JPS6181743A - トランスジェニック動物 - Google Patents

トランスジェニック動物

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JPS6181743A
JPS6181743A JP60134452A JP13445285A JPS6181743A JP S6181743 A JPS6181743 A JP S6181743A JP 60134452 A JP60134452 A JP 60134452A JP 13445285 A JP13445285 A JP 13445285A JP S6181743 A JPS6181743 A JP S6181743A
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    • C12N2740/11011—Alpharetrovirus, e.g. avian leucosis virus
    • C12N2740/11022—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、遺伝子転移（ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ）動物に
関するものである。
遺伝子転移動物は、動物又はこの動物の先祖の胚芽ライ
ン中へ初期（通常、単細胞）発育段階にて導入された遺
伝子を有する。ワグナ−（Ｗａｇｎｅｒ−）等（１９８
１）　Ｐ、Ｎ、Ａ、Ｓ、Ｕ、Ｓ、Ａ、第７８５巻、第５
０１６頁及びスチュワー）　（Ｓｔｅｗａｒｔ　）等（
１９８２）、サイエンス（５ｃｌｒｎｃｅ　）　、第２
１７巻、第１０４６頁は、ヒトグ田ビン遺伝子を含有す
る遺伝子転移ネズミを記載している。フンスタンチ一二
（Ｃｏｎａｔａｎｔｉｎｉ　）等（１９８１）、ネイチ
ャー（Ｎａｔｕｒｅ　）第２９４巻、第９２頁及びレー
ジ（Ｌａｃｙ）等（１９８！ｉ）、七／Ｌ／（Ｃｅ１ｌ
　）第３４巻、第３４３頁は、ウサギグロビン遺伝子を
含有する遺伝子転移ネズミを記載している。マツフナイ
ト（ＭｃＫｎｌｇｈｔ　）ｅ　（１９８３）、セル第３
４巻、第３３５頁は難トランスフェリン遺伝子を含有す
る遺伝子転移ネズミを記載している。プリンスター（Ｂ
ｒ１ｎａｔａｒ　）等（１９８５）、ネイチャー、第３
０６巻、第５３２頁は、機能的に転移された免疫グロブ
リン遺伝子を含有する遺伝子転移ネズミを記載している
。パルミタ−（Ｐａｌｍｌｔｅｒ）等（１９Ｂ２）、ネ
イチャー第３００巻、第６１１頁は、重金属誘発性メタ
ロチオネインプロモータ配列に融合されたラッテ成長ホ
ルモン遺伝子を含有する遺伝子転移ネズミを記載してい
る。パルミター等（１９８２）、セル第２９巻、第７０
１頁は、メタ田チオネインプロモータ配列に融合された
チミジンキナーゼ遺伝子を含有する遺伝子転移ネズミを
記載している。バルミタ−４４（１９８５）サイエンス
第２２２巻、第８０９頁は、メタワチオネインプ田モー
タ配列に融合されたヒト成長ホルモン遺伝子を含有する
遺伝子転移ネズミを記載している。
一般に本発明は、胚芽細胞と体細胞とが、動物又はこの
動物の先祖に胚芽段階（好ましくは、単ａｍ又は受精卵
細胞の段階かつ一般に約８個の細胞段階以前）で導入さ
れた活性化腫瘍遺伝子配列を有するような、遺伝子転移
の非ヒト成熟核動物（好ましくは、たとえばネズミのよ
うなゲツ債動物）に関するものである。本朗細書に使用
する活性化腫瘍遺伝子配列という用語は、動物のゲノム
中へ組み込まれると動物内に新生物（ｎ＠ａｐｌ口ｍ）
、特に悪性腫瘍の発生の可能性を増大させる腫瘍遺伝子
を意味する。腫ｓ遺伝子を活性化状態において染色体に
組み込むよう動物の胚芽中へ導入しつる幾つかの手段が
存在する。１つの方法は、胚芽へ遺伝子を自然に発生し
た際に感染させ、かつ遺伝子が染色体中へその活性化を
生せしめる位置に一体化されている遺伝子転移動物を選
択することである。他の活性化法は、胚芽中へ導入する
前に腫７５遺伝子又はその制御配列を変化させることを
含む。この種の１つの方法は、既に転座した遣腫遺伝子
を含むベクターを用いて胚芽に感染させることである。
他の方法は、転写が合成若しくはウィルス性活性化プロ
モータの制御下にあるような腫瘍遺伝子を使用すること
、或いは１つ若しくはそれ以上の塩基対置換、削除又は
付加により活性化された腫瘍遺伝子を使用することであ
る。
好適具体例において、遺伝子転移動物の染色体は内生コ
ード配列（特に好ましくはｃ−ｍｙｃ遺伝子、以下ｍｙ
ｃ遺伝子という）を含み、これは腫瘍遺伝子配列と実質
的に同じであり、腫瘍遺伝子配列の転写は内生コード配
列の転写を制御するプロそ−タ配列とは異なるプ四モー
タ配列の制御下にある。
さらに、腫瘍遺伝子配列は、合成プ胃モータ配列の制御
下におくこともできる。好ましくは、腫瘍遺伝子配列の
転写を制御するプ田モータ配列は誘発可能である。
受精卵細胞段階における腫瘍遺伝子配列の導入は、腫瘍
遺伝子配列が遺伝子転移動物の胚芽細胞及び体細胞の全
てに存在するよう確保する。引き続いて、遺伝子転移「
創出」動物の胚芽細胞における腫瘍遺伝子配列の存在は
、創出動物の子孫が全てその胚芽細胞及び体細胞の全て
に活性化腫瘍遺伝子配列を有することを意味する。それ
より後の胚芽段階における腫瘍遺伝子配列の導入は創出
動物の幾つかの体細胞に腫瘍遺伝子の欠如をもたらすが
、遺伝子を受は継いだこの種の動物の子孫はその胚芽細
胞及び体細胞の全てに活性化腫ｉａ伝子を有する。
腫ＢＭ伝子又はその有効配列を使用して、本発明の遺伝
子転移ネズミを産出することができる。
下記第１表は、幾種かの公知のウィルス性及び細胞質の
腫瘍遺伝子を示し、その多くは記載したようにネズミ及
び（又は）ヒトに対し内生的なりＮＡ配列と同族である
。「腫瘍遺伝子」という用語は、ウィルス配列及び同族
の内生配列の両者を包含する０ 第１表 本発明の動物を使用して、発癌物質の疑いのある物質に
この動物を露呈しかつ発癌性の表示として新生物の増殖
を決定することにより、発癌性の疑いのある物質を試験
することができる。この試験は、遺伝子転移動物がａ瘍
を発生する傾向を有するため極めて鋭敏である。この感
度は、現在、動物の発癌性試験に使用されている量より
もずっと少ない量で疑がわしい物質を試験することを可
能にし、したがって使用した試験材料の量がヒトに対し
て露呈される量を著しく越えるためにその有効性が疑か
わしいという現在の方法における１つの非難の原因を減
らす。さらに、これらの動物は、既に活性化！！瘍遺伝
子を有するので、ずっと早く腫瘍を発生すると思われる
。さらに、これらの動物は試験方式としてバクテリヤ（
たとえば、アメス試験に使用される）よりも好ましい。
何故なら、これら動物はヒトと同様にを椎動物であり、
かつ変異誌発性でなく発癌性が測定されるからである。
さらに、本発明の動物を、たとえばβ〜カロチン又はビ
タミンＥのような新生物の発生に対し保護を与えると思
われる酸化防止剤などの物質につき試験動物として使用
することができる。動物をこの物質で処理し、そして未
処理動物に比較した新生物発生の発病率低下を保良の表
示として検出する。さらにこの方法は、処理動物と未処
理動物とを保護物質で処理する前、後または同時に発癌
物質に露呈することを含む。
さらに本発明の動物を細胞培養のための細胞源として使
用することもできる。これら動物からの細胞は正常な培
養細胞と形質転換した培養細胞との両者の望ましい性質
を有利に示すことができ、すなわちこれらは形態学的に
も生理学的にも正常又は正常に近いが、たとえばＮＩＨ
３Ｔ５細胞のような細胞と同様に長期間、恐らく、無期
限にわたり培養することができる。さらに、腫瘍遺伝子
配列の転写を制御するプロモータ配列が誘発可能である
場合、細胞成長速度及びその他の培養特性を誘発因子の
添加若しくは除去によって制御することができる。
°本発明の他の特徴及び利点は以下の好適具体例の説明
から明らかとなるであろう。
ＭＭＴＶ−ｍｙｅ融合遺伝子 ネズミのｍｙｅｆｆｉ伝子とＫＭＴＶ　ＬＴＲとを用い
て遺伝子融合体を作成した。ｍｙ６３ａ伝子は、活性化
しうる腫瘍遺伝子であることが知られている〔たとえば
、レダー（Ｌｅｄｓｒ　）ｅ（１９８５）、サイエンス
、第２２２巻、第７６５頁は、パーキット・リンパ腫（
Ｂｕｒｋｉｔｔ’ｓ　Ｌｙｍｐｈｏｍａ　）及びネズミ
形質細胞腫を特性化する染色体転座がどのようにしてｍ
７ｅ遺伝子と免疫グロブリン定常領域の１つとの並列を
もたらすかを説明しており、ｍｙｅ　ａ伝子の増幅も形
質転換細胞ラインにおいて観察されている〕。第１図は
ｒｎｙｅ領域が付与されたネズミｍｙｃ　Ｍ伝子のサブ
クローンを示している。
所要のＭＭＴＶ機能は、ｐ２１蛋白質のホルモン誘発性
を示したｐＡ９プラスミド（第２図）により与えられた
。このプラスミドはファング（Ｈｕａｎｇ）等（１９８
１）、セル第２７巻、第２４５頁に記載されている。ｐ
Ａ９に関するｂｉ　Ｍ　Ｔ　Ｖ機能は糖質フルチフイド
の制御に必要とされる領域、ＭＭＴＶプロモータ及びキ
ャップ部位を含む。
上記プラスミドを使用して、第３−６図に示した４種の
融合遺伝子構造を作成した。これらの構造は、ｐ２１ｆ
ｒ白質コード配列を含むＳｍｍ−Ｅｃ。
Ｒ１領域をｐＡ？から削除しかつこれを図面に示した４
種のｍ７ｅ領域で置換することにより作成した。手順は
、マニアチス（Ｍａｎｌａｔｉｓ）等（１９Ｂ２）モレ
キュラ・クローニング（Ｍｏ１ｓｅｕｌａｒ　Ｃｌｏｎ
ｉｎｇ）ニラボラトリー・マニュアＡｔ　（Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｙ　Ｍａｎｕａｌ）（コールド・スプリング・
ハ′−バー・ラバラトリ社）に記載された慣用技術とし
た。第１図に示した制限部位は５ｔｕｌ（Ｓｔ）、Ｓｍ
Ｓｍｍ１（Ｓ、ＥｃｏＲＩ（Ｒ）、Ｈｌｎｄｎ［（Ｈ）
、Ｐｖｕｌ　（Ｐ　）、ＢａｍＨＩ（Ｂ）、Ｘｂａｌ　
（Ｘ　）及びＣ１ａ　Ｉ　（Ｃ）である。構造の下の実
線矢印は、ＭＭＴＴ／　　ＬＴＲと１ｎ７ｅ遺伝子とに
おけるプロモータを示している。１３ａｍＨＩ及びＣ１
ａＩでの切断により作成されかつｍ７ｅプローブにハイ
ブリッド化する主断片の寸法（Ｋｂ　）を各構造につき
示す。
ＭＭＴＶ−Ｈ！＋　　ｍｙａ　（第５図）は２つの工程
で作成した：先ず最初に、ｍｙｅ配列の大部分を含有す
る４　７　ＨｂのＨｌｎｄｌ［ｍｙｃ断片をクレノーポ
リメラーゼで鈍化させ、かつ同様に処理されたｐＡ９Ｓ
ｍａｌ−ＥｃｏＲＩ　ベクターに結合させた。この構造
はｍｙｅ遺伝子の正常な３′末端を欠如している。
ｍｙｃ遺伝子の３′末端を導入するため、最初のｍｙｃ
イントロンの中央から切断ＭＭ　Ｔ　Ｖ　−Ｈ３ｍｙｃ
におけるｐＢＲ３２２ＰｖｔＩＩ部位まで延在するｐｖ
ｕｌ−Ｐｖｕ　１断片を、ネズミｍ７ｅサブクローンか
らの関連Ｐマｕ１−Ｐｖｕ１断片で置換した。
ＭＭＴＶ−Ｘｂ　ａ　ｍｙｃ　構造（第３図）は、先ず
ＭＭ　Ｔ　Ｖ　−５ｒｎａ　ｍｙｃプラスミドをＳｍａ
　ｌ及びＸｂａｌで切断して作成した。次いで、Ｘｂａ
１末端をタレノーポリメラーゼで鈍化させ、そして編状
分子をＴ　４　ＤＮＡリガーゼにより再現化させた。Ｍ
ＭＴＶ−８ｔｕ　ｍｙｃ　（第６図）及びＭＭＴ　Ｖ　
−Ｓｍａ　ｍｙｃ　（第４図）の構造は、ｐ２１蛋白質
コード配列をそれぞれ５ｔｕｌ　−Ｅｃｏ　ＲＩ又はＳ
ｍａｌ　−Ｅｃｏ　ＲＩ　ｍｙｃ断片で置換して形成さ
せた（　ＥｃｏＲＩ部位はｍｙｃサブクローンのｐＢＲ
３２２配列内に存在する）。第１図に示したように、ｍ
ｙｃ　Ｍ伝子内には１個のみの５ｔｕ１部位が存在する
。ｍｙｅｆｆｉ伝子内には２個以上のＳｍａ　１部位が
存在するので（第４図）、部分的Ｓｍａｌ切断を行なっ
て多数のＭＭＴＶ−Ｓｍａ　ｍ７ｃ　プラスミドを発生
させた。第４図に示したプラスミドを、転位を示さずか
つｍｙｃ近位制御領域を含むのに充分な長さのｍｙｃプ
ロモータの領域５′（約１Ｋｂ）を含むものとして選択
した。
第４図及び第６図の構造は、非活性化ｍｙｃ遺伝子より
天然に先行する２種のプロモータを含んでいる。第５図
の構造は両ｍｙｃプロモータを喪失しているが、より短
い転写物のキャップ部位を保持している。第６図の構造
は第１　ｍｙｃエクンンを含まないが、全景白質コード
配列を含んでいる。図示した構造の全てにおけるｍｙｃ
配列の３′末端は、ｍｙｅポリ人付加部位に対し約Ｉ　
Ｋｂ　３　’のＨ１ｎｄｍ部位に位置する。
これらの構造を全て多重制御酵素切断によって検査し、
これら構造は検出しうる転位を含まなかった。
の産出 上記ＭＭ　Ｔ　Ｖ　−ｍｙｅプラスミドをＳａｌ　１及
びＥｃ。
ＲＩ　　（そのそれぞれはｐＢＲ５２２配列の内部で１
回開裂する）によって切断し、受精した単細胞のネズミ
卵の雄前杉へ別々に注入した。この結果、前核１個当り
約５００８個の線状化プラスミドのコピーが得られた。
次いで、注入した卵をワグナー等（１９８１）　、Ｐ、
Ｎ、Ａ、Ｓ、Ｕ、Ｓ、Ａ、　　第７８巻、第５０１６頁
に記載されたように偽妊娠の養育鹸ネズミに移した。こ
れら卵は、ＣＤ−Ｉ　ＸＣ５７Ｂ１／６Ｊの交配によっ
て得た。ネズミは、チャールス・リバー・ラボラドリー
ス社から得たもの（ＣＤＲ−１−ＨＲ／Ｉ　ｓｒ　（Ｃ
Ｄ−１）、異系交配白ネズミ）及びジャクソン・ラボラ
ドリース社から得たもの（Ｃ５７Ｂ１／６Ｊ　）とし、
これらを１０時間暗くしかつ１４時間照明するサイクル
に維持した環境制御された施設に収容した。養育雌ネズ
ミにおける卵を畔化するまで発育させた。
４週令にて各出産光を、サウザンハイブリッド化におけ
るテールから採取したＤＮＡを用いて、Ｐ３”ＤＮＡプ
ローブにツク翻訳により標識）により分析した。それぞ
れの場合、テールからのＤＮＡをＢａｍＨＩ及びＣ１ａ
１により切断し、かつ正常なｍ７ｅ遺伝子（第１図）か
らのｐ３２標識されたＢａｍＨＩ／Ｈ１ｎｄＩ［Ｉプロ
ーブで試験した。
分析用のＤＮＡは、デービス等（１９８０）、メソツズ
・イン・エンチモロジー（グロスマン等騙）第６５巻、
第４０４頁に記載された方法により、テールのα１〜１
５のセクションから抽出し、ただしエタノール沈澱に先
立ち１回のクロロホルム抽出を行なった。得られた核酸
ペレットを８０％エタノール中で１回洗浄し、乾燥しそ
して３００ｐＬのｔ　ＯｍＭ　）リス（ｐＨ７，４）、
ＩｌｌｍＭＥＤＴＡに再懸濁させた。
チー／Ｉ／ＤＮＡ調製物１０μｔ（約１０μＩのＤＮＡ
　）を完全に切断し、α８％アガロースゲルを通して電
気泳動させ、かつサウザーン（１９７５）、ジャーナル
・モレキュラー・バイオロジー第９８巻、第５０３頁に
記載されたようにニトロセルロースへ移した。これらの
フィルタを１０％デキストラン硫酸塩の存在下でプロー
ブヘー晩ハイブリッド化させ、２ＸＳ　Ｓ　Ｃ，α１％
ＳＤＳにて室温で２回洗浄しかつ（ＬＩＸＳＳＣ，Ｃ１
１％５ＤＳｋ：て６４℃で４回洗浄した。
このサウザンハイブリッド化は、１０匹の創出ネズミが
注入されたＭＭ　Ｔ　Ｖ　−ｍｙｃ融合体を保持したこ
とを示した。２匹の創出動物はｍｙＣ遺伝子を２つの異
なる位置に一体化させて、２種の遺伝学１異なる遺伝子
転移ネズミの系列を生成した。他のネズミは一体化され
たｍｙｅａ伝子の２種の多形質型を形成し、したがって
２種の遺伝学１異なる子孫を形成し、そのそれぞれは異
なる遺伝子の多形質型を有した。したがって、１０匹の
創出動物は１３系列の遺伝子転移子孫を与えた。
創出動物を注射してない動物へ交配させ、そして得られ
た１３系列の遺伝子転移子孫のＤＮＡを分析した。この
分析は、それぞれの場合、注射した遺伝子が胚芽ライン
を介して転移されたことを示す。１３系列のうち１１系
列は、さらに少なくとも１つの体組織において新たに獲
得されたＭＭＴＶ−ｍｙｃ遺伝子を発現し、この発現が
最も優性であった組織は唾液腺であった。
組織における新たに獲得した遺伝子の転写を、組織から
ＲＮＡを抽出しかつこのＲＮＡを８１ヌクレアーズ保護
法にて次のように分析することにより決定した。創出し
た組織を５．Ｏｒ！Ｌｔの冷ハン緩衝塩水で洗浄し、そ
して全ＲＮＡをクリブライン等（１９７９）、バイオケ
ミストリー第１８巻、第５２９４頁の方法によりＣｓＣ
ｌ　Ｑ度勾配変法を用いて単離した。ＲＮＡペレットを
エタノール中で再沈澱させて２回洗浄し、２６０ｎｍに
おける吸光度により定量化した。適当な単一鎖の均一標
識したＤＮＡプローブを、リー等（１９８２）、ＰＮＡ
ＳＳＵＳＡ第７９巻、第４７７５頁に記載されたように
作成した。たとえば第６図のＭＭＴＶ−３Ｔｕ　ｍｙｅ
融合体の転写につき試験するため、第７図に示したプロ
ーブを使用した。このプローブは、第１　ｍｙｃエクソ
ンに対するＳｍａ１部位５′から第１　ｍｙｅエクソン
の３′末端におけるＳ　ｓ＜１部位まで延在する。内生
ｍｙｅプ四モータからの転写は、プローブ３５３及び５
２０塩基対長さの断片を保護するＲＮＡを産生じ、ＭＭ
ＴＶプロモータからの転写はこのプ四−プを完全に保護
すると共に、次のハイブリッド化工程において９４２塩
基対長さのバンドとして現われる。
標識された単一鎖のプローブ断片を８Ｍ尿素５％アクリ
ルアミドゲルで単離し、電気溶出させ、かつパーク等（
１９７７Ｌセル第１２巻、第７２１頁の変法で全ＲＮＡ
ヘハイブリッド化させた。このハイブリッド化混合物は
５　Ｑ　ＯＯＯｃｐｍ〜１０　Ｑ、ＯＯＯｃｐｍのプ四
−プ（Ｓ　Ａ＝　１０８ｃｐｍ／μｇ）と、１０μりの
全細胞質ＲＮＡと、７５％ホルムアミドと、５００　ｍ
ＭのＮａＣ１と、２０ｍＭのトリス（ＰＨ７５）と、１
　ｍＭのＥＤＴＡとを含有し、これについてはバラティ
等（１９８３）、セル第３４巻、第７７９頁に記載され
ている。ハイブリッド化温度は、ｍＲＮＡにハイブリッ
ド化すると思われるプ奮−プの領域におけるＧＣ含有量
に応じて変化させた。ハイブリッド化は、１５００単位
の８１ヌクレアーゼ（ベーリンガー・マンハイム社）を
添加して完了させた。Ｓ１ヌクレアーゼ切断は、３７℃
にて１時間行なった。次いで、これら試料をエタノール
沈澱させ、そして薄い８Ｍ尿素５％アクリルアミドゲル
にて電気泳動にかけた。
さらに、ノーザンハイブリッド化分析を次のように行な
った。全ＲＮＡを１％ホルムアルデヒド０．８％アガロ
ースゲルにて電気泳動にかけ、ニトロセルロースフィル
タに吸い取らせ（レーラツハ等（１９７９）、バイオケ
ミストリー第１６巻、第４７４３頁）、そしてタウブ等
（１９８２）、ＰＮＡＳ−ＵＳＡ、第７９巻、第７８３
７頁に記載されたようにニック翻訳されたプ彎−ブにハ
イブリッド化させた。分析した組織は胸腺、拌臓、肺臓
、腎臓、畢丸、肝臓、心臓、肺、骨格筋、脳、唾液腺及
び前立腺とした。
ＭＭＴ　Ｖ　−Ｓ−ｔ　ｕ　ｍｙｅ融合体（第６図）の
次の世代に一体化しかつ転移している両系列のネズミは
、唾液腺における融合体の転写を示したが、他の組織に
おいては示さなかった。
ＭＭＴＶ−８ｍａ　ｍｙｅ融合体（第４図）を有するこ
とが判明したネズミの２系列のうちの一方は検査した全
ての組織において遺伝子融合を示し、この発現のレベル
は唾液腺において特に高かった。
他方の系列は唾液腺、肺臓＜畢丸、肺、脳及び前立腺に
おいてのみ遺伝子融合を示した。
４系列のネズミはＭＭＴ　Ｖ　−Ｈ３ｍｙｅ融合体（第
５図）を有した。１系列において、融合体は畢丸、肺、
唾液腺及び脳で転写され、第２の系列において融合体は
唾液腺においてのみ転写され、第３のものにおいては融
合体は試験した体組織のいずれにおいても転写されず、
第４の系列においては融合体は唾液腺と腸内組織におい
て転写された。
ＭＭＴＶ−Ｘｂａ　ｍｙａ融合体を有することが判明し
た２つのネズミ系列において、この融合体は畢丸及び唾
液腺において転写された。
第８図を参照して、Ｒ８Ｖ−Ｓ１０７と称するプラスミ
ドは、５１０７形質球増加症のｍｙｃ遺伝子（キルシ等
（１９８１）、ネイチャー、第２９３巻、第５８５頁）
のＥｃｏＲＩ断片をゴーマン等（１９８２）、ＰＮＡＳ
　ＵＳＡ　第７９巻、第６７７７頁に記載されたラウス
・サルフーマ・ウィルス（Ｒ８Ｖ）エンハンサ含有のプ
ラスミド（ｐＲ８Ｖ　ｃａｔ　）の誘導体中へＲ８Ｖエ
ンハンサ配列に対するＥｃｏＲＩ部位３′にて標準組み
換えＤＮＡ技術を用いて挿入することにより生成させた
。クツラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ及
びＳＶ４０配列は全て、ｍｙｃ遺伝子によりこのベクタ
ーにおいて置換される。Ｒ８Ｖプロモータ配列はＥｃｏ
ＲＩ断片が置換されると削除されて、Ｒ８Ｖエンハンサ
を完全なまま残す。
５１０７形質球増加症におけるｍｙｅ遺伝子の初期転座
は、２種の正常なｍ７ｅプロモータ並びに未翻訳の第１
．　ｍｙｃエクソンの要部を削除し、５′対５′にて切
断ｍｙｃ遺伝子をα免疫グロブリン重鎖スイッチ配列に
隣接並置した。
プラスミドＲ８ｖ−８１０７の図示した領域　　　”（
第８図）は次の通りである二叉鎖線を施こしたＲ８Ｖ配
列；細線でハツチングしたα／コード配列：左ハツチン
グした免疫ブレプリンαスイッチ配列；　右ハツチング
したｍｙｃエクソン。Ｒ８Ｖ−８１０７ｍｙｅエクソン
に整列する薄いラインはｐＢＲ５２２配列を示している
。標識した制限酵素部位は次の通りである：　（Ｒ）Ｅ
ｃｏＲＩ　；（Ｘ）Ｘｂａｌ　　；（Ｐ）Ｐｓ　ｔｌ　
；（Ｋ）Ｋｐｎｌ　；（Ｈ）ＨｌｎｄＩ［［；（Ｂ）Ｂ
ａｎＨＩ。ここに記載した分析に使用した５種のプロー
ブ（Ｃ−α、α−ｓｗ及びＣ−ｍｙｃ）につき使用した
配列を標識する。
し独特なＫｐｎ　−１部位３′にて融状化）の約５００
個のコピーを、Ｃ５７ＢＬ／６ＪｘＣＤ−１交配から得
られた卵の雄前核中へ注入した。ネズミはチャールス・
リバー・ラボラドリース社から得たもの（ｃＤ−１、異
系交配の白ネズミ）及びジャクソン・うざラドリース社
からのもの（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）とした。これら注入し
た卵を偽妊娠の養育雌ネズミへ移し、昇化するまで発育
させ、そして４週令にて出産動物を上記と同様にテール
から抽出されたＤＮＡのサウザンプロット分析により注
入配列の保持につき試験した。分析した２８匹のネズミ
のうち、２匹の雄が新たな遺伝子を保持したことが判明
し、次いで両者はこれら配列を胚芽ラインを介してメン
デル遺伝法則にしたがう単一位置の比率で転移した。
これら創出雄ネズミのそれぞれの第１世代の遺伝子転移
子孫を、主たる内部組織及び器官から抽出されたＲＮＡ
を上記のように８１ヌクレア一ゼ保護分析で分析するこ
とにより転位ｍｙｅ［転子の発現につき分析した。１系
列の子孫の心臓は、迷走性のｍｙｃ発現を示し、他の１
３個の組織は示さなかった。
戻し交配（Ｃ５７Ｂ１／６Ｊへの）及び同系交配は残塊
かの遺伝子転移ネズミを産出したが、これらはサウザン
プロット分析において遺伝子転移子孫又はその親と同じ
制限部位パターンを示さなかった。創出雄ネズミとＣ５
７ＢＬ／６ＪｆＡネズミとの間の交配から誘導された第
１世代の子孫において、５４匹のＦ１動物を分析し、こ
れらのうち１９匹が新たに導入された遺伝子を受は継ぎ
、その結果は１ケ所においてへテロ接合体である創出ネ
ズミと一致した。しかしながら、分析した１９匹の遺伝
子転移ネズミのうち、より少ないｍ７ｅハイブリッド化
断片に関し３種の性質的に異なるパターンが存在した。
これらのへテロ遺伝型が多重挿入及び（又は）創出ネズ
ミにお６ける胚芽ラベンモザイク現象の結果として生ず
る可能性を試験するため、２匹のＦ１ネズミ（１匹はｚ
８及び１２ＫｂのＢａｍＨＩバンドを有し、他方は７．
８ＫｂのＢａｍＨＩバンドのみを有する）を交配させ、
そしてＦ２動物を分析した。これら２匹の交配につき出
産した１匹の雄ネズミは、２つの対立形質を受は継いだ
候補と考えられるＲ３Ｖ−８１０７ｍｙｅｍ伝子の充分
なコピーを有すると思われ、この雄ネズミを野性の雌ネ
ズミと戻し交配させた。分析した２３匹の戻し交配子孫
のうち２５匹全部がＲ８Ｖ−３１０７ｍｙｃ遺伝子を受
は継ぎ、これは１２ｍネズネズミ所において２つの対立
形質を受は継いだことを強く示唆している。さらに予想
通り、高分子量の断片（１２Ｋｂ）が単一の対立形質と
して分離した。
ＤＮＡレベルにて生ずる多形質性の他に、迷走性のｍｙ
ｅ発現も変位したかどうかを決定するため、野性雌動物
に対し上記の二重へテロ振合体の交配により得られた８
匹の動物につき心ｉｔ■ｍＲＮＡを分析した。８匹全部
がｍｙｅ　ｍＲＮＡの増加を示し、その量は動物間で変
化すると思われた。より低いレベルの発現が、１２Ｋｂ
のｍｙｃハイブリッド化バンドの存在により分離した。
第２戻し交配世代の遺伝子転移ネズミの心臓におけるｍ
ｙｃｍＲＮＡのレベルも変化した。Ｆ１雌動物をＣ５７
Ｂ１／６Ｊ雄動物へ戻し交配して７匹の子供を産ませ、
そのうち６匹がＲ８Ｖ−８１０７ｍｙｃ遺伝子を受は継
いだ。これらネズミの７匹全部を発現につき分析した。
６匹の遺伝子転移ネズミのうち３匹が心臓におけるｍｙ
ｅ　ｍＲＮＡのレベルを上昇させたのに対し、他の３匹
においては心臓におけるｍｙｅ　ｍＲＮＡのレベルがＲ
３Ｖ−８１０７ｍｙｃ遺伝子を持たないネズミから区別
できなかった。この結果は、尚レベルの心臓制限ｍｙｅ
　ｍＲＮＡを転写させた１つの多形質Ｒ８Ｖ−３１０７
ｍｙｃ位置の他に、転写上体止している他の分ｍＲ８Ｖ
−８１０７ｍｙｅ位置が存在しうることを示唆している
。
発癌性試験 本発明の動物を使用して、発癌物質と疑がわれ物質を次
のように試験することができる。発癌性が弱いと思われ
る物質を試験するために動物を使用する場合には、最も
腫瘍を発生し易いと予想される遺伝子転移ネズミを選択
し、その際このネズミを少量の公知発癌物質に露呈させ
、かつ最初に腫瘍を発生したネズミを選択する。選択さ
れた動物及びその子孫を試験動物として使用し、その際
これら動物を発癌物質であると疑かわれる物質に露呈さ
せかつ発癌性の表示として新生物の生長を測定する。６
受性の低い動物を使用して、より強度の発癌性物質を試
験する。選択過程に使用する公知発癌物質の種類及び濃
度を変化させて、所望感度の動物を選択することができ
る。極端な感度が望ましい場合、選択される試験ネズミ
は自然に腫瘍を発生するネズミで構成することができる
。
癌防止試験 本発明の動物を使用して、新生物の発生に対し保護を与
える能力につき物質を試験することができる。動物を、
未処理比較の遺伝子転移動物と並行して、物質で処理す
る。処理動物における新生物発生の比較的低い発病率を
保護の表示として検出する。
組織培養 本発明の遺伝子転移動物を、細胞培養のだめの細胞源と
して使用することができる。遺伝子転移ネズミの組織を
、ＤＮＡ若しくはＲＮＡを直接分析するか或いは遺伝子
により発現され九螢白質につき組織を分析することによ
り、活性化腫瘍遺伝子の存在につき分析する。遺伝子を
有する組織の細胞を標準組織培養技術により培養し、こ
れらを使用して、たとえば心臓組織のような一般に培養
困難な組織からの細胞の機能を研究することができる。
寄託 第３．４．５．６及び８図に示した融合逮転子を有する
プラスミドをアメリカン・タイプ・カルチャー・プレク
ション（ミズーリ州、ロックビル在）に寄託し、それぞ
れＡＴＣＣ受託番号第３９７４５号、第５９７４６号、
第５９７４７号、第５９７４８号及び第５９７４９号を
受けている。
他の具体例 本発明の範囲内において他の具体例も可能である。たと
えば、遺伝子転移動物の任意の種類を使用することが−
できる◇たとえば、成る場合には望ましくは、発生的に
ネズミよりもヒトに近い赤毛猿のような霊長動物を動物
種類として使用することもできる。
第１図はネズミのｍｙｃ遺伝子と整列領域とを有するプ
ラスミドの領域の略図であり、 第２図はネズミの哺乳類腫瘍ウィルスの長い末端反復（
ＭＭＴＶ　　ＬＴＲ）配列を有するプラスミドｐＡ９領
域を示す略図であり、 第３〜６図及び第８図は活性化腫瘍遺伝子融合体の略図
であり、 第７図は活性化ｍｙｃ融合体を検出するのに有用なプロ
ーブの略図である。
図面の浄″：ｌ（内容：二変更なし） ＭＭＴＶ ＭＭＴＶ　　　　　　ｒｎｙｃ　　　　　　　ｍｙｅＥ
Ｘ　、Ｉ　　　　ＥＸ　、２　　　　ＥＸ　３ＩＧ　４

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）胚芽細胞と体細胞とが、動物又はこの動物の先祖
    に胎児段階で導入された活性化腫瘍遺伝子配列を有する
    ことを特徴とする遺伝子転移の非ヒト成熟核動物。
  2. （２）動物の染色体が、腫瘍遺伝子配列のコード配列と
    実質的に同じ内生コード配列を含む特許請求の範囲第１
    項記載の動物。
  3. （３）腫瘍遺伝子配列が、内生コード配列の位置とは異
    なる部位において動物の染色体中へ一体化されている特
    許請求の範囲第２項記載の動物。
  4. （４）腫瘍遺伝子配列の転写が、内生コード配列の転写
    を制御するプロモータ配列とは異なるプロモータ配列の
    制御下にある特許請求の範囲第２項記載の動物。
  5. （５）腫瘍遺伝子配列の転写を制御するプロモータ配列
    が誘発可能である特許請求の範囲第４項記載の動物。
  6. （６）腫瘍遺伝子配列がｃ−ｍｙｃ遺伝子のコード配列
    からなる特許請求の範囲第１項記載の動物。
  7. （７）腫瘍遺伝子配列の転写がウィルスプロモータ配列
    の制御下にある特許請求の範囲第１項記載の動物。
  8. （８）ウィルスプロモータ配列がＭＭＴＶプロモータの
    配列からなる特許請求の範囲第７項記載の動物。
  9. （９）ウィルスプロモータ配列がＲＳＶプロモータの配
    列からなる特許請求の範囲第７項記載の動物。
  10. （１０）腫瘍遺伝子配列の転写が合成プロモータ配列の
    制御下にある特許請求の範囲第１項記載の動物。
  11. （１１）動物がゲツ歯動物である特許請求の範囲第１項
    記載の動物。
  12. （１２）ゲツ歯動物がネズミである特許請求の範囲第１
    １項記載の動物。
  13. （１３）発癌物質の疑いがある物質を試験するに際し、
    この物質に、胚芽細胞と体細胞とが動物又はこの動物の
    先祖に胎児段階で導入された活性化腫瘍遺伝子配列を有
    する遺伝子転移の非ヒト成熟核動物を露出させかつ発癌
    性の表示として新生物を検出することを特徴とする試験
    方法。
  14. （１４）胚芽細胞と体細胞とが動物又はこの動物の先祖
    に胎児段階で導入された活性化腫瘍遺伝子配列を有する
    遺伝子転移の非ヒト成熟核動物の体細胞を培養すること
    を特徴とする細胞培養物の形成方法。
  15. （１５）動物の胚芽中へ活性化腫瘍遺伝子配列を導入す
    ることを特徴とする、新生物を発生する可能性が増大し
    た遺伝子転移成熟核動物の産出方法。
  16. （１６）活性化腫瘍遺伝子配列が、活性化ウィルス配列
    又は合成プロモータ配列に融合した腫瘍遺伝子配列から
    なる融合遺伝子を含む特許請求の範囲第１５項記載の方
    法。
  17. （１７）活性化腫瘍遺伝子配列が腫瘍遺伝子ｓｒｃ、ｙ
    ｅｓ、ｆｐｓ、ａｂｌ、ｒｏｓ、ｆｇｒ、ｅｒｂＢ、ｆ
    ｍｓ、ｍｏｓ、ｒａｆ、Ｈａ−ｒａｓ−１、Ｋｉ−ｒａ
    ｓ２、Ｋｉ−ｒａｓ１、ｍｙｃ、ｍｙｂ、ｆｏｓ、ｓｋ
    ｉ、ｒｅｌ、ｓｉｓ、Ｎ−ｍｙｃ、Ｎ−ｒａｓ、Ｂｌｙ
    ｍ、ｍａｍ、ｎｅｕ、ｅｒｂＡ１、ｒａ−ｒａｓ、ｍｈ
    ｔ−ｍｙｃ、ｍｙｃ、ｍｙｂ−ｅｔｓ、ｒａｆ−２、ｒ
    ａｆ−１、Ｈａ−ｒｏｓ−２、ｅｒｂＢの１種における
    ＤＮＡ配列からなる特許請求の範囲第１５項記載の方法
    。
  18. （１８）新生物の発生に対し保護を与えると思われる物
    質を試験するに際し、胚芽細胞と体細胞とが動物又はこ
    の動物の先祖に胎児段階で導入された活性化腫瘍遺伝子
    配列を有することを特徴とする遺伝子転移の非ヒト成熟
    核動物を前記物質で処理し、かつ前記保護の表示として
    前記未処理動物に比較して新生物発生の発病率低下を検
    出することを特徴とする試験方法。
  19. （１９）処理動物及び未処理動物を、前記物質で動物を
    処置する前又は後又は同時に発癌物質に露呈させること
    をさらに含む特許請求の範囲第１８項記載の方法。
  20. （２０）ＡＴＣＣ受託番号第５９７４５、５９７４６、
    ５９７４７、５９７４８又は５９７４９号を有するプラ
    スミド。
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