JPS6252724B2 - - Google Patents
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- JPS6252724B2 JPS6252724B2 JP53054875A JP5487578A JPS6252724B2 JP S6252724 B2 JPS6252724 B2 JP S6252724B2 JP 53054875 A JP53054875 A JP 53054875A JP 5487578 A JP5487578 A JP 5487578A JP S6252724 B2 JPS6252724 B2 JP S6252724B2
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はリポゾームに関し、より詳細にはリポ
ゾームの改良製造法に関する。
ゾームの改良製造法に関する。
リポゾームは文献上に非常に広く記載されてい
て、その構造は公知である。通常それらは、水性
物質により相互に一定の間隔を保たれた多数の燐
脂質二層から成る、玉ネギ様の多薄層構造を有す
る。公知の他の型のリポゾームは水性物質を含む
単一の燐脂質二層からなり;この単一薄層形はし
ばしば“小胞”といわれる。近年、例えば薬物、
蛋白質、酵素、ホルモン、ビタミン及び標識化合
物等のような、1種以上の生理学的特性のために
重要である、化合物の担体としてリポゾームを使
用することに対する重要性が増している。薬物
(人間及び家畜に対する)を含むがこれが限定さ
れない、この広義の生物学的に重要な化合物群
を、本明細書中では「生物学的活性化合物」と称
する。
て、その構造は公知である。通常それらは、水性
物質により相互に一定の間隔を保たれた多数の燐
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単一の燐脂質二層からなり;この単一薄層形はし
ばしば“小胞”といわれる。近年、例えば薬物、
蛋白質、酵素、ホルモン、ビタミン及び標識化合
物等のような、1種以上の生理学的特性のために
重要である、化合物の担体としてリポゾームを使
用することに対する重要性が増している。薬物
(人間及び家畜に対する)を含むがこれが限定さ
れない、この広義の生物学的に重要な化合物群
を、本明細書中では「生物学的活性化合物」と称
する。
生物学的活性化合物のリポゾーム中への封入
は、種々の方法で達せられる。最も一般的に使用
されている方法は、例えばクロロホルムのよう
な、有機溶剤中の溶液から蒸発させることにより
燐脂質(電価を有する脂質と共に、又はこれなし
に)の膜を作り、次いで好適な水性媒体中にこの
膜を分散させることよりなる。脂質可溶性生物学
的活性化合物の場合は、これはリポゾームの水性
相よりも脂質層と結合し、通常この化合物は、一
般の有機溶剤を使用して、燐脂質と共に膜とす
る。水溶性生物学的活性化合物の場合、一般に燐
脂質膜を化合物の水溶液と共に分散することによ
り、この化合物をリポゾーム中に封入する。この
封入された化合物を、次いで遠心分離、クロマト
グラフイ又は他のいくつかの好適な方法により封
入されていない化合物から分離する。リポゾーム
の脂質相と結合する生物学的活性化合物の場合に
は、もしこれが脂質への最大溶解度以下の量、又
は脂質により結合されうる最大量以下存在するの
であれば、上記の方法で調製されたリポゾームは
一般に脂質二層中に結合している大部分の化合物
を含有し、結合していない化合物の分離は、脂質
と結合しない水溶性生物学的活性化合物の場合に
おける程に重要ではない。
は、種々の方法で達せられる。最も一般的に使用
されている方法は、例えばクロロホルムのよう
な、有機溶剤中の溶液から蒸発させることにより
燐脂質(電価を有する脂質と共に、又はこれなし
に)の膜を作り、次いで好適な水性媒体中にこの
膜を分散させることよりなる。脂質可溶性生物学
的活性化合物の場合は、これはリポゾームの水性
相よりも脂質層と結合し、通常この化合物は、一
般の有機溶剤を使用して、燐脂質と共に膜とす
る。水溶性生物学的活性化合物の場合、一般に燐
脂質膜を化合物の水溶液と共に分散することによ
り、この化合物をリポゾーム中に封入する。この
封入された化合物を、次いで遠心分離、クロマト
グラフイ又は他のいくつかの好適な方法により封
入されていない化合物から分離する。リポゾーム
の脂質相と結合する生物学的活性化合物の場合に
は、もしこれが脂質への最大溶解度以下の量、又
は脂質により結合されうる最大量以下存在するの
であれば、上記の方法で調製されたリポゾームは
一般に脂質二層中に結合している大部分の化合物
を含有し、結合していない化合物の分離は、脂質
と結合しない水溶性生物学的活性化合物の場合に
おける程に重要ではない。
上記方法は、大規模な使用には適さない。更
に、リポゾーム分散水溶液は、限られた安定性を
有するだけであり、従つてその貯蔵期間は限られ
ている。更に、このリポゾームは凝集し、沈殿物
として沈殿することもある。そのような沈殿物は
通例再分散されうるが、当初分散液のその構造及
び大きさは変化されうる。凝集及び沈殿は、帯電
された脂質のリポゾームへの混入によつて減少さ
せることができるが、これは申し分のない貯蔵期
間を保証しない。リポゾームから外部水性媒体中
への生物学的活性化合物の損失は、実際の投与形
式としてのこの製剤の可能性を限定するもう1つ
の要因である。特に、このことは低分子量で水可
溶性化合物にとつて重要であるが脂質可溶性化合
物も又平衡が達せられるまで、外部水性媒体中に
分配できる。化合物の含有量が少くなく、かつ/
又は外部水性媒体の容積が大きい場合は、この損
失は、リポゾーム中の生物学的活性化合物の総含
有量の重大な割合に相当する。
に、リポゾーム分散水溶液は、限られた安定性を
有するだけであり、従つてその貯蔵期間は限られ
ている。更に、このリポゾームは凝集し、沈殿物
として沈殿することもある。そのような沈殿物は
通例再分散されうるが、当初分散液のその構造及
び大きさは変化されうる。凝集及び沈殿は、帯電
された脂質のリポゾームへの混入によつて減少さ
せることができるが、これは申し分のない貯蔵期
間を保証しない。リポゾームから外部水性媒体中
への生物学的活性化合物の損失は、実際の投与形
式としてのこの製剤の可能性を限定するもう1つ
の要因である。特に、このことは低分子量で水可
溶性化合物にとつて重要であるが脂質可溶性化合
物も又平衡が達せられるまで、外部水性媒体中に
分配できる。化合物の含有量が少くなく、かつ/
又は外部水性媒体の容積が大きい場合は、この損
失は、リポゾーム中の生物学的活性化合物の総含
有量の重大な割合に相当する。
これら因子のすべてが生物学的活性化合物の実
用的なキヤリアとしてのリポゾームの使用を、特
に薬物治療上において、限定している。1つの解
決法は脂質/生物学的活性物質膜を調製し、貯蔵
し、次いで必要であれば使用のすぐ前にこの膜を
分散させてリポゾームを形成させるということで
あろう。しかしながら、単一服用量膜調製及び貯
蔵は、実際上困難であり、従つてこの思想は前述
の問題の実際の解決を提供しない。本発明は2者
択一に関するが、実際的な解決を提供する方法に
関する。要するに、この方法は(1)必要な物質を適
当な溶剤中に溶かし、次いでこの溶液を凍結乾燥
させ、その後生じた凍結乾燥混合物を貯蔵し、所
望時に、水性リポゾーム製剤にするか又は(2)水性
リポゾーム製剤を任意の公知法で調製し、次いで
この製剤を凍結乾燥させ、その後、生じた凍結乾
燥混合物を貯蔵し、所望時に水性リポゾーム製剤
にするかいずれかの方法からなる。本発明の凍結
乾燥法のどちらの実施にも任意の慣用の凍結乾燥
法を使用することができる。簡略化のために以
後、本発明により得られて、好適な水性媒体中で
分散させると所望のリポゾーム製剤を提供する凍
結乾燥された混合物に対して「凍結乾燥潜在性リ
ポゾーム混合物」という語を使用する。意外に
も、本発明の凍結乾燥潜在性リポゾーム混合物
を、例えば等張食塩水のような適当な水性媒体中
に再分散させると公知の膜分散法で調製されたも
のと同じリポゾームが形成される。脂質可溶性又
は脂質結合性の生物学的活性化合物の場合に、こ
の化合物は広範囲にリポゾーム中に再混入され
る。これに反して、後に詳説するように本発明の
方法は脂質と結合しない水溶性生物学的活性化合
物にとつてあまり好適でない。凍結乾燥混合物は
水性媒体と振る際に容易に分散し、これは成形膜
を分散させることにより得られた相応する製剤よ
りも狭い粒度分布を有するリポゾーム製剤になる
とおもわれる。これはリポゾーム製剤の効果の再
現性に関しては有利であるかもしれない。
用的なキヤリアとしてのリポゾームの使用を、特
に薬物治療上において、限定している。1つの解
決法は脂質/生物学的活性物質膜を調製し、貯蔵
し、次いで必要であれば使用のすぐ前にこの膜を
分散させてリポゾームを形成させるということで
あろう。しかしながら、単一服用量膜調製及び貯
蔵は、実際上困難であり、従つてこの思想は前述
の問題の実際の解決を提供しない。本発明は2者
択一に関するが、実際的な解決を提供する方法に
関する。要するに、この方法は(1)必要な物質を適
当な溶剤中に溶かし、次いでこの溶液を凍結乾燥
させ、その後生じた凍結乾燥混合物を貯蔵し、所
望時に、水性リポゾーム製剤にするか又は(2)水性
リポゾーム製剤を任意の公知法で調製し、次いで
この製剤を凍結乾燥させ、その後、生じた凍結乾
燥混合物を貯蔵し、所望時に水性リポゾーム製剤
にするかいずれかの方法からなる。本発明の凍結
乾燥法のどちらの実施にも任意の慣用の凍結乾燥
法を使用することができる。簡略化のために以
後、本発明により得られて、好適な水性媒体中で
分散させると所望のリポゾーム製剤を提供する凍
結乾燥された混合物に対して「凍結乾燥潜在性リ
ポゾーム混合物」という語を使用する。意外に
も、本発明の凍結乾燥潜在性リポゾーム混合物
を、例えば等張食塩水のような適当な水性媒体中
に再分散させると公知の膜分散法で調製されたも
のと同じリポゾームが形成される。脂質可溶性又
は脂質結合性の生物学的活性化合物の場合に、こ
の化合物は広範囲にリポゾーム中に再混入され
る。これに反して、後に詳説するように本発明の
方法は脂質と結合しない水溶性生物学的活性化合
物にとつてあまり好適でない。凍結乾燥混合物は
水性媒体と振る際に容易に分散し、これは成形膜
を分散させることにより得られた相応する製剤よ
りも狭い粒度分布を有するリポゾーム製剤になる
とおもわれる。これはリポゾーム製剤の効果の再
現性に関しては有利であるかもしれない。
本発明により、少なくとも1種のリポゾーム形
成性両親媒性の脂質、少くなくとも1種の生物学
的活性化合物及び場合により少くなくとも1種の
アジユバントを溶剤中に溶かし、次いでこの溶液
を凍結乾燥させて、凍結乾燥潜在性リポゾーム混
合物をつくることよりなる凍結乾燥潜在性リポゾ
ーム混合物の製法が得られる。公知の方法でリポ
ゾームの調製に好適であることが知られている任
意の両親媒性脂質を本発明の方法に使用すること
ができる。このように広範囲の種々の脂質を本発
明により使用できるが、非免疫原性及び生分解可
能なものが有利である。好適な脂質の例は燐脂質
で、例えば天然レシチン、例えば卵レシチン又は
大豆レシチン又は合成レシチン、例えば飽和合成
レシチン、例えばジミリストイル−ホスフアチジ
ルコリン、ジパルミトイル−ホスフアチジルコリ
ン又はジステアロイル−ホスフアチジルコリン、
又は不飽和合成レシチン、例えばジオレイル−ホ
スフアチジルコリン又はジリノレイル−ホスフア
チジルコリンである。単一の燐脂質又は燐脂質の
混合物のどちらかを使用することもできる。
成性両親媒性の脂質、少くなくとも1種の生物学
的活性化合物及び場合により少くなくとも1種の
アジユバントを溶剤中に溶かし、次いでこの溶液
を凍結乾燥させて、凍結乾燥潜在性リポゾーム混
合物をつくることよりなる凍結乾燥潜在性リポゾ
ーム混合物の製法が得られる。公知の方法でリポ
ゾームの調製に好適であることが知られている任
意の両親媒性脂質を本発明の方法に使用すること
ができる。このように広範囲の種々の脂質を本発
明により使用できるが、非免疫原性及び生分解可
能なものが有利である。好適な脂質の例は燐脂質
で、例えば天然レシチン、例えば卵レシチン又は
大豆レシチン又は合成レシチン、例えば飽和合成
レシチン、例えばジミリストイル−ホスフアチジ
ルコリン、ジパルミトイル−ホスフアチジルコリ
ン又はジステアロイル−ホスフアチジルコリン、
又は不飽和合成レシチン、例えばジオレイル−ホ
スフアチジルコリン又はジリノレイル−ホスフア
チジルコリンである。単一の燐脂質又は燐脂質の
混合物のどちらかを使用することもできる。
前記のように、生物学的活性化合物は生物学的
に重要である特質を有する任意の化合性であつて
よい。従つて、この化合物は薬物、蛋白質、酵
素、ホルモン、ビタミン、又は標識化合物等であ
つてよい。本発明の方法は特に脂質可溶性又は脂
質結合性生物学的活性化合物(いくつかの水溶性
化合物例えばいくつかの蛋白質も含む)の場合に
有利である。前記方法は、水溶性で、非脂質結合
性の生物学的活性化合物にはあまり有利でない、
なぜならば、この場合には化合物の比較的少くな
い部分のみが、凍結乾燥混合物の分散の際にリポ
ゾーム内に再混入されるだけであるからである。
それにもかかわらず、水溶性生物学的活性化合物
の適宜過剰を凍結乾燥混合物中に混入する場合
は、この欠点を容認することができる。このよう
な混合物からリポゾームを調製する際にも、外部
水性媒体中の遊離の生物学的活性化合物の存在が
不利であるならば、遊離化合物を前記の方法の1
つで除去すべきである。従つて、水溶性で、非脂
質結合性の生物学的活性化合物の場合、本発明の
方法の好適性は、(1)化合物の活性、(2)化合物の有
効性、(3)本発明により製造されるリポゾーム製剤
中に混入された化合物の量及び(4)遊離化合物が外
部水性媒体中に存在することが所望であるかいな
か等を包含するすべての関連事項に依り決まる。
に重要である特質を有する任意の化合性であつて
よい。従つて、この化合物は薬物、蛋白質、酵
素、ホルモン、ビタミン、又は標識化合物等であ
つてよい。本発明の方法は特に脂質可溶性又は脂
質結合性生物学的活性化合物(いくつかの水溶性
化合物例えばいくつかの蛋白質も含む)の場合に
有利である。前記方法は、水溶性で、非脂質結合
性の生物学的活性化合物にはあまり有利でない、
なぜならば、この場合には化合物の比較的少くな
い部分のみが、凍結乾燥混合物の分散の際にリポ
ゾーム内に再混入されるだけであるからである。
それにもかかわらず、水溶性生物学的活性化合物
の適宜過剰を凍結乾燥混合物中に混入する場合
は、この欠点を容認することができる。このよう
な混合物からリポゾームを調製する際にも、外部
水性媒体中の遊離の生物学的活性化合物の存在が
不利であるならば、遊離化合物を前記の方法の1
つで除去すべきである。従つて、水溶性で、非脂
質結合性の生物学的活性化合物の場合、本発明の
方法の好適性は、(1)化合物の活性、(2)化合物の有
効性、(3)本発明により製造されるリポゾーム製剤
中に混入された化合物の量及び(4)遊離化合物が外
部水性媒体中に存在することが所望であるかいな
か等を包含するすべての関連事項に依り決まる。
最適なアジユバントには次のものが包含され
る:例えば卵ホスフアチジン酸、ジパルミトイル
−ホスフアチジン酸、ジセチルホスフエート又は
牛の脳ガングリシドのような陰電荷を提供する物
質、又は例えばステアリルアミン又は酢酸ステア
リルアミンのような陽電荷を提供する物質又はい
ずれかの所望の程度にリポゾーム中の脂質二層の
物理的特性に影響を与える物質、例えば所望に応
じてそれらをより流動性に又はより硬質にする物
質、例えばコレステロール。
る:例えば卵ホスフアチジン酸、ジパルミトイル
−ホスフアチジン酸、ジセチルホスフエート又は
牛の脳ガングリシドのような陰電荷を提供する物
質、又は例えばステアリルアミン又は酢酸ステア
リルアミンのような陽電荷を提供する物質又はい
ずれかの所望の程度にリポゾーム中の脂質二層の
物理的特性に影響を与える物質、例えば所望に応
じてそれらをより流動性に又はより硬質にする物
質、例えばコレステロール。
前記のように、好適な溶剤は前記混合物の成分
を溶かす特質を有する。溶剤は1種以上の物質か
ら成つていてよい。有利な溶剤は凍結乾燥工程の
間に固体のままである。特に有利な溶剤は、例え
ばt−ブタノール、n−ブタノール、ジオキサ
ン、酢酸、ピリジン又はピペリジンのように室温
に近い融点を有する。場合により、成分を溶解す
ることを促進する1種以上の他の溶剤例えば水又
はクロロホルムも存在しうる。
を溶かす特質を有する。溶剤は1種以上の物質か
ら成つていてよい。有利な溶剤は凍結乾燥工程の
間に固体のままである。特に有利な溶剤は、例え
ばt−ブタノール、n−ブタノール、ジオキサ
ン、酢酸、ピリジン又はピペリジンのように室温
に近い融点を有する。場合により、成分を溶解す
ることを促進する1種以上の他の溶剤例えば水又
はクロロホルムも存在しうる。
本発明のもう1つの特徴によれば、前記の方法
で得られる、凍結乾燥潜在性リポゾーム混合物が
得られる。
で得られる、凍結乾燥潜在性リポゾーム混合物が
得られる。
本発明のもう1つの特徴によれば、前記の方法
で得られる凍結乾燥潜在性リポゾーム混合物を、
適当な水性媒体中に分散させることよりなる、少
くなくとも1種の生物学的活性化合物を含有する
水性リポゾーム製剤の製法が得られる。
で得られる凍結乾燥潜在性リポゾーム混合物を、
適当な水性媒体中に分散させることよりなる、少
くなくとも1種の生物学的活性化合物を含有する
水性リポゾーム製剤の製法が得られる。
好適な水性媒体としては、例えば蒸留水、等張
食塩水、又は滅菌又は非滅菌の緩衝溶液を挙げる
ことができる。
食塩水、又は滅菌又は非滅菌の緩衝溶液を挙げる
ことができる。
本発明のもう1つの特徴によれば少くなくとも
1種の生物学的活性化合物を含む水性リポゾーム
組成物を任意の公知の方法で調製し、次いでこの
水性リポゾーム組成物を凍結乾燥させて、凍結乾
燥潜在性リポゾーム混合物をつくることよりなる
凍結乾燥潜在性リポゾーム混合物の製法が得られ
る。
1種の生物学的活性化合物を含む水性リポゾーム
組成物を任意の公知の方法で調製し、次いでこの
水性リポゾーム組成物を凍結乾燥させて、凍結乾
燥潜在性リポゾーム混合物をつくることよりなる
凍結乾燥潜在性リポゾーム混合物の製法が得られ
る。
好適な脂質、生物学的活性化合物及びアジユバ
ントに関して前に挙げた詳細は、上記の方法にも
同様に適用される。
ントに関して前に挙げた詳細は、上記の方法にも
同様に適用される。
本発明のもう1つの特徴によれば、上記の方法
で得られる、凍結乾燥潜在性リポゾーム混合物が
得られる。
で得られる、凍結乾燥潜在性リポゾーム混合物が
得られる。
本発明のもう1つの特徴によれば、すぐ上記の
方法で得られる凍結乾燥潜在性リポゾーム混合物
を好適な水性媒体中に分散させることになる、少
くなくとも1種の生物学的活性化合物を含む水性
リポゾーム製剤の製法が得られる。
方法で得られる凍結乾燥潜在性リポゾーム混合物
を好適な水性媒体中に分散させることになる、少
くなくとも1種の生物学的活性化合物を含む水性
リポゾーム製剤の製法が得られる。
好適な水性媒体は前記のものがあげられる。
次の実施例で本発明を説明するが、本発明はこ
れにのみ限定されるものではない: 例 1 ジパルミトイル−ホスフアチジルコリン(以後
“DPPC”とする;59.6mg)、 3H−コルチゾール
21−パルミテート(以後 “3H−CP”とする;
6.54mg)及び酢酸ステアリルアミン(3.81mg)を
再蒸留t−ブタノール(3ml)中に60℃で溶かし
た。この溶液を250ml丸底フラスコに移し、この
フラスコをメタノールとドライアイスの寒剤混合
物中に浸し、渦動させることにより、これを薄膜
として凍結させた。溶剤を真空下に市販の凍結乾
燥器を使用して除去した。こうして、必要の時ま
で、密封溶器中に貯蔵できる粉末として凍結乾燥
潜在性リポゾーム混合物が得られた。
れにのみ限定されるものではない: 例 1 ジパルミトイル−ホスフアチジルコリン(以後
“DPPC”とする;59.6mg)、 3H−コルチゾール
21−パルミテート(以後 “3H−CP”とする;
6.54mg)及び酢酸ステアリルアミン(3.81mg)を
再蒸留t−ブタノール(3ml)中に60℃で溶かし
た。この溶液を250ml丸底フラスコに移し、この
フラスコをメタノールとドライアイスの寒剤混合
物中に浸し、渦動させることにより、これを薄膜
として凍結させた。溶剤を真空下に市販の凍結乾
燥器を使用して除去した。こうして、必要の時ま
で、密封溶器中に貯蔵できる粉末として凍結乾燥
潜在性リポゾーム混合物が得られた。
蒸留水(10ml)を凍結乾燥粉末に加え、生じた
混合物を水浴上で約70℃に加熱した。
混合物を水浴上で約70℃に加熱した。
フラスコを穏やかに振盪することにより粉末を
分散させ、顕微鏡で検査をした時リポゾームを含
むことが証明された乳状懸濁液が生じた。洗浄前
のステロイド含分を測定するために、懸濁液の同
一2試料(各50μ)をシンチレーシヨン測定の
ために採取した。懸濁液の残りを蒸留水で25ml容
積に希釈し、30分間120000gで超遠心分離した。
リポゾームの沈殿物を蒸留水で10ml容積に分散さ
せ、洗浄された懸濁液の同一2試料(各50μ)
をシンチレーシヨン測定のために採取した。洗浄
前及び洗浄後の測定値の比較により、凍結乾燥粉
末中に残つているステロイドの90%が洗浄された
リポゾーム中に混入していることが明らかであ
る。
分散させ、顕微鏡で検査をした時リポゾームを含
むことが証明された乳状懸濁液が生じた。洗浄前
のステロイド含分を測定するために、懸濁液の同
一2試料(各50μ)をシンチレーシヨン測定の
ために採取した。懸濁液の残りを蒸留水で25ml容
積に希釈し、30分間120000gで超遠心分離した。
リポゾームの沈殿物を蒸留水で10ml容積に分散さ
せ、洗浄された懸濁液の同一2試料(各50μ)
をシンチレーシヨン測定のために採取した。洗浄
前及び洗浄後の測定値の比較により、凍結乾燥粉
末中に残つているステロイドの90%が洗浄された
リポゾーム中に混入していることが明らかであ
る。
例 2
DPPC(49mg)及び 3H−CP(7mg)を再蒸留
t−ブタノール(5.05ml)中に60℃で溶かした。
同一2試料(各5μ)をシンチレーシヨン測定
のために採取し、残りの液をすぐに寒剤混合物
(メタノール、ドライアイス)中に浸して、250ml
丸底フラスコの壁に凍結させた。次いでt−ブタ
ノールを市販の凍結乾燥器で除去した。こうして
凍結乾燥潜在性リポゾーム混合物が得られた。こ
の混合物をフラスコの壁からはがし、3試料
(10.11及び12.7mg)にバイアル中に秤取した。蒸
留水(2.5ml)を各バイアル中に加え、混合物を
水浴上で50℃に加熱した。次いで混合物を強力に
振盪することにより分散させてリポゾームを形成
させた。各リポゾーム製剤の同一2試料(各50μ
)をシンチレーシヨン測定のために採取した。
リポゾーム製剤を重量を測定してある乾燥超遠心
分離管に入れ、蒸留水で10mlに希釈し、4℃で40
分間120000gで超遠心分離をした。上澄液を脂質
沈殿物から除去し、3つの沈殿物のうちの2つは
真空炉中で水分含有量が50重量%に相当する重量
になるまで乾燥させた。3番目の沈殿物を水
(2.5ml)中に再分散させ、同一2試料(各50μ
)をシンチレーシヨン測定のため採取した。
t−ブタノール(5.05ml)中に60℃で溶かした。
同一2試料(各5μ)をシンチレーシヨン測定
のために採取し、残りの液をすぐに寒剤混合物
(メタノール、ドライアイス)中に浸して、250ml
丸底フラスコの壁に凍結させた。次いでt−ブタ
ノールを市販の凍結乾燥器で除去した。こうして
凍結乾燥潜在性リポゾーム混合物が得られた。こ
の混合物をフラスコの壁からはがし、3試料
(10.11及び12.7mg)にバイアル中に秤取した。蒸
留水(2.5ml)を各バイアル中に加え、混合物を
水浴上で50℃に加熱した。次いで混合物を強力に
振盪することにより分散させてリポゾームを形成
させた。各リポゾーム製剤の同一2試料(各50μ
)をシンチレーシヨン測定のために採取した。
リポゾーム製剤を重量を測定してある乾燥超遠心
分離管に入れ、蒸留水で10mlに希釈し、4℃で40
分間120000gで超遠心分離をした。上澄液を脂質
沈殿物から除去し、3つの沈殿物のうちの2つは
真空炉中で水分含有量が50重量%に相当する重量
になるまで乾燥させた。3番目の沈殿物を水
(2.5ml)中に再分散させ、同一2試料(各50μ
)をシンチレーシヨン測定のため採取した。
放射能値は、凍結乾燥3試料を水中に分散させ
た後、懸濁液中には最初のステロイドの86±4%
が存在するということを示した。放射能の損失は
凍結乾燥の間に潜在性リポゾーム混合物の小部分
が損失するためであつた。3番目の試料を洗浄し
た後、総ステロイド量の73%がリポゾームと結合
して残つた。
た後、懸濁液中には最初のステロイドの86±4%
が存在するということを示した。放射能の損失は
凍結乾燥の間に潜在性リポゾーム混合物の小部分
が損失するためであつた。3番目の試料を洗浄し
た後、総ステロイド量の73%がリポゾームと結合
して残つた。
次いで、両方の乾燥したリポゾームの沈殿物か
ら各々同一2試料(各6mg)を差動走査熱量測定
(以後“DSC”とする)の試料ホルダー中に秤取
した。0℃〜50℃の混合物のDSCスペクトルを
パーキンエルマー社の差動走査熱量計で記録し
た。DSCの対照試料も、最初の混合物中に入れ
たと同じ重量のDPPC及び 3H−CPを混合し、次
いでこれを水50重量%と混合することにより調製
した。これを「非−リポゾーム」対照混合物とし
て使用した。この対照混合物のDSCスペクトル
を前記と同様に測定した。
ら各々同一2試料(各6mg)を差動走査熱量測定
(以後“DSC”とする)の試料ホルダー中に秤取
した。0℃〜50℃の混合物のDSCスペクトルを
パーキンエルマー社の差動走査熱量計で記録し
た。DSCの対照試料も、最初の混合物中に入れ
たと同じ重量のDPPC及び 3H−CPを混合し、次
いでこれを水50重量%と混合することにより調製
した。これを「非−リポゾーム」対照混合物とし
て使用した。この対照混合物のDSCスペクトル
を前記と同様に測定した。
DPPC単独でのDSCスペクトルは、41℃での手
変化吸熱及び35℃での前変化吸熱からなる主吸熱
のハーフピーク線幅は約3℃である。上記実験に
より、「非−リポゾーム」対照混合物において、
両ピークともが混合物のDSCスペクトル中に観
察され、その線幅は約3℃で残ることが判明し
た。これは、単なる混合物(すなわち、リポゾー
ムでない)においては、ステロイドは脂質の
DSCスペクトルを変化させないことを示してい
ると思われる。同一2試料リポゾーム製剤のスペ
クトルは、唯1の変化(主吸熱)を示し、この製
剤の平均線幅は5.8℃であり、対照混合物に比較
し相当に広くなつた。この広くなつたということ
は、前記方法で調製されたリポゾーム中脂質とス
テロイドの分子間相互作用に帰因する。従つて、
上記方法で調製されたリポゾームがこの中にステ
ロイドを含有するということを疑うことはできな
い。
変化吸熱及び35℃での前変化吸熱からなる主吸熱
のハーフピーク線幅は約3℃である。上記実験に
より、「非−リポゾーム」対照混合物において、
両ピークともが混合物のDSCスペクトル中に観
察され、その線幅は約3℃で残ることが判明し
た。これは、単なる混合物(すなわち、リポゾー
ムでない)においては、ステロイドは脂質の
DSCスペクトルを変化させないことを示してい
ると思われる。同一2試料リポゾーム製剤のスペ
クトルは、唯1の変化(主吸熱)を示し、この製
剤の平均線幅は5.8℃であり、対照混合物に比較
し相当に広くなつた。この広くなつたということ
は、前記方法で調製されたリポゾーム中脂質とス
テロイドの分子間相互作用に帰因する。従つて、
上記方法で調製されたリポゾームがこの中にステ
ロイドを含有するということを疑うことはできな
い。
例 3
卵レシチン(16.1mg)、卵ホスフアチジン酸
(2mg)及び 3H−CP(1.66mg)をクロロホルム
(5ml)中に溶かし、この溶液を250ml丸底フラス
コ中に注いだ。室温でこのフラスコを回転させ、
その中に乾燥窒素気流を吹き込み溶剤を除去し
た。この際得られた脂質膜を次いで室温で水中
(5ml)に分散させ、リポゾームが生じた。同一
2試料(各50μ)をシンチレーシヨン測定のた
め採取した。リポゾーム製剤の残りを超遠心分離
管中で蒸留水で25mlに希釈し、30分間120000gの
超遠心分離を行なつた。上澄液をリポゾーム沈殿
物から除去し、この沈殿物を蒸留水(5ml)中に
分散させた。この分散液の同一2試料(各50μ
)を採取し、ステロイドの混入をシンチレーシ
ヨン測定により測定した。リポゾーム分散液の残
りをメタノール−ドライアイス混合物を使用して
凍結させ、市販凍結乾燥器を使用して溶剤を除去
した。こうして、凍結乾燥潜在性リポゾーム混合
物が得られた。
(2mg)及び 3H−CP(1.66mg)をクロロホルム
(5ml)中に溶かし、この溶液を250ml丸底フラス
コ中に注いだ。室温でこのフラスコを回転させ、
その中に乾燥窒素気流を吹き込み溶剤を除去し
た。この際得られた脂質膜を次いで室温で水中
(5ml)に分散させ、リポゾームが生じた。同一
2試料(各50μ)をシンチレーシヨン測定のた
め採取した。リポゾーム製剤の残りを超遠心分離
管中で蒸留水で25mlに希釈し、30分間120000gの
超遠心分離を行なつた。上澄液をリポゾーム沈殿
物から除去し、この沈殿物を蒸留水(5ml)中に
分散させた。この分散液の同一2試料(各50μ
)を採取し、ステロイドの混入をシンチレーシ
ヨン測定により測定した。リポゾーム分散液の残
りをメタノール−ドライアイス混合物を使用して
凍結させ、市販凍結乾燥器を使用して溶剤を除去
した。こうして、凍結乾燥潜在性リポゾーム混合
物が得られた。
凍結乾燥された混合物を5日間貯蔵し、次いで
0.9%w/vの食塩水(5ml)を添加した。室温
でフラスコ中でこの混合物をお穏やかに振盪して
リポゾームを形成した。検鏡はリポゾームの存在
を確証させた。2日後、水の代わりに食塩水を使
用した点を除いて前記の方法で、リポゾームを
0.9%w/vの食塩水で2回洗浄した。リポゾー
ムのステロイド含有量はシンチレーシヨン測定に
より測定された。凍結乾燥前及び後の分散液の放
射能の比較は、凍結乾燥前の洗浄された製剤中に
存在するステロイドの72%が凍結乾燥後に形成さ
れた洗浄リポゾーム中に残つていたことを示して
いる。
0.9%w/vの食塩水(5ml)を添加した。室温
でフラスコ中でこの混合物をお穏やかに振盪して
リポゾームを形成した。検鏡はリポゾームの存在
を確証させた。2日後、水の代わりに食塩水を使
用した点を除いて前記の方法で、リポゾームを
0.9%w/vの食塩水で2回洗浄した。リポゾー
ムのステロイド含有量はシンチレーシヨン測定に
より測定された。凍結乾燥前及び後の分散液の放
射能の比較は、凍結乾燥前の洗浄された製剤中に
存在するステロイドの72%が凍結乾燥後に形成さ
れた洗浄リポゾーム中に残つていたことを示して
いる。
例 4
DPPC(29.8mg)及び 3H−CP(3.32mg)をク
ロロホルム(5ml)中に溶かし、この溶剤を乾燥
窒素気流を使用して室温で蒸発させて、250ml丸
底フラスコの壁上で薄膜として脱落させた。次い
で蒸留水(10ml)をフラスコ中に添加し、混合物
を水浴中で70℃に加熱した。台型振動撹拌器上で
この熱い混合物を混合することによりリポゾーム
を形成させた。生じた分散液の同一2試料(各50
μ)をシンチレーシヨン測定のため採取した。
分散液の残りを蒸留水で25mlに希釈し、30分間
120000gで超遠心分離することにより2回洗浄し
た。洗浄されたリポゾーム沈殿物を蒸留水(10
ml)中で再分散し、シンチレーシヨン測定のため
に同一2試料(各50μ)を採取した。この分散
液(5ml)をメタノールとドライアイスからなる
寒剤混合物中で凍結させ、市販の凍結乾燥器を使
用し、真空下に溶剤を除去した。こうして、必要
なときまで貯蔵される凍結乾燥潜在性リポゾーム
混合物が得られた。
ロロホルム(5ml)中に溶かし、この溶剤を乾燥
窒素気流を使用して室温で蒸発させて、250ml丸
底フラスコの壁上で薄膜として脱落させた。次い
で蒸留水(10ml)をフラスコ中に添加し、混合物
を水浴中で70℃に加熱した。台型振動撹拌器上で
この熱い混合物を混合することによりリポゾーム
を形成させた。生じた分散液の同一2試料(各50
μ)をシンチレーシヨン測定のため採取した。
分散液の残りを蒸留水で25mlに希釈し、30分間
120000gで超遠心分離することにより2回洗浄し
た。洗浄されたリポゾーム沈殿物を蒸留水(10
ml)中で再分散し、シンチレーシヨン測定のため
に同一2試料(各50μ)を採取した。この分散
液(5ml)をメタノールとドライアイスからなる
寒剤混合物中で凍結させ、市販の凍結乾燥器を使
用し、真空下に溶剤を除去した。こうして、必要
なときまで貯蔵される凍結乾燥潜在性リポゾーム
混合物が得られた。
蒸留水(5ml)を凍結乾燥された混合物に添加
し、生じた混合物を水浴上で70℃に加熱し、おだ
やかに振盪した。生じた乳状懸濁液の検鏡はそれ
が接近した大きさの分布を有するリポゾームの分
散液であることを示した。この分散液を120000g
で30分間超遠心分離し、次いでリポゾーム沈殿物
を蒸留水(5ml)中に再分散させた。リポゾーム
の最終ステロイド含有量の分析をするため生じた
分散液の同一2試料(各50μ)を採取した。シ
ンチレーシヨン測定は、最初の洗浄された分散液
中に混入していたステロイドの78%が、凍結乾燥
された混合物から形成された最終洗浄リポゾーム
製剤中に存在することを示している。
し、生じた混合物を水浴上で70℃に加熱し、おだ
やかに振盪した。生じた乳状懸濁液の検鏡はそれ
が接近した大きさの分布を有するリポゾームの分
散液であることを示した。この分散液を120000g
で30分間超遠心分離し、次いでリポゾーム沈殿物
を蒸留水(5ml)中に再分散させた。リポゾーム
の最終ステロイド含有量の分析をするため生じた
分散液の同一2試料(各50μ)を採取した。シ
ンチレーシヨン測定は、最初の洗浄された分散液
中に混入していたステロイドの78%が、凍結乾燥
された混合物から形成された最終洗浄リポゾーム
製剤中に存在することを示している。
最初の膜から調製されたリポゾームのDSC
(例2参照)及び凍結乾燥された混合物から調製
されたリポゾームのDSCは脂質の吸熱変化がリ
ポゾーム中でステロイドにより広がり、そしてこ
の広がるということは凍結乾燥された混合物が蒸
留水中に分散された後も持続するということを示
した。これにより、ステロイドが凍結乾燥された
混合物から調製された最終リポゾーム中に混入さ
れたということが判明した。
(例2参照)及び凍結乾燥された混合物から調製
されたリポゾームのDSCは脂質の吸熱変化がリ
ポゾーム中でステロイドにより広がり、そしてこ
の広がるということは凍結乾燥された混合物が蒸
留水中に分散された後も持続するということを示
した。これにより、ステロイドが凍結乾燥された
混合物から調製された最終リポゾーム中に混入さ
れたということが判明した。
例 5
この実験例中に記載の過程は、すべて慣用的無
菌予防措置を使用している無菌室(ホルムアルデ
ヒドで滅菌され、次いで無菌空気で一掃された)
中で行なわれた。凍結乾燥器〔エドワーズ スピ
ージバク(Edwards Speedivac)遠心凍結乾燥
器、5PS型〕をホルムアルデヒドで滅菌し次いで
無菌空気で一掃した。他の使用器具も乾燥加熱又
はオートクレーブ処理のいずれかにより滅菌し
た。
菌予防措置を使用している無菌室(ホルムアルデ
ヒドで滅菌され、次いで無菌空気で一掃された)
中で行なわれた。凍結乾燥器〔エドワーズ スピ
ージバク(Edwards Speedivac)遠心凍結乾燥
器、5PS型〕をホルムアルデヒドで滅菌し次いで
無菌空気で一掃した。他の使用器具も乾燥加熱又
はオートクレーブ処理のいずれかにより滅菌し
た。
DPPC(697.2mg)、ジパルミトイル−ホスフア
チジン酸(99.6mg)及びコルチゾール21−パルミ
テート(99.6mg)を60℃で再蒸留t−ブタノール
(60ml)中に溶かした。この熱い溶液を50℃に保
持された0.22μの“MF−ミリポール
(Millipore)社、ベツドフオード、ミネソタ州、
米国(Bedford.MA.USA)在〕を通過させて直
接に無菌化した(この通過は2回行なわれた)。
無菌溶液の各2mlを5mlの滅菌多投与量用バイア
ル中に入れた。バイアル中の含有物を前記凍結乾
燥器を使用して凍結乾燥させ、次いで各バイアル
を滅菌ゴム密封栓及び金属製多投与量用キヤツプ
を使用して密封した。こうして無菌の凍結乾燥潜
在性リポゾーム混合物の密封試料が得られた。
チジン酸(99.6mg)及びコルチゾール21−パルミ
テート(99.6mg)を60℃で再蒸留t−ブタノール
(60ml)中に溶かした。この熱い溶液を50℃に保
持された0.22μの“MF−ミリポール
(Millipore)社、ベツドフオード、ミネソタ州、
米国(Bedford.MA.USA)在〕を通過させて直
接に無菌化した(この通過は2回行なわれた)。
無菌溶液の各2mlを5mlの滅菌多投与量用バイア
ル中に入れた。バイアル中の含有物を前記凍結乾
燥器を使用して凍結乾燥させ、次いで各バイアル
を滅菌ゴム密封栓及び金属製多投与量用キヤツプ
を使用して密封した。こうして無菌の凍結乾燥潜
在性リポゾーム混合物の密封試料が得られた。
無菌の0.9%w/v塩化ナトリウム水溶液を、
前記密封バイアルの1つに入れ、次いでこれを水
浴上で50℃に加熱し、強力に振つた。こうして、
注射による適用に好適である無菌リポゾーム製剤
が得られた。
前記密封バイアルの1つに入れ、次いでこれを水
浴上で50℃に加熱し、強力に振つた。こうして、
注射による適用に好適である無菌リポゾーム製剤
が得られた。
例 6
卵レシチン(15mg)、コレステロール(2.09
mg)及びジセチルホスフエート(1.55mg)をクロ
ロホルム(5ml)中に溶かし、試験管の壁上で薄
膜として脱離させた。3.3mM燐酸塩緩衝液(PH
7.4;1ml)中の 125I−アンジオテンシン(0.1
mg)を管中に加えた。リポゾームを形成するため
に、台形振動撹拌器によりこの脂質を水性媒体中
に分散させた。3.3mM燐酸塩緩衝液(PH7.4)で
26mlに希釈し、次いで1時間120000gで超遠心分
離をすることにより、リポゾーム分散液を2回洗
浄した。洗浄されたリポゾーム沈殿物を3.3mM
燐酸塩緩衝液(PH7.4;5ml)中に分散させ、同
一2試料(0.25ml)をシンチレーシヨン測定のた
め採取した。残りの分散液の4mlを試験管に入
れ、凍結させ(メタノール−ドライアイス)、次
いで凍結乾燥させた。生じた凍結乾燥潜在性リポ
ゾーム混合物を3.3mM燐酸塩緩衝液(PH7.4;2
ml)中に分散させ、前と同様にして2回洗浄し
た。洗浄されたリポゾーム沈殿物を3.3mM燐酸
塩緩衝液(PH7.4;4ml)中に再分散させた。同
一2試料(各0.25μ)をシンチレーシヨン測定
のため採取した。アンジオテンシンの最初の総
量の26%は最初のリポゾームの調製及び洗浄の後
保留していた。この26%の28%、すなわちアンジ
オテンシンの最初の総量の7%が凍結乾燥され
そして再構成された後、リポゾーム中に保留して
いた。
mg)及びジセチルホスフエート(1.55mg)をクロ
ロホルム(5ml)中に溶かし、試験管の壁上で薄
膜として脱離させた。3.3mM燐酸塩緩衝液(PH
7.4;1ml)中の 125I−アンジオテンシン(0.1
mg)を管中に加えた。リポゾームを形成するため
に、台形振動撹拌器によりこの脂質を水性媒体中
に分散させた。3.3mM燐酸塩緩衝液(PH7.4)で
26mlに希釈し、次いで1時間120000gで超遠心分
離をすることにより、リポゾーム分散液を2回洗
浄した。洗浄されたリポゾーム沈殿物を3.3mM
燐酸塩緩衝液(PH7.4;5ml)中に分散させ、同
一2試料(0.25ml)をシンチレーシヨン測定のた
め採取した。残りの分散液の4mlを試験管に入
れ、凍結させ(メタノール−ドライアイス)、次
いで凍結乾燥させた。生じた凍結乾燥潜在性リポ
ゾーム混合物を3.3mM燐酸塩緩衝液(PH7.4;2
ml)中に分散させ、前と同様にして2回洗浄し
た。洗浄されたリポゾーム沈殿物を3.3mM燐酸
塩緩衝液(PH7.4;4ml)中に再分散させた。同
一2試料(各0.25μ)をシンチレーシヨン測定
のため採取した。アンジオテンシンの最初の総
量の26%は最初のリポゾームの調製及び洗浄の後
保留していた。この26%の28%、すなわちアンジ
オテンシンの最初の総量の7%が凍結乾燥され
そして再構成された後、リポゾーム中に保留して
いた。
本例及び例7中使用される3.3mM燐酸塩緩衝
液(PH7.4)は燐酸二水素カリウム(0.895g)及
び燐酸水素二ナトリウム・二水和物(4.765g)
を蒸留水中に溶解し、蒸留水でこの溶液を1に
することにより調製される。
液(PH7.4)は燐酸二水素カリウム(0.895g)及
び燐酸水素二ナトリウム・二水和物(4.765g)
を蒸留水中に溶解し、蒸留水でこの溶液を1に
することにより調製される。
例 7
卵レシチン(15mg)、コレステロール(2.09
mg)及びジセチルホスフエート(1.55mg)をクロ
ロホルム(5ml)中に溶かし、試験管の壁上で薄
膜として脱離させた。3.3mM燐酸塩緩衝液(PH
7.4;1ml)中の 3H−イヌリン(5mg)を試験管
に添加した。リポゾームを形成するために、台形
振動撹拌器で脂質をイヌリン溶液中に分散させ
た。リポゾーム混合物を3.3mM燐酸塩緩衝液
(PH7.4)で26mlに希釈し、次いで1時間120000g
で超遠心分離をすることにより、2回洗浄した。
洗浄されたリポゾーム沈殿物を3.3mM燐酸塩緩
衝液(PH7.4;2.1ml)中に再分散させ、シンチレ
ーシヨン測定のため、同一2試料(各1μ)を
採取した。残りの分散液を凍結させ(メタノール
−ドライアイス混合物)試験管中で凍結乾燥させ
た。生じた凍結乾燥潜在性リポゾーム混合物をリ
ポゾームを形成させるために3.3mM燐酸塩緩衝
液(PH7.4;1ml)中に分散させ、前記のように
2回洗浄した。洗浄されたリポゾーム沈殿物を
3.3ミリモル燐酸塩緩衝液(PH7.4;2ml)中に再
分散させ、同一2試料(各1μ)をシンチレー
シヨン測定のため採取した。イヌリンの最初の総
量の21%が最初のリポゾームの調製及び洗浄のあ
とに保留した。この21%の17%、すなわちイヌリ
ンの最初の総量の4%が凍結乾燥され再構成され
た後リポゾーム中に保留した。
mg)及びジセチルホスフエート(1.55mg)をクロ
ロホルム(5ml)中に溶かし、試験管の壁上で薄
膜として脱離させた。3.3mM燐酸塩緩衝液(PH
7.4;1ml)中の 3H−イヌリン(5mg)を試験管
に添加した。リポゾームを形成するために、台形
振動撹拌器で脂質をイヌリン溶液中に分散させ
た。リポゾーム混合物を3.3mM燐酸塩緩衝液
(PH7.4)で26mlに希釈し、次いで1時間120000g
で超遠心分離をすることにより、2回洗浄した。
洗浄されたリポゾーム沈殿物を3.3mM燐酸塩緩
衝液(PH7.4;2.1ml)中に再分散させ、シンチレ
ーシヨン測定のため、同一2試料(各1μ)を
採取した。残りの分散液を凍結させ(メタノール
−ドライアイス混合物)試験管中で凍結乾燥させ
た。生じた凍結乾燥潜在性リポゾーム混合物をリ
ポゾームを形成させるために3.3mM燐酸塩緩衝
液(PH7.4;1ml)中に分散させ、前記のように
2回洗浄した。洗浄されたリポゾーム沈殿物を
3.3ミリモル燐酸塩緩衝液(PH7.4;2ml)中に再
分散させ、同一2試料(各1μ)をシンチレー
シヨン測定のため採取した。イヌリンの最初の総
量の21%が最初のリポゾームの調製及び洗浄のあ
とに保留した。この21%の17%、すなわちイヌリ
ンの最初の総量の4%が凍結乾燥され再構成され
た後リポゾーム中に保留した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 少なくとも一種の生物学的活性化合物を含有
する凍結乾燥潜在性リポゾーム混合物。 2 少なくとも一種のリポゾーム形成性の両親媒
性脂質、少なくとも一種の生物学的活性化合物、
及び場合により少なくとも一種のアジユバントを
溶剤中に溶かし、次いでこの溶液を凍結乾燥させ
ることにより得られた特許請求の範囲第1項記載
の凍結乾燥潜在性リポゾーム混合物。 3 少なくとも一種の生物学的活性化合物よりな
る水性リポゾーム組成物を公知の方法で調製し、
次いでこの水性リポゾーム組成物を凍結乾燥させ
ることにより得られた特許請求の範囲第1項記載
の凍結乾燥潜在性リポゾーム混合物。 4 少なくとも一種の生物学的活性化合物よりな
る水性リポゾーム組成物を公知の方法で調製し、
次いでこの水性リポゾーム組成物を凍結乾燥させ
て、凍結乾燥潜在性リポゾーム混合物を得ること
を特徴とする、凍結乾燥潜在性リポゾーム混合物
の製法。 5 該リポゾームは少なくとも一種の燐脂質を含
有する、特許請求の範囲第4項記載の方法。 6 燐脂質は天然又は合成レシチンである、特許
請求の範囲第5項記載の方法。 7 レシチンは卵レシチン又はジパルミトイル−
ホスフアチジルコリンである、特許請求の範囲第
6項記載の方法。 8 生物学的活性化合物は、脂質可溶性又は脂質
結合性化合物である、特許請求の範囲第4項から
第7項までのいずれか1項記載の方法。 9 生物学的活性化合物は、水溶性で、非脂質結
合性化合物である、特許請求の範囲第4項から第
8項までのいずれか1項記載の方法。 10 生物学的活性化合物は薬物である、特許請
求の範囲第4項から第9項までのいずれか1項記
載の方法。 11 陰電荷を供給する物質であるアジユバント
を使用する、特許請求の範囲第4項記載の方法。 12 アジユバントは卵ホスフアチジン酸、ジパ
ルミトイル−ホスフアチジン酸、ジセチルホスフ
エート又は牛の脳ガングリオシドである、特許請
求の範囲第11項記載の方法。 13 陽電荷を供給する物質であるアジユバント
を使用する、特許請求の範囲第4項記載の方法。 14 アジユバントはステアリルアミン又は酢酸
ステアリルアミンである、特許請求の範囲第13
項記載の方法。 15 コレステロールをアジユバントとして使用
する、特許請求の範囲第4項記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB19510/77A GB1575343A (en) | 1977-05-10 | 1977-05-10 | Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS53142514A JPS53142514A (en) | 1978-12-12 |
JPS6252724B2 true JPS6252724B2 (ja) | 1987-11-06 |
Family
ID=10130587
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5487578A Granted JPS53142514A (en) | 1977-05-10 | 1978-05-09 | Freeze dried latent liposome mixture * aqueous liposome preparation and production thereof |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4311712A (ja) |
JP (1) | JPS53142514A (ja) |
AU (1) | AU514644B2 (ja) |
BE (1) | BE866697A (ja) |
CA (1) | CA1114758A (ja) |
CH (2) | CH652615A5 (ja) |
DE (1) | DE2818655A1 (ja) |
DK (2) | DK156765C (ja) |
FI (1) | FI63856C (ja) |
FR (1) | FR2390159A1 (ja) |
GB (1) | GB1575343A (ja) |
IE (1) | IE46571B1 (ja) |
IL (2) | IL54270A (ja) |
IT (1) | IT1094811B (ja) |
NL (1) | NL7805005A (ja) |
NO (3) | NO150184C (ja) |
NZ (1) | NZ186696A (ja) |
SE (3) | SE440725B (ja) |
ZA (1) | ZA781416B (ja) |
Families Citing this family (122)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH621479A5 (ja) * | 1977-08-05 | 1981-02-13 | Battelle Memorial Institute | |
IT1110989B (it) * | 1979-01-19 | 1986-01-13 | Erba Farmitalia | Forme farmaceutiche costitutite da liposomi e procedimenti relativi |
FR2416008A1 (fr) * | 1978-02-02 | 1979-08-31 | Oreal | Lyophilisats de liposomes |
IT1111367B (it) * | 1978-11-17 | 1986-01-13 | Serono Ist Farm | Processo per la preparazione estemporanea di liposomi e liposomi cosi' ottenuti |
JPS55118415A (en) * | 1979-02-28 | 1980-09-11 | Pii Papahadojiyopo Dometoriosu | Method of encapsulating biologically active substance in lipoid cell |
DE2914788A1 (de) * | 1979-04-11 | 1980-10-16 | Nattermann A & Cie | Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung |
DE2914789A1 (de) * | 1979-04-11 | 1980-10-16 | Nattermann A & Cie | Injizierbare arzneimittel mit entzuendungshemmender wirkung |
JPS55153713A (en) * | 1979-05-02 | 1980-11-29 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation of ribosome containing active substance |
CA1173360A (en) * | 1979-06-22 | 1984-08-28 | Jurg Schrank | Pharmaceutical preparations |
US4310505A (en) * | 1979-11-08 | 1982-01-12 | California Institute Of Technology | Lipid vesicles bearing carbohydrate surfaces as lymphatic directed vehicles for therapeutic and diagnostic substances |
HU184141B (en) * | 1979-12-27 | 1984-07-30 | Human Oltoanyagtermelo | Adjuvant particles compositions containing said particles and biologically active substances adsorbed thereon and a process for the preparation thereof |
JPS5775916A (en) * | 1980-10-29 | 1982-05-12 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Coenzyme q pharmaceutical and its preparation |
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