JPS58128318A - 薬学的組成物 - Google Patents
薬学的組成物Info
- Publication number
- JPS58128318A JPS58128318A JP748783A JP748783A JPS58128318A JP S58128318 A JPS58128318 A JP S58128318A JP 748783 A JP748783 A JP 748783A JP 748783 A JP748783 A JP 748783A JP S58128318 A JPS58128318 A JP S58128318A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sodium cromoglycate
- composition according
- liposomes
- liposome
- phase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は薬学的組成物に関するものでありそして特に吸
入用物質の製剤に関する。
入用物質の製剤に関する。
ナトリウムクロモグリケートはアレルギー症状例えば喘
息、枯草熱および春季角膜結膜炎の治療に多年知られて
いる。しかしながらこれはその作用持続が比較的短いと
いう欠点がある。
息、枯草熱および春季角膜結膜炎の治療に多年知られて
いる。しかしながらこれはその作用持続が比較的短いと
いう欠点がある。
本発明によれば、リポソームおよびナトリウムクロモグ
リケートからなる薬学的組成物が提供される。
リケートからなる薬学的組成物が提供される。
本発明のリポソームを直接アレルギー状態のｓ所例えば
肺に投与することにより、その場所でのナトリウムクロ
モグリケート保有レベルを増大させることが可能であり
、それにより作用期間の増大が達成される。
肺に投与することにより、その場所でのナトリウムクロ
モグリケート保有レベルを増大させることが可能であり
、それにより作用期間の増大が達成される。
本発明によるリポソーム調製の最初の段階は好都合には
画業上記載された操作に従う。すなわち脂質出発物質を
、溶媒例えばエタノールまたはクロロホルム中に溶解さ
せ、これを次に蒸発させる。次に得られた脂質層を適当
な濃度のナトリウムクロモクリケートを含有する選択さ
れた水性媒体に分散せしめる。しかしながら通常の実施
とは逆に、かくして調製されたリポソームを超音波処理
しないことが好ましい。何故ならばこのような処理はリ
ポソームの寸法を小さくするからである。本発明方法に
より調製されたリポソームは通常ある範囲の寸法をして
いよう。本発明のリポソームは直径１１００ｎ〜１０μ
ｍを有するのが好ましく、より好ましくは直径１μｍ〜
７μｍを有する。例えば、５０００ ｎｍまでの直径を
有するリポソームは容易に食作用されうろことが知られ
ている。リポソームを分別して１１００ｎ以下好ましく
は１μｍ以下の山径を有するものを実質上すべて除去す
るのが好ましい。分別は好都合には例えば交叉結合テキ
ストランまたはアガロースを使用してカラムゲルクロマ
トグラフィーにより遂行でき、ゲルの寸法は所望され
５− るリポソーム寸法に従って選択される。あるいけまた、
リポソームは超遠心分離を用いるかまたは例えばポリカ
ーボネート膜沢過を用いる透析により分別されうる。
画業上記載された操作に従う。すなわち脂質出発物質を
、溶媒例えばエタノールまたはクロロホルム中に溶解さ
せ、これを次に蒸発させる。次に得られた脂質層を適当
な濃度のナトリウムクロモクリケートを含有する選択さ
れた水性媒体に分散せしめる。しかしながら通常の実施
とは逆に、かくして調製されたリポソームを超音波処理
しないことが好ましい。何故ならばこのような処理はリ
ポソームの寸法を小さくするからである。本発明方法に
より調製されたリポソームは通常ある範囲の寸法をして
いよう。本発明のリポソームは直径１１００ｎ〜１０μ
ｍを有するのが好ましく、より好ましくは直径１μｍ〜
７μｍを有する。例えば、５０００ ｎｍまでの直径を
有するリポソームは容易に食作用されうろことが知られ
ている。リポソームを分別して１１００ｎ以下好ましく
は１μｍ以下の山径を有するものを実質上すべて除去す
るのが好ましい。分別は好都合には例えば交叉結合テキ
ストランまたはアガロースを使用してカラムゲルクロマ
トグラフィーにより遂行でき、ゲルの寸法は所望され
５− るリポソーム寸法に従って選択される。あるいけまた、
リポソームは超遠心分離を用いるかまたは例えばポリカ
ーボネート膜沢過を用いる透析により分別されうる。
広い種類の脂質物置が天然レシチン例えば卵および大豆
に由来するもの、および合成レシチンを包含するりボン
ームを形成させるのに使用されうる。非免疫原性であり
そして生物体により分解されうる脂質が好ましい。脂質
の性質、例えはその相転移温度は標的である器官中への
リポソームの保有ならびに吸収に対して顕著す影響を及
ぼしうるので、その理由から充分に規定された合成レシ
チンの方が天然レシチンより好ましい。使用されうる合
成レシチンをそれらの各相転移温度と共にあげれば、ジ
（テトラデカノイル）ホスファチジルコリン（以下Ｊ
ＤＴＰＣＪと略記する）（２３℃）、ジ（ヘキサデヵノ
イ ６− ル）ホスファチジルコリン（以下１’−ＤＨＰＣＪと略
記する）（４１℃）およびジ（オクタデカノイル）ホス
ファチジルコリン（以下１−ＤＯＰＣＪと略記する）（
５５℃）である。ジ（ヘキサテカノイル）ホスファチジ
ルコリンを単独のレシチンとしてかまたは場合によりジ
（オクタデカノイル）またはジ（テトラテカノイル）化
合物の少ｔと一緒に主要飯のレシチンとして使用するの
が好ましい。使用されうる他の合成レシチンは不飽和合
成レシチン、例えばジ（オレイ／ｌ／ ）ホスファチジ
ルコリンおよびシ（リルイル）ホスファチジルコリンで
ある。合成レシチン、または脂質混合物が３５〜４５℃
の範囲の相転移温度を有するのか好ましい。通常燐脂質
である主要なリポソーム形成性脂質または脂質類に加え
、リポソーム膜の構造を修正してそれを主要なリポソー
ム形成性脂質または脂質類の性質に応じてより流体状ま
たはより剛性となすために他の脂質例エバコレステロー
ルまたはコレステリルステアレートが（例えば総脂質の
５〜４０％ｗ／Ｗの割合で）包含されうる。場合により
包含されてもよい第６成分は陰電荷を与える物質例えば
ホスファチド酸、燐酸ジセチルまたは牛脳ガングリオシ
ドであるか、または陽電荷を与える物質例えばステアリ
フレアミンアセテートまたはセチルピリジニウムクロリ
ドである。荷電した成分は総脂質の１〜２０％ｗ ７ｗ
の割合で包含されうる。
に由来するもの、および合成レシチンを包含するりボン
ームを形成させるのに使用されうる。非免疫原性であり
そして生物体により分解されうる脂質が好ましい。脂質
の性質、例えはその相転移温度は標的である器官中への
リポソームの保有ならびに吸収に対して顕著す影響を及
ぼしうるので、その理由から充分に規定された合成レシ
チンの方が天然レシチンより好ましい。使用されうる合
成レシチンをそれらの各相転移温度と共にあげれば、ジ
（テトラデカノイル）ホスファチジルコリン（以下Ｊ
ＤＴＰＣＪと略記する）（２３℃）、ジ（ヘキサデヵノ
イ ６− ル）ホスファチジルコリン（以下１’−ＤＨＰＣＪと略
記する）（４１℃）およびジ（オクタデカノイル）ホス
ファチジルコリン（以下１−ＤＯＰＣＪと略記する）（
５５℃）である。ジ（ヘキサテカノイル）ホスファチジ
ルコリンを単独のレシチンとしてかまたは場合によりジ
（オクタデカノイル）またはジ（テトラテカノイル）化
合物の少ｔと一緒に主要飯のレシチンとして使用するの
が好ましい。使用されうる他の合成レシチンは不飽和合
成レシチン、例えばジ（オレイ／ｌ／ ）ホスファチジ
ルコリンおよびシ（リルイル）ホスファチジルコリンで
ある。合成レシチン、または脂質混合物が３５〜４５℃
の範囲の相転移温度を有するのか好ましい。通常燐脂質
である主要なリポソーム形成性脂質または脂質類に加え
、リポソーム膜の構造を修正してそれを主要なリポソー
ム形成性脂質または脂質類の性質に応じてより流体状ま
たはより剛性となすために他の脂質例エバコレステロー
ルまたはコレステリルステアレートが（例えば総脂質の
５〜４０％ｗ／Ｗの割合で）包含されうる。場合により
包含されてもよい第６成分は陰電荷を与える物質例えば
ホスファチド酸、燐酸ジセチルまたは牛脳ガングリオシ
ドであるか、または陽電荷を与える物質例えばステアリ
フレアミンアセテートまたはセチルピリジニウムクロリ
ドである。荷電した成分は総脂質の１〜２０％ｗ ７ｗ
の割合で包含されうる。
使用される脂質および状況の如何に応じてナトリウムク
ロモグリケート対脂質の広範囲の割合が形成の間に使用
されうる。しかしながら、一般にナトリウムクロモグリ
ケート１′￥Ｌ量部対脂質０，０１〜１００好ましくは
０．０５〜２０重量部、最も好ましくは０．１〜１０重
量部の範囲が適当であることが判明した。使用可能なか
ぎり高い割合のナトリウムクロモグリケートを用いるこ
とが好ましい。
ロモグリケート対脂質の広範囲の割合が形成の間に使用
されうる。しかしながら、一般にナトリウムクロモグリ
ケート１′￥Ｌ量部対脂質０，０１〜１００好ましくは
０．０５〜２０重量部、最も好ましくは０．１〜１０重
量部の範囲が適当であることが判明した。使用可能なか
ぎり高い割合のナトリウムクロモグリケートを用いるこ
とが好ましい。
リポソーム形成期間中の水相におけるす） ＩＪウムク
ロモグリケート濃度は好ましくは０．０１〜５０η／ｌ
ｎｔであり、そしてより好ましくは０１〜２０■／−１
例えば１０または２０η／−である。
ロモグリケート濃度は好ましくは０．０１〜５０η／ｌ
ｎｔであり、そしてより好ましくは０１〜２０■／−１
例えば１０または２０η／−である。
水相が周期律表の第Ｈａ、Ｉｂ、ＩＩ ｂおよびＩＶｂ
族および遷移金属の金属イオン、特にｐｂ＋＋、Ｃａ
、Ｍｇ、Ｆｅ 、Ｆｅ およびＺｎ イオン
を２０ ｐｐｍ以下の量で含有することが好ましい。
族および遷移金属の金属イオン、特にｐｂ＋＋、Ｃａ
、Ｍｇ、Ｆｅ 、Ｆｅ およびＺｎ イオン
を２０ ｐｐｍ以下の量で含有することが好ましい。
水相は塩化ナトリウムを用いて等張性となされうる。更
に加えて、水相は塩化カリウムをも含有しうる。
に加えて、水相は塩化カリウムをも含有しうる。
水相は適当な酸または塩基の添加により、または適当な
緩衝剤例えばトリス（ヒドロキシメチル）メタナミン（
トリス）の添加によりｐＨ６〜８、好ましくはｐＨ６，
５〜Ｚ５に調整されうる。
緩衝剤例えばトリス（ヒドロキシメチル）メタナミン（
トリス）の添加によりｐＨ６〜８、好ましくはｐＨ６，
５〜Ｚ５に調整されうる。
９−
水相中に分散される脂質の一度は好ましくは０．１〜１
５０７ｆ／ｍ、より好ましくは０．５〜５０ｑ／ゴそし
て最も好ましくは１〜３０ダ／−である。
５０７ｆ／ｍ、より好ましくは０．５〜５０ｑ／ゴそし
て最も好ましくは１〜３０ダ／−である。
リポソーム製剤が３７℃で約１２〜４８時間好ましくは
１２〜２４時間の半減期（流出速度）を有づ−ることか
好ましい。半減期は慣用の方法、例えば希釈法により針
側されうる。製剤の半減期はそのリポソームをつくるの
に使用される種々の脂質の割合を変えることにより変動
されうる。
１２〜２４時間の半減期（流出速度）を有づ−ることか
好ましい。半減期は慣用の方法、例えば希釈法により針
側されうる。製剤の半減期はそのリポソームをつくるの
に使用される種々の脂質の割合を変えることにより変動
されうる。
本発明の組成物はナトリウムクロモグリケート−リポソ
ームの噴霧化された水性懸濁液を肺に注入するととによ
り喘息の治療に使用されうる。本発明の組成物はアレル
ギー性の眼の状態、例えば春季角膜結膜炎、枯草熱の眼
の症候および／または周縁浸潤の治療において点眼剤と
して使用されうる。
ームの噴霧化された水性懸濁液を肺に注入するととによ
り喘息の治療に使用されうる。本発明の組成物はアレル
ギー性の眼の状態、例えば春季角膜結膜炎、枯草熱の眼
の症候および／または周縁浸潤の治療において点眼剤と
して使用されうる。
１０−
この組成物はまた胃腸管疾患例えば油揚性大腸炎および
食品アレルギーの治療に食道膜力により使用されうる。
食品アレルギーの治療に食道膜力により使用されうる。
本発明の組成物を混入する浣腸は特にアレルギー起ＪＭ
の腸疾患の治療に使用されうる。本発明の組成物はまた
例えば脅スプレーとして鼻に投与することにより枯草熱
の治療に、そして皮膚状態、例えば哺乳類特に人間の慢
性皮膚病の治療にも使用されうる。治療されうる皮膚病
には皮膚乳房細胞および／または抗体抗原反応を含む皮
膚病、および湿疹、薬物発疹、乾解、皮膚炎、ヘルはス
状天庖喰および慢恰皮崗潰瘍が包含される。
の腸疾患の治療に使用されうる。本発明の組成物はまた
例えば脅スプレーとして鼻に投与することにより枯草熱
の治療に、そして皮膚状態、例えば哺乳類特に人間の慢
性皮膚病の治療にも使用されうる。治療されうる皮膚病
には皮膚乳房細胞および／または抗体抗原反応を含む皮
膚病、および湿疹、薬物発疹、乾解、皮膚炎、ヘルはス
状天庖喰および慢恰皮崗潰瘍が包含される。
前記のように調製された組成物はす） ＩＪウムクロモ
グリケートが遊離の水相およびリポソーム相の間に分配
されたりボンームの水性懸濁液である。
グリケートが遊離の水相およびリポソーム相の間に分配
されたりボンームの水性懸濁液である。
これら水性製剤は、水相がナトリウムクロモグリケート
の最初の「下塗り」量を付与できそしてリポソーム相が
ナトリウムクロモグリケートの維持量を付与しうるとい
う点で有用で且つ予想されざる性質を有することを見出
した。このことはナトリウムクロモグリケートの作用期
間を増大させる効果を有する。
の最初の「下塗り」量を付与できそしてリポソーム相が
ナトリウムクロモグリケートの維持量を付与しうるとい
う点で有用で且つ予想されざる性質を有することを見出
した。このことはナトリウムクロモグリケートの作用期
間を増大させる効果を有する。
それゆえに本発明によれば、遊離の水相およびリポソー
ム相の間に分配されたナトリウムクロモグリケートから
なる水性懸濁液が提供される。
ム相の間に分配されたナトリウムクロモグリケートから
なる水性懸濁液が提供される。
水性＠濁液中のナトリウムクロモグリケートの総濃度が
０．０１〜５０■／１１ｔｔ、、好ましくは０，１〜２
０〜／−であることが好ましい。
０．０１〜５０■／１１ｔｔ、、好ましくは０，１〜２
０〜／−であることが好ましい。
リポソームと会合されたナトリウムクロモグリケートの
百分率が２〜３５％’Ｗ ／Ｗ 、例えば４〜２０％で
あることが好ましい。リポソームと会合されたナトリウ
ムクロモグリケートの百分率は常法例えば遠心分離によ
り測定されうる。
百分率が２〜３５％’Ｗ ／Ｗ 、例えば４〜２０％で
あることが好ましい。リポソームと会合されたナトリウ
ムクロモグリケートの百分率は常法例えば遠心分離によ
り測定されうる。
あるいはまた、水相とリポソーム相との間に分配された
ナトリウムクロモグリケートの水性懸濁液は例えば遠心
分離、限外ｌ′ｉ過抜たは透析により濃縮されてリポソ
ームゲルを生じうる。
ナトリウムクロモグリケートの水性懸濁液は例えば遠心
分離、限外ｌ′ｉ過抜たは透析により濃縮されてリポソ
ームゲルを生じうる。
このゲルはいくつかの方法で使用されうる。例えばこれ
は就−ｒ−ａ−基介」中に混入され、場合によりナトリ
ウムクロモグリケートを含有してもよい水または等張性
の緩価食増漸敢中に再懸濁されうる。かかる製剤はリポ
ソームゲル、および適当な伺形剤から使用直前にｉｌｌ
、ｉｌ製されうる。
は就−ｒ−ａ−基介」中に混入され、場合によりナトリ
ウムクロモグリケートを含有してもよい水または等張性
の緩価食増漸敢中に再懸濁されうる。かかる製剤はリポ
ソームゲル、および適当な伺形剤から使用直前にｉｌｌ
、ｉｌ製されうる。
与えられる桑用飯は使用される個々の組成、処置される
症状およびその重篤さに応じて変動しよう。これら状態
の治療においては有効値のナトリウムクロモグリケート
リポソームを使用することが好ましい（例えば喘息の吸
入処置には０１〜２ Ｑ ｒｔｌ ）。
症状およびその重篤さに応じて変動しよう。これら状態
の治療においては有効値のナトリウムクロモグリケート
リポソームを使用することが好ましい（例えば喘息の吸
入処置には０１〜２ Ｑ ｒｔｌ ）。
１３−
以下の例により本発明を説明するか、本発明はそれらに
限定されるものではない。
限定されるものではない。
リポソーム含有ナトリウムクロモグリケートの一般的調
製 Ｈ１望誓（例えば２０〜）の適当な燐脂質または燐脂簀
混合９ＩＪ（例えば卵レシチン、 ＤＴＰＣｌＤＨＰＣ
またはＤＯＰＣ）を、所望ならば任意の他の脂質可溶性
成分（例えばコレステロール、コレステリルステアレー
ト）と共に丸底フラスコ中に秤量して入れる。脂質成分
を少量（約５−）の適当な浴媒（ψ１１えはエタノール
）甲に溶解させ、そして回転膜蒸発器を用いて減圧下に
蒸発乾固させてフラスコの内部表面上に燐脂質の薄膜を
得る。
製 Ｈ１望誓（例えば２０〜）の適当な燐脂質または燐脂簀
混合９ＩＪ（例えば卵レシチン、 ＤＴＰＣｌＤＨＰＣ
またはＤＯＰＣ）を、所望ならば任意の他の脂質可溶性
成分（例えばコレステロール、コレステリルステアレー
ト）と共に丸底フラスコ中に秤量して入れる。脂質成分
を少量（約５−）の適当な浴媒（ψ１１えはエタノール
）甲に溶解させ、そして回転膜蒸発器を用いて減圧下に
蒸発乾固させてフラスコの内部表面上に燐脂質の薄膜を
得る。
適当な濃度（例えば１■／１−）のナトリウムクロモグ
リケート水溶液は水性媒体（例えば０．９％ｗ ／ ｖ
食塩浴液、緩衝溶液等）２０ｍｌ中に秤量−１４＝ した妬のナトリウノ・クロモグリケートを溶解させそし
て所望の場合は得られた溶液のｐＨを調節することによ
り調製される。ナトリウムクロモグリケートの水溶液を
脂％［（＃１ ）の相転移温度より２０℃上まで加温し
、フラスコ中の脂質膜に加え、そしてこのフラスコをす
べての脂質膜か分散するまで穏やかに振盪する。得ら第
１る懸濁液は２ Ｄ Ｏｎｍ〜１０ ｉｔｍの寸法をし
たリポソームを含有する。
リケート水溶液は水性媒体（例えば０．９％ｗ ／ ｖ
食塩浴液、緩衝溶液等）２０ｍｌ中に秤量−１４＝ した妬のナトリウノ・クロモグリケートを溶解させそし
て所望の場合は得られた溶液のｐＨを調節することによ
り調製される。ナトリウムクロモグリケートの水溶液を
脂％［（＃１ ）の相転移温度より２０℃上まで加温し
、フラスコ中の脂質膜に加え、そしてこのフラスコをす
べての脂質膜か分散するまで穏やかに振盪する。得ら第
１る懸濁液は２ Ｄ Ｏｎｍ〜１０ ｉｔｍの寸法をし
たリポソームを含有する。
この懸濁液を３７℃で４８時間＋側化させた。
これら懸濁液は遊離の水相とリポソーム相との間に分配
したナトリウムクロモグリケートを含有する。
したナトリウムクロモグリケートを含有する。
２４時ｉｌ後にはこの懸濁液は大抵の場合分離してきて
コロイド状の白色沈殿゛を形成し、これは振盪すると容
易に再分散される。
コロイド状の白色沈殿゛を形成し、これは振盪すると容
易に再分散される。
下記に例示されるナトリウムクロモグリケートリポソー
ム組成物は前記した一般操作を用いて調製された。
ム組成物は前記した一般操作を用いて調製された。
１、卵レシチン ２０〜ナトリウ
ムクロ七グリケート ２００１ｎｑ駒、ミネラル水
２〇−２υ１】レシナン
２０〜ナトリウムクロモグリケート
２０〜脱ミネラル水 ２（４３
、ＤＴＰＣ２０１ＮＩ ナトリウムクロモグリケート ２〜［］、９’％
ｗ／ｖ食塩酷液 ２〇−４、Ｄ’ｒＰＣ２０
■ ナトリウムクロモグリケート ２０ＩＩｖＯ２９％
ｗ ／ ７食塩溶液 ２〇−５、ＤＴＰＣ２
０■ ナトリウムクロモグリケート ２００■０９％ｗ ／
ｖ素地溶液 ２０ｆｎｔ６、 ＤＴＰＣ’
２００■ナトリウムクロ
モグリケート ２００■０．９％ｗ ／ ７食塩溶液
２〇−７、ＤＴＰＣ４０［１■ ナトリウムクロモグリケート ２００１１ｖＯ０９％
ｙ ／ ｖ食地溶ｇ、 ２〇ｍ８、 ＤＨＰ
Ｃ２００”ｌ ナトリウムクロモグリケート ２００ ＋１９［Ｊ、
９％Ｗ／Ｖ食塩ｆｄ液７０ｍｇ ９、ＤＯＰｏ ２００〜ナ
トリウムクロモグリケート ２００η脱ミネラル水
２０ｔｎｅ１０、 ＤＴＰＣ１３
３１Ｎｉ コレステリルステアレート ６７■ナトリウムク
ロモグリケート ２００■脱ミネラル水
２０＃１７！１１、 ＤＨＰＣ’
１５３■コレステリルスデアレート
６７ＩＩｖ ナトリウムクロモグリケート ２００■脱ミネラル水
２〇−−１）− １２、ＤＨＰＣ１３３〜 コレステロール ６７■ナトリウム
クロモグリケート ２００ｍｇ脱ミネラル水
２〇−１３、ＤＨＰＣ’
２０ηナトリウムクロモグリケート
２００■０９％ｗ ／ ｖ素地溶液 ２〇−
１４、ＤＨＰＣ７５ηｑ ナトリウムクロモグリケート １０２．５■１５、 Ｄ
ＨＰＣ７０η ＤＴＰＣ３０〜 ナトリウムクロモグリケート １００１１！０．９％
ｗ／ｖ食壌＃ｒｇ、１０ＴｔＬ１１６、 ＤＨＰＣ１８
０■ ナトリウムクロモダリケード ２００■セチルピリジ
ニウムクロライド ２０■０．９％ｗ／ｖ食塩浴液
２０〇−１８− リポソームと会合したナトリウムクロモグリヶートチの
測定 平衡化されたナトリウムクロモグリケートリポソーム分
散物を７０，０ＯＤＧで１時間遠心分離する。上澄み液
の１部分を紫外線分光光度計で３２６ｎｍにおいて分析
して遊離のナトリウムクロモグリケート濃度を測定する
。
ムクロ七グリケート ２００１ｎｑ駒、ミネラル水
２〇−２υ１】レシナン
２０〜ナトリウムクロモグリケート
２０〜脱ミネラル水 ２（４３
、ＤＴＰＣ２０１ＮＩ ナトリウムクロモグリケート ２〜［］、９’％
ｗ／ｖ食塩酷液 ２〇−４、Ｄ’ｒＰＣ２０
■ ナトリウムクロモグリケート ２０ＩＩｖＯ２９％
ｗ ／ ７食塩溶液 ２〇−５、ＤＴＰＣ２
０■ ナトリウムクロモグリケート ２００■０９％ｗ ／
ｖ素地溶液 ２０ｆｎｔ６、 ＤＴＰＣ’
２００■ナトリウムクロ
モグリケート ２００■０．９％ｗ ／ ７食塩溶液
２〇−７、ＤＴＰＣ４０［１■ ナトリウムクロモグリケート ２００１１ｖＯ０９％
ｙ ／ ｖ食地溶ｇ、 ２〇ｍ８、 ＤＨＰ
Ｃ２００”ｌ ナトリウムクロモグリケート ２００ ＋１９［Ｊ、
９％Ｗ／Ｖ食塩ｆｄ液７０ｍｇ ９、ＤＯＰｏ ２００〜ナ
トリウムクロモグリケート ２００η脱ミネラル水
２０ｔｎｅ１０、 ＤＴＰＣ１３
３１Ｎｉ コレステリルステアレート ６７■ナトリウムク
ロモグリケート ２００■脱ミネラル水
２０＃１７！１１、 ＤＨＰＣ’
１５３■コレステリルスデアレート
６７ＩＩｖ ナトリウムクロモグリケート ２００■脱ミネラル水
２〇−−１）− １２、ＤＨＰＣ１３３〜 コレステロール ６７■ナトリウム
クロモグリケート ２００ｍｇ脱ミネラル水
２〇−１３、ＤＨＰＣ’
２０ηナトリウムクロモグリケート
２００■０９％ｗ ／ ｖ素地溶液 ２〇−
１４、ＤＨＰＣ７５ηｑ ナトリウムクロモグリケート １０２．５■１５、 Ｄ
ＨＰＣ７０η ＤＴＰＣ３０〜 ナトリウムクロモグリケート １００１１！０．９％
ｗ／ｖ食壌＃ｒｇ、１０ＴｔＬ１１６、 ＤＨＰＣ１８
０■ ナトリウムクロモダリケード ２００■セチルピリジ
ニウムクロライド ２０■０．９％ｗ／ｖ食塩浴液
２０〇−１８− リポソームと会合したナトリウムクロモグリヶートチの
測定 平衡化されたナトリウムクロモグリケートリポソーム分
散物を７０，０ＯＤＧで１時間遠心分離する。上澄み液
の１部分を紫外線分光光度計で３２６ｎｍにおいて分析
して遊離のナトリウムクロモグリケート濃度を測定する
。
リポソームと会合したナトリウムクロモグリケートのチ
を下記関係式から測定する。
を下記関係式から測定する。
）記会合襲が測定された。
例５４．５％ｗ ／ ｗ
例１３ ８．２３％ｗ／ｗ
例１４１４．００％ｗ ７ｗ
リポソームからのナトリウムクロモグリケート放出速度
およびリポソーム半減期 リポソームからのナトリウムクロモグリケート放出速度
はナトリウムクロモグリケートリポソームを前記のよう
に７０，０ＯＯＧで遠心分離し、上澄み液を捨てそして
ｐＨ７，４に＃偏された等侵食塩溶液中に再懸濁させる
ことにより測定されうる。３７℃で攪拌した再懸濁した
リポソームの１部分を間隔をおいて遠心分離し、そして
上澄み液中のナトリウムクロモグリケート濃度を紫外線
分光光度計により測定した。リポソームの放出定数には
Ａｎ （放出されたクロモグリケート〕対時１ｂＪをプ
ロットすることにより測定される。
およびリポソーム半減期 リポソームからのナトリウムクロモグリケート放出速度
はナトリウムクロモグリケートリポソームを前記のよう
に７０，０ＯＯＧで遠心分離し、上澄み液を捨てそして
ｐＨ７，４に＃偏された等侵食塩溶液中に再懸濁させる
ことにより測定されうる。３７℃で攪拌した再懸濁した
リポソームの１部分を間隔をおいて遠心分離し、そして
上澄み液中のナトリウムクロモグリケート濃度を紫外線
分光光度計により測定した。リポソームの放出定数には
Ａｎ （放出されたクロモグリケート〕対時１ｂＪをプ
ロットすることにより測定される。
ｎ２
リポソームの半減期ｔ％は訝関係式ｔｙ６＝１−により
与えられる。
与えられる。
リポソーム半減期はまたＭ、Ａｈｍｅｄ氏他の［Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃａ１ｏｇｙＪ＠２９
巻第２３６１〜２３６５’Ｔｈ（１９８０年）に記載さ
れた希釈法を用いても測定されうる。
ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃａ１ｏｇｙＪ＠２９
巻第２３６１〜２３６５’Ｔｈ（１９８０年）に記載さ
れた希釈法を用いても測定されうる。
流襲および透過係数の測定
〔膜の調製〕
雌雄いずれかの１０〜１２週令の白退会毛マウスを頚部
をひねって殺しそして背面の皮膚を最小限度の処理で取
り出した。個々の球として検認しうる皮下脂肪を除去し
た。この皮膚試料を使用前に何らか損傷の徴候がないか
検査した。
をひねって殺しそして背面の皮膚を最小限度の処理で取
り出した。個々の球として検認しうる皮下脂肪を除去し
た。この皮膚試料を使用前に何らか損傷の徴候がないか
検査した。
拡散セルについて皮膚試料１個を使用しそして表面側を
上にして拡散セルの上方部分の開口部上に飯きそして「
０」リングで固定した。過剰の皮膚はセルを組み立てる
前に削り落とした。
上にして拡散セルの上方部分の開口部上に飯きそして「
０」リングで固定した。過剰の皮膚はセルを組み立てる
前に削り落とした。
膜を固定した後上方部分のｒＯＪリングにシリコーング
リース少量を適用した。次に上方部２１− 分を下方の房内に正しく位置するまでしっかりと押した
。この房を次に予め３７℃に平衡化された食塩水で充満
した。各セルの容量は皮膚膜が水準に留まるように各個
に調整された。充填容量は横腕に印した。
リース少量を適用した。次に上方部２１− 分を下方の房内に正しく位置するまでしっかりと押した
。この房を次に予め３７℃に平衡化された食塩水で充満
した。各セルの容量は皮膚膜が水準に留まるように各個
に調整された。充填容量は横腕に印した。
８個の拡散セル１組をサーモスタット制御された６７℃
の水浴七ット中に保持された担体プレート上に据えそし
て子側化された。各セルを水中の磁気攪拌器モーター上
に位置させそして水レベルを皮膚表面とほぼ同じに調整
した。このことは皮膚表面の温度が６０℃のままである
ことを保証した。
の水浴七ット中に保持された担体プレート上に据えそし
て子側化された。各セルを水中の磁気攪拌器モーター上
に位置させそして水レベルを皮膚表面とほぼ同じに調整
した。このことは皮膚表面の温度が６０℃のままである
ことを保証した。
研究される予定のビヒクルをミクロピペットから加える
ことＫより適用した。次に小さなガラス棒を用いて製剤
を露出された皮膚表面上に均一に分配した。適用された
容量の重量はミク２２− ロビはットまたは注射器により加えられた少くとも１０
個の試料を正確に秤量することにより測定された。
ことＫより適用した。次に小さなガラス棒を用いて製剤
を露出された皮膚表面上に均一に分配した。適用された
容量の重量はミク２２− ロビはットまたは注射器により加えられた少くとも１０
個の試料を正確に秤量することにより測定された。
ビヒクルの適用に続いて磁気攪拌器のスイッテを入れそ
して適当な時間間隔をおいて受は容器流体の試料１．０
−ずつを横腕からとり出しそして直ちに予め３７℃に平
衝化された新たな食塩水で直換した。次にこれらの試料
を高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により薬
物について分析するまで冷凍した。
して適当な時間間隔をおいて受は容器流体の試料１．０
−ずつを横腕からとり出しそして直ちに予め３７℃に平
衝化された新たな食塩水で直換した。次にこれらの試料
を高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により薬
物について分析するまで冷凍した。
研究される各製剤について少くとも６回反復して拡散セ
ルが使用された。
ルが使用された。
〔データ処理〕
薬物が皮膚を移送される間に受働的拡散のみが起ると仮
定すると、透過速度はフィックの法則（Ｆｉｃｋ’ｓ
ｌａｗ）により力えられうる。
定すると、透過速度はフィックの法則（Ｆｉｃｋ’ｓ
ｌａｗ）により力えられうる。
Ｊ＝１つΔに
こでＪは流量、すなわち単位時間当り単位面積当り拡散
する薬物の童、Ｐは透過係数、△Ｃは角質層の濃度差で
ある。
する薬物の童、Ｐは透過係数、△Ｃは角質層の濃度差で
ある。
特許出願人 ７アインンズ・ビーエルシー１３
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）リポソームおよびナトリウムクロモグリケートから
なる薬学的組成物。 ２）遊離の水相およびリポソーム相のｔＨＪに分配され
たナトリウムクロモグリケートからなる水性懸濁数の形
である前記特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ６） リポソームがＩＤＤｎｍ〜１０μｍの直径を有す
る前記特許請求の範囲第１または第２項記載の組成物。 ４）リポソームが１指またはそれ以上の天然または合成
レシチンからなる前記特許請求の範囲第１〜３項のいず
れか一つに記載の組成物。 ５）レシチンまたはレシチン混合物が６５〜４５℃の相
転移温度を有する前記特許請求の範囲第４項記載の組成
物。 ６）ｌＪホソームがコレステロール、コレステリルステ
アレートおよび負または正に荷電した成分から選ばれた
１種またはそれ以上の付加的成分を含有する前記ｅ＋１
＋膀求の範囲第４項または５項に記載の組成物。 ７）ナトリウムクロモグリケート対脂質の１に量比か０
．０１〜１００である前記萌許精求の範囲第１〜６項の
いずれか一つに記載の組成物。 ８）ナトリウムクロモグリケートの総濃度が０．０１〜
５０■／ｗｕｒである前記特許請求の範囲第２〜７項の
いずれか一つに記載の水性懸濁液。 ９）リポソームと会合したナトリウムクロモグリケート
の百分率が２〜６５％ＷＡである前記特許請求の範囲第
１〜８項のいずれか一つに記載の組成物。 １０）脂質のＫＭをナトリウムクロモグリケートの水溶
液中に分散させて呑会キ今なる、前記特許請求の範囲第
１または２項に記載の薬学的組成物。 １１）レシチン類たるジ（テトラデカノイル）ホスファ
チジルコリン、ジ（ヘキサデカノイル）ホスファチジル
コリンまたはり（オクタデカノイル）ホスファチジルコ
リンの１種またはそれ以上からなるリポソーム相と水相
との間に分配された総濃度０．１〜２． ＯＱ／ｍｌの
ナトリウムクロモグリケートからなシ、水相中に分散さ
れたレシチン濃度が１〜３１Ｃｙ／−でありそしてリポ
ソームと会合したナトリウムクロモグリケートの百分率
が２〜３５ ％ ｗ／ｗである水性懸濁液である前記特
許請求の範囲第１項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8201883 | 1982-01-22 | ||
| GB8201883 | 1982-01-22 | ||
| GB8220762 | 1982-07-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58128318A true JPS58128318A (ja) | 1983-07-30 |
| JPH0380773B2 JPH0380773B2 (ja) | 1991-12-26 |
Family
ID=10527824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP748783A Granted JPS58128318A (ja) | 1982-01-22 | 1983-01-21 | 薬学的組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58128318A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005530704A (ja) * | 2002-03-05 | 2005-10-13 | トランセイブ， インク． | 細胞内感染を予防及び治療するための吸入システム |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53142514A (en) * | 1977-05-10 | 1978-12-12 | Ici Ltd | Freeze dried latent liposome mixture * aqueous liposome preparation and production thereof |
| JPS55118415A (en) * | 1979-02-28 | 1980-09-11 | Pii Papahadojiyopo Dometoriosu | Method of encapsulating biologically active substance in lipoid cell |
| JPS56161317A (en) * | 1980-05-15 | 1981-12-11 | Green Cross Corp:The | Pharmaceutical preparation of fatty corpuscle of steroid |
| JPS56167619A (en) * | 1980-01-16 | 1981-12-23 | Merck Patent Gmbh | Manufacture of double layer cells |
-
1983
- 1983-01-21 JP JP748783A patent/JPS58128318A/ja active Granted
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53142514A (en) * | 1977-05-10 | 1978-12-12 | Ici Ltd | Freeze dried latent liposome mixture * aqueous liposome preparation and production thereof |
| JPS55118415A (en) * | 1979-02-28 | 1980-09-11 | Pii Papahadojiyopo Dometoriosu | Method of encapsulating biologically active substance in lipoid cell |
| JPS56167619A (en) * | 1980-01-16 | 1981-12-23 | Merck Patent Gmbh | Manufacture of double layer cells |
| JPS56161317A (en) * | 1980-05-15 | 1981-12-11 | Green Cross Corp:The | Pharmaceutical preparation of fatty corpuscle of steroid |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005530704A (ja) * | 2002-03-05 | 2005-10-13 | トランセイブ， インク． | 細胞内感染を予防及び治療するための吸入システム |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0380773B2 (ja) | 1991-12-26 |
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