DK156765B - Fremgangsmaade til fremstilling af et liposomforstadium, som kan dispergeres i et egnet vandigt medium til fremstilling af et vandigt liposompraeparat - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af et liposomforstadium, som kan dispergeres i et egnet vandigt medium til fremstilling af et vandigt liposompraeparat Download PDFInfo
- Publication number
- DK156765B DK156765B DK206578AA DK206578A DK156765B DK 156765 B DK156765 B DK 156765B DK 206578A A DK206578A A DK 206578AA DK 206578 A DK206578 A DK 206578A DK 156765 B DK156765 B DK 156765B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- liposome
- lipid
- preparation
- freeze
- liposomes
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
DK 156765 B
Opfindelsen angàr en fremgangsmâde ti1 fremstilling af et li-posomforstadium, som kan dispergeres i et egnet vandigt medium til fremstilling af et vandigt 1iposompræparat, og som omfat-ter oplosning af mindst ét 1iposomdannende, amphipatisk lipid, 5 mindst én 1ipidoploselig eller lipidbundet biologisk aktiv forbindelse, der kan være et lægemiddel, og eventuelt mindst ét hjælpestof i et oplosningsmiddel.
I litteraturen findes der omfattende beskrivelser af liposo-10 mer, og deres struktur er velkendt. De har sædvanligvis en loglignende multilame!larstruktur, som omfatter en række phosphol id-dobbel tlag adskilt fra hinanden ved hjælp af vandigt materiale. En anden liposomtype, som kendes, bestâr af et en-kelt phospholipid-dobbeltlag, som omfatter vandigt materiale? 15 disse unilamellare former betegnes undertiden som "blærer". I en ârrække har der været voksende interesse for anvendelsen af liposomer som bærere for forbindelser, der er af interesse pâ grund af deres biologiske egenskab, f.eks. medikamenter, pro-teiner, enzymer, hormoner, vitaminer og mærkeforbindelser etc.
20 Det mâ forstàs, at den brede gruppe af biologisk intéressante forbindelser, som omfatter medikamenter (til mennesker og dyr), men ikke er begrænset hertil, i denne tekst vil blive benævnt som "biologisk aktive forbindelser".
25 Indkapslingen af en biologisk aktiv forbindelse i liposomer kan opnâs pâ en række forskellige mâder. Den mest almindeligt anvendte omfatter stebning af en film af phospholipid (med eller uden et ladet lipid) ved fordampning fra en oplosning i et organisk oplosningsmiddel, f.eks. chloroform, og derpà 30 dispergering af filmen i et egnet vandigt medium. I tilfældet med 1 ipidoploselige biologisk aktive forbindelser, dvs. de, som forbinder sig med lipidlagene frem for liposomernes van-dige fase, stebes forbindelsen sædvanligvis som en film sammen med et phospholipid, idet der anvendes et almindeligt organisk 35 oplosningsmiddel. I tilfældet med vandopleselige biologisk aktive forbindelser indkapsles forbindelsen sædvanligvis i liposomer ved at dispergere en stobt phospholipidfilm med en van-dig oplosning af forbindelsen. Den i ndkapslede forbindelse
DK 156765 B
2 skilles derpà fra den fri forbindelse ved centrifugering, kro-matografi eller en anden egnet fremgangsmàde. I tilfældet med biologisk aktive forbindelser, som forbindes med liposomernes lipidfase, forudsat at de indgâr i en mængde under deres 5 maksimale 1ipidoploselighed eller under den maksimale mængde, som kan bindes til lipidet, indeholder de ved den ovennævnte metode fremstillede liposomer sædvanligvis storstedelen af forbindelsen bundet i 1 ipid-dobbeltlagene, og separering af den fri forbindelse er ikke sâ kritisk som i tilfældet med 10 vandoploselige biologisk aktive forbindelser, som ikke bindes til 1i p i d .
Den ovenfor beskrevne fremgangsmàde egner sig ikke selv til anvendelse i stor màlestok. Vandige 1iposomdispersioner har 15 desuden kun begrænset stabilitet, og deres lagringstid er der-for begrænset. Liposomerne kan desuden sammenhobes og udfælde som et sédiment. Selv om sàdanne sedimenter sædvanligvis kan gendispergeres, kan strukturen og storrelsesfordelingen fra den oprindelige dispersion blive ændret. Sammenhobning og se-20 dimentation kan reduceres ved inkorporeringen af ladede 1 i p i — der i liposomerne, men dette garanterer ikke en tilfredssti1-lende lagringsholdbarhed. Tabet af den biologisk aktive forbindelse fra liposomerne til det udvendige vandige medium er en anden faktor, som begrænser disse præparaters potentiel som 25 praktiske doseringsformer. Dette er særligt alvorligt for lav-molekylære vandoplcselige forbindelser, men ogsâ lipidoplose-lige forbindelser kan gà over i det ydre vandige medium, ind-til der er opnàet ligevægt. Hvis indholdet af forbindelse er ringe, og/eller voluminet af det udvendige vandige medium er 30 stort, kan dette tab repræsentere en signifikant mængde af’ det samlede indhold af den biologisk aktive forbindelse i liposo-merne.
Aile disse faktorer begrænser anvendelsen af liposomer som 35 praktiske bærere af biologisk aktive forbindelser, specielt i medikamentterapi. En losning kunne være at fremstille og lagre den 1 ipid/biologisk aktive forbindelse-film og derpà disperge-re filmen til dannelse af liposomer efter behov umiddelbart 3
DK 156765B
for brug. Enhedsdosisfi1mfremstiΠing og lagring repræsenterer imidlertid store praktiske vanskeligheder, og denne idé giver derfor ikke nogen praktisk l0sning pâ de ovenfor anforte pro-blemer.
5
Den foreliggende opfindelse vedrorer en fremgangsmàde, som tiIvejebringer en praktisk lesning.
Fremgangsmâden ifolge opfindelsen til fremstilling af et lipo-10 somforstadium, der kan dispergeres i et egnet vandigt medium til fremstilling af et vandigt 1iposompræparat, og som omfat-ter oplosning af mindst ét 1iposomdannende amphipatisk lipid, mindst én 1ipidoploselig eller lipidbundet biologisk aktiv forbindelse, der kan være et lægemiddel, og eventuelt mindst 15 êt hjælpestof i et oplesningsmiddel, er ejendommelig ved, at oplosningen frysetorres til dannelse af en frysetorret, poten-tialliposom, blanding, idet der anvendes et oplesningsmiddel, som forbliver fast under fryseterringen. Enhver sædvanlig fryseterringsmetode kan anvendes til at gennemfore fremgangs-20 màden if0lge opfindelsen. I det folgende vil udtrykket "fryse-torrede, potentiel 1iposom, blandinger" blive anvendt for de frysetorrede blandinger, som kan opnâs ifolge opfindelsen, og som ved dispergering i et egnet vandigt medium giver de mnske-de 1iposompræparater. Nâr en fryseterret, potentiel!iposom, 25 blanding fremstillet ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen, gendispergeres i et egnet vandigt medium, f.eks. isotonisk saltvand, dannes der uventet liposomer, som ligner de, der blev fremstillet ved hjælp af den kendte filmdispersionsmeto-de. I tilfældet med en 1ipidoploselig eller lipidbundet biolo-30 gisk aktiv forbindelse inkorporeres forbindelsen i liposomerne i stor udstrækning. De frysetorrede blandinger dispergeres let ved omrystning med et vandigt medium, og det viser sig, at de forer til 1iposompræparater med en mere snæver storrelsesfor-deling end et tilsvarende præparat, som opnâs ved at disperge-35 re en stobt film. Dette kan være fordelagtigt med hensyn til reproducerbarheden af 1iposompræparaternes virkning.
Fremsti11ingen af liposomer er ogsà beskrevet i DK fremlæggel-seRskrift nr. 141.082. UK Datentskrift nr. 1.487.989. Chemical 4
DK 156765B
Abstracts, 85, 25402a (1976) og New England Journal of Medi-cine, 23. september 1976, 704-710, men i ingen af disse be-skrîves frysetorring af en blanding af en biologisk aktiv for-bindelse og et 1iposomdannende lipid, som beskrevet og som er 5 gjort krav pâ ifolge opfindelsen.
Eksempler pâ egnede amphipatiske lipider er naturlige lecithi-ner, f.eks. æglecithin eller sojabonnelecithin eller synteti-ske lecithiner, f.eks. mættede syntetiske lecithiner, f.eks.
10 dimyristoyl-phosphatidylcholin, dipalmitoyl-phosphatidylcholin eller distearoyl-phosphatidylcholin eller umættede syntetiske lecithiner, f.eks. dioleyl-phosphatidyIcholin eller dilinole-yl-phosphatidylcholin. Der anvendes et enkelt amphipatisk lipid eller en blanding af amphipatiske lipider.
15
Som anfort ovenfor kan den biologisk aktive forbindelse være enhver lipidloselig eller lipidbundet forbindelse med en egen-skab af biologisk interesse. Forbindelsen kan sâledes være et lægemiddel, protein, enzym, hormon, vitamin eller mærkeforbin-20 delse. De 1ipidoploselige eller lipidbundne biologisk aktive forbindelser omfatter nogle vandoploselige forbindelser, f.eks. nogle proteiner.
De éventuelle hjælpestoffer omfatter et stof, som giver en ne-25 gativ ladning, f.eks. ægphosphatidsyre, dipalmitoylphosphatid-syre, dicetylphosphat eller oksehjernegangliosid eller et stof, som giver en positiv ladning, f.eks. stearylamin eller stearylaminacetat eller et stof, som pâvirker de fysiske egen-skaber af 1 ipiddobbeltlagene i liposomerne i en gunstig ret-30 ning, f.eks. gor dem mere flydende eller faste efter onske, f.eks. cholestérol. >
Som angivet ovenfor har egnede oplosningsmidler den evne at kunne oplose den ovennævnte blanding af bestanddele. Oplos-35 ningsmidlet kan bestà af et eller flere stoffer. Oplosnings-midlerne forbliver faste under frysetorringsprocessen, uden at det er nodvendigt med udvendig afkoling (udvendig afkoling anvendes naturligvis ved processens start). Særligt foretrukne 5
DK 156765B
oplesningsmidler er t-butanol, n-butanol, dioxan, eddikesyre, pyridin eller piperidin. Der kan eventuelt ogsâ indgâ en eller flere andre væsker, som hjælper med til at oplese bestanddele-ne, f.eks. vand eller chloroform.
5
Liposomforstadiet, som er fremstillet ifelge opfindelsen, kan hensigtsmæssigt anvendes til fremstilling af vandige liposom-præparater.
10 Opfindelsen illustreres af felgende eksempler.
Eksempel 1
Dipalmitoylphosphatidylcholin (i det felgende benævnt "DPPC", 15 59,6 mg) 3H-cortisol-21-palmitat (i det felgende benævnt "3H-CP", 6,54 mg) og steary1 aminacetat (3,81 mg) blev oplest i gendesti1leret t-butanol (3 ml) ved 60°C. Oplesningen blev overfert til en 250 ml rundbundet kolbe og frosset som en tynd film ved at neddyppe og skvulpe flasken rundt i en fryseblan-20 ding af methanol og fast carbondioxid. Oplesningsmidlet blev derpâ fjernet under vakuum under anvendelse af et kommercielt fryseterringsapparat. Der blev sâledes opnâet en fryseterret, potentiel liposom, blanding som et pulver, der kunne lagres i lukket beholder indtil brug.
25
Destilleret vand (10 ml) blev sat til det frysetorrede pulver, og den resulterende blanding blev opvarmet til ca. 70°C pâ et vandbad. Let omrystning af kolben fik pulveret til at disper-gere og gav en mælkeagtig suspension, som ved mikroskopisk 30 undersogelse viste sig at indeholde liposomer. Dobbeltprever (50 μΐ) af suspensionen blev udtaget til scintillationstæl1ing til bestemmelse af steroidindholdet fer vaskning. Resten af suspensionen blev fortyndet til 25 ml volumen med destilleret vand, og ultracentrifugeret ved 120.000 g i 30 minutter. Lipo-35 sommassen blev dispergeret til 10 ml volumen med destilleret vand og dobbeltprever (50 μΐ) af den vaskede suspension blev udtaget til scintillationstælling. Sammenligning af tallene fer og efter vaskning viste, at 50% af steroidet, som var til-
DK 156765B
$ bage i det frysetorrede pulver, blev inkorporeret i de vaskede 1iposomer.
Eksempel 2 5 DPPC (49 mg) og 3H-CP (7 mg) blev oplost i gendestilleret t-butanol (5,05 ml) ved 60eC. Dobbeltprever (5 μΐ) blev udtaget til scintillationstælling, og den resterende oplesning blev straks frosset pâ væggen af en 250 ml rundbundet kolbe ved 10 neddypning i en fryseblanding (methanol-fast carbondioxid). t-butanolen blev derpà fjernet ved hjælp af et kommercielt fry-setorringsapparat. Der blev sàledes opnàet en frysetorret, po-tential liposom, blanding. Denne blanding blev skrabet af kolbevæggen, og tre prover (10, il og 12,7 mg) blev afvejet i 15 proveglas. Destilleret vand (2,5 ml) blev sat til hvert prove-glas, og blandingen blev opvarmet til 50°C pâ et vandbad. Blandingen blev derpâ dispergeret til dannelse af liposomer ved kraftig omrystning. Dobbeltprover (50 μΐ) af hvert lipo-sompræparat blev udtaget til sointi11ationstæl1ing. Liposom-20 præparaterne blev sat til terre, afvejede ultracentrifugeror, fortyndet til 10 ml med destilleret vand og ultracentrifugeret ved 120.000 g i 40 minutter ved 4eC. De overliggende væsker blev fjernet fra lipidmassen, og to af de tre portioner blev torret i en vakuumovn til en vægt, som repræsenterer 50 vægt% 25 vandindhold. Den tredie portion blev gensuspenderet i vand (2,5 ml), og dobbeltprover (50 μΐ) blev udtaget til scintilla-tionstael 1 ing.
De radioaktive ta! viste, at efter dispersion af de tre fryse-30 torrede prover i vand, indgik der 86±4% af det oprindelîge steroid i dispersionerne. Tab af radioaktivitet skyldtes tabet af en ringe brokdel af potentiel 1iposomblandingen under fry-setorringen. Efter vaskning af den tredie prove forblev 73% af den samlede steroidmængde forbundet med liposomer.
Dobbeltprover (6 mg) af begge torrede 1iposompropper blev derpà afvejet i provebeholdere til differentialscanningkalorime-tri (i det folgende benævnt "DSC"). DSC-spektra for blandin- 35 7
DK 156765B
gerne mellem OeC og 50eC blev bestemt pà et Perkin Elmer dif-f.erentialscanningkalor imeter. Kontrolprever til DSC blev ogsâ fremstillet ved at blande de samme vægtmængder DPPC og 3H-CP som i den oprindelige blanding og derpâ blande dem med 50 5 vægt% vand. Disse tjente som "ikke-1iposom"-kontrolblandinger. DSC-spektra af disse kontrolblandinger blev mâlt som beskrevet ovenfor.
DSC-spektret for DPPC alene bestod af en hovedtransition en-10 dotherm ved 41eC og en præ-transition endotherm ved 35eC. "Halvspids" liniebredden af hovedendothermen er ca. 3°C. De ovenfor beskrevne forseg viste, at i "ikke-1iposom"-kontrol-blandingerne blev begge spidser observeret i blandingernes DSC-spektra, og liniebredden forblev ved ca. 3°C. Dette anta-15 ges at vise, at i simple blandinger (dvs. ikke-1iposomer) æn-drer steroidet ikke lipidets DSC-spektrum. Spektra af dobbelt-1iposompræparaterne viste kun én transition (hovedendothermen), og gennemsnitsliniebredden af de præparater var 5,8°C, en væsentlig udvidelse i sammenligning med kontrolbîandinger-20 ne. Denne udvidelse skyldes den molekylære indvirkning af lipid og steroid i liposomerne fremstillet ved hjælp af den ovennævnte metode. Der kan derfor ikke være nogen tvivl om, at de ved hjælp af den ovennævnte metode fremstillede 1iposomer indeholdt steroidet i liposomerne.
25
Eksempel 3 Æglecithin (16,1 mg), ægphosphatidsyre (2 mg) og 3H-CP (1,66 mg) blev oplost i chloroform (5 ml), og oplosningen blev hældt 30 i en 250 ml rundbundet kolbe. Oplosningsmidlet blev fjernet ved stuetemperatur ved at rotere flasken og blæse en ter ni-trogenstrem deri. Lipidfilmen, der blev opnâet derved, blev derpâ dispergeret ved stuetemperatur i vand (5 ml), hvilket giver et 1iposompræparat. Dobbeltprover (50 μΐ ) blev udtaget 35 til scinti1lationstæl1ing. Resten af 1iposompræparatet blev fortyndet til 25 ml med destilleret vand i et ultracentrifuge-rer og ul tracentr i fugeret ved 120.000 g i 30 minutter. Den overliggende væske blev fjernet fra 1iposomproppen, og proppen
DK 156765 B
s blev dispergeret i destilleret vand (5 ml), Dobbeltprover (50 μ1) blev udtaget af denne dispersion, og inkorporeret steroid blev mâlt ved scintillationstælling. Resten af 1iposomdisper-sionen blev frosset under anvendelse af en methanol-fast car-5 bondioxidblanding, og oplosningsmidlet blev fjernet under anvendelse af et kommercielt frysetorringsapparat. Der blev sâ-ledes opnâet en frysetorret, potential liposom, blanding.
Den fryseterrede blanding blev lagret i 5 dage, og hertil blev 10 sat 0,9% vægt/volumen saltvand (5 ml). Liposomer blev dannet ved jævn omrystning af blandingen i en kolbe ved stuetempera-tur. Mikroskopisk undersogelse bekræftede nærværelse af liposomer. To dage senere blev liposomerne vasket to gange med 0,9% vægt/volumen saltvand ved hjælp af den ovenfor beskrevne 15 metode, bortset fra, at der blev anvendt saltvand i stedet for vand. Liposomer med steroidindhold blev bestemt ved hjslp af scinti11ationstælling. Sammenligning af radioaktiviteten af dispersionerne fer og efter fryseterring viste, at 72% af til-stedeværende steroid i det vaskede præparat fer fryseterring 20 blev bevaret i de vaskede liposomer, som blev dannet efter fryseterri ng.
Eksempel 4 25 DPPC (29,8 mg) og 3H-CP (3,32 mg) blev oplest i chloroform (5 ml) og stebt som en tynd film pâ vaggen af en 250 ml rundbun-det kolbe ved fordampning af oplesningsmidlet ved stuetempera-tur under anvendelse af en strem af ter nitrogen. Destilleret vand (10 ml) blev derpà sat til kolben, og blandingen blev 30 opvarmet til 70°C pâ et vandbad. Liposomer blev dannet ved at omrere den varme blanding pâ en bankvibromixer. Dobbeltprever (50 μΐ) af den resulterende dispersion blev udtaget til scin-tillationstælling. Resten af dispersionen blev vasket to gange ved fortynding til 25 ml med destilleret vand og ultracentri-35 fugeret ved 120.000 g i 30 minutter. Den vaskede liposomprop blev gendispergeret i destilleret vand (10 ml), og dobbeltpre-ver (50 μ!) blev udtaget til scinti llationstæl 1 ing. Denne dispersion (5 ml) blev frosset i en fryseblanding bestàende af 9
DK 156765B
meth'-anol og fast carbondioxid, og oplosningsmidlet blev fjer-net under vakuum under anvendelse af et kommercielt frysetor-ringsapparat. Der blev sâledes opnâet en frysetorret, poten-tialliposom, blanding, som blev lagret til den skulle anven-5 des.
Destilleret vand (5 ml) blev sat til den fryseterrede blanding, og den resulterende blanding blev opvarmet til 70eC pà et vandbad og omrystet jævnt. Mikroskopisk undersegelse af den 10 resulterende mælkeagtige suspension viste, at den bestod af en suspension af liposomer med en snæver sterrelsesfordeling. Denne suspension blev ultracentrifugeret ved 120.000 g i 30 minutter, og 1iposomproppen blev derpâ gendispergeret i des-tilleret vand (5 ml). Dobbe1tprover (50 μΐ) af den resulteren-15 de suspension blev udtaget til bestemmelse af liposomets ende-lige steroidindhold. Scinti1lationstæl1ing viste, at 78% af steroidet, som blev inkorporeret i den oprindeligt vaskede dispersion, forefandtes i det færdigvaskede 1iposompræparat, som blev dannet af den frysetorrede blanding.
20 DSC (se eksempel 2) pâ liposomerne fremstillet af den oprin-delige film og de, som blev fremstillet af den fryseterrede blanding viste, at 1ipidtransitionsendothermen blev udvidet ved hjælp af steroidet i liposomerne, og at denne udvidelse 25 blev bevaret efter, at den frysetorrede blanding blev disper-geret i destilleret vand. Dette viste, at steroidet blev inkorporeret i slutliposomerne, som blev fremstillet af den fry-seterrede blanding.
30 Eksempel 5
Aile fremgangsmàderne, som beskrives i dette eksempel, blev gennemfort i et sterilt rum (steri1iseret med formaldehyd og derpâ renset med steril luft) under anvendelse af almindelige 35 aseptiske forholdsregler. Fryseterringsapparatet (Edwards
Speedivac Centrifugal freeze-dryer, mode! 5PS) blev sterili-seret med formaldehyd og derpâ renset med steril luft. Det andet apparatur, der blev anvendt, blev enten steriliseret ved 10
DK 156765B
DPPC (697,2 mg), dipal mitoy1phosphatidsyre (99,6 mg) og korti-sol-21-palmitat (99,6 mg) blev oplest ved 60°C i gendestille-ret t-butanol (60 ml). Den varme oplesning blev straks steri-liseret ved passage gennem et 0,22 μ "MF-mi11ipore" filter 5 (Millipore Corporation, Bedford, MA, USA) og holdt ved en tem-peratur pâ 50°C. Denne passage blev gennemfert to gange. 2 ml prover af den stérile oplosning blev anbragt i 5 ml stérile multidosispreveglas. Indholdet af proveglassene blev frysetor-ret under anvendelse af det ovennævnte frysetorringsapparat, 10 og hvert proveglas blev derpâ lukket under anvendelse af en steril gummilukning og en metalmultidosiskapsel. Der blev sà-ledes opnâet lukkede prover af en steril frysetorret, potentiel liposom, blanding.
15 En steril 0,9% vægt/volumen vandig oplosning af natriumchlorid blev indfort i et af de ovenfor nævnte lukkede proveglas, som derpâ blev opvarmet til 50°C pâ et vandbad og omrystet kraf-tigt. Der blev sàledes opnâet et sterilt 1iposompraparat, som var velegnet til administration ved injektion.
20
Eksempel 6 Æglecithin (15 mg), cholestérol (2,09 mg) og dicetylphosphat (1,55 mg) blev oplost i chloroform (5 ml) og stobt som en tynd 25 film pâ et proverors vægge. 125I-angiotensin II (0,1 mg) i 3,3 mM phosphatpuffer (pH 7,4, 1 ml) blev sat til roret. Lipidet blev dispergeret i det vandige medium ved hjælp af en bænkvi-bromixer til dannelse af liposomer. Liposomdispersionen blev vasket to gange ved fortynding til 25 ml med 3,3 mM phosphat-30 puffer (pH 7,4), efterfulgt af ultracentrifugering ved 120.000 g i 1 time. Den vaskede liposomprop blev gendispergeret i 3,3 mM phosphatpuffer (7,4, 5 ml), og dobbeltprover (0,25 ml) blev udtaget til scintillationstælling. 4 ml af den resterende suspension blev anbragt i et proveror, frosset (methanol-fast 35 carbondîoxid) og frysetorret. Den resulterende frysetorrede, potentiel liposom, blanding blev gensuspenderet i 3,3 mM phos-phatpuffer (pH 7,4, 2 ml) og vasket to gange som fer. Den vaskede liposomprop blev gensuspenderet i 3,3 mM phosphatpuffer 11
DK 156765B
(pH 7,4, 4 ml). Oobbeltprever (0,25 μΐ) blev udtaget til scintillât i onstæl 1 i ng . 26% af den oprindelige mængde angiotensin II blev bevaret i liposomerne efter den ferste liposomfrem-stilling og vaskning. 28% af disse 26%, dvs. 7% af den oprin-5 delige mængde angiotensin II blev bevaret i liposomerne efter fryseterring og rekonstitution.
Den 3,3 mM phosphatpuffer (pH 7,4), som blev anvendt i dette eksempel og eksempel 7, blev fremstillet ved at oplose kalium-10 dihydrogenphosphat (0,895 g) og dinatriumhydrogenphosphatdihy-drat (4,765 g) i destilleret vand og supplere oplosnîngen til 1 liter med destilleret vand.
Eksempel 7 15 Æglecithin (15 mg), cholestérol (2,09 mg) og dicetylphosphat (1,55 mg) blev oplost i chloroform (5 ml) og stebt som en tynd film pà et preverers vægge. 3H-inulin (5 mg) i 3,3 mM phos-phatpuffer (pH 7,4, 1 ml) blev sat til reret, Lipidet blev 20 dispergeret i inulinoplesningen ved hjælp af en bænkvibromixer til dannelse af liposomer. Liposomdispersionen blev vasket to gange ved fortynding til 26 ml med 3,3 mM phosphatpuf fer (pH 7,4), efterfulgt af ultracentrifugering ved 120.000 g i 1 time. Den vaskede liposomprop blev gendispergeret i 3,3 mM 25 phosphatpuffer (pH 7,4, 2,1 ml), og dobbeltprever (1 μΐ) blev udtaget til scintillationstælling. Den resterende suspension blev frosset (methanol-fast carbondioxidblanding) og fryseter-ret i et preveror. Den resulterende fryseterrede, potentiel liposom, blanding blev gensuspenderet i 3,3 mM phosphatpuffer 30 (pH 7,4, 1 ml) til dannelse af liposomer og vasket to gange som fer. Den vaskede liposomprop blev gensuspenderet i 3,3 mM phosphatpuf fer (pH 7,4, 2 ml), og dobbel tprever (1 μΐ) blev udtaget til scintillationstælling. 21% af den oprindelige mængde inulin blev bevaret i liposomerne efter den ferste li-35 posomf remst i 11 i ng og vaskning. 17% af disse 21%, dvs. 4% af den oprindelige mængde inulin blev bevaret i liposomerne efter frysetorring og rekonstitution.
Claims (14)
1. Fremgangsmàde til fremstilling af et 1iposomforstadium, 5 der kan dispergeres i et egnet vandigt medium til fremstilling af et vandigt liposompræparat, og som omfatter oplesning af mindst êt 1iposomdannende, amphipatisk lipid, mindst ên li-pidoploselig eller lipidbundet biologisk aktiv forbindelse, der kan være et lægemiddel, og eventuelt mindst ét hjælpestof 10 i et oplosningsmiddel, kendetegnet ved, at oples-ningen fryseterres til dannelse af en fryseterret, potential-liposom, blanding, idet der anvendes et oplesningsmiddel, som forbliver fast under frysetorringen.
2. Fremgangsmàde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at lipidet er et phospholipid.
3. Fremgangsmàde ifolge krav 2, kendetegnet ved, at phospholipidet er en naturlig lecithin. 20
4. Fremgangsmàde ifolge krav 2, kendetegnet ved, at phospholipidet er en syntetisk lecithin.
5. Fremgangsmàde ifolge krav 3 eller 4, kendeteg-25 net ved, at lecithinet er «glecithin eller dipalmitoyl- phosphatidyl-cholin.
6. Fremgangsmàde ifolge ethvert af kravene 1 til 5, kendetegnet ved, at den biologisk aktive forbindelse er 30 en vandopleselig ikke lipidbunden forbindelse.
7. Fremgangsmàde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes et hjælpestof, som er et stof, som tilveje-bringer en negativ ladning. 35
8. Fremgangsmàde ifolge krav 7, kendetegnet ved, at stoffet er ægphosphatidsyre, dipalmitoylphosphatidsyre, dicetylphosphat eller oksehjernegangliosid. DK 156765B
9. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes et hjælpestof, som er et stof, som tilveje-bringer en positiv ladning.
10. Fremgangsmâde if0lge krav 9, kendetegnet ved, at stoffet er stearylamin eller stearylaminacetat.
11. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at hjælpestoffet er cholestérol. 10
12. Fremgangsmâde ifelge krav 1, kendetegnet ved, at oplesnlngsmidlet har et smeltepunkt, som er nær ved stue-temperatur.
13. Fremgangsmâde ifelge krav 12, kendetegnet ved, at oplosningsmidlet er t-butanol, n-butanol, dioxan, eddike-syre, pyridin eller piperidin.
14. Fremgangsmâde ifelge ethvert af kravene 1 til 13» k e n -20 d e t e g n e t ved, at vand eller chloroform ogsâ indgâr i nævnte oplesning, som udsættes for frysetorring. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB19510/77A GB1575343A (en) | 1977-05-10 | 1977-05-10 | Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds |
GB1951077 | 1977-05-10 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK206578A DK206578A (da) | 1978-11-11 |
DK156765B true DK156765B (da) | 1989-10-02 |
DK156765C DK156765C (da) | 1990-02-19 |
Family
ID=10130587
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK206578A DK156765C (da) | 1977-05-10 | 1978-05-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af et liposomforstadium, som kan dispergeres i et egnet vandigt medium til fremstilling af et vandigt liposompraeparat |
DK122388A DK122388A (da) | 1977-05-10 | 1988-03-07 | Liposomer |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK122388A DK122388A (da) | 1977-05-10 | 1988-03-07 | Liposomer |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4311712A (da) |
JP (1) | JPS53142514A (da) |
AU (1) | AU514644B2 (da) |
BE (1) | BE866697A (da) |
CA (1) | CA1114758A (da) |
CH (2) | CH652615A5 (da) |
DE (1) | DE2818655A1 (da) |
DK (2) | DK156765C (da) |
FI (1) | FI63856C (da) |
FR (1) | FR2390159A1 (da) |
GB (1) | GB1575343A (da) |
IE (1) | IE46571B1 (da) |
IL (2) | IL54270A (da) |
IT (1) | IT1094811B (da) |
NL (1) | NL7805005A (da) |
NO (3) | NO150184C (da) |
NZ (1) | NZ186696A (da) |
SE (3) | SE440725B (da) |
ZA (1) | ZA781416B (da) |
Families Citing this family (122)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH621479A5 (da) * | 1977-08-05 | 1981-02-13 | Battelle Memorial Institute | |
IT1110989B (it) * | 1979-01-19 | 1986-01-13 | Erba Farmitalia | Forme farmaceutiche costitutite da liposomi e procedimenti relativi |
FR2416008A1 (fr) * | 1978-02-02 | 1979-08-31 | Oreal | Lyophilisats de liposomes |
IT1111367B (it) * | 1978-11-17 | 1986-01-13 | Serono Ist Farm | Processo per la preparazione estemporanea di liposomi e liposomi cosi' ottenuti |
JPS55118415A (en) * | 1979-02-28 | 1980-09-11 | Pii Papahadojiyopo Dometoriosu | Method of encapsulating biologically active substance in lipoid cell |
DE2914788A1 (de) * | 1979-04-11 | 1980-10-16 | Nattermann A & Cie | Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung |
DE2914789A1 (de) * | 1979-04-11 | 1980-10-16 | Nattermann A & Cie | Injizierbare arzneimittel mit entzuendungshemmender wirkung |
JPS55153713A (en) * | 1979-05-02 | 1980-11-29 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation of ribosome containing active substance |
CA1173360A (en) * | 1979-06-22 | 1984-08-28 | Jurg Schrank | Pharmaceutical preparations |
US4310505A (en) * | 1979-11-08 | 1982-01-12 | California Institute Of Technology | Lipid vesicles bearing carbohydrate surfaces as lymphatic directed vehicles for therapeutic and diagnostic substances |
HU184141B (en) * | 1979-12-27 | 1984-07-30 | Human Oltoanyagtermelo | Adjuvant particles compositions containing said particles and biologically active substances adsorbed thereon and a process for the preparation thereof |
JPS5775916A (en) * | 1980-10-29 | 1982-05-12 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Coenzyme q pharmaceutical and its preparation |
JPS57146710A (en) * | 1981-03-07 | 1982-09-10 | Kunio Yagi | Blood brain-barrier permeating ribosome-like microcapsule |
US4397846A (en) * | 1981-05-15 | 1983-08-09 | Murray Weiner | Storage-stable lipid vesicles and method of preparation |
JPS58128318A (ja) * | 1982-01-22 | 1983-07-30 | フアイソンズ・ピ−エルシ− | 薬学的組成物 |
JPS58222014A (ja) * | 1982-06-18 | 1983-12-23 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジンe↓1脂肪乳剤 |
US4588578A (en) * | 1983-08-08 | 1986-05-13 | The Liposome Company, Inc. | Lipid vesicles prepared in a monophase |
GB8322178D0 (en) * | 1983-08-17 | 1983-09-21 | Sterwin Ag | Preparing aerosol compositions |
US4744989A (en) * | 1984-02-08 | 1988-05-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
US5141674A (en) * | 1984-03-08 | 1992-08-25 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Methods of preparing pro-liposome dispersions and aerosols |
JPS60208910A (ja) * | 1984-03-31 | 1985-10-21 | Green Cross Corp:The | 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法 |
SE8403905D0 (sv) * | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Draco Ab | Liposomes and steroid esters |
US5077056A (en) * | 1984-08-08 | 1991-12-31 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
US5736155A (en) * | 1984-08-08 | 1998-04-07 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
US4880635B1 (en) * | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
EP0172007B1 (en) * | 1984-08-10 | 1991-05-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Stable liposomes with aqueous-soluble medicaments and methods for their preparation |
JPS6150912A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Shionogi & Co Ltd | リポソ−ム製剤の製造法 |
JPS61100518A (ja) * | 1984-10-22 | 1986-05-19 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ジミリストイルホスフアチジルコリンを主成分とする凍結乾燥されたリポゾ−ム製剤 |
US4857319A (en) * | 1985-01-11 | 1989-08-15 | The Regents Of The University Of California | Method for preserving liposomes |
US4830858A (en) * | 1985-02-11 | 1989-05-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby |
US5409704A (en) * | 1985-06-26 | 1995-04-25 | The Liposome Company, Inc. | Liposomes comprising aminoglycoside phosphates and methods of production and use |
FR2591105B1 (fr) * | 1985-12-11 | 1989-03-24 | Moet Hennessy Rech | Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, ou cosmetique, a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant un retinoide ou un analogue structural dudit retinoide tel qu'un carotenoide. |
US5068198A (en) * | 1986-03-26 | 1991-11-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Liquid single reagent for assays involving confining gels |
SE8601457D0 (sv) * | 1986-04-01 | 1986-04-01 | Draco Ab | Compositions of liposomes and b?712-receptor active substances for inhalation |
FR2597345B1 (fr) * | 1986-04-22 | 1990-08-03 | Oreal | Composition cosmetique ou pharmaceutique a base d'une dispersion aqueuse de spherules lipidiques. |
SE8603812D0 (sv) * | 1986-09-12 | 1986-09-12 | Draco Ab | Administration of liposomes to mammals |
US4891324A (en) * | 1987-01-07 | 1990-01-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Particle with luminescer for assays |
US5089181A (en) * | 1987-02-24 | 1992-02-18 | Vestar, Inc. | Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage |
US5811119A (en) * | 1987-05-19 | 1998-09-22 | Board Of Regents, The University Of Texas | Formulation and use of carotenoids in treatment of cancer |
US5082664A (en) * | 1987-05-22 | 1992-01-21 | The Liposome Company, Inc. | Prostaglandin-lipid formulations |
US5262168A (en) * | 1987-05-22 | 1993-11-16 | The Liposome Company, Inc. | Prostaglandin-lipid formulations |
US5925375A (en) * | 1987-05-22 | 1999-07-20 | The Liposome Company, Inc. | Therapeutic use of multilamellar liposomal prostaglandin formulations |
US4963362A (en) * | 1987-08-07 | 1990-10-16 | Regents Of The University Of Minnesota | Freeze-dried liposome mixture containing cyclosporin |
US4950432A (en) * | 1987-10-16 | 1990-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Polyene microlide pre-liposomal powders |
US5178875A (en) * | 1991-01-14 | 1993-01-12 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal-polyene preliposomal powder and method for its preparation |
US5830498A (en) * | 1987-10-16 | 1998-11-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal-polyene preliposomal powder and method for its preparation |
US4981690A (en) * | 1987-10-27 | 1991-01-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposome-incorporated mepartricin |
JPH0610131B2 (ja) * | 1987-10-30 | 1994-02-09 | テルモ株式会社 | リポソームの製法 |
EP0397774A1 (en) * | 1988-02-04 | 1990-11-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Formulation and use of retinoids in treatment of cancer and other diseases |
US5096629A (en) * | 1988-08-29 | 1992-03-17 | 501 Nippon Fine Chemical Co., Ltd. | Method for preparing lipid powder for use in preparing liposomes and method for preparing liposomes |
WO1990004412A1 (en) * | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Regents Of The University Of Minnesota | Liposome immunoadjuvants containing il-2 |
US5174988A (en) * | 1989-07-27 | 1992-12-29 | Scientific Development & Research, Inc. | Phospholipid delivery system |
US20040208826A1 (en) * | 1990-04-02 | 2004-10-21 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
USRE39146E1 (en) | 1990-04-02 | 2006-06-27 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
US6613306B1 (en) | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
US7083778B2 (en) * | 1991-05-03 | 2006-08-01 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
IN172208B (da) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
US20010024638A1 (en) * | 1992-11-02 | 2001-09-27 | Michel Schneider | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof |
US6989141B2 (en) * | 1990-05-18 | 2006-01-24 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
US20030194376A1 (en) * | 1990-05-18 | 2003-10-16 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
ATE138803T1 (de) * | 1990-07-31 | 1996-06-15 | Liposome Co Inc | Anhäufung von aminosäuren und peptiden in liposomen |
US6251581B1 (en) | 1991-05-22 | 2001-06-26 | Dade Behring Marburg Gmbh | Assay method utilizing induced luminescence |
US5340716A (en) * | 1991-06-20 | 1994-08-23 | Snytex (U.S.A.) Inc. | Assay method utilizing photoactivated chemiluminescent label |
US5885260A (en) | 1991-05-30 | 1999-03-23 | Mehl, Sr.; Thomas L. | Freeze-dried liposome delivery system for application of skin treatment agents |
AU667672B2 (en) * | 1991-06-18 | 1996-04-04 | Imarx Therapeutics, Inc. | Novel liposomal drug delivery systems |
FR2681781A1 (fr) | 1991-09-30 | 1993-04-02 | Oreal | Composition cosmetique anhydre de maquillage comprenant une phase grasse et procede de traitement cosmetique utilisant cette composition. |
EP0624095B2 (en) * | 1991-12-31 | 2005-07-20 | Zymogenetics, Inc. | Methods and compositions for reducing blood loss |
IL104084A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
US5736141A (en) * | 1992-06-05 | 1998-04-07 | Dalhousie University | Method to prevent fertilization in mammals by administering a single dose of zona pellucida derived antigens, liposome and Freund's adjuvant |
USRE37224E1 (en) * | 1992-06-05 | 2001-06-12 | Dalhousie University | Method to prevent fertilization in mammals by administering a single dose of zona pellucida derived antigens, liposome and adjuvant |
ES2113547T3 (es) * | 1992-07-31 | 1998-05-01 | Behringwerke Ag | Matrices quimioluminiscentes fotoactivables. |
DE4309579C3 (de) * | 1993-03-24 | 2000-01-27 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Packung |
JPH08505882A (ja) | 1993-11-05 | 1996-06-25 | アムジエン・インコーポレーテツド | リポソーム調製法及び物質のカプセル化方法 |
DE69432295T2 (de) * | 1993-12-15 | 2003-08-14 | Bracco Research Sa | Gas-mischungen verwendbar als ultraschallkontrastmittel |
IT1269569B (it) * | 1994-04-22 | 1997-04-08 | Ugo Citernesi | Procedimento per la preparazione di complessi fra fosfolipidi e principi attivi utili per la produzione di liposomi e principi attivi e liposomi ottenuti con il procedimento |
US6156337A (en) * | 1994-07-08 | 2000-12-05 | Opperbas Holding B.V. | Method for high loading of vesicles with biopolymeric substances |
IL115099A (en) * | 1994-10-14 | 1999-04-11 | Upjohn Co | Lyophilizate of phospholipid complex of water insoluble camptothecins |
US5990077A (en) | 1995-04-14 | 1999-11-23 | 1149336 Ontario Inc. | Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use |
US6184201B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-02-06 | Nps Allelix Corp. | Intestinotrophic glucagon-like peptide-2 analogs |
US5834428A (en) * | 1995-04-14 | 1998-11-10 | 1149336 Ontario Inc. | Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use |
US5902604A (en) | 1995-06-06 | 1999-05-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Submicron liposome suspensions obtained from preliposome lyophilizates |
AU733857B2 (en) | 1996-04-12 | 2001-05-31 | 1149336 Ontario Inc. | Glucagon-like peptide-2 analogs |
US6111081A (en) * | 1996-05-31 | 2000-08-29 | Baylor College Of Medicine | Lactoferrin variants and uses thereof |
NZ335592A (en) * | 1996-10-25 | 2000-10-27 | Monsanto Co | Composition containing an exogenous chemical and a quaternary ammonium excipient for treating plant |
US6184182B1 (en) * | 1996-10-25 | 2001-02-06 | Monsanto Company | Composition and method for treating plants with exogenous chemicals |
US6037125A (en) * | 1996-11-05 | 2000-03-14 | Lexicon Genetics Incorporated | Disruption of the mammalian RAD51 protein and disruption of proteins that associate with mammalian RAD51 for hindering cell proliferation and/or viability of proliferating cells |
CA2236519C (en) | 1997-05-02 | 2011-09-13 | 1149336 Ontario Inc. | Methods of enhancing functioning of the large intestine |
EA006741B1 (ru) * | 2000-11-09 | 2006-04-28 | Неофарм, Инк. | Липидная композиция, содержащая производное камптотецина (варианты), способ её получения и применение |
WO2002045688A2 (en) * | 2000-12-07 | 2002-06-13 | Universiteit Utrecht Holding B.V. | Composition for treatment of inflammatory disorders |
WO2003030864A1 (en) * | 2001-05-29 | 2003-04-17 | Neopharm, Inc. | Liposomal formulation of irinotecan |
US6939564B2 (en) * | 2001-06-08 | 2005-09-06 | Labopharm, Inc. | Water-soluble stabilized self-assembled polyelectrolytes |
US6780324B2 (en) * | 2002-03-18 | 2004-08-24 | Labopharm, Inc. | Preparation of sterile stabilized nanodispersions |
US20040082521A1 (en) * | 2002-03-29 | 2004-04-29 | Azaya Therapeutics Inc. | Novel formulations of digitalis glycosides for treating cell-proliferative and other diseases |
US20030212046A1 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-13 | Kapac, Llc | Methods and formulations for enhancing the absorption and gastro-intestinal bioavailability of hydrophobic drugs |
US20060093661A1 (en) | 2002-05-07 | 2006-05-04 | Kapac, Llc | Methods and formulations for enhancing the absorption and gastro-intestinal bioavailability of hydrophobic drugs |
US20050152962A1 (en) * | 2002-06-12 | 2005-07-14 | Metselaar Josbert M. | Composition for treatment of inflammatory disorders |
WO2004035032A2 (en) * | 2002-08-20 | 2004-04-29 | Neopharm, Inc. | Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives |
US20060030578A1 (en) * | 2002-08-20 | 2006-02-09 | Neopharm, Inc. | Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan |
EP1393720A1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-03-03 | Universiteit Utrecht | Vesicle-encapsulated corticosteroids for treatment of cancer |
KR100651728B1 (ko) * | 2004-11-10 | 2006-12-06 | 한국전자통신연구원 | 정착기를 갖는 전자 소자용 화합물 및 이를 포함하는 전자소자와 이들의 제조 방법 |
US20060198891A1 (en) * | 2004-11-29 | 2006-09-07 | Francois Ravenelle | Solid formulations of liquid biologically active agents |
WO2006071659A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-06 | Trustees Of Boston University | Delivery of h2 antagonists |
US9248101B2 (en) | 2005-04-13 | 2016-02-02 | Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg | Method for the gentle production of ultrafine particle suspensions and ultrafine particles and the use thereof |
DE102005017777A1 (de) * | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Partikelsuspensionen |
JP2010504318A (ja) * | 2006-09-22 | 2010-02-12 | ラボファーム インコーポレイテッド | pH標的化薬剤送達のための組成物及び方法 |
US7960336B2 (en) | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
EP2555791B1 (en) | 2010-04-09 | 2017-11-01 | Sinai Health System | Methods for treating disorders of the gastrointestinal tract using a glp-1 agonist |
US10016389B2 (en) | 2011-01-05 | 2018-07-10 | Livon Laboratories | Method of making liposomes, liposome compositions made by the methods, and methods of using the same |
ES2913946T3 (es) | 2013-07-08 | 2022-06-06 | The Univ Of Utah Research Foundation | Péptido y su uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios |
US10772926B2 (en) | 2016-12-16 | 2020-09-15 | Nutragen Health Innovations, Inc. | Natural drugs for the treatment of inflammation and melanoma |
WO2018204918A1 (en) | 2017-05-05 | 2018-11-08 | Ardelyx, Inc. | Treatment of hepatic disorders |
WO2019183320A1 (en) | 2018-03-21 | 2019-09-26 | Colorado State University Research Foundation | Cancer vaccine compositions and methods of use thereof |
RU2740553C2 (ru) * | 2019-01-30 | 2021-01-15 | Анастасия Андреевна Карбаинова | Способ получения липосомальной формы бетулина, обладающей гепатопротекторной активностью |
LT6699B (lt) | 2019-07-15 | 2020-02-10 | UAB "Valentis" | Proliposomų gamybos būdas, naudojant ne daugiau kaip 5 % etanolio, ir jų panaudojimas lipofilinių medžiagų kapsuliavimui |
EP4114456A1 (en) | 2020-03-06 | 2023-01-11 | The Colorado State University Research Foundation | Production of vaccines comprising inactivated sars-cov-2 viral particles |
IL300113A (en) | 2020-07-28 | 2023-03-01 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd | Compressed cyclic RAF inhibitors and methods of using them |
MX2023001274A (es) | 2020-07-28 | 2023-04-24 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd | Sintesis quiral de inhibidores de raf biciclicos fusionados. |
WO2022212863A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-10-06 | Vestaron Corporation | Liposome formulations for pesticide delivery and methods for producing and using the same |
WO2023096858A1 (en) | 2021-11-23 | 2023-06-01 | Senda Biosciences, Inc. | A bacteria-derived lipid composition and use thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1487989A (en) * | 1975-01-27 | 1977-10-05 | Tanabe Seiyaku Co | Pharmaceutical compositions |
DK141082B (da) * | 1976-01-13 | 1980-01-14 | Battelle Memorial Institute | Fremgangsmåde til fremstilling af liposomer indeholdende biologisk aktivt stof dispergeret i et vandigt medium. |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3549382A (en) * | 1968-05-15 | 1970-12-22 | Francis Frederick Hansen | Method of preparing powdered monoglyceride material |
FR2081586A2 (en) * | 1970-01-24 | 1971-12-10 | Orsymonde | Dehydrated pharmaceutical comps by - lyophilisation |
US3597455A (en) * | 1969-05-29 | 1971-08-03 | Squibb & Sons Inc | Process for manufacture of sterile lecithin |
CH528266A (fr) * | 1969-11-26 | 1972-09-30 | Orsymonde | Procédé pour la préparation d'une composition lyophilisée à l'usage cosmétique ou hygiénique |
FR2101044A2 (en) * | 1969-11-26 | 1972-03-31 | Orsymonde | Freeze-dried oil - in - water emulsions - for treatment of mouth , teeth, hair and scalp |
DE2249552A1 (de) * | 1971-10-12 | 1973-05-30 | Inchema S A | Verfahren zur inkapsulation von insbesondere wasserloeslichen verbindungen |
BE795516A (fr) * | 1972-02-17 | 1973-08-16 | Ciba Geigy | Preparations de peptides huileuses et injectables et procede pour leur preparation |
CH588887A5 (da) * | 1974-07-19 | 1977-06-15 | Battelle Memorial Institute | |
US3957971A (en) * | 1974-07-29 | 1976-05-18 | Lever Brothers Company | Moisturizing units and moisturizing compositions containing the same |
JPS5126213A (ja) * | 1974-08-21 | 1976-03-04 | Tanabe Seiyaku Co | Johoseibiryushiseizaino seiho |
FR2315991A1 (fr) * | 1975-06-30 | 1977-01-28 | Oreal | Procede de fabrication de dispersions aqueuses de spherules lipidiques et nouvelles compositions correspondantes |
-
1977
- 1977-05-10 GB GB19510/77A patent/GB1575343A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-07 IE IE464/78A patent/IE46571B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-03-09 NO NO780838A patent/NO150184C/no unknown
- 1978-03-10 ZA ZA00781416A patent/ZA781416B/xx unknown
- 1978-03-14 NZ NZ186696A patent/NZ186696A/xx unknown
- 1978-03-14 IL IL54270A patent/IL54270A/xx unknown
- 1978-03-17 AU AU34235/78A patent/AU514644B2/en not_active Expired
- 1978-04-03 FI FI781012A patent/FI63856C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-04-07 CA CA300,720A patent/CA1114758A/en not_active Expired
- 1978-04-27 DE DE19782818655 patent/DE2818655A1/de active Granted
- 1978-05-03 BE BE187387A patent/BE866697A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-09 JP JP5487578A patent/JPS53142514A/ja active Granted
- 1978-05-09 SE SE7805276A patent/SE440725B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-05-09 CH CH6832/82A patent/CH652615A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-09 FR FR7813632A patent/FR2390159A1/fr active Granted
- 1978-05-09 CH CH5038/78A patent/CH650944A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 NL NL7805005A patent/NL7805005A/xx active Search and Examination
- 1978-05-10 IT IT23207/78A patent/IT1094811B/it active
- 1978-05-10 DK DK206578A patent/DK156765C/da not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-08-20 US US06/067,948 patent/US4311712A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-11-13 IL IL61475A patent/IL61475A0/xx unknown
-
1981
- 1981-09-18 US US06/303,578 patent/US4370349A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-03-04 SE SE8201350A patent/SE454049B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-04 SE SE8201351A patent/SE453962B/sv not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-11-17 NO NO834219A patent/NO153121C/no unknown
-
1984
- 1984-01-09 NO NO840064A patent/NO840064L/no unknown
-
1988
- 1988-03-07 DK DK122388A patent/DK122388A/da not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1487989A (en) * | 1975-01-27 | 1977-10-05 | Tanabe Seiyaku Co | Pharmaceutical compositions |
DK141082B (da) * | 1976-01-13 | 1980-01-14 | Battelle Memorial Institute | Fremgangsmåde til fremstilling af liposomer indeholdende biologisk aktivt stof dispergeret i et vandigt medium. |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK156765B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et liposomforstadium, som kan dispergeres i et egnet vandigt medium til fremstilling af et vandigt liposompraeparat | |
Liu et al. | Exosomes released by bone marrow mesenchymal stem cells attenuate lung injury induced by intestinal ischemia reperfusion via the TLR4/NF-κB pathway | |
Guo et al. | Novel antifungal drug delivery: stable amphotericin B-cholesteryl sulfate discs | |
KR890004689B1 (ko) | 인지질 및 미셀 입자 중에서 피포시킨 안트라사이클린 항악성종양제 | |
JP2792702B2 (ja) | 乾燥時に改善された安定性を示すリポソームの調製方法 | |
Hettich et al. | Encapsulation of hydrophilic compounds in small extracellular vesicles: loading capacity and impact on vesicle functions | |
DK157063B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af unilamellaere liposomer | |
JPH0551338B2 (da) | ||
BR112015001892B1 (pt) | cocleados feitos com fosfatidilserina de soja e método para a produção de cocleados de fosfatidilserina de soja/ativo biológico | |
CN104853747A (zh) | 用于体内递送的脂质体 | |
CN102573889A (zh) | 一种胰岛素的脂质复合物及其制备方法和制剂 | |
Sun et al. | Membrane-selective nanoscale pores in liposomes by a synthetically evolved peptide: implications for triggered release | |
US5525232A (en) | Method for entrapment of cationic species in lemellar vesicles | |
JP2006510674A (ja) | 脂質:エモジン製剤に関する組成物および方法 | |
JPH02502719A (ja) | 薬理学的剤‐脂質溶液製剤 | |
Colley et al. | The liposome: from membrane model to therapeutic agent | |
GB1575344A (en) | Method for the manufacture of liposome composition | |
CN102716085B (zh) | 一种盐酸托泊替康脂质体注射剂 | |
WO2024056062A1 (zh) | 一种甾体类激素磷脂组合物及其制备方法 | |
CN101199510B (zh) | 水飞蓟宾前体多相脂质体制剂及其制备方法 | |
CN114832117A (zh) | 一种细胞穿透肽修饰的核酸-阳离子热敏脂质体及其制备方法 | |
Gunda et al. | A Review on Formulation and Evaluation of Liposomal Drugs | |
FI63857C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av frystorkade liposom-preparat | |
CN105749291B (zh) | 一种转移消失蛋白脂质体复合物及其制备方法和应用 | |
CN116270495A (zh) | 一种可降解负载双药的纳米粒子及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |