa al 90% de ácido
D,L-láctico y 133 g de ácido glicólico y, usando un
calentador de manta (So-go Rikagaku Glass Co.), se
calentó la carga bajo presión reducida en una corriente de nitrógeno
desde 100ºC/500 mm Hg hasta 150ºC/30 mm Hg durante un período de 4
horas, separándose constantemente el agua destilada. Se calentó
adicionalmente la mezcla de reacción bajo presión reducida a
3-30 mm Hg/150-185ºC durante 23
horas, tras lo que se enfrió para proporcionar un copolímero de
ácido láctico-ácido glicólico.
Este polímero se disolvió en 1.000 ml de
diclorometano y se vertió la solución en agua caliente a 60ºC con
agitación constante. Los precipitados polímeros pastosos resultantes
se recogieron y secaron bajo vacío a 30ºC.
El peso molecular medio ponderado y el peso
molecular medio numérico, determinados por GPC, y el peso molecular
medio numérico, encontrado por determinación de grupos extremos, del
copolímero de ácido láctico-ácido glicólico resultante fueron
10.000, 4.000 y 4.000, respectivamente. Estos datos mostraban que el
copolímero era un polímero que tenía grupos carboxilo
terminales.
Ejemplo de referencia
7
Un matraz de cuatro bocas de 1.000 ml equipado
con una tubería de entrada de nitrógeno y un condensador se cargó
con 347 g de una solución acuosa al 90% de ácido
D,L-láctico y 266 g de ácido glicólico y, usando un
calentador de manta (So-go Rikagaku Glass Co.), se
calentó la carga bajo presión reducida en una corriente de nitrógeno
desde 100ºC/500 mm Hg hasta 150ºC/30 mm Hg durante un período de 5
horas, separándose constantemente el agua destilada. Se calentó
adicionalmente la mezcla de reacción bajo presión reducida a
3-30 mm Hg/150-185ºC durante 23
horas, tras lo que se enfrió para proporcionar un copolímero de
ácido láctico-ácido glicólico.
Este polímero se disolvió en 1.000 ml de
diclorometano y se vertió la solución en agua caliente a 60ºC con
agitación constante. Los precipitados polímeros pastosos resultantes
se recogieron y secaron bajo vacío a 30ºC.
El peso molecular medio ponderado y el peso
molecular medio numérico, determinados por GPC, y el peso molecular
medio numérico, encontrado por determinación de grupos extremos, del
copolímero de ácido láctico-ácido glicólico resultante fueron
10.000, 3.700 y 3.900, respectivamente. Estos datos mostraban que el
copolímero era un polímero que tenía grupos carboxilo
terminales.
Se añadió acetato de leuprorelina (fabricante:
Takeda Chemical Industries), 400 mg, a una solución de 3,6 g de un
copolímero de ácido láctico-ácido glicólico (ácido láctico/ácido
glicólico = 75/25 (% en moles), p.m. medio ponderado por GPC =
10.000, p.m. medio numérico por GPC = 4.400, p.m. medio numérico por
determinación de grupos extremos = 4.300; fabricante: Waco Pure
Chemical (Lote 8805301)) en 8,0 g (60 ml) de diclorometano para
preparar una solución homogénea clara. La solución resultante se
enfrió a 15ºC y se vertió en 1.000 ml de una solución acuosa al 0,1%
de poli(alcohol vinílico) ajustada previamente en 15ºC. Se
emulsionó la mezcla usando un mezclador de turbina a 7.000 rpm para
preparar una emulsión Ac./Ag. Esta emulsión Ac./Ag. se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas para evaporar el diclorometano.
La fase aceite se solidificó y recogió con una centrífuga
(05PR-22, Hitachi) a 2.000 rpm. Este sólido se
redispersó en agua destilada y se centrifugó adicionalmente para
separar por lavado el fármaco libre, etc. Las microcápsulas
recogidas se redispersaron en una pequeña cantidad de agua
destilada, seguido por adición de 0,3 g de D-manitol
y se liofilizaron para proporcionar un polvo.
Ejemplo comparativo
1
Se añadió acetato de leuprorelina (fabricante:
Takeda Chemical Industries), 400 mg, a una solución de 3,6 g de un
copolímero de ácido láctico-ácido glicólico (ácido láctico/ácido
glicólico = 75/25 (% en moles), p.m. medio ponderado por GPC =
18.000, p.m. medio numérico por GPC = 8.400, p.m. medio numérico por
determinación de grupos extremos = 30.000; fabricante:
Boehringer-Ingelheim (Lote
RG752-15057)) en 8,0 g (6,0 ml) de diclorometano,
pero no podía disolverse con éxito el acetato de leuprorelina.
La preparación de liberación sostenida de la
presente invención muestra una liberación constante de la
leuprorelina durante un largo tiempo, conduciendo así a un efecto
duradero y estable. Además, la duración de liberación del fármaco
puede controlarse fácilmente y puede inhibirse una liberación
excesiva inmediatamente después de la administración.
La preparación de liberación sostenida tiene
excelente dispersabilidad. Además, la preparación es estable (por
ejemplo, a la luz, el calor, la humedad, la coloración) y de baja
toxicidad, y puede administrarse, por tanto, con seguridad.
Según el método de producción de la presente
invención, puede obtenerse fácilmente con buen rendimiento una
preparación de liberación sostenida que contiene la leuprorelina. La
preparación de liberación sostenida obtenida así tiene una
superficie lisa y es de movilidad excelente.
Claims (4)
1. Un método para producir microcápsulas que
comprenden una preparación de liberación sostenida de leuprorelina o
una sal de la misma, que comprende
- (a)
- disolver o suspender leuprorelina o una sal de la misma en una solución en disolvente orgánico de un polímero biodegradable que comprende un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico que tiene un grupo carboxilo terminal;
- (b)
- añadir la mezcla a un medio acuoso para proporcionar una emulsión Ac./Ag.; y
- (c)
- transformar la emulsión en microcápsulas por separación del disolvente orgánico.
2. El método de la reivindicación 1ª, en el que
dicha leuprorelina está en forma de acetato de leuprorelina.
3. El método de la reivindicación 1ª o la
reivindicación 2ª, en el que dicho medio acuoso de la etapa (b) es
poli(alcohol vinílico) en agua.
4. Una microcápsula que es obtenible usando el
método según alguna de las reivindicaciones 1ª a 3ª.
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